CN103402995A - 新型吲哚、吲唑衍生物或其盐 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种具有HSP90抑制作用、且具有癌细胞增殖抑制效果的新型吲唑化合物。另外本发明的另一个课题在于基于HSP90抑制作用,提供一种在该HSP90相关的疾病、特别是在癌症的预防和/或治疗中有用的医药品。下述通式(Ⅰ)所示的化合物或其盐,式中,X、Y1~Y4、A、B、R1~R8如本申请权利要求中的记载。
Description
技术领域
本发明涉及新型吲哚、吲唑衍生物或其盐和含有其的医药品,特别涉及基于HSP90抑制作用的癌症等的预防剂和/或治疗剂。
背景技术
被称为分子伴侣的一类蛋白质发挥着促进或保持其他蛋白质的功能性结构的形成、促进正确的缔合、抑制不必要的凝集、保护不受分解、促进分泌等多方面的功能(非专利文献1)。HSP90是占细胞内总可溶性蛋白质的约1~2%的丰富存在的分子伴侣,但与其他伴侣蛋白质不同,在大部分多肽的生物合成中并不需要(非专利文献1)。作为与HSP90相互作用而使其结构形成和稳定性受到控制的主要的客户蛋白,已知有信号传导相关因子(例如ERBB1/EGFR、ERBB2/HER2、MET、IGF1R、KDR/VEGFR、FLT3、ZAP70、KIT、CHUK/IKK、BRAF、RAF1、SRC、AKT)、细胞周期控制因子(例如CDK4、CDK6、Cyclin D、PLK1、BIRC5)、转录控制因子(例如HIF-1α、p53、雄激素受体(androgen receptor)、***受体(estrogen receptor)、孕激素受体(progesterone receptor)(非专利文献2、3)。HSP90通过维持这些蛋白质的正常的功能而与细胞的增殖、生存密切相关。而且,引起癌化或癌的恶化的突变型或者嵌合型的因子(例如BCR-ABL、NPM-ALK)由于其正常的功能需要HSP90,所以特别是在癌化、癌的生存、增殖、恶化、转移这样的过程中显示出HSP90的重要性(非专利文献2)。
当用格尔德霉素(Geldanamycin)等特异性的抑制剂抑制HSP90的伴侣功能时,发生客户蛋白的非活化以及不稳定化和分解,作为其结果,诱导出细胞的增殖停止或细胞凋亡(非专利文献4)。由于在HSP90的生理功能上,HSP90抑制剂具有能够同时抑制与癌的生存、增殖相关的多个信号传导路径的特征,所以HSP90抑制剂能够成为具有广泛且有效的抗癌作用的药剂。另外,从源自癌细胞的HSP90相比于源自正常细胞的HSP90的活性高,对于ATP、抑制剂的亲和性高的见解出发,HSP90抑制剂可期待成为癌选择性高的药剂(非专利文献5)。
现在,作为抗癌剂进行着多种HSP90抑制剂的临床开发,最先进行的格尔德霉素的衍生物17-allylamino-17-desmethoxygeldanamycin(17-AAG)除了以单剂的开发以外,还实施了与各种抗癌剂的并用试验(非专利文献3、4)。然而,17-AAG也被指出了难溶性、在溶液中的不稳定性、口服吸收率低、肝毒性等问题(非专利文献4、5),需要新型的HSP90抑制剂。此外,HSP90抑制剂不仅报告了抗癌作用,还报告了能够成为对于自身免疫疾病、炎症性疾病、帕金森病-阿尔茨海默氏病-亨廷顿氏病这样的中枢神经***疾病、病毒感染性疾病、循环器官疾病等的治疗剂(非专利文献2、非专利文献6)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开WO2007/035620号公报
专利文献2:国际公开WO2008/024978号公报
非专利文献
非专利文献1:Nature Reviews Cancer5,761-772(2005)
非专利文献2:TRENDS in Molecular Medicine6,17-27(2004)
非专利文献3:Clin Can Res15,9-14(2009)
非专利文献4:Current Opinion in Pharmacology8,370-374(2008)
非专利文献5:Drug Resistance Updates12,17-27(2009)
非专利文献6:BMC Neuroscience9(Suppl2),2008
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题在于提供一种具有HSP90抑制作用、且具有癌细胞增殖抑制效果的新型的吲哚化合物。另外本发明的另一个课题在于基于HSP90抑制作用,提供一种在该HSP90相关的疾病、特别是在癌症的预防和/或治疗中有用的医药品。
用于解决课题的方法
本发明的发明者们对于具有HSP90抑制作用的化合物进行了深入研究,结果发现通式(I)中的吲哚环/吲唑环的4位具有2个不饱和杂环基的下述通式(I)所示的新型化合物对于HSP90具有极为优异的抑制作用,而且对于癌细胞具有优异的增殖抑制效果,作为HSP90相关的疾病的预防或治疗药物、特别是作为抗癌剂有用,从而完成了本发明。
即,本发明提供下述通式(I)所示的化合物或其盐,
(式中,X表示CH或N;
Y1、Y2、Y3和Y4任意1个或2个为C-R3或N,其它的表示CH;
A和B相同或不同,表示可以具有取代基且具有1~4个选自N、S和O中的杂原子的单环性不饱和杂环基;
R1表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1~6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3~7的环烷基、可以具有取代基的碳原子数2~6的烯基;
R2表示氢原子、卤原子、氰基、-CO-R4;
R3表示氢原子、卤原子、碳原子数1~6的烷基、碳原子数1~6的烷氧基、-CO-R5、-N(R6)(R7)或-S-R8;
R4和R5相同或不同,表示羟基、氨基或碳原子数1~6的烷基氨基;
R6和R7相同或不同,表示氢原子、碳原子数1~6的烷基、可以具有羟基的碳原子数3~7的环烷基、芳香族烃基、饱和杂环基或不饱和杂环基,或者R6和R7可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基;
R8表示可以具有取代基的碳原子数3~7的环烷基或可以具有取代基的芳香族烃基。)
另外,本发明提供含有上述通式(I)所示的化合物或其盐的医药品。
另外,本发明提供含有上述通式(I)所示的化合物或其盐和药学上可接受的载体的医药组合物。
另外,本发明提供用于预防或治疗HSP90相关的疾病、特别是预防或治疗癌症的上述通式(I)所示的化合物或其盐。
另外,本发明提供上述通式(I)所示的化合物或其盐在HSP90相关的疾病、特别是在癌症的预防或治疗药物的制造中的使用。
此外,本发明提供HSP90相关的疾病、特别是癌症的预防或治疗方法,其特征在于,投与有效量的上述通式(I)所示的化合物或其盐。
发明的效果
如果根据本发明,就能够提供作为HSP90抑制剂有用的上述通式(I)所示的新型化合物或其盐。
明确了本发明化合物或其盐具有优异的HSP90抑制活性,且显示对于癌细胞的增殖抑制效果。另外,由于本发明化合物或其盐对作为心毒性副作用指标的hERG通道的抑制作用弱,所以安全性也很高。因此,本发明化合物或其盐,基于其优异的HSP90抑制作用,作为HSP90相关的疾病、例如癌症的预防剂和/或治疗剂有用。
附图说明
图1是表示本发明化合物的体内(in vivo)抗肿瘤效果图。
图2是表示投与了本发明化合物的小鼠体重推移图。
具体实施方式
本发明的上述通式(I)所示的化合物是以通式(I)中的吲哚环/吲唑环的4位具有A和B所示的2个不饱和杂环基为特征的吲哚、吲唑化合物,是在上述任何一篇现有技术文献等中都没有记载的新型的化合物。
在本申请说明书中,作为“取代基”,例如,可以列举卤原子、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、羧基、氨基甲酰基、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、饱和杂环基、不饱和杂环基、芳香族烃基、卤代烷基、芳烷基、烷基氨基、酰氨基、芳烷基氧基等,在上述取代基存在的情况下,其个数典型地为1~3个。
在上述的取代基中,作为卤原子,可以列举氯原子、溴原子、氟原子、碘原子。
在上述的取代基中,作为烷基,优选表示碳原子数1~6的直链状或支链状的烷基,可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
在上述的取代基中,作为环烷基,优选表示碳原子数3~7的环烷基,可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
在上述的取代基中,作为烯基,表示包含碳-碳双键、优选碳原子数2~6的烯基,可以列举乙烯基、烯丙基、甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
在上述的取代基中,作为炔基,表示包含碳-碳三键、优选碳原子数2~6的炔基,可以列举乙炔基、炔丙基等。
在上述的取代基中,作为烷氧基,优选表示碳原子数1~6的直链状或支链状的烷氧基,可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
在上述的取代基中,作为酰基,优选表示碳原子数1~6的烷酰基或碳原子数7~12的芳酰基,可以列举甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、苯甲酰基等。
在上述的取代基中,作为酰氧基,表示由上述酰基所取代的氧基,优选为由碳原子数1~6的烷酰基或碳原子数7~12的芳酰基所取代的氧基,例如,可以列举甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、新戊酰氧基、苯甲酰氧基等。
在上述的取代基中,作为烷氧基羰基,表示由上述的烷氧基所取代的羰基,优选为由碳原子数1~6的烷氧基所取代的羰基,例如,可以列举甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
在上述的取代基中,作为饱和杂环基,优选表示具有1~4个N、S、O中的任意杂原子的单环性或二环性的5~10元的饱和杂环基,例如,可以列举吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚胺基、吗啉代基、硫代吗啉代基、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基、二氢苯并呋喃基等。
在上述的取代基中,作为不饱和杂环基,优选表示具有1~4个N、S、O中的任意杂原子的单环性或二环性的5~10元的不饱和杂环基,例如,可以列举咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、***基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基等。
在上述的取代基中,作为芳香族烃基,优选表示碳原子数6~14的芳香族烃基,例如,可以列举苯基、萘基等。
在上述的取代基中,作为卤代烷基,表示上述的烷基的1个~全部氢原子被上述卤原子所取代的基团,优选为上述的碳原子数1~6的直链状或支链状的烷基的1个~全部氢原子被上述卤原子所取代的基团,例如可以列举二氟甲基、三氟甲基等。
在上述的取代基中,作为芳烷基,优选表示由碳原子数6~14的芳香族烃基所取代的碳原子数1~6的直链状或支链状的烷基,例如可以列举苯甲基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基等。
在上述取代基中,作为饱和杂环烷基,表示由上述的饱和杂环所取代的上述烷基,优选为由具有1个或2个N、S、O中的任意杂原子的单环性的5~7元的不饱和杂环基所取代的上述碳原子数1~6的直链状或支链状的烷基,例如可以列举吗啉代甲基、哌啶基乙基等。
在上述的取代基中,作为烷基氨基,表示由上述的烷基单取代或二所取代的氨基,优选为由碳原子数1~6的直链状或支链状的烷基单取代或二所取代的氨基,例如可以列举甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、环丁基甲基氨基、二甲基氨基甲基、2-羟基乙基(甲基)氨基甲基等。
在上述的取代基中,作为酰氨基,表示由上述酰基所取代的氨基,优选为由碳原子数1~6的烷酰基或碳原子数7~12的芳酰基所取代的氨基,例如可以列举甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、2-甲基丙酰氨基、新戊酰氨基、戊酰氨基、3-甲基丁酰氨基、己酰氨基等。
在上述的取代基中,作为芳烷基氧基,表示具有上述的芳烷基的氧基,优选为由碳原子数6~14的芳香族烃基结合的碳原子数1~6的直链状或支链状的烷基所取代的氧基,例如可以列举苯甲基氧基、苯乙基氧基、苯丙基氧基、萘甲基氧基、萘乙基氧基等。
在通式(Ⅰ)中,X是CH或N,优选是N。
在通式(Ⅰ)中,作为以A和B表示的“可以具有取代基且具有1~4个选自N、S和O中的杂原子的单环性不饱和杂环基”的“具有1~4个选自N、S和O中的杂原子的单环性不饱和杂环基”,优选具有1~3个选自N、S和O中的杂原子的单环性5~6元不饱和杂环基。作为该不饱和杂环基,可以列举咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、***基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基。
作为以A表示的该不饱和杂环基,优选咪唑基、吡唑基、吡咯基、***基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等含氮5~6元环,特别优选吡唑基、吡啶基。
作为以B表示的该不饱和杂环基,优选咪唑基、吡唑基、吡咯基、噁唑基、***基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等含氮5~6元环,更优选咪唑基、吡唑基、吡咯基、***基、四唑基等含氮5元环,特别优选咪唑基。
通式(Ⅰ)中,作为以A和B表示的上述不饱和杂环基上的”取代基”,可以例示上述的取代基,其个数为1~3个。优选是卤原子、羟基、氨基、氨基甲酰基、碳原子数1~6的烷基、碳原子数1~6的卤代烷基、碳原子数1~6的烷氧基、碳原子数1~6的烷基氨基、碳原子数1~6的酰基、碳原子数1~6的酰基氨基,更优选是卤原子、羟基、氨基、氨基甲酰基、碳原子数1~6的烷基、碳原子数1~6的卤代烷基、碳原子数1~6的烷氧基,特别优选是碳原子数1~6的烷基。
