FR2928645A1 - Nouveaux derives de carbazole inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation - Google Patents

Nouveaux derives de carbazole inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation Download PDF

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Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (1) : . dans lesquels Het représente un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1,R est choisi dans le groupe constitué par R1 , R'1 représentent notamment H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-S02-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(02)-N(alkyl)2 ;W1, W2, W3 représentent indépendamment CH ou N ;X représente 0, S, NR2, C(O), S(O) ou S(0)2;R2 représente H, alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments.

Description

1 NOUVEAUX DERIVES DE CARBAZOLE INHIBITEURS D'HSP90, COMPOSITIONS LES CONTENANT ET UTILISATION
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, dérivés 5 hétérocycliques de carbazole, les compositions qui les contiennent, et leur utilisation comme médicaments. Plus particulièrement, l'invention concerne, selon un premier aspect, de nouveaux dérivés hétérocycliques de carbazole présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de la protéine 10 chaperone Hsp90, et plus particulièrement via l'inhibition de l'activité catalytique de type ATPasique de la protéine chaperone Hsp90.
Protéines Chaperones : Les chaperones moléculaires de la famille Heat Shock Proteins (HSPs), 15 classées en fonction de leur masse moléculaire (Hsp27, Hsp70, Hsp90...), sont des éléments clés de l'équilibre entre la synthèse et la dégradation des protéines cellulaires, responsables du repliement correct des protéines. Elles jouent un rôle vital en réponse au stress cellulaire. Les HSPs, et en particulier Hsp90, sont également impliquées dans la régulation de diverses fonctions 20 majeures de la cellule, via leur association avec diverses protéines clients impliquées dans la prolifération cellulaire ou I'apoptose (Jolly C. et Morimoto R.I., J. N. Cancer Inst. .(2000), 92, 1564-72 ; Smith D.F. et al., Pharmacological Rev. (1998), 50, 493-513 ; Smith D.F. , Molecular Chaperones in the Cell, 165-178, Oxford University Press 2001). 25 Chaperone Hsp90 et inhibiteurs d'Hsp90 dans le traitement des cancers : La chaperone Hsp90, qui représente 1 à 2% du contenu protéique de la cellule a été récemment mise en évidence comme une cible particulièrement prometteuse en thérapie anticancéreuse (cf pour revue : Moloney A. et 30 Workman P., Expert Opin. Biol. Ther. (2002), 2(1), 3-24 ; Chiosis et al, Drug Discovery Today (2004), 9, 881-888). Cet intérêt tient en particulier aux interactions cytoplasmiques d'Hsp90 avec les principales protéines clients 2 d'Hsp90, protéines qui sont impliquées dans les six mécanismes de progression des tumeurs, tels que définis par Hanahan D. et Weinberg R.A. (Cell (2002), 100, 57-70 ), à savoir : - une capacité à proliférer en l'absence de facteurs de croissance : EGFR-5 R/HER2, Src, Akt, Raf, MEK, Bcr-Abl, Flt-3 ... - une capacité à échapper à l'apoptose : forme mutée de p53, Akt, survivine
- une insensibilité aux signaux d'arrêt de prolifération : Cdk4, Plk , Weel ... - une capacité à activer l'angiogénèse : VEGF-R, FAK, HIF-1, Akt ... 10 - une capacité à proliférer sans limite réplicative : hTert ... -une capacité à envahir de nouveaux tissus et à métastaser : c-Met Parmi les autres protéines clients de Hsp9O, des récepteurs aux hormones stéroïdiennes, tels que le récepteur à l'estrogène ou le récepteur à l'androgène, présentent également un intérêt important dans le cadre des 15 thérapies anticancéreuses. Il a été montré récemment que la forme alpha d'Hsp9O avait également un rôle extracellulaire via son interaction avec la métalloprotéase MMP-2, elle-même impliquée dans l'invasion tumorale (Eustace B.K. et al, Nature Cell Biology (2004), 6, 507-514). 20 Hsp9O est constituée de deux domaines N- et C-terminaux séparés par une région fortement chargée. L'interaction dynamique entre ces deux domaines, coordonnée par la fixation de nucléotides et de co-chaperones, détermine la conformation de la chaperone et son état d'activation. L'association des protéines clients dépend principalement de la nature des co-chaperones 25 Hsp70/Hsp40, Hop60 etc ... et de la nature du nucléotide ADP ou ATP liée au domaine N-terminal de Hsp9O. Ainsi l'hydrolyse de l'ATP en ADP et le facteur d'échange ADP/ATP contrôlent l'ensemble de la machinerie chaperone, et il a été montré qu'il suffit de prévenir l'hydrolyse de l'ATP en ADP û activité ATPasique d'Hsp90 û pour libérer dans le cytoplasme des 30 protéines-clients qui seront alors dégradées au protéasome (Neckers L et Neckers K, Expert Opin. Emerging Drugs (2002), 7, 277-288 ; Neckers L, 3 Current Medicinal Chemistry, (2003), 10, 733-739 ; Piper P.W., Current Opin. Invest. New Drugs (2001), 2, 1606-1610).
Rôle d'Hsp90 et de ses inhibiteurs dans des pathologies autres que le 5 cancer: Diverses pathologies humaines sont la conséquence d'un repliement incorrect de protéines clés, conduisant notamment à des maladies neurodégénératives suite à l'agrégation de certaines protéines comme dans les maladies d'Alzheimer et de Huntington ou les maladies liées aux prions 10 (Tytell M. et Hooper P.L., Emerging Ther. Targets (2001), 5, 267- 287). Dans ces pathologies, des approches visant à inhiber Hsp90 dans le but d'activer les voies de stress (Hsp70 par exemple) pourraient être bénéfiques (Nature Reviews Neuroscience 6: 11, 2005). Quelques exemples sont cités ci-dessous : 15 i) La maladie de Huntinqton : Cette maladie neurodégénérative est due à une extension de triplets CAG dans l'exon 1 du gène codant pour la protéine huntingtine. II a été montré que la geldanamycine inhibe l'agrégation de cette protéine du fait de la surexpression des chaperones Hsp70 et Hsp4O (Human Molecular Genetics 10: 20 1307, 2001). ii) La maladie de Parkinson : Cette maladie est due à la perte progressive des neurones dopaminergiques et caractérisée par l'aggrégation de la protéine alpha-synuclein. Il a été montré que la geldanamycine est capable de protéger la drosophile contre la 25 toxicité de l'alpha-synuclein sur les neurones dopaminergiques. iii) L'ischémie cérébrale focale : Il a été montré dans un modèle animal de rat que la geldanamycine protège le cerveau contre l'ischémie cérébrale, et ce du fait de l'effet de stimulation de la transcription des gènes codant pour les heat-shock proteins par un inhibiteur 30 d'Hsp90. iv) Les maladies d'Alzheimer et la sclérose en plaques : Ces maladies sont dues en partie à l'expression de cytokines pro-inflammatoires
4 et de la forme inductible de la NOS (Nitric oxide synthase) dans le cerveau, et cette expression délétaire est supprimée par la réponse au stress. En particulier, les inhibiteurs d'Hsp90 sont capables d'engranger cette réponse au stress, et il a été montré in vitro que la geldanamycine et le 17-AAG présentent une activité anti-inflammatoire dans des cellules gliales de cerveau (J. Neuroscience Res. 67 : 461, 2002). v) La sclérose latérale amyotrophique : Cette maladie neurodégénérative est due à la perte progressive des neurones moteurs. II a été montré que l'arimoclomol, un inducteur heatshock proteins , retarde l'évolution de la maladie dans un modèle animal (Nature Medicine 10 : 402, 2004). Etant donné qu'un inhibiteur d'Hsp90 est également un inducteur des protéines heatshock (Mol. Cell Biol. 19 : 8033, 1999 ; Mol. Cell Biol. 18 : 4949, 1998), il est probable qu'un effet bénéfique pourrait être obtenu également dans cette pathologie pour ce type d'inhibiteurs.
D'autre part, un inhibiteur de la protéine Hsp90 pourrait être potentiellement utile dans diverses maladies, autres que le cancer cité précedemment, telles que des infections parasitaires, virales, fongiques, ou des maladies neurodégénératives et ce par une action directe sur Hsp90 et des protéines clients particulières. Quelques exemples sont présentés ci-dessous : vi) la malaria : la protéine Hsp90 de Plasmodium falciparum présente 59% d'identité et 69% de similarité avec la protéine Hsp90 humaine, et il a été montré que la geldanamycine inhibe la croissance du parasite in vitro (Malaria Journal 2 : 30, 2003 ; J. Biol. Chem. 278: 18336, 2003 ; J. Biol. Chem. 279: 46692, 2004). vii) Les filarioses de Brugia et de Bancroft : ces parasites filaires lymphatiques possèdent une protéine Hsp90 pouvant potentiellement être inhibée par des inhibiteurs de la protéine humaine. En effet, il a été montré pour un autre parasite proche, le Brugia pahangi, que ce dernier est sensible à l'inhibition par la geldanamycine. Les séquences de B. pahangi et humaines sont identiques à 80% et similaires à 87%. (Int. J. for Parasitology 35: 627, 2005) 5 viii) La toxoplasmose : Toxoplasma gondii, le parasite responsable de la toxoplasmose, possède une protéine chaperone Hsp9O, pour laquelle il a été montré l'induction au cours de la conversion tachyzoite-bradyzoite, correspondant au passage de l'infection chronique vers la toxoplasmose active. De plus, la geldanamycine bloque in vitro cette conversion tachyzoite-bradyzoite (J. Mol. Biol. 350 : 723, 2005) ix) Les mycoses résistantes aux traitements : Il est possible que la protéine Hsp9O potentialise l'évolution de la résistance aux drogues, en permettant à de nouvelles mutations de se développer.
Par conséquent, un inhibiteur de Hsp9O, seul ou en combinaison avec un autre traitement antifongique, pourrait se révéler utile dans le traitement de certaines souches résistantes (Science 309 : 2185, 2005). De plus, l'anticorps anti-Hsp9O développé par Neu Tec Pharma démontre une activité contre C. albicans, sensible et résistant au fluconazole, C. krusei, C. tropicalis, C. glabrata, C. lusitaniae et C. parapsilosis in vivo (Current Molecular Medicine 5 : 403, 2005). x) L'hépatite B : Hsp9O est l'une des protéines de l'hôte qui interagit avec la transcriptase inverse du virus de l'hépatite B au cours du cycle de réplication du virus. Il a été montré que la geldanamycine inhibe la réplication de l'ADN viral et l'encapsulation de l'ARN viral (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 1060, 1996) xi) L'hépatite C : La protéine Hsp9O humaine participe à l'étape de clivage entre les protéines NS2 et NS3 par la protéase virale. La geldanamycine et le radicicol sont capables d'inhiber ce clivage NS2/3 in vitro (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98 : 13931, 2001)
6 xii) Le virus de l'Herpes : La geldanamycine a démontré des activités d'inhibition de la réplication du virus HSV-1 in vitro, et ce avec un bon index thérapeutique (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48 : 867, 2004). Les auteurs ont également trouvé une activité de la geldanamycine sur les autres virus HSV-2, VSV, Cox B3, HIV-1 et le coronavirus SARS (données non montrées). xiii) La dengue (ou grippe tropicale) : Il a été montré que la protéine humaine Hsp9O participe à l'étape d'entrée du virus, en formant un complexe contenant également Hsp7O qui sert de récepteur au virus ; Un anticorps anti-Hsp9O diminue le pouvoir infectieux du virus in vitro (J. of Virology 79 : 4557, 2005) xiv) L'atrophie musculaire spinale et bulbaire : (SBMA : Spinal and bulbar muscular atrophy), une maladie neurodégénérative héréditaire caractérisée par une extension de triplets CAG dans le gène du récepteur aux androgènes. Il a été montré que le 17-AAG, un dérivé de la Geldanamycine, présente une activité in vivo sur des animaux transgéniques servant de modèles expérimentaux de cette maladie (Nature Medicine 11 : 1088, 2005).
Inhibiteurs d'Hsp9O : Les premiers inhibiteurs connus d'Hsp9O sont des composés de la famille des amsamycines, en particulier la Geldanamycine (1) et l'Herbimycine A. Des études de rayon X ont montré que la Geldanamycine se lie au site ATP du domaine N-terminal d'Hsp9O où elle inhibe l'activité ATPasique de la chaperone (Prodromou C. et al, Cell (1997), 90, 65-75) Actuellement le NIH et Kosan BioSciences assurent le développement clinique du 17-AAG (2), qui est un inhibiteur d'Hsp9O dérivé de la geldanamycine (1), qui bloque l'activité ATPasique d'Hsp90, en se liant au site de reconnaissance N-terminal de l'ATP. Les résultats des essais cliniques de phase I du 17-AAG (1) conduisent aujourd'hui à initier des essais de phase Il, mais orientent aussi les recherches vers des dérivés plus solubles tel que l'analogue 3 (17-DMAG de Kosan BioSciences), porteur
7 d'une chaîne diméthylaminée à la place du résidu méthoxy, et vers des formulations optimisées du 17AAG (CNF1010 de Conforma Therapeutics) : HZN Geldanamycine (1) 17- AAG (2) 17-DMAG (3) L'analogue réduit du 17-AAG (WO 2005063714 / US 2006019941) est également en études cliniques de phase I depuis peu par la société Infinity Pharmaceuticals. De nouveaux dérivés de geldanamycine ou d'ansamycines ont été décrits récemment (W02006016773 / US6855705 / US 2005026894/ W02006050477 / US2006205705 / W02007001049 / W02007064926 / W02007074347 / W02007098229 / W02007128827 / W02007128829). Le Radicicol (4) est également un inhibiteur d'Hsp9O d'origine naturelle (Roe S.M. et al, J. Med Chem. (1999), 42, 260-66). Toutefois, si celui-ci est de loin le meilleur inhibiteur in vitro d'Hsp90, son instabilité métabolique vis à vis des nucléophiles soufrés le rend difficilement utilisable in vivo. Des dérivés oximes bien plus stables tel que le KF 55823 (5) ou le KF 25706 ont été développés par la société Kyowa Hakko Kogyo (Soga et al, Cancer Research (1999), 59, 2931-2938) HO20 Des structures d'origine naturelle apparentées au radicicol ont également été récemment décrites, comme la zéaralénone (6) par la société Conforma Therapeutics (W02003041643) ou les composés (7-9). HO Zéaralénone 6) 7 8 Zéaralanol acétate 8) La demande de brevet US2006089495 décrit des composés mixtes comprenant un noyau quinone, comme les dérivés d'amsamycine, et un noyau résorcinol comme les analogues de radicicol, comme inhibiteurs d'Hsp90.
Un inhibiteur d'Hsp9O d'origine naturelle, la novobiocine (10) se lie à un site ATP différent situé dans le domaine C-terminal de la protéine (Itoh H. et al, Biochem J. (1999), 343, 697-703. Récemment des analogues simplifiés de la Novobiocine ont été identifiés comme plus puissants inhibiteurs d'Hsp9O que la Novobiocine elle-même (J. Amer. Chem. Soc. (2005), 127(37), 12778-12779). Les demandes de brevet W02006050501 et US2007270452 revendiquent des analogues de Novobiocine comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02007117466 revendique des dérivés de Célastrol et de Gédunine comme inhibiteurs d'Hsp90.
Un depsipeptide, nommé Pipalamycin ou ICI101 a également été décrit comme inhibiteur non compétitif du site ATP d'Hsp9O (J. Pharmacol. Exp. Ther. (2004), 310, 1288-1295). O' 'OH (10) HZN
9 La Sherperdine, nonapeptide KHSSGCAFL, mime une partie de la séquence K79-K90 (KHSSGCAFLSVK) de la Survivine et bloque l'interaction des protéines de la famille IAP avec Hsp90 in vitro (W02006014744). Des petits peptides, comprenant une séquence de type Otoferline (YSLPGYMVKKLLGA), ont été récemment décrits comme inhibiteurs de Hsp90 (W02005072766). Des purines, comme les composés PU3 (11) (Chiosis et al, Chem. Biol. (2001), 8, 289-299) et PU24FCI (12) (Chiosis et al, Curr. Canc. Drug (11) (12) Targets (2003), 3, 371-376 ; WO2002036075) ont également été 10 décrites comme inhibiteurs d'Hsp90 : Un dérivé de purine CNF2024 (13) a été récemment introduit en clinique par la société Conforma therapeutics, en collaboration avec le Sloan Kettering Memorial Institute for Cancer Research (W02006084030). (13) La demande de brevet FR2880540 (Aventis) revendique une autre 15 famille de purines inhibitrices d'Hsp90. La demande de brevet WO2004072080 (Cellular Genomics) revendique une famille de 8-hétéroaryl-6-phényl-imidazo[1,2-a]pyrazines comme modulateurs de l'activité d'hsp90. La demande de brevet WO2004028434 (Conforma Therapeutics) 20 revendique des aminopurines, des aminopyrrolopyrimidines, des
10 aminopyrazolopyrimidines et des aminotriazolopyrimidines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2004050087 (RibotargetNernalis) revendique une famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des Heat Shock Proteins tels que la chaperone Hsp90. La demande de brevet WO2004056782 (Vernalis) revendique une nouvelle famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des Heat Shock Proteins tels que la chaperone Hsp90. La demande de brevet WO200407051 (Vernalis) revendique des dérivés d'arylisoxazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des Heat Shock Proteins tels que la chaperone Hsp90. La demande de brevet WO2004096212 (Vernalis) revendique une troisième famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des Heat Shock Proteins tels que la chaperone Hsp90.
