BR122018071494B1 - Composto de indol carboxamida útil como inibidor de cinase, seu uso e composição farmacêutica compreendendo o mesmo - Google Patents

Abstract

São descritos compostos de Fórmula (I): (I) ou um sal do mesmo, em que: X é CR4 ou N; R1, R2, R3, R4, e A são definidos aqui. São também descritos métodos de uso de tais compostos, como inibidores de tirosina cinase de Bruton (Btk), e composições farmacêuticas compreendendo tais compostos. Estes compostos são úteis no tratamento, prevenção, ou retardo na progressão de doenças ou distúrbios em uma variedade de áreas terapêuticas, tais como doenças autoimunes e doença vascular.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido dos U.S. Serial No. 62/068.225, depositado em 24 de outubro de 2014, que é aqui incorporado em sua íntegra.

DESCRIÇÃO

[002] A presente invenção geralmente refere-se a compostos de indol carboxamida úteis como inibidores de cinase, incluindo a modul- ção de tirosina cinase de Bruton (Btk) e outras cinases da família Tec, tais como Itk. São fornecidos aqui compostos de indol carboxamida, composições compreendendo tais compostos, e métodos de seu uso. A invenção também diz respeito a composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de acordo com a invenção, que são úteis para o tratamento de condições relacionadas com a modulação de ci- nase e métodos de inibição da atividade de cinases, incluindo Btk e outras cinases da família Tec, tal como Itk, em um mamífero.

[003] Proteína cinases, a maior família de enzimas humanas, abrangem bem mais de 500 proteínas. Btk é um membro da famíla Tec de tirosina cinases, e é um regulador de desenvolvimento precoce de célula B, bem como ativação, sinalização e sobrevivência de célula B madura.

[004] A sinalização de célula B por meio do receptor de célula B (BCR) leva a uma ampla faixa de resultados biológicos, que por sua vez depende do estágio de desenvolvimento da célula B. A magnitude e duração de sinais de BCR deve ser precisamente regulada. A sinalização mediada por BCR aberrante pode causar ativação de célula B desregulada e/ou a formação de autoanticorpos patogênicos, levando a múltiplas doenças autoimunes e/ou inflamatórias. Mutação de Btk em humanos resulta em agamaglobulinemia ligada a X (XLA). Esta doença está associada com a maturação prejudicada de células B, produção diminuída de imunoglobulina, respostas imunes independentes de célula T comprometida e atenuação marcada do sinal de cálcio prolongado na estimulação de BCR.

[005] Evidência para o papel de Btk em distúrbios alérgicos e/ou doença autoimune e/ou doença inflamatória foi estabelecida em modelos de camundongo deficientes de Btk. Por exemplo, em modelos pré- clínicos de murino padrões de lúpus eritematoso sistêmico (SLE), deficiência de Btk foi mostrad resultar em uma melhora realçada de progressão da doença. Além disso, camundongos deficientes de Btk são também resistentes à artrite induzida por colágeno em desenvolvimento e são menos suscetíveis à artrite induzido por estafilococos.

[006] Um grande corpo de evidência suporta o papel de células B e do sistema imune humoral na patogênese de doenças autoimunes e/ou inflamatórias. Produtos terapêuticos com base em proteína, tal como rituximabe, desenvolvidos para esgotar células B, representam um importante método para o tratamento de diversas doenças autoi- munes e/ou inflamatórias. Por causa do papel de Btk's na ativação de célula B, inibidores de Btk podem ser úteis como inibidores de atividade patogênica mediada pela célula B (tal como produção de autoanti- corpo).

[007] Btk é também expressa em mastócitos e monócitos e foi mostrada ser importante para a função destas células. Por exemplo, a deficiência de Btk em camundongos está associada com ativação de mastócito mediada por IgE (diminuição realçada de TNF-alfa e outra liberação de citocina inflamatória), e deficiência de Btk em humanos está associada com produção de TNF-alfa enormemente reduzida por monócitos ativados.

[008] Desse modo, a inibição de atividade de Btk pode ser útil para o tratamento de distúrbios alérgicos e/ou doenças autoimunes e/ou inflamatórias incluindo, porém não limitada a: SLE, artrite reuma- tóide, vasculitides múltiplas, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), miastenia grave, rinite alérgica, esclerose múltipla (MS), rejeição a transplante, diabetes tipo I, nefrite membranosa, doença do intestino inflamatória, anemia hemolítica autoimune, tireoidite autoimune, doenças de aglutinina fria e quente, síndrome de Evans, síndrome urêmica hemolítica/púrpura trombocitopênica trombótica (HUS/TTP), sarcoido- se, síndrome de Sjogren, neuropatias periféricas (por exemplo, sín- drome Guillain-Barre), pênfigo vulgar, e asma.

[009] Além disso, Btk foi reportada desempenhar um papel no controle da sobrevivência de célula B em determinados cânceres de célula B. Por exemplo, Btk foi mostrada ser importante para a sobrevivência de células de leucemia linfoblástica aguda de célula B positiva de BCR-Abl. Desse modo, a inibição da atividade de Btk pode ser útil para o tratamento de linfoma e leucemia de célula B.

[0010] Em vista das numerosas condições que são contempladas para se beneficiarem por tratamento envolvendo a modulação de proteína cinases, é imediatamente evidente que novos compostos capazes de modular proteína cinases tal como Btk, e métodos de uso destes compostos devem fornecer substanciais benefícios terapêuticos a uma ampla variedade de pacientes.

[0011] Patentes U.S. Nos. 8.084.620 e 8.685.969 descrevem compostos de carboxamida tricíclicos úteis como inibidores de cinase, incluindo a modulação de Btk e outras cinases da família Tec.

[0012] Ainda permanece uma necessidade de compostos úteis como inibidores de Btk. Os requerentes descobriram potentes compostos que têm atividade como inibidores de Btk. Estes compostos são providos para serem úteis como produtos farmacêuticos com desejável estabilidade, biodisponibilidade, índice terapêutico, e valores de toxicidade que são importantes para esta utilidade.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0013] A presente invenção fornece indol carboxamida compounds, incluindo sais, solvatos, e pró-fármacos dos mesmos, que são úteis como inibidores de Btk e são úteis para o tratamento de doenças proliferativas, doenças alérgicas, doenças autoimunes e doenças inflamatórias.

[0014] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos de Fórmula (I) ou sais, solvatos, e pró- fármacos dos mesmos.

[0015] A presente invenção também fornece um método de inibição da atividade de Btk, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade disso, pelo menos um dos compostos de Fórmula (I) ou sais, solvatos, e pró-fármacos dos mesmos.

[0016] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de distúrbios alérgicos e/ou doenças autoimunes e/ou inflamatórias, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade disso, pelo menos um dos compostos de Fórmula (I) ou sais, sol- vatos, e pró-fármacos dos mesmos.

[0017] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de doenças proliferativas, tais como câncer, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade disso, pelo menos um dos compostos de Fórmula (I) ou sais, solvatos, e pró-fármacos dos mesmos.

[0018] A presente invenção também fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado com a atividade de Btk, o método compreendendo administrar a um mamífero em necessidade disso, pelo menos um dos compostos de Fórmula (I) ou sais, solvatos, e pró-fármacos dos mesmos.

[0019] A presente invenção também fornece processos e intermediários para a preparação dos compostos de Fórmula (I) incluindo sais, solvatos, e pró-fármacos dos mesmos.

[0020] A presente invenção também fornece pelo menos um dos compostos de Fórmula (I) ou sais, solvatos, e pró-fármacos dos mesmos, para uso em terapia.

[0021] A presente invenção também fornece o uso de pelo menos um dos compostos de Fórmula (I) ou sais, solvatos, e pró-fármacos dos mesmos, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de condições relacionadas com Btk, tais como doenças proliferativas, doenças alérgicas, doenças autoimunes e doenças inflamatórias.

[0022] A presente invenção também fornece o uso de pelo menos um dos compostos de Fórmula (I) ou sais, solvatos, e pró-fármacos dos mesmos, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.

[0023] Os compostos de Fórmula (I) e composições compreendendo os compostos de Fórmula (I) podem ser usados no tratamento, prevenção, ou cura de várias condições relacionadas com Btk. Composições farmacêuticas compreendendo estes compostos são úteis no tratamento, prevenção, ou retardo na progressão de doenças ou distúrbios em uma variedade de áreas terapêuticas, tais como doenças proliferativas, doenças alérgicas, doenças autoimunes e doenças inflamatórias.

[0024] Estes e outros aspectos da invenção serão mencionados em forma expandida à medida em que a descrição continua.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0025] O primeiro aspecto da presente invenção fornece pelo me- nos um composto de Fórmula (I):

[0026] ou um sal do mesmo, em que:

[0027] X é CR4 ou N;

[0028] A é:

[0029] (i)

[0030] (ii)

[0031] (iii)

[0032] (iv)

[0033] (v)

[0034] (vi) -CHR8(piridinil) em que cada piridinila é substituída por R6 e R9;

[0035] Q1 é -NR7Q2, -CR10R10NR7Q2, -C(O)NR7(C1-4 alquila substituído por zero ou 1 R11), -CH=CH2, -CH=C(CN)S(O)2CH3, -S(O)2CH=CR10R10, -NR7(diclorotriazinila), -NR7(quinazolin-4-ila substituído por zero ou 1 R11), 3-metilenopirrolidin-2-on-1-ila, ou um grupo cíclico selecionado de 1H-pirrol-2(5H)-on-1-ila, isoindolin-1-on-2-ila, quinazolin-4(3H)-on-3-ila, e quinazolina-2,4(1H, 3H)-dion-3-ila, cada grupo cíclico substituído por zero a dois substituintes independentemente selecionados de F, Cl, -CH3, -CN, e -OCH3;

[0036] Q2 é -CN, -C(O)(C1-4 alquila substituído por zero ou 1 R11), -C(O)(C3-6 cicloalquila substituído por zero ou 1 R11), -C(O)(C5-6 ciclo- alquenila), -C(O)CR10=CR10R10, -C(O)C(R10)=CHCH2N(CH3)2, -C(O)C=CR7, -C(O)C=C(CI-3 hidroxialquila), -C(O)CsC(fenila), -C(O)CHCSÍ(CH3)3, ou -S(0)2CH=CHRIO;

[0037] R1 é H, -CH3, -CF3, ou fenila substituído por zero ou 1 R12;

[0038] R2 é H, -CH3, ciclopropila, ou fenila substituído por zero ou 1 R12, contanto que zero ou um de R1 e R2 seja fenila substituído por zero ou 1 R12;

[0039] R3 é H, F, Cl, I, -CN, ou -CH3;

[0040] R4 é H, F, -OH, -O(Ci-4 alquila), -O(Ci-4 alquil)-O-(Ci-2 alquila), -O(CH2)1-3(fenila), -O(CH2)1-3(metoxifenila), ou -O(CH2)i-3(morfolinila);

[0041] R5 é H, F, Cl, ou -CH3;

[0042] R6 é H, F, Cl, -CF3, ou Ci-3 alcóxi;

[0043] cada R6a é independentemente H ou F;

[0044] R7, em cada ocorrência, é independentemente H, Ci-4 alqui- la, ou ciclopropila;

[0045] R8 é H ou Ci-4 alquila;

[0046] R9 é -CH=CH2, -CH=CHCH2N(CH3)2, -C=CH, ou -C=CCH3;

[0047] Ri0, em cada ocorrência, é independentemente H ou -CH3;

[0048] Rii é F, Cl, -CN, -CF3, ou Ci-3 alcóxi; e

[0049] Ri2 é F, Cl, -CN, -CF3, ou Ci-3 alcóxi.

[0050] O segundo aspecto da presente invenção fornece pelo menos um composto de Fórmula (I) em que X é CR4, tendo a estrutura de Fórmula (Ia):

[0051] ou um sal do mesmo, em que:

[0052] A é:

[0053] (i)

[0054] (ii)

[0055] (iii)

[0056] (iv)

[0057] (v)

[0058] (vi) -CHRε(piridinil) em que cada piridinila é substituída por R6 e R9;

[0059] Qi é -NR7Q2, -CR10R10NR7Q2, -C(O)NR7(CI.4 alquila substi tuído por zero ou 1 R11), -CH=C(CN)S(O)2CH3, -S(O)2CH=CRWRW, -NR7(diclorotriazinila), -NR7(quinazolin-4-ila substituído por zero ou 1 R11), 3-metilenopirrolidin-2-on-1-ila, ou um grupo cíclico selecionado de 1H-pirrol-2(5H)-on-1-ila, isoindolin-1-on-2-ila, quinazolin-4(3H)-on-3-ila, e quinazolina-2,4(1H, 3H)-dion-3-ila, cada grupo cíclico substituído por zero a dois substituintes independentemente selecionados de F, Cl, -CH3, -CN, e -OCH3;

[0060] Q2 é -CN, -C(O)(C1-4 alquila substituído por zero ou 1 R11), -C(O)(C3-6 cicloalquila substituído por zero ou 1 R11), -C(O)(C5-6 ciclo- alquenila), -C(O)CR10=CR10R10, -C(O)C(R10)=CHCH2N(CH3)2, -C(O)CHCR7, -C(O)C=C(CI-3 hidroxialquila), -C(O)CsC(fenila), -C(O)CHCSÍ(CH3)3, ou -S(O)2CH=CHRi0;

[0061] R1 é H, -CH3, -CF3, ou fenila substituído por zero ou 1 R12;

[0062] R2 é H, -CH3, ciclopropila, ou fenila substituído por zero ou 1 R12;

[0063] contanto que zero ou um de R1 e R2 seja fenila substituído por zero ou 1 R12;

[0064] R3 é H, F, Cl, -CH3, ou -CN;

[0065] R4 é H, F, -OH, -O(C1-4 alquila), -O(C1-4 alquil)-O-(C1-2 alquila), -O(CH2)1-3(fenila), -O(CH2)1-3(metoxifenila), ou -O(CH2)1-3(morfolinila);

[0066] R5 é H, F, Cl, ou -CH3;

[0067] R6 é H, F, Cl, -CF3, ou C1-3 alcóxi;

[0068] R7, em cada ocorrência, é independentemente H, C1-4 alqui la, ou ciclopropila;

[0069] R8 é H ou C1-4 alquila;

[0070] R9 é -CH=CH2, -CH=CHCH2N(CH3)2, -C^CH, ou -CHCCH3;

[0071] R10, em cada ocorrência, é independentemente H ou -CH3;

[0072] R11 é F, Cl, -CN, -CF3, ou C1-3 alcóxi; e

[0073] Ri2 é F, Cl, -CN, -CF3, ou C1-3 alcóxi.

[0074] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que: X é CR4; e R1, R2, R3, R4, e A são definidos no primeiro aspecto.

[0075] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que: X é N; e R1, R2, R3, e A são definidos no primeiro aspecto.

[0076] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que: Q1 é -NR7Q2, -CR10R10NR7Q2, -C(O)NR7(C1-4 alquila substituído por zero ou 1 R11), -CH=CH2, -CH=C(CN)S(O)2CH3, -S(O)2CH=CR10R10, -NR7(diclorotriazinila), -NR7(quinazolin-4-ila substituído por zero ou 1 R11), 3- metilenopirrolidin-2-on-1-ila, ou um grupo cíclico selecionado de 1H- pirrol-2(5H)-on-1-ila, isoindolin-1-on-2-ila, quinazolin-4(3H)-on-3-ila, e quinazolina-2,4(1H, 3H)-dion-3-ila, cada grupo cíclico substituído por zero a dois substituintes independentemente selecionados de F, Cl, -CH3, -CN, e -OCH3.

[0077] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que: Q1 é -NR7Q2, -CR10R10NR7Q2, -S(O)2CH=CR10R10, -NR7(diclorotriazinila), 1H-pirrol-2(5H)-on-1-ila, ou 3-metilenopirrolidin-2-on-1-ila; Q2 é -CN, -C(O)(C5-6 cicloalquenila), -C(O)CH=CHR10, -C(O)CR10=CH2, -C(O)CR10=CHCH2N(CH3)2, -C(O)C=CR7, -C(O)C=C(CI-3 hidroxialquila), -C(O)CsC(fenila), -C(O)C=CSi(CH3)3, ou -S(O)2CH=CH2; R3 é H, F, ou Cl; R4, quando presente, é H ou F; e X, R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, e A são definidos ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. São incluídos nesta modalidade compostos em que X é CR4.

[0078] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que: Q1 é -NR7Q2 ou -S(O)2CH=CH2; Q2 é -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)CHCR7, -C(O)C=C(fenila), -C(O)CEC(CI-3 hidroxialquila), -C(O)C^CSi(CH3)3, ou -S(O)2CH=CH2; R3 é H, F, ou Cl; R4, quando presente, é H ou F; e X, R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, e A são definidos ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. São incluídos nesta modalidade compostos em que X é CR4.

[0079] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A é Ql; QI é -NR7Q2 ou -S(O)2CH=CH2; Q2 é -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)CHCR7, -C(O)C=C(fenila), -C(O)CEC(CI-3 hidroxialquila), -C(O)C=CSi(CH3)3, ou -S(O)2CH=CH2; RI é H, -CH3, -CF3, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; e R2 é H, -CH3, ciclopropila, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; contanto que zero ou um de R1 e R2 seja fenila substituído por zero ou 1 R12 e também contanto que pelo menos um de R1 e R2 seja -CH3; R3 é H, F, ou Cl; R4, quando presente, é H ou F; R5 é H, -CH3, F ou Cl; R6 é H, F, Cl, -CF3 ou C1-3 alcóxi; e R7 e R12 são definidos ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. São incluídos nesta modalidade compostos em que X é CR4.

[0080] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A é:

[0081] Q1 é -CH=CH2, -NR7Q2, ou -S(O)2CH=CH2; Q2 é -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)CHCR7, -C(O)CsC(fenila), -C(O)CEC(CI-3 hidroxialquila), -C(O)C^CSi(CH3)3, ou -S(O)2CH=CH2; R1 é H, -CH3, -CF3, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; e R2 é H, -CH3, ciclopropila, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; contanto que zero ou um de R1 e R2 seja fenila substituído por ze ro ou 1 R12 e também contanto que pelo menos um de R1 e R2 seja -CH3; R3 é H, F, ou Cl; R4, quando presente, é H ou F; R5 é H, -CH3, F ou Cl; R6 é H, F, Cl, -CF3 ou C1-3 alcóxi; e R7 e R12 são definidos ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. São incluídos nesta modalidade compostos em que X é CR4.

[0082] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A é:

[0083] Q2 é -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, - C(O)C=CR7, -C(O)Csθ(fenila), -C(O)CEC(CI.3 hidroxialquila), -C(O)C=CSi(CH3)3, ou -S(O)2CH=CH2; RI é H, -CH3, -CF3, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; e R2 é H, -CH3, ciclopropila, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; contanto que zero ou um de R1 e R2 seja fenila substituído por zero ou 1 R12 e também contanto que pelo menos um de R1 e R2 seja -CH3; R3 é H, F, ou Cl; R4, quando presente, é H ou F; R6 é H, F, Cl, -CF3 ou C1-3 alcóxi; e R7 e R12 são definidos ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. São incluídos nesta modalidade compostos em que X é CR4.

[0084] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A é:

[0085] Qi é -CH=CH2, -NR7Q2, ou -S(O)2CH=CH2; Q2 é - C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)CHCR7, - C(O)C=C(fenila), -C(O)CsC(Ci-3 hidroxialquila), -C(O)C^CSi(CH3)3, ou - S(O)2CH=CH2; Q2 é -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, - C(O)CHCR7, -C(O)C=C(fenila), -C(O)CsC(Ci-3 hidroxialquila), -C(O)C=CSi(CH3)3, ou -S(O)2CH=CH2; Ri é H, -CH3, -CF3, ou fenila substituído por zero ou i Ri2; e R2 é H, -CH3, ciclopropila, ou fenila substituído por zero ou i Ri2; contanto que zero ou um de Ri e R2 seja fenila substituído por zero ou i Ri2 e também contanto que pelo menos um de Ri e R2 seja -CH3; R3 é H, F, ou Cl; R4 é H ou F; R6 é H, F, Cl, -CF3 ou Ci-3 alcóxi; R6a é definido no primeiro aspecto; e R7 e Ri2 são definidos ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.

[0086] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A é:

[0087] Q2 é ˗C(O)CH=CH2, ˗C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, - C(O)CHCR7, -C(O)C=C(fenila), -C(O)CEC(CI.3 hidroxialquila), -C(O)C=CSi(CH3)3, ou -S(O)2CH=CH2; RI é H, -CH3, -CF3, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; e R2 é H, -CH3, ciclopropila, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; contanto que zero ou um de R1 e R2 seja fenila substituído por zero ou 1 R12 e também contanto que pelo menos um de R1 e R2 seja -CH3; R3 é H, F, ou Cl; R4 é H ou F; R6 é H, F, Cl, -CF3 ou C1-3 alcóxi; e R7 e R12 são definidos ou no primeiro as- pecto ou no segundo aspecto.

[0088] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A é:

[0089] Q2 é -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)CHCR7, -C(O)C=C(fenila), -C(O)CEC(CI.3 hidroxialquila), -C(O)CHCSÍ(CH3)3, ou -S(O)2CH=CH2; RI é H, -CH3, -CF3, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; e R2 é H, -CH3, ciclopropila, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; contanto que zero ou um de R1 e R2 seja fenila substituído por zero ou 1 R12 e também contanto que pelo menos um de R1 e R2 seja -CH3; R3 é H, F, ou Cl; R4 é H ou F; cada R7 é independentemente H, C1-4 alquila, ou ciclopropila; e R12 é definido ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.

[0090] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A é:

[0091] Q2 é -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)CHCR7, -C(O)C=C(fenila), -C(O)CEC(CI.3 hidroxialquila), -C(O)C=CSi(CH3)3, ou -S(O)2CH=CH2; RI é H, -CH3, -CF3, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; e R2 é H, -CH3, ciclopropila, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; contanto que zero ou um de R1 e R2 seja fenila substituído por zero ou 1 R12 e também contanto que pelo menos um de R1 e R2 seja -CH3; R3 é H, F, ou Cl; R4 é H ou F; cada R7 é independentemente H, C1-4 alquila, ou ciclopropila; e R12 é defini- do ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.

[0092] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A é:

[0093] Q2 é -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)CHCR7, -C(O)C=C(fenila), -C(O)CEC(CI-3 hidroxialquila), -C(O)CHCSÍ(CH3)3, ou -S(O)2CH=CH2; RI é H, -CH3, -CF3, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; e R2 é H, -CH3, ciclopropila, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; contanto que zero ou um de R1 e R2 seja fenila substituído por zero ou 1 R12 e também contanto que pelo menos um de R1 e R2 seja -CH3; R3 é H, F, ou Cl; R4 é H ou F; e R7 e R12 são definidos ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.

[0094] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A é:

[0095] Q2 é -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)CHCR7, -C(O)C=C(fenila), -C(O)CEC(CI.3 hidroxialquila), -C(O)CHCSÍ(CH3)3, ou -S(O)2CH=CH2; RI é H, -CH3, -CF3, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; e R2 é H, -CH3, ciclopropila, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; contanto que zero ou um de R1 e R2 seja fenila substituído por zero ou 1 R12 e também contanto que pelo menos um de R1 e R2 seja -CH3; R3 é H, F, ou Cl; R4 é H ou F; e R7 e R12 são definidos ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.

[0096] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A é:

[0097] Q2 é -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)CHCR7, -C(O)C=C(fenila), -C(O)CEC(CI-3 hidroxialquila), -C(O)CHCSÍ(CH3)3, ou -S(O)2CH=CH2; RI é H, -CH3, -CF3, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; e R2 é H, -CH3, ciclopropila, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; contanto que zero ou um de R1 e R2 seja fenila substituído por zero ou 1 R12 e também contanto que pelo menos um de R1 e R2 seja -CH3; R3 é H, F, ou Cl; R4 é H ou F; e R7 e R12 são definidos ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.

[0098] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A é:

[0099] Q2 é -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)CHCR7, -C(O)CEC(fenila), -C(O)CEC(CI.3 hidroxialquila), -C(O)C=CSi(CH3)3, ou -S(O)2CH=CH2; RI é H, -CH3, -CF3, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; e R2 é H, -CH3, ciclopropila, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; contanto que zero ou um de R1 e R2 seja fenila substituído por zero ou 1 R12 e também contanto que pelo menos um de R1 e R2 seja -CH3; R3 é H, F, ou Cl; R4 é H ou F; e R7 e R12 são definidos ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.

[00100] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A é:

[00101] Q2 é -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)CHCR7, -C(O)C=C(fenila), -C(O)CEC(CI.3 hidroxialquila), -C(O)CHCSÍ(CH3)3, ou -S(O)2CH=CH2; RI é H, -CH3, -CF3, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; e R2 é H, -CH3, ciclopropila, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; contanto que zero ou um de R1 e R2 seja fenila substituído por zero ou 1 R12 e também contanto que pelo menos um de R1 e R2 seja -CH3; R3 é H, F, ou Cl; R4 é H ou F; cada R7 é independentemente C1-4 alquila ou ciclopropila; e R12 é definido ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.

[00102] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A é -CHR8(piridinil) em que cada piridinila é substituída por R6 e R9; R1 é H, -CH3, -CF3, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; e R2 é H, -CH3, ciclopropila, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; contanto que zero ou um de R1 e R2 seja fenila substituído por zero ou 1 R12 e também contanto que pelo menos um de R1 e R2 seja -CH3; R3 é H, F, ou Cl; R4 é H ou F; R6 é H; R8 é H ou C1-4 alquila; R9 é -CH=CH2, -CH=CHCH2N(CH3)2, -CHCH, ou -C=CCH3; e R12 é de- finido ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.

[00103] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que Ri é H, -CH3, -CF3, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; e R2 é H, -CH3, ciclopropila, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; contanto que zero ou um de R1 e R2 seja fenila substituído por zero ou 1 R12 e também contanto que pelo menos um de R1 e R2 seja -CH3; e R3, R4, R12 e A são definidos ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.

[00104] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R1 é H, -CF3 ou -CH3; e R2 é H ou -CH3: contanto que um de R1 e R2 é -CH3 ou -CF3 e o outro de R1 e R2 seja H; e R3, R4, e A sejm definidos ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. São incluídos nesta modalidade compostos em que R1 é -CH3 e R2 é H. São também incluídos nesta modalidade compostos em que R1 é H e R2 é -CH3.

[00105] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R1 é -CH3; R2 é -CH3; e R3, R4, e A são definidos ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.

[00106] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R1 é -CF3; R2 é -CH3; e R3, R4, e A são definidos ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.

[00107] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R1 é -CH3; R2 é ciclopropila; e R3, R4, e A são definidos ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.

[00108] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R1 é 4-fluorofenila; R2 é -CH3; e R3, R4, e A são definidos ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.

[00109] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R1 é -CH3; R2 é 4-fluorofenila; e R3, R4, e A são definidos ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.

[00110] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R3 é H, F, Cl, I, -CN, ou -CH3; e Ri, R2, R4, e A são definidos ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. São incluídos nesta modalidade compostos em que R3 é H ou F. São também incluídos nesta modalidade compostos em que R1 é H, -CH3, -CF3, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; e R2 é H, -CH3, ciclopropi- la, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; contanto que zero ou um de R1 e R2 seja fenila substituído por zero ou 1 R12 e também contanto que pelo menos um de R1 e R2 seja -CH3.

[00111] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R3 é H, F, ou Cl; e R1, R2, R4, e A são definidos ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. São incluídos nesta modalidade compostos em que R3 é H ou F. São também incluídos nesta modalidade compostos em que R1 é H, -CH3, -CF3, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; e R2 é H, -CH3, ciclopropila, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; contanto que zero ou um de R1 e R2 seja fenila substituído por zero ou 1 R12 e também contanto que pelo menos um de R1 e R2 seja -CH3.

[00112] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R3 é F, Cl, ou I; e R1, R2, R4, e A são definidos ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. São incluídos nesta modalidade compostos em que R3 é F ou Cl. São também incluídos nesta modalidade compostos em que R3 é F.

[00113] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R4 é H, F, -OH, -O(C1-2 alquila), -OCH2CH2OCH3, -OCH2(fenila), -OCH2(metoxifenila), ou -OCH2(morfolinila); e R1, R2, R3, e A são definidos ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. São incluídos nesta modalidade compostos em que R4 é H ou F. São também incluídos nesta modalidade compostos, em que R1 é H, -CH3, -CF3, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; e R2 é H, -CH3, ciclopropila, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; contanto que zero ou um de R1 e R2 seja fenila substituído por zero ou 1 R12 e também contanto que pelo menos um de R1 e R2 seja -CH3; e R3 é H ou F.

[00114] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A é; R5 é H, F, ou -CH3; e R1, R2, R3, R4, e R6 são definidos ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. São incluídos nesta modalidade compostos em que R6 é H. São também incluídos nesta modalidade compostos em que R1 é H, -CH3, -CF3, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; e R2 é H, -CH3, ciclopropi- la, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; contanto que zero ou um de R1 e R2 seja fenila substituído por zero ou 1 R12 e também contanto que pelo menos um de R1 e R2 seja -CH3; R3 é H ou F; R4 é H ou F; R6 é H; e R12 é definido ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.

[00115] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R6 é H ou F; e R1, R2, R3, R4, R5, e A são definidos ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. São incluídos nesta modalidade compostos em que R6 é H. também incluemd are compostos em que R1 é H, -CH3, -CF3, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; e R2 é H, -CH3, ciclopropila, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; contanto que zero ou um de R1 e R2 seja fenila substituído por zero ou 1 R12 e também contanto que pelo menos um de R1 e R2 seja -CH3; R3 é H ou F; R4 é H ou F; R5 é H, F, ou -CH3; R6 é H ou F; e R12 é definido ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.

[00116] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R7, em cada ocorrência, é independentemente H ou C1-2 alquila; e R1, R2, R3, R4, e A são definidos ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.

[00117] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A é -CHR8(piridinil) em que cada piridinila é substituída por R6 e R9; R8 é H ou -CH3; e Ri, R2, R3, R4, R6, e R9 são definidos ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. São incluídos nesta modalidade compostos em que Ri é H, -CH3, -CF3, ou fenila substituído por zero ou i Ri2; e R2 é H, -CH3, ciclopropila, ou fenila substituído por zero ou i Ri2; contanto que zero ou um de Ri e R2 seja fenila substituído por zero ou i Ri2 e também contanto que pelo menos um de Ri e R2 seja -CH3; R3 é H ou F; R4 é H ou F; R5 é H, F, ou -CH3; R6 é H; R9 é -CH=CH2 ou -C=CCH3; e R12 é definido ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.

[00118] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A é -CHR8(piridinil) em que cada piridinila é substituída por R6 e R9; R9 é -CH=CH2, -C^CH, ou -CHCCH3; e Ri, R2, R3, R4, R6, e R8 são definidos ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. São incluídos nesta modalidade compostos em que R9 é -CH=CH2 ou -C=CCH3.

[00119] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R11 é F, Cl, -CN, -CF3, ou C1-3 alcóxi; e R1, R2, R3, R4, e A são definidos ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. São incluídos nesta modalidade compostos em que R11 é F ou -CN.

[00120] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R1 é H, -CH3, -CF3, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; e R2 é H, -CH3, ciclopropila, ou fenila substituído por zero ou 1 R12; contanto que zero ou um de R1 e R2 seja fenila substituído por zero ou 1 R12 e também contanto que pelo menos um de R1 e R2 seja -CH3; R3 é H, F, ou Cl; R4 é H, F, -OH, -O(C1-2 alquila), -OCH2CH2OCH3, -OCH2(fenila), -OCH2(metoxifenila), ou -OCH2CH2(morfolinila); R5 é H, F, ou -CH3; R6 é H ou F; R7 é H ou C1-3 alquila; R8 é H ou -CH3; R9 é -CH=CH2 ou -C=CCH3; Qi é -N(CH3)C(O)CH=CH2, -N(CH3)S(O)2CH=CH2, -C(O)NHCH2CN, -C(CH3)2NHS(O)2CH=CH2, -CH2NHC(O)CH=CH2, - CH2NHS(O)2CH=CH2, -NHC(O)CH2CN, -NHC(O)CH2CH3, - NHC(O)CH=CH2, -NHC(O)C(CH3)=CH2, -NHC(O)CH=C(CH3)2, -NHC(O)CH=CHCH3, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -NHC(O)(ciclo- hexenila), -NHC(O)(ciclopropila), -NHC(O)(cianociclopropila), - NHS(O)2CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, -CH=C(CN)S(O)2CH3, -NH(diclorotriazinila), -NH(fluoroquinazolin-4-il), 3-metilenopirrolidin-2- on-1-ila, ou um grupo cíclico selecionado de 1H-pirrol-2(5H)-on-1-ila, isoindolin-1-on-2-ila, quinazolin-4(3H)-on-3-ila, e quinazolina-2,4(1H, 3H)-dion-3-ila, cada grupo cíclico substituído por zero a dois substituin- tes independentemente selecionados de F, Cl, -CH3, -CN, e -OCH3; Q2 é -CN, -C(O)CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)CHCH, -C(O)CHCCH3, -C(O)CHCCH2CH3, - C(O)CHCCH2CH2CH3, -C(O)CHC(CH3)2OH, -C(O)CHCSÍ(CH3)3, -C(O)C=C(ciclopropila), ou -C(O)C=C(fenil); e A e R12 são definidos ou no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.

[00121] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A é:

[00122] R1 é H, -CH3, -CF3, ou 4-fluorofenila; e R2 é H, -CH3, ciclo- propila, ou 4-fluorofenila; contanto que zero ou um de R1 e R2 é 4-fluorofenila e também contanto que pelo menos um de R1 e R2 seja -CH3; R3 é H, F, ou Cl; R4 é H, F, -OH, -O(C1-2 alquila), -OCH2CH2OCH3, -OCH2(fenila), ou -OCH2(morfolinila); R5 é H, F, ou -CH3; R6 é H; e Q1 é -N(CH3)C(O)CH=CH2, -N(CH3)S(O)2CH=CH2, -C(O)NHCH2CN, -C(CH3)2NHS(O)2CH=CH2, -CH2NHC(O)CH=CH2, -CH2NHS(O)2CH=CH2, -NHC(O)CH2CN, -NHC(O)CH2CH3, - NHC(O)CH=CH2, -NHC(O)C(CH3)=CH2, -NHC(O)CH=C(CH3)2, - NHC(O)CH=CHCH3, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -NHC(O)(ciclo- hexenila), -NHC(O)(ciclopropila), -NHC(O)(cianociclopropila), - NHS(O)2CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, -CH=C(CN)S(O)2CH3, -NH(diclorotriazinila), -NH(fluoroquinazolin-4-il), 3-metilenopirrolidin-2- on-1-ila, ou um grupo cíclico selecionado de 1H-pirrol-2(5H)-on-1-ila, isoindolin-1-on-2-ila, quinazolin-4(3H)-on-3-ila, e quinazolina-2,4(1H, 3H)-dion-3-ila, cada grupo cíclico substituído por zero a dois substituin- tes independentemente selecionados de F, Cl, -CH3, -CN, e -OCH3. São incluídos nesta modalidade compostos em que A é

[00123] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A é:

[00124] R1 é H, -CH3, -CF3, ou 4-fluorofenila; e R2 é H, -CH3, ciclo- propila, ou 4-fluorofenila; contanto que zero ou um de R1 e R2 seja 4-fluorofenila e também contanto que pelo menos um de R1 e R2 seja - CH3; R3 é H ou F; R4 é H ou F; R6 é H ou F; e Q2 é -CN, -C(O)CH=CH2, -C(O)CHCCH3, ou -S(O)2CH=CH2. São incluídos nesta modalidade compostos em que R3 é F.

[00125] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A é:

[00126] R1 é H, -CH3, -CF3, ou 4-fluorofenila; e R2 é H, -CH3, ciclo- propila, ou 4-fluorofenila; contanto que zero ou um de R1 e R2 seja 4-fluorofenila e também contanto que pelo menos um de R1 e R2 seja -CH3; R3 é H ou F; R4 é H ou F; R7 é H, -CH3, ou -CH2CH3; e Q2 é -CN, -C(O)CH=CH2, -C(O)C^CH, -C(O)C=CCH3, -C(O)CHCCH2CH3, -C(O)CHCCH2CH2CH3, -C(O)C=C(CH3)2(OH), -C(O)CHCSi(CH3)3, -C(O)CπC(ciclopropila), -C(O)CsC(fenila), ou -S(O)2CH=CH2.

[00127] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A é:

[00128] R1 é H, -CH3, -CF3, ou 4-fluorofenila; e R2 é H, -CH3, ciclo- propila, ou 4-fluorofenila; contanto que zero ou um de R1 e R2 seja 4-fluorofenila e também contanto que pelo menos um de R1 e R2 seja -CH3; R3 é H ou F; R4 é H ou F; e Q2 é -CN, -C(O)CH=CH2, -C(O)C=CCH3, ou -S(O)2CH=CH2. São incluídos nesta modalidade compostos em que A é:

[00129] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A é:

[00130] Ri é H, -CH3, -CF3, ou 4-fluorofenila; e R2 é H, -CH3, ciclo- propila, ou 4-fluorofenila; contanto que zero ou um de Ri e R2 seja 4-fluorofenila e também contanto que pelo menos um de R1 e R2 seja -CH3; R3 é H ou F; R4 é H ou F; R7 é H; e Q2 é -CN, -C(O)CH=CH2, -C(O)=CH, -C(O)CHCCH3, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, ou -S(O)2CH=CH2.

[00131] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A é -CHR8 (piridinila) em que cada piridinila é substituída por R6 e R9; Ri é H, -CH3, -CF3, ou 4-fluorofenila; e R2 é H, -CH3, ciclopropila, ou 4-fluorofenila; contanto que zero ou um de Ri e R2 é 4-fluorofenila e também contanto que pelo menos um de Ri e R2 seja -CH3; R3 é F; R4 é H ou F; R6 é H; R8 é H ou -CH3; e R9 é -CH=CH2 ou -C=CCH3.

[00132] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que: X é N; Ri é -CH3; R2 é -CH3; R3 é H, -CN, ou -CH3; A é; e Q2 é -C(O)C=CH2.

[00133] Um composto que inibe uma enzima reagindo com a enzima para formar uma ligação covalente pode oferecer vantagens sobre um composto que não forma tal ligação covalente. (Veja, por exemplo, Liu, Q. et al., Chem. Biol., 20:146 (2013); Barf, T. et al., J. Med. Chem., 55:6243 (2012); Kalgutkar, A. et al., Expert Opin. Drug Discov., 7:561 (2012); e Garuti, L. et al., Curr. Med. Chem., 18: 2981 (2011); e refe-rências citadas aqui). Um composto que não forma uma ligação cova-lente pode dissociar-se da enzima, liberando a enzima a partir da inibição resultante de sua ligação. Tal inibição reversível pode requerer uma concentração relativamente elevada e contínua do composto inibitório para conduzir o equilíbrio de ligação para ocupação de enzima suficiente pelo inibidor para obter inibição de enzima útil. Uma maior concentração do composto pode requer a administração de uma maior dose do composto para um mamífero em necessidade de tal inibição, e em uma maior concentração, o inibidor pode ter efeitos indesejados, devido à inibição de outras enzimas não alvejadas. Tal inibição fora do alvo pode incluir toxicidade. Adicionalmente, dosagem mais frequente pode ser requerida, visto que o composto inibitório, após dissociação da enzima alvo, pode ser removido do corpo por metabolismo e/ou eliminação, reduzindo a concentração disponível para obter inibição da enzima alvo.

[00134] Ao contrário, um inibidor que forma uma ligação covalente com sua enzima alvo irreversivelmente inibe a enzima. A inibição irreversível resultaria de dissociação lenta ou insignificante do inibidor, visto que tal dissociação requereria a quebra de uma ligação covalente. Se a afinidade de tal inibidor covalente para sua enzima alvo é suficientemente grande com relação às afinidades com outras enmzimas fora do alvo, a concentração significantemente menor do inibidor pode resultar em inibição útil com relação a uma concentração requerida para inibição reversível. A menor concentração pode reduzir a probabilidade de inibição fora do alvo indesejada e potencial toxicidade. Além disso, visto que o inibidor covalente pode ligar-se essencialmente irreversivelmente à enzima alvo, a concentração livre (não ligada) do ini- bidor pode tornar-se extremamente baixa visto que inibidor não ligado é removido do corpo por metabolismo e/ou eliminação, mesmo quando inibição da enzima útil é mantida. Isto pode reduzir a probabilidade de efeitos indesejados. Adicionalmente, visto que a enzima pode ser irre-versivelmente inibida, dosagem menos frequente pode ser requerida, para obter inibição útil.

[00135] Determinados grupos funcionais reativos podem ser ligados a um composto com boa afinidade para a enzima alvo, o que permitirá a formação de ligação covalente com um grupo funcional na enzima alvo. Por exemplo, um grupo eletrofílico, tal como um grupo vinílico ou acetilênico ligado a um grupo de remoção de elétron, tal como uma cetona, amida, sulfona, sulfonamida, ou um anel heterocíclico de retirada de elétron, tal como um anel piridila, pode reagir com um grupo nucleofílico presente na enzima alvo, tal como o grupo tiol ou tiolato de um resíduo de cisteína, para formar uma ligação covalente. Tal reação pode ser essencialmente irreversível sob condições fisiológicas. A fim de que tal reação seja obtida, o composto inibidor deve ligar-se à enzima alvo e apresentar o grupo eletrofílico ligado em uma orientação especial correta para permitir favorável interação com o nucleófilo de união. Se a orientação não for correta, a ligação covalente pode não se formar facilmente, e a inibição irreversível desejada pode não ser obtida. Neste caso, o composto se comportaria como um inibidor reversível e os benefícios de inibição irreversível não poderiam ser realizados. Além disso, se a orientação do eletrófilo no inibidor de ligação não for adequada para a reação com o grupo nucleofílico da enzima alvo, o inibidor será capaz de dissociação da enzima alvo, resultando em uma maior concentração do inibidor e uma maior probabilidade de que o grupo eletrofílico reativo possa reagir com outros nucleófilos não alvo e causar efeitos indesejados, tais como toxicidade.

[00136] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que o referido composto covalentemente se liga à enzima Btk.

[00137] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que Qi é -NR7Q2, -CR10R10NR7Q2, -CH=C(CN)S(O)2CH3, ou -S(0)2CH=CRIORIO; Q2 é -C(O)CRio=CRioRio, -C(O)C(Rio)=CHCH2N(CH3)2, -C(O)CHCR7, -C(O)C=C(Ci-3 hidroxialquila), -C(O)CsC(fenila), -C(O)C^CSi(CH3)3, ou -S(O)2CH=CHR10; e R1, R2, R3, R4, A, R7, R9, e R10 são definidos na primeira modalidade. São incluídos nesta modalidade compostos em que R3 é H, F, ou Cl; R4 é H, F, -OH, -O(C1-2 alquila), -OCH2CH2OCH3, -OCH2(fenila), -OCH2(metoxifenila), ou -OCH2CH2(morfolinila); R5 é H, F, ou -CH3; R6 é H ou F; R7 é H ou C1-3 alquila; R8 é H ou -CH3; e R9 é -CH=CH2 ou -C=CCH3.

[00138] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que Q1 é -N(CH3)C(O)CH=CH2, -N(CH3)S(O)2CH=CH2, -C(CH3)2NHS(O)2CH=CH2, - CH2NHC(O)CH=CH2, -CH2NHS(O)2CH=CH2, -NHC(O)CH=CH2, -NHC(O)C(CH3)=CH2, -NHC(O)CH=C(CH3)2, -NHC(O)CH=CHCH3, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -NHC(O)(ciclo-hexenila), - NHS(O)2CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, ou -CH=C(CN)S(O)2CH3; e Q2 é -C(O)CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)CHCH, -C(O)CHCCH3, -C(O)CHCCH2CH3, -C(O)CHCCH2CH2CH3, - C(O)CHC(CH3)2OH, -C(O)C=CSi(CH3)3, -C(O)C^C(ciclopropila), ou -C(O)C=C(fenil); e Ri, R2, R3, R4, e A são definidos na primeira moda-lidade. São incluídos nesta modalidade compostos em que R3 é H, F, ou Cl; R4 é H, F, -OH, -O(Ci-2 alquila), -OCH2CH2OCH3, -OCH2(fenila), -OCH2(metoxifenila), ou -OCH2CH2(morfolinila); R5 é H, F, ou -CH3; R6 é H ou F; R7 é H ou Ci-3 alquila; R8 é H ou -CH3; e R9 é -CH=CH2 ou -C=CCH3.