作为能够在以A和B表示的不饱和杂环上取代的卤原子,可以例示上述卤原子。
作为能够在以A和B表示的不饱和杂环上取代的碳原子数1~6的烷基,可以例示上述碳原子数1~6的烷基,更具体而言,优选甲基、乙基、正丙基、异丙基,特别优选甲基。
作为能够在以A和B表示的不饱和杂环上取代的碳原子数1~6的烷氧基,可以例示上述碳原子数1~6的烷氧基,更具体而言,优选甲氧基、乙氧基。
作为能够在以A和B表示的不饱和杂环上取代的碳原子数1~6的烷基氨基,可以例示上述碳原子数1~6的烷基氨基,更具体而言,优选甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、环丁基甲基氨基等。
作为能够在以A和B表示的不饱和杂环上取代的碳原子数1~6的酰基,可以例示上述碳原子数1~6的酰基,更具体而言,优选甲酰基、乙酰基、丙酰基等。
作为能够在以A和B表示的不饱和杂环上取代的碳原子数1~6的酰基氨基,可以例示上述碳原子数1~6的酰基氨基,更具体而言,优选乙酰基氨基、丙酰基氨基。
作为A,优选可以具有取代基且具有1~3个选自N、S和O中的杂原子的单环性的5~6元不饱和杂环基;
更优选可以具有选自卤原子、羟基、氨基、氨基甲酰基、碳原子数1~6的烷基、碳原子数1~6的卤代烷基、碳原子数1~6的烷氧基、碳原子数1~6的烷基氨基、碳原子数1~6的酰基和碳原子数1~6的酰基氨基的取代基且具有1~3个选自N、S和O的杂原子的单环性5~6元不饱和杂环基;
更优选可以具有碳原子数1~6的烷基且具有1~3个选自N、S和O的杂原子的单环性5~6元不饱和杂环基;
更优选可以具有碳原子数1~6的烷基且具有1~3个N的单环性5~6元不饱和杂环基;
更优选可以具有碳原子数1~6的烷基的咪唑基、吡唑基、吡咯基、***基、吡嗪基、嘧啶基;
更优选可以具有碳原子数1~6的烷基的吡唑基或吡啶基。
作为具体的优选A,可以列举1-甲基-1H-吡唑-4-基、吡啶-3-基。
作为B,优选可以具有取代基且具有1~3个选自N、S和O中的杂原子的单环性的5~6元不饱和杂环基;
更优选可以具有选自卤原子、羟基、氨基、氨基甲酰基、碳原子数1~6的烷基、碳原子数1~6的卤代烷基、碳原子数1~6的烷氧基、碳原子数1~6的烷基氨基、碳原子数1~6的酰基、碳原子数1~6的酰基氨基的取代基且具有1~3个选自N、S和O的杂原子的单环性5~6元不饱和杂环基;
更优选具有1~3个选自N、S和O的杂原子的单环性5~6元不饱和杂环基;
更优选具有1~3个N的单环性5~6元不饱和杂环基;
更优选具有1~3个N的单环性5元不饱和杂环基;
更优选咪唑基、吡唑基、吡咯基、***基;
更优选咪唑基。
作为具体的优选B,可以列举1H-咪唑-1-基。
通式(Ⅰ)中,作为以R1表示的“可以具有卤原子的碳原子数1~6的烷基”,可以例示可以具有上述取代基的上述碳原子数1~6的烷基,优选是具可以有卤原子的碳原子数1~6的烷基。更具体而言,优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、二氟甲基、三氟甲基。
通式(Ⅰ)中,作为以R1表示的“可以具有取代基的碳原子数3~7的环烷基”,可以例示可以具有上述取代基的上述碳原子数3~7的环烷基,优选是无取代的碳原子数3~7的环烷基。更具体而言,优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基,更优选环丙基。
通式(Ⅰ)中,作为以R1表示的“可以具有取代基的碳原子数2~6的烯基”,可以例示可以具有上述取代基的上述碳原子数2~6的烯基,优选是无取代的碳原子数2~6的烯基。更具体而言,优选乙烯基、烯丙基、丙烯基,更优选乙烯基。
作为R1,优选氢原子、可以具有卤原子的碳原子数1~6的烷基、碳原子数3~7的环烷基,特别优选氢原子、可以具有卤原子的碳原子数1~6的烷基。
Y1、Y2、Y3和Y4任意1个或2个为C-R3或N,其它的表示CH。其中,优选在Y1、Y2、Y3和Y4中,任意1个是C-R3或N、其它的是CH的情况,更优选在Y1、Y2、Y3和Y4中,任意1个是C-R3、其它的是CH的情况。如果用结构式表示这些优选的方式,则如下所示。
(式中,R6和R7与上述相同)
上述之中,更优选(a1)和(a2)的结构的情况,特别优选(a1)的结构的情况。
通式(Ⅰ)中,作为以R2表示的“卤原子”,可以例示上述卤原子。
作为R2,优选氢原子、氰基或-CO-R4,更优选氰基或-CO-R4,更加优选-CO-R4。
通式(Ⅰ)中,作为以R4表示的“碳原子数1~6的烷基氨基”,可以例示上述碳原子数1~6的烷基氨基。
作为R4,更优选羟基或氨基,特别优选氨基。
通式(Ⅰ)中,作为以R3表示的“卤原子”,可以例示上述卤原子,优选是氯原子。
通式(Ⅰ)中,作为以R3表示的“碳原子数1~6的烷基”,可以例示上述碳原子数1~6的烷基,优选是甲基、乙基、正丙基或异丙基。
通式(Ⅰ)中,作为以R3表示的“碳原子数1~6的烷氧基”,可以例示上述碳原子数1~6的烷氧基,优选是甲氧基。
作为R3,优选氢原子、卤原子、碳原子数1~6的烷基、碳原子数1~6的烷氧基或-N(R6)(R7),更优选卤原子、碳原子数1~6的烷基或-N(R6)(R7),特别优选碳原子数1~6的烷基或-N(R6)(R7)。
通式(Ⅰ)中,作为以R5表示的“碳原子数1~6的烷基氨基”,可以例示上述碳原子数1~6的烷基氨基。
作为R5,优选氨基、碳原子数1~6的烷基氨基,特别优选氨基。
通式(Ⅰ)中,作为以R6、R7表示的“碳原子数1~6的烷基”,可以例示上述碳原子数1~6的烷基,更具体而言,优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
通式(Ⅰ)中,作为以R6、R7表示的“碳原子数3~7的环烷基”,可以例示上述碳原子数3~7的环烷基,更具体而言,优选环丙基、环丁基、环戊基。
通式(Ⅰ)中,作为以R6、R7表示的“芳香族烃基”,可以例示上述碳原子数6~14的芳香族烃基,更具体而言,优选苯基、萘基。
通式(Ⅰ)中,作为以R6、R7表示的“饱和杂环基”,可以例示具有1~4个上述N、S、O的任意杂原子的单环性或二环性的5~10元不饱和杂环基。
通式(Ⅰ)中,作为以R6、R7表示的“不饱和杂环基”,可以例示具有1~4个上述N、S、O的任意杂原子的单环性或二环性的5~10元不饱和杂环基。
通式(Ⅰ)中,R6和R7可以与它们所结合的氮原子一起形成的“饱和杂环基”,表示优选具有1~4个氧原子、氮原子、硫原子的任意原子的单环性或二环性的饱和杂环基,例如,表示吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基、吗啉代基、硫代吗啉代基、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。
作为R6和R7,相同或不同,优选氢原子、碳原子数1~6的烷基、可以具有羟基的碳原子数3~7的环烷基、芳香族烃基、饱和杂环基或不饱和杂环基,更优选氢原子、碳原子数1~6的烷基或可以具有羟基的碳原子数3~7的环烷基,特别优选氢原子、碳原子数1~6的烷基或碳原子数3~7的环烷基。
通式(Ⅰ)中,作为R6和R7的组合,优选R6是氢原子,R7是氢原子、碳原子数1~6的烷基或可以具有羟基的碳原子数3~7的环烷基的情况,更优选R6是氢原子,R7是氢原子、碳原子数1~6的烷基或碳原子数3~7的环烷基的情况。
通式(Ⅰ)中,作为以R8表示的“碳原子数3~7的环烷基”,可以例示上述碳原子数3~7的环烷基。作为该环烷基的取代基,可以例示上述取代基。
通式(Ⅰ)中,作为以R8表示的“芳香族烃基”,可以例示上述碳原子数6~14的芳香族烃基。作为该芳香族烃基的取代基,可以例示上述取代基。
作为R8,优选碳原子数3~7的环烷基或碳原子数6~14的芳香族烃基。
作为本发明化合物,优选为如下化合物,其中,通式(I)中,X是CH或N,Y4是C-R3或N、Y1~Y3是CH,或者Y2~Y4是CH、Y1是C-R3,A和B相同或不同,是可以具有取代基且具有1~4个选自N、S和O中的杂原子的单环性不饱和杂环基,R1是氢原子、可以具有卤原子的碳原子数1~6烷基、碳原子数3~7的环烷基,R2是氰基或-CO-R4,R4是氨基,R3是氢原子、卤原子、碳原子数1~6的烷基、碳原子数1~6的烷氧基或-N(R6)(R7),R6和R7优选是氢原子、碳原子数1~6的烷基、可以具有羟基的碳原子数3~7的环烷基、芳香族烃基、饱和杂环基或不饱和杂环基。
更优选为如下化合物,其中,通式(Ⅰ)中,X是CH或N,Y4是C-R3或N、Y1~Y3是CH,或者Y2~Y4是CH、Y1是C-R3,A和B相同或不同,是可以具有取代基且具有1~4个选自N、S和O中的杂原子的单环性不饱和杂环基,R1是氢原子、可以具有卤原子的碳原子数1~6烷基,R2是-CO-R4,R4是氨基,R3是卤原子、碳原子数1~6的烷基或-N(R6)(R7),R6是氢原子,R7是氢原子、碳原子数1~6的烷基或碳原子数3~7的环烷基。
特别优选为如下化合物,其中,通式(Ⅰ)中,X是CH或N,Y4是C-R3或N、Y1~Y3是CH,或者Y2~Y4是CH、Y1是C-R3,A是可以具有碳原子数1~6的烷基且具有1~3个选自N、S和O中的杂原子的单环性5~6元不饱和杂环基,B是具有1~3个选自N、S和O中的杂原子的单环性5~6元不饱和杂环基,R1是氢原子、可以具有卤原子的碳原子数1~6的烷基,R2是-CO-R4,R4是氨基、R3是卤原子、碳原子数1~6的烷基或-N(R6)(R7),R6是氢原子,R7是氢原子、碳原子数1~6的烷基或碳原子数3~7的环烷基。
本发明的化合物例如可以按照下述反应工序式制造。
在上述反应工序式1中,Z1表示卤原子,Z2表示氢原子或卤原子,X、R1、A、B与上述的意义相同。
<工序1>
该工序是使锂试剂等金属试剂与能够容易获得的通式(1)所示的化合物反应,导入与R1对应的羰基的工序的工序。
作为使用的碱,可以例示锂二异丙基酰胺、锂双(三甲基甲硅烷基)酰胺、钠双(三甲基甲硅烷基)酰胺、钾双(三甲基甲硅烷基)酰胺等,优选是锂双(三甲基甲硅烷基)酰胺,优选使用1~2当量。作为反应温度,优选-78~0℃,反应时间优选10分钟~2小时。作为反应溶剂,可以使用四氢呋喃(THF)、二***等醚系溶剂和苯、甲苯等非极性溶剂。
接着,通过使R1的酯体、酰胺体或醛体反应,能够导入与R1对应的羰基。在使用R1的醛体时,由通常公知的方法,例如使用活性二氧化锰等使所得到的羟基体反应,可以制造通式(2)所示的羰基化合物。<工序2>
该工序是使肼类与通式(2)表示的化合物反应,制造通式(3)所示的吲唑化合物的工序。
作为肼类,可以是肼、肼水合物、肼盐酸盐的任意种类,可以使用1~30当量。反应温度优选0℃~溶剂的沸点,反应时间优选30分钟~50小时。作为反应溶剂,可以使用甲醇、乙醇、异丙醇等醇系溶剂、四氢呋喃、二异丙醚等醚系溶剂、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等非质子性高极性溶剂或这些溶剂的混合溶剂。
<工序3>
该工序是在通式(3)所示的吲哚化合物或吲唑化合物中导入-B-A基,制造通式(4)所示的吲哚化合物或吲唑化合物的工序。
在具有以Z2表示的卤原子的通式(3)所示的化合物中,使用Suzuki偶联法或芳香族胺,能够制造通式(4)所示的吲哚化合物或吲唑化合物。
Suzuki偶联法能够按照Chemical Review,1995,95,2457-2483.中记载的方法进行,与-B-A基相对应的硼酸或硼酸酯能够由通常公知的方法合成。在与-B-A基相对应的卤化合物容易获得的情况下,可以在将通式(3)所示的化合物制成硼酸或硼酸酯后,同样由Suzuki偶联法制造通式(4)所示的吲哚化合物或吲唑化合物。
另外,和芳香族胺的反应,可以在吲哚、***等芳香族胺和通式(3)所示的卤取代吲哚中通过进行亲核加成反应而合成。通常,能够在碱存在下,使用1~10当量亲核剂,以反应温度从室温到溶剂沸点进行实施。反应时间能够以30分钟~50小时进行实施。另外,也能够添加钯、铜等金属实施反应。
作为所使用的溶剂,只要是对本反应惰性的溶剂就没有特别限定,例如能够使用四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷等醚类、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等非质子性高极性溶剂、或这些溶剂的混合溶剂。
在上述反应工序式1中,Z2表示氢原子或卤原子,Z3表示氢原子、烷基、环烷基、烯基,X、R1、A、B与上述的意义相同。
<工序4>
该工序是将通式(5)所示的吲哚化合物或吲唑化合物的3位羰基变换为烷基或烯基的工序。
通过使用还原剂将羰基或烯基向亚甲基进行还原、使用Wittig反应将羰基向烯基诱导,能够制造通式(3)表示的吲哚化合物或吲唑化合物。
作为羰基的还原剂,优选氢化锂铝,优选3~4当量。反应温度优选25℃~100℃,反应溶剂可以使用四氢呋喃(THF)、二***等醚系溶剂。烯烃的还原剂优选使用钯、镍等催化剂的氢化反应,还原剂可以使用氢、甲酸、环己烯等。反应溶剂优选甲醇、乙醇等醇溶剂,反应温度优选25℃~100℃。反应时间优选从10分钟到2小时。
另外,Witting反应可以按照在Chemical Reviews,1989,89,863-927中记载的方法进行。
在上述反应工序式3中,Z1表示卤原子等脱离性官能团,X、R1、R2、Y1、Y2、Y3、Y4、A、B与上述的意义相同。
<工序5>
该工序是使通式(4)所示的吲哚化合物或吲唑化合物的一位氮原子与通式(6)所示的卤取代苯基或卤取代吡啶、卤取代嘧啶等反应,得到通式(I)所示的化合物的工序。
在本工序中,通式(6)所示的化合物的Z1只要是是脱离性官能团即可,例如,可以列举氯原子、溴原子、三氟甲磺酰基等,另外,作为R3,优选是吸电子基团,例如,可以列举腈基、酯基、硝基等。通式(6)所表示的化合物容易可以容易地获得,或者可以按照例如在Synthesis1975,502.,J.Med.Chem.1985,1487-93.中记载的方法合成。
相对1摩尔通式(4)所示的化合物,使用0.5~1摩尔、优选0.8~2摩尔通式(6)所示的化合物,在0.5~1摩尔、优选0.8~2摩尔的碱存在下,在适当溶剂中以0~180℃、优选以20~150℃使之反应,由此能够得到通式(I)所示的化合物。