La demande de brevet WO200500300 (Vernalis) revendique de manière plus générale des hétérocycles à 5 chaînons, substitués par des radicaux aryles, utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des Heat Shock Proteins tels que la chaperone Hsp90. La demande de brevet JP2005225787 (Nippon Kayaku) revendique 20 une autre famille de pyrazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO200500778 (Kyowa Hakko Kogyo) revendique une famille de dérivés de benzophénone comme inhibiteurs d'Hsp90, utiles pour le traitement des tumeurs. La demande de brevet WO200506322 (Kyowa Hakko Kogyo) 25 revendique une famille de dérivés de résorcinol comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2005051808 (Kyowa Hakko Kogyo) revendique une famille de dérivés d'acides résorcinyl-benzoïques comme inhibiteurs d'Hsp90. Les demandes de brevet WO2005021552, WO20050034950, 30 WO200608503 WO2006079789 et WO2006090094 (Vernalis) revendiquent des familles de pyrimidothiophènes ou de pyridothiophènes, utiles pour traiter
11 des pathologies liées à l'inhibition des Heat Shock Proteins tels que la chaperone Hsp9O. La demande W02006018082 (Merck) revendique une autre famille de pyrazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande W02006010595 (Novartis) revendique une famille d'indazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande W02006010594 (Novartis) revendique une famille de dihydrobenzimidazolones comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02006055760 (Synta Pharma) revendique 10 une famille de diaryl-triazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02006087077 (Merck) revendique une famille de (s-triazol-3-yl)phenols comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet FR2882361 (Aventis) revendique une famille de 3-aryl-1,2-benzisoxazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. 15 La demande de brevet W02006091963 (Serenex) revendique des familles de tetrahydroindolones et de tetrahydroindazolone comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet DE10200509440 (Merck) revendique une famille de thiénopyridines comme inhibiteurs d'Hsp90. 20 La demande de brevet W02006095783 (Nippon Kayaku) revendique une famille de triazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02006101052 (Nippon Kayaku) revendique une famille de dérivés acétyléniques comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02006105372 (Conforma Therapeutics) 25 revendique une famille d'alkynyl pyrrolo[2,3-d]pyrimidines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet FR2884252 (Aventis) revendique une famille d'isoindoles comme inhibiteurs d'Hsp90 La demande de brevet W020061009075 (Astex Therapeutics) 30 revendique une famille de benzamides comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02006109085 (Astex Therapeutics) revendique une famille d'hydroxybenzamides comme inhibiteurs d'Hsp90.
12 La demande de brevet WO2006113498 (Chiron) revendique une famille de 2-aminoquinazolin-5-ones comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet JP200606755 (Nippon Kayaku) revendique une famille de pyrazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006117669 (Pfizer) revendique une famille d'hydroxyarylcarboxamides comme inhibiteurs d'Hsp90. Les demandes de brevet WO2006122631 et DE102006008890 (Merck GmbH) revendiquent une famille d'amino-2-phényl-4-quinazolines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006123061 (Aventis) revendique une famille de dérivés d'azabenzimidazolyl- ou de benzimidazolyl-fluorenes comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2006123065 (Astex Therapeutics) revendique une famille d'azinamines (amino-2-pyrimidines ou triazines) 15 comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2006125531 (Merck GmbH) revendique une famille de thiéno[2,3b]pyridines comme inhibiteurs d'Hsp90. Les demandes de brevet WO2006125813 et WO2006125815 (Altana Pharma) revendique une famille de tétrahydropyridothiophènes comme 20 inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2007017069 (Merck GmbH) revendique une famille de dérivés d'adénine comme inhibiteurs d'Hsp90. Les demandes de brevet WO2007021877 et WO200701966 (Synta Pharma) revendiquent respectivement des familles d'arylpyrazoles et 25 d'arylimidazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2007022042 (Novartis) revendique une famille de pyrimidylaminobenzamides comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2007034185 (Vernalis) revendique une famille d'hétéroarylpurines comme inhibiteurs d'Hsp90. 30 La demande de brevet WO2007041362 (Novartis) revendique une famille de 2-amino-7,8-dihydro-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-ones comme inhibiteurs d'Hsp90.
13 La demande de brevet W02007104944 (Vernalis) revendique une famille de pyrrolo[2,3b]pyridines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet US2007105862 revendique une famille de dérivés d'azote comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet W02007129062 (Astex Therapeutics) revendique une famille de diazoles (aryle pyrazoles) comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet US2007129334 (Conforma Therapeutics) revendique une famille d'arylthio-purines comme inhibiteurs d'Hsp90, actifs 10 par voie orale. La demande de brevet W02007155809 (Synta Pharma) revendique des familles de phényltriazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02007092496 (Conforma Therapeutics) revendique une famille de 7,9-dihydropurine-8-ones comme inhibiteurs 15 d'Hsp90 La demande de brevet W02007207984 (Serenex) revendique une famille de dérivés de cyclohexylaminobenzène comme inhibiteurs d'Hsp90. Les demandes de brevet DE10206023336 et DE10206023337 (Merck GmbH) revendiquent respectivement des familles de 1,5-diphénylpyrazoles et 20 de 1,5-diphényltriazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02007134298 (Myriad Genetics) revendique une famille de purinamines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02007138994 (Chugai) revendique des familles de 2-aminopyrimidines ou de 2-aminotriazines comme inhibiteurs 25 d'Hsp90. Les demandes de brevet W02007139951, W02007139952, W02007139960, W02007139967, W02007139968, W02007139955 et W020071400002 (Synta Pharma) revendiquent des familles de triazoles comme inhibiteurs d'Hsp90 et agents pour le traitement des lymphomes non- 30 Hodgkiniens.
La présente invention concerne des dérivés de carbazole produits de formule (1) (I) dans lesquels : Het représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé ù de type dihydro ou tétrahydro ù mono ou bicyclique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous, R est choisi dans le groupe constitué par NH2 (A) (B) NH2 o (E) R1 et/ou R'1 sont dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO- NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-S02-alkyl, S(0)2-NHalkyl, S(02)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; W1, W2, W3 représentent indépendemment CH ou N, X représente l'atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(0), S(0) ou S(0)2.
15 R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique, ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : hydroxy ; mercapto ; amino; aziridino ; azétidino ; oxétano ; tétrahydrofurano ; pipéridino ; tétrahydropyrano ; pipérazino ; alkylpipérazino ; pyrrolidino ; morpholino; homopipéridino ; homopipérazino ; quinuclidino ; carboxamide (CONH2) ; carboxy ; - carboxy estérifié par un radical alkyle ; CO-NH(alkyl) ; -OCO-alkyl; NH-CO-alkyl; alkoxy ; hydroxyalcoxy; alkylthio ; alkylamino ; dialkylamino ; tous ces derniers radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino
20 lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I).
25 Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, les termes indiqués ont les significations qui suivent : - le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et de préférence de fluor, chlore ou brome. 15 - le terme radical alkyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, secpentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle et également heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle et dodécyle, ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés. On cite plus particulièrement les radicaux alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle linéaire ou ramifié, hexyle linéaires ou ramifiés. - le terme radical alcoxy désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et préférentiellement 6 atomes de carbone choisi par exemple parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy et heptoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - Le terme alkylthio ou alkyl-S- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et représente notamment les radicaux méthylthio, éthylthio, isopropylthio et heptylthio. Dans les radicaux comportant un atome de soufre, l'atome de soufre peut être oxydé en radical SO ou S(0)2 - le terme carboxamide désigne CONH2 .
- le terme sulfonamide désigne SO2NH2 .
- le terme radical acyle ou r-CO- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical r représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle ou aryle, ces radicaux ayant les valeurs indiquées ci-dessus et étant éventuellement substitués comme indiqué : on cite par exemple les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, ou encore valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle - le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et désigne notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle,
- le terme radical cycloalkylalkyle désigne un radical dans lequel cycloalkyle et alkyle sont choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus : ce radical désigne ainsi par exemple les radicaux cyclopropylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle et cycloheptylméthyle.
- par radical acyloxy, on entend les radicaux acyl-O- dans lesquels acyl a la signification indiquée ci-dessus : on cite par exemple les radicaux acétoxy ou 10 propionyloxy.
- par radical acylamino, on entend les radicaux acyl-N- dans lesquels acyl a la signification indiquée ci-dessus.
- le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques. Comme exemples de tel 15 radical aryle, on peut citer les radicaux phényle ou naphtyle.
- Par arylalkyle on entend les radicaux résultant de la combinaison des radicaux alkyle cités précédemment éventuellement substitués et les radicaux aryles également cités ci-dessus, éventuellement substitués : on cite par exemple les radicaux benzyle, phényléthyle, 2-phénéthyle, triphénylméthyle 20 ou naphthlèneméthyle.
- le terme radical hétérocyclique désigne un radical carbocyclique saturé (hétérocycloalkyle) ou partiellement ou totalement insaturé (hétéroaryle) constitué de 4 à 10 chaînons interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de 25 soufre.
Comme radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, oxirannyle, oxolannyle, dioxolannyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, imidazolidine-2,4-dione, pyrazolidinyle, morpholinyle ou encore tétrahydrofuryle, hexahydropyranne , tétrahydrothiényle, chromanyle, dihydrobenzofuranyle, indolinyle, perhydropyranyle, pyrindolinyle, tétrahydroquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle ou thioazolidinyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués.
Parmi les radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux pipérazinyle éventuellement substitué, N-méthylpipérazinyle, pipéridyle, éventuellement substitués, pyrrolidinyle éventuellement substitué, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle, hexahydropyranne ou thiazolidinyle.
Par radical hétérocycloalkylalkyle, on entend les radicaux dans lesquels les restes hétérocycloalkyle et alkyle ont les significations précédentes
parmi les radicaux hétéroaryles à 5 chaînons on peut citer les radicaux furyle, pyrrolyle, tétrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiényle, triazolyle,
Parmi les radicaux hétéroaryles à 6 chaînons on peut citer notamment les radicaux pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrimidyle, pyridazinyle, pyrazinyle.
Comme radicaux hétéroaryles condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, on peut citer par exemple benzothiényle, benzofuryle, benzopyrrolyle, benzothiazolyle, benzimidazolyle, imidazopyridyle, purinyle, pyrrolopyrimidinyle, pyrolopyridinyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzisothiazolyle, thionaphtyle, chroményle, indolizinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, indolyle, indazolyle, purinyle, quinolyle, isoquinolyle et naphtyridinyle.
Par radical alkylamino, on entend les radicaux dans lesquels le radical alkyl est choisi parmi les radicaux alkyles cités ci-dessus. On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et on peut citer par exemple les radicaux méthylamino, éthylamino, propylamino ou butylamino, linéaire ou ramifié.
Par radical dialkylamino, on entend les radicaux dans lesquels les radicaux alkyle identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux alkyle cités ci-dessus. Comme précédemment on préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et on peut citer par exemple les radicaux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino linéaire ou ramifié.
Le terme patient désigne les êtres humains mais aussi les autres mammifères.
Le terme "Prodrogue" désigne un produit qui peut être transformé in vivo par des mécanismes métaboliques (tel que l'hydrolyse) en un produit de formule (I). Par exemple, un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe hydroxyle peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère. Ou encore un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe carboxy peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère.
On peut citer à titre d'exemples des esters de produits de formule (I) contenant un groupe hydroxyle tels que les acétates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maléates, méthylene-bis-b-hydroxynaphthoates, gentisates, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates, camphorsulfonates, cyclohexylsulfamates et quinates.
Des esters de produits de formule (I) particulièrement utiles contenant un groupe hydroxyle peuvent être préparés à partir de restes acides tels que ceux décrits par Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507: ces esters incluent notamment des (aminométhyl)-benzoates substitués, dialkylamino-méthylbenzoates dans lesquels les deux groupements alkyle peuvent être liés ensemble ou peuvent être interrompus par un atome d'oxygène ou par un atome d'azote éventuellement substitué soit un atome d'azote alkylé ou encore des morpholino-méthyl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(morpholinométhyl)-benzoates, et (4-alkylpiperazin-1-yl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(4-alkylpiperazin-1-yl)benzoates.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, les composés suivants. - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyciohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine,
- parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxy-carbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxy-méthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthyl-aminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.
Par carboxy estérifié on entend par exemple les radicaux tels que les radicaux aikyloxycarbonyle par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butyl ou tert-butyloxycarbonyle, cyclobutyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle ou cyclohexyloxycarbonyle.
On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle.
Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536.
Par carboxy amidifié, on entend les radicaux du type ûCONH2 dont les atomes d'hydrogène sont éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyle pour former des radicaux alkylamino ou dialkylamino eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-dessous, ces radicaux pouvant également former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés une amine cyclique tel que définie ci-dessus.
Par carboxy salifié on entend les sels formés par exemple avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut également citer les sels formés avec les bases organiques telles que la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine. On préfère le sel de sodium.
Lorsque les produits de formule (I) comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention. On peut citer les sels fournis avec l'acide chlorhydrique ou l'acide méthanesulfonique par exemple.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomère est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) 10 tels que définis ci-dessus dans lesquels : Het est choisi dans le groupe constitué par : R1\ N NN H R', R1 HO HOC/~~ 1 \e r/e H2N N N N--N N N N H H R1 et/ou R'1 est dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio 15 (méthylthio), carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle , carboxamide, CO-NH(alkyl) et CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-S02-alkyl, S(0)2-NH(alkyl), S(0)2-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy , amino, 20 alkylamino et dialkylamino ; le substituant R desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I).
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels :
R est choisi dans le groupe constitué par :
R2 1 \A110 WiIN Wi O W1 représente CH ou N, X représente l'atome d'oxygène, ou un radical NR2, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyl en C4-C8, ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : hydroxy ; mercapto ; amino ; azétidino ; oxétano ; tétrahydrofurano ; pipéridino ; tétrahydropyrano ; pipérazino ; alkylpipérazino ; pyrrolidino; morpholino ; homopipéridino ; homopipérazino ; quinuclidino ; carboxamide ; carboxy ; - carboxy estérifié par un radical alkyle ; CO-NH(alkyl) ; -OCO-alkyl; NH-CO-alkyl ; alkoxy ; hydroxyalcoxy ; méthylthio) ; alkylamino ; dialkylamino ; tous ces derniers radicaux alkyles et alcoxy étant éventuellement eux-mêmes substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; (A) NH2 NH2 (C) (B) NH2
24 le substituant Het desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I).
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) 10 tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels : Het est choisi dans le groupe constitué par : R'iN N~~N H R1 R est choisi dans le groupe constitué par : R2 'NH W11 15 (A) NH2 R1 est dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(0)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2 ; R'1 est dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe ; 20 R"1 est dans le groupe constitué par F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2 ; W1 représente CH ou N ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C4-C8, tous ces radicaux 25 alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : W NH2 (B')
25 - hydroxy ; mercapto ; amino ; azétidino ; oxétano ; tétrahydrofurano ; pipéridino ; tétrahydropyrano ; pipérazino ; alkylpiperazino ; pyrrolidino ; morpholino ; homopipéridino ; homopipérazino ; quinuclidino ; carboxamide ; carboxy ; carboxy estérifié par un radical alkyle, CO-NH(alkyl) , -O-CO-alkyl, NH-CO-alkyl, alkoxy, hydroxyalcoxy, méthylthio, alkylamino, dialkylamino, tous ces derniers radicaux alkyles et alcoxy étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et 15 isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I).
20 La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels : Het est choisi dans le groupe constitué par : 10 R', N H R1 R est choisi dans le groupe constitué par : Y /NH W NH2 R1 est dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(0)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2, R'1 est dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe, R"l est dans le groupe constitué par F, Cl, OH, OMe, CN, 0-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2 W1 représente CH ou N, Y représente OH, 0-P03H2, 0-PO3Na2, O-S03H2, O-SO3Na2, 0-CH2- P03H2, 0-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou O-CO-glycine, O-CO-CH2-N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, 0-CO-alanine, O-CO-sérine, 0-CO-lysine, 0-CO-arginine, 0-CO-glycine-lysine, 0-CO-alanine-lysine, n représente 2 ou 3. lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques.