[00139] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que o referido composto é 4-(3-acrilamido-2- metilfenil)-3-metil-1H-indol-7-carboxamida (1); 2,3-dimetil-4-(3- (vinilsulfonil)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (2); 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(3- (N-metilacrilamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (3); 2,3-dimetil-4-(3- (vinilsulfonamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (4); 4-(3-acrilamido-2- metilfenil)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (5); (E)-4-(3-(but-2- enamido)-2-metilfenil)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (6); 4-(3- acrilamido-2-metilfenil)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida (7); (E)-4-(3- (but-2-enamido)-2-metilfenil)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida (8); (E)-4- (3-(but-2-enamido)-2-metilfenil)-3-metil-1H-indol-7-carboxamida (9); 2,3-dimetil-4-(2-metil-3-(3-metilbut-2-enamido)fenil)-1H-indol-7- carboxamida (10); 2-metil-4-(2-metil-3-(3-metilbut-2-enamido)fenil)-1H- indol-7-carboxamida (11); 3-metil-4-(2-metil-3-(3-metilbut-2- enamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (12); 2,3-dimetil-4-(2-metil-3- propionamidofenil)-1H-indol-7-carboxamida (13); 4-(3- (ciclopropanocarboxamido)-2-metilfenil)-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (14); 4-(3-(1-cianociclopropanocarboxamido)-2- metilfenil)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (15); (E)-4-(3-(4- (dimetilamino)but-2-enamido)-2-metilfenil)-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (16); 4-(3-metacrilamido-2-metilfenil)-2,3-dimetil-1H-indol- 7-carboxamida (17); 4-(3-(ciclo-hex-1-enocarboxamido)-2-metilfenil)- 2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (18); 4-(3-(2-cianoacetamido)-2- metilfenil)-3-metil-1H-indol-7-carboxamida (19); 2,3-dimetil-4-(2-metil-3- (N-metilacrilamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (20); 4-(3- ((cianometil) carbamoil)-2-metilfenil)-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (21); 4-(3-acrilamidofenil)-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (22); 2,3-dimetil-4-(2-metil-3-(N- metilvinilsulfonamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (23); 3-metil-4-(2- metil-3-(N-metilvinilsulfonamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (24); 2,3-dimetil-4-(3-(N-metilvinilsulfonamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (25); 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(3-(N-metilvinilsulfonamido)fenil)-1H-indol-7- carboxamida (26); 5-cloro-2,3-dimetil-4-(3-(N- metilvinilsulfonamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (27); 3-metil-4-(3- (N-metilvinilsulfonamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (28); 2,3- dimetil-4-(3-(N-metilacrilamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (29); 3- metil-4-(3-(N-metilacrilamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (30); 3- metil-4-(2-metil-3-(vinilsulfonamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (31); 4-(2-fluoro-3-(N-metilacrilamido)fenil)-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (32); 3-metil-4-(3-(vinilsulfonamido)fenil)-1H-indol-7- carboxamida (33); 2,3-dimetil-4-(2-metil-3-(vinilsulfonamido)fenil)-1H- indol-7-carboxamida (34); 2,3-dimetil-4-(2-metil-3-(3-metileno-2- oxopirrolidin-1-il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (35); 2,3-dimetil-4-(3-(3- metileno-2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (36); 5- fluoro-2,3-dimetil-4-(3-(3-metil-2-oxo-2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-il)fenil)- 1H-indol-7-carboxamida (37); 4-(1-acriloilindolin-6-il)-2,3-dimetil-1H- indol-7-carboxamida (38); 2,3-dimetil-4-(1-(vinilsulfonil)indolin-6-il)-1H- indol-7-carboxamida (39); 2,3-dimetil-4-(3-(vinilsulfonamidometil)fenil)- 1H-indol-7-carboxamida (40); 4-(3-(acrilamidometil)fenil)-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida (41); 2,3-dimetil-4-(3-(2- (vinilsulfonamido)propan-2-il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (42); 4-(2- acrilamidopiridin-4-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (43); 4-(2- acrilamidopiridin-4-il)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida (44); 4-(3- acrilamido-2-metilfenil)-1H-indol-7-carboxamida (45); 4-(2-metil-3-(N- metilacrilamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (46); 2,3-dimetil-4-(2- metil-3-(6-metil-1-oxoisoindolin-2-il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (47); 4-(3-(6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)-2-metilfenil)-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (48); 2,3-dimetil-4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)- il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (49); 4-(3-(6-fluoro-4-oxoquinazolin- 3(4H)-il)-2-metilfenil)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (50); 4-(3-((5- fluoroquinazolin-4-il)amino)-2-metilfenil)-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (51); 4-(3-(6-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)- 1H-indol-7-carboxamida (52); 4-(3-(7-fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)- 2-metilfenil)-1H-indol-7-carboxamida (53); 4-(3-(8-fluoro-4- oxoquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-1H-indol-7-carboxamida (54); 4-(3- (6-cloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-1H-indol-7-carboxamida (55); 4-(3-(8-metóxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-1H-indol-7- carboxamida (56); 4-(3-(6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)-2-metilfenil)-1H- indol-7-carboxamida (57); 4-(3-(6-ciano-1-oxoisoindolin-2-il)-2- metilfenil)-1H-indol-7-carboxamida (58); 3-metil-4-(2-metil-3-(4- oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (59); 2-metil-4-(2- metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (60); 6- ((4-metoxibenzila)óxi)-2,3-dimetil-4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)- il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (61); 4-(3-(8-fluoro-4-oxoquinazolin- 3(4H)-il)-2-metilfenil)-6-((4-metoxibenzila)óxi)-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (62); 4-(3-(6-ciano-1-oxoisoindolin-2-il)-2-metilfenil)-6-((4- metoxibenzila)óxi)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (63); 4-(3-(6- fluoro-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-6-((4-metoxibenzila)óxi)- 2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (64); 4-(3-(7-fluoro-4- oxoquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-6-((4-metoxibenzila)óxi)-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (65); 4-(3-(8-metóxi-4-oxoquinazolin- 3(4H)-il)-2-metilfenil)-6-((4-metoxibenzila)óxi)-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (66); 4-(3-(8-fluoro-1-metil-2,4-dioxo-1,2-di-hidrodi- idroquinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (67); 2,3-dimetil-4-(2-metil-3-(1-metil-2,4-dioxo-1,2-di-hidrodi- idroquinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (68); 4-(2-metil-3- (4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (69); 4-(3-(2- ciano-2-(metilsulfonil)vinil)fenil)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (70); 6-hidróxi-2,3-dimetil-4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)- 1H-indol-7-carboxamida (71); 6-etóxi-2,3-dimetil-4-(2-metil-3-(4- oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (72); 6-metóxi- 2,3-dimetil-4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7- carboxamida (73); 6-(benzilóxi)-2,3-dimetil-4-(2-metil-3-(4- oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (74); 2,3-dimetil- 4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)-6-(2-morfolinoetóxi)-1H- indol-7-carboxamida (75); 6-(2-metoxietóxi)-2,3-dimetil-4-(2-metil-3-(4- oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (76); 4-(3-((4,6- dicloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilfenil)-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (77); (RS)-2,3-dimetil-4-(3-(N-metilacrilamido)piperidin-1- il)-1H-indol-7-carboxamida (78); 4-((1-acriloilpiperidin-4-il)amino)-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (79); 4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (80); (R)-4-(3-acrilamidopiperidin-1-il)- 2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (81); 4-(3-acrilamidopirrolidin-1-il)- 2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (82); 4-(3-acrilamidopiperidin-1-il)- 2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (83); (S)-4-(3-acrilamidopiperidin-1- il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (84); (R)-4-(3- acrilamidopirrolidin-1-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (85); 4-((1- acriloilpirrolidin-3-il)amino)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (86); (R)-4-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (87); (S)-4-((1-acriloilpirrolidin-3-il)amino)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (88); (S)-4-(3-acrilamidopiperidin-1-il)- 5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (89); 4-(1-acriloilpirrolidin- 3-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (90); 4-((1-acriloilpiperidin-3- il)amino)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (91); 4-((1- acriloilpiperidin-4-il)amino)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (92); 4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-3-metil-1H-indol-7-carboxamida (93); (S)-4-((1-acriloilpirrolidin-3-il)(metil)amino)-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (94); (RS)-4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)- 5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (95); (S)-4-((1- acriloilpirrolidin-3-il)(metil)amino)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (96); 4-(1-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)-5-fluoro- 2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (97); cis-4-(5-acriloilhexa- hidropirrolo [3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (98); 4-(1-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)-5-fluoro- 2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (99); (S)-4-(3-acrilamidopirrolidin-1- il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (100); 4-(2- acriloilisoindolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (101); (RS)-4-(4-acriloil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (102); (RS)-2,3-dimetil-4-((1- propioloilpirrolidin-3-il)amino)-1H-indol-7-carboxamida (103); (RS)-4-(1- (but-2-inoil)piperidin-3-il)-3-metil-1H-indol-7-carboxamida (104); 2,3- dimetil-4-(3-(N-metilpropiolamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7- carboxamida (105); 2,3-dimetil-4-((1-propioloilpiperidin-3-il)amino)-1H- indol-7-carboxamida (106); 4-((1-(but-2-inoil)piperidin-4-il)amino)-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (107); 2,3-dimetil-4-(3-(N-metilbut-2- inamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (108); (S)-2,3-dimetil-4- (3-(3-fenilpropiolamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (109); (S)-2,3-dimetil-4-(3-(3-(trimetilsilil)propiolamido)piperidin-1-il)-1H-indol- 7-carboxamida (110); (S)-4-(3-(4-hidróxi-4-metilpent-2- inamido)piperidin-1-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (111); (S)- 2,3-dimetil-4-(3-(pent-2-inamido) piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (112); (S)-4-(3-(hex-2-inamido)piperidin-1-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (113); 2,3-dimetil-4-((1-propioloilpiperidin-4-il)amino)-1H- indol-7-carboxamida (114); (S)-2,3-dimetil-4-(3-propiolamidopiperidin- 1-il)-1H-indol-7-carboxamida (115); (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1- il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (116); (R)-2,3-dimetil-4-(3- propiolamidopiperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (117); (R)-4-(3-(but- 2-inamido)piperidin-1-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (118); (R)- 2,3-dimetil-4-(3-propiolamidopirrolidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (119); (R)-4-(3-(but-2-inamido)pirrolidin-1-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (120); 4-((1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)amino)-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida (121); 4-((1-(but-2-inoil)piperidin-4-il)amino)-5- fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (122); (S)-4-(3-(but-2- inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (123); (S,E)-4-((1-(4-(dimetilamino)but-2-enoyl)pirrolidin-3-il)amino)- 2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (124); (S)-5-fluoro-2,3-dimetil-4-(3- (N-metilbut-2-inamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (125); (S)- 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(3-(pent-2-inamido) piperidin-1-il)-1H-indol-7- carboxamida (126); (S)-5-fluoro-2,3-dimetil-4-(3-(N-metilpent-2- inamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (127); (S)-5-fluoro-4-(3- (hex-2-inamido)piperidin-1-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (128); 4-(2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (129); (S)-4-(3-(N-etilbut-2- inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (130); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (131); (RS)-4-(2-acriloilisoindolin-4-il)- 5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (132); (RS)-4-(2-(but-2- inoil)isoindolin-4-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (133); 4-(2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-il)-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida (134); (S)-4-(3-(but-2-inamido)pirrolidin-1-il)-5- fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (135); (S)-4-(3-(3- ciclopropilpropiolamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (136); 4-(2-(but-2-inoil)isoindolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida (137); (RS)-2,3-dimetil-4-(3-(N- metilvinilsulfonamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (138); 2,3- dimetil-4-(3-(vinilsulfonamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (139); 2,3-dimetil-4-(3-(vinilsulfonamido)pirrolidin-1-il)-1H-indol-7- carboxamida (140); (S)-2,3-dimetil-4-(3-(vinilsulfonamido)piperidin-1-il)- 1H-indol-7-carboxamida (141); (R)-2,3-dimetil-4-(3- (vinilsulfonamido)pirrolidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (142); (R)-2,3- dimetil-4-(3-(vinilsulfonamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (143); 2,3-dimetil-4-((1-(vinilsulfonil)pirrolidin-3-il)amino)-1H-indol-7- carboxamida (144); 2,3-dimetil-4-(4-(vinilsulfonil)piperazin-1-il)-1H- indol-7-carboxamida (145); (S)-5-fluoro-2,3-dimetil-4-(3- (vinilsulfonamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (146); (S)-4- ((1-cianopirrolidin-3-il)amino)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (147); 4-(1-cianopiperidin-3-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (148); 4-(1-cianopirrolidin-3-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (149); (S)-4-(3-cianamidopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (150); 4-((1-cianopiperidin-4-il)amino)- 5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (151); 4-(2-ciano-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (152); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (153 e 154); 4- (4-acriloil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (155 e 156); 4-(2- ciano-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida, enantiômeros simples (157 e 158); cis-4-(1-acriloilhexa- hidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida, enantiômeros simples (159 e 160); cis-4-(3-acriloil- 1a,2,3,7b-tetra-hidro-1H-ciclopropa[c]quinolin-7-il)-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida, diastereômeros simples (161 a 164); 4-(5- acriloilhexa-hidropirrolo [3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H- indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (165 e 166); 4-(1- acriloilhexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H- indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (167 e 168); 4-(2-acriloil-4- fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida, diastereômeros simples (169 a 172); cis-4-(1-(but-2- inoil)hexa-hidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (173 e 174); 4-(5-(but- 2-inoil)hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H- indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (175 e 176); 4-(1-(but-2- inoil)hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H- indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (177 e 178); cis-4-(1- cianohexa-hidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (179 e 180); 5-fluoro- 2,3-dimetil-4-((6-vinilpiridin-3-il)metil)-1H-indol-7-carboxamida (181); 5- fluoro-2,3-dimetil-4-((6-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il)metil)-1H-indol-7- carboxamida (182); 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(1-(6-vinilpiridin-3-il)etil)-1H- indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (183 e 184); 5-fluoro-2,3- dimetil-4-((2-vinilpiridin-4-il)metil)-1H-indol-7-carboxamida (185); (RS)- 4-(5-acriloil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b][1,4]oxazepin-9-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (186); 4-(5-acriloil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[b][1,4]oxazepin-9-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida, enantiômeros simples (187 e 188); (RS)-4-(2-acriloil-7- fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (189); 4-(2-acriloil-7-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (190 e 191); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-5- fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (192); (RS)-4-(1- acriloilindolin-4-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (193); (RS)-4-(4-acriloil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-8-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (194); 4-(4-acriloil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]tiazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (195 e 196); (RS)-4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7- carboxamida (197); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5- fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (198 e 199); (S)-4-(3-(N-ciclopropilbut-2-inamido)piperidin-1-il)- 5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (200); 4-(4-(but-2- inoil)piperazin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (201); 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (202); 4-(2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (203); (RS)-4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (204); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H- indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (205 e 206); 4-(1- acriloilindolin-6-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (207); 4- (2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-6-fluoro-2,3-dimetil-1H- indol-7-carboxamida (208); (RS)-4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-3-ciclopropil-5-fluoro-2-metil-1H-indol-7- carboxamida (209); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-3- ciclopropil-5-fluoro-2-metil-1H-indol-7-carboxamida, enantiômeros sim-ples (210 e 211); (RS)-4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5- fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida (212); 4-(2- acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2- metil-1H-indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (213 e 214); (RS)-4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2-(4- fluorofenil)-3-metil-1H-indol-7-carboxamida (215); 4-(1-acriloil-1,2,5,6- tetra-hidropiridin-3-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (216); (RS)-4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (217); 4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H- indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (218 e 219); (RS)-4-(1- (but-2-inoil) piperidin-3-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (220); 5-fluoro-2,3-dimetil-4-((6-vinilpiridin-2-il)metil)-1H-indol-7- carboxamida (221); 5-fluoro-4-((5-fluoro-6-vinilpiridin-3-il)metil)-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (222); (S)-4-(3-(but-2- inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (223); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-iodo-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida (224); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-2,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxamida (225); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-2,3,5-trimetil-1H- pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxamida (226); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-2,3,5-trimetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7- carboxamida (227 e 228); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5- il)-5-ciano-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (229); 4-((1- acriloilpiperidin-4-il)metil)-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7- carboxamida (230); 4-(2-acriloil-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (231 e 232); 4-(1-acriloil-1,4,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida (233); 4-(1-acriloil-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il)-5- fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (234); 4-(1-acriloil-2,5-di- hidro-1H-pirrol-2-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (235); 4-(1-acriloil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol- 7-carboxamida (236); 4-(1-acriloil-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il)-5-fluoro-3- metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-carboxamida (237); 4-(1-(but-2-inoil)- 2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (238); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-cloro-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida, racemato (239); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-5-cloro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, atro- pisômero A (240); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (241); (S)-5-fluoro-2,3-dimetil-4-(3- propiolamidopiperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (242); (R)-4-(3-(but- 2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (243); 4-(6-acriloil-3,6-diazabiciclo[3,2,0]heptan-3-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (244); 4-(6-(but-2-inoil)-3,6- diazabiciclo[3,2,0]heptan-3-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (245); 4-(7-acriloil-2,7-diazaspiro[4,4]nonan-2-il)-5-fluoro- 2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (246); 4-(7-(but-2-inoil)-2,7- diazaspiro[4,4]nonan-2-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (247); 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(2-vinilpiridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida (248); 5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-4-((6-vinilpiridin-3-il)metil)-1H- indol-7-carboxamida (249); 4-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-5-fluoro-3-metil-2- (trifluorometil)-1H-indol-7-carboxamida (250); 4-(1-acriloilpirrolidin-2-il)- 5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (251); 4-(1-acriloilpirrolidin- 3-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (252); 5-fluoro-2,3- dimetil-4-(3-vinil-5,6-di-hidroisoquinolin-8-il)-1H-indol-7-carboxamida (253); 4-(1-(but-2-inoil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il)-5-fluoro-3-metil-2- (trifluorometil)-1H-indol-7-carboxamida (254); 4-(1-acriloiloctaidro-6H- pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7- carboxamida (255); 4-(1-(but-2-inoil)octaidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6- il)-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-carboxamida (256); 4- ((1-acriloilpiperidin-4-ylidene)metil)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (257); 4-((1-acriloilpiperidin-4-il)metil)-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida (258); 4-((1-acriloilpirrolidin-3-il)metil)-5-fluoro- 2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (259); 4-((1-(but-2-inoil)piperidin-4- il)metil)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (260); 4-((1-(but-2- inoil)piperidin-4-ylidene) metil)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (261); 4-((1-(but-2-inoil) pirrolidin-3-il)metil)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (262); 5-fluoro-4-(3-fluoro-2-vinilpiridin- 4-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (263); 4-(2-acriloil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-cloro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, atropisômero B (264); ou 4-(2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-5-cloro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (265).

[00140] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que o referido composto é 4-(3-acrilamido-2- metilfenil)-3-metil-1H-indol-7-carboxamida (1); 2,3-dimetil-4-(3- (vinilsulfonil)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (2); 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(3- (N-metilacrilamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (3); 2,3-dimetil-4-(3- (vinilsulfonamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (4); 4-(3-acrilamido-2- metilfenil)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (5); 4-(3-acrilamido-2- metilfenil)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida (7); (E)-4-(3-(4- (dimetilamino)but-2-enamido)-2-metilfenil)-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (16); 2,3-dimetil-4-(2-metil-3-(N-metilacrilamido)fenil)-1H- indol-7-carboxamida (20); 4-(3-acrilamidofenil)-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (22); 2,3-dimetil-4-(2-metil-3-(N- metilvinilsulfonamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (23); 3-metil-4-(2- metil-3-(N-metilvinilsulfonamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (24); 2,3-dimetil-4-(3-(N-metilvinilsulfonamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (25); 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(3-(N-metilvinilsulfonamido) fenil)-1H-indol- 7-carboxamida (26); 5-cloro-2,3-dimetil-4-(3-(N- metilvinilsulfonamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (27); 3-metil-4-(3- (N-metilvinilsulfonamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (28); 2,3- dimetil-4-(3-(N-metilacrilamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (29); 3- metil-4-(3-(N-metilacrilamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (30); 3- metil-4-(2-metil-3-(vinilsulfonamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (31); 4-(2-fluoro-3-(N-metilacrilamido)fenil)-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (32); 3-metil-4-(3-(vinilsulfonamido)fenil)-1H-indol-7- carboxamida (33); 2,3-dimetil-4-(2-metil-3-(vinilsulfonamido)fenil)-1H- indol-7-carboxamida (34); 4-(1-acriloilindolin-6-il)-2,3-dimetil-1H-indol- 7-carboxamida (38); 2,3-dimetil-4-(1-(vinilsulfonil)indolin-6-il)-1H-indol- 7-carboxamida (39); (RS)-2,3-dimetil-4-(3-(N-metilacrilamido) piperidin- 1-il)-1H-indol-7-carboxamida (78); 4-((1-acriloilpiperidin-4-il)amino)-2,3- il)amino)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (88); (S)-4-(3- acrilamidopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (89); 4-((1-acriloilpiperidin-4-il)amino)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (92); 4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-3-metil-1H-indol-7- carboxamida (93); (S)-4-((1-acriloilpirrolidin-3-il)(metil)amino)-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (94); (RS)-4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (95); (S)-4-((1-acriloilpirrolidin-3-il)(metil)amino)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol- 7-carboxamida (96); 4-(1-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)-5- fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (97); cis-4-(5-acriloilhexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (98); 4-(1-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)-5-fluoro- 2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (99); (S)-4-(3-acrilamidopirrolidin-1- il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (100); (RS)-4-(4-acriloil- 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol- 7-carboxamida (102); (RS)-2,3-dimetil-4-((1-propioloilpirrolidin-3- il)amino)-1H-indol-7-carboxamida (103); 2,3-dimetil-4-(3-(N- metilpropiolamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (105); 2,3- dimetil-4-(3-(N-metilbut-2-inamido) piperidin-1-il)-1H-indol-7- carboxamida (108); (S)-2,3-dimetil-4-(3-(3-fenilpropiolamido)piperidin- 1-il)-1H-indol-7-carboxamida (109); (S)-2,3-dimetil-4-(3-(3- (trimetilsilil)propiolamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (110); (S)-4-(3-(4-hidróxi-4-metilpent-2-inamido)piperidin-1-il)-2,3-dimetil-1H- indol-7-carboxamida (111); (S)-2,3-dimetil-4-(3-(pent-2- inamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (112); (S)-4-(3-(hex-2- inamido)piperidin-1-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (113); 2,3- dimetil-4-((1-propioloilpiperidin-4-il)amino)-1H-indol-7-carboxamida (114); (S)-2,3-dimetil-4-(3-propiolamidopiperidin-1-il)-1H-indol-7- carboxamida (115); (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida (116); (R)-2,3-dimetil-4-(3- propiolamidopiperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (117); (R)-4-(3-(but- 2-inamido)piperidin-1-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (118); (R)- 2,3-dimetil-4-(3-propiolamidopirrolidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (119); (R)-4-(3-(but-2-inamido)pirrolidin-1-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (120); (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (123); (S)-5-fluoro-2,3-dimetil-4-(3-(N- metilbut-2-inamido) piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (125); (S)-5- fluoro-2,3-dimetil-4-(3-(pent-2-inamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7- carboxamida (126); (S)-5-fluoro-2,3-dimetil-4-(3-(N-metilpent-2- inamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (127); (S)-5-fluoro-4-(3- (hex-2-inamido)piperidin-1-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (128); (S)-4-(3-(N-etilbut-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida (130); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-7-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (131); (RS)-4-(2-acriloilisoindolin-4-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (132); (S)-4-(3-(but-2-inamido)pirrolidin-1-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (135); (S)-4-(3-(3- ciclopropilpropiolamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (136); (RS)-2,3-dimetil-4-(3-(N- metilvinilsulfonamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (138); 2,3- dimetil-4-(3-(vinilsulfonamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (139); 2,3-dimetil-4-(3-(vinilsulfonamido)pirrolidin-1-il)-1H-indol-7- carboxamida (140); (S)-2,3-dimetil-4-(3-(vinilsulfonamido)piperidin-1-il)- 1H-indol-7-carboxamida (141); (R)-2,3-dimetil-4-(3- (vinilsulfonamido)pirrolidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (142); (R)-2,3- dimetil-4-(3-(vinilsulfonamido) piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (143); 2,3-dimetil-4-((1-(vinilsulfonil) pirrolidin-3-il)amino)-1H-indol-7- carboxamida (144); 2,3-dimetil-4-(4-(vinilsulfonil)piperazin-1-il)-1H- indol-7-carboxamida (145); (S)-5-fluoro-2,3-dimetil-4-(3- (vinilsulfonamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (146); (S)-4- ((1-cianopirrolidin-3-il)amino)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (147); (S)-4-(3-cianamidopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (150); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (153 e 154); 4-(4-acriloil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (155 e 156); cis-4-(1-acriloilhexa-hidro-1H- pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida, enantiômeros simples (159 e 160); cis-4-(3-acriloil- 1a,2,3,7b-tetra-hidro-1H-ciclopropa[c]quinolin-7-il)-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida, diastereômeros simples (161 e 164); 4-(5- acriloilhexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H- indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (165 e 166); 4-(1- acriloilhexa-hidropirrolo[3,4-b] pirrol-5(1H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H- indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (167 e 168); 4-(2-acriloil-4- fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida, diastereômeros simples (170 through 172); cis-4-(1-(but- 2-inoil)hexa-hidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (173 e 174); 4-(1-(but- 2-inoil) hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H- indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (177 e 178); 5-fluoro-2,3- dimetil-4-((6-vinilpiridin-3-il)metil)-1H-indol-7-carboxamida (181); 5- fluoro-2,3-dimetil-4-((6-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il)metil)-1H-indol-7- carboxamida (182); 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(1-(6-vinilpiridin-3-il)etil)-1H- indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (183 e 184); 5-fluoro-2,3- dimetil-4-((2-vinilpiridin-4-il)metil)-1H-indol-7-carboxamida (185); (RS)- 4-(5-acriloil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b][1,4]oxazepin-9-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (186); 4-(5-acriloil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[b][1,4]oxazepin-9-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida, enantiômero simples (188); (RS)-4-(2-acriloil-7-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (189); 4-(2-acriloil-7-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, enantiômero simples (191); (RS)-4-(1-acriloilindolin-4-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (193); (RS)-4-(4-acriloil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]tiazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (194); 4-(4-acriloil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-8-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (195 e 196); (RS)-4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-3-metil-2- (trifluorometil)-1H-indol-7-carboxamida (197); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7- carboxamida, enantiômero simples (199); (S)-4-(3-(N-ciclopropilbut-2- inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (200); (RS)-4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (204); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, enantiômero simples (206); 4-(1-acriloilindolin-6-il)-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida (207); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-6-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (208); (RS)-4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-3-ciclopropil-5- fluoro-2-metil-1H-indol-7-carboxamida (209); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-3-ciclopropil-5-fluoro-2-metil-1H-indol-7- carboxamida, enantiômero simples (211); (RS)-4-(2-acriloil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-metil-1H-indol-7- carboxamida (212); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5- fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida, enantiômero simples (213); (RS)-4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5- fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-indol-7-carboxamida (215); 4-(1- acriloil-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (216); (RS)-4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida (217); ou 4-(1-acriloilpiperidin-3-il)-5-fluoro- 2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, enantiômero simples (219).

[00141] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R3 é F e o referido composto é 5-fluoro-2,3- dimetil-4-(3-(N-metilacrilamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (3); 5- fluoro-2,3-dimetil-4-(3-(N-metilvinilsulfonamido) fenil)-1H-indol-7- carboxamida (26); 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(3-(3-metil-2-oxo-2,5-di-hidro- 1H-pirrol-1-il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (37); (S)-4-((1- acriloilpirrolidin-3-il)amino)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (88); (S)-4-(3-acrilamidopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (89); 4-((1-acriloilpiperidin-4-il)amino)-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida (92); (RS)-4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (95); (S)-4-((1-acriloilpirrolidin-3-il)(metil)amino)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol- 7-carboxamida (96); 4-(1-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)-5- fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (97); cis-4-(5-acriloilhexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (98); 4-(1-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)-5-fluoro- 2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (99); (S)-4-(3-acrilamidopirrolidin-1- il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (100); 4-(2- acriloilisoindolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (101); (RS)-4-(4-acriloil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (102); 4-((1-(but-2-inoil)piperidin-4- il)amino)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (122); (S)-4-(3- (but-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (123); (S)-5-fluoro-2,3-dimetil-4-(3-(N-metilbut-2- inamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (125); (S)-5-fluoro-2,3- dimetil-4-(3-(pent-2-inamido) piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (126); (S)-5-fluoro-2,3-dimetil-4-(3-(N-metilpent-2-inamido)piperidin-1- il)-1H-indol-7-carboxamida (127); (S)-5-fluoro-4-(3-(hex-2- inamido)piperidin-1-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (128); 4-(2- (but-2-inoil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H- indol-7-carboxamida (129); (S)-4-(3-(N-etilbut-2-inamido)piperidin-1-il)- 5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (130); 4-(2-acriloil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-7-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (131); (RS)-4-(2-acriloilisoindolin-4-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (132); (RS)-4-(2-(but-2-inoil)isoindolin-4-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (133); 4-(2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-7-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (134); (S)-4-(3-(but-2-inamido)pirrolidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (135); (S)-4-(3-(3-ciclopropilpropiolamido)piperidin-1-il)-5- fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (136); 4-(2-(but-2- inoil)isoindolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (137); (S)-5-fluoro-2,3-dimetil-4-(3-(vinilsulfonamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7- carboxamida (146); (S)-4-((1-cianopirrolidin-3-il)amino)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (147); (S)-4-(3-cianamidopiperidin-1-il)- 5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (150); 4-((1-cianopiperidin- 4-il)amino)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (151); 4-(2- ciano-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (152); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5- fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (153 e 154); 4-(4-acriloil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-5-fluoro- 2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (155 e 156); 4-(2-ciano-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H- indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (157 e 158); cis-4-(1- acriloilhexa-hidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (159 e 160); cis-4-(3- acriloil-1a,2,3,7b-tetra-hidro-1H-ciclopropa[c]quinolin-7-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida, diastereômeros simples (161 a 164); 4-(5-acriloilhexa-hidropirrolo [3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (165 e 166); 4-(1- acriloilhexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H- indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (167 e 168); 4-(2-acriloil-4- fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida, diastereômeros simples (169 a 172); cis-4-(1-(but-2- inoil)hexa-hidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (173 e 174); 4-(5-(but- 2-inoil)hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H- indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (175 e 176); 4-(1-(but-2- inoil)hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H- indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (177 e 178); cis-4-(1- cianohexa-hidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (179 e 180); 5-fluoro- 2,3-dimetil-4-((6-vinilpiridin-3-il)metil)-1H-indol-7-carboxamida (181); 5- fluoro-2,3-dimetil-4-((6-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il)metil)-1H-indol-7- carboxamida (182); 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(1-(6-vinilpiridin-3-il)etil)-1H- indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (183 e 184); 5-fluoro-2,3- dimetil-4-((2-vinilpiridin-4-il)metil)-1H-indol-7-carboxamida (185); (RS)- 4-(5-acriloil-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b][1,4]oxazepin-9-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (186); 4-(5-acriloil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[b][1,4]oxazepin-9-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida, enantiômeros simples (187 e 188); (RS)-4-(2-acriloil-7- fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (189); 4-(2-acriloil-7-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (190 e 191); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-5- fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (192); (RS)-4-(1- acriloilindolin-4-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (193); (RS)-4-(4-acriloil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-8-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (194); 4-(4-acriloil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]tiazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (195 e 196); (RS)-4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7- carboxamida (197); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5- fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (198 e 199); (S)-4-(3-(N-ciclopropilbut-2-inamido)piperidin-1-il)- 5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (200); 4-(4-(but-2- inoil)piperazin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (201); 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (202); 4-(2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (203); (RS)-4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (204); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H- indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (205 e 206); ou 4-(1- acriloilindolin-6-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (207); Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R3 é F e o referido composto é (RS)-4-(2-acriloil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-metil-1H- indol-7-carboxamida (212); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5- il)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida, enantiôme- ros simples (213 e 214); (RS)-4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-indol-7- carboxamida (215); 4-(1-acriloil-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-5-fluoro- 2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (216); (RS)-4-(1-acriloilpiperidin-3- il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (217); 4-(1- acriloilpiperidin-3-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, enan- tiômeros simples (218 e 219); (RS)-4-(1-(but-2-inoil) piperidin-3-il)-5- fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (220); 5-fluoro-2,3-dimetil-4- ((6-vinilpiridin-2-il)metil)-1H-indol-7-carboxamida (221); ou 5-fluoro-4- ((5-fluoro-6-vinilpiridin-3-il)metil)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (222).

[00142] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R3 é F e o referido composto é (S)-4-(3- (but-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (223); 4-((1-acriloilpiperidin-4-il)metil)-5-fluoro-3-metil-2- (trifluorometil)-1H-indol-7-carboxamida (230); 4-(2-acriloil-4,4-difluoro- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (231 e 232); 4-(1-acriloil-1,4,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-5- fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (233); 4-(1-acriloil-2,5-di- hidro-1H-pirrol-3-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (234); 4-(1-acriloil-2,5-di-hidro-1H-pirrol-2-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (235); 4-(1-acriloil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-5-fluoro- 2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (236); 4-(1-acriloil-2,5-di-hidro-1H- pirrol-3-il)-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-carboxamida (237); 4-(1-(but-2-inoil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il)-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida (238); (S)-5-fluoro-2,3-dimetil-4-(3- propiolamidopiperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida (242); (R)-4-(3-(but- 2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (243); 4-(6-acriloil-3,6-diazabiciclo[3,2,0]heptan-3-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (244); 4-(6-(but-2-inoil)-3,6- diazabiciclo[3,2,0]heptan-3-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (245); 4-(7-acriloil-2,7-diazaspiro[4,4]nonan-2-il)-5-fluoro- 2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (246); 4-(7-(but-2-inoil)-2,7- diazaspiro[4,4]nonan-2-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (247); 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(2-vinilpiridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida (248); 5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-4-((6-vinilpiridin-3-il)metil)-1H- indol-7-carboxamida (249); 4-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-5-fluoro-3-metil-2- (trifluorometil)-1H-indol-7-carboxamida (250); 4-(1-acriloilpirrolidin-2-il)- 5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (251); 4-(1-acriloilpirrolidin- 3-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (252); 5-fluoro-2,3- dimetil-4-(3-vinil-5,6-di-hidroisoquinolin-8-il)-1H-indol-7-carboxamida (253); 4-(1-(but-2-inoil)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il)-5-fluoro-3-metil-2- (trifluorometil)-1H-indol-7-carboxamida (254); 4-(1-acriloiloctaidro-6H- pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7- carboxamida (255); 4-(1-(but-2-inoil)octaidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6- il)-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-carboxamida (256); 4- ((1-acriloilpiperidin-4-ylidene)metil)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (257); 4-((1-acriloilpiperidin-4-il)metil)-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida (258); 4-((1-acriloilpirrolidin-3-il)metil)-5-fluoro- 2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (259); 4-((1-(but-2-inoil)piperidin-4- il)metil)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (260); 4-((1-(but-2- inoil)piperidin-4-ylidene)metil)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (261); 4-((1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)metil)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (262); ou 5-fluoro-4-(3-fluoro-2- vinilpiridin-4-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (263).

[00143] Uma modalidade fornece um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R3 é Cl e o referido composto é 5-cloro-2,3- dimetil-4-(3-(N-metilvinilsulfonamido) fenil)-1H-indol-7-carboxamida (27); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-cloro-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida, racemato (239); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-5-cloro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, atro- pisômero A (240); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5- cloro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, atropisômero B (264); ou 4- (2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-cloro-2,3-dimetil-1H- indol-7-carboxamida (265).

[00144] A presente invenção pode ser representada de outras formas específicas sem afastar-se do espírito ou essenciais atributos da mesma. Esta invenção abrange todas as combinações dos aspectos e/ou modalidades da invenção notadas aqui. É entendido que qualquer e todas as modalidades da presente invenção podem ser tomadas em conjunção com qualquer outra modalidade ou modalidades para descrever modalidades adicionais. Deve ser também entendido que cada elemento individual das modalidades destina-se a ser combinado com qualquer e todos os outros elementos de qualquer modalidade para descrever uma modalidade adicional.

DEFINIÇÕES

[00145] As características e vantagens da invenção podem ser mais prontamente entendidas por aqueles versados na técnica após lerem a seguinte descrição detalhada. Deve ser apreciado que certas caracte-rísticas da invenção que são, por razões de clareza, descritas acima e abaixo no contexto de modalidades separadas, podem também ser combinadas para formar uma modalidade simples. Inversamente, várias características da invenção que são, por razões de brevidade, descritas no contexto de uma modalidade simples, podem também ser combinadas a fim de formar subcombinações das mesmas. Modalidades identificadas aqui como exemplares ou preferidas são destinadas a ser ilustrativas e não limitantes.

[00146] A menos que especificamente estabelecido de outro modo aqui, as referências feitas no singular podem também incluir o plural. Por exemplo, "um, uma (a)" e "um, uma (an)" podem referir-se a um, ou um ou mais.

[00147] Como usado aqui, a frase "compostos" refere-se a pelo menos um composto. Por exemplo, um composto de Fórmula (I) inclui um composto de Fórmula (I) e dois ou mais compostos de Fórmula (I).

[00148] A menos que de outro modo indicado, qualquer heteroáto- mo com valências insatisfeitas é assumido ter átomos de hidrogênio suficientes para satisfazer as valências.

[00149] As definições estabelecidas aqui têm precedência sobre definições estabelecidas em qualquer patente, pedido de patente, e/ou publicação de pedido de patente incorporado aqui por referência.

[00150] Listadas abaixo são definições de vários termos usados para descrever a presente invenção. Estas definições aplicam-se aos termos como eles são usados por toda a especificação (a menos que eles sejam de outro modo limitados em exemplos específicos) indivi-dualmente ou como parte de um grupo maior.

[00151] Por toda a especificação, grupos e substituintes dos mesmos podem ser escolhidos por alguém versado no campo para fornecer compostos e porções estáveis.

[00152] De acordo com uma convenção usada na técnica, é usado em fórmulas estruturais aqui para retratar a ligação que é o ponto de ligação da porção ou substituinte ao núcleo ou estrutura esqueleto.

[00153] O termo "alquila" como usado aqui, refere-se a ambos os grupos hidrocarboneto alifáticos, saturados, de cadeia linear e ramificada contendo, por exemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono, e de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem, porém não são limitados a, metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e i-propila), butila (por exemplo, n- butila, i-butila, sec-butila, e t-butila), e pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila), n-hexila, 2-metilpentila, 2-etilbutila, 3- metilpentila, e 4-metilpentila. Quando os numerous aparecerem em um subscrito após o símbolo "C", o subscrito define com mais especificidade o número de átomos de carbono que um grupo particular pode conter. Por exemplo, "C^alquila" denota grupos alquila de cadeia linear e ramificada com um a quatro átomos de carbono.

[00154] O termo "hidroxialquila" refere-se a ambos os grupos alquila saturados de cadeia linear e ramificada substituídos por um ou mais grupos hidroxila. Por exemplo, "hidroxialquila" inclui -CH2OH, -CH2CH2OH, e C1-4 hidroxialquila. "C1-4 hidroxialquila" é destinado a incluir grupos C1, C2, C3, e C4 alquila substituídos por um ou mais grupos hidroxila.

[00155] Como usado aqui, "alquileno" refere-se a um radical alquila bivalente tendo a fómula geral -(CH2)n-, onde n é 1 a 10. Exemplos não limitantes incluem metileno, dimetileno, trimetileno, tetrametileno, pen- tametileno, e hexametileno. Por exemplo, "C1-6 alquileno" denota grupos alquileno de cadeia linear e ramificada com um a seis átomos de carbono. Além disso, por exemplo, "C0-4 alquileno" denota uma ligação e grupos alquileno de cadeia linear e ramificada com um a quatro átomos de carbono.

[00156] O termo "ciano" refere-se ao grupo -CN.

[00157] O termo "cicloalquila", como usado aqui, refere-se a um grupo derivado de uma molécula hidrocarboneto monocíclica ou policí- clica, não aromática por remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono de anel saturado. Exemplos representativos de grupos cicloalquila incluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ciclo- pentila, e cicloexila. Quando os números aparecem em um subscrito após o símbolo "C", o subscrito define com mais especificidade o número de átomos de carbono que um grupo cicloalquila particular pode conter. Por exemplo, "C3-6 cicloalquila" denota grupos cicloalquila com três a seis átomos de carbono.

[00158] O termo "cicloalquenila", como usado aqui, refere-se a um anel hidrocarboneto cíclico tendo 1 ligação dupla. Por exemplo, "C5-6 cicloalquenila" denota ciclopentenila e ciclo-hexenila.

[00159] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para referir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que se incluem no escopo de diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, proporcional com uma relação risco/benefício razoável.

[00160] Os compostos de Fórmula (I) podem ser fornecidos como sólidos amorfos ou sólidos cristalinos. Liofilização pode ser empregada para fornecer os compostos de Fórmula (I) como sólidos amorfos.

[00161] Certos compostos de Fórmula (I) podem existir em uma forma livre (sem nenhuma ionização) ou pode formar sais que estão também dentro do escopo desta invenção. A menos que de outro modo indicado, a referência para um composto inventivo é entendida incluir referência à forma livre e a sais das mesmas. O termo "sal(is)" denota sais acídicos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, fisiologicamente aceitáveis, não tóxicos) são preferidos, tais como, por exemplo, sais em que o ânion não contribui significantemente para a toxicidade ou atividade biológica do sal. Entretanto, outros sais podem ser úteis, por exemplo, em etapas de isolação ou purificação que podem ser empregadas durante a preparação, e desse modo, são contempladas no escopo da invenção. Os sais dos compostos da fórmula (I) podem ser formados, por exemplo, reagindo um composto da fórmula (I) com uma quantidade de ácido, tal como, uma quantidade equivalente, em um meio, tal como, um em que o sal precipita-se ou em um meio aquoso seguido por liofilização.

[00162] Exemplares sais de adição de ácido incluem acetatos (tais como aqueles formados com ácido acético ou ácido trialoacético, por exemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspar- tatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, fumaratos, glucoeptanoa- tos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, cloridra- tos (formados com ácido hidroclórico), bromidratos (formados com brometo de hidrogênio), iodatos, 2-hidroxietanossulfonatos, lactatos, maleatos (formados com ácido maleico), metanossulfonatos (formados com ácido metanossulfônico), 2-naftalenossulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tais como aqueles formados com ácido sulfúrico), sulfonatos (tais como aqueles mencionados aqui), tartratos, tiocianatos, toluenossulfonatos tais como tosilatos, undecanoatos, e similares.

[00163] Deve ser também entendido que solvatos (por exemplo, hidratos) dos compostos de Fórmula (I) estão também no escopo da presente invenção. O termo "solvato" significa uma associação física de um composto de Fórmula (I) com uma ou mais moléculas de solvente, se orgânicas ou inorgânicas. Esta associação física inclui ligação de hidrogênio. Em determinados casos, o solvato será capaz de isolação, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente forem incorporadas na látice de cristal do sólido cristalino. "Solvato" abrange ambos os solvatos de fase de solução e isoláveis. Exemplares solvatos incluem hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanola- tos, solvatos de acetonitrila, e solvatos de acetato de etila. Métodos de solvatação são conhecidos na técnica.

[00164] Várias formas de profármacos são bem conhecidas na técnica e são descritas em:

[00165] a) Wermuth, C.G. e outro, The Practice of Medicinal Chemistry, capítulo 31, Academic Press (1996);

[00166] b) Bundgaard, H. ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985);

[00167] c) Bundgaard, H., capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krogsgaard-Larsen, P. e outro, eds., Harwood Academic Publishers (1991); e

[00168] d) Testa, B. e outro, Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003).

[00169] Além disso, os compostos de Fórmula (I), subsequentes a sua preparação, podem ser isolados e purificados para obter uma composição contendo uma quantidade por peso igual a ou maior do que 99% de um composto de Fórmula (I) ("substancialmente puro"), que é em seguida usado ou formulado como descrito aqui. Tais com-postos "substancialmente puros" de Fórmula (I) são também contem-plados aqui como parte da presente invenção.

[00170] "Composto estável" e "estrutura estável" são destinados a indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver à isolação a um grau útil de pureza de uma mistura de ração, e formulação em um agente terapêutico eficaz. A presente invenção destinada a representar compostos estáveis.

[00171] "Quantidade terapeuticamente efetiva" é destinada a incluir uma quantidade de um composto da presente invenção sozinho ou uma quantidade da combinação de compostos reivindicados ou uma quantidade de um composto da presente invenção em combinação com outros ingredientes ativos eficazes para agir como um inibidor para Btk, ou eficazes para tratar ou prevenir estados de doença prolifera- tiva e/ou autoimune e/ou inflamatória, tais como, esclerose múltipla e artrite reumatóide.

[00172] Como usado aqui, "tratar" ou "tratamento" abrange o tratamento de um estado de doença em um mamífero, particularmente em um humano, e inclui: (a) prevenir a ocorrência do estado de doença em um mamífero, em particular, quando tal mamífero está predisposto ao estado de doença, porém não foi ainda diagnosticado como tendo- a; (b) inibir o estado de doença, isto é, interrompendo seu desenvolvimento; e/ou (c) aliviar o estado de doença, isto é, causando a regressão do estado de doença.

[00173] Os compostos da presente invenção são destinados a incluir todos os isótopos de átomos ocorrendo em presentes compostos. Os isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, porém diferentes números de massa. Por meio de exemplo geral e sem limitação, os isótopos de hidrogênio incluem deutério (D) e trítio (T). Os isótopos de carbono incluem 13C e 14C. Os compostos isotopi- camente rotulados da invenção podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos aqui, usando um apropriado reagente isotopicamente rotulado no lugar do reagente não rotulado de outro modo empregado. Por exemplo, metila (-CH3) também inclui grupos metila deuterados, tal como, -CD3.

[00174] Compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser admi-nistrados por quaisquer meios adequados para a condição a ser tratada, que podem depender da necessidade para tratamento específico de sítio ou quantidade de composto de Fórmula (I) a ser liberado.

[00175] Também abrangido nesta invenção é uma classe de com-posições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I) e um ou mais veículos e/ou diluentes e/ou adjuvantes farmaceutica- mente aceitáveis, não tóxicos (coletivamente referidos aqui como materiais de "veículo") e, se desejado, outros ingredientes ativos. Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados por qualquer adequada rotina, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica adaptada para uma tal rotina, e em uma dose eficaz para o tratamento pretendido. Os compostos e composições da presente invenção podem, por exemplo, ser administrados oralmente, mucosamente, ou parentalmente incluindo intravascularmente, intravenosamente, intra- peritoneamente, subcutaneamente, intramuscularmente, e intraester- nalmente em formulações de unidade de dosagem contendo portadores, adjuvantes, e veículos farmaceuticamente aceitáveis convencionais. Por exemplo, o veículo farmacêutico pode conter uma mistura de manitol ou lactose e celulose microcristalina. A mistura pode conter mais componentes, tal como, um agente lubrificante, por exemplo, es- tearato de magnésio e um agente desintegrante, tal como, crospovido- na. A mistura de veículo pode ser carregada em uma cápsula de gelatina ou prensada como um comprimido. A composição farmacêutica pode ser administrada como uma forma de dosagem oral ou uma infusão, por exemplo.

[00176] Para administração oral, a composição farmacêutica pode ser na forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, cápsula líquida, suspensão, ou líquido. A composição farmacêutica é preferivelmente preparada na forma de uma unidade de dosagem contendo uma particular quantidade do ingrediente ativo. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser fornecida como um comprimido ou cápsula compreendendo uma quantidade de ingrediente ativo na faixa de cerca de 0,1 a 1000 mg, preferivelmente de cerca de 0,25 a 250 mg, e mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 100 mg. Uma adequada dose diária para um humano ou outro mamífero pode variar amplamente dependendo da condição do paciente e outros fatores, porém, pode ser determinada usando métodos de rotina.

[00177] Qualquer composição farmacêutica contemplada aqui pode, por exemplo, ser liberada oralmente por meio de quaisquer preparações orais adequadas e aceitáveis. Exemplares preparações orais, incluem, porém não são limitadas a, por exemplo, comprimidos, trocis- cos, pastilhas, suspensões oleosas e aquosas, pós dispersíveis ou grânulos, emulsões, cápsulas macias e duras, cápsulas líquidas, xaropes, e elixires. As composições farmacêuticas destinadas para administração oral podem ser preparadas de acordo com quaisquer métodos conhecidos na técnica para fabricar composições farmacêuticas destinadas para administração oral. A fim de fornecer preparações farmaceuticamente saborosas, uma composição farmacêutica de acordo com a invenção pode conter pelo menos um agente selecionado de agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, emolientes, antioxidantes, e agentes de preservação.

[00178] Um comprimido pode, por exemplo, ser preparado misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável não tóxico adequado para a fabricação de comprimidos. Exemplares excipientes incluem, porém não são limitados a, por exemplo, diluentes inertes, tais como, por exemplo, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio, e fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegrantes, tais como, por exemplo, celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, amido de milho, e ácido algínico; agentes de ligação, tais como, por exemplo, amido, gelatina, polivinil-pirrolidona, e acácia; e agentes lubrificantes, tais como, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, e talco. Adicionalmente, um comprimido pode ser não reagido, ou reagido por técnicas conhecidas para mascarar o sabor ruim de um fármaco de sabor desagradável, ou retardar desintegração e absorção do ingrediente ativo no trato gastrointestinal, assim sustentando os efeitos do ingrediente ativo durante um período maior. Exemplares materiais de mascaramento de sabor solúveis em água, incluem, porém não são limitados a, hidroxipropil-metilcelulose e hidroxipropil-celulose. Exemplares materiais de retardo de tempo, incluem, porém não são limitados a, etil celulose e butirato de acetato de celulose.

[00179] As cápsulas de gelatina duras podem, por exemplo, ser preparadas misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um diluente sólido inerte, tais como, por exemplo, carbonato de cálcio; fosfato de cálcio; e cáulim.

[00180] As cápsulas de gelatina macias podem, por exemplo, ser preparadas misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um veículo solúvel em água, tal como, por exemplo, polie- tileno glicol; e pelo menos um meio de óleo, tais como, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida, e óleo de oliva.

[00181] Uma suspensão aquosa pode ser preparada, por exemplo, misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um excipiente adequado para a fabricação de uma suspensão aquosa. Exemplares excipientes adequados para a fabricação de uma suspensão aquosa, incluem, porém não são limitados a, por exemplo, agentes de suspensão, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, alginato de sódio, ácido algínico, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto, e goma acácia; agentes umectantes ou dispersantes, tais como, por exemplo, um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina; produtos de condensação de óxido de alquileno com ácidos graxos, tais como, por exemplo, estea- rato de polioxietileno; produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, tais como, por exemplo, hepta- decaetileno-oxicetanol; produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol, tais como, por exemplo, monooleato de sorbitol de polioxietileno; e produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tais como, por exemplo, monoo- leato de sorbitano de polietileno. Uma suspensão aquosa pode também conter pelo menos um preservativo, tais como, por exemplo, p- hidroxibenzoato de etila e n-propila; pelo menos um agente colorante; pelo menos um agente aromatizante; e/ou pelo menos um agente adoçante, incluindo, porém não limitado a, por exemplo, sacarose, sa-carina, e aspartame.

[00182] As suspensões oleosas podem, por exemplo, ser preparadas suspendendo pelo menos um composto de Fórmula (I) em um óleo vegetal, tais como, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo e óleo de coco; ou em óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina líquida. Uma suspensão oleosa pode também conter pelo menos um agente espessante, tais como, por exemplo, cera de abelha, parafina dura e álcool de cetila. A fim de fornecer uma suspensão oleosa saborosa, pelo menos um dos agentes adoçantes já descritos anteriormente, e/ou pelo menos um agente aromatizante po- dem ser adicionados à suspensão oleosa. Uma suspensão oleosa pode também conter pelo menos um preservativo, incluindo, porém não limitado a, por exemplo, um antioxidante, tais como, por exemplo, hi- droxianisol butilado e alfa-tocoferol.

[00183] Pós dispersíveis e grânulos podem, por exemplo, ser preparados misturando pelo menos um composto de Fórmula (I) com pelo menos um agente umectante e/ou dispersante; pelo menos um agente de suspensão; e/ou pelo menos um preservativo. Adequados agentes dispersantes, agentes umectantes, e agentes de suspensão são como já descrito acima. Exemplares preservativos incluem, porém não são limitados a, por exemplo, antioxidantes, por exemplo, ácido ascórbico. Além disso, pós dispersíveis e grânulos podem também conter pelo menos um excipiente, incluindo, porém não limitado a, por exemplo, agentes adoçantes; agentes aromatizantes; e agentes colorantes.

[00184] Uma emulsão de pelo menos um composto de Fórmula (I) pode, por exemplo, ser preparada como uma emulsão óleo em água. A fase oleosa das emulsões compreendendo compostos de Fórmula (I) pode ser constituída de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. A fase de óleo pode ser fornecida por, porém não é limitada a, por exemplo, um óleo vegetal, tais como, por exemplo, óleo de oliva e óleo de amendoim; um óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina líquida; e misturas dos mesmos. Ao mesmo tempo que a frase pode compreender apenas um emulsificante, ela pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou com ambos uma gordura e um óleo. Adequados agentes emulsificantes incluem, porém não são limitados a, por exemplo, fosfa- tídeos de ocorrência natural, por exemplo, lecitina de soja; ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tal como, por exemplo, monooleato de sorbitano; e produtos de condensação de ésteres parciais com óxido de etileno, tal como, por exemplo, monooleato de sorbitano de polioxietileno. Preferivelmente, um emulsi- ficante hidrofílico é incluído junto com um emulsificante lipofílico que age como um estabilizante. É também preferido incluir ambos um óleo e uma gordura. Em conjunto, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabi- lizante(s) prepara(m) a assim chamada cera emulsificante, e a cera junto com o óleo e gordura preparam a assim chamada base de unguento emulsificante que forma a fase dispersa oleosa das formulações de creme. Uma emulsão pode também conter um agente adoçante, um agente aromatizante, um preservativo, e/ou um antioxidante. Emulsificantes e estabilizantes de emulsão adequados para uso na formulação da presente invenção incluem Tween 60, Span 80, álcool de cetoestearila, álcool de miristila, monoestearato de glicerila, sulfato de laurila de sódio, diestearato de glicerila sozinhos ou com uma cera, ou outros materiais bem conhecidos na técnica.

[00185] Os compostos de Fórmula (I) podem, por exemplo, também ser liberados intravenosamente, subcutaneamente, e/ou intramuscularmente por meio de qualquer forma injetável adequada e farmaceuti- camente aceitável. Exemplares formas injetáveis incluem, porém não são limitadas a, por exemplo, soluções aquosas estéreis compreendendo veículos e solventes aceitáveis, tais como, por exemplo, água, solução de Ringer, e solução de cloreto de sódio isotônica; microemul- sões de óleo em água estéreis; e suspensões oleaginosas ou aquosas.