作为使用的溶剂,只要是对反应不产生影响的溶剂,就没有特别限制,例如,可以列举乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二***、二异丙醚、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等,这些溶剂可以单独使用或混合使用。作为上述碱,可以使用无机碱,例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠等,也可以使用有机碱,例如吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等。
式中,在通式(I)的Y2、Y4为具有卤原子的碳原子时,通过使用胺和硫醇等与卤原子进行反应,也能够向胺和硫醚等变换。
关于以R2表示的腈基、酯基、硝基等取代基、或Y1、Y2、Y3、Y4的任意1个具有的R3,可以由通常公知的方法制造所希望的化合物。
例如,在R2为腈基的情况下,能够利用通常公知的水解法制造甲酰胺化合物。另外,在R2为酯基的情况下,能够水解制造羧酸化合物,再通过使胺反应来制造所期望的酰胺化合物。在R2为硝基的情况下,能够利用催化还原等制造胺化合物,再通过使羧酸或异氰酸酯等反应,得到所期望的酰胺化合物、脲化合物等。
另外,例如,在R3为卤原子的情况下,可以制造所希望的胺化合物、硫醚化合物。
另外,通式(I)所示的本发明化合物也可以按照<工序5>的方法使通式(3)所示的化合物和通式(6)所示的化合物反应后,按照<工序3>的方法将以Z2表示的卤原子变换为芳香族胺,得到通式(I)。
在这些<工序1>~<工序5>中,在进行取代基的导入或官能团变换时,在存在发生目的以外的反应的反应性取代基的情况下,根据需要,也能够利用现有公知的方法在该反应性取代基中事先导入保护基,进行目的反应后,将该保护基利用公知的方法除去而制造化合物。反应结束后,这些各工序的目的化合物按照常规方法从反应混合物中获取。例如,将反应混合物适当中和,或者在不溶物存在的情况下,通过过滤将不溶物除去后,将反应液用甲苯、乙酸乙酯、氯仿这样的不与水混和的有机溶剂提取,用水等清洗后,将含有目的化合物的有机层在减压下浓缩,将溶剂蒸馏除去,由此得到目的化合物。所得到的目的化合物根据需要能够利用常规方法,例如再结晶、再沉淀或通常的有机化合物的分离精制所惯用的方法(例如,使用硅胶、氧化铝、镁-硅胶系的弗罗里硅土(Florisil)这样的载体的吸附柱层析、使用Sephadex LH-20(Pharmacia公司制)、Amberlite XAD-11(罗门哈斯公司制)、DIAION HP-20(三菱化学株式会社制)这样的载体的分配柱色谱、离子交换色谱或利用硅胶或烷基化硅胶进行的正相-反向柱色谱,优选为硅胶柱色谱。)进行分离、精制。在以游离体得到化合物(I)的情况下,能够利用现有公知的方法或者以其为基准的方法转换为其药理学上可接受的盐,反之,在以盐得到的情况下,能够利用现有公知的方法或者以其为基准的方法转换为游离体或作为目标的其他的盐。
在化合物(I)具有光学异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体等异构体的情况下,不论是任何一种异构体还是混合物都包含于化合物(I)中。例如,在化合物(I)中存在光学异构体的情况下,从消旋体中拆分得到的光学异构体也包含于化合物(I)中。这些异构体能够通过现有公知的合成方法、分离方法(浓缩、溶剂提取、柱层析、再结晶等)分别作为单品得到。
化合物(I)可以为结晶,晶型不论是单一的还是多型混合物都包含于化合物(I)中。结晶能够应用现有公知的结晶法进行结晶化而制造。化合物(I)既可以为溶剂合物(例如,水合物等),也可以为无溶剂合物,均包含于化合物(I)中。
由同位素(例如,3H、14C、35S、125I等)等所标记的化合物也包含于化合物(I)中。
化合物(I)或其盐(以下,简记为化合物(I))的前药是指在生物体内的生理条件下通过由酶、胃酸等的反应而转化为化合物(I)的化合物,即,发生由酶催化进行的氧化、还原、水解等而转化为化合物(I)的化合物、由胃酸等发生水解等而转化为化合物(I)的化合物。另外,化合物(I)的前药也可以是在广川书店1990年刊“医药品的开发”第7卷分子设计从163页到198页所记载的那样的生理的条件下,转化为化合物(I)的物质。
本发明化合物(I)具有优异的HSP90抑制活性,且具有优异的癌细胞增殖抑制活性,并且对作为心毒性指标的hERG通道的抑制作用弱,安全性也很高,因此作为抗癌剂等医药品有用。另外,本发明化合物(I)由于水溶性高,且能够口服给药,所以作为能够口服给药的抗癌剂等医药品有用。例如在恶性肿瘤的情况下,可以列举头颈部癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊-胆管癌、胆道癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巣癌、子***、子宫体癌、肾癌、膀胱癌、***癌、睾丸肿瘤、骨-软组织肉瘤、白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、皮肤癌、脑肿瘤、间皮瘤等。
在本发明化合物(I)作为医药品使用时,根据需要可以配合药学上可接受的载体,根据预防或治疗目的而制成各种给药形态的医药组合物,作为该形态,例如,可以为口服剂、注射剂、栓剂、软膏剂、贴剂等任意形态,优选采用口服剂。这些给药形态能够利用本领域技术人员所公知惯用的各个制剂方法制造。
作为药学上可接受的载体,可以使用作为制剂材料惯用的各种有机或无机载体物质,可以作为固态制剂中的赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂;液态制剂中的溶剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、无痛剂等配合。另外,根据需要还能够使用防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、稳定剂等制剂添加物。
在制备口服用固态制剂的情况下,能够在本发明化合物中加入赋形剂、根据需要加入赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味-矫臭剂等之后,利用常规方法制造片剂、包覆片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。
在制备注射剂的情况下,能够在本发明化合物中添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等,利用常规方法制造皮下、肌肉内和静脉内用注射剂。
需要在上述的各给药单位形态中配合的本发明化合物的量,根据用药患者的症状或其剂型等而并不一定,但一般希望每给药单位形态设为口服剂约为0.05~1000mg,注射剂约为0.01~500mg,栓剂约为1~1000mg。
另外,具有上述给药形态的药剂的每一天的给药量,随着患者的症状、体重、年龄、性别等而异,不能一概决定,但通常设为成人(体重50kg)每一天约0.05~5000mg、优选0.1~1000mg即可,优选将其1日1次或分为2~3次左右给药。
实施例
以下根据实施例、试验例具体地说明本发明,但这些例子是出于例示的目的而记载的,并不限定本发明的范围。
需要说明的是,1H-NMR谱以TMS(四甲基硅烷)为内部标准测定,以δ值(ppm)表示化学位移。化学位移,在括号内表示质子数、吸收模式、偶合常数(J值)。
另外,关于吸收模式,使用下面的记号。s=单峰、d=双重峰、t=三重峰、q=四重峰、dd=双重双重峰、ddd=双重双重双重峰、dt=双重三重峰、m=多重峰、br=宽峰、br s=宽单重峰。
另外,关于化合物的结构式,存在使用下面的记号的情况。Me=甲基、Et=乙基、tBu=叔丁基、Ph=苯基、Ac=乙酰基、Boc=叔丁氧基羰基、TFA=三氟乙酸、MsOH=甲磺酸、DMF=二甲基甲酰胺、THF=四氢呋喃、NMP=N-甲基吡咯烷酮、CDI=羰基二咪唑。
实施例1
2-(叔丁基氨基)-4-(3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-
1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(1)
实施例1a
3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-
吲哚(1a)
将二异丙胺(9.64mL)的THF(170mL)溶液冷却到-78℃后,在氮气氛围下滴加正丁基锂(23mL)。20分钟后,在相同温度下滴加1-溴-3-氟苯(10g)的THF(85mL)溶液,搅拌1小时。然后,加入异酪酸酐(18mL)。15分钟后,使内温升温到0℃,加入肼一水合物(10mL)。蒸馏除去溶剂,加入乙二醇(200mL)中,以100℃加热搅拌过夜。反应结束后加入水,用乙酸乙酯和水分配反应液,以饱和食盐水清洗有机层后,加入无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂,不精制所得到的残渣而用于下一个反应。
使用该无色油状物质(3g),加入N,N-二甲基甲酰胺(以下记做DMF,41mL)中。使其冷却到0℃,在氮气氛围下加入氢化钠(602mg)。在相同温度下搅拌30分钟后,加入4-甲氧基苄氯(2.05mL),搅拌1小时。加水使反应停止后,以乙酸乙酯和水进行分配,以饱和食盐水清洗有机层后,加入无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂,不进一步精制残渣而用于下一个反应。
以125℃加热搅拌该无色油状物质(4-溴-3-(异丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚)(2.4g)、3-(1H-咪唑-4-基)吡啶盐酸盐(1.75g)、氧化铜(Ⅰ)(96mg)、聚(乙二醇)(1.34g)、8-羟基喹啉(194mg)和碳酸铯(8.7g)的DMSO(22mL)溶液,搅拌过夜。反应结束后放冷并过滤反应液后,用乙酸乙酯和水进行分配滤液,以饱和食盐水清洗有机层后,加入无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后,由中性二氧化硅凝胶柱色谱(氯仿/乙酸乙酯/甲醇)精制残渣,作为黄色油状物质得到3-(异丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚(710mg,收率25%)。
以100℃加热搅拌该黄色油状物质(710mg)的三氟乙酸(5.58mL)和苯甲醚(0.55mL)溶液5小时。反应结束后放冷并蒸馏除去溶剂,以氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液分配残渣,以饱和食盐水清洗有机层后,加入无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后,将残渣用乙腈进行浆化清洗,作为乳白色固体得到化合物(1a)(397mg,收率78%)。
实施例1b
2-(叔丁基氨基)-4-(3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-
1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)苄腈(1b)
将化合物(1a)(200mg)、碘化铜(Ⅰ)(50mg)、碳酸铯(430mg)、4-溴-2-(叔丁基氨基)苄腈(250mg)和N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.11mL)的1,4-二噁烷(3.3mL)溶液以150℃加热搅拌过夜。反应结束后放冷并过滤反应液后,用乙酸乙酯和水进行分配滤液,以饱和食盐水清洗有机层后,加入无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后,由中性二氧化硅凝胶柱色谱(氯仿/乙酸乙酯/甲醇)精制残渣,作为白色泡状物质得到化合物(1b)(146mg,收率47%)。
实施例1c
2-(叔丁基氨基)-4-(3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-
1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(1)
在化合物(1b)的DMSO(4.41mL)溶液中加入4N氢氧化钠水溶液(160μL)和30%过氧化氢水(60μL),室温搅拌10分钟。反应结束后,在反应液中加入水,滤取析出的固体,作为白色固体得到化合物(1)(150mg,收率96%)。
实施例2
5-(3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-
1H-吲哚-1-基)-2-吡啶羧酰胺(2)
按照实施例1b,代替4-溴-2-(叔丁基氨基)苄腈而使用5-溴-2-吡啶甲腈,作为白色泡状物质得到5-(3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-吡啶甲腈(收率16%)。
按照实施例1c,代替化合物(1b)而使用5-(3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-吡啶甲腈,作为白色固体得到化合物(2)(收率63%)。
实施例3
3-氯-4-(3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1
-基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(3)
实施例3a
3-氯-4-(3-异丙基-4-(4-吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)
-1H-吲哚-1-基)苄腈(3a)
将化合物(1a)(200mg)的DMSO(3.3mL)溶液冷却到0℃,在氮气氛围下加入氢化钠(32mg),搅拌20分钟。然后,加入3-氯-4-氟-苄腈(133mg),升温到50℃,搅拌30分钟。反应结束后放冷,在反应液中加入水,用乙酸乙酯和水进行分配,以饱和食盐水清洗有机层后,加入无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后,以中性二氧化硅凝胶柱色谱(氯仿/甲醇)精制残渣,作为白色泡状物质得到化合物(3a)(246mg,收率85%)。