L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que 20 définis ci-dessus dans lesquels : Het est choisi dans le groupe constitué par : R'lN N H R1 avec :
27 R1 représente H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(0)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2; R'1 représente H, CONH2, CONHMe et Orne; R"l représente F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2 ; et R est choisi dans le groupe constitué par : O NH2 NH2 1 W.10 NH2 NH2 Y Y ()n N avec : R2 représente hydrogène, éthyle substitué en 2, n-propyle substitué en 3, cyclohexyle trans substitué en 4 par OH, SH, NH2, OMe, NHMe, N(Me)2, N(Et)2, azétidino, oxétano, prolino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino, quinuclidino, CONH2 ou COOH Y représente OH, O-P03H2, O-PO3Na2, O-S03H2, O-SO3Na2, OCH2-P03H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou OCO-glycine, O-CO-CH2-N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, 0-CO-alanine, 0-CO-sérine, 0-CO-lysine, 0-CO-arginine, 0-CO-glycine-lysine, 0-CO-alanine- lysine, avec n représente 2 ou 3;
28 ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent : - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(4- trans-10 hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide - le 2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[(4-quinoléin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl]-benzamide - le 2-(2-diéthylamino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-ca rbazol-9-yl]-benzam ide 15 - le 2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]pyrid in-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzamide - l'ester de 4-{2-carbamoyl-5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9y1]-phényl-amino}-cyclohexyle de l'acide acétique - le 2-cyclohexylamino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-20 yl]-benzamide - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethylam ino]-benzamide - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(3-hydroxypropylamino)-benzamide 25 - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(4-cishydroxy-cyclohexylamino) -benzamide - le 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzamide - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(2-pyrrolidin-30 1-yl-ethylamino)-benzamide - le 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-1 H-indazol-3-ylamine 29 - le 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-1,2-benzisoxazol-3-ylamine, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 5 Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés selon les méthodes connues de l'homme du métier et particulièrement selon les méthodes décrites ci-après: la présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (I) selon la présente 10 invention et notamment les méthodes générales de synthèses décrites dans les schémas ci-après.
Méthodes de synthèses générales des composés de formule générale (I) : Les produits de formule générale (I) peuvent être préparés à partir d'un dérivé 15 du 4-hydroxy-9H-carbazole, de formule générale (II), en introduisant d'abord soit l'hétérocycle Het pour former un composé de formule générale (III), soit un précurseur du radical R pour former un produit de formule générale (IV), selon le schéma général (1) ci-dessous : HO Z = OTf, 1, Br, B(OH)2 ou B(OR)2 ou C(0)-OMe, C(0)-OH ou C(0)-H) Z = OTf, I, Br, B(OH)2 ou B(OR)2* ou C(0)-OMe, C(0)-OH ou C(0)-H) ou OH ou 0-CH2-Ph * B(OR)2 pouvant former un cycle Z = C(0)-OMe ou C(0)-OH ou OH ou 0-CH2-Ph N Br, F, NHR2 Z = C(0)-OMe ou C(0)-OH ou OH ou 0-CH2-Ph ou OTf Z = C(0)-OMe ou C(0)-OH ou OH ou O-CHz Ph ou OTf (V) Het Het Schéma (1)
La présente invention a ainsi notamment pour objet le schéma (1) ci-dessus de synthèse des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus. La présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux les intermédiaires de synthèse de formules (III), (IV), (V) et (VI) tels que définis ci-dessus dans lesquels les substituants Het, R, R2, W1 et W2 ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et z a la signication indiquée ci-dessus dans le schéma (1).
Préparation des composés de formule générale (II)
31 La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (Il), dans lesquels Z représente le radical triflate, un acide boronique ou un boronate, éventuellement cyclique. Le produit de formule générale (Il) dans lequel Z représente le radical benzyloxy peut être obtenu selon Biorg. Med. Chem. 2005, 13(13), 4279. Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy (aussi appelé triflate dans la suite de l'invention) peut être obtenu par action d'un agent de trifluorométhylsulfonation, tel que le N-phénylûbis(trifluorométhane-sulfonimide), dans un solvant organique comme le dichlorométhane, en présence d'une base organique comme la triéthylamine, selon le schéma (2) ci-dessous. NH HO PhN(Tf)2 NH Et3N/CH2Cl2 (II) Z = OS(0)2 CF3 (OTf) Schéma (2) Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente un radical carboxylate de méthyle peut être obtenu en opérant selon Tetrahedron Letters (1985), 26(13), 1647-50. Cependant, il a été trouvé dans le cadre de l'invention, que ce carboxylate de méthyle peut être avantageusement obtenu par une réaction de carbonylation dans le méthanol, catalysée par un complexe de palladium tel que l'acétate de palladium en présence de ligand de type phosphine tel que 1,3-diphénylphosphinopropane, selon le schéma (3) ci-dessous : CO Pd(OAc)2 Et3N/DMF/MeOH (Ph2P-CH2)2-CH2 TfO NH MeO NH Schéma 3 32 Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente un radical carboxy peut-être obtenu en opérant selon Journal of the Chemical Society (1937), 1125-9. Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente un radical 5 formyle peut être obtenu en opérant selon Journal of the Chemical Society (1957), 2210-5. Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente l'atome de brome peut être obtenu en opérant selon Journal of the Chemical Society (1945), 530-3. 10 Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente l'atome d'iode peut être obtenu par action de n-butyl-lithium puis d"iode sur le 4-bromo-carbazole à basse température dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne, selon le schéma (4) : 1) nBuLi /THF 2) I2 / THF 15 NH NH (II) Z = Br Schéma (4) Les produits de formule générale (Il) dans lesquels Z représente un 20 acide boronique ou un ester boronique, éventuellement cyclique, peuvent être avantageusement préparés par action de n-butyl-lithium puis d'un borate, tel que le borate de diméthyle, de di-n.butyle ou le diisopropyle ou le pinacolyle borate, sur le 4-bromo-carbazole à basse température dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne, ou bien encore à partir du dérivé 4-
25 iodo-carbazole ou du dérivé 4-trifluorométhylsulfonyloxy, en présence d'un catalyseur au palladium(0), selon le schéma (5). (II) Z = B-(OH)2, B(Oalk)2 avec Oalk = OMe, On Bu, OiPr.. O O \ I Schéma (5) Préparation des composés de formule générale (III) Br, I, OTf B(Oalk)2 / THF NH H(alk) ' B H(alk)'O 30 NH
33 La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (III), dans lesquels, R1 et/ou R'1 étant tels que définis précédemment, Het est dans le groupe constitué par : R', N\ R1-N H HOC .N/ N~ I N~ N s H Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2-yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1, tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (III) soit par couplage du 4-bromo-carbazole, du 4-iodo ou du 4- trifluorométhylsulfonyloxy-carbazole avec un dérivé hétérocyclique boronique, acide ou ester, soit par couplage de l'acide carbazole-4-boronique, ou d'un de ses esters - tel que l'ester de méthyle, de n-butyle,
d'isopropyle ou de pinacole avec un bromo ou un iodo hétérocycle, dans les conditions de la réaction de Suzuki, en présence d'un dérivé de Palladium(0) comme catalyseur, en opérant selon le schéma (6) : OH(alkkB4OH(alk) I Het NH NH Het Het Het Z NH (II) Z= Br, OTf (II) Z = B-(OH)2, B(Oalk)2 Schéma (6)
34 Plus particulièrement, lorsque l'hétérocycle Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole - ou bien encore de type benzoxazole ou azabenzoxazole, benzothiazole ou azabenzothiazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole, il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle par couplage d'un dérivé d'orthophénylènediamine ou de diamino-pyridine - ou bien d'orthoaminophénol, d'orthoaminothiophénol ou d'amino-hydroxy-pyridine ou d'amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituée -avec un acide, un chlorure d'acide, un ester de méthyle ou d'éthyle, ou un aldéhyde en position 4 d'un carbazole N-protégé par un groupement protecteur tel qu'un radical tert-butyloxycarbonyle (Boc) ou un radical tertbutyl-diméthylsilyle (TBDMS) ou un radical 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyl (SEM), suivi d'une cyclisation en milieu acide, qui permet le clivage du groupement protecteur Boc ou TBDMS porté par l'atome d'azote du carbazole, en opérant selon le schéma (7) : A = NH, O, S R1 AH V, NH2 \ 1) couplage 2) cyclisation Z= COOH, COCI, COOMe, COOEt, CHO V1 = N, CR1 GP = TBDMS ou Boc R1 tel que défini précédemment Schéma (7) Il est avantageux, dans le cadre de l'invention de protéger l'azote d'un dérivé de carbazole porteur d'un radical acide, ester ou aldéhyde en position 4, par 20 un groupement tert-butyloxycarbonyl (Boc) -par action du Boc2O du BocCl ou du BocON dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale ù ou par un groupement tert-butyl-diméthylsilyl (TBDMS) - par action du chlorure de tert- butyl-diméthylsilane (TBDMSCI) dans un solvant organique tel que le 25 dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique15
35 ou minérale û ou par un groupement 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyl (SEM) - par action du chlorure de 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEMCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale.
Lorsqu'on utilise un dérivé N-protégé d'acide carbazole-4-carboxylique, il est particulièrement avantageux d'activer cet acide à l'aide d'un agent de couplage connu de l'homme de l'art, tel que chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) en présence de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) , ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxy-carbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU). Lorsqu'on utilise un dérivé N-protégé d'ester de méthyle ou d'éthyle de l'acide carbazole-4-carboxylique, il est avantageux dans le cadre de l'invention, d'opérer en présence de triméthylaluminium dans un solvant organique halogéné, tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane.
Lorsqu'on utilise un dérivé N-protégé de carbazole-4-carboxaldéhyde, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, d'opérer : - soit par chauffage micro-onde en présence de silice, selon Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4481-84 ; - soit en présence de dichloro-dicyano-benzoquinone (DDQ), selon 20 Tetrahedron 1995, 51, 5813-18 ; - soit en présence d'un mélange de chlorure de thionyle et de pyridine, selon E.P. 511187 ; - soit en présence de chlorure ferrique, selon Eur. J. Med. Chem. 2006, 31, 635-42. 25 Diverses conditions de cyclisation du mélange d'amides intermédiaires peuvent être utilisées dans le cadre de l'invention, tels que l'acide acétique ou un mélange d'acide et d'anhydride trifluoroacétique. Il est également particulièrement avantageux, dans le cadre de l'invention, d'effectuer ce type de cyclisation thermique en milieu acide par chauffage dans un réacteur 30 micro-onde.
36 Plus particulièrement, lorsque ledit hétérocycle est de type imidazole, oxazole, ou thiazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole , il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle à partir d'un acide, d'un chlorure d'acide d'un ester ou d'un aldéhyde en position 4 d'un dérivé N- protégé de carbazole, en opérant selon le schéma (8) : 3) oxydation Schéma (8) Il est avantageux, dans le cadre de l'invention de protéger l'azote d'un dérivé de carbazole porteur d'un radical acide, ester ou aldéhyde en position 4, par un groupement tert-butyloxycarbonyl (Boc) - par action du Boc2O du BocCl ou du BocON dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale û ou par un groupement tert-butyl-diméthylsilyl (TBDMS - par action du chlorure de tertbutyl-diméthylsilane (TBDMSCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale û ou par un groupement 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyl (SEM) - par action du chlorure de 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEMCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale.
Dans le cadre de l'invention il est particulièrement avantageux d'opérer : 1. dans le cas où ledit hétérocycle est un imidazole ou une imidazoline : - à partir d'une 2-azido-éthylamine, selon Tetrahedron, 47(38), 1991, 8177-94, - d'une éthylènediamine, selon Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471-75, B 1) couplage 2) cyclisation ùGP NH2
(II) A = NH2O,S B = AH ou un groupe réactif précurseur de A z = COOH, COCI, COOMe, COOEtCHO + éventuellement isolé
37 - de glyoxal et d'ammoniaque, selon J. Med. Chem., 46(25), 2003, 5416-27 ; 2. dans le cas où ledit hétérocycle est un oxazole ou une oxazoline : - à partir d'un 2-azido-éthanol, selon J. Org. Chem., 61(7), 1996, 2487-96, - d'un 2-aminoéthanol, selon J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86 ou Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7), 881-4, - de diéthylacétal de 2-aminoacétaldéhyde, selon Heterocycles, 39(2), 1994, 767-78 ; 3. dans le cas où ledit hétérocycle est thiazole ou une thiazoline : - à partir d'une 2-chloro-éthylamine et de réactif de Lawesson, selon Helv. Chim. Acta, 88(2), 2005, 187-95, - d'un 2-aminoéthanethiol, selon J. Org. Chem. 69(3), 2004, 811-4, ou Tetrahedron Lett., 41(18), 2000, 3381-4, D'une manière plus générale, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, de former l'hétérocycle d'un produit de formule générale (III) à partir d'un triflate, d'un dérivé bromé ou iodé, d'un acide ou d'un ester boronique, d'un acide carboxylique, d'un chlorure d'acide d'un ester d'acide carboxylique ou d'un aldéhyde, en position 4 d'un carbazole, par l'une quelconque des méthodes de synthèse connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans Comprehensive Organic Chemistry, par D. H.R. Barton et al. (Pergamon Press) ou Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic Press) ou Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).
Préparation des composés de formule générale (IV) La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (IV), dans lesquels Z représente un groupe ester carboxylique, notamment ester de méthyle ou d'éthyle, ou un radical benzyloxy. Les produits de formule générale (IV) dans lesquels Z représente un ester carboxylique ou un radical benzyloxy, peuvent être avantageusement préparés dans le cadre de l'invention en faisant réagir un produit de formule générale (II), dans lesquel Z représente un ester carboxylique ou un radical benzyloxy, 1) soit en opérant selon le schéma (9) : - par une réaction de substitution nucléophile aromatique du 2-bromo-4-fluoro-benzonitrile, ou de la 4-bromo-5-cyano-2-fluoro-pyridine ou de la 5-bromo-2-cyano-3-fluoro-pyridine, dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou la N-méthyl-pyrrolidone (NMP), après avoir préalablement traité le dérivé de carbazole de formule générale (II) avec une base forte, comme par exemple l'hydrure de sodium, - suivie d'une amination de type Buchwald-Hartwig avec une amine R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que le tert-butylate de potassium et d'un dérivé de palladium(0), tel que le Palladium-dppf , formé à partir d'acétate de palladium et de 1,1'-bis(diphényl-phosphino)ferrocène, dans un solvant tel que le toluène.
1) base (NaH ...) 2) base (K2CO3...) Pd(0) [Pd(OAc)2-dppf...] z F~/Br \ Ali W2 NH N \ w -w2 (II) Z= COOaIk, OBn (IV) Z= COOaIk, OBn (IV) Z= COOaIk, OBn 25 Schéma (9)
2) soit en opérant selon le schéma (10) - par réaction de type Buchwald-Hartwig entre le 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, ou la 2-bromo-5-cyano-4-fluoro-pyridine ou de la 5-bromo-2- 30 cyano-3-fluoro-pyridine, et un carbazole de formule générale (Il), en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(0), tel que le Palladium-Xanthphos , formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, dans un solvant tel que le dioxane, - suivie d'une réaction de substitution nucléophile aromatique avec une amine R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que du carbonate de potassium, dans un solvant tel que le DMSO. Bru/ F R2 I / F base (K2CO3
.) NH W~~ z ( R2-NH2 N N NH \ (II) Z= COOaIk, OBn (IV) Z= COOaIk, OBn (IV) Z= COOaIk, OBn Schéma (10) Les produits de formule générale (IV) dans lesquels Z représente un acide carboxylique ou un radical hydroxy, peuvent être respectivement 15 préparés par hydrolyse alcaline des esters correspondants ou par hydrogénolyse des dérivés benzyloxy correspondants, selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art. Les produits de formule générale (IV) dans lesquels Z représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy, peuvent être obtenus comme décrit 20 précédemment au schéma (2), par action du N-phénylbis(trifluorométhanesulfonimide), dans un solvant organique comme le dichlorométhane, en présence d'une base organique comme la triéthylamine, sur un produit de formule générale (IV) dans lequel Z représente un radical hydroxy. 25 Préparation des composés de formule générale (V) La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (V), dans lesquels Z représente un groupe ester carboxylique, notamment ester de méthyle ou d'éthyle, ou un radical 30 benzyloxy. Les composés de formule générale (V) dans lesquels R est de type A peuvent être préparés par hydrolyse du radical cyano d'un composé de Base (CsCO3 ...) Pd(0) [Pd(OAc)2 -xanthphos] > \..DTD: 40 formule générale (IV). Cette hydrolyse peut être réalisée, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène, selon le schéma (11) : (IV) Z= COOaIk, COOH, OH, OBn Schéma (11) (`) type A Z= COOaIk, COOH, OH, OBn Les composés de formule générale (V) dans lesquels R est de type B et X est un radical NH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par une réaction de substitution nucléophile aromatique, suivie de cyclisation intramoléculaire, par action de l'hydrate d'hydrazine dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, selon le schéma (12) : (IV) Z= OH, OBn (V) type B X = NH Z= COOaIk, COOH, OTf, B(OR)2 NH2 NH2NH2 /nBuOH (V) type B X = NH Z= OH, OBn Schéma (12) Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type B et X est un radical NR2, avec R2 tel que défini précédemment, peuvent être préparés selon le schéma (13) : - soit, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une hydrazine monosubstituée par un radical R2, dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubsitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor,
41 soit par N-alkylation d'un produit de formule générale (V) de type B avec X = NH. Cette alkylation peut être réalisée selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par traitement avec une base telle que l'hydrure de sodium suivie de l'action d'un dérivé halogéné R2-Hal. En opérant ainsi, on obtient généralement un mélange de régioisomères N1-N3-alkylés, qui pourront être séparés en utilisant les méthodes classiques connues de l'homme de l'art. NH2 NH2 (IV) Z= OH, OBn (V) type B X = NR2 Z= COOaIk, OH, OBn (\I) type B X = NH Z= COOaIk, OBn Schéma (13) 20 Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type B et X est un atome d'oxygène, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une hydroxylamine-N-protégée, telle que la N-tert-butyloxycarbonyl-hydroxylamine, en présence d'une base forte, telle 25 que le tert-butylate de potassium, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubsitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor,dans un solvant tel que le DMF, en opérant selon le schéma (14) : W; W2 NH2 (V) type B X = NR2 Z= COOH, OTf, B(OR)2 15 (IV) Z= OH, OBn (V) type B X=0 Z= OTf, B(OR)2, COOaIk, COOH 30 NH2 HO-NHBoc ! tBuOK DMF z (V) type B X = O Z= OH, OBn NH2
42 Schéma (14)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type B et X est un atome de soufre, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du sulfure de sodium dans un solvant comme le DMSO, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action de l'ammoniaque en présence d'hypochlorite de sodium, en opérant selon le schéma (15), notamment dans les conditions décrites dans Biorg.