[00186] As formulações para administração parenteral podem ser na forma de suspensões ou soluções de injeção estéreis isotônicas aquosas ou não aquosas. Estas soluções e suspensões podem ser preparadas de pós estéreis ou grânulos usando um ou mais dos veículos ou diluentes mencionados para uso nas formulações para administração oral ou usando outros adequados agentes umectantes ou dis- persantes e agentes de suspensão. Os compostos podem ser dissol- vidos em água, polietileno glicol, propileno glicol, etanol, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool de benzila, cloreto de sódio, goma tragacanto, e/ou vários tampões. Outros ad-juvantes e modos de administração são bem e amplamente conhecidos na técnica farmacêutica. O ingrediente ativo pode também ser administrado por injeção como uma composição com adequados veículos incluindo salina, dextrose, ou água, ou com ciclodextrina (isto é, CAPTISOL®), solubilização de cossolvente (isto é, propileno glicol) ou solubilização micelar (isto é, Tween 80).

[00187] A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parente- ralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo branco pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos, tal como, ácido oléico encontarm uso na preparação de injetáveis.

[00188] Uma microemulsão óleo em água injetável estéril pode, por exemplo, ser preparada 1) dissolvendo pelo menos um composto de Fórmula (I) em uma fase oleosa, tal como, por exemplo, uma mistura de óleo de soja e lecitina; 2) combinando a Fórmula (I) contendo fase de óleo com uma mistura de água e glicerol; e 3) processando a combinação para formar uma microemulsão.

[00189] Uma suspensão oleaginosa ou aquosa estéril pode ser preparada de acordo com métodos já conhecidos na técnica. Por exemplo, uma solução ou suspensão aquosa estéril pode ser preparada com um diluente ou solvente parenteralmente aceitável, não tóxico, tal como, por exemplo, 1,3-butano diol; e uma suspensão oleaginosa es- téril pode ser preparada com um solvente aceitável não tóxico estéril ou meio de suspensão, tais como, por exemplo, óleos fixos estéreis, por exemplo, mono ou diglicerídeos sintéticos; e ácidos graxos, tal como, por exemplo, ácido oleico.

[00190] Veículos farmaceuticamente aceitáveis, adjuvantes, e veículos que podem ser usados nas composições farmacêuticas desta invenção incluem, porém não estão limitados a, permutadores de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, sistemas de liberação de fár- maco autoemulsificante (SEDDS) tais como sucinato de polietilenogli- col 1000 de d-alfa-tocoferol, tensoativos usados em formas de dosagem farmacêutica, tais como Tweens, óleo de rícino polietoxilado, tal como tensoativo CREMOPHOR® (BASF), ou outras matrizes de liberação polimérica similares, proteínas séricas, tais como albumina séri- ca humana, substâncias tampão, tais como fosfatos, glicina, ácido sór- bico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfato de hidrogênio de dissódio, fosfato de hidrogênio de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias com base em celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose sódica, poliacrilatos, ceras, po-límeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e la-nolina. Ciclodextrinas tais como alfa-, beta-, e gama-ciclodextrina, ou derivados quimicamente modificados, tais como hidroxialquilciclodex- trinas, incluindo 2- e 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, ou outros derivados solubilizados podem também ser vantajosamente usados para realçar a liberação de compostos das fórmulas descritas aqui.

[00191] Os compostos farmaceuticamente ativos desta invenção podem ser processaos de acordo com métodos convencionais de farmácia para produzir agentes medicinais para a administração a pacientes, incluindo humanos e outros mamíferos. As composições farma- cêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas convenci-onais, tal como esterilização e/ou podem conter adjuvantes convenci-onais, tais como preservativos, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, tampões etc. Comprimidos e pílulas podem adicional-mente ser preparados com revestimentos entéricos. Tais composições podem também compreender adjuvantes, tais como agentes umectan- tes, adoçantes, aromatizantes e perfumantes.

[00192] As quantidades de compostos que são administrados e o regime de dosagem para o tratamento de uma condição de doença com os compostos e/ou composições desta invenção depende de uma variedade de fatores, incluindo a idade, peso, sexo, a condição médica do indivíduo, o tipo de doença, a severidade da doença, a rotina e frequência de administração, e o composto particular empregado. Desse modo, o regime de dosagem pode variar amplamente, porém pode ser determinado rotineiramente usando métodos padrões. Uma dose diária de cerca de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferivelmente entre cerca de 0,0025 e cerca de 50 mg/kg de peso corporal e mais preferivelmente entre cerca de 0,005 a 10 mg/kg de peso corporal, pode ser apropriada. A dose diária pode ser administrada em uma a quatro doses por dia. Outras escalas de dosagem incluem uma dose por semana e uma dose por ciclo de dois dias.

[00193] Para os propósitos terapêuticos, os compostos ativos desta invenção são ordinariamente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados para a rotina de administração indicada. Se administrados oralmente, os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, pó de amido, ésteres de celulose de ácidos alcanoicos, alquil ésteres de celulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácido fosfórico e sulfúrico, gelatina, goma acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, e/ou álcool polivinílico, e em seguida transformados em comprimido ou encapsu- lados para administração conveniente. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de liberação controlada como pode ser fornecido em uma dispersão de composto ativo em hidroxipropilmetil celulose.

[00194] Composições farmacêuticas desta invenção compreendem pelo menos um composto de Fórmula (I) e opcionalmente um agente adicional selecionado de qualquer portador, adjuvante e veículo far- maceuticamente aceitável. Composições alternativas desta invenção compreendem um composto da Fórmula (I) descrita aqui, ou um pró- fármaco dos mesmos, e um portador, adjuvante ou veículo farmaceuti- camente aceitável.

UTILIDADE

[00195] Os compostos da invenção modulam a atividade da cinase, incluindo a modulação de Btk. Outros tipos de atividade de cinase que podem ser modulados pelos compostos da presente invenção, incluem, porém não estão limitados à família Tec de cinases, tais como BMX, Btk, ITK, TXK e Tec, e mutantes das mesmas.

[00196] Consequentemente, compostos de Fórmula (I) têm utilidade no tratamento de condições associadas com a modulação de atividade de cinase, e particularmente, a atividade de inibição de Btk seletiva. Tais condições incluem doenças mediadas com a célula B em que níveis de citocina são modulados como uma consequência de sinalização intracelular.

[00197] Como usado aqui, os termos terms "tratar" ou "tratamento" abrangem qualquer das duas ou ambas as medidas responsiva e profi-laxia, por exemplo, medidas designadas para inibir ou retardar o início da doença ou distúrbio, obter uma redução total ou parcial dos sintomas ou estado de doença, e/ou aliviar, melhorar, reduzir, ou curar a doença ou distúrbio e/ou seus sintomas.

[00198] Em vista de sua atividade como inibidores seletivos de Btk, compostos de Fórmula (I) são úteis no tratamento de condições asso-ciadas com a citocina incluindo, porém não limitadas a, doenças infla-matórias, tais como de Crohn e colite ulcerativa, asma, doença do en-xerto versus hospedeiro e doença pulmonar obstrutiva crônica; doenças autoimunes tais como doença de Graves, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico e psoríase; distúrbios ósseos destrutivos, tais como doença de reabsorção óssea, osteoartrite, osteoporose e distúrbio ósseo relacionado com mieloma múltiplo; distúrbios proliferativos, tais como leucemia mielogenosa aguda e leucemia mielogenosa crônica; distúrbios angiogênicos, tais como tumores sólidos, neovasculiza- ção ocular, e hemangiomas infantis; doenças infecciosas, tais como sepse, choque séptico, e shigelose; doenças neurodegenerativas, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemias cerebrais ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática, doenças oncológicas e virais tais como melanoma metastático, sarcoma de Ka-posi, mieloma múltiplo, infecção de HIV, AIDS e retinite de CMV.

[00199] Mais particularmente, as condições ou doenças específicas que podem ser tratadas com os compostos inventivos incluem, sem limitação, pancreatite (aguda ou crônica), asma, alergias, síndrome da angústia respiratória do adulto, doença pulmonar obstrutiva crônica, glomerulonefrite, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, es- clerodermia, síndrome de Sjogren, tireoidite crônica, doença de Graves, gastrite autoimune, diabetes, anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune, trombocitopenia, dermatite atópica, hepatite ativa crônica, miastenia grave, esclerose múltipla, doença do intestino inflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, psoríase, doença do enxerto versus hospedeiro, reação inflamatória induzida por endotoxina, tuberculose, aterosclerose, degeneração muscular, caquexia, artrite psoriática, síndrome de Reiter, gota, artrite traumátic, artrite de rubéo- la, sinovite aguda, doença de célula B pancreática; doenças caracteri- zadas por infiltração maciça de neutrófilo; espondilite reumatóide, artrite gotosa e outras condições artríticas, doença Kawasaki, polineuropa- tia desmielinizante inflamatória crônica (CIDP), dermatomiosite, uveíte, doença anti-fator VIII, espondilite ancilosante, miastenia grave, Doença de Goodpasture, síndrome antifosfolipídeo, Vasculite associada com ANCA, dermatomiosite/polimiosite, malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crônica, silicose, sarcoidose pulmonar, doença de reabsorção óssea, rejeições a aloenxerto, febre e mialgias devido à infecção, caquexia secundária à infecção, formação mielóide, formação de tecido de cicatrização, colite ulcerativa, pirese, influenza, osteoporose, osteoartrite, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crô-nica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, sepse, choque séptico, e Shigelose; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemias cerebrais ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática; distúrbios angiogênicos incluindo tumores sólidos, neovasculização ocular, e hemangiomas infantis; doenças virais incluindo infecção por hepatite aguda (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C), infecção de HIV e retinite de CMV, AIDS, ARC ou malignidade, e herpes; acidente vascular cerebral, isquemia miocardial, is- quemia em ataques cardíacos de acidente vascular cerebral, hipoxia de órgão, hiperplasia vascular, dano de reperfusão cardíaca e renal, trombose, hipertrofia cardíaca, agregação de plaqueta induzida por trombina, endotoxemia e/ou síndrome de choque tóxico, condições associadas com a prostaglandina endoperoxidase sindase-2, e pênfigo vulgar.

[00200] Métodos preferidos de tratamento são aqueles em que a condição é selecionada de Crohn's e colite ulcerativa, rejeição a alo- enxerto, artrite reumatóide, psoríase, espondilite ancilosante, artrite psoriática, pênfigo vulgar e esclerose múltipla. Métodos alternativamente preferidos de tratamento são aqueles em que a condição é se- lecionado de dano de reperfusão de isquemia, incluindo dano de re- perfusões de isquemia cerebral surgindo de acidente vascular cerebral e cardiac dano de reperfusão de isquemia cardíaca surgindo de infarto do miocárdio. Outro método de tratamento preferido é aquele em que a condição é mieloma múltiplo.

[00201] Além disso, os inibidores de Btk da presente invenção inibem a expressão de proteínas proinflamatórias induzíveis, tal como prostaglandina endoperóxido sintase-2 (PGHS-2), também referida como ciclo-oxigenase-2 (COX-2). Consequentemente, condições associadas com Btk adicionais incluem edema, analgesia, febre e dor, tais como dor neuromuscular, dor de cabeça, dor causada por câncer, dor dentária e dor de artrite. Os compostos inventivos também podem ser usados para tratar infecções virais veterinárias, tais como infecções por lentivírus, incluindo, porém não limitadas a vírus de anemia infecciosa equina; ou infecções por retrovírus, incluindo vírus da imunodeficiência felina, vírus da imunodeficiência bovina, e vírus da imunodeficiência canina.

[00202] Quando os termos "condição associada com Btk" ou "doença ou distúrbio associado com Btk" são usados aqui, cada um é destinado a abranger todas as condições identificadas acima, quando se repetidas no decorrer, bem como qualquer outra condição que é afetada pela atividade de Btk.

[00203] "Quantidade terapeuticamente efetiva" é destinada a incluir uma quantidade de um composto da presente invenção que é efetivo quando administrado sozinho ou em combinação pra inibir Btk.

[00204] Uma modalidade fornece métodos de tratamento de tais condições associadas com Btk cinase, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade disso, pelo menos um composto de Fórmula (I). Uma quantidade terapeuticamente efetiva para o tratamento de tais condições pode ser administrada. Os métodos da pre sente modalidade podem ser empregados para tratar condições asso-ciadas com Btk cinase, tais como tratamento de distúrbios alérgicos e/ou doenças autoimunes e/ou inflamatórias incluindo, porém não limitada a, SLE, artrite reumatóide, vasculitides múltiplas, púrpura trombo- citopênica idiopática (ITP), miastenia grave, rinite alérgica, esclerose múltipla (MS), rejeição a transplante, diabetes tipo I, nefrite membra- nosa, doença do intestino inflamatória, anemia hemolítica autoimune, tireoidite autoimune, doenças de aglutinina fria e quente, síndrome de Evans, síndrome urêmica hemolítica/púrpura trombocitopênica trombó- tica (HUS/TTP), sarcoidose, síndrome de Sjogren, neuropatias perifé-ricas (por exemplo, síndrome Guillain-Barre), pênfigo vulgar, e asma.

[00205] Os métodos de tratamento de condições associadas com Btk cinase podem compreender administrar pelo menos um composto de Fórmula (I) sozinho ou em combinção com entre si e/ou outros agentes terapêuticos adequados em tratamento de tais condições. Quantidades terapeuticamente efetivas de pelo menos um composto de Fórmula (I) e outros agentes terapêuticos adequados para tratar tais condições podem ser administradas. Consequentemente, "quantidade terapeuticamente efetiva" é também destinada a incluir uma quantidade da combinação de compostos reivindicados que é efetiva para tratar condições associadas com Btk cinase. A combinação de compostos é preferivelmente uma combinação sinérgica. Sinergia, como descrito, por exemplo, por Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22:27-55 (1984), ocorre quando o efeito (neste caso, inibição de Btk) dos compostos quando administrados em combinação é maior do que o efeito aditivo dos compostos, quando administrados sozinhos como um único agente. Em geral, um efeito sinérgico é mais claramente demonstrado em concentrações subideais dos compostos. A sinergia pode ser em termos de citotoxicidade menor, efeito anti-Btk aumentado, ou algum outro efeito benéfico da combinação, em comparação com os componentes individuais.

[00206] Exemplos de tais outros agentes terapêuticos incluem corti- costeróides, rolipram, calfostina, fármacos anti-inflamatórios supressivos de citocina (CSAIDs), imidazo[1,2-a]quinoxalinas 4-substituído, como descrito na Patente dos Estados Unidos No. 4.200.750; Interleu- cina-10, glicocorticóides, salicilatos, óxido nítrico, e outros imunossu- pressores; inibidores de translocação nuclear, tais como deoxispergua- lina (DSG); fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), tais como ibuprofeno, celecoxibe e rofecoxibe; esteróides, tais como pred- nisona ou dexametasona; agentes antivirais, tais como abacavir; agentes antiproliferativos, tais como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); fármacos citotóxicos, tais como azatiprina e ciclofosfamida; inibidores de TNF-α, tais como tenidap, anticorpos anti- TNF ou receptor de TNF solúvel, e rapamicina (sirolimus ou RAPA- MUNE®) ou derivatives dos mesmos.

[00207] Os outros agentes terapêuticos, quando empregados em combinação com os compostos da presente invenção, podem ser usa-dos, por exemplo, naquelas quantidades indicadas no Physicians' Desk Reference (PDR) ou como de outro modo determinado por alguém versado na técnica. Nos métodos da presente invenção, tais outros agentes terapêuticos podem ser administrados antes de, simulta-neamente com, ou após a administração dos compostos inventivos. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas capazes de tratar condições associadas com a Btk cinase, incluindo condições mediadas por IL-1, IL-6, IL-8, IFNY e TNF-α, como descrito acima.

[00208] As composições inventivas podem conter outros agentes terapêuticos, como descrito acima e podem ser formulados, por exemplo, para empregar veículos sólidos ou líquidos convencionais, bem como aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado ao modo de administração desejado (por exemplo, excipientes, aglutinantes, preservati- ves, estabilizantes, aromatizantes, etc.) de acordo com técnicas, tais como aquelas bem conhecidas na arte de formulação farmacêutica.

[00209] Outra modalidade fornece os compostos de Fórmula (I) para uso em terapia. Na presente modalidade, o uso em terapia pode incluir a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula (I).

[00210] A presente invenção também fornece o uso dos compostos de Fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio alérgico e/ou doença autoimune e/ou inflamatória. Na presente modalidade, o uso para a fabricação de um medicamento pode incluir a administração de uma quantidade terapeu- ticamente efetiva de um composto de Fórmula (I) para o tratamento de profilaxia de um distúrbio alérgico e/ou doença autoimune e/ou infla-matória.

[00211] A presente invenção também fornece o uso dos compostos de Fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer. A presente modalidade pode incluir o uso para a fabricação de um medicamento que inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula (I) para o tra-tamento de profilaxia de um distúrbio alérgico e/ou doença autoimune e/ou inflamatória.

[00212] Consequentemente, a presente invenção também inclui composições compreendendo um ou mais compostos de Fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00213] Um "veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a meios geralmente adotados na técnica para a liberação de agentes biolo-gicamente ativos, em particular, mamíferos. Veículos farmaceutica- mente aceitáveis são formulados de acordo com diversos fatores bem incluídos na competência daqueles versados na técnica. Estes incluem, sem limitação, o tipo e natureza do agente ativo que está sendo formulado; o indivíduo ao qual a composição contendo o agente deve ser administrada; a rotina de administração pretendida da composição; e a indicação terapêutica que está sendo alvejada. Veículos farmaceu- ticamente aceitáveis incluem meios líquidos tanto aquosos quanto não aquosos, bem como uma variedade de formas de dosagem sólids e semissólidas. Tais veículos podem incluir diversos diferentes ingredi-entes e aditivos além do agente ativo, tais ingredientes adicionais sendo inluídos na formulação por uma variedade de razões, por exemplo, estabilização do agente ativo, aglutinantes, etc., bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Descrições de veículos farmaceutica- mente aceitáveis adequados, e fatores envolvidos em sua seleção, e fatores envolvidos em sua seleção, são encontrados em uma variedade de fontes facilmente disponíveis, tais como, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Edição (1985), que é incorporado aqui por referência em sua íntegra.

[00214] Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados por quaisquer métodos adequados para uma condição a ser tratada, que pode depender da necessidade de tratamento específico do sítio ou quantidade de fármaco a ser liberada. A administração tópica é geral-mente preferida para doenças relacionadas com a pele, e tratamento sistemático preferido para condições cancerosas ou pré-cancerosas, embora outros moldes de liberação sejam contemplados. Por exemplo, os compostos podem ser liberados oralmente, tais como na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, ou formulações líquidas incluindo xaropes; topicamente, tais como na forma desoluções, suspensões na forma de soluções, suspensões, géis ou unguentos; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, tal como por técnicas de infusão ou injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intraesternal (por exemplo, como soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas injetáveis estéreis); nasalmente, tal como por spray de inalação; topica- mente, tal como na forma de um creme ou unguento; retalmente, tais como na forma de supositórios; ou lipossomicamente. Formulações unitárias de dosagem contendo veículos ou diluentes farmaceutica- mente aceitáveis, não tócicos podem ser administradas. Os compostos podem ser administrados em uma forma adequada para liberação imediata ou liberação prolongada. Liberação imedita ou liberação pro-longada pode ser obtida com composições farmacêuticas adequadas ou, particularmente, no caso de liberação prolongada, com dispositivos tais como implantes subcutâneos ou bombas osmóticas.

[00215] Exemplos de composições para administração tópica incluem um veículo tópico tal como Plastibase (óleo mineral gelificado com polietileno).

[00216] Exemplos de composições para administração oram incluem suspensões que podem conter, por exemplo, celulose microcrista- lina para conferir carga, ácido algínico ou alginato de sódio como um agente de suspensão, metilcelulose como um realçador de viscosidade, e agentes adoçantes ou aromatizantes, tais como aqueles conhecidos na técnica; e comprimidos de liberação imediata que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina, fosfato de dicálcio, amido, estearato de magnésio e/ou lactose e/ou outros excipientes, aglutinantes, extensores, desintegrantes, diluentes e lubricantes, tais como aqueles conhecidos na técnica. Os compostos inventivos may também ser oralmente liberados por administração sublingual e/ou bucal, por exemplo, com comprimidos moldados, prensados, ou secados por congelamento. Exemplos de composições podem incluir diluentes de rápida dissoluçãso, tais como manitol, lactose, sacarose, e/ou ciclo- dextrinas. Podem também ser incluídos em sais composições excipi- entes de alto peso molecular, tais como celuloses (AVICEL®) ou polie- tileno glicóis (PEG); um excipiente para auxiliar a adesão mucosal, tal como hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropil metil celulose (HPMC), sodium carboximetil celulose (SCMC), e/ou copolímero de anidrido maleico (por exemplo, Gantrez); e agentes para controlar a liberação, tal como copolímero poliacrílico (por exemplo, Carbopol 934). Lubrificantes, deslizantes, aromatizantes, agentes colorantes e estabilizan- tes, podem também ser adicionados para facilidade de fabricação e uso.

[00217] Exemplares composições para administração ou inalação ou aerossol nasal incluem soluções que podem conter, por exemplo, álcool benzílico ou outros preservativos adequados, promotores de absorção para realçar a absorção e/ou biodisponibilidade, e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes, tais como aqueles versados na técnica.

[00218] Exemplos de composições para administração parenteral incluem soluções ou suspensões injetáveis que podem conter, por exemplo, diluentes ou solventes parenteralmente aceitáveis não tóxicos adequados, tais como manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer, uma solução de cloreto de sódio isotônica, ou outros agentes de dispersão ou umectantes e de suspensão adequados, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos, e ácidos graxos, incluindo ácido oleico.

[00219] Exemplos de composições para administração retal incluem supositórios que podem conter, por exemplo, excipientes não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, ésteres de glicerídeo sinté-ticos ou polietileno glicóis, que são sólidos em temperaturas ordinás- rias, porém se liquefazem e/ou dissolvem na cavidade retal para liberar o fármaco.

[00220] A quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção pode ser determinada por alguém versado na técnica, e inclui quantidades de dosagem exemplares para um mamífero de cerca de 0,05 a 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg de peso corporal de composto ativo por dia, que podem ser administradas em uma ose única ou na forma de doses divididas individuais, tal como de 1 a 4 vezes ao dia. Será entendido que o nível de dose específico e frequência de dosagem para qualquer indivíduo particular pode ser variado e dependerá e uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e tempo de ação daquele composto, as espécies, idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo, o modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, e severidade da condição particular. Os indivíduos preferidos para tratamento incluem animais, mais preferivelmente espécies mamíferas, tais como humanos, e animais domésticos, tais como cães, gatos, cavalos, e similares. Desse modo, quando o termo "paciente" é usado aqui, este termo destina-se a incluir todos os indivíduos, mais preferivelmente, espécies mamíferas, que são afetadas por mediação de níveis de enzima Btk.

[00221] Exemplos de compostos de Fórmula (I) como especificado na seção "Exemplos" abaixo, foram testados em um ou mais dos ensaios descritos abaixo.

[00222] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) inibem as enzimas Btk com valores IC50 de 10 nM ou menos, por exemplo, de 0,001 a 10 nM, como medido pelo ensaio de enzima Btk recombinante humana. Preferivelmente, os compostos de Fórmula (I) inibem enzimas Btk com valores IC50 de 2 nM e menos, por exemplo, de 0,001 a 2 nM. Outros compostos preferidos inibem as enzimas Btk com valores IC50 de 1,0 nM e menos, por exemplo, de 0,001 a 1,0 nM.

[00223] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm potência útil na inibição de fluxo de cálcio intracelular em células B RA1 Ramos estimuladas com IgM anti-humano, com valores IC50 de 250 nM ou menos, por exemplo, de 0,1 a 250 nM. Mais preferivelmente, os compostos de Fórmula (I) têm potência na inibição de fluxo de cálcio intracelular em células B RA1 Ramos estimuladas com IgM anti- humano com valores IC50 de 160 nM ou menos, por exemplo, de 0,1 a 160 nM; e com valores IC50 de 100 nM ou menos, por exemplo, de 0,1 a 100 nM.

[00224] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) inibem enzimas Btk com valores IC50 de 2 nM ou menos, por exemplo, de 0,001 a 2 nM, quando medido pelo ensaio de enzima Btk Recombinan- te Humana, e inibem o fluxo de cálcio intracelular em células B RA1 Ramos estimuladas com IgM anti-humano, com valores IC50 de 500 nM ou menos, por exemplo, de 0,1 a 500 nM.

[00225] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) inibem enzimas Btk com valores IC50 de 2 nM ou menos, por exemplo, de 0,001 a 2 nM, quando medido pelo ensaio de enzima Btk Recombinan- te Humana, e inibem o fluxo de cálcio intracelular em células B RA1 Ramos estimuladas com IgM anti-humano, com valores IC50 de 150 nM ou menos, por exemplo, de 0,1 a 150 nM.

[00226] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) inibem enzimas Btk com valores IC50 de 2 nM ou menos, por exemplo, de 0,001 a 2 nM, quando medido pelo ensaio de enzima Btk Recombinan- te Humana, e inibem o fluxo de cálcio intracelular em células B RA1 Ramos estimuladas com IgM anti-humano, com valores IC50 de 60 nM ou menos, por exemplo, de 0,1 a 60 nM.

[00227] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) inibem enzimas Btk com valores IC50 de 1 nM e menos, por exemplo, de 0,001 a 1 nM, quando medido pelo ensaio de enzima Btk Recombinan- te Humana, e inibem o fluxo de cálcio intracelular em células B RA1 Ramos estimuladas com IgM anti-humano, com valores IC50 de 500 nM ou menos, por exemplo, de 0,1 a 500 nM.

[00228] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) inibem enzimas Btk com valores IC50 de 1 nM e menos, por exemplo, de 0,001 a 1 nM, quando medido pelo ensaio de enzima Btk Recombinan- te Humana, e inibem o fluxo de cálcio intracelular em células B RA1 Ramos estimuladas com IgM anti-humano, com valores IC50 de 150 nM ou menos, por exemplo, de 0,1 a 150 nM.

[00229] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) inibem enzimas Btk com valores IC50 de 1 nM ou menos, por exemplo, de 0,001 a 1 nM, quando medido pelo ensaio de enzima Btk Recombinan- te Humana, e inibem o fluxo de cálcio intracelular em células B RA1 Ramos estimuladas com IgM anti-humano, com valores IC50 de 60 nM ou menos, por exemplo, de 0,1 a 60 nM.

[00230] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) inibem enzimas Btk com valores IC50 de 0,5 nM e menos, por exemplo, de 0,001 a 0,5 nM, quando medido pelo ensaio de enzima Btk Recombi- nante Humana, e inibem o fluxo de cálcio intracelular em células B RA1 Ramos estimuladas com IgM anti-humano, com valores IC50 de 500 nM ou menos, por exemplo, de 0,1 a 500 nM.

[00231] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) inibem enzimas Btk com valores IC50 de 0,5 nM e menos, por exemplo, de 0,001 a 0,5 nM, quando medido pelo ensaio de enzima Btk Recombi- nante Humana, e inibem o fluxo de cálcio intracelular em células B RA1 Ramos estimuladas com IgM anti-humano, com valores IC50 de 150 nM ou menos, por exemplo, de 0,1 a 150 nM.

[00232] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) inibem enzimas Btk com valores IC50 de 0,5 nM ou menos, por exemplo, de 0,001 a 0,5 nM, quando medido pelo ensaio de enzima Btk Recombi- nante Humana, e inibem o fluxo de cálcio intracelular em células B RA1 Ramos estimuladas com IgM anti-humano, com valores IC50 de 60 nM ou menos, por exemplo, de 0,1 a 60 nM.

MÉTODOS DE PREPARAÇÃO

[00233] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de diversas maneiras conhecidas por alguém versado na técnica de síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando os métodos descritos abaixo, junto com métodos sintéticos versados na técnica de química orgânica sintética, ou por variações sobre ela como apreciado por aqueles versados na técnica. Métodos preferidos incluem, porém não estão limitados a, aqueles descritos abaixo. As reações são realizadas em um solvente ou mistura solvente apropriada para os reagentes e materiais empregdos e adequados para as transformações que estão sendo realizadas. Será entendido por aqueles versados na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente na molécul deve ser consistente com as transformações propostas. Isto algumas vezes requerirá um diagnóstico para modificar a ordem das etapas sintéticas ou para selecionar um esquema de processo particular sobre outro a fim de obter um composto desejado da invenção.

[00234] Será reconhecido por alguém versado na técnica de síntese orgânica que alguns grupos funcionais presentes em compostos in-termediários, ou em compostos de Fórmula (I), podem ser instável a, ou de outro modo inadequados para, algumas das condições de reação usadas para prepará-los ou para convertê-los em outros intermediários ou a compostos de Fórmula (I). Nestes casos, os grupos funcionais podem ser protegidos por conversão em grupos funcionais alternativos que são mais estáveis a ou adequados para as condições de reação a ser empregadas. Estes grupos funcionais protegidos podem então ser conertidos novamente no grupo funcional original em um estágio posterios da síntese. Exemplos são a proteção de um ácido car- boxílico como um éster de carboxilato, a proteção de uma amina primária ou secundária como um derivado de terc-butiloxicarbonila (Boc) ou derivado de benziloxicarbonila (Cbz), ou as proteção de um nitro- gênio de indol como um derivado de 2-trimetilsililetoximetila (SEM). O uso de grupos de proteção é bem onhecido na literatura; uma descrição autorizada descrevendo as muitas alternativas para o trático treinado é Wuts, P. et al., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Quarta Edição, Wiley-Interscience (2006).

[00235] O composto 3, representando determinados compostos de Fórmula (I), pode ser preparado usando métodos mostrados no Esquema 1. Esquema 1

[00236] Um composto 1 de indolcarboxamida substituído, onde Y é um grupo apropriado tal como Br, Cl, ou trifluorometanossulfonilóxi, pode ser reagido com um ácido borônico ou composto 2 de éster de ácido borônico, onde Ar representa um dos grupos A de Fórmula (I) em que o ponto de ligação à porção indol é localizado em um anel benzeno ou piridina de A, para fornecer um composto 3. Esta reação pode ser realizada usando uma base adequada tal como carbonato de potássio, carbonato de césio ou fosfato de tripotássio, e um catalisador adequado, tal como tetracis(trifenilfosfina)paládio, cloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(II), ou cloreto de 1,1'-bis(di-tert- butilfosfino)ferroceno paládio(II), em um solvente adequado tal como 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida ou tetra-hidrofurano, opcionalmente com um ou mais cossolventes adequados, tal como água ou etanol. Tais reações de acoplamento são comumente conhecidas como reações de acoplamento Suzuki-Miyaura, e são bem conhecidos na literatura química (veja, por exemplo, Heravi, M. et al., Tetrahedron, 68:9145 (2012), e referências citadas aqui).

[00237] Alternativamente, um composto 1 de indolcarboxamida substituído pode ser convertido no correspondente ácido borônico ou composto 4 de éster de ácido borônico, usando métodos bem conhecidos na literatura química (veja, por exemplo, Ishiyama, T. et al., Tetrahedron, 57:9813 (2001), e referências citadas aqui). Exemplos de tais métodos são a reação de um composto 1 com um reagente, tal como 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) ou 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) na presença de uma base tal como acetato de potássio e um catalisador adequado, tal como cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno paládio(II) em um solvente adequado para fornecer um composto 4 de éster de ácido borô- nico. Alternativamente, a reação de composto 1 onde Y é Br com um reagente organometálico, tal como cloreto de butil lítio ou isopropil- magnésio, seguido por tratamento com um éster de ácido borônico, tal como trimetil borato ou tri-isopropil borato, em seguida seguido por hidrólise do resultante éster de ácido borônico, pode fornecer um composto 4 de ácido borônico (R = H). A reação de um composto 4 com um composto 5 adequado, em que Ar representa um dos grupos A de Fórmula (I) em que o ponto de ligação à porção indol é localizado em um anel benzeno ou piridina de A, e Y é um grupo apropriado tal como Br, Cl, ou trifluorometanossulfonilóxi, usando a reação de acoplamento Suzuki-Miyaura como descrito acima, pode também fornecer um composto 3.

[00238] Um composto 2 pode ser preparado de um composto 5 usando o mesmo método descrito para a preparação de um composto 4 de um composto 1.

[00239] Determinados compostos de Fórmula (I), representados por 7, podem ser preparados usando métodos ilustrados no Esquema 2. Esquema 2

[00240] Estes métodos envolvem reagir um composto 6 transportando uma amina primária ou secundária (isto é, onde XH representa um grupo A de Fórmula (I) onde Q1 é substituído por NHR7 ou C(R10)2NHR7, ou onde Q2 é substituído por H) com um reagente apropriado Q-Z, onde Q representa Q2, um quinazolina-4-ila opcionalmente substituído, ou 4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-ila, ou um precursor para tal grupo, e Z representa um grupo de saída, tal como Cl ou OH, para fornecer um composto 7, onde XQ representa um dos grupos A de Fórmula (I) resultante de tal reação. Tais reações de aminas são bem conhecidas na literatura. Um exemplo de tal reação é acilação da amina com um cloreto de ácido carboxílico ou um anidrido de ácido carboxí- lico, usualmente realizada em um solvente adequado tal como tetra- hidrofurano, etil acetato, acetonitrila, ou diclorometano, usualmente na presença de uma base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piri- dina, ou uma solução aquosa de uma base inorgânica tal como hidróxido de sódio ou carbonato de potássio. Alternativamente, um solvente tal como piridina pode ser usado, em cujo caso o solvente pode também servir como uma base.

[00241] Outro exemplo de uma reação mostrada no Esquema 2 é acilação da amina de um composto 6 com um ácido carboxílico usando qualquer um de vários reagentes de acoplamento de amida bem conhecidos na literatura, por exemplo, hexafluorofosfato de (benzo- triazol-1-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio (também conhecido como BOP ou Reagente de Castro), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1- il)-N,N,N‘,N‘-tetrametilurônio (também conhecido como HATU), ou um reagente tal como N,N-dicicloexilcarbodiimida (também conhecido como DCC) ou cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (também conhecido como EDC) na presença de um co-reagente, tal como 1-hidroxibenzotriazol (também conhecido como HOBT) ou 1- hidróxi-7-azabenzotriazol (também conhecido como HOAT). Tais reações são usualmente realizadas em um solvente adequado tal como etil acetato, diclorometano, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidina-2-ona, na presença de uma base adequada tais como trietilamina ou diisopropiletilamina.

[00242] Outro exemplo de uma reação mostrada no Esquema 2, que pode ser usada para preparar um composto 7, onde Q é SO2CH=CHR10, é o tratamento da amina de um composto 6 com um apropriado cloreto de 2-cloroetanossulfonila, em um solvente adequado tal como diclorometano ou tetra-hidrofurano, na presença de uma base tal como trietilamina ou diisopropiletilamina. Neste caso, um intermediário de 2-cloroetanossulfonamida pode ser formado, que na presença de base pode sofrer perda de HCl para fornecer o desejado etenossulfonamida.

[00243] Outro exemplo de uma reação mostrada no Esquema 2, que pode ser usado para preparar um composto 7 onde Q é 4,6- dicloro-1,3,5-triazin-2-ila ou um opcionalmente substituído quinazolin- 4-ila, é a reação da amina de um composto 6 com cloreto cianúrico ou um opcionalmente substituído 4-cloroquinazolina, respectivamente, em um solvente adequado tal como tetra-hidrofurano, na presença de uma base adequada tal como carbonato de potássio.

[00244] Outro exemplo de uma reação mostrada no Esquema 2, que pode ser usado para preparar um composto 7 onde Q é CN, é a reação da amina de um composto 6 com brometo de cianogênio em um solvente adequado, tal como N,N-dimetilformamida, na presença de uma base adequada, tal como carbonato de césio.

[00245] Determinados compostos de Fórmula (I) podem ser preparados de determinados outros compostos de Fórmula (I) usando métodos mostrados no Esquema 3. Esquema 3

[00246] Um composto 8 onde R representa um grupo benzila opci-onalmente substituído (que é um exemplo de um composto de Fórmula (I)) pode ser convertido no correspondente composto 9 de hidróxi (também um exemplo de um composto de Fórmula (I)) usando métodos bem conhecidos na literatura, por exemplo, por tratamento com hidrogênio na presença de um catalisador apropriado, tal como paládio sobre carvão vegetal em um solvente adequado, tal como etanol, ou (quando R é p-metoxibenzila) por tratamento com um ácido forte, tal como ácido trifluoroacético em um solvente apropriado. Um composto 9 pode ser convertido em outro composto de Fórmula (I), representado por 10, por tratamento com um agente de alquilação, tal como um op-cionalmente substituído brometo de alquila, cloreto de alquila, iodeto de alquila ou éster de sulfonato de alquila, em um solvente adequado e na presença de uma base adequada tais como carbonato de potássio.

[00247] Determinados compostos 6 intermediários de Esquema 2 podem ser preparados usando métodos análogos àqueles mostrados no Esquema 1, como mostrado no Esquema 4. Esquema 4

[00248] Reação de um composto 1 com um éster de ácido borônico ou composto 11 de ácido borônico (onde XP é análogo a XH no Esquema 2; P pode ser ou H ou um grupo de proteção de amina adequado tal como, por exemplo, terc-butiloxicarbonila (Boc) ou benziloxicarbonila (Cbz), que são bem conhecidos na literatura como grupos de proteção para aminas), usando o acoplamento Suzuki-Miyaura como descrito acima (Esquema 1), pode fornecer o correspondente composto 6 após remoção do grupo de proteção P se necessário. Se P no composto 11 representa H, o composto 6 pode ser obtido diretamente.

[00249] Por analogia aos métodos ilustrados no Esquema 1, um método alternativo para preparar o composto 6 de Esquema 2 é também mostrado no Esquema 4. Reação de um éster de ácido borônico ou composto 4 de ácido borônico de Esquema 1 com um composto 12, onde Y é um grupo de saída adequado, tal como Br, Cl ou trifluorosul- fonilóxi, usando o acoplamento Suzuki-Miyaura como descrito acima, pode também fornecer um composto 6. Como descrito acima, P pode ou ser H, ou um grupo de proteção adequado em cujo caso a desproteção pode fornecer o composto 6.

[00250] Além disso, um composto 11 pode ser preparado de um composto 12 usando o mesmo método descrito para a preparação de um composto 4 de um composto 1 (Esquema 1).

[00251] Os compostos 15, que são exemplos de compostos 6 de Esquema 2, podem ser preparados usando métodos mostrados no Esquema 5. Esquema 5

[00252] Reação de um composto 1 com um éster de ácido borônico vinílico ou composto 13 de ácido borônico, onde P é um grupo de pro-teção de amina adequado tal como Boc ou Cbz e m é 1 ou 2, usando a reação Suzuki-Miyaura como descrito acima (veja o Esquema 1) pode fornecer um composto 14. A ligação dupla do anel di-hidropirrol (m=1) ou tetra-hidropiperidina (m=2) de 14 pode ser reduzido usando métodos bem conhecidos na literatura, por exemplo, por tratamento com hidrogênio na presença de um catalisador adequado, tal como paládio adsorvido sobre carvão vegetal, em um solvente adequado tal como metanol ou etanol, seguido por remoção do grupo de proteção usando métodos bem conhecidos na literatura, para fornecer um composto 15. (Se P representa um grupo Cbz, a remoção do grupo de proteção pode ser obtida na mesma reação como redução da ligação dupla.) Al-ternativamente, a ordem das etapas para a conversão de um composto 14 m um composto 15 pode ser revertida: um grupo de proteção P pode ser removido usando um método adequado, seguido por hidro- genação da ligação dupla, como descrito.

[00253] Compostos 19, representando determinados compostos 6 de Esquema 2, podem ser preparados como mostrado no Esquema 6. Esquema 6

[00254] Reação de um composto 1 com um agente de desidratação, tal como oxicloreto de fósforo, usando métodos bem conhecidos na literatura, pode fornecer um composto 16. Tratamento de um composto 16 com uma adequada diamina mono-protegida, tal como uma aminopirrolidina, uma aminopiperidina, um piperazina, um octaidropir- rolopirrol ou um octaidropirrolopiridina (representados por HN-X-NP, 17, onde P pode representar um grupo de proteção adequado tal como Cbz ou Boc) pode fornecer o correspondente composto 18. A conversão de um composto 16 em um composto 18 pode ser obtida usando um catalisador de paládio adequado, tal como, por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, um ligante tal como, por exemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (também conhecido como BINAP) ou 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (também conhecido como Xantphos), e uma base tal como carbonato de césio ou terc- butóxido de sódio, em um solvente adequado tal como 1,4-dioxano, tolueno, N,N-dimetilacetamida ou N-metilpirrolidin-2-ona. Esta reação, comumente referida como o acoplamento Buchwald, é bem conhecida na literatura (veja, por exemplo, Surry, D. et al., Angew. Chem., 47:6338 (2008), e referências citadas aqui). A porção nitrila de um composto 18 pode ser hidrolisada para a correspondente amida por tratamento sob condições adequadas, por exemplo, por aquecimento com ácido sulfúrico aquoso concentrado, para fornecer um composto 19, que é um exemplo de um composto 6 de Esquema 2. Um grupo P de proteção, se presente em um composto 18, pode ser removido durante esta reação, ou alternativamente pode ser removido antes ou após a etapa de hidrólise de nitrila usando métodos bem conhecidos na literatura química.

[00255] Note-se que em alguns casos um composto 18 ou 19 pode possuir um centro quiral, por exemplo, quando 17 representa um pro-tegido 3-aminopirrolidina, 3-aminopiperidina, octaidropirrolopiridina, ou octaidropirrolopirrol não simétrico. Nestes casos, um composto 18 ou 19 pode ser preparado em forma racêmica usando um composto 17 racêmico na etapa de acoplamento Buchwald. Alternativamente, um composto 18 ou 19 que possui um centro quiral pode ser preparado em forma enantiomericamente pura ou enantiomericamente enriquecida usando um composto 17 enantiomericamente puro ou enantiomeri- camente enriquecido durante a etapa de acoplamento Buchwald. Al-ternativamente, em cases onde um centro quiral está presente, um composto 18 ou 19 enantiomericamente puro ou enantiomericamente enriquecido pode ser preparado de um composto 18 ou 19 racêmico, respectivamente, usando métodos de resolução ótica, bem conhecidos na literatura, por exemplo, por cristalização seletiva de um sal diaste- reomérico formado com um ácido enantiomericamente puro ou enanti- omericamente enriquecido, ou por cromatografia em uma fase estaci-onária.

[00256] Composto 19, representando determinados compostos 6 de Esquema 2, podem também ser preparados como mostrado no Esquema 7. Esquema 7

[00257] Conversão de um ácido carboxílico 20 em um éster 21, tal como um metil éster (R = CH3) ou etil éster (R = C2H5), pode ser obtida usando métodos bem conhecidos, tal como tratamento com um catalisador de ácido, tal como ácido sulfúrico em um solvente alcoólico adequado tais como metanol ou etanol. Usando o procedimento de acoplamento Buchwald descrito para o Esquema 6, um composto 21 pode ser convertido em um composto 22. O éster de ácido carboxílico de um composto 22 pode ser convertido na correspondente amida, fornecendo um composto 19 (com remoção do grupo de proteção P se apropriado), usando métodos bem conhecidos, tal como hidrólise do éster, usando uma base adequada tal como hidróxio de lítio aquoso ou hidróxido de sódio, opcionalmente em um cossolvente adequado, tal como metanol, etanol ou tetra-hidrofurano. O resultante ácido carboxí- lico 22 (R=H) pode então ser convertido na amida 19, usando métodos bem conhecidos na literatura, por exemplo, por conversão do ácido carboxílico no correspondente cloreto de ácido, por tratamento com cloreto de oxalila ou cloreto de tionila, seguido por tratamento com amônia; ou por tratamento do ácido carboxílico com amônia ou cloreto de amônio, na presença de um reagente de acoplamento, tal como dicicloexilcarbodiimida, ou cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida na presença de 1-hidroxibenzotriazol ou 1-hidróxi-7- azabenzotriazol.

[00258] Determinados compostos 23 (que são exemplos de compostos 6 de Esquema 2) podem ser preparados por um método mostrado no Esquema 8. Esquema 8

[00259] Um composto 24 (onde Z representa CN, que é um exemplo de um composto 18 de Esquema 6; ou onde Z representa a éster de ácido carboxílico, que é um exemplo de um composto 22 de Esquema 7; e m e n são selecionados para formar um anel de piperidina ou pirrolidina apropriado) pode ser convertido no correspondente composto 25 usando métodos conhecidos na literatura, tal como alquilação com um apropriado haleto de alquila, ou por tratamento com um apropriado aldeído ou cetona seguido por redução do composto de imínio intermediário, usando um agente de redução adequado, tal como cia- noboroidreto de sódio ou triacetoxiboroidreto de sódio. O resultante composto 25 pode então ser convertido no correspondente composto 23 usando os apropriados métodos: por exemplo, de Z é CN, usando o método descrito para a conversão de um composto 18 em um composto 19 (Esquema 6); ou se Z é um éster ácido carboxílico, usando o método descrito para a conversão de um composto 22 em um composto 19 (Esquema 7).

[00260] Compostos 26, que são exemplos de compostos de Fórmula (I), podem ser preparados por um método mostrado no Esquema 9. Um composto 27 (que pode ser preparado por instalação de um grupo de proteção adequado tal como trimetilsililetoximetila em um composto 16 de Esquema 6) pode ser reagido com um composto de organozinco adequado, tal como 28, na presença de um catalisador tal como tetra- cis(trifenilfosfina)paládio, para fornecer um composto 29. Tal acopla-mento catalisado por paládio de compostos de organozinco, comu- mente conhecidos como o acoplamento Negishi, é bem conhecido na literatura química (veja, por exemplo, Negishi, E. et al., Metal- Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Second Edition, p. 815, de Mei- jere, A. et al., eds., Wiley-VCH (2004)). Remoção do grupo de proteção de um composto 29 e reação com um apropriado organoestanano, tal como R9Sn(CH2CH2CH2CH3)3 na presença de um catalisador, tal como tetracis(trifenilfosfina)paládio, pode fornecer um composto 30. Tal acoplamento catalisado por paládio de compostos de organoesta- nho, comumente conhecidos como o acoplamento Stille, é bem conhecido na literatura química (veja, por exemplo, Stille, J., Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 25:508 (1986)). Conversão do nitrila de um composto 30 na carboxamida por hidrólise, usando métodos descritos no Esquema 6 ou métodos relacionados, pode fornecer um composto 26. Em casos onde R8 não é H, R8 pode estar presente no reagente 28 de organozinco. Alternativamente, um composto 29 onde R8 é H pode ser convertido no correspondente composto 29 onde R8 é alquila usando métodos bem conhecidos na literatura, por exemplo, por tratamento com uma base adequada, tal como bis(trimetilsilil)amida de potássio, seguido por tratamento com um agente de alquilação adequado, tal como um iodoalcano. Esquema 9

[00261] Compostos 1 (veja o Esquema 1) usado na preparação de compostos de Fórmula (I), e compostos 20 que podem ser usados na preparação de compostos 19 (veja o Esquema 7), podem ser preparados usando procedimentos mostrados no Esquema 10. Esquema 10

[00262] Um ácido 2-aminobenzóico substituído 31 (conhecido na literatura, ou preparado usando procedimentos conhecidos na literatura) pode ser convertido no correspondente ácido 2-hidrazinilbenzóico 32 como o sal de ácido hidroclório, usando métodos bem conhecidos na literatura, por exemplo, por conversão no correspondente sal de diazônio por tratamento com nitrito de sódio em ácido hidroclórico aquoso, seguido por redução com cloreto de estanho(II). Reação de um composto 32 com um adequada cetona 33, tal como 2-butanona ou acetona, em um solvente adequado com um apropriado catalisador, por exemplo, etanol com ácido hidroclórico, tolueno com ácido p- toluenossulfônico ou ácido trifluoroacético, ou ácido acético (em cujo caso o solvente também pode servir como o catalisador), pode fornecer o correspondente indol substituído 20. Esta reação é comumente conhecida como a síntese de indol Fischer, e é bem conhecida na literatura química (veja, por exemplo, Hughes, D., Org. Prep. Proc. Int., 25:607 (1993)). Alternativamente, a síntese de indol Fischer pode ser realizada em duas etapas consecutivas: uma hidrazina 32 pode reagir com a apropriada cetona ou aldeído 33 sob condições adequadas (tal como em um solvente apropriado, tal como etanol ou tolueno, opcionalmente com um catalisador adequado, tal como ácido p- toluenossulfônico) para formar um intermediário de hidrazona, que pode ser isolado e em seguida reagido também sob condições adequadas (por exemplo, etanol com ácido hidroclórico, ácido aético com cloreto de zinco, ou tolueno com ácido trifluoroacético) para fornecer um composto 20. O ácido carboxílico de um composto 20 pode ser convertido na carboxamida de um composto 1 usando métodos descritos para a conversão de um composto 22 (R=H) em um composto 19 no Esquema 7.

[00263] Um método alternativo para a preparação de um composto 1 é mostrado no Esquema 11. Esquema 11

[00264] Um dibromonitrobenzeno 34 pode ser tratado com um reagente de organomagnésio vinílico apropriado 35 (Y' = Br ou Cl) para fornecer um indol substituído 36. Este método, comumente chamado a síntese de indol Bartoli, é bem conhecido na literatura química (veja, por exemplo, Bartoli, G. et al., Tetrahedron Lett., 30:2129 (1989), e Dobson, D. et al., Synlett, 79 (1992)). Um composto 36 pode ser convertido no correspondente composto 37 (P = H, um composto 20 de Esquemas 7 e 9) por tratamento com um adequado reagente de orga- nolítio, tal como n-butil lítio em um solvente adequado tal como tetra- hidrofurano, seguido por tratamento com dióxido de carbono, em seguida com um ácido aquoso para neutralizar o sal de carboxilato intermediário. Opcionalmente, o nitrogênio de indol de um composto 36 pode ser protegido usando métodos bem conhecidos na literatura, por exemplo, por alquilação com cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila para fornecer o correspondente derivado de 2-trimetilsililetoximetila (SEM), seguido por conversão no correspondente ácido carboxílico 37 (P = SEM) como descrito. O ácido carboxílico de um composto 37 pode então ser convertido na carboxamida de um composto 1, usando métodos descritos para esta transformação no Esquema 7. Se a carboxa- mida desse modo obtida for derivada de um composto 37 onde P é um grupo de proteção, desproteção usando métodos adequados conhecidos na literatura pode então fornecer um composto 1.