实施例3b
3-氯-4-(3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1
-基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(3)
按照实施例1c,代替化合物(1b)而使用化合物(3a)(246mg),作为白色固体得到化合物(3)(133mg,收率52%)。
实施例4
4-(3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-
1H-吲哚-1-基)-3-甲基苯甲酰胺(4)
实施例4a
4-(3-异丙基-4-(4-吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1H
-吲哚-1-基)-3-甲基苄腈(4a)
按照实施例1b,代替4-溴-2-(叔丁基氨基)苄腈而使用4-溴-3-甲基苄腈,作为白色泡状物质得到化合物(4a)(收率50%)。
实施例4b
4-(3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-
1H-吲哚-1-基)-3-甲基苯甲酰胺(4)
按照实施例1c,代替化合物(1b)而使用化合物(4a),作为白色固体得到化合物(4)(收率85%)。
实施例5
3-氯-4-(3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-
1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(5)
实施例5a
3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1
-基)-1H-吲哚(5a)
按照实施例1a,代替3-(1H-咪唑-4-基)吡啶盐酸盐而使用4-(1H-咪唑-4-基)-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐,作为乳白色固体得到化合物(5a)(3阶段收率19%)。
实施例5b
3-氯-4-(3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-
1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)苄腈(5b)
按照实施例3a,代替化合物(1a)而使用化合物(5a),作为白色泡状物质得到化合物(5b)(收率90%)。
实施例5c
3-氯-4-(3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-
1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(5)
按照实施例1c,代替化合物(1b)而使用化合物(5b),作为白色固体得到化合物(5)(收率37%)。
化合物6
3-乙基-4-(3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)
-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(6)
实施例6a
3-乙基-4-(3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)
-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)苄腈(6a)
在化合物(5a)(200mg)的DMSO(2.2mL)溶液中加入碳酸铯(850mg),加热到130℃。搅拌10分钟后,加入3-乙基-4-氟苄腈(292mg),在相同温度下搅拌1.5小时。反应结束后放冷,在反应液中加入水,用乙酸乙酯和水进行分配,以饱和食盐水清洗有机层后,加入无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后,以中性二氧化硅凝胶柱色谱(氯仿/甲醇)精制残渣,作为白色泡状物质得到化合物(6a)(151.8mg,收率54%)。
实施例6b
3-乙基-4-(3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)
-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(6)
按照实施例1c,代替化合物(1b)而使用化合物(6a),作为白色固体得到化合物(6)(收率48%)。
实施例7
5-(3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪
唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-吡啶羧酰胺(7)
实施例7a
5-(3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪
唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-吡啶甲腈(7a)
按照实施例1b,代替化合物(1a)而使用化合物(5a),代替4-溴-2-(叔丁基氨基)苄腈而使用5-溴-2-吡啶甲腈,作为白色泡状物质得到化合物(7a)(收率30%)。
实施例7b
5-(3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪
唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)-2-吡啶羧酰胺(7)
按照实施例1c,代替化合物(1b)而使用化合物(7a),作为白色固体得到化合物(7)(收率45%)。
实施例8
4-(3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪
唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)-3-甲基苯甲酰胺(8)
实施例8a
4-(3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪
唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)-3-甲基苄腈(8a)
按照实施例1b,代替化合物(1a)而使用化合物(5a),代替4-溴-2-(叔丁基氨基)苄腈而使用4-溴-3-甲基苄腈,作为白色泡状物质得到化合物(8a)(收率30%)。
实施例8b
4-(3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪
唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)-3-甲基苯甲酰胺(8)
按照实施例1c,代替化合物(1b)而使用化合物(8a),作为白色固体得到化合物(8)(收率69%)。
实施例9
2-(叔丁基氨基)-4-(3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(9)实施例9a
2-(叔丁基氨基)-4-(3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)苄腈(9a)
按照实施例1b,代替化合物(1a)而使用化合物(5a),作为白色固体得到化合物(9a)(收率99%)。
实施例9b
2-(叔丁基氨基)-4-(3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(9)
按照实施例1c,代替化合物(1b)而使用化合物(9a),作为白色固体得到化合物(9)(收率57%)。
实施例10
4-(3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-
1H-吲哚-1-基)-3-(异丙基氨基)苯甲酰胺(10)
实施例10a
4-(3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-
1H-吲哚-1-基)-3-硝基苄腈(10a)
在化合物(1a)(500mg)的乙腈(5.5mL)溶液中加入4-氯-3-硝基苄腈(331mg)和碳酸铯(700mg),以70℃加热搅拌4小时。反应结束后放冷,用乙酸乙酯和水分配反应液,以饱和食盐水清洗有机层后,加入无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后,将残渣进行浆化清洗(乙腈/甲醇),作为乳白色固体得到化合物(10a)(470mg,收率64%)。
实施例10b
3-氨基-4-(3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1
-基)-1H-吲哚-1-基)苄腈(10b)
将化合物(10a)(470mg)、铁粉(584mg)和氯化铵(470mg)的THF(3.5mL)、甲醇(3.5mL)和水(3.5mL)溶液以80℃加热搅拌2小时。反应结束后放冷,过滤反应液后,浓缩滤液。在得到的残渣中加入水,滤取析出的固体并使之干燥,作为乳白色固体得到化合物(10b)(390mg,收率89%)。
实施例10c
4-(3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-
1H-吲哚-1-基)-3-(异丙基氨基)苄腈(10c)
在化合物(10b)(190mg)的二氯甲烷(2.7mL)溶剂中加入三乙酰氧基硼氢化钠(192mg),冷却到0℃。然后加入三氟乙酸(0.45mL)和丙酮(67μL),在相同温度搅拌30分钟。反应结束后,以乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液分配反应液,以饱和食盐水清洗有机层后,加入无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后,以中性二氧化硅凝胶柱色谱(氯仿/加成)精制残渣,作为白色泡状物质得到化合物(10c)(208.6mg、99%)。
实施例10d
4-(3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-
1H-吲哚-1-基)-3-(异丙基氨基)苯甲酰胺(10)
按照实施例1c,代替化合物(1b)而使用化合物(10c),作为白色固体得到化合物(10)(收率75%)。
实施例11
3-(环丁基氨基)-4-(3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-
1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(11)
实施例11a
3-(环丁基氨基)-4-(3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-
1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)苄腈(11a)
按照实施例10c,代替丙酮而使用环丁酮,作为白色泡状物质得到化合物(11a)(收率95%)。
实施例11b
3-(环丁基氨基)-4-(3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-
1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(11)
按照实施例1c,代替化合物(1b)而使用化合物(11a),作为白色固体得到化合物(11)(收率93%)。
实施例12
4-(3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪
唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)-3-(异丙基氨基)苯甲酰胺(12)
实施例12a
4-(3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪
唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)-3-(异丙基氨基)苄腈(12a)
按照实施例10a,代替化合物(1a)而使用化合物(5a),作为乳白色固体得到4-(3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)-3-硝基苄腈(收率61%)。
按照实施例10b,代替化合物(10a)而使用4-(3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)-3-硝基苄腈,作为乳白色固体得到3-氨基-4-(3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)苄腈(收率93%)。
按照实施例10c,代替化合物(10b)而使用3-氨基-4-(3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)苄腈,作为白色泡状物质得到4-(3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)-3-(异丙基氨基)苄腈(收率84%)。
实施例12b
4-(3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪
唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)-3-(异丙基氨基)苯甲酰胺(12)
按照实施例1c,代替化合物(1b)而使用化合物(12c),作为白色固体得到化合物(12)(收率81%)。
实施例13
3-(环丁基氨基)-4-(3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(13)
按照实施例12a,代替丙酮而使用环丁酮,作为白色泡状物质得到3-(环丁基氨基)-4-(3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)苄腈(收率88%)。