Med. Chem Lett. (2007), 17(6), 4568 : NH2 (IV) Z= OH, OBn (V) type B X = S Z= OH, OBn (V) type B X = S Z= OTf, B(OR)2, COOaIk, COOH Schéma (15) Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type C, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du chlorhydrate d'hydroxylamine, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, en opérant selon le schéma (16), notamment dans les conditions décrites dans Zeitschrift für Chemie (1984), 24(7), 254 : (V) type c Z= OTf, B(OR)2, COOaIk, COOH NH2 (IV) Z= OH, OBn (V) type C Z= OH, OBn NH2 Schéma (16)
43 Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type D, avec W3 est un atome d'azote, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action de l'ammoniaque, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action d'un mélange d'orthoformiate d'éthyle et d'acétate d'ammonium, en opérant selon le schéma (17), notamment dans les conditions décrites dans J. Flet. Chem. (2006), 43(4), 913 : (V) type D (IV) Z= OH, OBn W3 = N Z= OH, OBn Schéma (17)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type E, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du triméthylsilylacétylène, en présence d'une base, telle que la triéthylamine ou n.butylamine, en présence d'iodure cuivreux et de tétrakis(triphénylphosphine)palladium sur un composé de formule générale (IV) orthosubstitué par un atome de brome, pour conduire à un intermédiaire acétylénique, qui est alors successivement traité par de l'éthylate de sodium dans l'éthanol, puis par une solution de peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin et enfin chauffé en présence d'acide paratoluène sulfonique, en opérant selon le schéma général (18), notamment dans les conditions décrites dans Chem. Pharm. Bull. (1986), 34, 2760. 1) NH3 2) (EtO)3CH / NH4OAc W,=W2 NH2 (V) type D W3=N Z= OTf, B(OR)2, COOaIk, COOH EtONa / EtOH 2) H202 / NaOH 3) APTS (V) type E (V) type E Z= COOaIk, COOH, OH, OTf, B(OR)2 Z= OBn NH 30
44 Schéma (18) Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type D, avec W1, W2 et W3 = CH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du trichlorure de phosphore puis de l'acétamide, à une température proche de 180° en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, sur un produit de formule générale (V) de type E, en opérant selon le schéma (19, notamment dans les conditions décrites dans Bioorg. Med. Chem. (2006), 14(20), 6832.
H2 (V) type E Z= OBn (V) type D W,=W2=W3=CH Z= OBn (V) type D W,=W2=W3=CH Z= COOaIk, COOH, OH, OTf, B(OR)2 Schéma (19) Préparation des composés de formule générale (VI) La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (VI).
A) partir de produit de formule générale (IV) Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1, tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (VI) par couplage : - soit d'un produit de formule générale (IV) dans lequel Z représente un radical trifluorométhylsulfonyloxy-carbazole avec un dérivé hétérocyclique boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle 45 ou de pinacole, dans les conditions de la réaction de Suzuki, en présence d'un dérivé de Palladium(0) comme catalyseur, - soit d'un produit de formule générale (IV) dans lequel Z représente en dérivé boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle 5 ou de pinacole, avec un dérivé hétérocyclique bromé ou iodé, en opérant selon le schéma (20) : Het-Br(I) "Pd(0)" (IV) Z= OTf (IV) Z= B(OR)2 Schéma (20)
Plus particulièrement, lorsque Het est un hétérocycle de type 15 benzimidazole ou azabenzimidazole - ou bien encore de type benzoxazole ou azabenzoxazole, benzothiazole ou azabenzothiazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole, il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle par couplage d'un dérivé d'orthophénylènediamine ou de diamino-pyridine - ou bien d'orthoaminophénol, d'orthoaminothiophénol ou 20 d'amino-hydroxy-pyridine ou d'amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituée - avec dérivé de formule générale (IV) dans lequel Z représente un acide ou un ester, notamment un ester de méthyle ou d'éthyle, en opérant selon le schéma (21) : (IV) Z= COOH, COOMe, COOEt R1/AH + V1NH2 A = NH2O,S V1 = N, CH, CRI R1 tel que défini précédemment 1) couplage R1~~~N 2) cyclisation 25 Schéma (21)
46 Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (IV) dans lequel Z est un acide, il est particulièrement avantageux d'activer cet acide à l'aide d'un agent de couplage connu de l'homme de l'art, tel que chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) en présence de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU). Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (IV) dans lequel Z est un ester de méthyle ou d'éthyle, il est avantageux dans le cadre de l'invention, d'opérer en présence de triméthylaluminium dans un solvant organique halogéné, tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane. Diverses conditions de cyclisation du mélange d'amides intermédiaires peuvent être utilisées dans le cadre de l'invention, tels que l'acide acétique ou un mélange d'acide et d'anhydride trifluoroacétique. Il est également particulièrement avantageux, dans le cadre de l'invention, d'effectuer ce type de cyclisation thermique en milieu acide par chauffage dans un réacteur micro-onde.
Plus particulièrement, lorsque ledit hétérocycle est de type imidazole, oxazole, ou thiazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole , il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle à partir d'un acide, ou d'un ester, en opérant selon le schéma (22) : 1) couplage 2) cyclisation NH2 3) oxydation Dans le cadre de l'invention il est particulièrement avantageux d'opérer : 1. dans le cas où ledit hétérocycle est un imidazole ou une imidazoline : (IV) A = NH2O,S Z = COOH, COOMe, COOEt B = AH ou un groupe réactif précurseur de A
Schéma (22)
47 - à partir d'une 2-azido-éthylamine, selon Tetrahedron, 47(38), 1991, 8177-94, - d'une éthylènediamine, selon Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471-75, - de glyoxal et d'ammoniaque, selon J. Med. Chem., 46(25), 2003, 5416-27 ; 2. dans le cas où ledit hétérocycle est un oxazole ou une oxazoline : - à partir d'un 2-azido-éthanol, selon J. Org. Chem., 61(7), 1996, 2487-96, - d'un 2-aminoéthanol, selon J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86 ou Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7), 881-4, - de diéthylacétal de 2-aminoacétaldéhyde, selon Heterocycles, 39(2), 1994, 767-78 ; 3. dans le cas où ledit hétérocycle est thiazole ou une thiazoline : - à partir d'une 2-chloro-éthylamine et de réactif de Lawesson, selon Helv. Chim. Acta, 88(2), 2005, 187-95, - d'un 2-aminoéthanethiol, selon J. Org. Chem. 69(3), 2004, 811-4, ou Tetrahedron Lett., 41(18), 2000, 3381-4, D'une manière plus générale, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, de former l'hétérocycle d'un produit de formule générale (III) à partir d'un triflate, d'un acide carboxylique, ou d'un ester d'acide carboxylique par l'une quelconque des méthodes de synthèse connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans Comprehensive Organic Chemistry, par D. H. R. Barton et al. (Pergamon Press) ou Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic Press) ou Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).
B) A partir de produit de formule générale (III) Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2- yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1, tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (VI), à partir des produits de formule générale (III) : 1) soit en opérant selon le schéma (23) : - par une réaction de substitution nucléophile aromatique du 2-bromo-4-fluoro-benzonitrile, ou de la 4-bromo-5-cyano-2-fluoro-pyridine, ou de la 5-bromo-2cyano-3-fluoro-pyridine, dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou la N-méthyl-pyrrolidone (NMP), après avoir préalablement traité le dérivé de carbazole de formule générale (III) avec une base forte, comme par exemple l'hydrure de sodium, - suivie éventuellement d'une amination de type Buchwald-Hartwig avec une amine R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que le tert-butylate de potassium et d'un dérivé de palladium(0), tel que le Palladium-dppf , formé à partir d'acétate de palladium et de 1,1'-bis(diphényl-phosphino)ferrocène, dans un solvant tel que le toluène. 1) base (NaH ...) 2) base (K2CO3...) Pd(0) [Pd(OAc)2 dppf...] Het Het NH Het (III) (VI) Schéma (23) 2) soit en opérant selon le schéma (24) - par réaction de type Buchwald-Hartwig entre le 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, ou la 2-bromo-5-cyano-4-fluoro-pyridine ou la 5-bromo-2-cyano-3-fluoro-pyridine, et un carbazole de formule générale (III), en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(0), tel que le Palladium-Xanthphos formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, dans un solvant tel que le dioxane,
- suivie éventuellement d'une réaction de substitution nucléophile aromatique avec une amine R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que du carbonate de potassium, dans un solvant tel que le DMSO. Bru/ F base (KZCO, ...) Het W2 Het R2- NHZ Het R2\ NH Base (CsCO3...) Pd(0) [Pd(OAc)2 -xanthphos ...] NH W; W2 (VI) Schéma (24) Lorsque Het représente un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1, tels que définis précédemment, il est également avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (VI), à partir des produits de formule générale (III), en opérant selon les méthodes décrites précédemment aux schémas (23) et (24). Cependant, dans ces cas, il est opportun de protéger, préalablement à la réaction de Buchwald-Hartwig et/ou de substitution nucléophile aromatique, l'azote de type NH de l'hétérocycle Het, par un groupement protecteur tel qu'un radical Boc ou TBDMS ou SEM, selon l'une quelconque des méthodes décrites précédemment ou connues de l'homme de l'art. Ledit groupement protecteur sera soit spontanément clivé lors des réactions de Buchwald- Hartwig et/ou de substitution nucléophile aromatique, soit clivé après ces réactions, en utilisant l'une quelconque des méthodes connues de l'homme de l'art.
Préparation des composés de formule qénérale (I) La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (I).
A) A partir des produits de formule générale (III) Il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (I), à partir des produits de formule générale (III), par réaction de type Buchwald-Hartwig entre un dérivé hétérocyclique de carbazole de formule générale (III) et un dérivé aromatique R-Br, R-1 ou ROTf, dans lequel R est tel que décrit précédemment. On opère alors selon le schéma (25), en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(0), tel que le Palladium-Xanthphos , formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthyl- xanthène, dans un solvant tel que le dioxane : R-Brou R-I ou R-OTf Base (CsCO3 ...) Pd(0) [Pd(OAc)2 -xanthphos ....] Het Het NH (III) Schéma (25) (1) B) A partir des produits de formule générale (V) Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2-yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1, tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (I) par couplage : - soit d'un produit de formule générale (V) dans lequel Z représente un radical trifluorométhylsulfonyloxy-carbazole avec un dérivé hétérocyclique boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, dans les conditions de la réaction de Suzuki, en présence d'un dérivé de Palladium(0) comme catalyseur, - soit d'un produit de formule générale (V) dans lequel Z représente en dérivé boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, avec un dérivé hétérocyclique bromé ou iodé, en opérant selon le schéma (26) : NùR NùR NùR "Pd(0)" Het-Br(I) B(OR) 2 Het Het "Pd(0)" (V) Z= OTf (I) (V) Z= B(OR)2 Schéma (26) Plus particulièrement, lorsque l'hétérocycle Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole - ou bien encore de type benzoxazole ou azabenzoxazole, benzothiazole ou azabenzothiazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole, il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle par couplage d'un dérivé d'orthophénylènediamine ou de diamino-pyridine - ou bien d'orthoaminophénol, d'orthoaminothiophénol ou d'amino-hydroxy-pyridine ou d'amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituée -avec un dérivé de formule générale (V) dans lequel Z représente un acide ou un ester, notamment un ester de méthyle ou d'éthyle, en opérant selon le schéma (27) : (V) Z= COOH, COOMe, COOEt R1~~AH 1) couplage + 2) cyclisation A= NH2O,S V~ = N, CH, CRI RI tel que défini précédemment NH2 (I) Schéma (27) Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (V) dans lequel Z est un acide, il est particulièrement avantageux d'activer cet acide à l'aide d'un agent de couplage connu de l'homme de l'art, tel que chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) en présence de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU). Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (V) dans lequel Z est un ester de méthyle ou d'éthyle, il est avantageux dans le cadre de l'invention, d'opérer en présence de triméthylaluminium dans un solvant organique halogéné, tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane.
52 Diverses conditions de cyclisation du mélange d'amides intermédiaires peuvent être utilisées dans le cadre de l'invention, tels que l'acide acétique ou un mélange d'acide et d'anhydride trifluoroacétique. Il est également particulièrement avantageux, dans le cadre de l'invention, d'effectuer ce type de cyclisation thermique en milieu acide par chauffage dans un réacteur micro-onde.
Plus particulièrement, lorsque l'hétérocycle Het est de type imidazole, oxazole, ou thiazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole , il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle à partir d'un acide, ou d'un ester, en opérant selon le schéma (28) : 1) couplage 2) cyclisation 3) oxydation (V) A = NH, O, S Z = COOH, COOMe, COOEt B = AH ou un groupe réactif précurseur de A (I) B + NH2 Schéma (28) Dans le cadre de l'invention il est particulièrement avantageux d'opérer : 1. dans le cas où ledit hétérocycle est un imidazole ou une imidazoline : - à partir d'une 2-azido-éthylamine, selon Tetrahedron, 47(38), 1991, 8177-94, -d'une éthylènediamine, selon Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 20 2002, 471-75, - de glyoxal et d'ammoniaque, selon J. Med. Chem., 46(25), 2003, 5416-27 ; 2. dans le cas où ledit hétérocycle est un oxazole ou une oxazoline : - à partir d'un 2-azido-éthanol, selon J. Org. Chem., 61(7), 1996, 25 2487-96, - d'un 2-aminoéthanol, selon J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86 ou Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7), 881-4, 3 - de diéthylacétal de 2-aminoacétaldéhyde, selon Heterocycles, 39(2), 1994, 767-78 ; 3. dans le cas où ledit hétérocycle est thiazole ou une thiazoline : à partir d'une 2-chloro-éthylamine et de réactif de Lawesson, 5 selon Helv. Chim. Acta, 88(2), 2005, 187-95, - d'un 2-aminoéthanethiol, selon J. Org. Chem. 69(3), 2004, 811-4, ou Tetrahedron Lett., 41(18), 2000, 3381-4,
D'une manière plus générale, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, de former l'hétérocycle d'un produit de formule générale (I) à partir d'un triflate, d'un acide carboxylique, ou d'un ester d'acide carboxylique par l'une quelconque des méthodes de synthèse connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans Comprehensive Organic Chemistry, par D.H.R. Barton et al. (Pergamon Press) ou Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic Press) ou Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).
C) A partir d'un produit de formule qénérale (VI) Les composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type A peuvent être préparés par hydrolyse du radical cyano d'un composé de formule générale (VI). Cette hydrolyse peut être réalisée, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin dans un mélange de DMSO et d'éthanol, selon le schéma (29) : Het Schéma (29) (I) type A Les composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type B et X est un radical NH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre
54 de l'invention, par une réaction de substitution nucléophile aromatique, suivie de cyclisation intramoléculaire, par action de l'hydrate d'hydrazine dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (VI), orthosubsitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, selon le schéma (30) : NH2NH2 /nBuOH Het Het (1) type B X = NH Schéma (30)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B et X est un radical NR2, avec R2 tel que défini précédemment, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, selon le schéma (31), par action d'une hydrazine monosubstituée par un radical R2, dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (VI), orthosubsitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor. R2-NH-NH2 /nBuOH Het NH2 Het Schéma (31) Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B et X est un atome d'oxygène, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une hydroxylamine-N-protégée, telle que la N-tert-butyloxycarbonyl-hydroxylamine, en présence d'une base forte, telle que le tert-butylate de potassium, sur un nitrile de formule générale (VI), orthosubsitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor,dans un solvant tel que le DMF, en opérant selon le schéma (32) : Het HO-NHBoc /tBuOK DMF Het NH2 (VI) Schéma (32) 55 Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B et X est un atome de soufre, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du sulfure de sodium dans un solvant comme le DMSO, sur un nitrile de formule générale (VI), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action de l'ammoniaque en présence d'hypochlorite de sodium, en opérant selon le schéma (33), notamment dans les conditions décrites dans Biorg. Med. Chem Lett. (2007), 17(6), 4568 : 1) Na2S / DMSO S 2) NH3 / NaOCI Het Het (I) type B X = S
Schéma (33) Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type C, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du chlorhydrate d'hydroxylamine, sur un nitrile de formule générale (VI), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, en opérant selon le schéma (34), notamment dans les conditions décrites dans Zeitschrift für Chemie (1984), 24(7), 254 : NH4 OH, HCI Het NH2 Het (I) type C Schéma (34) Het Me3Si Het Cul/Pd(PPh3)4 base NI) 30 Schéma (36) D) A partir de produits de formule qénérale (I) (I) type E Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type D, avec W3 est un atome d'azote, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action de l'ammoniaque, sur un nitrile de formule générale (VI), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action d'un mélange d'orthoformiate d'éthyle et d'acétate d'ammonium, en opérant selon le schéma (35), notamment dans les conditions décrites dans J. Het. Chem. (2006), 43(4), 913 : 1) NH3 2) (EtO)3CH / NH4OAc Het Het H2 (I) type D W3 = N Schéma (35) Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type E, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du triméthylsilylacétylène, en présence d'une base, telle que la triéthylamine ou n.butylamine, en présence d'iodure cuivreux et de tétrakis(triphénylphosphine)palladium sur un composé de formule gnérale (VI) orthosubstitué par un atome de brome, pour conduire à un intermédiaire acétylénique, qui est alors successivement traité par de l'éthylate de sodium dans l'éthanol, puis par une solution de peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin et enfin chauffé en présence d'acide paratoluène sulfonique, en opérant selon le schéma général (36), notamment dans les conditions décrites dans Chem. Pharm. Bull. (1986), 34, 2760.