[00265] Como mostrado no Esquema 12, um composto 38 pode ser convertido em um composto 39, que é um exemplo de um composto 2 de Esquema 1. Analogamente, um composto 40 pode ser convertido em um composto 41, que é um exemplo de um composto 5 de Esquema 1. Esquema 12

[00266] No Esquema 12, Y representa um grupo adequado, tal co- mo Br, Cl ou trifluorometanossulfonilóxi; (RO)2B representa um ácido borônico ou éster de ácido borônico; e XH representa um grupo A de Fórmula (I) ligado à porção de indol de Fórmula (I) por meio de uma ligação a um anel de benzeno ou piridina de A, porém onde Q1 (se presente) é substituído por NHR7 ou C(R10)2NHR7 ou Q2 (se presente) é substituído por H; e Q representa um grupo Q2, C(O)(Ci.4 alquila substituído por R6), C(O)(C3-6 cicloalquila substituído por R6), diclorotri- azinila ou quinazolin-4-ila substituído por R6. Conversão de um composto 38 em um composto 39, e conversão de um composto 40 em um composto 41, pode ser realizada usando os mesmos métodos descritos para as transformações análogas um composto 6 em um composto 7 no Esquema 2. Além disso, conversão de um composto 38 em um composto 40, e conversão de um composto 39 em um composto 41, pode ser realizada usando os métodos descritos para a transformação de um composto 1 em um composto 4 no Esquema 1.

[00267] O Esquema 13 mostra a preparação de compostos 42 e 43 (que são exemplos de compostos 5 de Esquema 1) e de compostos 44 e 45 (que são exemplos de compostos 2 de Esquema 1). Esquema 13

[00268] Um anidrido isatóico 46 (onde R' e R" representam substi- tuintes opcionais selecionados de F, Cl, CH3, CN e OCH3) pode reagir com uma anilina substituída 47 para produzir uma amida 48. Tais reações podem ser realizadas sob uma variedade de condições, por exemplo, por aquecimento em um solvente adequado, ou por aquecimento na presença de um reagente tal como trimetilalumínio. Um composto 48 pode ser convertido em uma quinazolinadiona substituída 42, por exemplo, por tratamento em um solvente adequado com fos- gênio ou carbonato de bis(triclorometila) (trifosgênio). Opcionalmente, um composto 42 pode ser convertido no correspondente composto 44, usando métodos descritos para a conversão de um composto 1 em um composto 4 no Esquema 1. Alternativamente, um composto 42 pode opcionalmente ser convertido em um composto 43 usando métodos bem conhecidos na literatura química, por exemplo, por tratamento com um agente de alquilação, tal como iodometano na presença de uma base adequada tais como carbonato de césio. Um composto 43 pode então ser convertido no correspondente composto 45 usando os mesmos métodos descritos acima. Um composto 44 pode também ser opcionalmente convertido no correspondente composto 45 por métodos similares àqueles descritos para a conversão de um composto 42 em um composto 43.

[00269] Se R5 de um composto 42, 43, 44 ou 45 é outro que não hidrogênio, um composto 42, 43, 44 ou 45 apresenta quiralidade, chamada atropisomerismo, devido à rotação impedida em torno da li-gação simples que conecta o anel fenila substituído à porção quinazo- linadiona, e existe como dois enantiômeros. Estes astropisômeros enantioméricos podem ser isolados como compostos separados que são estáveis em interconversão sob condições de armazenagem normal. Se desejado, um composto 42, 43, 44 ou 45 pode ser resolvido em atropisômeros enantioméricos separados, por exemplo, por croma- tografia em uma fase estacionária quiral. Um atropisômero enantiomé- rico separado de um composto 42 ou um composto 43 pode então op-cionalmente ser convertido em um atropisômero enantiomérico estável de um composto 44 ou um composto 45, respectivamente, como descrito acima.

[00270] Uma síntese alternativa de um composto 48 de Esquema 13 é mostrada no Esquema 14. Um ácido 2-nitrobenzóico substituído 49 pode ser convertido em um composto 50 usando bem conhecidas reações de formação de amida, por exemplo, por conversão de um composto 49 no correspondente cloreto de ácido carboxílico e reação com uma anilina substituída 47, ou por reação direta de um composto 49 e um composto 47 na presença de um reagente de acoplamento adequado, tal como hexafluorofosfato O-(7-azabenzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio (HATU), ou uma mistura de cloridrato de 1-[3- (dimetilamino)propil]-3-etil-carbodiimida (EDC) e hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (HOBT), usando métodos bem conhecidos na literatura. O grupo nitro de um composto 50 pode então ser reduzido, usando um de uma ampla variedade de métodos conhecidos na literatura, para fornecer um composto 48. Esquema 14

[00271] Outros exemplos de compostos 2 e 5 de Esquema 1, e de compostos 11 e 12 de Esquema 4, são conhecidos na literatura, ou podem ser preparados usando métodos conhecidos na literatura. Por exemplo, a Patente dos Estados Unidos No. 8.084.620 descreve pre- paração de vários de tais compostos úteis na preparação de compostos de Fórmula (I).

[00272] Determinados compostos de Fórmula (I) podem exibir rotação impedida em torno da ligação unindo o grupo A ao anel de indol. Em alguns casos, a rotação impedida pode ser tal que dois isômeros em torno desta ligação, conhecidos como atropisômeros, possam ser isolados como compostos separados que são estáveis na interconver- são sob condições de armazenagem e manipulação comuns. Casos onde esta rotação impedida pode ser observada são casos onde R3 não é hidrogênio e onde A é um anel de piridina ou benzeno substituído transportando um substituinte R5 que também não é hidrogênio, ou onde R3 não é hidrogênio e onde A é, por exemplo, um grupo 1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-5-ila substituído, um 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-ila substituído, um 1a,2,3,7b-tetra-hidro-1H- ciclopropa[c]quinolin-7-ila substituído, um isoindolin-4-ila substituído, um 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-ila substituído, um 3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-8-ila substituído, um indolin-4-ila substituído, ou um 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b][1,4]oxazepin-9-ila substituído. Nestes casos, os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados em forma racêmica ou escalêmica, e os dois atropisômeros podem ser separados usando métodos conhecidos na literatura, por exemplo, por cromatografia em uma fase estacionária quiral.

[00273] Igualmente, um composto 6 de Esquemas 2 e 4 pode também exibir rotação impedida em torno da ligação unindo o grupo XH ao anel indol, e pode ser isolado como compostos separados que são estáveis para interconversão sob condições de armazenagem e manipulação comuns. Casos onde esta rotação impeida pode ser observada são asos onde R3 não é hidrogênio e onde XH é um anal benzeno ou piridina substituído transportando um substituinte R5 que também não é hidrogênio, ou onde R3 não é hidrogênio e onde XH é, por exemplo, um grupo opcionalmente substituído 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-ila, um opcionalmente substituído 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-ila, um opcionalmente substituído 1a,2,3,7b-tetra- hidro-1H-ciclopropa[c]quinolin-7-ila, um opcionalmente substituído isoindolin-4-ila, um opcionalmente substituído 3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8-ila, um opcionalmente substituído 3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]tiazin-8-ila, um opcionalmente substituído indolin-4-ila, ou um opcionalmente substituído 2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[b][1,4]oxazepin-9-ila. Nestes casos, o composto 6 pode ser preparado em forma racêmica ou escalêmica, como mostrado no Esquema 4, e os dois atropisômeros de 6 podem ser separados usando métodos conhecidos na literatura, por exemplo, por cromatografias em uma fase estacionária quiral. Um atropisômero enantiomérico separado pode então ser convertido em um enantiômero simples de um composto 7, que representa determinados compostos de Fórmula (I), como mostrado no Esquema 2.

[00274] Em alguns casos, quando a conversão de um composto intermediário em outro composto intermediário ou um composto de Fórmula (I) requer mais de uma reação sintética, a ordem das etapas individuais pode ser mudada. Um exemplo é mostrado no Esquema 12. Conversão de um composto 38 em um composto 41 pode ser feita por (1) conversão da amina do composto 38 na amina substituída de um composto 39, seguido por (2) conversão do grupo Y do composto 39 no ácido borônico ou éster de ácido borônico do composto 41. Al-ternativamente, a mesma conversão de um composto 38 em um com-posto 41 pode ser feita por (1) conversão do grupo Y do composto 38 no ácido borônico ou éster de ácido borônico de um composto 40, seguido por (2) conversão da amina do composto 40 na amina substituída do composto 41. Tais casos serão reconhecidos por alguém versado na técnica de síntese orgânica.

EXEMPLOS

[00275] Compostos da presente invenção, e intermediários usados na preparação de compostos da presente invenção, podem ser preparados usando procedimentos mostrados nos seguintes exemplos e procedimentos relacionados. Os métodos e condições usados nestes exemplos, e o compostos reais preparados nestes exemplos, não devem ser entendidos limitantes, porém são entendidos demonstrar como os compostos da presente invenção podem ser preparados. Materiais de partida e reagentes usados nestes exemplos, quando não preparados por um procedimento descrito aqui, são geralmente ou comercialmente disponíveis, ou são reportados na literatura química, ou podem ser preparados usando procedimentos descritos na literatura química. A invenção é também definida pelos seguintes exemplos. Deve ser entendido que os exemplos são dados a título de ilustração apenas. A partir da descrição acima e dos exemplos, alguém versado na técnica pode verificar as características essenciais da invenção, e sem afastar-se do espírito e escopo da mesma, pode fazer várias mudanças e modifiações para adaptar a invenção a vários usos e condições. Como um resultado, a invenção não está limitada pelos exemplos ilustrativos mencionados aqui abaixo, mas sim definida pelas reivindicações anexas a ela.

[00276] Nos exemplos dados, a frase "secado e concentrado" geralmente se refere à remoção de água mais residual de uma solução em um solvente orgânico, usando ou sulfato de sódio anidroso ou sulfato de magnésio, seguido por filtração e remoção do solvente do filtrado (geralmente sob pressão reduzida e em uma temperatura adequada para estabilidade do material que está sendo preparado). Cro- matografia de coluna foi geralmente realizada usando a técnica de cromatografia flash (Still, W. et al., J. Org. Chem., 43:2923 (1978)), ou com cartuchos de sílica gel pré-empacotados usando um aparato de cromatografia de pressão média Isco (Teledyne Corporation), eluindo com o solvente ou mistura solvente indicada. Cromatografia líquida e alta pressão preparativa (HPLC) foi realizada usando uma coluna de fase reversa (Waters SunFire C18, Waters XBridge C18, PHENOME- NEX® Axia C18, YMC S5 ODS ou similares) de um tamanho apropriado para a quantidade de material que está sendo separado, geralmente eluindo com um gradiente de concentração crescente de metanol ou acetonitrila em água, também contendo 0,05% ou 0,1% de ácido triflu- oroacético ou acetato de amônio a 10 mM, em uma taxa de eluição adequada para o tamanho de coluna e separação a ser obtido. Croma- tografia de fluido supercrítico (SFC), uma forma de HPLC de fase normal usando uma fase móvel contendo CO2 de fluido super- ou subríti- co e modificadores orgânicos polares, tais como alcoóis, foi usada para separar compostos quirais (White, C. et al., J. Chromatography A, 1074:175 (2005)). Separação SFC quiral de enantiômeros ou diaste- reômeros foi realizada usando condições descritas para os casos inivi- duais. Dados espectrais de massa foram obtidos por espectrometria de massa de cromatografia líquida usando ionização por eletrovapori- zação. Nomes químicos foram determinados usando CHEMDRAW® Ultra, versão 9,0,5 (CambridgeSoft). As seguintes abreviações são usadas: AcCN acetonitrila BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1- ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio DCM diclorometano DDQ 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona DIEA diisopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila dppf EDC 1, 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil- carbodiimida EtOAc acetato de etila h hora (s) HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio HOBT hidrato de 1-hidroxibenzotriazol MeCN acetonitrila MeOH metanol min minuto (s) NBS N-bromossucinimida PdCl2(dppf) Pd2(dba)3 Pd(PPh3)4 TFA 1,1‘-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) tris-(dibenzilidenoacetona)dipaládio tetracis(trifenilfosfina)paládio ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano HPLC cromatografia líquida de alta pressão g grama (s) mL mililitro (s) µL microlitro (s) mmol milimol (s) Intermediário 1 4-Bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida Intermediário 1A: Ácido 4-bromo-2,3-dimetil-1 H-indol-7-carboxílico

[00277] Uma suspensão de cloridrato de ácido 4-bromo-2- hidrazinilbenzóico [preparado de acordo com a Patente dos Estados Unidos No. 8.084.620, Intermediário 46-1, Etapa 1] (5,87 g, 21,9 mmol) em ácido acético (73 mL) a 75 °C foi tratada com 2-butanona (9,8 mL, 110 mmol). A mistura foi aquecida em um banho de óleo a 110 °C. Após 18 horas, a mistura foi concentrada sob vácuo para fornecer um sólido marrom escuro. O resíduo foi suspenso em EtOAc e o material insolúvel foi coletado por filtração, lavado com EtOAc e secado ao ar. Os filtrados foram concentrados e o resíduo foi novamente suspenso em EtOAc. O sólido adicional foi coletado por filtração, lavado com EtOAc e secado ao ar. Os dois sólidos foram combinados para fornecer ácido 4-bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxílico como um sólido marrom (4,63 g, 79% de rendimento). LCMS (M+H)+ m/z 268, 270. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,29-12,97 (m, 1H), 10,87 (br. s., 1H), 7,48 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,1 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).

Intermediário 1:

[00278] Uma mistura de ácido 4-bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxílico (4,63 g, 17,3 mmol), EDC (4,97 g, 25,9 mmol) e HOBT (3,44 g, 22,5 mmol) em THF (276 mL) e DCM (69 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida tratada com hidróxido de amônio aquoso a 28% (5,38 mL, 138 mmol). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dividido entre água e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída novamente com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas e concentradas para fornecer 4-bromo-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida como um sólido amarelo (3,34 g, 72% de ren-dimento). Espectro de massa m/z 267, 269 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,92 (s, 1H), 8,01 (br. s., 1H), 7,48-7,31 (m, 2H), 7,14 (d, J=7,9 Hz, 1H), 2,39 (d, J=0,4 Hz, 3H), 2,34 (s, 3H). Intermediário 2 4-Bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida Intermediário 2A: ácido 4-bromo-2,5-difluorobenzóico

[00279] Uma solução de 1,4-dibromo-2,5-difluorobenzeno (640 mg, 2,35 mmol) em dietil éter seco (10 mL) resfriada em um banho de gelo seco - acetona foi tratada gota a gota com 2,5 M de n-butilítio em he- xanos (1,04 mL, 2,59 mmol). A solução resultante foi agitada a - 78 °C durante 30 minutos, em seguida foi tratada com um pedaço de gelo seco. O banho de resfriamento foi removido após 5 minutos e a mistura foi agitada durante outros 30 minutos enquanto aquecendo para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc e água. A fase orgânica foi separada e lavada duas vezes com NaHCO3 aquoso satu-rado. As fases aquosas combinadas foram acidificadas com 1 M de HCl aquoso, extraídas duas vezes com DCM, e as fases orgânicas combinadas foram secadas e concentradas para fornecer ácido 4- bromo-2,5-difluorobenzóico como um sólido branco (297 mg, 53% de rendimento). Intermediário 2B: cloridrato de ácido 4-bromo-5-fluoro-2- hidrazinilbenzóico

[00280] Uma mistura de ácido 4-bromo-2,5-difluorobenzóico (2,50 g, 10,6 mmol) e hidrazina (3,81 mL, 121 mmol) em N-metil-2- pirrolidinona (2 mL) foi aquecida a 95 °C durante 4 horas. A mistura resfriada foi despejada em HCl aquoso a 6 M vigorosamente agitado (400 mL) que foi resfriado em um banho de NaCl-gelo. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com HCl aquoso a 6 M (200 mL) e secado sob vácuo para fornecer cloridrato de ácido 4-bromo-5- fluoro-2-hidrazinilbenzóico como um sólido amarelo (1,88 g, 71% de pureza, 44% de rendimento), usado sem outra purificação.

Síntese alternativa de cloridrato de ácido 4-bromo-5-fluoro-2- hidrazinilbenzóico:

[00281] Uma suspensão de ácido 2-amino-4-bromo-5- fluorobenzóico (10,0 g, 42,7 mmol) em uma mistura de HCl aquoso a 37% (42,7 mL) e água (14,3 mL), resfriada com um banho de NaCl- gelo, foi tratada gota a gota com uma solução de nitrito de sódio (3,24 g, 47,0 mmol) em água (15,7 mL). Quando a adição foi completa, a mistura foi agitada durante mais 30 minutos. Uma solução de diidrato de cloreto de estanho(II) (28,9 g, 128 mmol) em HCl aquoso a 37% (27,5 mL) foi adicionada gota a gota. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. A suspensão espessa foi filtrada e o precipitado coletado foi lavado cuidadosamente com água e secado durante a noite sob pressão reduzida. O sólido coletado foi triturado com MeOH com tratamento com ondas sonoras, e o precipitado foi coletado por filtração, lavado com MeOH e secado. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi triturado com DCM. O precipitado resultante foi coletado por filtração e secado, e os dois banhos de precipitado foram combinados para fornecer cloridrato de ácido 4-bromo-5-fluoro-2-hidrazinilbenzóico como um sólido branco (5,37 g, 44% de rendimento). Espectro de massa m/z 249, 251 (M+H)+. Intermediário 2C: ácido 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H-indol-7- carboxílico

[00282] Uma suspensão agitada de cloridrato de ácido 4-bromo-5- fluoro-2-hidrazinilbenzóico (1,00 g, 3,50 mmol) em ácido acético (11,7 mL) foi tratada com 2-butanona (1,26 mL, 14,0 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 75 °C durante 30 minutos, formando uma solução marrom, em seguida foi novamente aquecida a 110 °C. Após 16 horas a mistura foi concentrada, e o resíduo foi suspenso em EtOAc. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com EtOAc e secado ao ar. Os filtrados foram concentrados e o resíduo foi suspenso em EtOAc, formando precipitado adicional que foi coletado por filtração, lavado com EtOAc e secado ao ar. Os dois precipitados coletados foram combinados para fornecer ácido 4-bromo-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxílico como um sólido marrom (0,515 g, 51% de rendimento). Espectro de massa m/z 286, 288 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,84-12,75 (m, 1H), 10,96 (s, 1H), 7,45 (d, J=9,7 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).

Intermediário 2:

[00283] Seguindo o procedimento usado na Etapa final da preparação de Intermediário 1, ácido 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxílico foi convertido para 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida em 75% de rendimento. Espectro de massa m/z 285, 287 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,98 (s, 1H), 8,08 (br. s., 1H), 7,62-7,44 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). Intermediário 3 4-Bromo-5-cloro-2,3-dimetil-1 H-indol-7-carboxamida Intermediário 3A: cloridrato de ácido 4-bromo-5-cloro-2- hidrazinilbenzóico

[00284] Seguindo o procedimento alternativo usado para a preparação de sal de HCl de ácido 4-bromo-5-fluoro-2-hidrazinilbenzóico [Intermediário 2B], ácido 2-amino-4-bromo-5-clorobenzóico foi convertido para cloridrato de ácido 4-bromo-5-cloro-2-hidrazinilbenzóico em 39% de rendimento. Espectro de massa m/z 265, 267, 269 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (b, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,58 (s, 1H). Intermediário 3B: ácido 4-bromo-2-(2-(butan-2-ilideno)hidrazinil)-5- clorobenzóico

[00285] Uma suspensão agitada de cloridrato de ácido 4-bromo-5- cloro-2-hidrazinilbenzóico (1,50 g, 4,97 mmol) em ácido acético (16,6 mL) foi tratada em temperatura ambiente com 2-butanona (1,34 mL, 14,9 mmol). A mistura foi aquecida em um banho de óleo a 75 °C durante 30 minutos, em seguida foi aquecida a 110 °C. Após 16 horas a mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi suspenso em EtOAc. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com EtOAc e secado ao ar para fornecer ácido 4-bromo-2-(2-(butan-2-ilideno)hidrazinil)-5- clorobenzóico como um sólido amarelo (0,574 g, 36% de rendimento). Espectro de massa m/z 319, 321, 323 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,59 (br. s., 1H), 10,66 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 2,33 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,09 (t, J=7,4 Hz, 3H). Intermediário 3C: ácido 4-bromo-5-cloro-2,3-dimetil-1 H-indol-7- carboxílico

[00286] Uma mistura de ácido 4-bromo-2-(2-(butan-2- ilideno)hidrazinil)-5-clorobenzóico (0,574 g, 1,80 mmol) e TFA (1,11 mL, 14,4 mmol) em tolueno (4,6 mL) foi aquecida a 90 °C. Após 21 horas, a mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi suspenso em EtOAc. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com EtOAc e secado ao ar para fornecer ácido 4-bromo-5-cloro-2,3-dimetil-1H-indol- 7-carboxílico como um sólido de cor escura (0,373 g, 69% de rendimento). Espectro de massa m/z 302, 304, 306 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (br. s., 1H), 11,06 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).

Intermediário 3:

[00287] Seguindo o procedimento usado na etapa final da preparação de Intermediário 1, ácido 4-bromo-5-cloro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxílico foi convertido para 4-bromo-5-cloro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida em 82% de rendimento. Espectro de massa m/z 301, 303, 305 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 8,13 (br. s., 1H), 7,76 (s, 1H), 7,51 (br. s., 1H), 2,40 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). Intermediário 4 4-Bromo-3-metil-1 H-indol-7-carboxamida Intermediário 4A: 4,7-Dibromo-3-metil-1 H-indol

[00288] Uma solução de 1,4-dibromo-2-nitrobenzeno (4,60 g, 16,4 mmol) em THF (66 mL) resfriada a - 78 °C foi tratada durante 10 minutos com 0,5 M de brometo de (E)-prop-1-enilmagnésio em THF (98,2 mL, 49,1 mmol). A mistura resultante foi agitada a - 78 °C durante 2 horas, em seguida em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi tratada com NH4Cl aquoso saturado (100 mL), em seguida com água e 1 M de HCl aquoso (para pH cerca de 1 a 2), então foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução salina, secada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (120 g), eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 5 a 25%), para fornecer 4,7-dibromo-3-metil-1H-indol (1,75 g, 37% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (1 H, br. s.), 7,16 (2 H, s), 7,09 (1 H, s), 2,57 (3 H, d, J=1,1 Hz). Intermediário 4B: 4,7-Dibromo-3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H- indol

[00289] Uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,254 g, 6,36 mmol) em THF (18,4 mL), resfriada a 0 °C, foi tratada em porções com uma solução de 4,7-dibromo-3-metil-1H-indol (1,75 g, 6,06 mmol) em THF (1,8 mL), em seguida com cloreto de 2- (trimetilsilil)etoximetila (1,19 mL, 6,06 mmol). A mistura tornou-se uma solução amarela clara que foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi em seguida tratada com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução salina, secada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (80 g), eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 0 a 5%), para fornecer 4,7-dibromo-3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indol como um óleo amarelo claro (2,4 g, 95% de rendimento). Espectro de massa m/z 417, 419, 421 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,217,16 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 6,99 (d, J=0,9 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 3,50 (dd, J=8,6, 7,7 Hz, 2H), 2,53 (d, J=0,9 Hz, 3H), 0,92-0,86 (m, 2H), -0,04 (s, 9H). Intermediário 4C: ácido 4-bromo-3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 1H-indol-7-carboxílico

[00290] Uma solução de 4,7-dibromo-3-metil-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indol (2,30 g, 5,49 mmol) em THF (27,4 mL) a - 78 °C foi tratada com 2,5 M de n -butilítio em hexanos (2,33 mL, 5,82 mmol). A mistura foi agitada a - 78 °C durante 10 minutos, em seguida foi borbulhada com dióxido de carbono durante 15 minutos. A mistura foi então aquecida para temperatura ambiente, agitada durante 4 horas, e tratada com água. O pH foi ajustado para 2 a 3 com HCl aquoso a 1 M e a mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução salina, secada e concentrada para fornecer o cru ácido 4-bromo-3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indol-7- carboxílico como um óleo marrom (2,0 g, 95% de rendimento), usado sem outra purificação. Intermediário 4D: 4-Bromo-3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H- indol-7-carboxamida

[00291] Seguindo o procedimento usado na etapa final da preparação de Intermediário 1, ácido 4-bromo-3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi) metil)-1H-indol-7-carboxílico foi convertido para 4-bromo-3-metil-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indol-7-carboxamida em 36% de rendimento. Espectro de massa m/z 405, 407 (M+Na)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,91 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,37 (d, J=0,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 3,25 (dd, J=8,7, 7,6 Hz, 2H), 2,47 (d, J=0,9 Hz, 3H), 0,77-0,71 (m, 2H), -0,09 (s, 9H).

Intermediário 4

[00292] Uma solução de 4-bromo-3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi) metil)-1H-indol-7-carboxamida (0,72 g, 1,88 mmol), 1,0 M de fluoreto de tetra-n-butilamônio em THF (5,63 mL, 5,63 mmol) e etilenodiamina (0,761 mL, 11,3 mmol) em DMF (9,4 mL) foi aquecida a 45 °C durante 4 dias. Fluoreto de tetra-n-butilamônio adicional (2 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 50 °C. Após 5 dias, etilenodiamina adicional (4,0 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 70 °C durante 5 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, tratada com água e HCl aquoso a 1 M e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada sequencialmente com NaHCO3 aquoso saturado e solução salina, secada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (24 g), eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 30 a 60%), para fornecer 4-bromo-3-metil-1H-indol-7-carboxamida como um sólido off-white (0,35 g, 74% de rendimento). Espectro de massa m/z 253, 255 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,24 (br. s., 1H), 7,32-7,29 (m, 3H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,15 (d, J=1,1 Hz, 1H), 2,60 (d, J=1,1 Hz, 3H). Intermediário 5 4-Bromo-2-metil-1H-indol-7-carboxamida

[00293] 4-Bromo-2-metil-1H-indol-7-carboxamida foi preparada seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 4, mas substituindo cloreto de prop-1-en-2-ilmagnésio por cloreto de (E)-prop- 1-enilmagnésio. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,18 (br. s., 1H), 8,04 (br. s., 1H), 7,49 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,40 (br. s., 1H), 7,20 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,16 (dd, J=2,2, 0,9 Hz, 1H), 2,44 (d, J=0,4 Hz, 3H). Intermediário 6 4-Bromo-1 H-indol-7-carboxamida Intermediário 6A: 4,7-Dibromo-1 H-indol

[00294] Seguindo o procedimento usado na preparação de Intermediário 4A, mas substituindo brometo de vinilmagnésio por brometo de (E)-prop-1-enilmagnésio, 1,4-dibromo-2-nitrobenzeno foi convertido para 4,7-dibromo-1H-indol como um óleo marrom em 47% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,73 (br. s., 1H), 7,54 (t, J=2,9 Hz, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 6,53 (dd, J=3,1, 2,0 Hz, 1H). Intermediário 6B: ácido 4-bromo-1 H-indol-7-carboxílico

[00295] Seguindo o procedimento usado na preparação de Intermediário 4C, 4,7-dibromo-1H-indol foi convertido para ácido 4-bromo- 1H-indol-7-carboxílico em 82% de rendimento. Espectro de massa m/z 238, 240 (M-H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,22 (br. s., 1H), 11,41 (br. s., 1H), 7,66 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,49-7,47 (m, 1H), 7,35 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,52 (dd, J=3,1, 2,2 Hz, 1H).

Intermediário 6:

[00296] Seguindo o procedimento usado na etapa final da preparação de Intermediário 1, ácido 4-bromo-1H-indol-7-carboxílico foi convertido para 4-bromo-1H-indol-7-carboxamida em 71% de rendimento. Espectro de massa m/z 239, 241 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,44 (br. s., 1H), 8,11 (br. s., 1H), 7,62 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,497,41 (m, 2H), 7,30 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,45 (dd, J=3,1, 2,0 Hz, 1H). Intermediário 7 4-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indol-7-carboxamida

[00297] Seguindo os procedimentos usados nas etapas B a D da preparação de Intermediário 4, 4,7-dibromo-1H-indol (Intermediário 6A) foi convertido para 4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-indol- 7-carboxamida como um sólido. Espectro de massa m/z 369, 371 (M+H)+, 391, 393 (M+Na)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (s, 1H), 7,64 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,33 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,53 (d, J=3,3 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,29-3,24 (m, 2H), 0,82-0,69 (m, 2H), -0,09 (s, 9H). Intermediário 8 4-Bromo-6-((4-metoxibenzil)óxi)-2,3-dimetil-1 H-indol-7-carboxamida Intermediário 8A: 2,5-Dibromo-1-fluoro-3-nitrobenzeno

[00298] Uma mistura de brometo de cobre(II) (0,713 g, 3,19 mmol) e nitrito de terc-butila (0,556 mL, 4,68 mmol) em acetonitrila (5,67 mL) foi aquecida a 60 °C durante 10 minutos, em seguida foi tratada gota a gota com uma solução de 4-bromo-2-fluoro-6-nitroanilina (0,500 g, 2,13 mmol) em acetonitrila (8,51 mL). A mistura foi agitada a 60 °C durante 30 minutos, em seguida foi resfriada para temperatura ambiente, tratada com HCl aquoso a 1 M e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada sequencialmente com NaHCO3 aquoso saturado e solução salina, secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna em sílica gel (40 g), eluindo com EtOAc-hexanos (5%), para fornecer 2,5-dibromo-1-fluoro-3-nitrobenzeno como um sólido off- white (0,534 g, 84% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (t, J=2,0 Hz, 1H), 8,15 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H). Intermediário 8B: 2,5-Dibromo-1-((4-metoxibenzil)óxi)-3-nitrobenzeno

[00299] Uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,637 g, 15,9 mmol) em THF (76 mL) foi tratada com (4- metoxifenil)metanol (1,89 g, 13,7 mmol) e agitada em temperatura am-biente durante 30 minutos. A mistura foi tratada com 2,5-dibromo-1- fluoro-3-nitrobenzeno (3,40 g, 11,4 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água e NH4Cl aquoso saturado foram adici-onados e a mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução salina, secada e concentrada. O resíduo foi cristalizado a partir de EtOAc-hexanos para fornecer um sólido amarelo (0,879 g). O filtrado da coleta de sólido foi concentrado e submetido à cromatogra- fia de coluna em sílica gel (80 g), eluindo com EtOAc-hexanos (etapa gradiente de 5 a 20%) para fornecer, após cristalização de EtOAc- hexanos, sólido amarelo adicional (0,536 g). O filtrado foi combinado com material impuro adicional recuperado do efluente de coluna de cromatografia, e a cristalização foi repetida três vezes, produzindo só-lidos amarelos adicionais. Todos os sólidos foram combinados para fornecer 2,5-dibromo-1-((4-metoxibenzil)óxi)-3-nitrobenzeno (2,28 g, 48%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,99 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,26 (s, 2H), 3,78 (s, 3H). Intermediário 8C: 4,7-Dibromo-6-((4-metoxibenzil)óxi)-2,3-dimetil-1 H- indol

[00300] Seguindo o procedimento usado para preparar o Intermediário 4A, mas substituindo brometo de (E)-but-2-en-2-ilmagnésio por brometo de (E)-prop-1-enilmagnésio, 2,5-dibromo-1-((4- metoxibenzil)óxi)-3-nitrobenzeno foi convertido para 4,7-dibromo-6-((4- metoxibenzil)óxi)-2,3-dimetil-1H-indol em 44% de rendimento. Espectro de massa m/z 438, 440, 442 (M-H)+.

Intermediário 8:

[00301] Seguindo os procedimentos usados para converter o Inter-mediário 4B para Intermediário 4D, 4,7-dibromo-6-((4- metoxibenzil)óxi)-2,3-dimetil-1H-indol foi convertido para 4-bromo-6- ((4-metoxibenzil)óxi)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida. Espectro de massa m/z 403, 405 (M-H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,92 (s, 1H), 7,71 (br. s., 1H), 7,59 (br. s., 1H), 7,45 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,97 (d, J=8,6 Hz, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). Intermediário 9 2,3-Dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol-7- carboxamida

[00302] Uma mistura de 4-bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida [Intermediário 1] (0,79 g, 2,96 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,751 g, 2,96 mmol), acetato de potássio (0,581 g, 5,91 mmol), e aduto de PdCl2(dppf) DCM (0,121 g, 0,148 mmol) em 1,4-dioxano (9,9 mL) foi borbulhada com nitrogênio durante 2 a 3 minutos, em seguida foi aquecida a refluxo sob nitrogênio. Após 16 horas, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada através de CELITE®, e os sólidos foram lavados com uma mistura de THF e EtOAc. Os filtrados combinados foram concentrados e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (24 g), eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 20 a 40%), para fornecer 2,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-7- carboxamida como um sólido vítreo amarelo (0,798 g, 69% de rendimento). Espectro de massa m/z 315 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,01 (br. s., 1H), 7,48 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,88 (br. s., 2H), 2,43 (s, 3H), 2,39 (d, J=0,4 Hz, 3H), 1,44 (s, 12H). Intermediário 10 2-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol-7- carboxamida

[00303] Seguindo o procedimento usado na preparação de Intermediário 9, 4-bromo-2-metil-1H-indol-7-carboxamida [Intermediário 5] foi convertido para 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-indol-7-carboxamida em 68% de rendimento. Espectro de massa m/z 301 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,82 (br. s., 1H), 8,03 (br. s., 1H), 7,53 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,37 (br. s., 1H), 7,33 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,50 (dd, J=2,2, 0,9 Hz, 1H), 2,44 (d, J=0,7 Hz, 3H), 1,33 (s, 12H). Intermediário 11 4-Bromo-2,3-dimetil-1 H-indol-7-carbonitrila

[00304] Uma suspensão de 4-bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida [Intermediário 1] (5,65 g, 21,2 mmol) em THF (151 mL) foi tratada lentamente com oxicloreto de fósforo (13,8 mL, 148 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 23 horas, em seguida foi concentrada. O resíduo foi suspenso em EtOAc e o precipitado foi coletado por filtração, lavado sequencialmente com água, NaHCO3 aquoso saturado e novamente com água, e secado ao ar. O filtrado orgânico foi concentrado, e o resíduo foi suspenso em água. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado sequencialmente com água, NaHCO3 aquoso saturado e novamente com água, e secado ao ar. Os dois precipitados juntos forneceram 4- bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7-carbonitrila como um sólido amarelo (4,68 g, 89% de rendimento). Espectro de massa m/z 249, 251 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (br. s., 1H), 7,35 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J=7,9 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). Intermediário 12 4-Bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H-indol-7-carbonitrila

[00305] Seguindo o procedimento usado para preparar o Intermediário 11, 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida [Intermediário 2] foi convertido para 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carbonitrila em 56% de rendimento. Espectro de massa m/z 267, 269 (M+H)+. Intermediário 13 (S )-4-(3-Aminopiperidin-1-il)-2,3-dimetil-1 H-indol-7-carboxamida (I-13) Intermediário 13A: (1 -(7-ciano-2,3-dimetil-1 H-indol-4-il)piperidin-3- il)carbamato de (S )-benzila

[00306] Uma mistura de 4-bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7-carbonitrila [Intermediário 11] (2,50 g, 10,0 mmol), piperidin-3-ilcarbamato de (S)- benzila (2,47 g, 10,5 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (0,312 g, 0,502 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,460 g, 0,502 mmol) e Cs2CO3 (4,58 g, 14,1 mmol) em 1,4-dioxano (143 mL) foi borbulhada com nitrogênio, em seguida aquecida a 100 °C. Após 16 horas, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com THF, filtrada através de CELITE®, e os sólidos foram lavados com THF. Os filtrados combinados foram concentrados e o resíduo foi submetido à cromatografia em sílica gel (80 g), eluindo com EtOAc- hexanos (gradiente de 15 a 30%), para fornecer (1-(7-ciano-2,3- dimetil-1H-indol-4-il)piperidin-3-il)carbamato de (S)-benzila como um sólido amarelo claro (2,13 g, 53% de rendimento). Espectro de massa m/z 403 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,43 (s, 1H), 7,407,26 (m, 7H), 6,62 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,08-4,94 (m, 2H), 3,79-3,65 (m, 1H), 3,41 (d, J=10,1 Hz, 1H), 3,20 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,60 (t, J=10,7 Hz, 1H), 2,43-2,16 (m, 7H), 1,92 (d, J=9,5 Hz, 1H), 1,86-1,78 (m, 1H), 1,71 (d, J=11,2 Hz, 1H), 1,40-1,26 (m, 1H).

Intermediário 13:

[00307] Uma suspensão de (1-(7-ciano-2,3-dimetil-1H-indol-4- il)piperidin-3-il)carbamato de (S)-benzila (1,69 g, 3,44 mmol) em H2SO4 aquoso a 80% (11,3 mL, 172 mmol) foi aquecida a 60 °C. Após 2,5 horas a mistura foi resfriada para temperatura ambiente, em seguida despejada sobre gelo. O pH da mistura foi ajustado para cerca de 9 a 10 com KOH aquoso concetrado. A mistura resultante foi extraída com 3 : 1 de clorofórmio-isopropanol. A fase orgânica foi secada e concen-trada para fornecer (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida como um sólido marrom (1,66 g, 50% de pureza, 99% de rendimento) que foi usado sem outra purificação. Espectro de massa m/z 287 (M+H)+. Intermediário 14 (R )-4-(3-Aminopiperidin-1-il)-2,3-dimetil-1 H-indol-7-carboxamida

[00308] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 13, mas substituindo piperidin-3-ilcarbamato de (R)-benzila por piperidin-3-ilcarbamato de (S)-benzila, 4-bromo-2,3-dimetil-1H- indol-7-carbonitrila [Intermediário 11] foi convertido para (R)-4-(3- aminopiperidin-1-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida. Espectro de massa m/z 287 (M+H)+. Intermediário 15 (RS)-4-(3-Aminopiperidin-1-il)-2J3-dimetiJ-1H-indO-7-carboxamida

[00309] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 13, mas substituindo piperidin-3-ilcarbamato de (RS)-benzila por piperidin-3-ilcarbamato de (S)-benzila, 4-bromo-2,3-dimetil-1H- indol-7-carbonitrila [Intermediário 11] foi convertido para (RS)-4-(3- aminopiperidin-1-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida. Espectro de massa m/z 287 (M+H)+. Intermediário 16 (S )-4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H-indol-7- carboxamida

[00310] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 13, 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carbonitrila [Intermediário 12] foi convertido para (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5- fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida. Espectro de massa m/z 305 (M+H)+. Intermediário 17 2,3-Dimetil-4-(piperidin-4-ilamino)-1 H-indol-7-carboxamida

[00311] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 13, mas substituindo 4-aminopiperidina-1-carboxilato de benzila por piperidin-3-ilcarbamato de (S)-benzila, 4-bromo-2,3-dimetil-1H- indol-7-carbonitrila [Intermediário 11] foi convertido para 2,3-dimetil-4- (piperidin-4-ilamino)-1H-indol-7-carboxamida. Espectro de massa m/z 287 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,40 (s, 1H), 7,40 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,21-6,95 (m, 2H), 6,08 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,87 (d, J=7,9 Hz, 1H), 3,89 -3,76 (m, 1H), 3,46 (br. s., 1H), 3,00-2,85 (m, 2H), 2,672,54 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,94 (d, J=9,5 Hz, 2H), 1,36 (d, J=9,0 Hz, 2H). Intermediário 18 5-Fluoro-2,3-dimetil-4-(piperidin-4-ilamino)-1 H-indol-7-carboxamida

[00312] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 13, mas substituindo 4-aminopiperidina-1-carboxilato de benzila por piperidin-3-ilcarbamato de (S)-benzila, 4-bromo-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carbonitrila [Intermediário 12] foi convertido para 5- fluoro-2,3-dimetil-4-(piperidin-4-ilamino)-1H-indol-7-carboxamida. Es pectro de massa m/z 305 (M+H)+. Intermediário 19 (RS)-2,3-Dimetil-4-(pirrolidin-3-ilamino)-1H-indol-7-carboxamida

[00313] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 13, mas substituindo 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de (RS)-benzila por piperidin-3-ilcarbamato de (S)-benzila, 4-bromo-2,3- dimetil-1H-indol-7-carbonitrila [Intermediário 11] foi convertido para (RS)-2,3-dimetil-4-(pirrolidin-3-ilamino)-1H-indol-7-carboxamida. Espectro de massa m/z 273 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,41 (s, 1H), 7,77-7,49 (m, 1H), 7,42 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,85 (br. s., 1H), 6,05 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,12 (d, J=6,1 Hz, 1H), 4,00 (br. s., 1H), 3,11 (dd, J=11,0, 6,1 Hz, 1H), 3,02-2,96 (m, 1H), 2,86-2,81 (m, 1H), 2,78 (dd, J=11,9, 3,4 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,17-2,09 (m, 1H), 1,67 (d, J=5,5 Hz, 1H). Intermediário 20 (RS)-5-Fluoro-2,3-dimetil-4-(pirrolidin-3-ilamino)-1H-indol-7- carboxamida

[00314] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 13, mas substituindo 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de (RS)-benzila por piperidin-3-ilcarbamato de (S)-benzila, 4-bromo-5- fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carbonitrila [Intermediário 12] foi convertido para (RS)-5-fluoro-2,3-dimetil-4-(pirrolidin-3-ilamino)-1H-indol-7- carboxamida. Espectro de massa m/z 291 (M+H)+. Intermediário 21 (S )-5-Fluoro-2,3-dimetil-4-(pirrolidin-3-ilamino)-1 H-indol-7-carboxamida Intermediário 21A: 3-((7-ciano-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H-indol-4- il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S )-benzila

[00315] Seguindo o procedimento usado para preparar o Intermediário 13A, mas substituindo 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de (S)- benzila por piperidin-3-ilcarbamato de (S)-benzila, 4-bromo-5-fluoro- 2,3-dimetil-1H-indol-7-carbonitrila [Intermediário 12] foi convertido para 3-((7-ciano-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)amino)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-benzila em 39% de rendimento. Espectro de massa m/z 407 (M+H)+.

Intermediário 21:

[00316] Seguindo o procedimento usado para preparar o Intermediário 13 de Intermediário 13A, 3-((7-ciano-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol- 4-il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-benzila foi convertido para (S)-5-fluoro-2,3-dimetil-4-(pirrolidin-3-ilamino)-1H-indol-7-carboxamida em 77% de rendimento. Espectro de massa m/z 291 (M+H)+. Intermediário 22 (RS)-4-(3-Aminopirrolidin-1-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida

[00317] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 13, mas substituindo pirrolidin:3:ilcarbamato de (RS):benzila por piperidin:3:ilcarbamato de (S):benzila, 4:bromo:2,3:dimetil:1H: indol:7:carbonitrila [Intermediário 11] foi convertido para (RS):4:(3: aminopirrolidin:1:il):2,3:dimetil:1H:indol:7:carboxamida. Espectro de massa m/z 273 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO:d6) δ 10,60 (s, 1H), 7,73 (dd, J=8,7, 5,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,96 (br. s., 3H), 6,44 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,56:3,46 (m, 1H), 3,26:3,08 (m, 3H), 2,82 (dd, J=9,5, 5,3 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,19:2,11 (m, 1H), 1,61: 1,50 (m, 1H). Intermediário 23 (R ):4:(3:Aminopirrolidin-1:il):2,3:dimeti|:1 H-indol-7-carboxamida

[00318] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 13, mas substituindo pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-benzila por piperidin-3-ilcarbamato de (S)-benzila, 4-bromo-2,3-dimetil-1H- indol-7-carbonitrila [Intermediário 11] foi convertido para (R)-4-(3- aminopirrolidin-1-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida. Espectro de massa m/z 273 (M+H)+. Intermediário 24 (S )-4-(3-Aminopirrolidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H-indol-7- carboxamida

[00319] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 13, mas substituindo pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-benzila por piperidin-3-ilcarbamato de (S)-benzila, 4-bromo-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carbonitrila [Intermediário 12] foi convertido para (S)- 4-(3-aminopirrolidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida. Espectro de massa m/z 291 (M+H)+. Intermediário 25 (RS)-2,3-Dimetil-4-(piperidin-3-ilamino)-1H-indol-7-carboxamida

[00320] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 13, mas substituindo 3-aminopiperidina-1-carboxilato de (RS)-benzila por piperidin-3-ilcarbamato de (S)-benzila, 4-bromo-2,3- dimetil-1H-indol-7-carbonitrila [Intermediário 11] foi convertido para (RS)-2,3-dimetil-4-(piperidin-3-ilamino)-1H-indol-7-carboxamida. Espectro de massa m/z 287 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,40 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,56 (br. s., 1H), 7,41 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,81 (br. s., 1H), 6,08 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,40-5,23 (m, 1H), 3,77-3,56 (m, 2H), 3,06 (d, J=12,2 Hz, 1H), 2,78 (br. s., 1H), 2,70-2,61 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,86-1,78 (m, 1H), 1,69-1,60 (m, 2H), 1,521,41 (m, 1H). Intermediário 26 (S )-2,3-Dimetil-4-(pirrolidin-3-ilamino)-1 H-indol-7-carboxamida Intermediário 26A: 3-((7-ciano-2,3-dimetil-1 H-indol-4- il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00321] Uma mistura de 4-bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7-carbonitrila [Intermediário 11] (0,400 g, 1,61 mmol), 3-aminopirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila (0,336 g, 1,80 mmol) e 1,4-dioxano (15 mL) foi borbulhada com nitrogênio durante 5 minutos 2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (0,050 g, 0,080 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,074 g, 0,080 mmol) e Cs2CO3 (0,732 g, 2,25 mmol) foram adicionados, e a mistura foi selada sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecida a 100 °C. Após 19 horas, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente. Água (50 mL) e EtO- Ac (50 mL) foram adicionados, e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secados e concentrados. O resíduo foi submetido à cromato- grafia de coluna em sílica gel, eluindo com EtOAc-hexanos, para fornecer 3-((7-ciano-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)amino)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila como um sólido amarelo pálido (0,47 g, 79% de rendimento). Espectro de massa m/z 355 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,16 (s, 1H), 7,24 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,23 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,36 (br. s., 1H), 4,25-4,08 (m, 1H), 3,69-3,57 (m, 1H), 3,48-3,37 (m, 1H), 3,38-3,31 (m, 1H), 3,27-3,16 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,22-2,13 (m, 1H), 1,97-1,86 (m, 1H), 1,49-1,31 (m, 9H). Intermediário 26B: sal de TFA de (S)-2,3-dimetil-4-(pirrolidin-3- ilamino)-1 H-indol-7-carbonitrila

[00322] Uma mistura de 3-((7-ciano-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)amino) pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,470 g, 1,33 mmol) e DCM (5 mL) foi resfriada para 0 °C, tratada com TFA (5 mL) e agitada durante 1 hora. A mistura foi concentrada para fornecer o cru sal de TFA de (S)-2,3-dimetil-4-(pirrolidin-3-ilamino)-1H-indol-7-carbonitrila, usado sem outra purificação. Espectro de massa m/z 255 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,23 (s, 1H), 8,93-8,72 (m, 1H), 7,27 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,21 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,48 (br. s., 1H), 4,27 (br. s., 1H), 3,543,44 (m, 1H), 3,42-3,33 (m, 1H), 3,31-3,17 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,362,28 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,09-2,00 (m, 1H).

Intermediário 26:

[00323] Uma mistura de sal de TFA de (S)-2,3-dimetil-4-(pirrolidin-3- ilamino)-1H-indol-7-carbonitrila (488 mg, 1,33 mmol) e H2SO4 aquoso a 80% (3 mL) foi aquecida a 60 °C. Após 2 horas, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente, em seguida foi lentamente adicionada a NaOH aquoso a 10 M a 0 °C. O sobrenadante aquoso foi removido do sólido marrom pegajoso resultante por decantação. Água foi adicionada ao sólido e a mistura foi extraída com EtOAc (4 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secados e concentrados para fornecer (S)-2,3-dimetil-4-(pirrolidin-3-ilamino)- 1H-indol-7-carboxamida como um sólido laranja (270 mg, 75% de ren-dimento). Espectro de massa m/z 273 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,40 (s, 1H), 7,59 (br. s., 1H), 7,42 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,85 (br. s., 1H), 6,05 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,07 (d, J=6,8 Hz, 1H), 3,993,89 (m, 1H), 3,30 (br. s., 1H), 3,04 (dd, J=11,1, 6,1 Hz, 1H), 2,98-2,88 (m, 1H), 2,82-2,67 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,10 (td, J=13,4, 7,5 Hz, 1H), 1,68-1,53 (m, 1H). Intermediário 27 (R )-2,3-Dimetil-4-(pirrolidin-3-ilamino)-1 H-indol-7-carboxamida

[00324] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Inter- mediário 26, mas substituindo 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de (R)- terc-butila por 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila, 4- bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7-carbonitrila [Intermediário 11] foi convertido para (R)-2,3-dimetil-4-(pirrolidin-3-ilamino)-1H-indol-7- carboxamida. Espectro de massa e 1H NMR foram iguais àqueles para o Intermediário 26. Intermediário 28 (S )-2,3-Dimetil-4-(metil(pirrolidin-3-il)amino)-1 H-indol-7-carboxamida

[00325] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Inter- mediário 26, mas substituindo 3-(metilamino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila por 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila, 4-bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7-carbonitrila [Intermediário 11] foi convertido para (S)-2,3-dimetil-4-(metil(pirrolidin-3-il)amino)-1H-indol-7- carboxamida. Espectro de massa m/z 287 (M+H)+. Intermediário 29 (RS-cis)-5-Fluoro-4-(hexa-hidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida Intermediário 29A: 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H-indol-7-carboxilato de etila

[00326] Uma mistura de ácido 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H- indol-7-carboxílico [Intermediário 2C] (2,00 g, 6,99 mmol) e H2SO4 concentrado (0,373 mL, 6,99 mmol) em etanol (30 mL) foi agitada ao refluxo durante 6 dias. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dividido entre EtOAc e água, e a camada orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 0 a 100%) para fornecer 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H- indol-7-carboxilato de etila como um sólido off-white (1,67 g, 72% de rendimento). Espectro de massa m/z 314, 316 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,57 (br. s., 1H), 7,54 (d, J=9,4 Hz, 1H), 4,45 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,49 (d, J=0,5 Hz, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,46 (t, J=7,2 Hz, 3H). Intermediário 29B: 6-(7-(etoxicarbonil)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4- il)octaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina-1-carboxilato de (RS-cis)-terc-butila

[00327] Seguindo o procedimento usado para preparar o Intermediário 13A, mas substituindo octaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina-1- carboxilato de (RS-cis)-terc-butila por piperidina-3-ilcarbamato de (S)- benzila, 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxilato de etila foi convertido para 6-(7-(etoxicarbonil)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4- il)octaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina-1-carboxilato de (RS-cis)-terc-butila como um sólido vítreo amarelo claro em 61% de rendimento. Espectro de massa m/z 460 (M+H)+. Intermediário 29C: ácido (flS - cis )-4-(1-( terc-butoxicarbonil)hexa-hidro- 1H-pirrolo[3,4-b ]piridin-6(2 H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H-indol-7- carboxílico

[00328] Uma mistura de 6-(7-(etoxicarbonil)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H- indol-4-il)octaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina-1-carboxilato de (RS-cis)- terc-butila (91 mg, 0,198 mmol) e NaOH aquoso a 1 M (1,98 mL, 1,98 mmol) em THF (1 mL) e MeOH (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi tratada com HCl aquoso a 1 M (para pH cerca de 6) e extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas e concentradas para fornecer ácido (RS-cis)-4-(1-(terc-butoxicarbonil)hexa-hidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin- 6(2H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxílico como um sólido vítreo amarelo (73 mg, 85% de rendimento), usado sem outra purificação. Espectro de massa m/z 432 (M+H)+. Intermediário 29D: 6-(7-carbamoil-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4- il)octaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina-1-carboxilato de (RS-cis)-terc-butila

[00329] Uma solução de ácido butoxicarbonil)hexa-hidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxílico (73 mg, 0,169 mmol), NH4Cl (45,2 mg, 0,846 mmol) e HATU (70,8 mg, 0,186 mmol) em DMF (1 mL) foi tratada com trietilamina (0,118 mL, 0,846 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi diluída com DCM, lavada com água, secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna em sílica gel, eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 0 a 100%), para fornecer 6-(7-carbamoil-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol- 4-il)octaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina-1-carboxilato de (RS-cis)-terc- butila como uma goma amarela (74,2 mg, 92% de rendimento). Espectro de massa m/z 431 (M+H)+.