按照实施例1c,代替化合物(1b)而使用3-(环丁基氨基)-4-(3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)苄腈,作为白色固体得到化合物(13)(收率82%)。
实施例14
2-(叔丁基氨基)-4-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)
-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲
酰胺(14)
实施例14a
4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-
(三氟甲基)-1H-吲哚(14a)
将二异丙胺(15.4mL)的THF(130mL)溶液冷却到-78℃后,在氮气氛围下滴加正丁基锂(38mL)。20分钟后,在相同温度下滴加1-溴-3-氟苯(15.4g)的THF(80mL)溶液,搅拌1小时。然后加入三氟乙酸乙酯(12.6mL)的THF(50mL)溶液,在相同温度下搅拌1小时。反应结束后加入水,用乙酸乙酯和水进行分配,以饱和食盐水清洗有机层后,加入无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂,不精制所得到的残渣而用于下一个反应。
在该无色油状物质的乙醇(250mL)溶液中加入肼一水合物(25mL),以90℃加热搅拌过夜。反应结束后加入水,用乙酸乙酯和水进行分配,以饱和食盐水清洗有机层后,加入无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂,不进一步精制所得到的残渣而用于下一个反应。
在该无色油状物质(2.27g)的DMF(25.6mL)溶液中,在氮气氛围下加入氢化钠(485mg),相同温度下搅拌15分钟。然后,加入4-甲氧基苄氯(1.34mL),升温到室温,搅拌1小时。反应结束后,以乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分配反应液,以饱和食盐水清洗有机层后,加入无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后,以中性二氧化硅凝胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)精制残渣,作为黄色油状物质得到4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑(3.1g,收率75%)。按照实施例1a,代替4-溴-3-(异丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑而使用4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑,代替3-(1H-咪唑-4-基)吡啶盐酸盐而使用4-(1H-咪唑-4-基)-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐,作为乳白色固体得到化合物(14a)(400mg,3阶段收率15%)。
实施例14b
2-(叔丁基氨基)-4-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)
-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲
酰胺(14)
按照实施例1b,代替化合物(1a)而使用化合物(14a),作为乳白色固体得到化合物(14b)。不进一步精制该乳白色固体而用于下一个反应。
按照实施例1c,代替化合物(1b)而使用化合物(14b),作为白色固体得到化合物(14)(2阶段收率,76%)。
实施例15
2-(乙基氨基)-4-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-
1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酰
胺(15)
按照实施例1b,代替化合物(1a)而使用化合物(14a),代替4-溴-2-(叔丁基氨基)苄腈而使用4-溴-2-(乙基氨基)苄腈,作为乳白色固体得到2-(乙基氨基)-4-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苄腈。不进一步精制该乳白色固体而用于下一个反应。
按照实施例1c,代替化合物(1b)而使用2-(乙基氨基)-4-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苄腈,作为白色固体得到化合物(15)(2阶段收率92%)。
实施例16
2-(叔丁基氨基)-4-(4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1
-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(16)
实施例16a
4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-
1H-吲哚(16a)
按照实施例14a,代替4-(1H-咪唑-4-基)-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐而使用3-(1H-咪唑-4-基)吡啶盐酸盐,作为乳白色固体得到化合物(16a)(2阶段收率7%)。
实施例16b
2-(叔丁基氨基)-4-(4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1
-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(16)
按照实施例1b,代替化合物(1a)而使用化合物(16a),作为乳白色固体得到2-(叔丁基氨基)-4-(4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苄腈。不进一步精制该乳白色固体而用于下一个反应。
按照实施例1c,代替化合物(1b)而使用2-(叔丁基氨基)-4-(4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苄腈,作为白色固体得到化合物(16)(2阶段收率,99%)。
实施例17
3-甲基-4-(4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3
-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(17)
按照实施例1b,代替化合物(1a)而使用化合物(16a),代替4-溴-2-(叔丁基氨基)苄腈而使用4-氟-3-甲基苄腈,作为乳白色固体得到3-甲基-4-(4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苄腈。不进一步精制该乳白色固体而用于下一个反应。
按照实施例1c,代替化合物(1b)而使用3-甲基-4-(4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苄腈,作为白色固体得到化合物(17)(2阶段收率,36%)。
实施例18
3-乙基-4-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑
-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(18)
按照实施例1b,代替化合物(1a)而使用化合物(14a),代替4-溴-2-(叔丁基氨基)苄腈而使用3-乙基-4-氟苄腈,作为乳白色固体得到3-乙基-4-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苄腈。不进一步精制该乳白色固体而用于下一个反应。
按照实施例1c,代替化合物(1b)而使用3-乙基-4-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苄腈,作为白色固体得到化合物(18)(2阶段收率,19%)。
实施例19
3-乙基-4-(4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3
-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(19)
按照实施例1b,代替化合物(1a)而使用化合物(16a),代替4-溴-2-(叔丁基氨基)苄腈而使用3-乙基-4-氟苄腈,作为乳白色固体得到3-乙基-4-(4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苄腈。不进一步精制该乳白色固体而用于下一个反应。
按照实施例1c,代替化合物(1b)而使用3-乙基-4-(4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苄腈,作为白色固体得到化合物(19)(2阶段收率,23%)。
实施例20
3-(异丙基氨基)-4-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)
-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲
酰胺(20)
实施例20a
3-氨基-4-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑
-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苄腈(20a)
按照实施例10a,代替化合物(1a)而使用化合物(14a),作为乳白色固体得到4-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)-3-硝基苄腈(收率,90%)。
按照实施例10b,代替化合物(10a)而使用4-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)-3-硝基苄腈,作为乳白色固体得到化合物(20a)(收率,93%)。
实施例20b
3-(异丙基氨基)-4-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)
-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲
酰胺(20)
按照实施例10c,代替化合物(10b)而使用化合物(20b),作为乳白色固体得到3-(异丙基氨基)-4-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苄腈。不进一步精制该乳白色固体而用于下一个反应。
按照实施例1c,代替化合物(1b)而使用3-(异丙基氨基)-4-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苄腈,作为白色固体得到化合物(20)(2阶段收率,94%)。
实施例21
3-(环丁基氨基)-4-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)
-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲
酰胺(21)
按照实施例10c,代替化合物(10b)而使用化合物(20b),代替丙酮而使用环丁酮,作为乳白色固体得到3-(环丁基氨基)-4-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苄腈。不进一步精制该乳白色固体而用于下一个反应。
按照实施例1c,代替化合物(1b)而使用3-(环丁基氨基)-4-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苄腈,作为白色固体得到化合物(21)(2阶段收率,96%)。
实施例22
3-(异丙基氨基)-4-(4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1
-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(22)
实施例22a
3-氨基-4-(4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3
-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苄腈(22a)
按照实施例10a,代替化合物(1a)而使用化合物(16a),作为乳白色固体得到3-硝基-4-(4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苄腈。不进一步精制该乳白色固体而用于下一个反应。
按照实施例10b,代替化合物(10a)而使用3-硝基-4-(4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苄腈,作为乳白色固体得到化合物(22b)(2阶段收率,88%)。
实施例22b
3-(异丙基氨基)-4-(4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1
-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(22)
按照实施例10c,代替化合物(10b)而使用化合物(22b),作为乳白色固体得到3-(异丙基氨基)-4-(4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苄腈。不进一步精制该乳白色固体而用于下一个反应。
按照实施例1c,代替化合物(1b)而使用3-(异丙基氨基)-4-(4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苄腈,作为白色固体得到化合物(22)(2阶段收率,96%)。
实施例23
3-(环丁基氨基)-4-(4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1