SiMe3 Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B et X est un radical NR2, avec R2 tel que défini précédemment, et dans lesquels Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2yle, peuvent être préparés selon le schéma (37) par N-alkylation d'un produit de formule générale (I) de type B avec X = NH. Cette alkylation peut être réalisée selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par traitement avec une base telle que l'hydrure de sodium suivie de l'action d'un dérivé halogéné R2-Hal. En opérant ainsi, on obtient généralement un mélange de régioisomères Ni- et N3-alkylés, qui pourront être séparés en utilisant les méthodes classiques connues de l'homme de l'art. Schéma (37) Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type A', dans lesquels Y représente O-P03H2, O-PO3Na2, O-S03H2, O-SO3Na2, OCH2-P03H2, O-CH2-PO3Na2, 0-CO-alkyle, dont notamment O-CO-CH2- 20 CO2tBu, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N(Me)2 et les dérivés esters des acides aminés de série naturelle ou non naturelle et les dérivés esters de di-ou de tripeptides, et plus particulièrement 0-CO-glycine, 0-CO-alanine, OCO-sérine, 0-CO-lysine, 0-CO-arginine, 0-CO-glycine-lysine, 0-CO-alaninelysine et n représente 2 ou 3, peuvent être préparés à partir des composés de 25 formule générale (I) dans lesquels R est de type A' avec Y représente OH, en opérant selon le schéma (38). (I) type B X = NH Het Het (I) type B X = NR2 30 HO Het Het (I) type A' Y= O-PO3H(Na)2, O-SO3H(Na)2, O-CH2-PO3H(Na)2 0-CO-alkyle, dont O-CO-CHZ CO2tBu, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-CHz N(Me)2 et les esters d'acides aminés, de di- ou de tripeptides Schéma (38) Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B' dans lesquels Y représente O-P03H2, O-P03Na2, O-S03H2, OS03Na2, O-CH2-P03H2, O-CH2-P03Na2, 0-CO-alkyle, dont notamment O- CO-CH2-0O2tBu, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N(Me)2 et les dérivés esters des acides aminés de série naturelle ou non naturelle et les dérivés esters de di- ou de tripeptides, et plus particulièrement 0-CO-glycine, O-CO-alanine, O-CO-sérine, 0-CO-lysine, 0-CO-arginine, 0-CO-glycine-lysine, OCO-alanine-lysine et n représente 2 ou 3 peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type B' avec Y représente OH, en opérant selon le schéma (39). Y=OH (I) type A' Het NH2 Het NH2 (1) type B' Y = O-PO3H(Na)2, O-SO3H(Na)2, O-CH2-PO3H(Na)2 0-CO-alkyle, dont O-CO-CHZ CO2tBu, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N(Me)2 et les esters d'acides aminés, de di- ou de tripeptides
Schéma (39) Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical phosphate, sous forme acide ou salifiée, on opère généralement par action du chlorure de l'acide di-O-benzyl- ou di-O-phényl-phosphorique sur un dérivé de formule 25 générale (I) de type A' ou B' dans lequel Y est OH, dans un solvant tel que la pyridine, suivie d'hydrogénolyse en présence d'un catalyseur au palladium (palladium sur charbon ou hydroxyde de palladium). Lorque l'hétérocyclique (1) type B' Y=OH Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, NTBDMS ou N-SEM.
Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical sulfate, sous forme acide ou salifiée, on opère généralement par action de l'anhydride sulfurique - ou trioxyde de soufre û ou d'oléum û mélange d'acide sulfurique et d'anhydride sulfurique - sur un dérivé de formule générale (I) de type A' ou B' dans lequel Y est OH, dans un solvant tel que la pyridine. Lorque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-TBDMS ou N-SEM.
Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical phosphonyloxyméthyloxy, on opère généralement par action d'une base forte, comme l'hydrure de sodium, puis de l'ester de di-tert-butyle de l'acide phosphorique ou de l'ester de chlorométhyle de l'acide phosphorique sur un dérivé de formule générale (I) de type A' ou B' dans lequel Y est OH, dans un solvant tel que le DMF, suivie d'une hydrolyse en milieu acide, tel qu'une solution 4N d'acide chlorhydrique. Lorque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-TBDMS ou NSEM.
Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical ester carboxylique, on opère généralement par action d'un acide carboxylique, en présence d'un agent d'activation de la fonction acide, tel que le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et d'une base, telle que 4-diméthylaminopyridine (DMAP), ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU), dans un solvant comme le dichlorométhane. Lorsque le dit ester est un ester dérivé d'acide aminé, de di- ou de tri-peptide, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, d'utiliser un acide aminé ou un acide dérivé de di- ou de tripeptide, dont le(s) résidu(s) amino et/ou hydroxy sont protégés, par exemple sous forme NH-Boc, NH-Fmoc ou O-Su. Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type D, avec W1, W2 et W3 = CH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du trichlorure de phosphore puis de l'acétamide, à une température proche de 180° en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, sur un produit de formule générale (I) de type E en opérant selon le schéma (39), notamment dans les conditions décrites dans Bioorg. Med. Chem. (2006), 14(20), 6832. Lorque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 du carbazole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-TBDMS ou NSEM.
Het H2 N (I) type D W,=W2=W3=CH
Schéma (39) Les réactions décrites ci-dessus peuvent être réalisées selon les conditions décrites dans la préparation des exemples ci-après et également selon les méthodes générales connues de l'homme de l'art, en particulier celles décrites dans : Comprehensive Organic Chemistry, par D.H.R. Barton et al. (Pergamon Press); Advanced Organic Chemistry, par J. Marsh (Wiley Interscience). Les produits objet de la présente invention sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes: on a constaté qu'ils possédaient notamment des propriétés inhibitrices des activités des protéines chaperones et notamment de leurs activités ATPasiques. (I) type E Parmi ces protéines chaperones, on cite notamment la chaperone humaine HSP90.
Les produits répondant à la formule générale (I) tels que définis ci-dessus présentent ainsi une activité inhibitrice de la chaperone Hsp90 importante.
Des tests donnés dans la partie expérimentale ci-après illustrent l'activité inhibitrice de produits de la présente invention vis-à-vis de telles protéines chaperones.
Ces propriétés rendent donc les produits de formule générale (I) de la présente invention utilisables comme médicaments pour le traitement de 10 tumeurs malignes.
Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés dans le domaine vétérinaire.
L'invention a donc pour objet l'application, à titre de médicaments, des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus. 15 L'invention a particulièrement pour objet l'application à titre de médicaments, des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent : - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(4- trans- h yd roxy-cyc l o h exyl a m i n o)-be n za m id e - le 2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[(4-quinoléin-3-yl)-9H- 20 carbazol-9-yl]-benzamide - le 2-(2-diéthylamino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzamide - le 2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]pyrid in-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzamide 25 - l'ester de 4-{2-carbamoyl-5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9y1]-phényl-amino}-cyclohexyle de l'acide acétique - le 2-cyclohexylam ino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzamide
62 - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethylamino] -benzamide - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(3-hydroxypropylamino)-benzamide - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(4-cishyd roxy-cyclohexyla m i n o)-benzamide - le 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzamide - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(2-pyrrolidin-10 1-yl-ethylamino)-benzamide - le 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-1 H-indazol-3-ylamine - le 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-1,2-benzisoxazol-3-ylamine, 15 ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement aceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a notamment pour objet à titre de médicaments, des produits de 20 formule (I) tels que définis ci-dessus : Het est choisi dans le groupe constitué par : H R1 avec : RI représente H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, 25 CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(0)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2, R'1 représente H, CONH2, CONHMe et OMe, R"1 représente F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2 30 et R est choisi dans le groupe constitué par : R2 1 R2 ~~NH N WlI W /N O W O NH2 NH2 NH2 NH2 avec : R2 représente hydrogène, éthyle substitué en 2, n-propyle substitué en 3, cyclohexyle trans substitué en 4 par OH, SH, NH2, OMe, NHMe, N(Me)2, N(Et)2, azétidino, oxétano, pyrrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino, quinuclidino, CONH2 ou COOH et ou Y représente OH, O-P03H2, O-PO3Na2, O-S03H2, O-SO3Na2, O-CH2-P03H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou 0-CO-glycine, O-CO-CH2-N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, 0-CO-alanine, 0-CO-sérine, 0-CO-lysine, 0-CO-arginine, 0-CO-glycine-lysine, 0-CO-alaninelysine, avec n représente 2 ou 3. ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). Les produits peuvent être administrés par voie parentérale, buccale, 20 perlinguale, rectale ou topique.
L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, un au moins des médicaments de formule générale (I).
Ces compositions peuvent être présentées sous forme de solutions ou de 25 suspensions injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, Y W, Y%\l O NH2 de sirops, de suppositoires, de crèmes, de pommades et de lotions. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions, tels que les véhicules aqueux ou non, le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, 10 par exemple, de 10 mg à 500 mg par jour chez l'homme, par voie orale.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci ûdessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de protéines chaperones et notamment d'Hsp90.
15 La présente invention concerne ainsi particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine chaperone est HSP90.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) 20 telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine chaperone de type Hsp9O et notamment une telle maladie chez un mammifère.
25 La présente invention concerne l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie appartenant au groupe suivant: les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Huntington, la maladie de 30 Parkinson, l'ischémie cérébrale focale, la maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique, la malaria, les filarioses de Brugia et de Bancroft, la toxoplasmose, les mycoses résistantes aux traitements, l'hépatite B, l'hépatite C, le virus de l'Herpes, la dengue (ou grippe tropicale), l'atrophie musculaire spinale et bulbaire, désordres de la prolifération de cellules mésangiales, thromboses, rétinopathies, psoriasis, dégénération musculaire, maladies en oncologie, cancers.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des maladies en oncologie.
La présente invention concerne particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers.
Parmi ces cancers, la présente invention s'intéresse tout particulièrement au 15 traitement des tumeurs solides et au traitement de cancers résistants aux agents cytotoxiques
La présente invention concerne ainsi notamment l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de 20 formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers parmi lesquels les cancers du poumon, du sein et de l'ovaire, les glioblastomes, les leucémies myéloîdes chroniques, les leucémies lymphoblastiques aigûes, les cancers de la prostate, du pancréas et du colon, les mélanomes métastatiques, les tumeurs de la thyroîde et les 25 carcinomes rénaux .
Aussi parmi les principales indications potentielles d'inhibiteurs d'Hsp90, peut-on citer, à titre non limitatif:
- les cancers du poumon à non petites cellules , les cancers du sein, les cancers de l'ovaire ete les glioblastomes qui surexpriment EGF- R ou HER2 ; - les leucémies myéloîdes chroniques qui surexpriment Bcr-Abl ;
- les leucémies lymphoblastiques aigûes qui surexpriment Flt-3 ;
- les cancers du sein, de la prostate, du poumon, du pancrés, du colon ou de l'ovaire qui surexpriment Akt ; - les mélanomes metastatiques et les tumeurs de la thyroîde qui surexpriment la forme mutée de la protéine B-Raf ;
- les cancers de la prostate androgène-dépendants et androgène-indépendants ;
- les cancers du sein estrogène-dépendants et estrogène-indépendants ; 10 - les carcinomes rénaux qui surexpriment HIF-la ou la protéine c-met mutée.
La présente invention s'intéresse encore plus particulièrement au traitement du cancer du sein, du colon et des poumons.
La présente invention concerne aussi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables 15 desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la chimiothérapie de cancers.
A titre de médicaments selon la présente invention destinés à la chimiothérapie de cancers, les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou 20 radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques.
La présente invention concerne ainsi notamment les compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer.
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément.
Comme exemples d'inhibiteurs connus de protéines kinases, on peut citer notamment la butyrolactone, le flavopiridol, la 2-(2-hydroxyéthylamino)-6-5 benzylamino-9-méthylpurine, l'olomucine, le Glivec ainsi que l'Iressa.
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent ainsi également être avantageusement utilisés en combinaison avec des agents anti-prolifératifs : à titre d'exemples de tels agents anti-prolifératifs mais sans toutefois se limiter à cette liste, on peut citer les inhibiteurs d'aromatase, les 10 antiestrogènes, les inhibiteurs de topoisomérase I, les inhibiteurs de topoisomérase II, les agents actifs sur les microtubules, les agents d'alkylation, les inhibiteurs d'histone désacétylase, les inhibiteurs de farnésyl transférase, les inhibiteurs de COX-2, les inhibiteurs de MMP, les inhibiteurs de mTOR , les antimétabolites antinéoplastique, les composés du platine, les 15 inhibiteurs de protéasome, comme le Bortezomib, les inhibiteurs d'Histone Déactylase (HDACs), comme le SAHA, et notamment les inhibiteurs d'HDAC6, les composés faisant décroître l'activité des protéines kinases et également les composés anti-angiogéniques, les agonistes de la gonadoréline, les anti-androgènes, les bengamides, les biphophonates et le 20 trastuzumab.
On peut citer ainsi à titre d'exemples, des agents anti-microtubules, comme les taxoides, les epothilones, les vinka-alkaloides, des agents d'alkylation tels que cyclophosphamide, des agents DNA-intercalant comme le cis-platinum, et l'oxaliplatine, des agents interactifs sur topoisomérase comme la 25 camptothécine et dérivés, les anthracyclines comme l'adriamycine, des antimétabolites comme le 5-fluorouracile et dérivés et analogues.
La présente invention concerne donc des produits de formule (I) comme inhibiteurs de la chaperone Hsp9O, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères 30 et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs.
La présente invention concerne particulièrement des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs de HSP90.
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de méthodes connues et notamment des méthodes décrites dans la littérature comme par exemple celles décrites par R.C.Larock dans: Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger des groupes fonctionnels réactifs tels que par exemple des groupements hydroxy, amino, imino, thio ou carboxy, quand ceux-ci sont désirés dans le produit final mais quand leur participation n'est pas souhaitée dans les réactions de synthèse des produits de formule (I).On peut utiliser des groupes protecteurs conventionnels en accord avec les pratiques usuelles standard comme ceux décrits par exemple par T.W. Greene and P.G.M.Wuts dans "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
La partie expérimentale ci-après donne des exemples non limitatifs de produits de départ: d'autres produits de départ peuvent être trouvés dans le commerce ou préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Exemples illustrant l'invention : Les exemples dont la préparation suit illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
Tous les exemples décrits ont été caractérisés par spectroscopie RMN du 25 proton et par spectroscopie de masse, la majorité de ces exemples ont également été caractérisés en spectroscopie Infra Rouge.