Intermediário 29:

[00330] Uma solução de 6-(7-carbamoil-5-fluoro-2,3-dimetil-1H- indol-4-il)octaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina-1-carboxilato de (RS-cis)- terc-butila (70 mg, 0,163 mmol) e TFA (0,5 mL, 6,49 mmol) em DCM (1,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi dividido entre DCM e NaHCO3 aquoso saturado. A fase orgânica foi secada e concentrada para fornecer (RS-cis)-5-fluoro-4-(hexa-hidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)- 2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida como um sólido vítreo amarelo (53 mg, 99% de rendimento), usado sem outra purificação. Espectro de massa m/z 331 (M+H)+.

Síntese Alternativa de Intermediário 29:

[00331] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 26, mas substituindo octaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina-1- carboxilato de (RS-cis)-terc-butila por 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila, 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carbonitrila [Intermediário 12] foi convertido para (RS-cis)-5-fluoro-4-(hexa-hidro- 1H-pirrolo[3,4-b] piridin-6(2H)-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida. Intermediário 30 (RS-cis)-5-Fluoro-4-(hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida

[00332] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 26, mas substituindo hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrole-5(1H)- carboxilato de (RS-cis)-terc-butila por 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila, 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carbonitrila [Intermediário 12] foi convertido para (RS-cis)-5-fluoro-4-(hexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida. Espectro de massa m/z 317 (M+H)+. Intermediário 31 (RS-çis)-5zFluoroz4z(hexazhidropirrolo[314zb]pirro^j(1H)-il)-2J3zdimetib 1H-indol-7-carboxamida

[00333] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Inter- 26, mas substituindo hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)- carboxilato de (RS-cis)-terc-butila por 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila, 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carbonitrila [Intermediário 12] foi convertido para (RS-cis)-5-fluoro-4-(hexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida. Espectro de massa m/z 317 (M+H)+. Intermediário 32 cis -5-Fluoro-4-(hexa-hidropirrolo[3,4-c ]pirrol-2(1 H)-il)-2,3-dimetil-1 H- indol-7-carboxamida

[00334] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 26, mas substituindo hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- carboxilato de cis-terc-butila por 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila, 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carbonitrila [Intermediário 12] foi convertido para cis-5-fluoro-4-(hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida. Espectro de massa m/z 317 (M+H)+. Intermediário 33 (S )-4-(3-(Etilamino)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H-indol-7- carboxamida

[00335] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 26, mas substituindo etil(piperidin-3-il)carbamato de (S)-terc- butila por 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila, 4-bromo- 5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carbonitrila [Intermediário 12] foi convertido para (S)-4-(3-(etilamino)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol- 7-carboxamida. Intermediário 34 2,3-Dimetil-4-(piperazin-1-il)-1 H-indol-7-carboxamida Intermediário 34A: 2,3-Dimetil-4-(piperazin-1-il)-1 H-indol-7-carbonitrila

[00336] Uma mistura de 4-bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7-carbonitrila [Intermediário 11] (100 mg, 0,401 mmol), piperazina (69,2 mg, 0,803 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (18,4 mg, 0,020 mmol), 2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (12,5 mg, 0,020 mmol) e CS2CO3 (183 mg, 0,562 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) em um vaso de reação selado foi submetida a três ciclos de evacuar - carregar com nitrogênio. A mistura foi aquecida a 100 °C durante 16 horas, em seguida foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada e o precipitado coletado foi lavado com EtOAc. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (12 g), eluindo com MeOH-DCM (gradiente de 0 a 30%), para fornecer 2,3-dimetil-4- (piperazin-1-il)-1H-indol-7-carbonitrila como um sólido marrom claro (56 mg, 55% de rendimento). Espectro de massa m/z 255 (M+H)+.

Intermediário 34:

[00337] Uma mistura de 2,3-dimetil-4-(piperazin-1-il)-1H-indol-7- carbonitrila (56 mg, 0,220 mmol) e H2SO4 aquoso a 80% (2 mL) foi aquecida a 60 °C durante 3 horas. A mistura foi despejada sobre gelo e o pH da mistura resultante foi ajustado para cerca de 10 com KOH sólido. A mistura foi em seguida extraída três vezes com uma mistura de 3 : 1 de DCM-isopropanol. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas e concentradas para fornecer 2,3-dimetil- 4-(piperazin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida como um sólido amarelo (35 mg, 58% de rendimento). Espectro de massa m/z 273 (M+H)+. Intermediário 35 (RS)-2,3-Dimetil-4-(3-(metilamino)piperidin-1-il)-1H-indol-7- carboxamida Intermediário 35A: 3-(((benzilóxi)carbonil)(metil)amino)piperidina-1- carboxilato de (flS)-terc-butila

[00338] Uma solução de 3-(metilamino)piperidina-1-carboxilato de (RS)-terc-butila (1,60 g, 7,47 mmol) e DIEA (1,57 mL, 8,96 mmol) em DCM (29,9 mL) foi resfriada para 0 °C e lentamente tratada com cloro- formiato de benzila (1,08 mL, 7,54 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida foi concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel para fornecer 3-(((benzilóxi)carbonil)(metil)amino)piperidina-1- carboxilato de (RS)-terc-butila como um óleo incolor (2,56 g, 98% de rendimento). Espectro de massa m/z 371 (M+Na)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,40-7,29 (m, 5H), 5,16 (s, 2H), 4,21-3,81 (m, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,76 (t, J=10,9 Hz, 1H), 2,56 (t, J=11,9 Hz, 1H), 1,85 (d, J=12,3 Hz, 1H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,66-1,60 (m, 1H), 1,45 (br. s., 10H). Intermediário 35B: metil(piperidin-3-il)carbamato de (fiS )-benzila

[00339] Uma solução de 3- (((benzilóxi)carbonil)(metil)amino)piperidina-1-carboxilato de (RS)-terc- butila (2,56 g, 7,34 mmol) em DCM (14,7 mL) foi resfriada para 0 °C e tratada lentamente com TFA (2,80 mL, 36,7 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida foi concentrada. O resíduo foi dividido entre NaOH aquoso a 1 M e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução salina, secada e concentrada para fornecer metil(piperidin-3-il)carbamato de (RS)-benzila como um óleo amarelo claro (1,71 g, 94% de rendimento). Espectro de massa m/z 249 (M+H)+.

Intermediário 35:

[00340] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 13, mas substituindo metil(piperidin-3-il)carbamato de (RS)- benzila por piperidin-3-ilcarbamato de (S)-benzila, 4-bromo-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carbonitrila [Intermediário 11] foi convertido para (RS)-2,3- dimetil-4-(3-(metilamino)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida. Espectro de massa m/z 301 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,60 (s, 1H), 7,81 (br. s., 1H), 7,47 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,10 (br. s., 1H), 6,53 (d, J=8,4 Hz, 1H), 2,70 (br. s., 1H), 2,59 (br. s., 1H), 2,37-2,29 (m, 10H), 1,97 (d, J=10,4 Hz, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,81-1,65 (m, 2H), 1,13 (br. s., 1H). Intermediário 36 (S )-5-Fluoro-2,3-dimetil-4-(3-(metilamino)piperidin-1-il)-1 H-indol-7- carboxamida

[00341] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 13, mas substituindo metil(piperidin-3-il)carbamato de(S)-terc- butila por piperidin-3-ilcarbamato de (S)-benzila, 4-bromo-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carbonitrila [Intermediário 12] foi convertido para (S)- 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(3-(metilamino)piperidin-1-il)-1H-indol-7- carboxamida. Espectro de massa m/z 319 (M+H)+. Intermediário 37 (S )-5-Fluoro-2,3-dimetil-4-(metil(pirrolidin-3-il)amino)-1 H-indol-7- carboxamida Intermediário 37A: 3-((7-ciano-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H-indol-4-il)(metil) amino)-pirrolidina-1-carboxilato de (S )-benzila

[00342] Uma mistura de 3-((7-ciano-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4- il)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-benzila [Intermediário 21A] (0,114 g, 0,280 mmol), paraformaldeído (0,025 g, 0,841 mmol), ácido acético (0,048 mL, 0,841 mmol), e cianoboroidreto de sódio (0,035 g, 0,561 mmol) em MeOH (2,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida aquecida a 50 °C durante cerca de 24 horas, então foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com água e solução salina. A camada orgânica foi coletada, e as camadas aquosas foram sequencialmente extraídas duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com EtOAc-hexano (5%, 13% e 20%, sequencialmente), para fornecer 3-((7-ciano-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4- il)(metil)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-benzila como um óleo viscoso incolor (0,049 g, 42% de rendimento). Espectro de massa m/z 421 (M+H)+.

Intermediário 37:

[00343] Seguindo o procedimento usado na última etapa da preparação de Intermediário 13, 3-((7-ciano-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4- il)(metil)amino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-benzila foi convertido para (S)-5-fluoro-2,3-dimetil-4-(metil(pirrolidin-3-il)amino)-1H-indol-7- carboxamida em 94% de rendimento. Espectro de massa m/z 305 (M+H)+. Intermediário 38 (RS)z213∑Dimetilz4z(piperidin∑3∑il)z1H:indolz7zcarboxamidaisal de TFA Intermediário 38A: 3-(7-carbamoil-2,3-dimetil-1 H-indol-4-il)-5,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila

[00344] Uma mistura de 4-bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida [Intermediário 1] (175 mg, 0,655 mmol), 3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (203 mg, 0,655 mmol), 1,4-dioxano (5 mL) e água (1 mL) foi borbulhada com nitrogênio durante 5 minutos e tratada com aduto de PdCl2(dppf) DCM (32,1 mg, 0,039 mmol) e Cs2CO3 (640 mg, 1,97 mmol). A mistura foi selada sob uma atmosfera de nitrogênio e aquecida a 90 °C. Após 15 horas a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com EtOAc (15 mL) e água (15 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída três vezes com EtO- Ac. Os extratos orgânicos combinados foram secados e concentrados. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel, eluin- do com EtOAc-hexanos, para fornecer 3-(7-carbamoil-2,3-dimetil-1H- indol-4-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo (174 mg, 69% de rendimento). Espectro de massa m/z 370 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,69 (s, 1H), 7,91 (br. s., 1H), 7,50 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,23 (br. s., 1H), 6,75 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,62 (br. s., 1H), 3,62-3,56 (m, 2H), 2,40-2,29 (m, 5H), 2,13 (s, 3H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,55-1,31 (m, 9H). Intermediário 38B^(RS)z3z(7zçarbamoilz213zdimetilz1H:indolz4z il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila

[00345] Uma mistura de 3-(7-carbamoil-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)- 5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (94 mg, 0,254 mmol), DMF (1 mL) e MeOH (5 mL) foi tratada com paládio em carbono (94 mg) e agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. Após 20 horas, paládio em carbono adicional (94 mg) foi adicionado e agitação sob uma atmosfera de hidrogênio foi continuada durante um total de três dias. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água, e a camada aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados sequencialmente com solução salina e LiCl aquoso a 10%, secados e concentrados para fornecer 3-(7- carbamoil-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)piperidina-1-carboxilato de (RS)- terc-butila como um sólido amarelo (72,5 mg, 73% de rendimento). Espectro de massa m/z 372 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 (s, 1H), 7,91 (br. s., 1H), 7,51 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,22 (br. s., 1H), 6,87 (d, J=7,9 Hz, 1H), 4,15-4,06 (m, 1H), 3,50-3,38 (m, 1H), 2,93-2,73 (m, 2H), 2,60 (s, 6H), 1,96-1,88 (m, 1H), 1,86-1,67 (m, 2H), 1,61-1,47 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,28-1,21 (m, 1H).

Intermediário 38:

[00346] Uma solução de 3-(7-carbamoil-2,3-dimetil-1H-indol-4-il) piperidina-1-carboxilato de (RS)-terc-butila (74 mg, 0,179 mmol) em DCM (2 mL) foi resfriada para 0 °C e tratada lentamente com TFA (2 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida foi concentrada para fornecer sal de TFA (RS)-2,3-dimetil- 4-(piperidin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida como um sólido amarelo (76 mg, produção quantitativa). Espectro de massa m/z 272 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,72 (s, 1H), 7,93 (br. s., 1H), 7,54 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,27 (br. s., 1H), 6,89 (d, J=7,9 Hz, 1H), 3,86-3,75 (m, 1H), 3,35 (d, J=11,9 Hz, 2H), 3,27-3,13 (m, 1H), 3,03-2,84 (m, 1H), 2,41-2,32 (m, 6H), 1,93 (d, J=11,9 Hz, 1H), 1,88-1,70 (m, 2H), 1,301,22 (m, 1H), 0,95 (d, J=7,0 Hz, 1H). Intermediário 39 (RS)-3zMetilz4z(piperidinz3zil)z1H-indolz7zcarboxamida Intermediário 39A: 3-(7-carbamoil-3-metil-1 H-indol-4-il)-5,6-di- hidropiridina-1(2 H)-carboxilato de terc-butila

[00347] Seguindo o procedimento usado para preparar o Intermediário 38A, 4-bromo-3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida [Intermediário 4] foi convertido para 3-(7-carbamoil-3-metil-1H-indol-4-il)-5,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila em 53% de rendimento. Espectro de massa m/z 356 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,42-7,27 (m, 1H), 7,16-7,03 (m, 1H), 6,97-6,73 (m, 2H), 3,75-3,59 (m, 2H), 2,43 (br. s., 2H), 2,30 (s, 3H), 2,02 (br. s., 2H), 1,54-1,37 (m, 9H). Intermediário 39B: 3-Metil-4-( 1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-1 H-indol-7- carboxamida

[00348] Seguindo o procedimento usado para preparar o Intermediário 38 de Intermediário 38B, seguido por neutralização do sal de TFA resultante, 3-(7-carbamoil-3-metil-1H-indol-4-il)-5,6-di-hidropiridina- 1(2H)-carboxilato de terc-butila foi convertido para 3-metil-4-(1,2,5,6- tetra-hidropiridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida em 93% de rendimento. Espectro de massa m/z 256 (M+H)+.

Intermediário 39:

[00349] Uma solução de 3-metil-4-(1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-1H- indol-7-carboxamida (20 mg, 0,078 mmol) em MeOH (3 mL) foi tratada com paládio em carvão vegetal (8,3 mg) e agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 12 horas em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de CELITE® e o filtrado foi concentrado para fornecer (RS)-3-metil-4-(piperidin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida como um sólido branco (20 mg, 99% de rendimento). Espectro de massa m/z 258 (M+H)+. Intermediário 40 (RS)-2,3-Dimetil-4-(pirrolidin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida

[00350] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 38, mas substituindo 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila por 3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila, 4-bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida [Intermediário 1] foi convertido para (RS)-2,3-dimetil-4-(pirrolidin-3-il)-1H-indol-7- carboxamida. Espectro de massa m/z 258 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,76 (s, 1H), 8,92 (br. s., 1H), 7,96 (s, 1H), 7,58 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,29 (br. s., 1H), 6,99 (d, J=7,9 Hz, 1H), 4,35-4,17 (m, 1H), 3,69-3,57 (m, 1H), 3,48-3,39 (m, 1H), 3,38-3,30 (m, 1H), 3,27-3,17 (m, 1H), 2,37 (s, 6H), 2,36-2,29 (m, 1H), 2,15-2,03 (m, 1H). Intermediário 41 4-(3-Amino-2-metilfenil)-2,3-dimetil-1 H-indol-7-carboxamida

[00351] Uma mistura de 4-bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida [Intermediário 1] (0,25 g, 0,936 mmol), 2-metil-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina [preparado de acordo com o procedimento de Patente dos Estados Unidos No. 8,084,620, Interme-diário 50-1] (0,229 g, 0,983 mmol), e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,054 g, 0,047 mmol) em tolueno (10,8 mL) e etanol (3,6 mL) foi borbulhada com argônio durante cerca de 2 a 3 minutos. A mistura foi tratada com Na2CO3 aquoso a 2 M (1,17 mL, 2,34 mmol), borbulhada novamente com argônio, e o vaso de reação foi selado sob argônio e aquecido a 90 °C. Após 16 horas a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e repartida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (24 g), eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 50 a 70%), para fornecer 4-(3-amino-2-metilfenil)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida como um sólido amarelo claro (0,142 g, 52% de rendimento). Espectro de massa m/z 294 (M+H)+. Intermediário 42 (RS)-5zFluoroz213zdimetilz4z(1J21314ztetrazhidroisoquinolinz5zil)z1H- indol-7-carboxamida Intermediário 42A: (RS)-5-(7-carbamoil-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4- il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila

[00352] Uma mistura de 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida [Intermediário 2] (0,200 g, 0,701 mmol), 5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato de terc-butila (0,302 g, 0,842 mmol), K3PO4 aquoso a 2 M (1,05 mL, 2,10 mmol) e THF (4 mL) foi submetida à 3 ciclos de evacuar - carregar com nitrogênio. Aduto de PdCl2(dppf) DCM (0,023 g, 0,035 mmol) foi adicionado, e a mistura foi submetida à mais 2 ciclos de evacuar - carregar com nitrogênio. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida foi diluída com EtOAc, lavada sequencialmente com água e solução salina, secada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com EtOAc-hexanos, para fornecer (RS)-5-(7-carbamoil-5- fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato de terc-butila como um sólido off-white (0,307 g, produção quantitativa). Espectro de massa m/z 438 (M+H)+.

Intermediário 42:

[00353] Uma mistura de (RS)-5-(7-carbamoil-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (0,312 g, 0,713 mmol) e TFA (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com EtOAc, lavado sequencialmente com Na2HPO4 aquoso a 1,5 M e solução salina, secado e concentrado para fornecer (RS)-5-fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)- 1H-indol-7-carboxamida como um sólido laranja (0,241 g, produção quantitativa). Espectro de massa m/z 338 (M+H)+. Intermediário 43 5-Fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)-1 H-indol-7- carboxamida, sal de TFA Intermediário 43A: 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di- hidroquinolina-1(2 H)-carboxilato de terc-butila

[00354] Seguindo o procedimento usado para preparar o Intermedi ário 9, 6-bromo-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de terc-butila foi convertido para 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di- hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de terc-butila como um sólido branco em 82% de rendimento. Espectro de massa m/z 360 (M+H)+, 304 (M+H-C4H8)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,71-7,66 (m, 1H), 7,627,57 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 3,77-3,68 (m, 2H), 2,79 (t, J=6,6 Hz, 2H), 1,93 (dt, J=12,5, 6,4 Hz, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,36 (s, 12H).

Intermediário 43:

[00355] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 42, mas omitindo o tratamento com Na2HPO4 aquoso na última etapa, 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di- hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de terc-butila foi convertido para 5- fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)-1H-indol-7- carboxamida, sal de TFA. Espectro de massa m/z 338 (M+H)+. Intermediário 44 5-Fluoro-2,3-dimetil-4-( 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-il)-1 H-indol-7- carboxamida, sal de TFA

[00356] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 43, 7-bromo-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila foi convertido para 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-7-il)-1H-indol-7-carboxamida, sal de TFA. Espectro de massa m/z 338 (M+H)+. Intermediário 45 5-Fluoro-4-(isoindolin-4-il)-2,3-dimetil-1 H-indol-7-carboxamida, sal de TFA

[00357] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 43, 4-bromoisoindolina-2-carboxilato de terc-butila foi conver- tido para 5-fluoro-4-(isoindolin-4-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, sal de TFA. Espectro de massa m/z 324 (M+H)+. Intermediário 46 5-Fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)-1 H-indol-7- carboxamida, sal de TFA

[00358] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 43, 7-bromo-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de terc- butila foi convertido para 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-7-il)-1H-indol-7-carboxamida, sal de TFA. Espectro de massa m/z 338 (M+H)+. Intermediário 47 5-Fluoro-4-(isoindolin-5-il)-2,3-dimetil-1 H-indol-7-carboxamida, sal de TFA

[00359] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 43, 5-bromo-isoindolina-2-carboxilato de terc-butila foi convertido para 5-fluoro-4-(isoindolin-5-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida, sal de TFA. Espectro de massa m/z 324 (M+H)+. Intermediário 48 (RS-cis)-5-Fluoro-2,3-dimetil-4-(1a,2,3,7b-tetra-hidro-1Hciclopropa[c]quinolin-7-il)-1H-indol-7-carboxamida, sal de TFA Intermediário 48A: 7-bromo-1a,2-di-hidro-1H-ciclopropa[c]quinolina- 3(7bH)-carboxilato de (RS-cis)-terc-butila

[00360] Uma solução de (RS-cis)-7-bromo-1a,2,3,7b-tetra-hidro-1H- ciclopropa[c]quinolina [preparado de acordo com procedimentos des-critos no Exemplo 9 de PCT Publicação No. WO 2012/149236] (700 mg, 3,12 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (1,08 mL, 4,69 mmol) em 1,4-dioxano (5,0 mL) foi agitada a 80 °C durante 18. A mistura resfriada foi diluída com NaHCO3 aquoso saturado (15 mL) e extraída com EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi secada e concentrada, e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 0 a 50%), para fornecer 7-bromo- 1a,2-di-hidro-1H-ciclopropa[c]quinolina-3(7bH)-carboxilato de (RS-cis)- terc-butila como uma goma marrom claro (963 mg, 67% de rendimen- to). Espectro de massa m/z 324, 326 (M+H-C4H8)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,33 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,95 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,51 (dd, J=13,0, 1,3 Hz, 1H), 2,94 (d, J=12,1 Hz, 1H), 2,44 (td, J=8,6, 4,5 Hz, 1H), 1,88 (dtq, J=8,0, 5,8, 1,9 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,11 (td, J=8,3, 5,3 Hz, 1H), 0,74 (q, J=4,9 Hz, 1H).

Intermediário 48:

[00361] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 43, 7-bromo-1a,2-di-hidro-1H-ciclopropa[c]quinolina-3(7bH)- carboxilato de (RS-cis)-terc-butila foi convertido para (RS-cis)-5-fluoro- 2,3-dimetil-4-(1a,2,3,7b-tetra-hidro-1H-ciclopropa[c]quinolin-7-il)-1H- indol-7-carboxamida, sal de TFA. Espectro de massa m/z 350 (M+H)+. Intermediário 49 4-(3,4-Di-hidro-2 H-benzo[ b ][ 1,4]oxazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H- indol-7-carboxamida, sal de TFA

[00362] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 48, 8-bromo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina [preparado de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 10 de PCT Publicação No. WO 2012/149236] foi convertido para 4-(3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, sal de TFA. Espectro de massa m/z 340 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 (s, 1H), 8,01 (br. s., 1H), 7,45 (d, J=10,8 Hz, 1H), 7,40 (br. s., 1H), 6,77-6,68 (m, 1H), 6,63 (dd, J=7,9, 1,7 Hz, 1H), 6,37 (dd, J=7,5, 1,6 Hz, 1H), 4,08-3,92 (m, 2H), 3,31-3,22 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,62 (s, 3H). Intermediário 50 (flS )-5-Fluoro-4-(4-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida, sal de TFA Intermediário 50A: 5-bromo-4-oxo-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1 H) - carboxilato de terc-butila

[00363] Uma mistura de cloridrato de 5-bromo-2,3-di- hidroisoquinolin-4(1H)-ona (1,05 g, 4,00 mmol), dicarboxilato de di- terc-butila (1,02 mL, 4,40 mmol) e trietilamina (1,67 mL, 12,0 mmol) em MeOH (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos. A mistura foi concentrada e o resíduo foi submetido à cromatogra- fia de coluna em sílica gel, eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 0 a 30%), para fornecer 5-bromo-4-oxo-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato de terc-butila como uma goma (640 mg, 47% de rendimento). Espectro de massa m/z 270, 272 (M+H-C4H8)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 (dt, J=7,9, 0,6 Hz, 1H), 7,40-7,32 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 1,50 (s, 9H). Intermediário 50B: 5-bromo-4-hidróxi-3,4-di-hidroisoquinolina-2( 1H) - carboxilato de (flS)-terc-butila

[00364] Uma solução de 5-bromo-4-oxo-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,460 mmol) em THF (3,0 mL) e MeOH (3,0 mL) foi tratada com boroidreto de sódio (17,4 mg, 0,460 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 60 minutos e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 0 a 100%) para fornecer 5-bromo-4-hidróxi-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato de (RS)-terc-butila como um sólido vítreo branco (137 mg, 86% de rendimento). Espectro de massa m/z 254, 256 (M+H- (H2O+C4H8))+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (dd, J=8,3, 0,6 Hz, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 5,02 (br. s., 2H), 4,48 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,26 (d, J=17,2 Hz, 1H), 3,19 (d, J=12,3 Hz, 1H), 2,36 (br. s., 1H), 1,52 (s, 9H). Intermediário 50C: 5-bromo-4-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolina-2( 1H) - carboxilato de (flS)-terc-butila

[00365] Uma solução de 5-bromo-4-hidróxi-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato de (RS)-terc-butila (137 mg, 0,417 mmol) em DCM (5,0 mL) a - 78 °C foi tratada gota a gota com trifluoreto de dietilamino- sulfur [DAST] (0,331 mL, 2,51 mmol) e a mistura foi agitada a - 78 °C durante 10 minutos. A mistura foi tratada com NaHCO3 aquoso saturado (5,0 mL). A camada de DCM foi separada, secada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel, eluin- do com EtOAc-hexanos (gradiente de 0 a 100%), para fornecer 5- bromo-4-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de (RS)-terc- butila como uma goma incolor (100 mg, 69% de rendimento). Espectro de massa m/z 254, 256 (M+H-(HF+C4H8))+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,25 (td, J=7,8, 2,1 Hz, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 5,95-5,64 (m, 1H), 5,25-4,91 (m, 1H), 4,69 (br. s., 1H), 4,26 (br. s., 1H), 3,43-3,03 (m, 1H), 1,52 (s, 9H).

Intermediário 50:

[00366] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Inter mediário 43, 5-bromo-4-hidróxi-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato de (RS)-terc-butila foi convertido para (RS)-5-fluoro-4-(4- fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida, sal de TFA. Espectro de massa m/z 356 (M+H)+. Intermediário 51 N-(3-Bromobenzil)acrilamida

[00367] Uma solução de (3-bromofenil)metanamina (0,500 g, 2,69 mmol) em DCM (13,4 mL) a 0 °C foi tratada com DIEA (0,939 mL, 5,37 mmol), em seguida foi tratada gota a gota com cloreto de acriloíla (0,240 mL, 2,96 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, em seguida foi concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (24 g), eluindo com EtOAc- hexanos (gradiente de 30 a 45%), para fornecer N-(3- bromobenzil)acrilamida como um sólido branco (0,476 g, 74% de ren-dimento). Espectro de massa m/z 240, 242 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,47-7,40 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 2H), 6,35 (dd, J=16,9, 1,3 Hz, 1H), 6,17-6,09 (m, 1H), 5,84 (br. s., 1H), 5,71 (dd, J=10,2, 1,4 Hz, 1H), 4,52 (d, J=5,9 Hz, 2H). Intermediário 52 1 -(6-Bromoindolin-1-il)prop-2-en-1-ona

[00368] Seguindo o procedimento usado para preparar o Intermediário 51, 6-bromoindolina [preparado de acordo com o procedimento de PCT Publicação No. WO 2010/093949, Exemplo 82, Etapa 1] foi convertido para 1-(6-bromoindolin-1-il)prop-2-en-1-ona em 94% de rendimento. Espectro de massa m/z 252, 254 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (br. s., 1H), 7,21-7,19 (m, 2H), 6,79-6,66 (m, 1H), 6,31 (dd, J=16,7, 2,2 Hz, 1H), 5,84 (dd, J=10,3, 2,2 Hz, 1H), 4,23 (t, J=8,6 Hz, 2H), 3,12 (t, J=8,5 Hz, 2H). Intermediário 53 N-(4-Bromopiridin-2-il)acrilamida

[00369] Seguindo o procedimento usado para preparar o Intermediário 51, 4-bromo-2-aminopiridina foi convertido para N-(4-bromopiridin- 2-il)acrilamida em 50% de rendimento após purificação por por HPLC de fase reversa preparativa. Espectro de massa m/z 227, 229 (M+H)+. Intermediário 54 6-Bromo-1-(vinilsulfonil)indolina

[00370] Uma solução de 6-bromoindolina [preparado de acordo com o procedimento de PCT Publicação No. WO 2010/093949, Exemplo 82, Etapa 1] (0,290 g, 0,732 mmol) em DCM (3,7 mL) foi resfriada para 0 °C e tratada com DIEA (0,205 mL, 1,17 mmol), em seguida foi tratada gota a gota com cloreto de 2-cloroetanesulfonila (0,092 mL, 0,879 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi submetido à cromatogra- fia em sílica gel (12 g), eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 5 a 20%), para fornecer 6-bromo-1-(vinilsulfonil)indolina como um sólido branco (0,148 g, 70% de rendimento). Espectro de massa m/z 288, 290 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,32 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,25-7,17 (m, 2H), 6,94 (dd, J=16,3, 9,9 Hz, 1H), 6,32-6,18 (m, 2H), 3,94 (t, J=8,5 Hz, 2H), 3,06 (t, J=8,5 Hz, 2H). Intermediário 55 N-(3-Bromofenil)etenossulfonamida

[00371] Seguindo o procedimento usado para preparar o Intermediário 54, 3-bromoanilina foi convertido para N-(3- bromofenil)etenossulfonamida em 17% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,35-7,29 (m, 2H), 7,20 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 6,57 (dd, J=16,4, 9,8 Hz, 1H), 6,37-6,31 (m, 2H), 6,02 (d, J=9,9 Hz, 1H). Intermediário 56 N-(3-Bromobenzil)etenossulfonamida

[00372] Seguindo o procedimento usado para preparar o Intermediário 54, (3-bromofenil)metanamina foi convertido para N-(3- bromobenzil)etenossulfonamida em 41% de rendimento. Espectro de massa m/z 298, 300 (M+Na)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50-7,43 (m, 2H), 7,29-7,21 (m, 2H), 6,51 (dd, J=16,5, 9,9 Hz, 1H), 6,28 (d, J=16,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J=9,9 Hz, 1H), 4,64 (br. s., 1H), 4,20 (d, J=6,2 Hz, 2H). Intermediário 57 N-(2-(3-Bromofenil)propan-2-il)etenossulfonamida

[00373] Seguindo o procedimento usado para preparar o Intermediário 54, 2-(3-bromofenil) propan-2-amina foi convertido para N-(2-(3- bromofenil)propan-2-il)etenossulfonamida em 74% de rendimento. Es-pectro de massa m/z 326, 328 (M+Na)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (t, J=1,9 Hz, 1H), 7,42 (dddd, J=7,9, 4,9, 1,9, 1,0 Hz, 2H), 7,267,21 (m, 1H), 6,37 (dd, J=16,5, 9,7 Hz, 1H), 6,04 (d, J=16,5 Hz, 1H), 5,72 (d, J=9,7 Hz, 1H), 4,64 (s, 1H), 1,73 (s, 6H). Intermediário 58 1-(3-Bromofenil)-3-metilenopirrolidin-2-ona Intermediário 58A: 1-(3-Bromofenil)pirrolidin-2-ona

[00374] Uma mistura de di-hidrofuran-2(3H)-ona (1,51 mL, 19,7 mmol), 3-bromoanilina (1,79 mL, 16,5 mmol), e HCl aquoso concentrado (0,70 mL) foi aquecida a 160 °C. Após 16 horas a mistura foi resfriada para temperatura ambiente. Di-hidrofuran-2(3H)-ona adicional (0,5 mL) foi adicionado e aquecimento foi resumido a 160 °C. Após um total de 36 horas a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e repartida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução salina e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (40 g), eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 40 a 50%), para fornecer 1-(3-bromofenil)pirrolidin-2-ona como um sólido (4,16 g, produção quantitativa). Espectro de massa m/z 240, 242 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 3,85 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,63 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,23-2,10 (m, 2H). Intermediário 58B: 2-( 1 -(3-bromofenil)-2-oxopirrolidin-3-il)-2-oxoacetato de etila

[00375] Uma mistura agitada de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 1,84 g, 46,0 mmol) em THF (43,8 mL) foi tratada lentamente com uma solução de 1-(3-bromofenil)pirrolidin-2-ona (4,15 g, 16,4 mmol) e dietil oxalato (4,45 mL, 32,8 mmol) em THF (21,9 mL). A mistura foi aquecida a refluxo durante 6 horas, em seguida resfriada para temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. Ácido acético (1,03 mL, 18,1 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida foi repartida entre EtOAc e água. O pH da camada aquosa foi ajustado para 2 a 3 com HCl aquoso a 1 M e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com solução salina, secada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (80 g), eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 20 a 30%), para fornecer um sólido viscoso branco. Isto foi suspenso em EtOAc e o precipitado foi coletado por filtração para fornecer 2-(1-(3-bromofenil)-2-oxopirrolidin-3-il)-2- oxoacetato de etila como um sólido branco (1,71 g, 31% de rendimento). Espectro de massa m/z 340, 342 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s, 1H), 8,08-8,05 (m, 1H), 7,67 (dt, J=7,0, 2,2 Hz, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 4,27 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,97 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,07 (t, J=6,9 Hz, 2H), 1,29 (t, J=7,2 Hz, 3H).

Intermediário 58:

[00376] Uma suspensão de 2-(1-(3-bromofenil)-2-oxopirrolidin-3-il)- 2-oxoacetato de etila (1,71 g, 5,03 mmol) e dietilamina (1,57 mL, 15,1 mmol) em água (10,1 mL) a 0 °C foi tratada lentamente com formalde- ído aquoso a 36,5% (1,52 mL, 20,1 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 21 horas, formando um sólido pegajoso. O sobrenadante foi removido por decantação, e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (24 g), eluindo com EtOAc- hexanos (gradiente de 20 a 30%), para fornecer 1-(3-bromofenil)-3- metilenopirrolidin-2-ona como um sólido branco (0,497 g, 39% de ren-dimento). Espectro de massa m/z 252, 254 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (t, J=1,9 Hz, 1H), 7,76-7,71 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,19-6,15 (m, 1H), 5,50-5,46 (m, 1H), 3,88-3,81 (m, 2H), 2,92 (tt, J=6,9, 2,6 Hz, 2H). Intermediário 59 Mistura de 3-metileno-1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)pirrolidin-2-ona, e 3-metil-1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) fenil)-1 H-pirrol-2(5 H)-ona

[00377] Uma mistura de 1-(3-bromofenil)-3-metilenopirrolidin-2-ona [Intermediário 58] (0,22 g, 0,873 mmol), 4,4,4',4,,5,5,5,,5,-octametil-2,2'- bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,233 g, 0,916 mmol), acetato de potássio (0,171 g, 1,745 mmol), e aduto de PdCl2(dppf) DCM (0,036 g, 0,044 mmol) em 1,4-dioxano (2,18 mL) foi borbulhada com nitrogênio durante cerca de 2 a 3 minutos, em seguida foi aquecida a 90 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 2 horas, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada através de CELITE®. Os sólidos foram lavados com EtOAc, MeOH e acetona, e os filtrados combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (12 g), eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 20 a 30%), para fornecer uma mistura de 3-metileno-1-(3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona e 3-metil-1-(3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirrol-2(5H)-ona como um óleo incolor. Espectro de massa m/z 300 (M+H)+. Intermediário 60 1-(3-Bromo-2-metilfenil)-3-metilenopirrolidin-2-ona

[00378] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 58, 3-bromo-2-metilanilina foi convertido para 1-(3-bromo-2- metilfenil)-3-metilenopirrolidin-2-ona. Espectro de massa m/z 266, 268 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (dd, J=7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,19-7,08 (m, 2H), 6,17-6,10 (m, 1H), 5,51-5,43 (m, 1H), 3,76-3,68 (m, 2H), 2,98 (tt, J=6,8, 2,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H). Intermediário 61 N-(2-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)metacrilamida

[00379] Uma solução de 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina [preparado de acordo com a Patente dos Es- tados Unidos No. 8,084,620, Intermediário 50-1] (0,200 g, 0,858 mmol), EDC (0,296 g, 1,54 mmol), HOBT (0,236 g, 1,54 mmol), ácido metacrílico (0,073 mL, 0,867 mmol), e DIEA (0,420 mL, 2,40 mmol) em THF (7,2 mL) e DCM (7,2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura foi concentrada e submetida à cromatografia de coluna em sílica gel (24 g), eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 10 a 30%), para fornecer N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)metacrilamida como um sólido off-white (0,164 g, 64% de rendimento). Espectro de massa m/z 302 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 (s, 1H), 7,50 (dd, J=7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,347,29 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,50-5,47 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,31 (s, 12H). Intermediário 62 N-(2-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclohex-1- enecarboxamida

[00380] Seguindo o procedimento usado para preparar o Intermediário 61, mas substituindo ácido ciclohex-1-enocarboxílico por ácido metacrílico, 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina [preparado de acordo com a Patente dos Estados Unidos No. 8,084,620, Intermediário 50-1] foi convertido para N-(2-metil-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclohex-1-enecarboxamida em 55% de rendimento. Espectro de massa m/z 342 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,10 (s, 1H), 7,48 (dd, J=7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,31 (dd, J=7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,15 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,73-6,68 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,29-2,23 (m, 2H), 2,18 (dd, J=5,9, 2,2 Hz, 2H), 1,68-1,54 (m, 4H), 1,30 (s, 12H). Intermediário 63 2-Ciano-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)acetamida

[00381] Seguindo o procedimento usado para preparar o Intermediário 61, mas substituindo ácido 2-cianoacético por ácido metacrílico, 2- metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina [preparado de acordo com a Patente dos Estados Unidos No. 8,084,620, Intermediário 50-1] foi convertido para 2-ciano-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetamida em 89% de rendimento. Espectro de massa m/z 301 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,68 (s, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,18 (t, J=7,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,30 (s, 12H). Intermediário 64 1-Ciano-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)ciclopropanocarboxamida

[00382] Seguindo o procedimento usado para preparar o Intermediário 61, mas substituindo ácido 1-cianociclopropanocarboxílico por ácido metacrílico, 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)anilina [preparado de acordo com a Patente dos Estados Unidos No. 8,084,620, Intermediário 50-1] foi convertido para 1-ciano-N-(2-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) ciclopropanocarboxa- mida em 60% de rendimento. Espectro de massa m/z 327 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 (s, 1H), 7,54 (dd, J=7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,30 (dd, J=7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,72-1,66 (m, 2H), 1,66-1,60 (m, 2H), 1,31 (s, 12H). Intermediário 65 N-(3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acrilamida Intermediário 65A: 3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)aniline

[00383] Uma mistura de 3-bromoanilina (1,00 g, 5,81 mmol), 4,4,4',4,,5,5,5,,5,-octametil-2,2,-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,55 g, 6,10 mmol) e acetato de potássio (1,14 g, 11,6 mmol) em 1,4-dioxano (14,5 mL) foi borbulhada com nitrogênio durante 10 minutos. A mistura foi tratada com aduto de PdCl2(dppf) DCM (0,114 g, 0,140 mmol) e borbu-lhada com nitrogênio durante mais 5 minutos. A mistura foi aquecida a refluxo durante 2,75 horas, em seguida resfriada para temperatura ambiente e filtrada através de CELITE®. Os sólidos foram lavados com EtOAc e THF. Os filtrados combinados foram concentrados e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (40 g), eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 10 a 25%), para fornecer 3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina como um sólido off- white (1,27 g, produção quantitativa). Espectro de massa m/z 220 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,24-7,13 (m, 3H), 6,82-6,77 (m, 1H), 3,64 (br. s., 2H), 1,35 (s, 12H).

Intermediário 65:

[00384] Uma solução de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)anilina (0,300 g, 1,37 mmol) e DIEA (0,311 mL, 1,78 mmol) em DCM (9,1 mL) foi resfriada em um banho de gelo e tratada com cloreto de acriloíla (0,117 mL, 1,44 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos, em seguida foi concentrada e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (24 g), eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 15 a 40%), para fornecer N-(3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acrilamida como um sólido branco (0,292 g, 78% de rendimento). Espectro de massa m/z 270 (M+H)+. Intermediário 66 N-(2-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acrilamida

[00385] Seguindo o procedimento usado para preparar o Intermediário 65, 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina [preparado de acordo com a Patente dos Estados Unidos No. 8,084,620, Intermediário 50-1] foi convertido para N-(2-metil-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acrilamida em 80% de rendimento. Espectro de massa m/z 288 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (br. s., 1H), 7,64 (d, J=5,9 Hz, 1H), 7,23 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,07 (br. s., 1H), 6,48-6,40 (m, 1H), 6,32 (br. s., 1H), 5,78 (d, J=9,5 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,36 (s, 12H). Intermediário 67 (E) - N-(2-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)but-2- enamida

[00386] Seguindo o procedimento usado para preparar o Intermediário 65, mas substituindo cloreto de (E)-but-2-enoila por cloreto de acriloíla, 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina [preparado de acordo com a Patente dos Estados Unidos No. 8,084,620, Intermediário 50-1] foi convertido para (E)-N-(2-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)but-2-enamida em 85% de rendimento. Espectro de massa m/z 302 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,28 (s, 1H), 7,46 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,15 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,83-6,66 (m, 1H), 6,21 (d, J=14,7 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,86 (dd, J=6,9, 1,2 Hz, 3H), 1,30 (s, 12H). Intermediário 68 3-Metil-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)but- 2-enamida

[00387] Seguindo o procedimento usado para preparar o Intermediário 65, mas substituindo cloreto de 3-metilbut-2-enoíla por cloreto de acriloíla, 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina [preparado de acordo com a Patente dos Estados Unidos No. 8,084,620, Intermediário 50-1] foi convertido para 3-metil-N-(2-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)but-2-enamida em 85% de rendimento. Espectro de massa m/z 316 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,14 (s, 1H), 7,44 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,14 (t, J=7,6 Hz, 1H), 5,95 (br. s., 1H), 2,33 (s, 3H), 2,12 (d, J=1,1 Hz, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,30 (s, 12H). Intermediário 69 N-(2-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)ciclopropanocarboxamida

[00388] Seguindo o procedimento usado para preparar o Intermediário 65, mas substituindo cloreto de ciclopropanocarbonila por cloreto de acriloíla, 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina [preparado de acordo com a Patente dos Estados Unidos No. 8,084,620, Intermediário 50-1] foi convertido para N-(2-metil-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclopropanocarboxamida em 71% de rendimento. Espectro de massa m/z 302 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,50 (br. s., 1H), 7,43 (dd, J=10,0, 7,8 Hz, 2H), 7,13 (t, J=7,6 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,87 (d, J=6,6 Hz, 1H), 1,30 (s, 12H), 0,79-0,74 (m, 4H). Intermediário 70 N-(2-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)propionamida

[00389] Seguindo o procedimento usado para preparar o Intermediário 65, mas substituindo anidrido propiônico por cloreto de acriloíla, 2- metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina [preparado de acordo com a Patente dos Estados Unidos No. 8,084,620, Intermediário 50-1] foi convertido para N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) fenil)propionamida em 88% de rendimento. Espectro de massa m/z 290 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 7,52-7,34 (m, 2H), 7,14 (t, J=7,6 Hz, 1H), 2,37-2,30 (m, 5H), 1,30 (s, 12H), 1,10 (t, J=7,6 Hz, 3H). Intermediário 71 (E)-4-(Dimetilamino)-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) fenil)but-2-enamida

[00390] Uma mistura de cloridrato de ácido (E)-4-(dimetilamino)but- 2-enóico (0,300 g, 1,81 mmol) e uma quantidade catalítica de DMF (7 μL, 0,091 mmol) em THF (22,6 mL) foi resfriada para 0 °C. Cloreto de oxalila (0,153 mL, 1,81 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 2 horas, em seguida foi aquecida a 50 °C durante 30 minutos. A solução foi resfriada a 0 °C, tratada sequencialmente com DIEA (0,633 mL, 3,62 mmol) e 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina [preparado de acordo com o procedimento de Patente dos Estados Unidos No. 8,084,620, Intermediário 50-1] (0,380 g, 1,63 mmol), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura foi repartida entre NaHCO3 aquoso saturado e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução salina, secada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (24 g), eluindo com EtOAc contendo quantidades crescentes de 2 M de NH3 em MeOH (sequencialmente 0%, 5% e 10%), para fornecer (E)-4-(dimetilamino)- N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)but-2- enamida como um xarope marrom (88 mg, 14% de rendimento). Espectro de massa m/z 345 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,37 (s, 1H), 7,53-7,42 (m, 2H), 7,15 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,70 (dt, J=15,4, 5,9 Hz, 1H), 6,35 (d, J=15,2 Hz, 1H), 3,05 (d, J=5,3 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,17 (s, 6H), 1,30 (s, 12H). Intermediário 72 N-Metil-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)acrilamida Intermediário 72A: N,2-Dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)anilina

[00391] Uma mistura de 3-bromo-N,2-dimetilanilina (1,90 g, 9,50 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,53 g, 9,97 mmol) e acetato de potássio (1,86 g, 19,0 mmol) em 1,4-dioxano (23,7 mL) foi borbulhada com nitrogênio durante 10 minutos. A mistura foi tratada com aduto de PdCl2(dppf) DCM (0,194 g, 0,237 mmol) e a mistura foi borbulhada com nitrogênio durante outros 5 minutos, em seguida foi aquecida a refluxo. Após 2,75 horas, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada através de CELITE®, e os sólidos foram lavados com EtOAc. Os filtrados combinados foram concentra- dos e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (40 g), eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 5 a 15%), para fornecer N,2-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina como um sólido ceroso off-white (2,26 g, 96% de rendimento). Espectro de massa m/z 249 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,21-7,12 (m, 2H), 6,72 (dd, J=6,5, 2,8 Hz, 1H), 3,63 (br. s., 1H), 2,90 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,35 (s, 12H).

Intermediário 72:

[00392] Seguindo o procedimento usado para preparar o Intermediário 51, N,2-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina foi convertido para N-metil-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)acrilamida como um sólido branco em 98% de rendimento. Espectro de massa m/z 302 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (dd, J=7,3, 1,3 Hz, 1H), 7,25-7,16 (m, 2H), 6,37 (dd, J=16,8, 2,1 Hz, 1H), 5,90 (dd, J=16,9, 10,3 Hz, 1H), 5,47 (dd, J=10,3, 2,2 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,37 (s, 12H). Intermediário 73 N-Metil-N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acrilamida Intermediário 73A: N-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)aniline

[00393] Seguindo o procedimento usado na preparação de Inter-mediário 72A, 3-bromo-N-metilanilina foi convertido para N-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina em produção quantitativa. Espectro de massa m/z 234 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,25-7,15 (m, 2H), 7,07 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,73 (ddd, J=7,7, 2,6, 1,3 Hz, 1H), 4,02-3,43 (b, 1H), 2,87 (s, 3H), 1,35 (s, 12H).