-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(23)
按照实施例10c,代替化合物(10b)而使用化合物(22a),代替丙酮而使用环丁酮,作为乳白色固体得到3-(环丁基氨基)-4-(4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苄腈。按照不进一步精制该乳白色固体而用于下一个反应的实施例1c,代替化合物(1b)而使用3-(环丁基氨基)-4-(4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苄腈,作为白色固体得到化合物(23)(收率,93%)。
实施例24
3-氨基-4-(4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑
-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(24)
在化合物(20a)的DMSO(0.5ml)溶液中加入4N氢氧化钠水溶液(56μL)和过氧化氢水(25μL),室温搅拌10分钟。反应结束后,在反应液中加入氯化铵水溶液,用乙酸乙酯进行分配,以饱和食盐水清洗有机层后,加入无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后,将残渣使用乙腈进行浆化清洗。滤取析出的固体并使之干燥,作为乳白色固体得到化合物(24)(33mg,收率63%)。
实施例25
3-氨基-4-(4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3
-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(25)
按照实施例24,代替化合物(20a)而使用化合物(22a),作为乳白色固体得到化合物(25)(收率,65%)。
实施例26
3-甲基-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑
-1-基}-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(26)
实施例26a
4-溴-1-{(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基}-1H-吲哚
(26a)
在二甲基甲酰胺(75ml)中溶解4-溴-1H-吲哚(5.25g),在冰冷下加入氢氧化钠(1.40g)。在0℃搅拌15分钟后,加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(5.17ml)。在70℃加热搅拌反应溶液30分钟后,用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分配,以饱和食盐水清洗有机层后,以无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后,由中性二氧化硅凝胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)精制残渣,作为无色油状物质得到化合物(26a)(7.74g,89%)。
实施例26b
4-{4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基}-1H
-吲哚(26b)
在二甲基亚砜(12.5ml)中悬浊化合物(26a)(4.00g)和4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑二盐酸盐(2.72g)、氧化铜(Ⅰ)(44mg)、N,N’-二甲基亚乙基二胺(97μl)、碳酸铯(10.4g)、聚乙二醇(2.45g),在150℃搅拌24小时。用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液分配反应溶液,以饱和食盐水清洗有机层后,以无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂,得到4-{4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基}-1-{(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基}-1H-吲哚,不进行精制而在下一个反应中使用。在四丁基氟化铵(1.0M,THF溶液)(25ml)中溶解4-{4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基}-1-{(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基}-1H-吲哚,加热回流48小时。用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液分配反应溶液,以饱和食盐水清洗有机层后,以无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后,由中性二氧化硅凝胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)精制残渣,作为褐色固体得到化合物(26b)(1.00g,31%)。
实施例26c
3-甲基-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑
-1-基}-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(26)
在二甲基亚砜(1.0ml)中溶解化合物(26b)(50mg)和4-氟-3-甲基苄腈(38mg)、碳酸铯(123mg),在120℃搅拌3小时后,室温下在反应溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(70μl)和30%过氧化氢水,搅拌30分钟。用乙酸乙酯和水分配反应溶液,以水清洗有机层2次后,以无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后,由中性二氧化硅凝胶柱色谱(氯仿/甲醇)精制残渣,作为白色固体得到化合物(26)(35mg,47%)。
实施例27
3-乙基-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑
-1-基}-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(27)
按照实施例26c,代替4-氟-3-甲基苄腈而使用3-乙基-4-氟苄腈,作为白色固体得到化合物(27)(58%)。
实施例28
3-氟-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-
1-基}-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(28)
按照实施例26c,代替4-氟-3-甲基苄腈而使用3,4-二氟苄腈,作为白色固体得到化合物(28)(66%)。
实施例29
3-氯-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-
1-基}-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(29)
按照实施例26c,代替4-氟-3-甲基苄腈而使用3-氯-4-氟苄腈,作为白色固体得到化合物(29)(42%)。
实施例30
3-溴-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-
1-基}-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(30)
按照实施例26c,代替4-氟-3-甲基苄腈而使用3-溴-4-氟苄腈,作为白色固体得到化合物(30)(38%)。
实施例31
3-氨基-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑
-1-基}-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(31)
实施例31a
3-氨基-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑
-1-基}-1H-吲哚-1-基)苄腈(31a)
在二甲基亚砜(2.3ml)中溶解化合物(26b)(200mg)和4-氯-3-硝基苄腈(166mg)、碳酸钾(210mg),在80℃搅拌1小时后,用乙酸乙酯和水分配反应溶液,以水清洗有机层2次后,以无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂,得到4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基}-1H-吲哚-1-基)-3-硝基苄腈,不进行精制而在下一个反应中使用。在四氢呋喃(1.5ml)、甲醇(1.5ml)、2M盐酸(1.5ml)中溶解所得到的4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基}-1H-吲哚-1-基)-3-硝基苄腈,加入铁粉(215mg),以80℃搅拌2小时。用乙酸乙酯和水分配反应溶液,以水清洗有机层2次后,以无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后,由中性二氧化硅凝胶柱色谱(氯仿/甲醇)精制残渣,作为褐色固体得到化合物(FFa)(108mg,37%)。
实施例31b
3-氨基-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑
-1-基}-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(31)
在二甲基亚砜(0.4ml)中使化合物(31a)(30mg)溶解,加入4M氢氧化钠水溶液(40μl)和30%过氧化氢水(14μl),搅拌30分钟。用乙酸乙酯和水分配反应溶液,以水清洗有机层2次后,以无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后,由中性二氧化硅凝胶柱色谱(氯仿/甲醇)精制残渣,作为白色固体得到化合物(31)(13mg,41%)。
实施例32
3-(乙基氨基)-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-
1H-咪唑-1-基}-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(32)
在THF(0.52ml)中悬浊化合物(31a)(40mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(44mg),加入乙醛(12μl)和醋酸(0.1ml),搅拌30分钟。在反应溶液中加入甲醇后,用乙酸乙酯和水进行分配,以水清洗有机层2次后,以无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂,在二甲基亚砜(0.4ml)中溶解残渣,加入4M氢氧化钠水溶液(40μl)和30%过氧化氢水(14μl),搅拌30分钟。用乙酸乙酯和水分配反应溶液,以水清洗有机层2次后,以无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后,由中性二氧化硅凝胶柱色谱(氯仿/甲醇)精制残渣,作为白色固体得到化合物(32)(21mg,47%)。
实施例33
3-(异丙基氨基)-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)
-1H-咪唑-1-基}-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(33)
按照实施例32,代替乙醛而使用丙酮,作为白色固体得到化合物(33)(65%)。
实施例34
2-(乙基氨基)-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-
1H-咪唑-1-基}-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(34)
在1,4-二噁烷(1.0ml)中悬浊化合物(26b)(50mg)和碘化铜(15mg)、N,N’-二甲基亚乙基二胺(32μl)、碳酸铯(155mg)、4-溴-2-(乙基氨基)苄腈(51mg),以150℃搅拌24小时。用乙酸乙酯和水分配反应溶液,以无水硫酸钠干燥有机层。蒸馏除去溶剂,在二甲基亚砜(1.0ml)中溶解残渣,加入4M氢氧化钠水溶液(70μl)和30%过氧化氢水(64μl),搅拌30分钟。用乙酸乙酯和水分配反应溶液,以水清洗有机层2次后,以无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后,由中性二氧化硅凝胶柱色谱(氯仿/甲醇)精制残渣,作为白色固体得到化合物(34)(33mg,40%)。
实施例35
2-(叔丁基氨基)-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)
-1H-咪唑-1-基}-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(35)
按照实施例34,代替4-溴-2-(乙基氨基)苄腈而使用4-溴-2-(叔丁基氨基)苄腈,作为白色固体得到化合物(35)(54%)。
实施例36
3-甲基-4-{4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1H
-吲哚-1-基}苯甲酰胺(36)
实施例36a
4-{4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基}-1H-吲哚(36a)
按照实施例26b,代替4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑二盐酸盐而使用4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑二盐酸盐,作为褐色固体得到化合物(36a)(18%)。