Sauf conditions différentes spécifiquement décrites, les spectres de masse de type LC/MS, reportés dans la description des différents exemples ci-dessous, ont été effectués dans les conditions de chromatographie liquide suivantes : Méthode A : Colonne : ACQUITY BEH C18 1.7 pm 2.1 x 100 mm Solvant : A : H2O (0.1 % acide formique) B : CH3CN (0.1 % acide formique) Température de colonne : 50°C Débit : 1 ml/min Gradient (2 mn) : 5 à 50% B en 0.8 min ; 1,2 mn : 100% de B ; 1,85 mn 100% de B; 1,95 mn 5% de B Méthode B : Colonne : XBridge C18 2.5 pm 3 x 50 mm Solvant : A : H2O (0.1 % acide formique) B : CH3CN (0.1 % acide formique) Température de colonne : 70°C Débit : 0.9 mI/min Gradient : 5% à 100% de B en 5.3 ; 5.5 mn : 100% de B ; 6.3 min : 5% de B Méthode C : Colonne : ACQUITY BEH C18 1.7 pm 2.1 x 100 mm Solvant : A : H2O (0.1 % acide formique) B : CH3CN (0.1 % acide formique) Température de colonne : 70°C Débit : 0.7 mI/min Gradient : 5% de B en 0.1 min ; 5% à 95 % de B en 8.3 min ; 95% de B en 8.5 min; 95% à 5% B en 9.5 min ; 95% de B à 12 min Exemple 1 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9- yl]-2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide. o Etape 1 : Dans un ballon de 250 mL on agite pendant 24 heures sous argon à température ambiante un mélange de 4,78 g de 4-hydroxycarbazole, 9.32 g de N-phénylùbis(trifluorométhanesulfonimide), 3.64 mL de triéthylamine dans 200 mL de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu noirâtre est chromatographié sur gel de silice (40-63 pm) en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 7,07 g de 4-trifluorométhanesulfonyloxycarbazole sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Point de fusion (Kofler) : 90°C - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 7,21 (d, J = 8,0 15 Hz, 1H); 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,48 à 7,57 (m, 2H); 7,63 (m, 2H); 8, 11 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 11,89 (s large, 1H). - Spectre de masse (El) : m/z = 315 (M+)
Etape 2: Dans un autoclave on maintient à 50°C pendant 8 heures 20 sous 2 bars de monoxyde de carbone un mélange de 2,0 g de 4-trifluorométhanesulfonyloxycarbazole obtenu selon l'étape précédente, 142 mg d'acétate de palladium, 262 mg de 1,3-diphénylphosphinopropane et 0,88 mL de triéthylamine dans 35 mL de méthanol et 85 mL de diméthylformamide. Après purge à l'argon, on évapore à sec sous vide le 25 milieu réactionnel et le résidu orangé est chromatographié sur gel de silice (40-63 pm) en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 1,29 g d'ester de 71 méthyle de l'acide 9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'un solide verdâtre dont les caractéristiques sont les suivantes : - Point de fusion (Kofler) : 95°C - Spectre RMN 1H (400MHz, Ben ppm, DMSO-d6) : 4,00 (s, 3H); 7,18 5 (m, 1H); 7,43 à 7,57 (m, 3H); 7,75 (dd, J = 7,8 Hz et 1,1 Hz, 1H); 7,78 (dd, J = 8,8 Hz et 1,1 Hz, 1H); 8,69 (d large, J = 8,3 Hz, 1H); 11,67 (s large, 1H). - Spectre de masse (El) : m/z = 225 (M+)
Etape 3: Dans un ballon de 250 mL sous argon, on additionne à 10 température ambiante en 4 fois en '/2 heure 391 mg d'une suspension à 60% dans la vaseline d'hydrure de sodium à une solution de 2,0 g d'ester de méthyle de l'acide 9H-carbazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente et de 1,95 g de 2-bromo-4-fluoro benzonitrile dans 50 mL de diméthylformamide. On agite à température ambiante pendant 3 heures. Le 15 milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (40-63pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (50 : 50). On obtient 3,2 g d'ester de méthyle de l'acide 9-(3-bromo-4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'un solide blanc dont les 20 caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 4,03 (s, 3H); 7,36 (m,1 H); 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,50 à 7,60 (m, 2H); 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,91 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1H); 8,26 (m, 2H); 8,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H). 25 - Spectre de masse (LC/MS ; méthode C) : Temps de rétention Tr (mn) = 6,08 ; m/z = 405 (M+).
Etape 4 : Dans un réacteur à micro-ondes on chauffe à 115°C pendant 30 minutes un mélange de 405 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-(3-bromo- 30 4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente, 461 mg de trans-4-amino-cyclohexanol, 45 mg d'acétate de
72 palladium, 192 mg de tertiobutylate de sodium et de 111 mg de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocène dans 18 mL de toluène. Le milieu réactionnel est filtré sur clarcel avec lavage avec 200 mL d'acétate d'éthyle. Le filtrat est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (40-63 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97,5: 2,5). On obtient 222 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-[4-cyano-3-(4-trans-hyd roxy-cyclohexylam ino)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxy-Iique sous forme d'une huile brunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1,21 (m, 2H); 1,41 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 3,32 à 3,50 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,47 (d, J = 4,4 Hz, 1H); 5,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,82 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1H); 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,32 (m,1 H); 7,42 (d large, J = 8,1 Hz, 1H); 7,48 à 7,58 (m, 2H); 7,64 à 7,68 (dd, J = 8,1 Hz et 1,3 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7, 84 (dd, J = 7,5 Hz et 1,1 Hz, 1H); 8,74 (d large, J = 8,1 Hz, 1H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 4,77 ; m/z = 438 (M-H-) ; 440 (M+H+).
Etape 5: Dans un ballon de 250 mL on chauffe au reflux pendant 7 heures un mélange de 220 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-[4-cyano-3-(4-trans-hydroxy-cyclohexylam ino)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente et de 401 pL d'hydroxyde de sodium 2,5N dans 20 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris dans 20 mL d'acide chlorhydrique 1M et extrait avec 3 fois 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 25 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu huileux est chromatographié sur gel de silice (15 û 40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95 : 5). On obtient 157 mg d'acide 9-[4-cyano-3-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl] -9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'une mousse beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
73 - Spectre RMN 1H (400MHz, Sen ppm, DMSO-d6) : 1,14 à 1,29 (m, 2H); 1,41 (m, 2H); 1,77 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 3,34 à 3,51 (m, 2H); 4,47 (d large, J = 4,2 Hz, 1H); 5,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 6,82 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1H); 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,30 (m, 1H); 7,40 (d large, J = 8,0 Hz, 1H); 7,44 à 7,59 (m, 2H); 7,61 (dd, J = 8,0 Hz et 1,1 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,83 (dd, J = 8,0 Hz et 1,1 Hz, 1H); 8,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 13,24 (m étalé, 1H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,96 ; m/z = 424 (M-H-) ; 426 (M+H+).
Etape 6 : Dans un ballon de 50 mL on agite à température ambiante pendant 3,5 heures un mélange de 155 mg d'acide 9-[4-cyano-3-(4-transhyd roxy-cyclohexylamino)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente, de 48 mg de 4-fluoro-o-phénylènediamine, de 131 mg de tétrafluoroborate de o-((éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU) et de 70 pL de diisopropyléthylamine dans 20 mL de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris par 40 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 3 fois 30 mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 1 fois avec 30 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec sous vide. On obtient 185 mg de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 9-[4-cyano-3-(4-trans-hyd roxy-cyclohexylamino)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'une mousse brunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1,14 à 1,27 (m, 2H); 1,42 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,93 (m, 2H); 3,34 à 3,50 (m, 2H); 4,48 (d, J = 4,4 Hz, 1H); 5,30 (s large, 2H); 5,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 6,46 (td, J = 8,4 Hz et 2,7 Hz, 1H); 6,61 (dd, J = 11,2 Hz et 2,7 Hz, 1H); 6,83 (dd, J = 8,3 Hz et 2, 2 Hz, 1H); 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,26 (m, 1H); 7,38 à 7,64 (m, 6H); 7, 76 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 8,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 9,81 (s, 1H).
74 - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,03 ; m/z = 532 (M-H-) ; 534 (M+H+).
Etape 7: Dans un ballon de 100 mL on chauffe pendant 1 heure sous reflux 185 mg de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 9-[4-cyano-3-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl] -9H-carbazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente dans 15 mL d'acide acétique glacial. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15 ù 40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99 : 1). On obtient 121 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino) -benzonitrile sous forme d'une mousse brunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1,14 à 1,28 (m, 2H); 1,43 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,93 (m, 2H); 3,34 à 3,54 (m, 2H); 4,48 (d, J = 4,4 Hz, 1H); 5,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 6,86 (dd, J = 8, 2 Hz et 2,0 Hz, 1H); 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,10 à 7,23 (m, 2H); 7,33 à 7,51 (m, 2,5H); 7,54 à 7,69 (m, 4H); 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,84 (dd, J = 8,8 Hz et 5,1 Hz, 0,5H); 8,61 (d, J = 7,8 Hz, 0,5H); 8,66 (d, J = 7,8 Hz, 0,5H); 13,08 (s, 1H) (2 conformères 50 :50). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,98 ; m/z = 514 (M-H-) ; 516 (M+H+).
Etape 8: Dans un ballon de 100 mL on additionne 0,4 mL d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 30% à un mélange de 111 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(4-trans-hydroxycyclohexylamino) -benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 2 mL d'éthanol et 0,8 mL de diméthylsulfoxyde et 0,4 mL d'hydroxyde de sodium 1M et agite le mélange pendant '/4 heure à température ambiante. On rajoute 40 mL d'eau distillée et extrait avec 3 fois 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 30 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et 75 évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15û40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5). On obtient 105 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2- 5 (4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1,16 à 1,32 (m, 4H); 1,78 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 3,33 (m partiellement masqué, 1H); 3,47 (m, 1H); 4,47 (d, J = 4,6 Hz, 1H); 6, 70 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1H); 6,88 (d, J = 10 2,0 Hz, 1H); 7,11 à 7,22 (m, 2H); 7,27 (m étalé, 1H); 7,39 à 7,50 (m, 2H), 7,50 à 7,80 (m, 5H); 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,96 (m étalé, 1H); 8,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 8,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 13,08 (s large, 1H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,8 ; m/z = 532 (M-H-) ; 534 (M+H+). 15
Exemple 2 : Synthèse du 2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[(4-q uinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide o 20 Etape 1 : Dans un réacteur micro-onde de 5 mL, on charge successivement 78,8 mg d'ester de 9-H-carbazol-4-yle de l'acide trifluorométhanesulfonique, obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 1, 2,5 mL de toluène, 56,2 mg d'acide quinoléin-3-boronique, 55,6 mg de carbonate de sodium et 57,8 mg de 25 tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0). Après 30 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé, sous agitation, à
76 115°C pendant 30 minutes. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est repris avec 5 mL d'acétate d'éthyle et 2 mL d'eau. Après filtration d'un insoluble et décantation, la phase organique est lavée 2 fois par 2 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur de gel de silice (15-40 pm), en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 puis 70/30 en volumes), on obtient 27 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de RMN 1H (400 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) : 6.90 (m, 1 H) 7.18 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1 H) 7.22 (d large, J=8.0Hz, 1 H) 7.34 (m, 1 H) 7.53 (m, 2 H) 7.61 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1 H) 7.71 (m, 1 H) 7.86 (m, 1 H) 8.11 (d large, J=8.3, 1 H) 8.17 (d large, J=8.3 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.13 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 11.55 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,95 ; MH+= 295 +; MH- = 293. Etape 2: Dans un ballon monocol de 20 mL, sous atmosphère d'argon, on dissout 80 mg de 4-(quinoléin-3-yl)-9H-carbazole, obtenus selon l'étape précédente, et 60 mg de 2-bromo-4-fluoro-benzonitrile dans 2 mL de diméthylformamide (DMF) anhydre. On ajoute alors 16,3 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile, et on agite à température ambiante pendant 4 heures. Après addition de 15 mL d'acétate d'éthyle et 3 mL d'eau, la phase organique est décantée, lavée 3 fois par 3 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression résuite. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (15-40 pm), en éluant avec du dichlorométhane, on obtient 95 mg de 2-bromo-4-[(4-quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, sous forme d'une laque beige dont les caractéristiques sont les suivantes : -Spectre de RMN 1H NMR (400 MHz, b ppm, DMSO-d6) : 7.08 (m, 1 H) 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=6.4, 2.0 Hz, 1H) 7.43 (m, 1 H) 7.49 à 7.53 (m, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 2 H) 7.74 (m, 1 H) 7.89 (m, 1 H) 7.96 (dd, J=8.3, 77 2.0 Hz, 1 H) 8.14 (d large, J=7.9 Hz, 1 H) 8.19 (d large, J=8.2 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.14 (d, J=2.2 Hz, 1 H) - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) 5 = 1,22 ; MH+= 474 +.
Etape 3: Dans un réacteur micro-onde de 5 mL, on charge successivement 95 mg de 2-bromo-4-[(4-quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]benzonitrile, obtenu à l'étape précédente, 92 mg de trans-4- 10 aminocyclohexanol, 9 mg d'acétate de palladium (II), 38,5 mg de tert-butylate de potassium et 3,6 mL de toluène. Après 30 secondes d'agitation à température ambiante, le mileu réactionnel est chauffé à 115°C pendant 15 minutes sous agitation. Après refroidissement, on ajoute 5 mL d'acétate d'éthyle et 3 mL d'eau. La phase organique est décantée, lavée 2 fois par 2 15 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice (15-40 pm), en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes), on obtient 73 mg de 2-(4-trans-hydroxycyclohexylamino)-4-[(4-quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl] benzonitrile, sous forme d'une meringue 20 beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de RMN 1H NMR (400 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) : 1.23 (m, 2 H) 1.43 (m, 2 H) 1.81 (m, 2 H) 1.94 (m, 2 H) 3.34 à 3.54 (m, 2 H) 4.49 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 5.89 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.89 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.04 (m, 1 H) 7.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.24 (d large, J=8.3 Hz, 1 H) 7.32 (d large, J=7.8 25 Hz, 1 H) 7.37 à 7.48 (m, 2 H) 7.54 (d large, J=8.3 Hz, 1 H) 7.60 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 7.73 (m, 1 H) 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.89 (m, 1 H) 8.13 (d large, J=8.3 Hz, 1 H) 8.19 (d large, J=8.3 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 9.15 (d, J=2.5 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) 30 = 1.14 ; MH+ = 509 +.
78 Etape 4 : Dans un ballon monocol de 10 mL, on dissout 72 mg de 2-(4-trans-hyd roxycyclo h exyla m i n o)-4-[(4-q u i noté i n-3-yl)-9 H-ca rbazo l-9-yl]benzonitrile, obtenu à l'étape précédente dans 1,2 mL d'éthanol et 0,5 mL de diméthylsulfoxyde (DMSO), puis on ajoute, successivement à l'aide d'une seringue, 269 pL d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium puis 960 pL (2,55 mmoles) d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 20 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est repris avec 25 mL d'acétate d'éthyle et 5 mL d'eau. La phase organique est décantée, lavée 3 fois par 5 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par cristallisation dans 1 mL de mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes), on obtient 71 mg de 2-(4-trans-hyd roxycyclohexylamino)-4-[(4-quinoléin-3-yl)-9H-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de RMN 1H NMR (400 MHz, 8 ppm, DMSO-d6 : 1.25 (m, 4 H) 1.79 (m, 2 H) 2.00 (m, 2 H) 3.33 (m, 1 H) 3.47 (m, 1 H) 4.47 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 6.72 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.03 (m, 1 H) 7.19 à 7.37 (m, 3 H) 7.36 à 7.46 (m, 2 H) 7.53 (d large, J=8.2 Hz, 1 H) 7.60 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.73 (m, 1 H) 7.85 à 7.93 (m, 2 H) 7.98 (m étalé, 1 H) 8.14 (d large, J=8.2 Hz, 1 H) 8.19 (d large, J=8.2 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.4 Hz, 1 H); 9.16 (d, J=2.4 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,99 ; MH+= 527 +.
Exemple 3 : Synthèse du 2-(2-diéthylamino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzim idazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzamide Etape 1 : A une solution de 0,40 g d'ester de méthyle de l'acide 9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 1, dans 30 mL de dioxanne sous atmosphère inerte d'argon, sont ajoutés successivement 0,43g de 4-bromo-2-fluorobenzonitrile, 2,2 g de carbonate de césium, 0,12 g de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphénylphosphino)xanthène et 0,04 g d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures, puis refroidi, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (96/4 en volumes) pour donner 496 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-(4-cyano-3-fluoro-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 4.03 (s, 3 H) 7.36 (m, 1 H) 7.47 à 7.62 (m, 3 H) 7.73 à 7.79 (m, 2 H) 7.87 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=10.3, 2.0 Hz, 1 H) 8. 26 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=8.1 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,14 ; MH+ = 345 +.
Etape 2: A une solution de 0,69 g de 1,2-diamino-4-fluoro-benzène dans 40 mL de toluène et 20 mL de tetrahydrofuranne, sous atmosphère d'argon, sont additionnés, en 5 minutes à température ambiante 5,44 mL d'une solution de triméthylaluminium 2 M dans le toluène. Après 15 minutes d'agitation à température ambiante on ajoute 1,25 g d'ester de méthyle de l'acide 9-(4-cyano-3-fluoro-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu
80 selon l'étape précédente, dans 20 mL de tétrahydrofuranne puis on chauffe au reflux pendant 1 heure. Après retour à température ambiante, on ajoute lentement 50 mL d'eau et une solution aqueuse 2M de HCI afin d'amener le pH autour de 6. La phase aqueuse est extraite par 100 mL d 'acétate d'éthyle, puis la phase organique est lavée 1 fois par 20 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 20 mL d'acide acétique puis chauffé à 110°C pendant 1 heure. Après refroidissement et évaporation du solvant, on ajoute 30 mL d'eau et la phase aqueuse est amenée à pH = 8-9 par addition d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de potassium. Le solide brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange de dichiorométhane et d'ammoniac à 7N dans le méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 0,82 g de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 7.16 (m, 1 H) 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.36 à 7.84 (m, 8 H) 8. 04 (d, J=10.3 Hz, 1 H) 8.27 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 13.12 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,02; MH+=421 +; MH-=419-.
Etape 3: Dans un réacteur micro-onde de 2 mL, on charge successivement 100 mg 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu à l'étape précédente, 0,8 mL de diméthylsulfoxyde, 263 mg de carbonate de potassium et 111 mg de N,N- diéthyléthylènediamine. Après 10 secondes d'agitation à température ambiante, le mileu réactionnel est chauffé à 100°C pendant 45 minutes sous agitation. Après refroidissement, on ajoute successivement 2 mL d'éthanol, 0,4 mL d'hydroxyde de sodium 1M, 0,4 mL d'eau oxygénée à 30% et on agite le mélange pendant heure à température ambiante. On rajoute 20 mL d'eau distillée puis on extrait avec 2 fois 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 20 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec
81 sous vide. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 dam) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac à 7N dans le méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 70 mg de 2-(2-diéthylamino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 0.95 (t, J=7.1 Hz, 6 H) 2.50 (m partiellement masqué, 4 H) 2.63 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.15 (m, 2 H) 6.74 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.12 à 7.21 (m, 2 H) 7.25 (m étalé, 1 H) 7.41 à 7.87 (m, 7 H) 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1H) 7,93 (m étalé, 1 H) 8.47 (t large, J=5.1 Hz, 1 H) 8.62 (d large, J=8.2 Hz, 1 H); 13.09 (m étalé, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) 15 = 0,68 ; MH+= 535 +; MH-= 533 -.