Intermediário 73:

[00394] Seguindo o procedimento usado na preparação de Intermediário 72, N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina foi convertido para N-metil-N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil)acrilamida em 88% de rendimento. Espectro de massa m/z 288 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 6,37 (dd, J=16,7, 2,0 Hz, 1H), 6,06 (dd, J=16,7, 10,6 Hz, 1H), 5,51 (dd, J=10,3, 2,0 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 1,36 (s, 12H). Intermediário 74 N-(2-Fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-N- metilacrilamida Intermediário 74A: 2 N-(3-Bromo-2-metilfenil)formamida

[00395] Uma solução de 3-bromo-2-fluoroanilina (1,00 g, 5,26 mmol) em ácido fórmico (1,99 mL, 52,6 mmol) foi aquecida a 90 °C durante 16 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e repartida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada sequencial-mente com NaHCO3 aquoso saturado e solução salina, secada e con-centrada para fornecer N-(3-bromo-2-fluorofenil)formamida como um sólido bege (1,02 g, 89% de rendimento). Espectro de massa m/z 218, 220 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (s, 1H), 8,40-8,17 (m, 1H), 7,53-7,41 (m, 1H), 7,31 (ddd, J=8,0, 6,6, 1,4 Hz, 1H), 7,05 (td, J=8,2, 1,4 Hz, 1H). Intermediário 74B: 3-Bromo-2-fluoro-N-metilanilina

[00396] Uma solução de N-(3-bromo-2-fluorofenil)formamida (1,00 g, 4,59 mmol) em THF (15 mL) foi resfriada para 0 °C, tratada gota a gota com complexo de borano - sulfeto de metila (6,88 mL, 13,8 mmol) e aquecida a 70 °C durante 2 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e tratada com MeOH, agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida foi tratada lentamente com HCl aquoso a 1 M. A mistura foi aquecida para 70 °C durante 1 hora, em seguida foi resfriada para temperatura ambiente, tratada com Na- OH aquoso a 1 M e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com solução salina, secado e concentrado. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com EtOAc-hexanos, para fornecer 3-bromo-2-fluoro-N-metilanilina como um óleo incolor (0,800 g, 85% de rendimento). Espectro de massa m/z 204, 206 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,92-6,86 (m, 1H), 6,84-6,78 (m, 1H), 6,63-6,56 (m, 1H), 4,03 (br. s., 1H), 2,88 (d, J=4,6 Hz, 3H). Intermediário 74C: 2-Fluoro-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) anilina

[00397] Seguindo o procedimento usado na preparação de Intermediário 72A, 3-bromo-2-fluoro-N-metilanilina foi convertido para 2- fluoro-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina em 71% de rendimento. Espectro de massa m/z 252 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,02 (d, J=7,3 Hz, 2H), 6,85-6,73 (m, 1H), 4,07-3,85 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 1,38-1,32 (m, 12H).

Intermediário 74:

[00398] Seguindo o procedimento usado na preparação de Intermediário 72, 2-fluoro-N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)anilina foi convertido para N-(2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)-N-metilacrilamida em 56% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,74 (s, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,22-7,06 (m, 1H), 6,37 (d, J=16,7 Hz, 1H), 6,16-5,87 (m, 1H), 5,52 (d, J=10,1 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 1,38 (s, 12H). Intermediário 75 N-Metil-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) etenossulfonamida

[00399] Uma solução de N,2-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina [Intermediário 72A] (0,500 g, 2,02 mmol) em DCM (10,1 mL), resfriada a 0 °C, foi tratada com DIEA (0,530 mL, 3,03 mmol), em seguida cloreto de 2-cloroetanossulfonila (0,254 mL, 2,43 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, em seguida foi concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (24 g), eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 10 a 20%), para fornecer N-metil-N-(2- metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)etenossulfonamida como um sólido ceroso branco (0,432 g, 63% de rendimento). Espectro de massa m/z 338 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (dd, J=7,3, 1,3 Hz, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 6,62 (dd, J=16,5, 9,9 Hz, 1H), 6,23 (d, J=16,7 Hz, 1H), 6,02 (d, J=9,9 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,35 (s, 12H). Intermediário 76 N-Metil-N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)etenossulfonamida

[00400] Seguindo o procedimento usado para preparar o Intermediário 75, N-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina [Intermediário 73A] foi convertido para N-metil-N-(3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etenossulfonamida em 61% de rendimento. Espectro de massa m/z 324 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,62-7,54 (m, 2H), 7,51-7,37 (m, 2H), 6,86 (dd, J=16,4, 10,0 Hz, 1H), 6,14 (d, J=10,1 Hz, 1H), 6,02 (d, J=16,5 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 1,30 (s, 12H). Intermediário 77 N-(2-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)etenossulfonamida

[00401] Seguindo o procedimento usado para preparar o Intermediário 75, 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina [preparado de acordo com o procedimento de Patente dos Estados Unidos No. 8,084,620, Intermediário 46-1, Etapa 1] foi convertido para N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)etenossulfonamida em 49% de rendimento. Espectro de massa m/z 324 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,24 (s, 1H), 7,527,47 (m, 1H), 7,27 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 6,83 (dd, J=16,5, 9,9 Hz, 1H), 5,99-5,89 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,30 (s, 12H). Intermediário 78 N-(3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)etenossulfonamida

[00402] Seguindo o procedimento usado para preparar o Intermediário 75, 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina [Intermediário 65A] foi convertido para N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil)etenossulfonamida em 40% de rendimento. Espectro de massa m/z 310 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,40-7,34 (m, 1H), 6,57 (dd, J=16,5, 9,9 Hz, 1H), 6,34-6,26 (m, 2H), 5,97 (d, J=9,9 Hz, 1H), 1,36 (s, 12H). Intermediário 79 4,4,5,5-Tetrametil-2-(3-(vinilsulfonil)fenil)-1,3,2-dioxaborolano Intermediário 79A: (3-Bromofenil)(2-cloroetil)sulfano

[00403] Uma mistura de 3-bromobenzenetiol (1,09 mL, 10,6 mmol), 1-bromo-2-cloroetano (1,76 mL, 21,2 mmol) e K2CO3 (1,46 g, 10,6 mmol) em DMF (10,6 mL) foi aquecida a 60 °C durante 5 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após 16 horas, a mistura foi repartida entre água e éter. A fase orgânica foi lavada com solução salina, secada e concentrada para fornecer (3-bromofenil)(2-cloroetil)sulfano como um óleo incolor (2,63 g, 99% de rendimento), usado sem outra purificação. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,38 (ddd, J=8,0, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J=7,8, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 2H), 3,27-3,22 (m, 2H). Intermediário 79B: 1-Bromo-3-((2-cloroetil)sulfonil)benzeno

[00404] Uma solução de (3-bromofenil)(2-cloroetil)sulfano (2,63 g, 10,5 mmol) em DCM (10,5 mL) foi resfriada para 0 °C e tratada em porções com uma solução de ácido m-cloroperoxibenzóico (6,01 g, 26,1 mmol) em DCM (40 mL). A suspensão resultante foi agitada a 0 °C durante 4 horas. A mistura foi diluída com DCM, tratada com NaHCO3 aquoso saturado e tiosulfato de sódio. A fase orgânica foi se-parada, lavada com solução salina, secada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (40 g), eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 5 a 30%), para fornecer 1-bromo-3- ((2-cloroetil)sulfonil)benzeno como um sólido branco (2,93 g, 99% de rendimento). Espectro de massa m/z 283, 285 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 (t, J=1,9 Hz, 1H), 7,86 (dddd, J=14,5, 7,9, 1,8, 1,1 Hz, 2H), 7,49 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,81-3,76 (m, 2H), 3,59-3,52 (m, 2H).

Intermediário 79:

[00405] Uma mistura de 1-bromo-3-((2-cloroetil)sulfonil)benzeno (0,500 g, 1,76 mmol), 4,4,4',4,,5,5,5,,5,-octametil-2,2,-bi(1,3,2- dioxaborolano) (0,470 g, 1,85 mmol), acetato de potássio (0,346 g, 3,53 mmol) e aduto de PdCl2(dppf) DCM (0,036 g, 0,044 mmol) em 1,4-dioxano (4,41 mL) foi borbulhada com nitrogênio durante de cerca de 2 a 3 minutos, em seguida foi aquecida a refluxo. Após 2,5 horas, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada através de CELITE®. Os sólidos foram lavados com EtOAc, e os filtrados combinados foram concentrados. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (24 g), eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 10 a 25%), para fornecer 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-(vinilsulfonil)fenil)- 1,3,2-dioxaborolano como um sólido ceroso amarelo claro (0,196 g, 80% de pureza, 30% de rendimento), usado sem outra purificação. Espectro de massa m/z 295 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1H), 8,09-8,02 (m, 1H), 8,01-7,95 (m, 1H), 7,60-7,51 (m, 1H), 6,736,63 (m, 1H), 6,48 (d, J=16,5 Hz, 1H), 6,04 (d, J=9,7 Hz, 1H), 1,36 (s, 12H). Intermediário 80 N-(Cianometil)-2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzamida Intermediário 80A: 3-Bromo-N-(cianometil)-2-metilbenzamida

[00406] Uma solução de ácido 3-bromo-2-metilbenzóico (0,500 g, 2,33 mmol), EDC (0,669 g, 3,49 mmol), HOBT (0,534 g, 3,49 mmol), e DIEA (1,22 mL, 6,98 mmol) em THF (14,5 mL) e DCM (14,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida foi tratada com cloridrato de 2-aminoacetonitrila (0,237 g, 2,56 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas, em seguida foi repartida entre NaHCO3 aquoso saturado e EtOAc. A fase orgânica foi secada e concentrada, e o resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna em sílica gel (24 g), eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 20 a 40%) para fornecer 3-bromo-N-(cianometil)-2- metilbenzamida como um sólido branco (0,554 g, 94% de rendimento). Espectro de massa m/z 253, 255 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 (dd, J=8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J=7,7, 0,9 Hz, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H), 6,14 (br. s., 1H), 4,38 (d, J=5,9 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H).

Intermediário 80:

[00407] Seguindo o procedimento usado para preparar o Intermediário 65A, 3-bromo-N-(cianometil)-2-metilbenzamida foi convertido para N-(cianometil)-2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzamida como um sólido amarelo em 91% de rendimento. Espectro de massa m/z 301 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,30-7,18 (m, 1H), 4,28 (d, J=5,5 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,31 (s, 12H). Intermediário 81 8-Fluoro-1-metil-3-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)quinazolina-2,4( 1H ,3 H)-diona Intermediário 81A:2-Amino-N-(3-bromo-2-metilfenil)-3- fluorobenzamida

[00408] Uma solução de 8-fluoro-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona (2,00 g, 11,0 mmol) e 3-bromo-2-metilanilina (4,11 g, 22,1 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) em um vaso de reação selado foi aquecida a 110 °C durante 4 dias. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e tratada com K2CO3 aquoso a 10% e agitada durante 30 minutos. A mistura foi extraída três vezes com DCM, e as fases orgânicas combi-nadas foram lavadas com água, secadas e concentradas. O resíduo foi triturado com éter, e o precipitado foi coletado por filtração para fornecer um sólido cinza (2,50 g). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi novamente triturado com éter para fornecer um sólido cinza (230 mg). Os dois sólidos foram combinados para fornecer 2-amino-N-(3- bromo-2-metilfenil)-3-fluorobenzamida como um sólido cinza (2,73 g, 78% de rendimento). Espectro de massa m/z 323, 325 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,65 (br. s., 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,32 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,19-7,11 (m, 2H), 6,73-6,64 (m, 1H), 5,69 (br. s., 2H), 2,44 (s, 3H).

Síntese Alternativa de 2-Amino-N-(3-bromo-2-metilfenil)-3- fluorobenzamida:

[00409] Uma suspensão de 8-fluoro-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4- diona (3,00 g, 16,6 mmol) em xilenos (50 mL) foi tratada com 3-bromo- 2-metilanilina (3,08 g, 16,6 mmol) e aquecida a refluxo. Após 6 horas a mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente durante a noite. A suspensão resultante foi diluída com hexanos e o precipitado foi coletado por filtração, enxaguado com hexanos e secado ao ar para fornecer 2-amino-N-(3-bromo-2-metilfenil)-3-fluorobenzamida como um sólido branco (4,50 g, 84% de rendimento). Intermediário 81B: 3-(3-Bromo-2-metilfenil)-8-fluoroquinazolina- 2,4(1 H ,3 H)-diona

[00410] Uma solução de 2-amino-N-(3-bromo-2-metilfenil)-3- fluorobenzamida (5,70 g, 17,6 mmol) em THF (100 mL) foi tratada com carbonato de bis(triclorometil) [trifosgene] (6,28 g, 21,2 mmol) a tempe-ratura ambiente e agitada durante 15 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc, cuidadosamente tratada com NaHCO3 aquoso saturado e agitada em temperatura ambiente até evolução de gás ter paralisado. A fase orgânica foi separada e lavada sequencialmente com NaHCO3 aquoso saturado, água e solução salina, e foi secada e concentrada. O resíduo foi triturado com éter para fornecer 3-(3-bromo-2-metilfenil)-8- fluoroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona como um sólido off-white (6,00 g, 97% de rendimento). Espectro de massa m/z 349, 351 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, J=17,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,54-7,43 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,21-7,17 (m, 1H), 2,28 (s, 3H). Intermediário 81C: 3-(3-Bromo-2-metilfenil)-8-fluoro-1-metilquinazolina- 2,4(1 H ,3 H)-diona

[00411] Uma solução de 3-(3-bromo-2-metilfenil)-8- fluoroquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (4,80 g, 13,8 mmol) em DMF (25 mL) foi tratada com Cs2CO3 (13,4 g, 41,2 mmol). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente e tratada rapidamente gota a gota com iodometano (4,30 mL, 68,7 mmol) e agitada rapidamente em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc e água (200 mL). A fase orgânica foi separada e lavada sequencialmente com água e solução salina, em seguida foi secada e concentrada para fornecer 3-(3-bromo-2-metilfenil)-8-fluoro-1-metilquinazolina-2,4(1H,3H)- dione como um sólido vítreo castanho (4,80 g, 96% de rendimento). Espectro de massa m/z 363, 365 (M+H)+.

Intermediário 81:

[00412] Uma mistura de 3-(3-bromo-2-metilfenil)-8-fluoro-1- metilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (4,80 g, 13,2 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (4,36 g, 17,2 mmol), acetato de potássio (3,89 g, 39,6 mmol) e aduto de PdCl2(dppf) DCM (0,540 g, 0,661 mmol) em 1,4-dioxano (65 mL) foi aquecida a refluxo durante 2 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de CELITE® e os sólidos foram enxaguados com EtOAc. O filtrado foi diluído com EtOAc, lavado com água, e secado e concentrado. O resíduo foi submetido à cromatografia de co- luna em sílica gel (80 g), eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 20 a 50%), para fornecer 8-fluoro-1-metil-3-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona como um sólido branco (4,61 g, 85% de rendimento). Espectro de massa m/z 411 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,14-8,08 (m, 1H), 7,93 (dd, J=7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,48 (ddd, J=14,0, 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,34 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), 3,88 (d, J=7,9 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,36 (s, 12H). Intermediário 82 1 -Metil-3-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) qui- nazolina-2,4( 1H ,3 H)-diona Intermediário 82A: 2-Amino-N-(3-bromo-2-metilfenil)benzamida

[00413] Uma solução de ácido 2-aminobenzóico (5,00 g, 36,5 mmol) e cloreto de tionila (8,68 g, 72,9 mmol) em tolueno (50 mL) foi aquecida a refluxo durante 60 minutos. A mistura foi concentrada e o resíduo foi suspenso em THF (50 mL), resfriada em um banho de água gelada e tratada com 3-bromo-2-metilanilina (20,35 g, 109 mmol). A suspensão resultante foi aquecida a refluxo durante 2 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e tratada com K2CO3 aquoso a 10% (50 mL), agitada vigorosamente durante 15 minutos, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para fornecer 2- amino-N-(3-bromo-2-metilfenil)benzamida como um sólido amarelo claro (4,70 g, 42% de rendimento). Espectro de massa m/z 305, 307 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,67 (br. s., 1H), 7,54 (dd, J=8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,367,31 (m, 1H), 7,15 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,81-6,73 (m, 2H), 5,59 (br. s., 2H), 2,45 (s, 3H).

Síntese Alternativa de 2-Amino-N-(3-bromo-2-metilfenil)benzamida:

[00414] Uma suspensão de 1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona (5,00 g, 30,7 mmol) e 3-bromo-2-metilanilina (5,70 g, 30,7 mmol) em xilenos (50 mL) foi aquecida a refluxo durante 8 horas. O solvente foi removido por destilação e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (120 g), eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 0 a 50%), para fornecer 2-amino-N-(3-bromo-2- metilfenil)benzamida como um sólido off-white (2,30 g, 24% de rendi-mento). Intermediário 82B: 3-(3-Bromo-2-metilfenil)quinazolina-2,4( 1H ,3 H) - diona

[00415] Uma solução de 2-amino-N-(3-bromo-2- metilfenil)benzamida (2,00 g, 6,55 mmol) em THF (50 mL) foi tratada com carbonato de bis(triclorometil) [trifosgene] (2,92 g, 9,83 mmol) e aquecida a refluxo durante 60 minutos. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e tratada com NaHCO3 aquoso saturado, extraída com EtOAc, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com NaHCO3 saturado, em seguida com água, secadas e con- centradas. O resíduo foi triturado com DCM para fornecer um sólido branco que foi coletado por filtração. O resíduo da concentração do filtrado foi triturado com DCM para fornecer um sólido branco adicional que foi coletado por filtração. Os dois sólidos foram combinados para fornecer 3-(3-bromo-2-metilfenil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona como um sólido branco (2,10 g, 97% de rendimento). Espectro de massa m/z 331, 333 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,07 (dd, J=7,92, 1,32 Hz, 1H), 7,65-7,75 (m, 2H), 7,21-7,32 (m, 4H), 2,20 (s, 3H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,38 (br. s., 1H), 8,19 (dd, J=7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,76-7,69 (m, 1H), 7,69-7,60 (m, 1H), 7,35-7,17 (m, 3H), 7,04-6,97 (m, 1H), 2,28 (s, 3H). Intermediário 82C: 3-(3-Bromo-2-metilfenil)-1-metilquinazolina- 2,4(1 H ,3 H)-diona

[00416] Uma suspensão de 3-(3-bromo-2-metilfenil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona (23,02 g, 69,5 mmol) e Cs2CO3 (34,0 g, 104 mmol) em DMF (70 mL) resfriada em um banho de água gelada foi tratada em porções com iodometano (5,22 mL, 83 mmol). A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dividido entre EtOAc e água, formando um precipitado que foi coletado por filtração. O sólido coletado foi lavado com água e secado durante a noite sob vácuo para fornecer um sólido branco. A fase orgânica do filtrado foi separada, lavada três vezes com LiCl aquoso a 10%, em seguida foi lavada duas vezes com água, secada e concentrada para fornecer um sólido adicional. Os dois sólidos foram combinados para fornecer 3-(3- bromo-2-metilfenil)-1-metilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona como um sóli- do branco (15,56 g, 92% de rendimento). Espectro de massa m/z 345, 347 (M+H)+.

Intermediário 82:

[00417] Uma mistura de 3-(3-bromo-2-metilfenil)-1-metilquinazolina- 2,4(1 H ,3 H)-diona (36,39 g, 105 mmol), 4,4,4,,4,,5,5,5,,5,-octametil-2,2'- bi(1,3,2-dioxaborolano) (40,2 g, 158 mmol), aduto de PdCl2(dppf) DCM (4,30 g, 5,27 mmol) e acetato de potássio (31,0 g, 316 mmol) em 1,4- dioxano (500 mL) e DMSO (50 mL) foi aquecida a refluxo durante 24 horas. Aduto de PdCl2(dppf) DCM adicional (1,47 g) foi adicionado e a mistura foi aquecida a refluxo durante mais 6 horas. A mistura resfriada foi filtrada através de CELITE® e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com EtOAc, agitado com água, e ambas as fases foram filtradas através de CELITE® para remover um precipitado preto. A fase orgânica do filtrado foi separada, lavada sequencialmente com água e solução salina, secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (colunas de 2330 g), eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 20 a 100%). O resíduo da concentração do efluente contendo produto foi triturado com EtOAc para fornecer um sólido que foi coletado por filtração. O filtrado foi concentrado e cristalizado a partir de EtOAc para fornecer um sólido adicional. O líquido mãe desta cristalização foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (330 g), eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 20 a 50%), para fornecer um sólido adicional. Os três sólidos foram combinados para fornecer 1-metil-3-(2- metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)quinazolina- 2,4(1H,3H)-diona como um sólido branco (21,2 g, 51% de rendimento). Espectro de massa m/z 393 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,64 (ddd, J=8,5, 7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 7,12 (d, J=8,1 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,39 (s, 12H). Intermediário 83 5-Fluoro-2,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H- indol-7-carboxamida

[00418] Seguindo o procedimento usado para preparar o Intermediário 9, 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida [Intermediário 2] foi convertido para 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-7-carboxamida em 38% de rendimento. Espectro de massa m/z 333 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,27 (d, J=10,1 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,44 (s, 12H). Intermediário 84 (flS )-5-Fluoro-2,3-dimetil-4-(2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[ b ][1,4]oxazepin-9- il)-1 H-indol-7-carboxamida, sal de TFA

[00419] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 48, 9-bromo-2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b][1,4]oxazepina [preparado de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 13 de PCT Publicação No. WO 2012/149236] foi convertido para (RS)-5-fluoro- 2,3-dimetil-4-(2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b][1,4]oxazepin-9-il)-1H-indol-7- carboxamida. Espectro de massa m/z 354 (M+H)+. Intermediário 85 (flS )-5-Fluoro-4-(7-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida, sal de TFA Intermediário 85A: 2-bromo-4-fluorofenetilcarbamato de etila

[00420] Uma mistura de ácido 3-(2-bromo-4-fluorofenil)propanóico (2,00 g, 8,10 mmol), EtOH (0,945 mL, 16,2 mmol), TEA (3,38 mL, 24,3 mmol) e azido de difenilfosforila (2,45 g, 8,90 mmol) em THF anidroso (20 mL) foi aquecida a 80 °C durante 18 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 0 a 100%) para fornecer 2-bromo-4-fluorophenetilcarbamato de etila como uma goma incolor (2,03 g, 82% de rendimento). Espectro de massa m/z 290, 292 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (dd, J=8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,24-7,16 (m, 1H), 6,99 (td, J=8,3, 2,6 Hz, 1H), 4,68 (br. s., 1H), 4,19 4,06 (m, 2H), 3,43 (q, J=6,6 Hz, 2H), 2,95 (t, J=6,9 Hz, 2H), 1,30-1,19 (m, 3H). Intermediário 85B: 5-bromo-7-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolina-2( 1H) - carboxilato de etila

[00421] Uma solução de 2-bromo-4-fluorofenetilcarbamato de etila (1,30 g, 4,48 mmol) em ácido acético (9,00 mL, 157 mmol) e ácido sul- fúrico (3,00 mL, 56,3 mmol) foi agitada a 0 °C e tratada com parafor- maldeído (0,148 g, 4,93 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante três dias, em seguida foi diluída com água (50 mL) e foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com NaHCO3 aquoso saturado e HCl aquoso a 1 M, secada e con-centrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 0 a 30%) para fornecer 5-bromo-7-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de etila como um sólido branco (334 mg, 23% de rendimento). Espectro de massa m/z 302, 304 (M+H)+. Intermediário 85C: 5-Bromo-7-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina

[00422] Uma solução de 5-bromo-7-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato de etila (350 mg, 1,16 mmol) em etileno glicol (7,0 mL) foi tratada com uma solução de KOH (5,85 g, 104 mmol) em água (5,6 mL) e a mistura foi agitada a 90 °C durante 18 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água (30 mL) e ex-traída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi secada e concentrada para fornecer 5-bromo-7-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, usado sem outra purificação. Espectro de massa m/z 230, 232 (M+H)+.

Intermediário 85:

[00423] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Inter-mediário 48, 5-bromo-7-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina foi con-vertido para (RS)-5-fluoro-4-(7-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5- il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, sal de TFA. Espectro de massa m/z 356 (M+H)+. Intermediário 86 5-Fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-1 H-indol-7- carboxamida, sal de TFA

[00424] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 48, cloridrato de 6-bromo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina foi convertido para 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6- il)-1H-indol-7-carboxamida, sal de TFA. Espectro de massa m/z 338 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,42 (d, J=10,6 Hz, 1H), 7,377,27 (m, 3H), 4,48 (s, 2H), 3,59 (td, J=6,4, 2,3 Hz, 2H), 3,25-3,18 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,65 (s, 3H). Intermediário 87 (RS)-5-Fluoro-4-(indolin-4-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, sal de TFA

[00425] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 48, 4-bromoindolina foi convertido para (RS)-5-fluoro-4- (indolin-4-il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, sal de TFA. Espectro de massa m/z 324 (M+H)+. Intermediário 88 (RS)-4-(314-Di:hidro-2H-benzo[bJ[1J4Jtiazi^8-il)∑5-fluoro-2J3-dimetiJ∑1H- indol-7-carboxamida, sal de TFA

[00426] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 48, 8-bromo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]tiazina [preparado de acordo com procedimentos descritos no Exemplo 331 de PCT Publicação No. WO 2012/149236] foi convertido para (RS)-4-(3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida, sal de TFA. Espectro de massa m/z 356 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,38 (d, J=10,4 Hz, 1H), 7,11-7,02 (m, 1H), 6,87 (dd, J=8,1, 1,3 Hz, 1H), 6,76 (dd, J=7,4, 1,2 Hz, 1H), 3,63 (dtd, J=8,1, 6,0, 1,9 Hz, 2H), 3,05 (dt, J=6,6, 4,0 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,67 (s, 3H). Intermediário 89 (S )-4-(3-(Ciclopropilamino)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H-indol-7- carboxamida Intermediário 89A: 3-(ciclopropilamino)piperidina-1-carboxilato de (S )- terc-butila

[00427] Uma solução de 3-aminopiperidina-1-carboxilato de (S)- terc-butila (1,00 g, 4,99 mmol), (1-etoxiciclopropóxi)trimetilsilano (0,870 g, 4,99 mmol) e ácido acético (2,86 mL, 49,9 mmol) em MeOH (15 mL) foi tratado com cianoboroidreto de sódio (0,471 g, 7,49 mmol) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 14 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aquoso saturado, secada e concentrada. O resíduo foi submetido à croma- tografia de coluna em sílica gel, eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 0 a 100%) para fornecer 3-(ciclopropilamino)piperidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila como um óleo incolor (180 mg, 15% de rendimento). Espectro de massa m/z 241 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 4,19-4,09 (m, 1H), 3,84 (d, J=12,8 Hz, 1H), 2,83 (ddd, J=13,5, 10,9, 3,1 Hz, 1H), 2,71-2,60 (m, 2H), 2,18 (tt, J=7,0, 3,6 Hz, 1H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,75-1,66 (m, 1H), 1,52-1,40 (m, 11H), 1,371,27 (m, 1H), 0,53-0,47 (m, 2H), 0,38-0,33 (m, 2H). Intermediário 89B: 3-(((benzilóxi)carbonil)(ciclopropil)amino)piperidina- 1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00428] Uma solução de 3-(ciclopropilamino)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (180 mg, 0,749 mmol) e (2,5-dioxopirrolidin-1- il)carbonato de benzila (560 mg, 2,25 mmol) em THF (2 mL) foi tratada com TEA (313 μL, 2,25 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aquoso saturado, secada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com EtO- Ac-hexanos (gradiente de 0 a 100%), em seguida foi purificado por seguido por HPLC de fase reversa preparativa para fornecer 3- (((benzilóxi)carbonil)(ciclopropil)amino)piperidina-1-carboxilato de (S)- terc-butila como um óleo viscoso incolor (200 mg, 71% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,44-7,26 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,00 (d, J=11,4 Hz, 2H), 3,62-3,45 (m, 1H), 3,10 (t, J=11,9 Hz, 1H), 2,722,50 (m, 2H), 2,10 (qd, J=12,5, 3,9 Hz, 1H), 1,89 (d, J=11,7 Hz, 1H), 1,74 (d, J=13,6 Hz, 1H), 1,55-1,38 (m, 10H), 0,90-0,77 (m, 2H), 0,740,61 (m, 2H). Intermediário 89C: ciclopropil(piperidin-3-il)carbamato de (S )-benzila

[00429] Uma solução de 3-(((benzilóxi)carbonil)(ciclopropil)amino)- piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (200 mg, 0,534 mmol) em DCM (1 mL) foi tratada com TFA (0,50 mL, 6,49 mmol) e a mistura foi deixada descansar em temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com NaHCO3 aquoso saturado, secado e concentrado para fornecer ciclopropil(piperidin-3-il)carbamato de (S)-benzila como um óleo incolor (140 mg, 96% de rendimento). Espectro de massa m/z 275 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,43-7,16 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 3,66 (dtd, J=11,7, 7,9, 4,0 Hz, 1H), 2,96-2,86 (m, 3H), 2,56-2,49 (m, 1H), 2,41 (td, J=12,7, 2,9 Hz, 1H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,87 (dd, J=12,3, 3,1 Hz, 1H), 1,81-1,72 (m, 1H), 1,60-1,46 (m, 1H), 0,83-0,76 (m, 2H), 0,70-0,62 (m, 2H).

Intermediário 89:

[00430] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 13, ciclopropil(piperidin-3-il)carbamato de (S)-benzila e 4- bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carbonitrila [Intermediário 12] foram convertidos para (S)-4-(3-(ciclopropilamino)piperidin-1-il)-5- fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida. Espectro de massa m/z 345 (M+H)+. Intermediário 90 5-Fluoro-2,3-dimetil-4-(piperazin-1-il)-1 H-indol-7-carboxamida Intermediário 90A: 4-(7-ciano-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H-indol-4- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila

[00431] Uma mistura de 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carbonitrila [Intermediário 12] (0,200 g, 0,749 mmol), piperazina-1- carboxilato de terc-butila (0,146 g, 0,786 mmol), Cs2CO3 (0,488 g, 1,50 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (0,023 g, 0,037 mmol), e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,034 g, 0,037 mmol) em 1,4- dioxano (5 mL) foi borbulhada com nitrogênio e aquecida durante a noite a 95 °C. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada através de CELITE® e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 0 a 100%), para fornecer 4-(7-ciano-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo (0,194 g, 70% de rendimento). Espectro de massa m/z 373 (M+H)+.

Intermediário 90:

[00432] Uma mistura de 4-(7-ciano-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,195 g, 0,524 mmol), cloro- trimetilsilano (5,00 mL, 39,1 mmol), e água (2,50 mL, 139 mmol) foi agitada em temperatura ambiente durante dois dias. A camada superior foi removida por decantação e a camada aquosa restante foi concentrada para fornecer sal de HCl 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(piperazin-1-il)- 1H-indol-7-carboxamida como um sólido marrom (166 mg, 97% de rendimento), usado sem outra purificação. Espectro de massa m/z 291 (M+H)+. Intermediário 91 4-Bromo-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1 H-indol-7-carboxamida

[00433] 4-Bromo-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7- carboxamida foi preparado seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 2, substituindo 1,1,1-trifluoro-2-butanona por 2-butanona. Espectro de massa m/z 339, 341 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,75 (d, J=9,7 Hz, 1H), 2,70 (q, J=1,7 Hz, 3H). Intermediário 92 (flS )-5-Fluoro-3-metil-4-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-2- (trifluorometil)-l H-indol-7-carboxamida, sal de TFA

[00434] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 42, 4-bromo-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7- carboxamida [Intermediário 91] foi convertido para (RS)-5-fluoro-3- metil-4-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-2-(trifluorometil)-1H-indol-7- carboxamida, sal de TFA. Espectro de massa m/z 392 (M+H)+. Intermediário 93 (RS)-5-Fluoro-2J3-dimeti^4-(1J2J314-tetra-hidroisoquinolin-8-il)∑1H: indol-7-carboxamida, sal de TFA

[00435] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 48, sal de HCl 8-bromo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina foi convertido para (RS)-5-fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)-1H-indol-7-carboxamida, sal de TFA. Espectro de massa m/z 338 (M+H)+. Intermediário 94 5-Fluoro-4-(indolin-6-il)-2,3-dimetil-1 H-indol-7-carboxamida, sal de TFA

[00436] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 48, 6-bromoindolina foi convertido para 5-fluoro-4-(indolin-6- il)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, sal de TFA. Espectro de massa m/z 324 (M+H)+. Intermediário 95 4-Bromo-6-fluoro-2,3-dimetil-1 H-indol-7-carboxamida

[00437] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 2 de Intermediário 2A, ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzóico foi convertido para 4-bromo-6-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida. Espectro de massa m/z 285, 287 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOH- d4) δ 7,08 (d, J=12,0 Hz, 1H), 2,44 (d, J=0,5 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H). Intermediário 96 6-Fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-1 H-indol-7- carboxamida, sal de TFA

[00438] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 42, 4-bromo-6-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida [Intermediário 95] foi convertido para 6-fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-1H-indol-7-carboxamida, sal de TFA. Espectro de massa m/z 338 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,45-7,38 (m, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,29 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,64 (d, J=13,0 Hz, 1H), 4,48 (d, J=2,9 Hz, 2H), 3,48-3,39 (m, 2H), 2,82-2,60 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,57 (d, J=0,5 Hz, 3H). Intermediário 97 4-Bromo-3-ciclopropil-5-fluoro-2-metil-1 H-indol-7-carboxamida

[00439] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 2 de Intermediário 2B, 1-ciclopropilpropan-2-ona foi convertido para 4-bromo-3-ciclopropil-5-fluoro-2-metil-1H-indol-7-carboxamida. Espectro de massa m/z 312, 314 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOH- d4) δ 7,49 (d, J=9,5 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,93 (br. s., 1H), 1,04 (d, J=6,5 Hz, 2H), 0,68 (d, J=4,3 Hz, 2H). Intermediário 98 (flS )-3-Ciclopropil-5-fluoro-2-metil-4-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)- 1H-indol-7-carboxamida, sal de TFA

[00440] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 42, 4-bromo-3-ciclopropil-5-fluoro-2-metil-1H-indol-7- carboxamida [Intermediário 97] foi convertido para (RS)-3-ciclopropil-5- fluoro-2-metil-4-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-1H-indol-7- carboxamida, sal de TFA. Espectro de massa m/z 364 (M+H)+. Intermediário 99 4-Bromo-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-metil-1 H-indol-7-carboxamida

[00441] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 2 de Intermediário 2B, 1-(4-fluorofenil)propan-2-ona foi convertido para 4-bromo-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-metil-1H-indol-7- carboxamida. Espectro de massa m/z 365, 367 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,51 (d, J=9,9 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,18-7,09 (m, 2H), 2,31 (s, 3H). Intermediário 100 (flS )-5-Fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-metil-4-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 5-il)-1 H-indol-7-carboxamida, sal de TFA

[00442] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 42, 4-bromo-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-metil-1H-indol-7- carboxamida [Intermediário 99] foi convertido para (RS)-5-fluoro-3-(4- fluorofenil)-2-metil-4-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-1H-indol-7- carboxamida, sal de TFA. Espectro de massa m/z 418 (M+H)+. Intermediário 101 4-Bromo-5-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-metil-1 H-indol-7-carboxamida

[00443] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 2 de Intermediário 2B, 1-(4-fluorofenil)propan-1-ona foi convertido para 4-bromo-5-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-indol-7- carboxamida. Espectro de massa m/z 365, 367 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,67-7,61 (m, 2H), 7,56 (d, J=9,9 Hz, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H), 2,64 (s, 3H). Intermediário 102 (flS )-5-Fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-metil-4-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 5-il)-1 H-indol-7-carboxamida, sal de TFA

[00444] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 42, 4-bromo-5-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-indol-7- carboxamida [Intermediário 101] foi convertido para (RS)-5-fluoro-2-(4- fluorofenil)-3-metil-4-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-1H-indol-7- carboxamida, sal de TFA. Espectro de massa m/z 418 (M+H)+. Intermediário 103 5-Fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-1 H-indol-7- carboxamida, sal de TFA Intermediário 103A: 3-(7-carbamoil-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H-indol-4-il)- 5,6-di-hidropiridina-1(2 H)-carboxilato de terc-butila

[00445] Uma mistura de 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida [Intermediário 2] (120 mg, 0,421 mmol), 3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (130 mg, 0,421 mmol), K3PO4 (179 mg, 0,842 mmol) e dicloreto de paládio de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (13,7 mg, 0,021 mmol) em THF (2 mL) e água (0,2 mL) foi purgada com nitrogênio e agitada a 60 °C durante a noite. A mistura foi resfriada para tem-peratura ambiente, filtrada através de CELITE® e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 0 a 50%), para fornecer 3-(7-carbamoil- 5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila como uma goma amarela (135 mg, 74% de rendimento). Espectro de massa m/z 388 (M+H)+.

Intermediário 103:

[00446] Uma solução de 3-(7-carbamoil-5-fluoro-2,3-dimetil-1H- indol-4-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (69 mg, 0,178 mmol) e TFA (0,5 mL, 6,49 mmol) em DCM (1,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada para fornecer sal de TFA 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,5,6-tetra- hidropiridin-3-il)-1H-indol-7-carboxamida, como um sólido marrom claro (70 mg, 88% de rendimento). Espectro de massa m/z 288 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,37 (d, J=11,1 Hz, 1H), 6,01 (tt, J=3,9, 1,9 Hz, 1H), 4,03-3,80 (m, 2H), 3,57-3,39 (m, 2H), 2,72-2,62 (m, 2H), 2,40-2,36 (m, 3H), 2,22 (s, 3H). Intermediário 104 (RS)-5zFluoro-213-dimeti^4z(piperidin-3-il)-1H:indo∑7-carboxamida sal de TFA

[00447] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 38, 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida [Intermediário 2] foi convertido para (RS)-5-fluoro-2,3-dimetil-4-(piperidin- 3-il)-1H-indol-7-carboxamida, sal de TFA. Espectro de massa m/z 290 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,39-7,32 (m, 1H), 4,11-3,99 (m, 1H), 3,68-3,58 (m, 1H), 3,55-3,44 (m, 2H), 3,16-3,03 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,23-1,86 (m, 4H). Intermediários 105 e 106 5-Fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-1 H-indol-7- carboxamida (enantiômeros simples) Intermediários 105A e 106A: 5-(7-carbamoil-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H- indol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2( 1H)-carboxilato de terc-butila (enantiômeros simples)

[00448] Uma amostra de 5-(7-carbamoil-5-fluoro-2,3-dimetil-1H- indol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de (RS)-terc-butila [Intermediário 42A] (754 mg) foi separada por cromatografia de fluido super crítico quiral (Coluna: AD-H (3 x 25 cm, 5 μm); fase móvel: CO2- MeOH (85:15) a 150 mL/min; preparação de amostra: 37,7 mg/mL em MeOH-DCM (1:1); injeção: 1 mL).

[00449] O primeiro pico eluindo a partir da coluna forneceu um enantiômero de 5-(7-carbamoil-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila [Intermediário 105A] como um sólido branco (249 mg). Espectro de massa m/z 438 (M+H)+.

[00450] O segundo pico eluindo a partir da coluna forneceu o outro enantiômero de 5-(7-carbamoil-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila [Intermediário 106A] como um sólido off-white (232 mg). Cromatografia de fluido supercríti- co quiral analítica indicou contaminação por 1,5% do primeiro enanti- ômero. A separação cromatográfica de fluido supercrítico quiral foi repetida para fornecer o segundo enantiômero [Intermediário 106A] como um sólido branco (203 mg). Espectro de massa m/z 438 (M+H)+.

[00451] Uma separação cromatográfica de fluido supercrítico quiral alternativa de 5-(7-carbamoil-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de (RS)-terc-butila [Intermediário 42A] (754 mg) usou condições similares, mas com uma fase móvel consistindo em CO2-MeOH (75:25) contendo 0,1% de NH4OH aquoso. O segundo pico eluindo a partir da coluna forneceu o Intermediário 106A como um sólido branco.

[00452] As estereoquímicas absolutas de Intermediários 105A e 106A não foram designadas.

Intermediário 105:

[00453] Uma mistura de um único enantiômero de 5-(7-carbamoil-5- fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato de terc-butila [Intermediário 105A] (0,249 g, 0,569 mmol) e TFA (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado duas vezes com Na2HPO4 aquoso a 1,5 M, em seguida com solução salina. As camadas aquosas foram extraídas com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas para fornecer um único enantiômero de 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-1H-indol-7-carboxamida como um sólido amarelo pálido (0,192 g, 100% de rendimento). Espectro de massa m/z 338 (M+H)+. A estereoquímica absoluta não foi designada.

Intermediário 106:

[00454] Seguindo o procedimento usado para preparar o Intermediário 105, um único enantiômero de 5-(7-carbamoil-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila [Intermediário 106A] (0,203 g, 0,464 mmol) foi convertido para um único enantiômero de 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 5-il)-1H-indol-7-carboxamida como um sólido amarelo pálido (0,157 g, 96% de rendimento). Espectro de massa m/z 338 (M+H)+. A estereo- química absoluta não foi designada. Intermediário 107 (flS )-5-Fluoro-2,3-dimetil-4-(2,7-diazaspiro[4,4]nonan-2-il)-1H-indol-7- carboxamida

[00455] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 26, mas substituindo 7-(7-ciano-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol- 4-il)-2,7-diazaspiro[4,4]nonano-2-carboxilato de (RS)-terc-butila por 3- aminopirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila, 4-bromo-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carbonitrila [Intermediário 12] foi convertido para (RS)-5-fluoro-2,3-dimetil-4-(2,7-diazaspiro[4,4]nonan-2-il)-1H-indol-7- carboxamida. Espectro de massa m/z 331 (M+H)+. Intermediário 108 5-Fluoro-2,3-dimetil-4-( 1,4,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-1 H-indol-7- carboxamida, sal de TFA

[00456] Seguindo os procedimentos usados para preparar o Intermediário 26, 5-(7-carbamoil-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)-3,4-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila foi convertido para 5- fluoro-2,3-dimetil-4-(1,4,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-1H-indol-7- carboxamida, sal de TFA. Espectro de massa m/z 288 (M+H)+. Intermediário 109 4-bromo-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1 H-indol-7-carboxilato de eti-la Intermediário 109A: ácido 4-bromo-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)- 1H-indol-7-carboxílico

[00457] Uma mistura de ácido 4-bromo-5-fluoro-2- hidrazinilbenzóico, HCl (5,0 g, 17,51 mmol), e 1,1,1-trifluoro-2- butanona (6,62 g, 52,5 mmol) em TFA (8,0 mL) foi agitada a refluxo durante 18 horas. A mistura foi concentrada. O produto cru foi adicionado a DCM e o precipitado foi coletado por filtração e secado sob vácuo elevado. Produção foi ácido 4-bromo-5-fluoro-3-metil-2- (trifluorometil)-1H-indol-7-carboxílico (3,86 g, 10,22 mmol, 58,3% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400MHz, metanol-d4) δ 7,75 (d, J=9,3 Hz, 1H), 2,69 (q, J=1,7 Hz, 3H). LCMS: 1,07 min, M+H produto não ionizado.

Intermediário 109:

[00458] Uma mistura de ácido 4-bromo-5-fluoro-3-metil-2- (trifluorometil)-1H-indol-7-carboxílico (3,86 g, 11,35 mmol) e ácido sul- fúrico (0,605 mL, 11,35 mmol) em EtOH (80 mL) foi agitada a refluxo durante três dias. A mistura foi concentrada. A mistura foi diluída com EtOAc (65 mL) e foi lavada com HCl aquouso a 1,0 M (65 mL) e uma solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso (2 x 65 mL). A camada de acetato de etila foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto cru foi submetido à cromatografia flash ISCO (gradiente de sílica gel/hexano-EtOAc 100:0 a 0:100). Produção foi 4-bromo- 5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-carboxilato de etila (1,80 g, 4,65 mmol, 40,9% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400MHz, metanol-d4) δ 7,81 (s, 1H), 4,49 (d, J=7,1 Hz, 2H), 2,76-2,65 (m, 3H), 1,46 (t, J=7,2 Hz, 3H). LCMS: 1,26 min, M+H produto não ionizado. Exemplo 1 4-(3-Acrilamido-2-metilfenil)-3-metil-1 H-indol-7-carboxamida

[00459] Uma mistura de 4-bromo-3-metil-1H-indol-7-carboxamida [Intermediário 4] (0,030 g, 0,119 mmol), N-(2-metil-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acrilamida [Intermediário 66] (30,4 mg, 0,130 mmol), e tetracis(trifenilfosfina)paládio (6,85 mg, 5,93 μmol) em tolueno (2,22 mL) e etanol (741 μL) foi borbulhada com nitrogênio durante cerca de 2 a 5 minutos. A mistura foi tratada com Na2CO3 aquoso a 2 M (148 μL, 0,296 mmol), borbulhada novamente com nitrogênio, e o vaso foi selado e aquecido a 90 °C. Após 16 horas, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dissolvido em DMF-MeOH, filtrado, e purificado por HPLC de fase reversa preparativa para fornecer 4-(3-acrilamido-2-metilfenil)- 3-metil-1H-indol-7-carboxamida (21,9 mg, 61% de rendimento). Espectro de massa m/z 438 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,86 (s, 1H), 8,04 (br. s., 1H), 7,67 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,33 (br. s., 1H), 7,06 (s, 1H), 6,92 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,73-6,64 (m, 2H), 6,39 (d, J=6,4 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,63 (d, J=1,0 Hz, 3H). Exemplo 2 2,3-Dimetil-4-(3-(vinilsulfonil)fenil)-1 H-indol-7-carboxamida

[00460] Uma mistura de 4-bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida [Intermediário 1] (30,0 mg, 0,112 mmol), 4,4,5,5- tetrametil-2-(3-(vinilsulfonil)fenil)-1,3,2-dioxaborolano [Intermediário 79] (43,4 mg, 0,118 mmol), e dicloreto de paládio 1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno (3,66 mg, 5,62 μmol) em THF (3 mL) foi borbulhada com nitrogênio, tratada com K3PO4 aquoso a 2 M (0,168 mL, 0,336 mmol), borbulhada novamente com nitrogênio, e aquecida a 50 °C sob nitrogênio. Após 16 horas, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dissolvido em DMF, filtra- do, e purificado por HPLC de fase reversa preparativa para fornecer 2,3-dimetil-4-(3-(vinilsulfonil)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (12,7 mg, 30% de rendimento). Espectro de massa m/z 355 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,92 (s, 1H), 8,07 (br. s., 1H), 7,93-7,89 (m, 1H), 7,80-7,72 (m, 3H), 7,63 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,40 (br. s., 1H), 7,21 (dd, J=16,3, 9,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,38 (d, J=16,8 Hz, 1H), 6,23 (d, J=9,9 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,63 (s, 3H). Exemplo 3 5-Fluoro-2,3-dimetil-4-(3-( N-metilacrilamido)fenil)-1 H-indol-7- carboxamida

[00461] Uma mistura de 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida [Intermediário 2] (29,0 mg, 0,102 mmol), N-metil-N-(3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acrilamida [Intermediário 73] (32,1 mg, 0,112 mmol), e Cs2CO3 (83,0 mg, 0,254 mmol) em 6 : 1 de THF - água (3,39 mL) foi borbulhada com nitrogênio, em seguida foi tratada com aduto de PdCh(dppf) DCM (4,15 mg, 5,09 μmol). A mistura foi borbulhada com nitrogênio novamente, em seguida aquecida a 50 °C sob nitrogênio. Após 16 horas, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dissolvido em DMF, filtrado, e purificado por HPLC de fase reversa preparativa para fornecer 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(3-(N-metilacrilamido)fenil)-1H-indol-7- carboxamida (27 mg, 73% de rendimento). Espectro de massa m/z 366 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,86 (s, 1H), 8,09 (br. s., 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,49 (br. s., 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,29 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,22-6,06 (m, 2H), 5,63-5,55 (m, 1H), 3,29 (s, 3H, 2,31 (s, 3H), 1,58 (s, 3H). Exemplo 4 2,3-Dimetil-4-(3-(vinilsulfonamido)fenil)-1 H-indol-7-carboxamida

[00462] Uma mistura de 2,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indol-7-carboxamida [Intermediário 9] (35,0 mg, 0,0890 mmol), N-(3-bromofenil)etenossulfonamida [Intermediário 55] (25,7 mg, 0,0980 mmol) e Cs2CO3 (72,6 mg, 0,223 mmol) em 4 : 1 de THF-água (2,97 mL) foi borbulhada com nitrogênio, em seguida foi tra-tada com aduto de PdCh(dppf) DCM (3,64 mg, 4,46 μmol). A mistura foi borbulhada novamente com nitrogênio, em seguida foi aquecida a 50 °C sob nitrogênio. Após 16 horas, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dissolvido em DMF, filtrado, e purificado por HPLC de fase reversa preparativa para fornecer 2,3-dimetil-4-(3-(vinilsulfonamido)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (12 mg, 36% de rendimento). Espectro de massa m/z 370 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,82 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,02 (br. s., 1H), 7,58 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,40-7,32 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,84-6,73 (m, 2H), 6,11-6,01 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,66 (s, 3H).

[00463] Exemplos adicionais que foram preparados por procedimentos descritos nos Exemplos 1 a 4 ou procedimentos similares, usando os materiais de partida indicados, são mostrados na Tabela 1. (Materiais de partida preparados usando procedimentos de literatura são indicados em notas de rodapé para a Tabela.) Tabela 1 (a) Intermediário 50-8, (b) Intermediário 50-5, (c) Intermediário 50-24, (d) Intermediário 50-27, (e) Intermediário 50-55, (f) Intermediário 5060, (g) Intermediário 50-48, Intermediário 50-26, (i) Intermediário 5051, e (j) Intermediário 50-9, cada da Patente dos Estados Unidos No. 8.084.620. Exemplo 69 4-(2-Metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4 H)-il)fenil)-1 H-indol-7-carboxamida Exemplo 69A: 4-(2-Metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4 H)-il)fenil)-1-((2- (trimetilsilil) etóxi)-metil)-1 H-indol-7-carboxamida

[00464] Uma solução de 4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- indol-7-carboxamida [Intermediário 7] (0,50 g, 1,35 mmol), 3-(2-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)quinazolin-4(3H)-ona [preparado de acordo com os procedimentos de Patente dos Estados Unidos No. 8.084.620, Intermediário 50-24] (0,515 g, 1,42 mmol), te- tracis(trifenilfosfina)paládio (0,078 g, 0,068 mmol), Na2CO3 aquoso a 2,0 M (1,69 mL, 3,38 mmol), em 5:1 de tolueno-etanol (16,9 mL) foi aquecida sob uma atmosfera de nitrogênio a 90 °C durante 16 h. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. A fase orgânica foi lavada com solução salina, secada e concentrada. O resíduo foi combinado com aquele de outra reação idêntica, e o material foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (40 g), eluindo com EtOAc-hexanos, para fornecer 4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)-metil)-1H-indol-7-carboxamida como um sólido vítreo (1,40 g, 94% de rendimento). Espectro de massa m/z 525 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (1 H, br. s.), 8,35 (1 H, br. s.), 8,08 (1 H, br. s.), 7,98-8,06 (1 H, m), 7,90 (1 H, d, J=7,9 Hz), 7,74 (1 H, t, J=7,5 Hz), 7,52-7,70 (5 H, m), 7,50 (1 H, d, J=7,3 Hz), 7,17 (1 H, d, J=7,5 Hz), 6,19-6,46 (1 H, m), 5,83 (2 H, d, J=7,3 Hz), 2,10 (1 H, s), 1,96 (3 H, s), 0,86 (2 H, dd, J=9,4, 6,9 Hz), -0,04-0,03 (9 H, m).