实施例36b
3-甲基-4-{4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1H
-吲哚-1-基}苯甲酰胺(36)
在二甲基亚砜(1.0ml)中溶解化合物(36a)(40mg)和4-氟-3-甲基苄腈(25mg)、碳酸钾(52mg),以120℃搅拌3小时后,室温下在反应溶液中加入4M氢氧化钠水溶液(70μl)和30%过氧化氢水(35μl),搅拌30分钟。用乙酸乙酯和水分配反应溶液,以水清洗有机层2次后,以无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后,由中性二氧化硅凝胶柱色谱(氯仿/甲醇)精制残渣,作为白色固体得到化合物(36)(57mg,95%)。
实施例37
3-乙基-4-{4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1H
-吲哚-1-基}苯甲酰胺(37)
按照实施例36b,代替4-氟-3-甲基苄腈而使用3-乙基-4-氟苄腈,作为白色固体得到化合物(37)(80%)。
实施例38
3-氟-4-{4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-
吲哚-1-基}苯甲酰胺(38)
按照实施例36b,代替4-氟-3-甲基苄腈而使用3,4-二氟苄腈,作为白色固体得到化合物(38)(94%)。
实施例39
3-氯-4-{4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-
吲哚-1-基}苯甲酰胺(39)
按照实施例36b,代替4-氟-3-甲基苄腈而使用3-氯-4-氟苄腈,作为白色固体得到化合物(39)(98%)。
实施例40
3-氨基-4-{4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1H
-吲哚-1-基}苯甲酰胺(40)
实施例40a
3-氨基-4-{4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1H
-吲哚-1-基}苄腈(40a)
按照实施例31a,代替化合物(26b)而使用化合物(36a),作为白色固体得到化合物(40a)(89%)。
实施例40b
3-氨基-4-{4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1H
-吲哚-1-基}苯甲酰胺(40)
按照实施例31b,代替化合物(31a)而使用化合物(40a),作为白色固体得到化合物(40)(29%)。
实施例41
3-(乙基氨基)-4-{4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-
基)-1H-吲哚-1-基}苯甲酰胺(41)
按照实施例32,代替化合物(31a)而使用化合物(40a),作为白色固体得到化合物(41)(29%)。
实施例42
3-(异丙基氨基)-4-{4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1
-基)-1H-吲哚-1-基}苯甲酰胺(42)
按照实施例33,代替化合物(31a)而使用化合物(40a),作为白色固体得到化合物(42)(71%)。
实施例43
2-(乙基氨基)-4-{4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-
基)-1H-吲哚-1-基}苯甲酰胺(43)
按照实施例34,代替化合物(26b)而使用化合物(36a),作为白色固体得到化合物(43)(89%)。
实施例44
2-(叔丁基氨基)-4-{4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1
-基)-1H-吲哚-1-基}苯甲酰胺(44)
按照实施例35,代替化合物(26b)而使用化合物(36b),作为白色固体得到化合物(44)(86%)。
实施例45
3-乙基-4-{3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-
1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基}苯甲酰胺(45)
实施例45a
4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吲哚(45a)
在二甲基亚砜(20ml)中溶解4-溴-3-甲基-1H-吲哚(1.33g),在冰冷下加入氢化钠(0.33g)。在0℃搅拌15分钟后,加入对甲氧基苄氯(0.95ml)。以70℃加热搅拌反应溶液30分钟后,以乙酸乙酯和1M盐酸水溶液进行分配,以饱和食盐水清洗有机层后,以无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后,由中性二氧化硅凝胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)精制残渣,作为无色油状物质得到化合物(45a)(2.09g,99%)。
实施例45b
3-甲基-4-{4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-
基}-1H-吲哚(45b)
在二甲基亚砜(6.3ml)中悬浊化合物(45a)(1.04g)和4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑二盐酸盐(1.04g)、氧化铜(Ⅰ)(45mg)、N,N’-二甲基亚乙基二胺(101μl)、碳酸铯(5.13g),以150℃搅拌12小时。以乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液分配反应溶液,以饱和食盐水清洗有机层后,以无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂,得到3-甲基-4-{4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基}-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚,不进行精制而在下一个反应中使用。在苯甲醚(2.0ml)和三氟乙酸(3.7ml)中溶解3-甲基-4-{4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基}-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚,加热回流48小时。以乙酸乙酯和2M盐酸水溶液分配反应溶液,以5M氢氧化钠水溶液中和水层后,以氯仿萃取。以无水硫酸钠干燥有机层后,蒸馏除去溶剂,在残渣中加入乙腈,滤取析出物,作为白色固体得到化合物(45b)(0.2g,23%)。
实施例45c
3-乙基-4-{3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-
1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基}苯甲酰胺(45)
按照实施例27,代替化合物(26b)而使用化合物(45b),作为白色固体得到化合物(45)(60%)。
实施例46
2-(叔丁基氨基)-4-{3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑
-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基}苯甲酰胺(46)
按照实施例35,代替化合物(26b)而使用化合物(45b),作为白色固体得到化合物(46)(77%)。
实施例47
2-(叔丁基氨基)-4-{3-甲基-4-(4-(吡啶-3-基)-1H
-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基}苯甲酰胺(47)
实施例47a
4-{4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基}-1H-吲哚(47a)
按照实施例45b,代替4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑二盐酸盐而使用4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑二盐酸盐,作为白色固体得到化合物(47a)(28%)。
实施例47b
2-(叔丁基氨基)-4-{3-甲基-4-(4-(吡啶-3-基)-1H
-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基}苯甲酰胺(47)
按照实施例35,代替化合物(26b)而使用化合物(47a),作为白色固体得到化合物(47)(9%)。
实施例48
2-(叔丁基氨基)-4-{3-乙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑
-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基}苯甲酰胺(48)
实施例48a
4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-甲醛(48a)
按照实施例45a,代替4-溴-3-甲基-1H-吲哚而使用4-溴-1H-吲哚-3-甲醛,作为油状物质得到化合物(48a)(87%)。
实施例48b
4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-乙烯基-1H-吲哚(48b)
在四氢呋喃(6.0ml)中悬浊甲基三苯基溴化鏻(1.14g),在-78℃加入正丁基锂(1.16ml,2.64M己烷溶液)。在0℃搅拌1小时后,加入化合物(48a)(0.91g)的四氢呋喃(2.0ml)溶液,在室温搅拌1小时后,用乙酸乙酯和水进行分配,以饱和食盐水清洗有机层。以无水硫酸钠干燥有机层,在蒸馏除去溶剂后,由中性二氧化硅凝胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)精制残渣,作为无色油状物质得到化合物(48b)(0.864g,95%)。
实施例48c
3-乙基-4-{4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-
基}-1H-吲哚(48c)
在二甲基亚砜(5.0ml)中悬浊化合物(48b)(0.86g)和4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑二盐酸盐(0.83g)、氧化铜(Ⅰ)(36mg)、N,N’-二甲基亚乙基二胺(66μl)、碳酸铯(4.09g),以150℃搅拌12小时。以乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液分配反应溶液,以饱和食盐水清洗有机层后,以无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂,得到4-{4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基}-1-(4-甲氧基苄基)-3-乙烯基-1H-吲哚,不精制而在下一个反应中使用。在环己烷(2.0ml)和乙醇(4.0ml)中悬浊4-{4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基}-1-(4-甲氧基苄基)-3-乙烯基-1H-吲哚和氢氧化钯(450mg),回流5小时。过滤反应溶液,蒸馏除去溶剂,在苯甲醚(2.0ml)和三氟乙酸(3.7ml)中溶解残渣,加热回流48小时。以乙酸乙酯和2M盐酸水溶液分配反应溶液,以5M氢氧化钠水溶液中和水层后,以氯仿萃取。以无水硫酸钠干燥有机层后,蒸馏除去溶剂,在残渣中加入乙腈,滤取析出物,作为褐色固体得到化合物(48c)(0.05g,7%)。
实施例48d
2-(叔丁基氨基)-4-{3-乙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑
-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基}苯甲酰胺(48)
按照实施例35,代替化合物(26b)而使用化合物(48c),作为白色固体得到化合物(48)(63%)。
实施例49
3-乙基-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-丙基-
1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基}苯甲酰胺(49)
实施例49a
(E)/(Z)-4-溴-1-(4-甲氧苄基)-3-(丙-1-烯基)-
1H-吲哚(49a)
按照实施例48b,代替甲基三苯基溴化鏻而使用乙基三苯基溴化鏻,作为无色油状物质得到化合物(49a)(90%)。
实施例49b
4-{4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基}-3-
丙基-1H-吲哚(49b)
按照实施例48c,代替化合物(48b)而使用化合物(49a),作为褐色固体得到化合物(49b)(43%)。
实施例49c
3-乙基-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-丙基-
1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基}苯甲酰胺(49)
按照实施例27,代替化合物(26b)而使用化合物(49b),作为白色固体得到化合物(49)(58%)。
实施例50
2-(叔丁基氨基)-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)
-1H-咪唑-1-基)-3-丙基-1H-吲哚-1-基}苯甲酰胺(50)
按照实施例35,代替化合物(26b)而使用化合物(49b),作为白色固体得到化合物(50)(79%)。
实施例51
3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)