Exemple 4 : Synthèse du 2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[4-(3H-i m id azo[4, 5-c] pyrid i n-2-yl)-carbazol-9-y l]-be nza m id e o 20 Etape 1 : Dans un ballon de 250 mL on agite à température ambiante pendant 4 heures un mélange de 545 mg d'acide 9-[4-cyano-3-(4-trans- hyd roxy-cyclohexylamino)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon 25 l'étape 5 de l'exemple 1, de 147 mg de 3,4-diaminopyridine, de 462 mg de tétrafluoroborate de o-[(éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino]-N,N,N',N'-
82 tetraméthyluronium (TOTU) et de 245 liL de diisopropyléthylamine dans 75 mL de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris par 100 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 3 fois 60 mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 1 fois avec 60 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15û40pm) en éluant avec du dichlorométhane pur puis un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes). On obtient 599 mg de (3-amino-pyridin-4-yl)-amide de l'acide 9-[4-cyano-3-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl] -9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'une huile orangée dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, Ben ppm, DMSO-d6) : 1,11 à 1,31 (m, 2H); 1,42 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,93 (m, 2H); 3,35 à 3,51 (m, 2H); 4,48 (d, J = 4,4 Hz, 1H); 5,26 (s large, 2H); 5,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,84 (dd, J = 8,3 Hz et 1,9 Hz, 1H); 7,02 (d, J = 1, 9 Hz, 1H); 7,26 (m, 1H); 7,41 à 7,53 (m, 2H); 7,52 à 7,66 (m, 3H); 7,77 (m, 2H); 7,88 (d, J = 5,4 Hz, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 10,06 (s, 1H). Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr(mn) = 20 0,75 ; m/z = 515 (M-H-) ; 517 (M+H+).
Etape 2 : Dans un ballon de 250 mL on chauffe pendant 1 heure sous reflux 590 mg de (3-amino-pyridin-4-yl)-amide de l'acide 9-[4-cyano-3-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl] -9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu 25 selon l'étape précédente, dans 50 mL d'acide acétique glacial. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15û40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 puis 90/10). On obtient 244 mg de 2-(4-trans-hydroxycyclohexylamino)-4-[4-(3H-imidazo[4, 5-c]pyrid in-2-yl)-carbazol-9-yl]- 30 benzonitrile sous forme d'une mousse brunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
83 - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1,22 (m, 2H); 1,43 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,94 (m, 2H); 3,34 à 3,53 (m, 2H); 4,48 (d, J = 4,4 Hz, 1H); 5,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,87 (dd, J = 8,2 Hz et 2,0 Hz, 1H); 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,21 (m,1 H); 7,41 à 7,52 (m, 2H); 7,59 à 7,74 (m, 4H); 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 8,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H); 8,58 (d large, J = 8,3 Hz, 1H); 9,09 (s large, 1H); 13,40 (m étalé, 1H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,71 ;m/z = 497 (M-H-) ; 499 (M+H+).
Etape 3: Dans un ballon de 100 mL on additionne 0,98 mL d'eau oxygénée à 30% à un mélange de 240 mg de 2-(4-trans-hydroxycyclohexylam ino)-4-[4-(3H-imidazo[4, 5-c]pyrid in-2-yl)-carbazol-9-yl]benzonitrile, obtenu selon l'étape précédente, dans 7 mL d'éthanol et 3,5 mL de diméthylsulfoxyde et 0,96 mL d'hydroxyde de sodium 1M et agite le mélange pendant 1/4 heure à température ambiante. On rajoute 40 mL d'eau distillée et extrait avec 3 fois 40 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 40 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15 û 40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97/3 puis 90/10). On obtient 188 mg de 2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]pyrid in-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, Ben ppm, DMSO-d6) : 1,15 à 1,31 (m, 4H); 1,78 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 3,21 à 3,53 (m partiellement masqué, 2H); 4,47 (d, J = 4,4 Hz, 1H); 6,70( dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1H); 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,20 (m, 1H); 7,28 (m étalé, 1H); 7,39 à 7, 52 (m, 2H); 7,54 à 7,76 (m, 4H); 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,97 (m étalé, 1H); 8,41 (d, J =5,6 Hz, 1H); 8,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 8,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 9,09 (s large, 1H); 13,40 (m étalé, 1H).
84 - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,54 ; m/z = 515 (M-H-) ; 517 (M+H+).
Exemple 5: Synthèse de l'ester de 4-{2-carbamoyl-5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9y1]-phénylamino}-trans-cyclohexyle de l'acide acétique Etape 1 : On porte à reflux, pendant 1 heure et demie, 2,2 g de (2- amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 9-[4-cyano-3-(4-trans-hydroxycyclohexylami no)-phényl]-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape 6 de l'exemple 1, dans 100 mL d'acide acétique. Après traitement comme à l'étape 7 de l'exemple 1, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15û40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (96/4 en volumes). En recueillant la première fraction éluée, on obtient après concentration 0,2 g d'ester de 4-{2-cyano-5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9y1]-phénylamino}-trans-cyclohexyle de l'acide acétique, sous forme d'un solide beige utilisé tel quel à l'étape suivante. En recueillant la seconde fraction éluée, on obtient 1,6 g de 4-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino) benzonitrile, décrit à l'étape 7 de l'exemple 1.
Etape 2: Dans un tricol de 50 mL on additionne 1,36 mL d'eau oxygénée à 30% à un mélange de 200 mg de d'ester de 4-{2-cyano-5-[4-(6-25 fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9yl]-phénylamino}-trans-
85 cyclohexyle de l'acide acétique, obtenu à l'étape précédente, dans 7,5 mL d'éthanol et 3 mL de diméthylsulfoxyde et 0,96 mL d'hydroxyde de sodium 1M et agite le mélange pendant '/4 heure à température ambiante. On rajoute 40 mL d'eau distillée et extrait avec 3 fois 40 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 40 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15û40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (96/4 en volumes). On obtient 170 mg d'ester de 4-{2-carbamoyl-5-[4-(6- fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-carbazol-9y1]-phénylamino}-transcyclohexyle de l'acide acétique, sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre del H NMR (400 MHz, 8 ppm, DMSO-d6) : 1.25 à 1.53 (m, 4 H) 1.87 (m, 2 H) 1.95 (s, 3 H) 2.03 (m, 2 H) 3.44 (m, 1 H) 4.66 (m, 1 H) 6.72 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.04 à 7.23 (m, 2 H) 7.29 (m étalé, 1 H) 7.39 à 7.78 (m, 7 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.99 (m étalé, 1 H) 8.51 (d, J=7.8 Hz, 1H) 8.65 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 13.08 (m étalé, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) =0,99; MH+=576+; MH-=574-.
Exemple 6 : Synthèse du 2-cyclohexylamino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzamide On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 100 mg 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile,25
86 obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 0.8 mL de diméthylsulfoxyde, 263 mg de carbonate de potassium et 94 mg de cyclohexylamine dans 0,8 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 0,4 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,4 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 2 mL d'éthanol sont additionnés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement et purification comme à l'étape 3 de l'exemple 3, 40 mg de 2-cyclohexylam ino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.16 - 1.40 (m, 5 H) 1.50 (m, 1 H) 1.64 (m, 2 H) 1.92 (m, 2 H) 3.24 0 3.43 (m partiellement masqué, 1 H) 6.70 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.10 à 7.85 (m, 10 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (m étalé, 1 H) 8.56 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.07 (m étalé, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,07; MH+=518+; MH-=516-.
Exemple 7: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-[2-(2-hyd roxy-éthoxy)-éthylam ino]-benzam ide <0 0 N On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 84 mg 2- fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 0.67 mL de diméthylsulfoxyde, 83 mg de carbonate de potassium et 421 mg de 2-(2-aminoéthoxy)éthanol dans 0,67
87 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 0,4 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,4 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 2 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement et purification comme à l'étape 3 de l'exemple 3, 76 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-[2-(2-hydroxyéthoxy)-éthylamino] -benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 3.31 (m partiellement masqué, 2 H) 3.39 à 3.56 (m, 4 H) 3.64 (t, J=5.6 Hz, 2 H) 4.53 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 6.76 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.08 à 7.86 (m, 10 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.99 (m étalé, 1 H) 8.54 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 13.08 (m étalé, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,78 ; MH+= 524 +; MH-= 522 -.
Exemple 8: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(3-hydroxy-propylamino)-benzamide On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 84 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 0.67 mL de diméthylsulfoxyde, 83 mg de carbonate de potassium et 300 mg de 3-amino-1-propanol dans 0,67 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 0,4 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,4 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 2 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement et purification comme à l'étape 3 de l'exemple 3, 85 mg de 4-[4-(6-
88 fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(3-hydroxy-propylamino)-benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.73 (m, 2 H) 3.19 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 3.50 (q, J=5.4 Hz, 2 H) 4.49 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 6.74 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.08 à 7.83 (m, 9 H) 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.99 (m étalé, 1 H) 8.45 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 8.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 13.08 (m étalé, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) 10 =0,78; MH+=494+; MH-=492-.
Exemple 9 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(4-cis-hyd roxy-cyclohexylamino)-benzamide o 15 On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 84 mg 2- fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3, 111 mg de carbonate de potassium et 607 mg 20 de chlorhydrate de cis-4-aminocyclohexanol dans 0.67 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 0,4 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,4 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 2 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement et purification comme à l'étape 3 de l'exemple 3, 85 mg de 4-[4-(6- 25 fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(4-cis-hydroxycyclohexylamino)-
89 benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 1.44 à 1.76 (m, 8 H) 3.48 (m, 1 H) 3.59 ( m, 1 H) 4.48 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 6.71 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.05 à 7.86 (m, 10 H) 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (m étalé, 1 H) 8.62 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 13.08 (m étalé, 1 H). - Spectre de masse ( LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,86 ; MH+= 534 +; MH-= 532 -.
Exemple 10 : Synthèse du 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-ca rbazo l-9-yl]-benzam ide Etape 1 : Dans un réacteur à micro-ondes on chauffe à 160°C pendant 1,5 heures un mélange de 1,015 g d'ester de méthyle de l'acide 9-(3-bromo-4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1, 444 mg d'acétamide, 71 mg de trans-N,N'-dimethyl-cyclohexane-1,2-diamine, 1.039 g de carbonate de potassium et 95 mg d'iodure de cuivre dans 20 mL de dioxanne. Le milieu réactionnel est versé sur 200 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 100 mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est réextraite avec 2 fois 100 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 50 mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 1 fois avec 100 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (40-63 pm) en éluant avec du dichlorométhane pur. On obtient 520 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-(3-
90 acétylamino-4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : -Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 2,15 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 7,35 (m, 1H); 7,52 à 7,60 (m, 3H); 7,63 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 8,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 10,42 (s, 1H). -Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,08 ; m/z = 382 (M-H-) ; 384 (M+H+).
Etape 2: Dans un ballon de 250 mL on chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 300 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-(3-acétylamino-4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu à l'étape précédente et de 66 mg de monohydrate d'hydroxyde de lithium dans 30 mL de méthanol. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu repris par 30 mL d'acide chlorhydrique 1M est extrait avec 3 fois 30 mL de dichlorométhane. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 30 mL d'une solution de chlorure de sodium saturée, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec du dichlorométhane pur. On obtient 113 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-(3-amino-4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'une mousse blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 4,03 (s, 3H); 6,40 (s, 2H); 6,83 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1H); 7,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,49 à 7,58 (m, 2H); 7,70 (m, 2H); 7,84 (d large, J = 7,6 Hz, 1H); 8,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 1,14 ; m/z = 342 (M+H+).
Etape 3: Dans un ballon de 100 mL on chauffe au reflux un mélange de 113 mg d'ester de méthyle de l'acide 9-(3-amino-4-cyano-phényl)-9H-
91 carbazole-4-carboxylique, obtenu à l'étape précédente, et de 0,3 mL d'hydroxyde de sodium 2,5 M dans 10 mL de méthanol. Après 3,5 heures on rajoute 0,3 mL d'hydroxyde de sodium 2,5 M et poursuit le reflux 5 heures au total puis laisse revenir à température ambiante pendant la nuit. Le lendemain on évapore à sec le milieu réactionnel et reprend le résidu avec 10 mL d'acide chlorhydrique 1M. La suspension est agitée à température ambiante pendant %2 heure et le solide est filtré et lavé avec 50 mL d'eau distillée. Le solide jaune est chromatographié sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5). On obtient 77 mg d'acide 9-(3-amino-4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 6,40 (s, 2H); 6,83 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1H); 7,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,30 (td, J = 7,8 Hz et 1,0 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,46 à 7,56 (m, 2H); 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) ; 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) ; 8,87 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) ; 13,37 (m étalé, 1H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,90 ; m/z = 326 (M-H-).
Etape 4 : Dans un ballon de 250 mL on agite à température ambiante pendant 3 heures un mélange de 77 mg d'acide 9-(3-amino-4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu à l'étape précédente, 30 mg 4-fluoro-o- phénylènediamine, de 81 mg de tétrafluoroborate de o- ((éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino)-N, N, N', N'-tetraméthyluronium (TOTU) et de 43 pL de diisopropyléthylamine dans 10 mL de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est repris par 75 mL d'acétate d'éthyle et 50 mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On décante et réextrait la phase aqueuse avec 2 fois 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec 2 fois 50 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. On obtient 155 mg d'un solide marron clair de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 9-(3-amino-
92 4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique, utilisé sans autre caractérisation à l'étape suivante.
Etape 5: Dans un ballon de 250mL on chauffe au reflux pendant 1 heure un mélange de 155 mg de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 9-(3-amino-4-cyano-phényl)-9H-carbazole-4-carboxylique, obtenu à l'étape précédente, et de 10 mL d'acide acétique. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié 2 fois sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5).
On obtient 40 mg de 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile sous forme d'une mousse brunâtre dont les caractéritiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 6,42 (s, 2H); 6,87 (dd, J = 8,3 Hz et 2,0 Hz, 1H); 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,10 à 7,24 (m,2H); 7,35 à 7,80 (m étalé, 2H); 7,47 (m, 2H); 7,60 à 7,69 (m, 3H); 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 8,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 13,10 (m étalé, 1H).
Etape 6 : Dans un ballon de 50 mL on ajoute 0,2 mL d'eau oxygénée à 30% à un mélange de 40 mg de 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu à l'étape précédente, dans 1,0 mL d'éthanol et 0,4 mL de diméthylsulfoxyde et 0,2 mL d'hydroxyde de sodium 1M et agite le mélange pendantheure à température ambiante. On rajoute 20 mL d'eau distillée et extrait avec 3 fois 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 30 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes). On obtient 24 mg de 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
93 - Spectre RMN 1H (400MHz, 8 en ppm, DMSO-d6) : 6,73 (dd, J = 8,6 Hz et 2,2 Hz, 1H); 6,92 (s, 2H); 6,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,10 à 7,30 (m, 3H); 7,42 à 7,50 (m, 3H); 7,58 à 7,66 (m, 4H); 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,90 (m étalé, 1H); 8,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 13.09 (m étalé, 1H). - Spectre de masse (LC/MS ; méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) = 3,41 ; m/z = 434 (M-H-) ; 436 (M+H+).
Exemple 11 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-10 yl]-2-(2-pyrrolidin-1-yl-éthylamino)-benzamide On opère comme à l'étape 3 de l'exemple 3, mais à partir de 67 mg 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu à l'étape 2 de l'exemple 3, 66 mg de carbonate de potassium et 364 mg de 15 N-(2-aminoéthyl)pyrrolidine dans 0.54 mL de diméthylsulfoxyde. Puis 0,32 mL d'une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium, 0,32 mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène et 1,6 mL d'éthanol sont ajoutés au milieu réactionnel. On obtient ainsi, après traitement et purification comme à l'étape 3 de l'exemple 3, 62 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H- 20 benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(2-pyrrolidin-1-yl-éthylamino) -benzamide, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, en ppm, DMSO-d6) : 1.67 (m, 4 H) 2.42 à 2.54 (m partiellement masqué, 4 H) 2.67 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.23 (m, 2 H) 6.75 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.04 à 7.79 (m, 10 H) 25 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.93 à 8.02 (m étalé, 1 H) 8.49 (t, J=5. 4 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=8.2 Hz, 1 H)13.12 (m étalé, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,67 ; MH+ = 533 +; MH- = 531 -. Exemple 12 : Synthèse de la 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-5 yl]-1 H-indazol-3-ylamine Dans un réacteur micro-onde de 5 mL, on charge successivement 200 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu à l'étape 2 de l'exemple 3, 2 mL de n-butanol et 61 mg 10 d'hydrate d'hydrazine. Après 10 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 150°C pendant 10 minutes sous agitation. Après refroidissement, on ajoute encore 61 mg d'hydrate d'hydrazine et le mileu réactionnel est chauffé à 150°C pendant 20 minutes supplémentaires sous agitation. Après refroidissement, on dilue le milieu 15 réactionnel avec 5 mL d'acétate d'éthyle puis on évapore à sec sous vide. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac à 7N dans le méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 60 mg de 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-1 H-indazol-3-ylamine, sous forme 20 d'un solide ambre dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, S en ppm, DMSO-d6) : 5.54 (s large, 2 H) 7.08 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.11 à 7.23 (m, 2 H) 7.32 à 7.91 (m, 9 H) 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.64 (m large, 1 H) 11.63 (m large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (mn) 25 = 3,39 ; MH+ = 433 + ; MH- = 431 -.