Exemplo 69:

[00465] Uma solução de 4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)- il)fenil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indol-7-carboxamida (40 mg, 0,076 mmol), fluoreto de tetra-n-butilamônio a 1,0 M em THF (229 μL, 0,229 mmol) e 1,2-diaminoetano (31 μL, 0,457 mmol) em DMF (762 μL) foi aquecida a 60 °C. Após 17 h, mais solução de fluoreto de tetra- n-butilamônio (0,25 mL) foi adicionada e aquecimento foi continuado durante mais um dia. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e tratada com HCl aquoso a 1,0 M e a mistura foi agitada durante 4 dias. A mistura foi concentrada e o resíduo foi submetido à HPLC de fase reversa preparativa para fornecer 4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin- 3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (1,1 mg, 4% de rendimento). Espectro de massa m/z 395 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8,38 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J=19,7 Hz, 1H), 7,95-7,87 (m, 1H), 7,82 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,52 (q, J=7,8 Hz, 2H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,09 (d, J=15,0 Hz, 1H), 6,416,24 (m, 1H), 1,99 (br. s., 3H). Exemplo 70 4-(3-(2-Ciano-2-(metilsulfonil)vinil)fenil)-2,3-dimetil-1 H-indol-7- carboxamida Exemplo 70A: 4-(3-Formilfenil)-2,3-dimetil-1 H-indol-7-carboxamida

[00466] Uma mistura de 4-bromo-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida [Intermediário 1] (50 mg, 0,187 mmol), ácido (3- formilfenil)borônico (33,7 mg, 0,225 mmol), K3PO4 aquoso a 2,0 M (0,187 mL, 0,374 mmol) e dicloreto de 1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno paládio (6,1 mg, 9,36 μmol) em THF (2 mL) em um tubo selado foi submetida a 3 ciclos de evacuar-carregar com nitrogênio. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante três dias, em seguida foi concentrada. O resíduo foi submetido à cromato- grafia de coluna sobre sílica gel (12 g), eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 0-100%), para fornecer 4-(3-formilfenil)-2,3-dimetil-1H- indol-7-carboxamida como um sólido off-white (36 mg, 66% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,17 (br. s., 1H), 10,12 (s, 1H), 7,98-7,93 (m, 2H), 7,75-7,71 (m, 1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,36 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J=7,7 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,76 (s, 3H).

Exemplo 70:

[00467] Uma solução de 4-(3-formilfenil)-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (26 mg, 0,089 mmol) e 2-(metilsulfonil)acetonitrila (42,4 mg, 0,356 mmol) em etanol (1 mL) foi tratada com 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,054 mL, 0,356 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, em seguida foi combinada com a mistura de reação de uma reação idêntica usando 4-(3- formilfenil)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (7,7 mg, 0,026 mmol), 2-(metilsulfonil)acetonitrila (12,6 mg, 0,105 mmol) e 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,016 mL, 0,105 mmol). As misturas combinadas foram diluídas com EtOAc, lavadas uma vez com HCl aquoso a 1 M e duas vezes com água, secadas e concentradas. O re-síduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (12 g), eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 10-100%), para fornecer 4- (3-(2-ciano-2-(metilsulfonil)vinil)fenil)-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida como um sólido amarelo (24 mg, 91% de rendimento). Espectro de massa m/z 394 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,89 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,12-8,08 (m, 2H), 8,04 (br. s., 1H), 7,737,70 (m, 2H), 7,64 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,36 (br. s., 1H), 6,86 (d, J=7,7 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). Exemplo 71 6-Hidróxi-2,3-dimetil-4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4 H)-il)fenil)-1 H- indol-7-carboxamida

[00468] Uma solução de 6-(4-metoxibenzilóxi)-2,3-dimetil-4-(2-metil- 3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida [Exemplo 61] (218 mg, 0,390 mmol) e tioanisol (369 μL, 3,12 mmol) em DCM (4,13 mL) foi tratada com TFA (2,07 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 h. A mistura foi concentrada e dividida entre EtOAc e NaOH aquoso a 1 M combinado com NaHCO3 aquoso saturado (pH cerca de 9). A fase orgânica foi lavada com solução salina, secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (24 g), eluindo com EtOAc-hexanos, para fornecer 6-hidróxi-2,3-dimetil-4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)- 1H-indol-7-carboxamida como um sólido vítreo amarelo claro (124 mg, 73% de rendimento). Espectro de massa m/z 439 (M+H)+. Exemplo 72 6-Etóxi-2,3-dimetil-4-(2-metil-3-(4-oxoquinazolin-3(4 H)-il)fenil)-1 H- indol-7-carboxamida

[00469] Uma mistura de 6-hidróxi-2,3-dimetil-4-(2-metil-3-(4- oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida [Exemplo 71] (20 mg, 0,046 mmol), iodoetano (7 μL, 0,091 mmol), K2CO3 (37,8 mg, 0,274 mmol) e acetona (0,91 mL) foi aquecida a 60 °C durante 80 min. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e submetida à HPLC de fase reversa preparativa para fornecer 6-etóxi-2,3-dimetil-4-(2-metil- 3-(4-oxoquinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-carboxamida (12,7 mg, 59% de rendimento). Espectro de massa m/z 467 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 10,45 (2s, 1H), 8,41-8,32 (m, 1H), 8,22-8,12 (2s, 1H), 7,94-7,86 (m, 1H), 7,82 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,69-7,61 (m, 1H), 7,54-7,44 (m, 2H), 7,43-7,35 (m, 1H), 6,72-6,57 (2s, 1H), 4,35-4,23 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,89 (2s, 3H), 1,74-1,58 (2 s, 3H), 1,54 (t, J=6,9 Hz, 3H) (mistura de rotâmeros).

[00470] Exemplos adicionais que foram preparados de Exemplo 71 pelo procedimento descrito no Exemplo 72 ou procedimentos similares, usando o indicado agente de alquilação, são mostrados na Tabela 2. Tabela 2 Exemplo 77 4-(3-((4,6-Dicloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilfenil)-2,3-dimetil-1 H- indol-7-carboxamida

[00471] Uma suspensão de cloreto cianúrico (0,026 mL, 0,187 mmol) e K2CO3 (59,0 mg, 0,426 mmol) em THF (1 mL) foi agitada sobre um banho de água gelada e tratada gota a gota com uma solução de 4-(3-amino-2-metilfenil)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida [Intermediário 41] (50,0 mg, 0,170 mmol) em THF (1 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2,25 h, em seguida foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (12 g), eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 1080%), para fornecer 4-(3-((4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2- metilfenil)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida como um sólido off-white (56,8 mg, 74% de rendimento). Espectro de massa m/z 441, 443, 445 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,00 (br. s., 1H), 7,61 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,39-7,25 (m, 3H), 7,16 (dd, J=7,2, 1,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J=7,5 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,55 (s, 3H). Exemplo 78 (RS)-213zDimetilz4z(3z(N:metilaçrilamido)piperidinz1zil)z1H-indolz7z carboxamida

[00472] Uma solução de (RS)-2,3-dimetil-4-(3-(metilamino)piperidin- 1-il)-1H-indol-7-carboxamida [Intermediário 35] (60,0 mg, 0,114 mmol) em 1:1 de DCM-THF (2,08 mL) foi resfriada para 0 °C e tratada com DIEA (33,8 μL, 0,194 mmol). Cloreto de acriloíla (13,0 μL, 0,159 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura foi agitada a 0 °C. Após 1 h, a mistura foi concentrada e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna sobre sílica gel (4 g), eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 50-70%), para fornecer (RS)-2,3-dimetil-4-(3-(N- metilacrilamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida como um sólido (23 mg, 53% de rendimento). Espectro de massa m/z 355 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,17-9,93 (m, 1H), 7,24 (br. s., 1H), 6,766,52 (m, 2H), 6,34 (d, J=16,7 Hz, 1H), 6,08-5,57 (m, 3H), 5,07-4,14 (m, 1H), 3,43 (br. s., 2H), 3,00 (d, J=6,8 Hz, 3H), 2,80-2,56 (m, 1H), 2,542,43 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,95 (br. s., 3H), 1,83-1,60 (m, 2H).

[00473] Exemplos adicionais que foram preparados por procedimento descrito no Exemplo 78 ou procedimentos similares, usando o indicado material de partida, são mostrados na tabela 3. Tabela 3 Exemplo 103 (RS)-2,3-Dimetil-4-((1-propioloilpirrolidin-3-il)amino)-1H-indol-7- carboxamida

[00474] Uma solução de (RS)-2,3-dimetil-4-(pirrolidin-3-ilamino)-1H- indol-7-carboxamida [Intermediário 19] (35 mg, 0,096 mmol), HATU (73 mg, 0,19 mmol), DIEA (51 μL, 0,29 mmol) e ácido propiólico (7,4 mg, 0,11 mmol) em DMF (1,4 mL) foi agitada em temperatura ambiente. Após 4 h, a mistura foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa para fornecer (RS)-2,3-dimetil-4-((1-propioloilpirrolidin- 3-il)amino)-1H-indol-7-carboxamida (7,1 mg, 23% de rendimento). Espectro de massa m/z 325 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,44 (s, 1H), 7,64 (br. s., 1H), 7,44 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,88 (br. s., 1H), 6,15 (dd, J=18,9, 7,9 Hz, 1H), 5,20 (br. s., 1H), 4,52-4,40 (m, 1H), 4,294,17 (m, 1H), 4,11 (br. s., 1H), 3,83-3,51 (m, 3H), 2,38-2,19 (m, 7H), 2,12-1,98 (m, 1H). Exemplo 104 (RS)-4-(1-(But-2-inoil)piperidin-3-il)-3-metil-1H-indol-7-carboxamida

[00475] Uma solução de (RS)-3-metil-4-(piperidin-3-il)-1H-indol-7- carboxamida [Intermediário 39] (10,0 mg, 0,039 mmol), BOP (20,6 mg, 0,047 mmol), DIEA (68 μL, 0,39 mmol) e ácido but-2-inoico (6,5 mg, 0,078 mmol) em THF (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente. Após 2 h, a mistura foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa preparativa para fornecer (RS)-4-(1-(but-2-inoil)piperidin-3-il)-3-metil- 1H-indol-7-carboxamida (2,8 mg, 21% de rendimento). Espectro de massa m/z 324 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,84 (d, J=15,3 Hz, 1H), 7,99 (br. s., 1H), 7,63 (t, J=8,5 Hz, 1H), 7,28 (br. s., 1H), 7,12 (d, J=12,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J=19,8, 7,6 Hz, 1H), 4,50-4,39 (m, 2H), 4,36 (t, J=11,3 Hz, 2H), 3,37 (br. s., 1H), 3,32-3,25 (m, 1H), 3,24-3,15 (m, 1H), 2,81-2,70 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,92 (s, 3H).

[00476] Exemplos adicionais que foram preparados por procedimentos descritos nos Exemplos 103 e 104 ou procedimentos similares, usando o indicado material de partida e o apropriado ácido carboxílico, são mostrados na tabela 4. Tabela 4 Exemplo 138 (RS)-2,3-Dimetil-4-(3-(N-metilvinilsulfonamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7- carboxamida

[00477] Uma solução de (RS)-2,3-dimetil-4-(3-(metilamino)piperidin- 1-il)-1H-indol-7-carboxamida [Intermediário 35] (60 mg, 0,11 mmol) em 1:1 de DCM-THF (2,08 mL) foi resfriada para -20 °C e tratada com DI- EA (40 μL, 0,23 mmol). Uma solução de cloreto de 2- cloroetanossulfonila (21 μL, 0,21 mmol) em DCM (296 μL) foi adicionada lentamente e a mistura foi agitada a 0 °C. Após 1 hora, a mistura foi concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna sobre sílica gel (4 g), eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 2550%), para fornecer (RS)-2,3-dimetil-4-(3-(N- metilvinilsulfonamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-carboxamida como um sólido (20 mg, 44% de rendimento). Espectro de massa m/z 391 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 7,81 (br. s., 1H), 7,48 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,12 (br. s., 1H), 6,84 (dd, J=16,4, 10,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,14-5,99 (m, 2H), 4,00-3,84 (m, 1H), 3,21 (d, J=10,8 Hz, 2H), 2,74 (s, 4H), 2,55 (br. s., 1H), 2,33 (d, J=12,3 Hz, 6H), 1,88-1,58 (m, 4H).

[00478] Exemplos adicionais que foram preparados por procedimento descrito no Exemplo 138 ou procedimentos similares, usando os indicados materiais de partida, são mostrados na tabela 5. Tabela 5 * Preparação Alternativa de Exemplo 34. Exemplo 147 (S )-4-((1-Cianopirrolidin-3-il)amino)-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H-indol-7- carboxamida

[00479] Uma mistura de (S)-5-fluoro-2,3-dimetil-4-(pirrolidin-3- ilamino)-1H-indol-7-carboxamida [Intermediário 21] (0,041 g, 0,127 mmol) e Cs2CO3 (0,166 g, 0,508 mmol) em DMF (1,5 mL) foi resfriada para 0 °C e tratada com brometo de cianogênio a 5 M em acetonitrila (0,028 mL, 0,140 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 60 min., em seguida em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada duas vezes com 10% de LiCl aquoso, em seguida com solução salina. As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna sobre sílica gel, eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 50-75%), para fornecer (S)-4-((1- cianopirrolidin-3-il)amino)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida como um sólido amarelo (0,007 g, 17% de rendimento). Espectro de massa m/z 316 (M+H)+.

[00480] Exemplos adicionais que foram preparados por procedi mentos descritos no Exemplo 147 ou procedimentos similares, usando o indicado material de partida, são mostrados na tabela 6. Tabela 6 Exemplos 153 e 154 4-(2-Acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H- indol-7-carboxamida (enantiômeros simples)

[00481] Uma amostra de (RS)-4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida [Exemplo 95] (42 mg) foi separada por cromatografia de fluido super- crítica quiral (Coluna: IC (3 x 25 cm, 5 μm); fase móvel: CO2-MeOH (55:45) a 150 mL/min; preparação de amostra: 5,83 mg/mL em MeOH- DCM (4:1); injeção: 2 mL).

[00482] O primeiro pico eluindo da coluna forneceu um enantiômero de 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida [Exemplo 153] como um sólido amarelo pálido (18 mg). Espectro de massa m/z 392 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H), 8,08 (br. s., 1H), 7,53 (d, J=10,7 Hz, 1H), 7,48 (br. s., 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 1H), 6,93 (dd, J=16,7, 10,5 Hz, 0,4H), 6,80 (dd, J=16,6, 10,5 Hz, 0,6H), 6,14 (d, J=16,6 Hz, 1H), 5,73 (d, J=10,7 Hz, 0,4H), 5,67 (dd, J=10,5, 1,9 Hz, 0,6H), 4,87 (s, 1H), 4,77 (d, J=3,8 Hz, 1H), 3,78-3,62 (m, 1H), 3,603,52 (m, 1H), 2,44-2,31 (m, 2H), 2,31-2,24 (m, 3H), e 1,43-1,38 (m, 3H).

[00483] O segundo pico eluindo da coluna forneceu o outro enanti- ômero de 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida [Exemplo 154] (18 mg). Espectro de massa m/z 392 (M+H)+. NMR: mesmo como Exemplo 153.

[00484] As estereoquímicas absolutas de Exemplos 153 e 154 não foram atribuídas.

[00485] Preparação alternativa de 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (enantiômero simples) [Exemplo 153]:

[00486] Seguindo o procedimento usado para preparar Exemplo 78, um enantiômero simples de 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-1H-indol-7-carboxamida [Intermediário 105] (20 mg, 0,059 mmol) foi convertido em um enantiômero simples de 4-(2- acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol- 7-carboxamida em 91% de rendimento.

[00487] Preparação alternativa de 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (enantiômero simples) [Exemplo 154]:

[00488] Seguindo o procedimento usado para preparar Exemplo 78, um enantiômero simples de 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-1H-indol-7-carboxamida [Intermediário 106] (2,85 g, 8,45 mmol) foi convertido em um enantiômero simples de 4-(2- acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol- 7-carboxamida em 78% de rendimento. Exemplos 155 e 156 4-(4-Acriloil-3,4-di-hidro-2H-benzo[ b ][1,4]oxazin-8-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1 H-indol-7-carboxamida (enantiômeros simples)

[00489] Uma amostra de (RS)-4-(4-acriloil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida [Exemplo 102] (25 mg) foi separada por cromatografia de fluido super- crítica quiral (Coluna: CHIRALPAK® IC, 3 x 25 cm, 5 μm; fase móvel: CO2-MeOH 55:45 a 150 mL/min, 35 °C; preparação de amostra: dis-solvida em 1:1 de MeOH-DCM; injeção 1,0 mL).

[00490] O primeiro pico eluindo da coluna forneceu um enantiômero de 4-(4-acriloil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida [Exemplo 155] como um sólido off- white (10,4 mg). Espectro de massa m/z 394 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,73 (s, 1H), 8,04 (br. s., 1H), 7,60-7,38 (m, 3H), 7,08-6,95 (m, 2H), 6,82 (dd, J=16,8, 10,4 Hz, 1H), 6,30 (dd, J=16,8, 2,1 Hz, 1H), 5,91-5,80 (m, 1H), 4,17 (t, J=4,6 Hz, 2H), 4,08-3,95 (m, 1H), 3,83 (dt, J=13,6, 4,9 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,57 (s, 3H).

[00491] O segundo pico eluindo da coluna forneceu o outro enanti- ômero de 4-(4-acriloil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-5-fluoro- 2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida [Exemplo 156] (11 mg). Espectro de massa m/z 394 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,73 (s, 1H), 8,04 (br. s., 1H), 7,57-7,35 (m, 3H), 7,05-6,95 (m, 2H), 6,82 (dd, J=16,7, 10,3 Hz, 1H), 6,30 (dd, J=16,9, 2,0 Hz, 1H), 5,90-5,80 (m, 1H), 4,17 (t, J=4,6 Hz, 2H), 4,01 (dt, J=13,7, 4,4 Hz, 1H), 3,83 (dt, J=13,5, 4,9 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,57 (s, 3H).

[00492] As estereoquímicas absolutas de Exemplos 155 e 156 não foram atribuídas. Exemplos 157 e 158 4-(2-Ciano-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H- indol-7-carboxamida (enantiômeros simples)

[00493] Uma amostra de (RS)-4-(2-ciano-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida [Exemplo 152] (25 mg) foi separada por cromatografia de fluido super- crítica quiral (Coluna: AD-H (3 x 25 cm, 5 μm); fase móvel: CO2-MeOH (65:35) a 150 mL/min; 100 bar, 40 °C; preparação de amostra: 4,39 mg/mL em MeOH; injeção: 1 mL).

[00494] O primeiro pico eluindo da coluna forneceu um enantiômero de 4-(2-ciano-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H- indol-7-carboxamida [Exemplo 157] como um sólido off-white (11 mg). Espectro de massa m/z 363 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), 8,08 (br. s., 1H), 7,54 (d, J=10,7 Hz, 1H), 7,49 (br. s., 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,23 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,38 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,39 (t, J=5,9 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), e 1,43 (s, 3H).

[00495] O segundo pico eluindo da coluna forneceu o outro enanti- ômero de 4-(2-ciano-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida [Exemplo 158] (18 mg). Espectro de massa m/z 363 (M+H)+. NMR: mesmo como Exemplo 157.

[00496] As estereoquímicas absolutas de Exemplos 157 e 158 não foram atribuídas. Exemplos 159 e 160 cis -4-(1-Acriloilhexa-hidro-1 H-pirrolo[3,4-b ]piridin-6(2 H)-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1 H-indol-7-carboxamida (enantiômeros simples)

Exemplo_J59A:_JRS}-cis-4-£1-Acrilojlhexa-hidro-1H-pjiTolo]34zb]piljdin 6(2 H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H-indol-7-carboxamida

[00497] Seguindo os procedimentos usados para preparar Exemplo 78, 5-fluoro-4-(hexa-hidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida [Intermediário 29] foi convertido em (RS)-cis- 4-(1-acriloilhexa-hidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida como um sólido amarelo em 57% de rendimento. Espectro de massa m/z 385 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) complexo devido a uma mistura de rotâmeros. A 60 °C: δ 7,36 (d, J=13,6 Hz, 1H), 6,80 (br. s., 1H), 6,18 (d, J=16,5 Hz, 1H), 5,75 (br. s., 1H), 2,43 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). Complexo de prótons de metina e metileno, porém consistente com estrutura esperada.

Exemplos 159 e 160:

[00498] Uma amostra de (RS)-cis-4-(1-acriloilhexa-hidro-1H- pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (30 mg) foi separada por cromatografia de fluido super- crítica quiral (Coluna: OJ (3 x 25 cm, 5 μm); fase móvel: CO2-MeOH (85:15) a 170 mL/min; 100 bar, 40 °C; preparação de amostra: 2,5 mg/mL em MeOH-DCM).

[00499] O primeiro pico eluindo da coluna forneceu um enantiômero de cis-4-(1-acriloilhexa-hidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-5-fluoro- 2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida [Exemplo 159] como um sólido off- white (10,7 mg). O segundo pico eluindo da coluna forneceu o outro enantiômero de cis-4-(1-acriloilhexa-hidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin- 6(2H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida [Exemplo 160] como um sólido off-white (11,8 mg). Espectro de massa e espectro de NMR para ambos os enantiômeros foram os mesmos como aqueles observados para a mistura racêmica.

[00500] As estereoquímicas absolutas de Exemplos 159 e 160 não foram atribuídas. Exemplos 161 a 164 cis -4-(3-Acriloil-1 a ,2,3,7 b-tetra-hidro-1 H-ciclopropa[ c ]quinolin-7-il)-5- fluoro-2,3-dimetil-1 H-indol-7-carboxamida (diastereômeros simples)

Exemplo 161A:cis -4-(3-Acriloil-1 a ,2,3,7 b-tetra-hidro-1 H- ciclopropa[ c ]quinolin-7-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H-indol-7-carboxamida (mistura de quatro diastereômeros)

[00501] Seguindo os procedimentos usados para preparar Exemplo 78, sal de TFA de (RS-cis)-5-fluoro-2,3-dimetil-4-(1a,2,3,7b-tetra-hidro- 1H-ciclopropa[c]quinolin-7-il)-1H-indol-7-carboxamida [Intermediário 48] foi convertido em cis-4-(3-acriloil-1a,2,3,7b-tetra-hidro-1H- ciclopropa[c]quinolin-7-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, uma mistura de quatro diastereômeros, como uma goma em 86% de rendimento. Espectro de massa m/z 404 (M+H)+.

Exemplos 161 a 164:

[00502] Uma amostra de cis-4-(3-acriloil-1a,2,3,7b-tetra-hidro-1H- ciclopropa[c]quinolin-7-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, mistura de quatro diastereômeros (29 mg) foi separada por cromato- grafia de fluido supercrítica quiral (Coluna: AS-H, 5 x 25 cm, 5 μm; fase móvel: CO2-MeOH (72:28) a 280 mL/min, 100 bar; preparação de amostra: 2,9 mg/mL em MeOH).

[00503] O primeiro pico eluindo da coluna foi submetido à cromato- grafia de coluna sobre sílica gel, eluindo com 10% de MeOH/EtOAc- hexanos (gradiente de 0-100%), para fornecer um diastereômero de cis-4-(3-acriloil-1a,2,3,7b-tetra-hidro-1H-ciclopropa[c]quinolin-7-il)-5- fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida [Exemplo 161] (1,09 mg).

[00504] O segundo pico eluindo da coluna forneceu um segundo diastereômero de cis-4-(3-acriloil-1a,2,3,7b-tetra-hidro-1H- ciclopropa[c]quinolin-7-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida [Exemplo 162] (5,46 mg).

[00505] O terceiro pico eluindo da coluna forneceu um terceiro dias- tereômero de cis-4-(3-acriloil-1a,2,3,7b-tetra-hidro-1H- ciclopropa[c]quinolin-7-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida [Exemplo 163] (5,72 mg).

[00506] O quarto pico eluindo da coluna forneceu um quarto diaste- reômero de cis-4-(3-acriloil-1a,2,3,7b-tetra-hidro-1H-ciclopropa[c] qui- nolin-7-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida [Exemplo 164] (5,37 mg).

[00507] As estereoquímicas absolutas de Exemplos 161 a 164 não foram atribuídas. O espectro de massa para todos os quatro foram o mesmo como aquele de Exemplo 161A.

[00508] Exemplos adicionais que foram preparados por procedimentos descritos para Exemplos 159 a 164 ou procedimentos similares, usando o indicado material de partida, são mostrados na tabela 7. Tabela 7 Exemplos 173 e 174 cis -4-(1-(But-2-inoil)hexa-hidro-1 H-pirrolo[3,4-b ]piridin-6(2 H)-il)-5- fluoro-2,3-dimetil-1 H-indol-7-carboxamida (enantiômeros simples)

Exemplo 173A: (RS)-cis-4-(1-(But-2-inoil)hexa-hidro-1H-pirrolo[3,4-b] piridin-6(2H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida

[00509] Seguindo os procedimentos usados para preparar Exemplo 103, porém substituindo ácido but-2-inoico por ácido propiólico, 5- fluoro-4-(hexa-hidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-2,3-dimetil-1H- indol-7-carboxamida [Intermediário 29] foi convertido em (RS)-cis-4-(1- (but-2-inoil)hexa-hidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida como uma goma amarela em 75% de rendimento. Espectro de massa m/z 397 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) complexo devido à mistura de rotâmeros.

Exemplos 173 e 174:

[00510] Uma amostra de (RS)-cis-4-(1-(but-2-inoil)hexa-hidro-1H- pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (32 mg) foi separada por cromatografia de fluido super- crítica quiral (Coluna: OJ-H (3 x 25 cm, 5 μm); fase móvel: CO2-MeOH (85:15) a 150 mL/min; 40 °C; preparação de amostra: 3,2 mg/mL em MeOH).

[00511] O primeiro pico eluindo da coluna forneceu um enantiômero de cis-4-(1-(but-2-inoil)hexa-hidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-5- fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida [Exemplo 173] como um sólido branco (9,2 mg). O segundo pico eluindo da coluna forneceu o outro enantiômero de cis-4-(1-(but-2-inoil)hexa-hidro-1H-pirrolo[3,4- b]piridin-6(2H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida [Exemplo 174] como um sólido off-white (9,8 mg). Espectro de massa e espectro de NMR para ambos enantiômeros foram o mesmo como aqueles observados para a mistura racêmica.

[00512] As estereoquímicas absolutas de Exemplos 173 e 174 não foram atribuídas.

[00513] Exemplos adicionais que foram preparados por procedimentos descritos para Exemplos 173 e 174 ou procedimentos similares, usando o indicado material de partida, são mostrados na tabela 8. Tabela 8 Exemplos 179 e 180 cis -4-(1-Cianoexaidro-1 H-pirrolo[3,4-b ]piridin-6(2 H)-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1 H-indol-7-carboxamida (enantiômeros simples)

Exemplo 179A: (RS)-cis-4-(1-Cianoexaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin- 6(2H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida

[00514] Seguindo os procedimentos usados para preparar Exemplo 147, (RS-cis)-5-fluoro-4-(hexa-hidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)- 2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida [Intermediário 29] foi convertido em (RS)-cis-4-(1-cianoexaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-5-fluoro- 2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida como uma goma marrom em 34% de rendimento. Espectro de massa m/z 356 (M+H)+.

Exemplos 179 e 180:

[00515] Uma amostra de (RS)-cis-4-(1-cianoexaidro-1H-pirrolo[3,4- b]piridin-6(2H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (12 mg) foi separada por cromatografia de fluido supercrítica quiral (Çoluna: CHIRALPAK® AS-H 5 x 25 cm, 5 μm; fase móvel CO2-MeOH 75:25 a 280 mL/min, 30 °C; preparação de amostra: dissolvida em MeOH; inje-ção: 1 mL).

[00516] O primeiro pico eluindo da coluna forneceu um enantiômero de cis-4-(1-cianoexaidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida [Exemplo 179] como um sólido branco (4,2 mg). Espectro de massa m/z 356 (M+H)+. O segundo pico eluindo da coluna forneceu o outro enantiômero de cis-4-(1-cianoexaidro-1H- pirrolo[3,4-b]piridin-6(2H)-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida [Exemplo 180] como um sólido branco (4,5 mg). Espectro de massa m/z 356 (M+H)+.

[00517] As estereoquímicas absolutas de Exemplos 179 e 180 não foram atribuídas. Exemplo 181 5-Fluoro-2,3-dimetil-4-((6-vinilpiridin-3-il)metil)-1 H-indol-7-carboxamida, sal de TFA Exemplo 181A:4-Bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indol-7-carbonitrila

[00518] Uma solução de 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carbonitrila [Intermediário 12] (1,50 g, 5,62 mmol) em THF (15 mL) a -78 °C foi tratada com bis(trimetilsilil)amida de lítio a 1,0 M em THF (6,74 mL, 6,74 mmol) e a mistura foi agitada a -78 °C durante 15 min. (2-(Clorometóxi)etil)trimetilsilano (0,983 g, 5,90 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi diluída com EtOAc (45 mL), lavada sequencialmente com NaHCO3 aquoso saturado (2 x 45 mL) e HCl aquoso a 1,0 M (45 mL), secada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna sobre sílica gel, eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 0-30%), para for-necer 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- indol-7-carbonitrila como um sólido branco (1,92 g, 82% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,24 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 3,68-3,60 (m, 2H), 2,52 (d, J=0,5 Hz, 3H), 2,43 (s, 3H), 0,95 (dd, J=8,7, 7,7 Hz, 2H), -0,01 (s, 9H). Exemplo 181B: 4-((6-Cloropiridin-3-il)metil)-5-fluoro-2,3-dimetil-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indol-7-carbonitrila

[00519] Uma suspensão de 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indol-7-carbonitrila (238 mg, 0,599 mmol) em THF (5,0 mL) foi tratada com cloreto de (2-cloro-5-piridil)metilzinco a 0,5 M em THF (1,32 mL, 0,659 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (25,6 mg, 0,022 mmol) e a mistura foi agitada ao refluxo durante 18 h. A mistura foi diluída com EtOAc (15 mL), lavada duas vezes com NaHCO3 aquoso saturado, secada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna sobre sílica gel, eluindo com EtOAc- hexanos (gradiente de 0-60%), para fornecer 4-((6-cloropiridin-3- il)metil)-5-fluoro-2,3-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indol-7- carbonitrila como uma goma incolor (201 mg, 72% de rendimento). Espectro de massa m/z 444, 446 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,31-7,25 (m, 2H), 7,23-7,18 (m, 1H), 5,78 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,73-3,59 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,26 (d, J=0,4 Hz, 3H), 0,97 (dd, J=8,6, 7,6 Hz, 2H), -0,01 (s, 9H). Exemplo 181C: 4-((6-Cloropiridin-3-il)metil)-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H- indol-7-carbonitrila

[00520] Uma solução de 4-((6-cloropiridin-3-il)metil)-5-fluoro-2,3- dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indol-7-carbonitrila (200 mg, 0,450 mmol) em THF (2,0 mL) foi tratada com uma solução de fluoreto de tetra-n-butilamônio a 1,0 M em THF (4,50 mL, 4,50 mmol), e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 18 h. A mistura resfriada foi diluída com EtOAc e lavada duas vezes com NaHCO3 aquoso saturado, secada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna sobre sílica gel, eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 0-30%), para fornecer 4-((6-cloropiridin-3-il)metil)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol- 7-carbonitrila como um sólido branco (90 mg, 61% de rendimento). Espectro de massa m/z 314, 316 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (br. s., 1H), 8,25 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J=8,2, 2,5, 0,6 Hz, 1H), 7,25-7,16 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,26 (d, J=0,4 Hz, 3H). Exemplo 181D: 5-Fluoro-2,3-dimetil-4-((6-vinilpiridin-3-il)metil)-1 H- indol-7-carbonitrila

[00521] Uma mistura de 4-((6-cloropiridin-3-il)metil)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carbonitrila (28 mg, 0,089 mmol), tri-n- butil(vinil)estanano (85 mg, 0,268 mmol), LiCl (11,4 mg, 0,268 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (10,3 mg, 8,92 μmol) em DMF (1,0 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi aquecida a 90 °C durante 18 h. A mistura resfriada foi diluída com EtOAc, lavada duas vezes com NaHCO3 aquoso saturado, secada e concentrada. O resíduo foi sub-metido à cromatografia de coluna sobre sílica gel, eluindo com EtOAc- hexanos (gradiente de 0-30%) para fornecer 5-fluoro-2,3-dimetil-4-((6- vinilpiridin-3-il)metil)-1H-indol-7-carbonitrila como um sólido branco (22 mg, 77% de rendimento). Espectro de massa m/z 306 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,38 (br. s., 1H), 7,32 (dd, J=8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,20 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,79 (dd, J=17,5, 10,9 Hz, 1H), 6,15 (dd, J=17,5, 1,2 Hz, 1H), 5,44 (dd, J=10,8, 1,3 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,26 (d, J=0,2 Hz, 3H).

Exemplo 181:

[00522] 5-Fluoro-2,3-dimetil-4-((6-vinilpiridin-3-il)metil)-1H-indol-7- carbonitrila (22 mg, 0,072 mmol) foi resfriada em um banho de gelo e tratada com clorotrimetilsilano (921 μL, 7,20 mmol), em seguida com água (65 μl, 3,60 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. O sobrenadante foi removido e o resíduo foi dissolvido em DMF e purificado por HPLC preparativa, eluindo com MeOH- água contendo 0,1% de TFA (gradiente de 20-100%). As apropriadas frações efluentes foram liofilizadas de 1:1 de água-acetonitrila (10 mL) para fornecer 5-fluoro-2,3-dimetil-4-((6-vinilpiridin-3-il)metil)-1H-indol-7- carboxamida, sal de TFA, como um pó off-white (15,8 mg, 48% de rendimento). Espectro de massa m/z 324 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,43 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,25-8,16 (m, 1H), 8,14-8,07 (m, 1H), 7,43 (d, J=11,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J=17,6, 11,2 Hz, 1H), 6,48 (d, J=17,6 Hz, 1H), 6,01 (d, J=11,2 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). Exemplo 182 5-Fluoro-2,3-dimetil-4-((6-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il)metil)-1 H-indol-7- carboxamida, sal de TFA Exemplo 182A: 5-Fluoro-2,3-dimetil-4-((6-(prop-1-in-1-il)piridin-3- il)metil)-1 H-indol-7-carbonitrila

[00523] Seguindo o procedimento usado para preparar Exemplo 181D porém substituindo tri-n-butil(prop-1-in-1-il)estanano por tri-n- butil(vinil)estanano, 4-((6-cloropiridin-3-il)metil)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H- indol-7-carbonitrila [Exemplo 181C] foi convertido em 5-fluoro-2,3- dimetil-4-((6-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il)metil)-1H-indol-7-carbonitrila em 44% de rendimento. Espectro de massa m/z 318 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,46-8,37 (m, 2H), 7,25 (d, J=1,3 Hz, 2H), 7,20 (d, J=9,4 Hz, 1H), 4,44 (d, J=1,6 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,24 (d, J=0,4 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H).

Exemplo 182:

[00524] Seguindo o procedimento usado para converter Exemplo 181D em Exemplo 181, 5-fluoro-2,3-dimetil-4-((6-(prop-1-in-1-il)piridin- 3-il)metil)-1H-indol-7-carbonitrila foi convertido em 5-fluoro-2,3-dimetil- 4-((6-(prop-1-in-1-il)piridin-3-il)metil)-1H-indol-7-carboxamida, sal de TFA, em 48% de rendimento. Espectro de massa m/z 336 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,41 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,00 (dd, J=8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). Exemplos 183 e 184 5-Fluoro-2,3-dimetil-4-( 1 -(6-vinilpiridin-3-il)etil)-1 H-indol-7- carboxamida, sal de TFA (enantiômeros simples) Exemplo 183A: (RS )-4-(1-(6-Cloropiridin-3-il)etil)-5-fluoro-2,3-dimetil-1- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indol-7-carbonitrila

[00525] Uma solução de 4-((6-cloropiridin-3-il)metil)-5-fluoro-2,3- dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indol-7-carbonitrila [Exemplo 181B] (91 mg, 0,205 mmol) em THF (5,0 mL) a -78 °C foi tratada com bis(trimetilsilil) amida de potássio a 1,0 M em THF (0,615 mL, 0,615 mmol), em seguida com iodometano (0,038 mL, 0,615 mmol). A mistura foi agitada a -78 °C durante 1 h, em seguida foi aquecida para tem-peratura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aquoso saturado, secada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromato- grafia de coluna sobre sílica gel, eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 0-30%), para fornecer (RS)-4-(1-(6-cloropiridin-3-il)etil)-5-fluoro- 2,3-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indol-7-carbonitrila como uma goma incolor (90 mg, 91% de rendimento). Espectro de massa m/z 458, 460 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,53 (ddd, J=8,3, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J=11,1 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 5,15 (q, J=6,9 Hz, 1H), 3,75-3,62 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,82 (dd, J=7,2, 1,5 Hz, 3H), 0,97 (dd, J=8,7, 7,8 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H). Exemplo 183B: (RS )-5-Fluoro-2,3-dimetil-4-(1-(6-vinilpiridin-3-il)etil)- 1H-indol-7-carbonitrila

[00526] Seguindo os procedimentos usados para converter Exemplo 181B em Exemplo 181D, (RS)-4-(1-(6-cloropiridin-3-il)etil)-5-fluoro- 2,3-dimetil-1-((2-(trimetilsilil) etóxi)metil)-1H-indol-7-carbonitrila foi convertido em (RS)-5-fluoro-2,3-dimetil-4-(1-(6-vinilpiridin-3-il)etil)-1H- indol-7-carbonitrila em 65% de rendimento (duas etapas). Espectro de massa m/z 320 (M+H)+.

Exemplos 183 e 184:

[00527] Uma amostra de (RS)-4-(1-(6-cloropiridin-3-il)etil)-5-fluoro- 2,3-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indol-7-carbonitrila (45 mg) foi separada por cromatografia de fluido supercrítica quiral (Coluna: AD-H, 3 x 25 cm, 5 μm; fase móvel: CO2-MeOH (70:30) a 150 mL/min; 35 °C, 100 bar; preparação de amostra: 4,5 mg/mL; injeção: 2,0 mL).

[00528] Concentração do primeiro pico eluindo da coluna forneceu um resíduo (14 mg) que foi convertido em um enantiômero de 5-fluoro- 2,3-dimetil-4-(1-(6-vinilpiridin-3-il)etil)-1H-indol-7-carboxamida, sal de TFA, como um pó branco [Exemplo 183] (11,6 mg) seguindo o procedimento usado para converter Exemplo 181D para Exemplo 181. Espectro de massa m/z 338 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,58 (s, 1H), 8,41 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J=12,7 Hz, 1H), 7,00 (dd, J=17,6, 11,2 Hz, 1H), 6,52 (d, J=17,6 Hz, 1H), 6,06 (d, J=11,2 Hz, 1H), 5,37 (q, J=6,8 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,92 (dd, J=7,2, 1,0 Hz, 3H).

[00529] Concentração do segundo pico eluindo da coluna forneceu um resíduo (14 mg) que da mesma forma foi convertido no outro enan- tiômero de 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(1-(6-vinilpiridin-3-il)etil)-1H-indol-7- carboxamida, sal de TFA, como um pó branco [Exemplo 184] (10,6 mg) seguindo o procedimento usado para converter Exemplo 181D para Exemplo 181. Espectro de massa e NMR: mesmo como aqueles de Exemplo 183. Exemplo 185 5-Fluoro-2,3-dimetil-4-((2-vinilpiridin-4-il)metil)-1 H-indol-7-carboxamida Exemplo 185A: 4-((6-Cloropiridin-3-il)metil)-5-fluoro-2,3-dimetil-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indol-7-carbonitrila

[00530] Clorotrimetilsilano (2,7 μL, 0,021 mmol) e 1,2-dibromoetano (3,2 μL, 0,043 mmol) foram adicionados a uma suspensão de zinco (84 mg, 1,28 mmol) em THF (1,5 mL) e a mistura foi agitada a 65 °C durante 20 min. A mistura foi resfriada para 0 °C, tratada gota a gota com uma solução de 2-cloro-4-(clorometil)piridina (139 mg, 0,856 mmol) em THF (0,5 mL) e agitada durante 20 min. Uma solução de 4-bromo-5- fluoro-2,3-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indol-7-carbonitrila [Exemplo 181A] (170 mg, 0,428 mmol) e cloreto de 1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno paládio(II) (27,9 mg, 0,043 mmol) foi adicionada e a mistura foi lentamente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A mistura foi aquecida a 60 °C durante a noite, em seguida foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de CELITE®. O filtrado foi diluído com DCM, lavado se-quencialmente com NaHCO3 aquoso saturado e água, e secado e concentrado. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna sobre sílica gel, eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 0-50%), para for-necer 4-((2-cloropiridin-4-il)metil)-5-fluoro-2,3-dimetil-1-((2-(trimetilsilil) etóxi)metil)-1H-indol-7-carbonitrila como um sólido vítreo amarelo (168,5 mg, 75% de rendimento). Espectro de massa m/z 444, 446 (M+H)+. Exemplo 185B: 4-((2-Cloropiridin-4-il)metil)-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H- indol-7-carbonitrila

[00531] Uma mistura de 4-((2-cloropiridin-4-il)metil)-5-fluoro-2,3- dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indol-7-carbonitrila (130 mg, 0,293 mmol) e fluoreto de tetra-n-butilamônio (1 M em THF) (2,93 mL, 2,93 mmol) em THF (1 mL) foi agitada a 70 °C durante 3 h. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada duas vezes com NaHCO3 aquoso saturado, secada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna sobre sílica gel, eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 0-100%) para fornecer 4-((2-cloropiridin-4-il)metil)-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carbonitrila como um sólido amarelo (38 mg, 29% de rendimento). Espectro de massa m/z 314, 316 (M+H)+. Exemplo 185C: 4-((2-Cloropiridin-4-il)metil)-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H- indol-7-carboxamida, sal de TFA

[00532] Uma mistura de 4-((2-cloropiridin-4-il)metil)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carbonitrila (45 mg, 0,143 mmol), clorotrimetilsilano (2,5 mL, 19,6 mmol) e água (1 mL, 55,5 mmol) foi agitada em tempera- tura ambiente durante a noite. A camada superior foi removida por de-cantação e a camada aquosa inferior foi concentrada. O resíduo foi purificado usando HPLC de fase reversa preparativa para fornecer 4- ((2-cloropiridin-4-il)metil)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, sal de TFA, como um sólido branco (18,7 mg, 29% de rendimento). Espectro de massa m/z 332, 334 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOH- d4) δ 8,21 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J=11,0 Hz, 1H), 7,17-7,07 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).

Exemplo 185:

[00533] Seguindo o procedimento usado para converter Exemplo 181C para Exemplo 181D, 4-((2-cloropiridin-4-il)metil)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida, sal de TFA, foi convertido em 5-fluoro- 2,3-dimetil-4-((2-vinilpiridin-4-il)metil)-1H-indol-7-carboxamida em 74% de rendimento. Espectro de massa m/z 324 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,31 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J=10,9 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,98 (dd, J=5,3, 1,1 Hz, 1H), 6,74 (dd, J=17,6, 11,0 Hz, 1H), 6,05 (dd, J=17,6, 1,1 Hz, 1H), 5,45 (dd, J=11,0, 1,0 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (d, J=0,2 Hz, 3H).

[00534] Exemplos adicionais que foram preparados por procedimentos descritos acima, usando o(s) material(is) de partida(s) e procedimentos indicados, são mostrados na tabela 9. Tabela 9 (a) Preparados seguindo o procedimento usado para preparar Exem- plo 78 ou procedimentos similares. (b) Preparados por cromatografia de fluido supercrítica do composto racêmico. Configuração absoluta não foi atribuída. (c) Preparados seguindo o procedimento usado para preparar Exemplo 103 ou procedimentos similares. Exemplo 221 5-Fluoro-2,3-dimetil-4-((6-vinilpiridin-2-il)metil)-1 H-indol-7-carboxamida Exemplo 221A: 5-Fluoro-2,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indol-7-carbonitrila

[00535] Seguindo o procedimento usado para preparar Intermediário 9, 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- indol-7-carbonitrila [Exemplo 181A] foi convertido em 5-fluoro-2,3- dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indol-7-carbonitrila como um sólido branco em 45% de rendimento. Espectro de massa m/z 445 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,15 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,58 (dd, J=8,6, 7,6 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,45 (s, 12H), 0,95-0,88 (m, 2H), -0,03 (s, 9H). Exemplo 221B: 4-((6-Cloropiridin-2-il)metil)-5-fluoro-2,3-dimetil-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indol-7-carbonitrila

[00536] Uma mistura de cloridrato de 2-(bromometil)-6-cloropiridina (19,1 mg, 0,079 mmol), 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indol-7-carbonitrila (35 mg, 0,079 mmol), dicloreto de 1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno paládio (2,6 mg, 3,94 μmol) e K3PO4 (67 mg, 0,315 mmol) em THF (300 μL) e água (150 μL) foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio. Após 18 h, a mistura foi diluída com EtOAc (2 mL), secada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna sobre sílica gel, eluindo com EtOAc-hexanos (gradiente de 0-30%) para for-necer 4-((6-cloropiridin-2-il)metil)-5-fluoro-2,3-dimetil-1-((2-(trimetilsilil) etóxi)metil)-1H-indol-7-carbonitrila como uma goma incolor (29 mg, 79% de rendimento). Espectro de massa m/z 444, 446 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,16 (dd, J=7,9, 0,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H), 4,62 (d, J=1,3 Hz, 2H), 3,69-3,62 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,00- 0,91 (m, 2H), -0,02 (s, 9H). Exemplo 221C: 5-Fluoro-2,3-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-4-((6- vinilpiridin-2-il)metil)-1 H-indol-7-carbonitrila

[00537] Seguindo o procedimento usado para converter Exemplo 181C para Exemplo 181D, 4-((6-cloropiridin-2-il)metil)-5-fluoro-2,3- dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indol-7-carbonitrila foi convertido em 5-fluoro-2,3-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-4-((6-vinilpiridin- 2-il)metil)-1H-indol-7-carbonitrila como uma goma incolor em 74% de rendimento. Espectro de massa m/z 436 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,17 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,82 (dd, J=17,5, 10,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,19 (dd, J=17,5, 1,5 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H), 5,47 (dd, J=10,8, 1,3 Hz, 1H), 4,65 (d, J=1,7 Hz, 2H), 3,71-3,61 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,03- 0,92 (m, 2H), -0,01 (s, 9H). Exemplo 221D: 5-Fluoro-2,3-dimetil-4-((6-vinilpiridin-2-il)metil)-1 H- indol-7-carbonitrila

[00538] Seguindo o procedimento usado para converter Exemplo 181B para Exemplo 181C, 5-fluoro-2,3-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi) metil)-4-((6-vinilpiridin-2-il)metil)-1H-indol-7-carbonitrila foi convertido em 5-fluoro-2,3-dimetil-4-((6-vinilpiridin-2-il)metil)-1H-indol-7- carbonitrila como um sólido branco em 49% de rendimento. Espectro de massa m/z 306 (M+H)+.

Exemplo 221:

[00539] Seguindo o procedimento usado para converter Exemplo 181D para Exemplo 181, 5-fluoro-2,3-dimetil-4-((6-vinilpiridin-2- il)metil)-1H-indol-7-carbonitrila foi convertido em 5-fluoro-2,3-dimetil-4- ((6-vinilpiridin-2-il)metil)-1H-indol-7-carboxamida como um pó branco em 30% de rendimento. Espectro de massa m/z 324 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,94 (br. s., 1H), 7,47 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J=10,4 Hz, 1H), 6,85 (dd, J=17,5, 10,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,22 (dd, J=17,5, 1,3 Hz, 1H), 5,49 (dd, J=10,8, 1,3 Hz, 1H), 4,67 (d, J=1,6 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). Exemplo 222 5-Fluoro-4-((5-fluoro-6-vinilpiridin-3-il)metil)-2,3-dimetil-1 H-indol-7- carboxamida Exemplo 222A: 4-((6-Cloro-5-fluoropiridin-3-il)metil)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida

[00540] Seguindo o procedimento usado para converter Exemplo 221A em Exemplo 221B, 5-fluoro-2,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-7-carboxamida [Intermediário 83] e 5- (bromometil)-2-cloro-3-fluoropiridina [preparado de acordo com o pro-cedimento de Patente dos Estados Unidos No. 8.188.292, Exemplo VII Etapa 1] foram convertidos em 4-((6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)metil)-5- fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida como uma goma incolor em 60% de rendimento. Espectro de massa m/z 350, 352 (M+H)+.