-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基}苯甲酰胺(51)
实施例51a
1-(4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(51a)
按照实施例45a,代替4-溴-3-甲基-1H-吲哚而使用1-(4-溴-1H-吲哚-3-基)乙酮,作为无色油状物质得到化合物(51a)(85%)。
实施例51b
4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-(丙-1-烯基-2-基)-1H-
吲哚(51b)
按照实施例48b,代替化合物(48a)而使用化合物(51a),作为无色油状物质得到化合物(51b)(90%)。
实施例51c
3-异丙基-4-{4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1
-基}-1H-吲哚(51c)
按照实施例48c,代替化合物(48b)而使用化合物(51b),作为褐色固体得到化合物(51c)(10%)。
实施例51d
3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)
-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基}苯甲酰胺(51)
按照实施例27,代替化合物(26b)而使用化合物(51c),作为白色固体得到化合物(51)(57%)。
实施例52
2-(叔丁基氨基)-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吲哚-1-基}苯甲酰胺(52)
按照实施例35,代替化合物(26b)而使用化合物(51c),作为白色固体得到化合物(52)(64%)。
另外,在以下的表中表示上述实施例合成的化合物的结构式和物性值。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
试验例1HSP90结合活性的测定
首先,如下制备精制HSP90溶液。在pET-19b(Novagen)中***相当于人HSP90alpha蛋白质(NCBI Reference Sequences登录号NP_005339,全长732个氨基酸)的第2个氨基酸到第236个氨基酸的人HSP90alpha基因(NCBI Reference Sequences登录号NM_005348)区域,由此构建表达在N末端具有His标签的HSP90N末端蛋白质的质粒pET-HSP90N。将pET-HSP90N导入大肠杆菌(BL21(DE3),Stratagene)后,在0.5mM异丙基-β-D-硫代半乳糖吡喃糖苷(isopropyl-beta-D-thiogalactopyranoside(Sigma-Aldrich))存在下,在37℃培养4小时,将回收的大肠杆菌悬浮于裂解缓冲液(Lysis buffer)(50mM Tris-HCl(pH7.5),200mM NaCl)中,进行超声波破碎。将破碎的细胞溶液离心分离(40,000×g,20分钟),将上清作为粗提取液。将该粗提取液用Ni Sepharose High Performance(GE HealthcareBio-Sciences株式会社)色谱、HiLoad26/60Superdex75pg(GEHealthcare Bio-Sciences株式会社)分离后,将HSP90蛋白质浓缩后的组分制备为50mM Tris-HCl(pH7.5)、20%甘油溶液,作为精制HSP90溶液。将精制HSP90溶液分成多份,在使用之前在-80℃保存。
HSP90结合活性利用AlphaScreen竞争实验体系测定。将精制HSP90溶液用结合缓冲液(Binding buffer)(50mM Tris-HCl(pH7.5),150mM NaCl,0.1%Triton-X100,1mM DTT,0.1%BSA)稀释,添加至含有被测物质的384孔板(#3673,CORNING)中。在室温使其反应2小时后,添加生物素标记格尔德霉素达到40nM,进一步反应1小时。将检测混合物(Detection mix)(20mM HEPES-KOH(pH7.5),0.5%BSA,0.04mg/mL Nickel Chelate Acceptor beads,0.04mg/mLStreptavidin-coated Donor beads)(#6760619C,Perkin Elmer)与反应溶液等量添加在各孔中,在暗处、室温反应1小时后,用多标记微孔板检测仪(Multi-label plate reader)EnVision(Perkin Elmer)测定荧光强度。将被测物质未添加组(对照)的荧光信号作为对照,使用下述式,求出由本发明化合物对生物素标记格尔德霉素的结合的抑制率(%)。求出由各化合物的添加将生物素标记格尔德霉素的结合抑制到对照的50%为止的浓度(IC50(μM)),作为HSP90结合的相对指标。
抑制率(%)=(C-T)/C×100
T:添加了被测物质的孔的信号
C:未添加被测物质的孔的信号
其结果,本发明化合物显示非常良好的HSP90结合活性,与之相对,比较化合物均未显示HSP90结合活性(表1~表9)。
试验例2细胞增殖抑制的测定
利用结晶紫(Crystal violet)染色法实施细胞增殖的测定。将由美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)购入的SK-BR-3细胞(HTB-30)接种于96孔板(#353075,BD Biosciences)中,每一个孔为5,000个。在37℃、5%CO2培养箱中培养24小时后添加被测物质,再培养72小时。将25%戊二醛液(#17025-25,NacalaiTesque株式会社)以每200μL培养基为20μL的方式在各孔中添加,在室温静置20分钟,固定细胞。将培养板水洗并使其干燥后,各孔添加0.05%结晶紫(#038-17792,和光纯药株式会社)/20%甲醇溶液100μL,在室温静置20分钟,将细胞染色。将培养板水洗并使其干燥,在各孔中添加0.05M NaH2PO4和乙醇的混合液(等量混合)100μL。用微孔板检测仪(MTP-450,CORONA ELECTRIC株式会社)测定540nm的吸光度,作为各孔的细胞数的指标。将药剂未处理组(对照)的吸光度作为对照,使用下述式求出本发明化合物对细胞增殖的抑制率(%)。求出由各化合物的添加将细胞数抑制到对照的50%为止的浓度(IC50(μM))。
抑制率(%)=(C-T)/C×100
T:添加了被测物质的孔的吸光度
C:未添加被测物质的孔的吸光度
其结果,本发明化合物抑制乳腺癌细胞SK-BR-3的增殖,与此相对,比较化合物均未抑制SK-BR-3的增殖(表20)。
[表20]
以专利文献2的实施例中记载的化合物作为比较化合物,以本发明化合物对HSP90的结合试验和对癌细胞株SK-BR-3的增殖抑制效果试验进行比较试验。比较化合物即使在高浓度下,在全部试验中也几乎不显示抑制活性。其中,比较化合物按照专利文献2中记载的方法合成(表21)。
[表21]
试验例3hERG结合活性的测定
hERG结合活性使用Predictor hERG Fluorescence PolarizationAssay Kit(PV5365,Invitrogen),按照附加文件进行测定。在包含被检验物质的384孔板(CORNING,#3677)中添加表达hERG通道的脂质膜悬浊液和荧光标记的hERG结合性物质。在室温使之反应4小时后,在多标记微孔板检测仪EnVision(Perkin Elmer生产)测定荧光偏光。以被检验物质未添加组(对照)的荧光偏光信号作为对照,使用下述式求出本发明化合物对荧光标记的hERG结合性物质的结合抑制率(%)。求出由各化合物的添加将荧光标记的hERG结合性物质的结合抑制到对照的50%为止的浓度(IC50(μM)),作为hERG结合活性的相对性指标。
抑制率(%)=(C-T)/C×100
T:添加了被测物质的孔的信号
C:未添加被测物质的孔的信号
其结果,本发明的化合物的IC50值大于30μM,没有观察到hERG抑制活性,可以认为心毒性副作用发生的危险低,安全性高。
试验例4使用人胃癌细胞株(NCI-N87)皮下移植模型的抗肿瘤效果
评价(体内)
在裸鼠的皮下移植人胃癌细胞(NCI-N87)(从ATCC获得),在肿瘤生长了的裸鼠的肿瘤体积达到140~210mm3左右的时刻,以使各组的肿瘤体积平均值均匀的方式进行无差别分组,分为1组6只(分组:第0日),从第1日到第14日1日1次连续口服投与本发明化合物的化合物1、6、9和比较化合物6(WO2010/106290的实施例21化合物)、比较化合物7(WO2010/106290的实施例1化合物)。其中,比较化合物按照WO2010/106290记载的方法合成(表22)。
[表22]
比较化合物6、7使用2mg/kg/day和10mg/kg/day的投与用量;本发明化合物的实施例1、6、9使用2mg/kg/day的投与用量。
为了比较投与各被试验化合物时肿瘤的经时增殖演变,作为肿瘤的增殖比例,按照下式算出将分组日的肿瘤体积作为1时的相对肿瘤体积(Relative tumor volume;RTV),在图1中表示每个个体的RTV的平均值演变。
RTV=(肿瘤体积测量日的肿瘤体积)/(分组时的肿瘤体积)
同时测定每个个体的体重,按照下式算出相对于分组日的体重的变化率(Body Weight Change;BWC(%)),在图2中表示每个个体的BWC的平均值演变。
BWC=(肿瘤体积测量日的体重)/(分组时的体重)×100
最终评价日(开始投与第15日)的本发明化合物的实施例投与组的平均RTV值小于比较化合物6和7投与组的平均RTV值,且对于比较化合物6和7两者显示统计学上的差异显著性(Student-t鉴定)时,判断本发明化合物的实施例与比较化合物相比更显著地有效,在图1中以*记号表示。
如图1中所示,如果分别以2mg/kg/day的投与量进行比较,可知本发明化合物的化合物1、6、9都从开始投与1周内就抑制肿瘤增殖,在开始投与第15日时,与比较化合物6和7相比均更显著地显示出强抗肿瘤效果。还可知即使只将比较化合物6和7的投与量提高到10mg/kg/day进行比较,本发明化合物的实施例1、6、9也均比比较化合物6和7更显著地显示出强抗肿瘤效果。此时,如图2中所示,几乎看不到投与了本发明化合物实施例的裸鼠体重减少,也确认了试验是在不表现体重毒性的用量下进行的。
如上所述,相比于吲唑环的4位具有1个不饱和杂环基的化合物,本发明化合物显著地带来更强的肿瘤增殖抑制,显示出优异的抗肿瘤效果。
Claims (16)
1.一种下述通式(Ⅰ)所示的化合物或其盐,
式中,X表示CH或N;
Y1、Y2、Y3和Y4任意1个或2个为C-R3或N,其它的表示CH;
A和B相同或不同,表示可以具有取代基且具有1~4个选自N、S和O中的杂原子的单环性不饱和杂环基;
R1表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1~6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3~7的环烷基、可以具有取代基的碳原子数2~6的烯基;
R2表示氢原子、卤原子、氰基、-CO-R4;
R3表示氢原子、卤原子、碳原子数1~6的烷基、碳原子数1~6的烷氧基、-CO-R5、-N(R6)(R7)或-S-R8;
R4和R5相同或不同,表示羟基、氨基或碳原子数1~6的烷基氨基;
R6和R7相同或不同,表示氢原子、碳原子数1~6的烷基、可以具有羟基的碳原子数3~7的环烷基、芳香族烃基、饱和杂环基或不饱和杂环基,或者R6和R7可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基;
R8表示可以具有取代基的碳原子数3~7的环烷基或可以具有取代基的芳香族烃基。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐,其特征在于:
A和B相同或不同,为可以具有取代基且具有1~3个选自N、S和O中的杂原子的单环性5~6元不饱和杂环基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐,其特征在于:
R1为氢原子、碳原子数1~6的烷基或碳原子数1~6的卤代烷基。
4.如权利要求1~3中任一项所述的化合物或其盐,其特征在于:
R2为氰基或-CO-R4,R4为氨基。
5.如权利要求1~4中任一项所述的化合物或其盐,其特征在于:
R3为卤原子、碳原子数1~6的烷基或-N(R6)(R7);R6为氢原子,R7为氢原子、碳原子数1~6的烷基或碳原子数3~7的环烷基。
6.如权利要求1~5中任一项所述的化合物或其盐,其特征在于:
Y4为C-R3或N、Y1~Y3为CH,或者Y2~Y4为CH、Y1为C-R3。
7.如权利要求1~6中任一项所述的化合物或其盐,其特征在于:
A为可以具有碳原子数1~6的烷基且具有1~3个选自N、S和O中的杂原子的单环性5~6元不饱和杂环基,B为具有1~3个选自N、S和O中的杂原子的单环性5~6元不饱和杂环基。
8.一种医药组合物,其特征在于:
含有权利要求1~7中任一项所述的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
9.一种HSP90相关的疾病的预防或治疗药物,其特征在于:
含有权利要求1~7中任一项所述的化合物或其盐。
10.一种抗癌剂,其特征在于:
含有权利要求1~7中任一项所述的化合物或其盐。
11.如权利要求1~7中任一项所述的化合物或其盐,其特征在于:
其用于预防或治疗HSP90相关的疾病。
12.如权利要求1~7中任一项所述的化合物或其盐,其特征在于:
其用于预防或治疗癌症。
13.权利要求1~7中任一项所述的化合物或其盐在HSP90相关的疾病的预防或治疗药物的制造中的使用。
14.权利要求1~7中任一项所述的化合物或其盐在癌症的预防或治疗药物的制造中的使用。
15.一种HSP90相关的疾病的预防或治疗方法,其特征在于:
投与有效量的权利要求1~7中任一项所述的化合物或其盐。
16.一种癌症的预防或治疗方法,其特征在于:
投与权利要求1~7中任一项所述的化合物或其盐。
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