Exemple 13 : Synthèse de la 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-1,2-benzisoxazol-3-ylamine Dans un ballon à température ambiante, on charge successivement 190 mg de N-Boc-hydroxylamine, 160 mg de tert-butylate de potassium et 5 mL de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité pendant 40 minutes puis on ajoute 200 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzonitrile, obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 3 et on agite pendant 12 heures. On ajoute ensuite 100 mL d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait avec 100 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec 50 mL d'eau et 50 mL d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (15-40 pm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac à 7N dans le méthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 100 mg de 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-1,2-benzisoxazol-3-ylamine sous forme d'un solide ambre dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1H (400MHz, en ppm, DMSO-d6) : 6.61 (s large, 2 H) 7.08 à 7.19 (m large, 1 H) 7.21 (t, J=7.4 Hz, 1 H) 7.36 à 7.70 (m, 7 H) 7.82 (s large, 1 H) 7.86 (m étalé, 1 H) 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.49 à 8.73 (m large, 1 H) 13.12 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (mn) = 0,86 ; MH+ = 434 + ; MH- = 432 -.
Exemple 14 : composition pharmaceutique: On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : Produit de l'exemple 12 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
96 Exemple 15 : composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : Produit de l'exemple 7 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
La présente invention comprend également toutes les compositions pharmaceuriques préparées avec tout produit de formule (I) selon la présente 10 invention
Tests biologiques permettant de caractériser biologiquement les produits de l'invention :
15 1) Activité biochimique : L'activité biochimique des composés peut être notamment évaluée par le test Hsp82/ATPase décrit ci- dessous Le phosphate inorganique libéré au cours de l'hydrolyse de l'ATP par l'activité ATPasique de Hsp82 est quantifié par la méthode du vert Malachite. En 20 présence de ce réactif, il y a formation du complexe phosphate inorganiquemolybdate-vert de malachite qui absorbe à une longueur d'onde de 620 nm. Les produits à évaluer sont incubés dans un volume réactionnel de 30 pl, en présence de 1 pM Hsp82 et de 250 pM de substrat (ATP) dans un tampon composé de 50 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DU, 5 mM MgCl2 et 50 25 mM KCI à 37 °C pendant 60 min. Parallèlement, une gamme de phosphate inorganique comprise entre 1 à 40 pM est constituée dans le même tampon. L'activité ATPasique est ensuite révélée par l'addition de 60 pl du réactif biomol green (Tebu). Après 20 min d'incubation à température ambiante, l'absorbance des différents puits est mesurée à l'aide d'un lecteur de 30 microplaque à 620 nm. La concentration en phosphate inorganique de chaque échantillon est alors calculée à partir de la courbe d'étalonnage. L'activité ATPasique d'Hsp82 est exprimée en concentration de phosphate
97 inorganique produit en 60 minutes. L'effet des divers produits testés est exprimé en pourcentage d'inhibition de l'activité ATPasique. La formation d'ADP due à l'activité ATPasique de Hsp82 a été utilisée pour mettre au point une autre méthode d'évaluation de l'activité enzymatique de cette enzyme par application d'un système de couplage enzymatique faisant intervenir la pyruvate kinase (PK) et la lactate deshydrogensase (LDH). Dans cette méthode spectrophotométrique de type cinétique, la PK catalyse la formation d'ATP et de pyruvate à partir de phosphoenol-pyruvate (PEP) et de l'ADP produit par Hsp82. Le pyruvate formé, substrat de la LDH, est ensuite transformé en lactate en présence de NADH. Dans ce cas, la diminution de la concentration en NADH, mesurée par la diminution de l'absorbance à la longueur d'onde de 340 nm est proportionnelle à la concentration en ADP produit par Hsp82. Les produits testés sont incubés dans un volume réactionnel de 100 pl de tampon composé de 100 mM Hepes-NaOH ( pH 7.5), 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 150 mM KCI, 0.3 mM NADH, 2.5 mM PEP et 250 pM ATP. Ce mélange est pré-incubé à 37°C pendant 30 minutes avant addition de 3.77 unités de LDH et 3.77 unités de PK. La réaction est initiée par addition du produit à évaluer, en concentrations variables, et de Hsp82, à la concentration de l pM. La mesure de l'activité enzymatique de Hsp82 est alors réalisée, en continu, dans un lecteur de microplaque, à 37°C, à la longueur d'onde de 340nm. La vitesse initiale de la réaction est obtenue par la mesure de la pente de la tangente à l'origine de la courbe enregistrée. L'activité enzymatique est exprimée en pM d'ADP formé par minute. L'effet des divers produits testés est exprimé en pourcentage d'inhibition de l'activité ATPasique selon la codification ci-dessous : A : IC50 < 1 pM B : 1pM < IC50 < 10pM 2) Activité cellulaire : L'activité cellulaire des composés peut être notamment évaluée par le test cellulaire phénotypique SKBr3/HER2 décrit ci-dessous :
98 Les cellules d'adénocarcinome mammaire SKBr3, surexprimant le recepteur tyrosine kinase Her2, proviennent de l'ATCC (HTB-30) et sont cultivées en milieu Mc Coy's 5A supplémenté avec 10% FBS et 1% L-glutamine. Les cellules sont ensemencées en plaque 12 puits à raison de 125000 cellules par puits sous 1 ml de milieu complet. Le lendemain, les produits sont ajoutés à des concentrations variables. Après 24h d'incubation, les cellules sont trypsinées, lavées au PBS et incubées avec 100ng d'anticorps anti-Her2 couplé au PE (Phycoerythrin) (BD 340552) pendant 30 minutes à 4°C à l'abri de la lumière. La fluorescence due à l'expression du récepteur Her2 à la surface des cellules est ensuite lue à l'aide d'un cytomètre en flux FACS Calibur (Becton-Dickinson). Le pourcentage d'inhibition de l'expression de Her2 en fonction des concentrations de produit testé est fitté en régression non linéaire (XLfit, équation 205) afin de mesurer une IC50 pour chaque produit.
L'activité des produits est codifiée comme suit : A:IC50<1pM B:1NM<IC50<10pM
Le tableau récapitulatif ci-dessous regroupe les activités biochimique et 20 cellulaire de composés représentatifs de l'invention.
Tableau de résultats Ex Structure Hsp82 SKBR3 Ex Structure Hsp82 SKBR3 ATPase HER2 ATPase HER2 IC50 pM ICso pM ICso pM ICso pM 1 o, A A 2 o A A Q \ N O ~ N N /N N N N O N N~ A A 4 Q A A N Ni / N N F/-~ N I \ O N~ / N N O B A 6 , N N ... N N N~ / N O N C s N N N I, N / N ~ N O N ° F N 9 O 10 \ N N A B N \ / 11 N 12 j( \ N- N / N N F 13 O-N 14 N~ N N

Claims (25)

Revendications
1) Produits de formule (I) Het (I) dans lesquels : Het représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé û de type dihydro ou tétrahydro û mono ou bicyclique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'l identiques ou différents tels que décrits ci-dessous, R est choisi dans le groupe constitué par R2 ••,tNH ~~X\ O ~/~~W31 N w , WWn 1\W2 w2 NH2 (A) R1 et/ou R'l sont dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CONH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-S02-alkyl, S(0)2-NHalkyl, S(02)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; W1, W2, W3 représentent indépendemment CH ou N, X représente l'atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(0), S(0) ou S(0)2. R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, 25 cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique, NH2 (B) (C) NH2 W1,w - N 2 NH2 (D) o (E)1 ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : hydroxy ; mercapto ; amino; aziridino ; azétidino ; oxétano ; tétrahydrofurano ; pipéridino ; tétrahydropyrano ; pipérazino ; alkylpipérazino ; pyrrolidino ; morpholino ; homopipéridino ; homopipérazino ; quinuclidino; carboxamide (CONH2) ; carboxy ; - carboxy estérifié par un radical alkyle ; CO-NH(alkyl) ; -OCO-alkyl; NH-CO-alkyl ; alkoxy ; hydroxyalcoxy; alkylthio ; alkylamino ; dialkylamino (ex 3) ; tous ces derniers radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi 20 que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
2) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres 25 revendications dans lesquels : Het est choisi dans le groupe constitué par : 10 152 R1~~N N~~N H NHO N/ HOC/~~ \N~ H2N N RI et/ou R'1 est dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio (méthylthio), carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle , carboxamide, CO-NH(alkyl) et CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-S02-alkyl, S(0)2-NH(alkyl), S(0)2-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy , amino, alkylamino et dialkylamino ; le substituant R desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
3) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres 20 revendications dans lesquels : R est choisi dans le groupe constitué par :3 NH2 (C) (E) R2 1 ~~NH w1 o W (A) NH2 NH2 (B) W W1 représente CH ou N, X représente l'atome d'oxygène, ou un radical NR2, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyl en C4-C8, ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : - hydroxy ; mercapto ; amino ; azétidino ; oxétano ; tétrahydrofurano ; pipéridino ; tétrahydropyrano ; pipérazino ; alkylpipérazino ; pyrrolidino ; morpholino ; homopipéridino ; homopipérazino ; quinuclidino ; carboxamide ; carboxy ; carboxy estérifié par un radical alkyle ; CO-NH(alkyl) ; -O- CO-alkyl ; NH-CO-alkyl ; alkoxy ; hydroxyalcoxy ; méthylthio ; alkylamino ; dialkylamino ; tous ces derniers radicaux alkyles et alcoxy étant éventuellement eux-mêmes substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; le substituant Het desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).4
4) Produits de formule (I) tels que définis revendications dans lesquels : Het est choisi dans le groupe constitué par : à l'une quelconque des autres W NH2 R'IN 1 R1 H H R est choisi dans le groupe constitué par : R2 ~NH W,~IO (A) NH2 (B') R1 est dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-10 (CH2)3-N(Me)2, NHC(0)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2 ; R'1 est dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe ; R"1 est dans le groupe constitué par F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2 ; W1 représente CH ou N ; 15 R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C4-C8, tous ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : hydroxy ; mercapto ; amino ; azétidino ; oxétano ; tétrahydrofurano ; pipéridino ; tétrahydropyrano ; pipérazino ; aikylpiperazino ; pyrrolidinyle ; morpholino ; homopipéridino ; homopipérazino ; quinuclidino ; carboxamide ; carboxy ; carboxy estérifié par un radical alkyle, CO-NH(alkyl) , -0-CO-alkyl, NH-CO-alkyl, alkoxy, hydroxyalcoxy, méthylthio, aikylamino, dialkylamino, tous ces derniers radicaux alkyles et alcoxy étant eux-mêmes éventuellement substitués par 20 255 un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, diaikylamino, azétidino, oxétano, prolino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
5) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans lesquels : Het est choisi dans le groupe constitué par : RI H H R est choisi dans le groupe constitué par : Y R'1 N N Y H NH2 (el) RI est dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-20 (CH2)3-N(Me)2, NHC(0)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2, R'1 est dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe, R"1 est dans le groupe constitué par F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2 W1 représente CH ou N,6 Y représente OH, O-PO3H2, O-P03Na2, O-S03H2, O-S03Na2, O-CH2-P03H2, O-CH2-P03Na2, O-CO-CH2-0O2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou O-CO-glycine, O-CO-CH2-N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, 0-CO-alanine, 0-CO-sérine, 0-CO-lysine, 0-CO-arginine, 0-CO-glycine-lysine, 0-CO-alanine-lysine, n représente 2 ou 3. lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques.
6) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans lesquels : Het est choisi dans le groupe constitué par : R,R"1 N~N> F N~ N N R1 avec : RI représente H, F, CI, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(0)Me, S02NH2, S02N(Me)2; R'1 représente H, CONH2, CONHMe et Orne; R"l représente F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-20 N(Me)2 ; et R est choisi dans le groupe constitué par : (A) (B') (B") (C) avec : 25 R2 représente hydrogène, éthyle substitué en 2, n-propyle substitué en 3, cyclohexyle trans substitué en 4 par OH, SH, NH2, OMe, NHMe, R2 I R2 NH W1L ro W~~ W1I W' O NH2 NI-12 NH2 NH2 Y Y B' 1) /( )n ' - _-N vvi NH2 107 N(Me)2, N(Et)2, azétidino, oxétano, pyrrrolidino, tétrahydrofurano, pipéridino, tétrahydropyrano, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino, quinuclidino, CONH2 ou COOH Y représente OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O- CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou OCO-glycine, O-CO-CH2-N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, 0-CO-alanine, 0-CO-sérine, 0-CO-lysine, 0-CO-arginine, 0-CO-glycine-lysine, 0-CO-alaninelysine, avec n représente 2 ou 3; ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
7) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des 15 revendications précédentes dont les noms suivent : - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(4-transhydroxy-cyclohexylamino) -benzamide - le 2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[(4-quinoléin-3-yl) -9H-carbazol-9-yl]-benzamide 20 - le 2-(2-diéthylamino-éthylamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzam id e - le 2-(4-trans-hydroxy-cyclohexylamino)-4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]pyrid in-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzamide - l'ester de 4-{2-carbamoyl-5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-9H-25 carbazol-9y1]-phényl-amino}-cyclohexyle de l'acide acétique - le 2-cyclohexylamino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzamide - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethylamino] -benzamide 30 - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(3-hydroxypropylamino)-benzamide8 -le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(4-cishydroxy-cyclohexylamino) -benzamide - le 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-benzamide - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino) -benzamide - le 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-1 H-indazol-3-ylamine - le 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-carbazol-9-yl]-1,2-10 benzisoxazol-3-ylamine, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
8) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis dans 15 les revendications précédentes, caractérisé par le schéma (I) ci-après :9 HO Z = OTf, 1, Br, B(OH)2 ou B(OR)2 ou C(0)-OMe, C(0)-OH ou C(0)-H) Z = OTf, I, Br, B(OH)2 ou B(OR)2* ou C(0)-OMe, C(0)-OH ou C(0)-H) ou OH ou 0-CH2-Ph * B(OR)2 pouvant former un cycle Z = C(0)-OMe ou C(0)-OH ou OH ou 0-CH2-Ph N Br, F, NHR2 Z = C(0)-OMe ou C(0)-OH ou OH ou O-CHZ Ph ou OTf (M \ Z = C(0)-OMe ou C(0)-OH ou OH ou 0-CH2-Ph ou OTf Het Het Het (I) Schéma (1) dans lequel les substituants Het, R, R2, W1 et W2 ont les significations indiquées pour les produits de formule (I) tels que définis dans les revendications précédentes et z a la signification indiquée ci-dessus dans le schéma (1),
9) A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de 10 formules (III), (IV), (V) et (VI) :0 Het Z = C(0)-OMe ou C(0)-OH ou OH ou O-CHZ Ph ou OTf (V) Z = C(0)-OMe ou C(0)-OH ou OH ou O-CHZ Ph ou OTf Het produits de formules (III), (IV), (V) et (VI) dans lesquels les substituants Het, 10 R, R2, W1 et W2 ont les significations indiquées pour les produits de formule1 (I) tels que définis dans les revendications précédentes et z a la signification indiquée ci-dessus dans le schéma (1).
10) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 7) , ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
11) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 6), ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
12) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 7) , ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
13) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis aux revendications 10 à 12.
14) Compositions pharmaceutiques telles que définies à la revendication précédente contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de 25 chimiothérapie contre le cancer.
15) Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 13 ou 14 caractérisées en ce qu'elles sont utilisées comme médicaments, en particulier pour la chimiothérapie de cancers.2
16) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie appartenant au groupe suivant: les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, l'ischémie cérébrale focale, la maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique, la malaria, les filarioses de Brugia et de Bancroft, la toxoplasmose, les mycoses résistantes aux traitements, l'hépatite B, l'hépatite C, le virus de l'Herpes, la dengue (ou grippe tropicale), l'atrophie musculaire spinale et bulbaire, désordres de la prolifération de cellules mésangiales, thromboses, rétinopathies, psoriasis, dégénération musculaire, maladies en oncologie, cancers.
17) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à la revendication précédente ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de 15 formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers.
18) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à traiter est un cancer de tumeurs solides ou liquides.
19) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente 20 dans laquelle la maladie à traiter est un cancer résistant aux agents cytotoxiques.
20) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à 25 traiter des cancers parmi lesquels les cancers du poumon, du sein et de l'ovaire, les glioblastomes, les leucémies myéloîdes chroniques, les leucémies lymphoblastiques aigûes, les cancers de la prostate, du pancréas et du colon, les mélanomes métastatiques, les tumeurs de la thyroîde et les carcinomes rénaux.. 30
21) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables3 desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la chimiothérapie de cancers.
22) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers utilisés seuls ou en association.
23) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques.
24) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle les agents thérapeutiques peuvent être des agents antitumoraux utilisés communément.
25) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7 comme inhibiteurs de HSP90, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et/ou isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (1) ainsi que leurs prodrugs.
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