Exemplo 222:

[00541] Seguindo o procedimento usado para converter Exemplo 181C para Exemplo 181D, 4-((6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)metil)-5-fluoro- 2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida foi convertido em 5-fluoro-4-((5- fluoro-6-vinilpiridin-3-il)metil)-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida como um pó branco em 22% de rendimento. Espectro de massa m/z 342 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (s, 1H), 7,43 (d, J=11,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J=11,2 Hz, 1H), 6,94 (ddd, J=17,5, 11,2, 1,1 Hz, 1H), 6,29 (dd, J=17,5, 1,7 Hz, 1H), 5,57 (dd, J=11,2, 1,5 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). Exemplo 223 (S)-4-(3-(But-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida Intermediário 223A:4-Bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carbonitrila

[00542] A uma solução homogênea de 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida (3,43 g, 12,0 mmol) em tetra-hidrofurano (25 mL) em temperatura ambiente foi adicionado tricloreto de fosforila (2,24 mL, 24,1 mmol) gota a gota por meio de seringa. A mistura de reação foi agitada durante 3,5 dias. A mistura de reação de heterogê- nea foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila, e o sólido resultante foi coletado por filtração a vácuo, lavado com acetato de etila, e secado para fornecer 4-bromo-5-fluoro- 2,3-dimetil-1H-indol-7-carbonitrila (2,56 g, 9,58 mmol, 80% de rendi-mento) como um sólido amarelo. O produto teve um tempo de retenção de UPLC = 1,31 min. - Coluna: PHENOMENEX® Kinetex C18 2,1 x 50 mm (gradiente de 1,5 min.); Solvente A = 10% de AcCN, 90% de H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de AcCN, 10% de H2O, 0,1% de TFA. LC/MS M+1 = 268,2. Intermediário 223B: (1 -(7-ciano-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H-indol-4- il)piperidin-3-il)carbamato de (S)-benzila

[00543] Uma mistura de 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carbonitrila (2,37 g, 8,86 mmol), piperidin-3-ilcarbamato de (S)-benzila (2,49 g, 10,6 mmol), e piperidin-3-ilcarbamato de (S)-benzila (2,49 g, 10,6 mmol) em dioxano (50 mL) foi desgaseificada com vácuo e nitrogênio (3x). BINAP (0,276 g, 0,443 mmol) foi adicionado seguido por Pd2(dba)3 (0,405 g, 0,443 mmol), e a mistura foi desgaseificada (3x). A mistura de reação foi imersa em um banho de óleo a 103 °C e agitada durante ~36 h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, e lavada com solução salina. A camada orgânica foi coletada, e as camadas aquosas foram sequencialmente extraídas com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel flash usando uma mistura de acetato de etila em hexano para fornecer (1-(7-ciano-5-fluoro-2,3-dimetil-1H- indol-4-il)piperidin-3-il)carbamato de (S)-benzila (1,08 g, 2,57 mmol, 29% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. O produto teve um tempo de retenção de UPLC = 1,40 min. - Coluna: PHENOME- NEX® Kinetex C18 2,1 x 50 mm (gradiente de 1,5 min.); Solvente A = 10% de MeCN, 90% de H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeCN, 10% de H2O, 0,1% de TFA. LC/MS M+1 = 421,5. Intermediário 223C: (S)-4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil- 1 H-indol-7-carboxamida

[00544] Uma mistura de (1-(7-ciano-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4- il)piperidin-3-il)carbamato de (S)-benzila (1,00 g, 2,38 mmol) e 90% de ácido sulfúrico aquoso (14,1 ml, 238 mmol) foi imersa em um banho de óleo a 60 °C e agitada durante 60 min. À mistura de reação, resfriada para 0 °C, foi adicionado hidróxido de sódio (10 M) (47,6 ml, 476 mmol) gota a gota com agitação. Mais algumas gotas da solução de hidróxido de sódio foram adicionadas até o pH ficar ~7. A mistura foi extraída com acetato de etila, resultando em uma suspensão. A mistura foi filtrada sob pressão reduzida, e o sólido foi bem lavado com água. Secagem sob pressão reduzida forneceu (S)-4-(3- aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (0,724 g, 2,37 mmol, 99% de rendimento) como um sólido castanho. O produto teve um tempo de retenção de UPLC = 0,767 min. - Coluna: PHE- NOMENEX® Kinetex C18 2,1 x 50 mm (gradiente de 1,5 minutos); Solvente A = 10% de AcCN, 90% de H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de AcCN, 10% de H2O, 0,1% de TFA. LC/MS M+1 = 305,2.

Exemplo 223:

[00545] Uma mistura de (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (0,171 g, 0,562 mmol), ácido but-2- inoico (0,094 g, 1,124 mmol), HATU (0,470 g, 1,24 mmol), e base de Hunig (0,343 mL, 1,97 mmol) em N,N-dimetilformamida (5,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 60 min. Análise de HPLC indicou que a reação foi concluída. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água, lavada com 10% de cloreto de lítio aquoso (2x), lavada com solução salina e secada sobre sulfato de sódio ani- droso. Concentração sob pressão reduzida seguida por purificação por cromatografia de sílica gel flash usando uma mistura de acetato de etila em hexano forneceu (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-5- fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (0,130 g, 0,351 mmol, 63% de rendimento) como um sólido branco. O produto teve um tempo de retenção de UPLC = 1,00 min. - Coluna: PHENOMENEX® Kinetex C18 2,1 x 50 mm (gradiente de 1,5 minutos); Solvente A = 10% de MeCN, 90% de H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeCN, 10% de H2O, 0,1% de TFA. LC/MS M+1 = 371,4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 8,46 (d, J=6,3 Hz, 1H), 7,90 (br. s., 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,31 (br. s., 1H), 3,96-3,84 (m, 1H), 3,13 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,05-2,93 (m, 2H), 2,80 (br. s., 1H), 2,36 (s, 3H), 2,33-2,29 (m, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,87 (d, J=8,5 Hz, 1H), 1,71 (br. s., 2H), e 1,32 (br. s., 1H). Preparação Alternativa de Exemplo 223 Intermediário 223D: 4-Bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carbonitrila

[00546] A um frasco de 3 gargalos de 100 mL foram adicionados 4- bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (40,4 g, 142 mmol) e diclorometano (810 mL). À mistura heterogênea resultante foram adicionados piridina (50 g, 2,5 eq) e tricloreto de fosforila (19,8 ml, 213 mmol) gota a gota em temperatura ambiente durante 2 minutos. A mis-tura de reação foi agitada durante 20 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida, água foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi agitada durante 30 min. O precipitado foi coletado por filtração e secado para fornecer 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carbonitrila (35 g, 131 mmol, 92% de rendimento) como um sólido castanho. Intermediário 223E: (1 -(7-ciano-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H-indol-4- il)piperidin-3-il)carbamato de (S)-terc- butila

[00547] Uma mistura de piperidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila (33,9 g, 169 mmol), 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carbonitrila (41,13 g, 154 mmol), carbonato de césio (100 g, 308 mmol), e BINAP (9,59 g, 15,40 mmol) em 1,4-dioxano (1380 ml) foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio durante 5 min. À mistura foi adicionado Pd2(dba)3 (7,05 g, 7,70 mmol), e a mistura de reação foi agitada ao refluxo durante 24 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (750 mL) e lavada com água (1000 mL), lavada com solução salina (100 mL), e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Concentração sob pressão reduzida forneceu o produto cru como um sólido marrom, que foi passado através de uma almofada (5") de sílica gel com acetato de etila (900 mL) para remover quaisquer inorgânicos. O produto cru avermelhado foi em seguida purificado por recristalização de acetoni- trila para fornecer duas colheitas de (1-(7-ciano-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-4-il)piperidin-3-il)carbamato de (S)-terc-butila (53 g, 108 mmol, 86% de rendimento). Intermediário 223F: (S)-4-(3-Aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil- 1 H-indol-7-carboxamida

[00548] A um frasco de 3 gargalos de 100 mL foi adicionado ácido sulfúrico (90 g). A solução foi aquecida para 60 °C. (1-(7-Ciano-5- fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)piperidin-3-il)carbamato de (S)-terc- butila (21 g, 54,3 mmol) foi adicionado porção a porção durante um período de 1,5 h. A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 1 h. A mistura de reação foi adicionada ao gelo e aquecida para temperatura ambiente com agitação. A fase de água foi extraída com diclorome- tano (3x) para remover as impurezas orgânicas. A fase de água foi ajustada para pH 8, e a solução foi extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (500 mL), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5- fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (13,6 g, 44,7 mmol, 82% de rendimento) como um sólido amarelo.

Exemplo 223:

[00549] A um frasco de 3 gargalos de 500 mL foram adicionados (S)-4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (33,2 g, 109 mmol) em N,N-dimetilformamida (364 mL), ácido but-2-inoico (11,9 g, 142 mmol), HATU (62,2 g, 164 mmol), e base de Hunig (38,1 ml, 218 mmol) (temperatura subiu para 35 °C). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (250 mL) e lavada com água (500 mL). A fase orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraí- da com acetato de etila (2 x 250 mL) (separação de camada foi auxiliada adicionando pequena quantidade de NaCl). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (com pequena quantidade de NaCl) (4 x 500 mL), lavados com solução salina (500 mL), e secados sobre sulfato de sódio anidroso. Concentração sob pressão reduzida forneceu o produto cru, que foi purificado por recristalização de acetato de etila para fornecer (S)-4-(3-(but-2-inamido)piperidin-1-il)-5-fluoro- 2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (31 g, 83 mmol, 76% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 224 4-(2-Acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-iodo-2,3-dimetil-1H- indol-7-carboxamida Intermediários 224A-1 e 224A-2: Mistura de 5-((2R,3R)-7-carbamoil- 2,3-dimetilindolin-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila e 5-((2R,3S)-7-carbamoil-2,3-dimetilindolin-4-il)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila

[00550] A uma solução de 5-(7-carbamoil-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)- 3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (650 mg, 1,549 mmol) em diclorometano (20 mL) foram adicionados cianoboroidreto de sódio (487 mg, 7,75 mmol) e ácido acético (1,77 mL, 31,0 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h. Purificação por HPLC preparativa de fase reversa forneceu 5-((2R,3R)- 7-carbamoil-2,3-dimetilindolin-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato de terc-butila (350 mg, 53,6% de rendimento) e 5-((2R,3S)- 7-carbamoil-2,3-dimetilindolin-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato de terc-butila (250 mg, 38,3% de rendimento) como sólidos brancos.

[00551] O produto cis teve um tempo de retenção de UPLC = 1,17 min. - Coluna: PHENOMENEX® Kinetex C18 2,1 x 50 mm (gradiente de 1,5 minutos); Solvente A = 10% de MeCN, 90% de H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeCN, 10% de H2O, 0,1% de TFA. MS (E+) m/z: 546,2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,27-7,18 (m, 3H), 7,15-7,02 (m, 2H), 4,73 (dd, J=16,7, 5,8 Hz, 2H), 4,58 (d, J=16,8 Hz, 1H), 3,95-3,84 (m, 2H), 3,69-3,58 (m, 1H), 3,46-3,22 (m, 2H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,90-2,78 (m, 1H), 2,67 (dd, J=6,8, 5,3 Hz, 1H), 2,62-2,40 (m, 2H), 2,01-1,89 (m, 2H), 1,40-1,24 (m, 5H), 0,86 (d, J=6,8 Hz, 2H), e 0,76 (d, J=7,0 Hz, 2H).

[00552] O produto trans teve um tempo de retenção de UPLC = 1,23 min. - Coluna: PHENOMENEX® Kinetex C18 2,1 x 50 mm (gradiente de 1,5 minutos); Solvente A = 10% de MeCN, 90% de H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeCN, 10% de H2O, 0,1% de TFA. MS (E+) m/z: 546,2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,27-7,17 (m, 3H), 7,14-7,02 (m, 2H), 6,57 (dd, J=8,0, 2,3 Hz, 2H), 4,73 (dd, J=16,7, 6,2 Hz, 2H), 4,58 (d, J=16,9 Hz, 2H), 3,72-3,60 (m, 2H), 3,022,93 (m, 1H), 2,68 (d, J=1,5 Hz, 1H), 2,62-2,42 (m, 2H), 1,40-1,34 (m, 3H), 1,32 (d, J=6,4 Hz, 2H), 0,86 (d, J=6,8 Hz, 2H), e 0,76 (d, J=7,0 Hz, 2H). Intermediário 224B: 5-(7-carbamoil-5-iodo-2,3-dimetil-1 H-indol-4-il)- 3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc- butila

[00553] A uma suspensão de 5-((2R,3R)-7-carbamoil-2,3- dimetilindolin-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc- butila (350 mg, 0,830 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foram adicio-nados N-iodossuccinimida (280 mg, 1,25 mmol) e uma gota de piridina (0,201 mL, 2,49 mmol). A mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h. Purificação por HPLC preparativa de fase reversa forneceu 5- (7-carbamoil-5-iodo-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,275 mmol, 33% de rendimento) como um sólido branco. O produto teve um tempo de retenção de UPLC = 1,38 min. - Coluna: PHENOMENEX® Kinetex C18 2,1 x 50 mm (gradiente de 1,5 minutos); Solvente A = 10% de MeCN, 90% de H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeCN, 10% de H2O, 0,1% de TFA. MS (E+) m/z: 546,2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,82 (s, 1H), 7,31 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,57 (br. s., 2H), 2,49-2,23 (m, 5H), 1,50 (br. s., 9H), e 1,43-1,35 (m, 3H).

Intermediário 224B: Preparação Alternativa

[00554] A uma suspensão de 5-((2R,3S)-7-carbamoil-2,3- dimetilindolin-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc- butila (300 mg, 0,712 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foram adicionados N-iodossuccinimida (240 mg, 1,07 mmol) e uma gota de piridina (0,20 mL, 2,49 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1h, e em seguida DDQ (188 mg, 0,830 mmol) foi adicionado, mantida a agitação durante mais 1 h. Purificação por HPLC preparativa de fase reversa forneceu 5-(7-carbamoil-5-iodo-2,3- dimetil-1H-indol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc- butila (100 mg, 0,183 mmol, 26% de rendimento) como um sólido branco. O produto teve um tempo de retenção de UPLC = 1,38 min. - Coluna: PHENOMENEX® Kinetex C18 2,1 x 50 mm (gradiente de 1,5 minutos); Solvente A = 10% de MeCN, 90% de H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeCN, 10% de H2O, 0,1% de TFA. MS (E+) m/z: 546,2 (M+H). Intermediários 224C-1 e 224C-2: 5-(7-carbamoil-5-iodo-2,3-dimetil-1H- indol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2( 1 H)-carboxilato de terc-butila (Atropisômeros 1 e 2)

[00555] 5-(7-Carbamoil-5-iodo-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (70 mg, dissolvidos em 12 mL de 9:1 de MeOH/CH2Cl2) foi resolvido em seus correspondentes enantiômeros usando cromatografia de fluido supercrítica quiral (SFC) com as seguintes condições: Coluna, CHIRALPAK®-IC, 3 cm x 25 cm, 5 μM; fase móvel, 45% de MeOH/CO2; taxa de fluxo, 120 mL/min; detecção, UV (220 nM). Temperatura de coluna: 35 °C, pressão: 100 bars BPR.

Exemplo 224-Atropisômero 1:

[00556] Uma solução de 5-(7-carbamoil-5-iodo-2,3-dimetil-1H-indol- 4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (Atropisô- mero 1; 10 mg, 0,018 mmol) em ácido trifluoroacético (0,5 mL, 6,49 mmol) foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. O ácido trifluoroacético foi removido sob pressão reduzida. A mistura resultante foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1 mL), e à solução foram adicionados DIEA (9,61 μl, 0,055 mmol) e cloreto de acriloíla (1,99 mg, 0,022 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante mais 10 min. Purificação por HPLC preparativa de fase reversa forneceu 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-iodo-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (Atropisômero 1; 6 mg, 66% de rendimento) como um sólido branco. O produto teve um tempo de retenção de UPLC = 1,08 min. - Coluna: PHENOMENEX® Kinetex C18 2,1 x 50 mm (gradiente de 1,5 minutos); Solvente A = 10% de MeCN, 90% de H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeCN, 10% de H2O, 0,1% de TFA. MS (E+) m/z: 500,2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8,07 (s, 1H), 7,43-7,28 (m, 2H), 7,07-6,99 (m, 1H), 6,78 (dd, J=16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,33-6,21 (m, 1H), 5,87-5,68 (m, 1H), 3,86-3,68 (m, 3H), 2,57-2,27 (m, 5H), 1,96-1,83 (m, 1H), e 1,43-1,31 (m, 3H).

Exemplo 224-Atropisômero 2:

[00557] O composto título foi preparado de uma maneira similar àquela da preparação do Exemplo 1. O produto teve um tempo de retenção de UPLC = 1,08 min. - Coluna: PHENOMENEX® Kinetex C18 2,1 x 50 mm (gradiente de 1,5 minutos); Solvente A = 10% de MeCN, 90% de H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeCN, 10% de H2O, 0,1% de TFA. MS (E+) m/z: 500,2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, metanol- d4) δ 8,07 (s, 1H), 7,43-7,27 (m, 2H), 7,07-6,98 (m, 1H), 6,78 (dd, J=16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,26 (d, J=16,8 Hz, 1H), 5,89-5,69 (m, 1H), 4,954,89 (m, 1H), 3,78 (q, J=6,2 Hz, 2H), 2,56-2,27 (m, 6H), e 1,45-1,33 (m, 3H). Exemplo 225 4-(2-Acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-2,3-dimetil-1H- pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxamida Intermediário 225A: 4-Bromo-7-cloro-2,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3- c]piridina

[00558] Uma solução de tetra-hidrofurano a 0,5 M de brometo de (E)-but-2-en-2-ilmagnésio (295 ml, 147 mmol) foi adicionada a -70 °C a uma solução agitada de 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (10 g, 42,1 mmol) em tetra-hidrofurano (80 mL). A mistura de reação foi deixada vir para -35 °C durante 30 min. e em seguida saciada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, extraída com acetato de etila, e secada sobre sulfato de magnésio. O produto cru foi purificado por cromatografia flash ISCO (gradiente de 100:0 a 0:100 de sílica gel/hexano-EtOAc) seguida por trituração com hexanos-éter para fornecer 4-bromo-7-cloro-2,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (1 g, 3,85 mmol, 9,2% de rendimento) como um sólido rosa. LC/MS M+1 = 261,1 e 263,1. Intermediário 225B: 5-(7-Cloro-2,3-dimetil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)- 3,4-di-hidroisoquinolina-2( 1 H)-carboxilato

[00559] Uma mistura de 4-bromo-7-cloro-2,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3- c]piridina (0,500 g, 1,927 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc- butila (0,831 g, 2,31 mmol), fosfato de tripotássio (2 M em água) (2,89 mL, 5,78 mmol), e tetra-hidrofurano (10 mL) foi desgaseificada com vácuo e nitrogênio (3x). Dicloreto de 1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno paládio (0,063 g, 0,096 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi desgaseificada (2x). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, lavada com solução salina, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Concentração sob pressão reduzida, seguida por purificação por cromatografia flash ISCO (coluna de 40 g; gradiente: 0%-100% de acetato de etila em hexano) forneceu 5-(7-cloro-2,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (0,681 g, 1,65 mmol, 86% de rendimento) como um sólido amarelo. O produto teve um tempo de retenção de UPLC = 1,17 min. Coluna: PHENOMENEX® Kine- tex C18 2,1 x 50 mm (gradiente de 1,5 minutos); Solvente A = 10% de MeCN, 90% de H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeCN, 10% de H2O, 0,1% de TFA. LC/MS M+1 = 412,5 e 414,5. Intermediário 225C: 5-(7-ciano-2,3-dimetil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)- 3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila

[00560] Uma mistura de 5-(7-cloro-2,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (0,300 g, 0,728 mmol), cianeto de zinco (0,051 g, 0,437 mmol), zinco (5,71 mg, 0,087 mmol), e 1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno (DPPF) (0,048 g, 0,087 mmol) em N,N-dimetilacetamida (4 mL) foi bem desga- seificada com vácuo e nitrogênio (3x). À mistura foi adicionado tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(0) (0,040 g, 0,044 mmol), com desgaseificação, e a mistura de reação foi imersa em um banho de óleo a 130 °C durante 6,5 h. A reação foi em seguida resfriada e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com 10% de cloreto de lítio aquoso (2x), e la- vada com solução salina. A camada orgânica foi coletada, e as camadas aquosas foram sequencialmente extraídas com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso. Concentração sob pressão reduzida, seguida por purificação por cromatografia flash ISCO (coluna de 24 g; gradiente: 0%-100% de acetato de etila em hexano) forneceu 5-(7-ciano-2,3- dimetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato de terc-butila (0,153 g, 0,380 mmol, 52% de rendimento) como uma película amarela. O produto teve uma UPLC com um tempo de retenção = 1,29 min. Coluna: PHENOMENEX® Kinetex C18 2,1 x 50 mm (gradiente de 1,5 minutos); Solvente A = 10% de MeCN, 90% de H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeCN, 10% de H2O, 0,1% de TFA. LC/MS M+1 = 403,5. Intermediário 225D: 2,3-Dimetil-4-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)- 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxamida

[00561] Uma mistura de 5-(7-ciano-2,3-dimetil-1H-pirrolo[2,3-c] piri- din-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (0,152 g, 0,378 mmol) e 90% de ácido sulfúrico aquoso (4,47 ml, 76 mmol) foi imersa em um banho de óleo a 60 °C e agitada durante 60 min. À mistura de reação, resfriada para 0 °C, foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio (10 M) (15,1 mL, 151 mmol) gota a gota com agitação. Mais algumas gotas da solução de hidróxido de sódio foram adicionadas até o pH ficar ~9. A suspensão resultante foi agitada durante a noite. O precipitado foi coletado por filtração a vácuo e bem lavado com água e secado para fornecer 2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxamida (0,097 g, 0,288 mmol, 76% de rendimento) como um sólido castanho. O produto teve um tempo de retenção de UPLC = 0,698 min. - Coluna: PHENO- MENEX® Kinetex C18 2,1 x 50 mm (gradiente de 1,5 minutos); Solvente A = 10% de MeCN, 90% de H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeCN, 10% de H2O, 0,1% de TFA. LC/MS M+1 = 324,2.

[00562] O filtrado foi extraído com diclorometano (3x), e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso para fornecer 2,3- dimetil-4-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7- carboxamida (0,024 g, 0,074 mmol, 20% de rendimento) como um sólido amarelo pálido.

Exemplo 225:

[00563] A uma mistura de 2,3-dimetil-4-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxamida (0,097 g, 0,303 mmol) e base de Hunig (0,212 mL, 1,21 mmol) em tetra- hidrofurano (2,0 mL) em temperatura ambiente foi adicionado cloreto de acriloíla (0,025 mL, 0,303 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 20 min. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Concentração sob pressão reduzida, seguida por purificação por cromatogra- fia flash ISCO (coluna de 12 g; gradiente: 0%-5% de metanol em diclo- rometano) forneceu 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-2,3- dimetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxamida (0,039 g, 0,103 mmol, 34% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. O produto teve um tempo de retenção de UPLC = 0,807 min. - Coluna: PHENOME- NEX® Kinetex C18 2,1 x 50 mm (gradiente de 1,5 minutos); Solvente A = 10% de MeCN, 90% de H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeCN, 10% de H2O, 0,1% de TFA. LC/MS M+1 = 375,1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,27 (s, 1H), 8,16 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,60 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,18-7,11 (m, 1H), 6,966,73 (m, 1H), 6,13 (d, J=16,6 Hz, 1H), 5,76-5,63 (m, 1H), 4,93-4,81 (m, 1H), 4,77 (s, 1H), 3,76-3,55 (m, 2H), 2,45-2,38 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,33 (br. s., 1H), e 1,56-1,49 (m, 3H). Exemplo 226 4-(2-Acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-2,3,5-trimetil-1H- pirrolo[2,3-c] piridina-7-carboxamida (mistura de atropisômeros) Intermediário 226A: 4-Bromo-7-cloro-2,3,5-trimetil-1 H-pirrolo[2,3- c]piridina

[00564] A uma solução agitada de 3-bromo-6-cloro-2-metil-5- nitropiridina (2,00 g, 7,95 mmol) em tetra-hidrofurano (16 mL) a -78 °C foi adicionado brometo de (E)-but-2-en-2-ilmagnésio (0,5 M em THF) (55,7 mL, 27,8 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer para ~-35 °C durante 30 min. e foi em seguida saciada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, lavada com solução salina, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. A camada orgânica foi coletada, e as camadas aquosas foram sequencialmente lavadas, extraídas com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel flash ISCO (coluna de 24 g; gradiente: 0%-100 de acetato de etila em hexano) para fornecer 4-bromo-7-cloro-2,3,5-trimetil-1H- pirrolo[2,3-c]piridina (0,402 g, 1,47 mmol, 19% de rendimento) como um sólido amarelo. O produto teve um tempo de retenção de UPLC = 1,14 min. - Coluna: PHENOMENEX® Kinetex C18 2,1 x 50 mm (gradi- ente de 1,5 minutos); Solvente A = 10% de MeCN, 90% de H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeCN, 10% de H2O, 0,1% de TFA. LC/MS M+1 = 273,2 e 275,2. Intermediário 226B: 5-(7-cloro-2,3,5-trimetil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4- il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila

[00565] Uma mistura de 4-bromo-7-cloro-2,3,5-trimetil-1H- pirrolo[2,3-c]piridina (0,400 g, 1,46 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc- butila (0,630 g, 1,76 mmol), fosfato de tripotássio (2 M em água) (2,19 mL, 4,39 mmol), e tetra-hidrofurano (8 mL) foi desgaseificada com vácuo e nitrogênio (3x). Dicloreto de 1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno paládio (0,048 g, 0,073 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi desgaseificada (2x). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água, lavada com solução salina, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Concentração sob pressão reduzida, seguida por purificação por cromatografia flash ISCO (coluna de 40 g; gradiente: 0% - 100% de acetato de etila em hexano) forneceu 5-(7-cloro-2,3,5- trimetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato de terc-butila (0,331 g, 0,777 mmol, 53% de rendimento) como um sólido amarelo. O produto teve um tempo de retenção de UPLC = 1,09 min. - Coluna: PHENOMENEX® Kinetex C18 2,1 x 50 mm (gradiente de 1,5 minutos); Solvente A = 10% de MeCN, 90% de H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeCN, 10% de H2O, 0,1% de TFA. LC/MS M+1 = 426,5 e 428,4. Intermediário 226C: 5-(7-ciano-2,3,5-trimetil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4- il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila

[00566] Uma mistura de 5-(7-cloro-2,3,5-trimetil-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (0,331 g, 0,777 mmol), cianeto de zinco (0,055 g, 0,466 mmol), zinco (6,10 mg, 0,093 mmol), e 1,1'-bis(difenilfosfina) ferroceno (DPPF) (0,052 g, 0,093 mmol) em N,N-dimetilacetamida (4 mL) foi bem desga- seificada com vácuo e nitrogênio (3x). À mistura foi adicionado tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,043 g, 0,047 mmol), com des- gaseificação, e a mistura de reação foi imersa em um banho de óleo a 130 °C durante 6 h. A mistura foi em seguida agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com 10% de cloreto de lítio aquoso (2x), e lavada com solução salina. A camada orgânica foi coletada, e as camadas aquosas foram sequencialmente extraídas com acetato de etila (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso. Concentração sob pressão reduzida, seguida por purificação por cromatografia flash ISCO (coluna de 24 g; gradiente: 0%-100% de acetato de etila em hexano) forneceu 5-(7-ciano-2,3,5-trimetil-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (0,164 g, 0,394 mmol, 51% de rendimento) como uma película amarela. O produto teve um tempo de retenção de UPLC = 1,21 min. - Coluna: PHENOMENEX® Kinetex C18 2,1 x 50 mm (gradiente de 1,5 minutos); Solvente A = 10% de MeCN, 90% de H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeCN, 10% de H2O, 0,1% de TFA. LC/MS M+1 = 417,5. Intermediário 226D: 2,3,5-Trimetil-4-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)- 1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxamida

[00567] Uma mistura de 5-(7-ciano-2,3,5-trimetil-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (0,164 g, 0,394 mmol) e 90% de ácido sulfúrico aquoso (4,66 ml, 79 mmol) foi imersa em um banho de óleo a 60 °C e agitada durante 60 min. UPLC e LCMS indicaram que a reação foi concluída. À mistura de reação resfriada para 0 °C foi adicionado hidróxido de sódio (10 M) (15,8 ml, 157 mmol) gota a gota com agitação. Mais algumas gotas da solução de hidróxido de sódio foram adicionadas até o pH ficar ~9. O sólido resultante foi coletado por filtração a vácuo e lavado com água, lavado com acetato de etila, e secado para fornecer 2,3,5-trimetil-4- (1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7- carboxamida (0,043 g, 0,129 mmol, 33% de rendimento) como um sólido amarelo. A camada de acetato de etila foi coletada e lavada com solução salina. A camada orgânica foi coletada, e as camadas aquosas foram sequencialmente extraídas com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio ani- droso e concentradas para fornecer 2,3,5-trimetil-4-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxamida (0,026 g, 0,078 mmol, 20% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. O produto teve um tempo de retenção de UPLC = 0,708 min. - Coluna: PHENOMENEX® Kinetex C18 2,1 x 50 mm (gradiente de 1,5 minutos); Solvente A = 10% de MeCN, 90% de H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeCN, 10% de H2O, 0,1% de TFA. LC/MS M+1 = 335,4.

Exemplo 226:

[00568] A uma mistura de 2,3,5-trimetil-4-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxamida (0,043 g, 0,129 mmol) e base de Hunig (0,090 mL, 0,514 mmol) em tetra- hidrofurano (1 mL) em temperatura ambiente foi adicionado cloreto de acriloíla (0,686 mL, 8,45 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, lavada com solução salina, e secada sobre sulfato de sódio anidroso. A mistura de produto foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna de 4 g; gradiente: 0%-5% de metanol em diclorometano) para fornecer 4-(2- acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-2,3,5-trimetil-1H-pirrolo[2,3- c]piridina-7-carboxamida (0,025 g, 0,064 mmol, 50% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. O produto teve um tempo de retenção de UPLC = 0,798 min. - Coluna: PHENOMENEX® Kinetex C18 2,1 x 50 mm (gradiente de 1,5 minutos); Solvente A = 10% de MeCN, 90% de H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeCN, 10% de H2O, 0,1% de TFA. LC/MS M+1 = 389,6. Exemplos 227 e 228 4-(2-Acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-2,3,5-trimetil-1H- pirrolo[2,3-c] piridina-7-carboxamida (mistura de atropisômeros)

[00569] Uma amostra de 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 5-il)-2,3,5-trimetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxamida (Intermediário 2E, mistura de dois atropisômeros) foi separada por cromatografia de fluido supercrítica quiral usando as seguintes condições preparativas para fornecer dois atropisômeros estáveis e isolados.

[00570] Condições Cromatográficas Preparativas: Instrumento: Thar350; Coluna: Celulose-4 (3 x 25 cm; 5 μm); pressão de BPR: 100 bars; Temperatura: 35 °C; Taxa de fluxo: 150 mL/min; fase móvel: CO2/MeOH (55/45); comprimento de onda de detector: 220 nm; injeção: 2,5 mL; preparação de amostra: 21 mg/7 mL de MeOH, 3 mg/mL.

[00571] Atropisômero 1 (Pico 1): O produto foi >99% puro por UPLC com um tempo de retenção = 0,793 min. - Coluna: PHENOMENEX® Kinetex C18 2,1 x 50 mm (gradiente de 1,5 minutos); Solvente A = 10% de MeCN, 90% de H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeCN, 10% de H2O, 0,1% de TFA. LC/MS M+1 = 389,4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 8,03 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J=5,7 Hz, 2H), 7,09-7,05 (m, 1H), 6,93 (dd, J=16,3, 10,4 Hz, 0,4H), 6,78 (dd, J=16,8, 10,4 Hz, 0,6H), 6,13 (d, J=16,8 Hz, 1H), 5,76-5,63 (m, 1H), 4,88 (br. s., 1H), 4,77 (s, 1H), 3,74-3,57 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 2,29-2,21 (m, 2H), e 2,19 (s, 2H).

[00572] Atropisômero 2 (Pico 2): O produto teve um tempo de retenção de UPLC = 0,803 min. - Coluna: PHENOMENEX® Kinetex C18 2,1 x 50 mm (gradiente de 1,5 minutos); Solvente A = 10% de MeCN, 90% de H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeCN, 10% de H2O, 0,1% de TFA. LC/MS M+1 = 389,3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 8,03 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,36-7,27 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 1H), 6,93 (dd, J=16,6, 10,6 Hz, 0,4H), 6,78 (dd, J=16,6, 10,5 Hz, 0,6H), 6,13 (d, J=16,6 Hz, 1H), 5,76-5,63 (m, 1H), 4,88 (br. s., 1H), 4,77 (s, 1H), 3,74-3,58 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,28-2,22 (m, 2H), e 2,19 (s, 3H). Exemplo 229 4-(2-Acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-ciano-2,3-dimetil-1H- indol-7-carboxamida Intermediário 229A: 5-(7-carbamoil-5-ciano-2,3-dimetil-1 H-indol-4-il)- 3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila

[00573] Uma mistura de 5-(7-carbamoil-5-iodo-2,3-dimetil-1H-indol- 4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (25 mg, 0,046 mmol) e cianeto de zinco (5,38 mg, 0,046 mmol) em N,N- dimetilformamida (1 mL) foi bem desgaseificada com vácuo e nitrogênio (3x). À mistura foi adicionado Pd(PhβP)4 (5,30 mg, 4,58 μmol), a solução heterogênea amarela foi desgaseificada (3x), imersa em um banho de óleo a 100 °C, e agitada durante 12 h. Durante a reação, a mistura mudou de uma solução heterogênea amarela para uma solução homogênea escura. Purificação por HPLC preparativa de fase reversa forneceu 5-(7-carbamoil-5-ciano-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato (15 mg, 0,034 mmol, 74% de rendimento) como um sólido branco. O produto teve um tempo de retenção de UPLC = 1,24 min. - Coluna: PHENOMENEX® Kinetex C18 2,1 x 50 mm (gradiente de 1,5 minutos); Solvente A = 10% de MeCN, 90% de H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeCN, 10% de H2O, 0,1% de TFA. MS (E+) m/z: 445,3 (M+H).

Exemplo 229:

[00574] Uma solução de 5-(7-carbamoil-5-ciano-2,3-dimetil-1H- indol-4-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (10 mg, 0,022 mmol) em ácido trifluoroacético (0,5 mL, 6,49 mmol) foi agi- tada em temperatura ambiente durante 10 min., e em seguida concen-trada sob vácuo para remover TFA. Também secada em bomba a vácuo. A mistura resultante foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1 mL), e à solução foram adicionados DIEA (0,012 mL, 0,067 mmol), BOP (11,9 mg, 0,027 mmol), e ácido but-2-inoico (2,27 mg, 0,027 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante mais 10 min. Purificação por HPLC preparativa de fase reversa forneceu 4-(2- acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-ciano-2,3-dimetil-1H-indol- 7-carboxamida (6,4 mg, 71% de rendimento) como um sólido branco. O produto teve um tempo de retenção de UPLC = 0,980 min. - Coluna: PHENOMENEX® Kinetex C18 2,1 x 50 mm (gradiente de 1,5 minutos); Solvente A = 10% de MeCN, 90% de H2O, 0,1% de TFA; Solvente B = 90% de MeCN, 10% de H2O, 0,1% de TFA. MS (E+) m/z: 399,3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7,82 (s, 1H), 7,43-7,27 (m, 2H), 7,09-7,01 (m, 1H), 6,78 (dd, J=16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,28 (m, 1H), 5,89-5,69 (m, 1H), 4,95-4,89 (m, 1H), 3,78 (q, J=6,2 Hz, 2H), 2,55-2,27 (m, 6H), e 1,44-1,32 (m, 3H). Exemplo 230 4-((1 -Acriloilpiperidin-4-il)metil)-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1 H- indol-7-carboxamida Intermediário 230A: 4-((7-carbamoil-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)- 1H-indol-4-il)metileno)piperidina-1-carboxilato de terc-butila

[00575] Uma mistura de 4-bromo-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)- 1H-indol-7-carboxamida (100 mg, 0,295 mmol), 4-metilenopiperidina-1- carboxilato de terc-butila (116 mg, 0,590 mmol), dicloreto de 1,1'-bis(di- terc-butilfosfino)ferroceno paládio (19,22 mg, 0,029 mmol), N,N- dicicloexilmetilamina (0,094 mL, 0,442 mmol) e cloreto de tetrabutila- mônio (8,20 mg, 0,029 mmol) em DMA desgaseificado (2,0 mL) sob nitrogênio foi agitada em um frasconete selado a 80 °C durante 18 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (15 mL) e foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso (2 x 15 mL). A camada de acetato de etila foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa (PHENOMENEX®, Luna 5 μ 30 x 250 mm, taxa de fluxo = 30 ml/min., gradiente = 20% de A a 100% de B em 30 min., A = H2O/MeOH/TFA (90:10:0,1), B = H2O/MeOH/TFA (10:90:0,1). Produção de 4-((7-carbamoil-5-fluoro-3- metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-4-il)metileno)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (108 mg, 0,225 mmol, 76% de rendimento) como sólido branco. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7,75-7,65 (m, 1H), 6,89-6,72 (m, 1H), 3,86-3,70 (m, 1H), 3,51-3,39 (m, 1H), 3,25-3,03 (m, 2H), 2,61 (d, J=1,6 Hz, 4H), 2,49-2,39 (m, 1H), 1,96-1,81 (m, 1H), 1,76-1,60 (m, 1H), 1,51 (s, 9H). LCMS: 1,21 min., M+H 456.

Exemplo 230:

[00576] A uma solução de 4-((7-carbamoil-5-fluoro-3-metil-2- (trifluorometil)-1H-indol-4-il)metileno)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (15 mg, 0,033 mmol) e trietil silano (0,263 mL, 1,647 mmol) em DCM (1,0 mL) foi adicionado TFA (0,254 mL, 3,29 mmol), a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi con-centrada para fornecer 5-fluoro-3-metil-4-(piperidin-4-ilmetil)-2- (trifluorometil)-1H-indol-7-carboxamida crude, sal de TFA.

[00577] A uma solução de 5-fluoro-3-metil-4-(piperidin-4-ilmetil)-2- (trifluorometil)-1H-indol-7-carboxamida, sal de TFA e TEA (0,023 mL, 0,165 mmol) em DMF (0,3 mL) e DCM (1,0 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de acriloíla (2,68 μl, 0,033 mmol) em DCM (0,3 mL), a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi concentrada. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa (PHENOMENEX®, Luna 5 μ 30 x 250 mm, taxa de fluxo = 30 ml/min., gradiente = 20% de A a 100% de B em 30 min., A = H2O/MeOH/TFA (90:10:0,1), B = H2O/MeOH/TFA (10:90:0,1)). Produção de 4-((1- acriloilpiperidin-4-il)metil)-5-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7- carboxamida (3,8 mg, 8,78 μmol, 26,6% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (br. s., 1H), 8,27 (br. s., 1H), 7,81 (d, J=10,9 Hz, 1H), 7,70 (br. s., 1H), 6,79 (dd, J=16,7, 10,5 Hz, 1H), 6,08 (dd, J=16,7, 2,2 Hz, 1H), 5,65 (dd, J=10,5, 2,2 Hz, 1H), 4,40 (d, J=13,5 Hz, 1H), 4,02 (d, J=12,7 Hz, 1H), 3,06-2,86 (m, 3H), 1,84 (br. s., 1H), 1,64 (d, J=12,5 Hz, 2H), 1,32-1,10 (m, 3H). LCMS: 0,93 min., M+H 412. Exemplos 231 e 232 (atropisômeros) 4-(2-Acriloil-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida Intermediário 231A: 2-(2-cloro-6-metilfenil)-2,2-difluoroacetato de etila

[00578] A uma suspensão de cobre (1,057 g, 16,63 mmol) e 1- cloro-2-iodo-3-metilbenzeno (1,50 g, 5,94 mmol) em DMSO (5,0 mL) foi adicionado 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etila (1,206 g, 5,94 mmol), a mistura foi agitada a 55 °C durante 18 horas. A mistura foi vertida em uma solução fria de NH4Cl saturado em água (100 mL) e foi extraída com EtOAc (70 mL). O EtOAc foi em seguida lavado com uma solução de HCl aquoso a 1,0 N (2 x 50 mL). A camada de acetato de etila foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto cru foi submetido à cromatografia flash ISCO (gradiente de 100:0 a 70:30 de sílica gel/hexano-EtOAc). Produção de 2-(2-cloro-6-metilfenil)-2,2- difluoroacetato de etila (1,26 g, 4,81 mmol, 81% de rendimento) como óleo claro. 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,33-7,24 (m, 2H), 7,23-7,11 (m, 1H), 4,39 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,58 (t, J=5,9 Hz, 3H), 1,411,30 (m, 3H). Intermediário 231B: 2-(2-(bromometil)-6-clorofenil)-2,2-difluoroacetato de etila

[00579] Uma mistura de 2-(2-cloro-6-metilfenil)-2,2-difluoroacetato de etila (1,26 g, 5,07 mmol), NBS (0,947 g, 5,32 mmol), e peróxido de benzoíla (0,123 g, 0,507 mmol) em CCl4 (15 mL) foi agitada ao refluxo durante 4 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado. Produção bruta de 2- (2-(bromometil)-6-clorofenil)-2,2-difluoroacetato de etila (1,81 g, 4,42 mmol, 87% de rendimento) como goma marrom claro. 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,45-7,39 (m, 2H), 7,33-7,26 (m, 1H), 4,74 (t, J=2,1 Hz, 2H), 4,43-4,37 (m, 2H), 1,37-1,33 (m, 3H). Intermediário 231C: 2-(2-(azidometil)-6-clorofenil)-2,2-difluoroacetato de etila

[00580] Uma mistura de 2-(2-(bromometil)-6-clorofenil)-2,2- difluoroacetato de etila (1,81 g, 5,53 mmol) e azida de sódio (0,718 g, 11,05 mmol) em DMF (15 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (35 mL) e foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa (2 x 35 mL) e HCl a 1,0 M aquoso (35 mL). A camada de acetato de etila foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto cru foi submetido à cromatografia flash ISCO (gradiente de 100:0 a 0:100 de sílica gel/hexano-EtOAc). Produção de 2-(2-(azidometil)-6-clorofenil)-2,2- difluoroacetato de etila (1,36 g, 4,46 mmol, 81% de rendimento) como goma clara. 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,51-7,41 (m, 3H), 4,69 (t, J=3,1 Hz, 2H), 4,44-4,34 (m, 2H), 1,39-1,30 (m, 3H). Intermediário 231 D: 5-Cloro-4,4-difluoro-1,2-di-hidroisoquinolin-3(4H)- ona

[00581] Uma mistura de 2-(2-(azidometil)-6-clorofenil)-2,2- difluoroacetato de etila (1,25 g, 4,32 mmol) e óxido de platina (IV) (0,098 g, 0,432 mmol) em MeOH (10 mL) foi hidrogenada em 1 atm de hidrogênio durante 2 horas. Platina foi filtrada e o filtrado foi concentrado. Produção de 5-cloro-4,4-difluoro-1,2-di-hidroisoquinolin-3(4H)- ona (950 mg, 4,15 mmol, 96% de rendimento) como sólido branco. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7,59-7,52 (m, 2H), 7,35 (d, J=4,6 Hz, 1H), 4,70 (t, J=3,5 Hz, 2H). Intermediário 231E: 5-cloro-4,4-difluoro-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato de terc-butila

[00582] A uma solução de hidroisoquinolin-3(4H)-ona (950 mg, 4,37 mmol) em THF (5,0 mL) foi adicionado complexo de borano tetra-hidrofurano a 1,0M em THF (24,01 mL, 24,01 mmol), a mistura foi agitada ao refluxo durante 2 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e a mistura foi saciada com uma solução de HCl aquoso a 1,0 M (17,46 mL, 17,46 mmol). A mistura foi agitada ao refluxo durante 2 horas e resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi concentrada. A mistura foi lavada com etil éter (2 x 80 mL). Uma solução de NaOH a 10 N aquosa foi adicionada até pH 10 e foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada de acetato de etila foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer 5-cloro-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina.

[00583] A uma solução de 5-cloro-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina em THF (15 mL) foi adicionado BOC2O (1,014 mL, 4,37 mmol), a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 60 min. A mistura foi concentrada. O produto cru foi submetido à croma- tografia flash ISCO (gradiente de 100:0 a 0:100 de sílica gel/hexano- EtOAc). Produção de 5-cloro-4,4-difluoro-3,4-di-hidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato de terc-butila (960 mg, 3,00 mmol, 68,8% de rendimento) como goma clara. 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,36 (d, J=12,8 Hz, 2H), 7,17-7,07 (m, 1H), 4,68 (br. s., 2H), 4,06 (t, J=12,0 Hz, 2H), 1,51 (s, 9H). Intermediário 231F: Intermediário 231F: 4,4-difluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de tercbutila

[00584] Uma mistura de bis(pinacolato) dibóro (881 mg, 3,47 mmol), 5-cloro-4,4-difluoro-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc- butila (527 mg, 1,735 mmol), acetato de potássio (511 mg, 5,21 mmol) e dicloreto de 1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno paládio (56,5 mg, 0,087 mmol) em dioxano (6,0 mL) sob nitrogênio foi agitada a 90 °C durante 18 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (15 mL) e foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa (15 mL). A camada de acetato de etila foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto cru foi submetido à cromatografia flash ISCO (gradiente de 100:0 a 70:30 de sílica gel/hexano-EtOAc). Produção de 4,4- difluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (160 mg, 0,385 mmol, 22,16% de rendimento) como goma marrom claro. Intermediário 231G: 5-(7-carbamoil-5-fluoro-2,3-dimetil-1 H-indol-4-il)- 4,4-difluoro-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila

[00585] Uma mistura de 4,4-difluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc- butila (160 mg, 0,405 mmol), 4-bromo-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (115 mg, 0,405 mmol), dicloreto de 1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno paládio (13,19 mg, 0,020 mmol) e fosfato de po- téssio tribásico (258 mg, 1,214 mmol) em THF (3,0 mL) e água (1,500 mL) foi agitada a 50 °C em um frasconete selado sob nitrogênio durante 4 horas. EtOAc (5,0 mL) foi adicionado para extrair o produto. A camada de EtOAc foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto cru foi submetido à cromatografia flash ISCO (gradiente de 100:0 a 50:50 de sílica gel/hexano-10% de MeOH/EtOAc). Produção de 5-(7-carbamoil-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-4-il)-4,4-difluoro-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (125 mg, 0,238 mmol, 58,7% de rendimento) como espuma marrom claro. Espectro de massa m/z 474 (M+H)+.

Exemplos 231 e 232:

[00586] Uma mistura de 5-(7-carbamoil-5-fluoro-2,3-dimetil-1H- indol-4-il)-4,4-difluoro-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (125 mg, 0,264 mmol) em DCM (1,0 mL) e TFA (1,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi em seguida concentrada para fornecer 4-(4,4-difluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida.

[00587] A uma solução de 4-(4,4-difluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida e TEA (0,110 mL, 0,792 mmol) em DCM (3,0 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução de cloreto de acriloíla (23,89 mg, 0,264 mmol) em DCM (0,30 mL), a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min. A mistura foi diluída com DCM (5 mL) e foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa (5 mL). A camada de DCM foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto cru foi submetido à croma- tografia flash ISCO (gradiente de 100:0 a 0:100 de sílica gel/hexano- 10% de MeOH/EtOAc). Produção de 4-(2-acriloil-4,4-difluoro-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (76 mg, 0,169 mmol, 64,0% de rendimento) como goma marrom claro.

[00588] 4-(2-Acriloil-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5- fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida foi separado por cromato- grafia de fluido supercrítica quiral (CHIRALCEL® OJ (3 x 25 cm, 5 μm); fase móvel: 20% de MeOH em CO2 a 120 mL/min; 100 bar, 30 °C; preparação de amostra: 76 mg em 7 mL de MeOH). O primeiro pico eluindo da coluna forneceu um enantiômero de 4-(2-acriloil-4,4- difluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol- 7-carboxamida [Intermediário 1] como um pó branco (33 mg). O segundo pico eluindo da coluna forneceu o outro enantiômero de 4-(2- acriloil-4,4-difluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida como um pó branco (30 mg).

[00589] Exemplos adicionais foram que preparados pelos procedimentos descritos acima ou procedimentos similares àqueles conhecidos na técnica, usando os materiais de partida, são mostrados na Tabela 10. Tabela 10

[00590] Exemplos adicionais que foram preparados pelos procedimentos descritos acima ou procedimentos similares àqueles conhecidos na técnica, usando os materiais de partida apropriados, são mos- trados na Tabela 11. Tabela 11

ENSAIOS BIOLÓGICOS

[00591] As propriedades farmacológicas dos compostos desta invenção podem ser confirmadas por diversos ensaidos biológicos. Os ensaios biológicos exemplificados, que seguem, foram realizados com os compostos da invenção.

Ensaio de Enzima Btk Recombinante Humana

[00592] A placas de 384 cavidades de base em V foram adicionados compostos teste, Btk recombinante humana (1 nM, Invitrogen Corporation), peptídeo fluoresceinado (1,5 μM), ATP (20 μM), e tampão de ensaio (HEPES a 20 mM, pH 7,4, MgCl2 a 10 mM, 0,015% de tensoativo Brij 35 e DTT a 4 mM, em 1,6% de DMSO), com um volume final de 30 μL. Após incubação em temperatura ambiente durante 60 minutos, a reação foi terminada adicionando 45 μL de EDTA a 35 mM a cada amostra. A mistura de reação foi foi analisada em um compasso de calibre LABCHIP® 3000 (Caliper, Hopkinton, MA) por separaçõ eletroforética do substrato fluorescente e produto fosforilado. Dados de inibição foram calculados por comparação para controlar reações sem nenhuma enzima (para 100% de inibição) e controles sem nenhum inibidor (para 0% de inibição). Curvas de dose-resposta foram geradas para determinar a concentração requerida para a inibição de 50% de atividade de Btk (IC50). Os compostos foram dissolvidos a 10 mM em DMSO e avaliados em onze concentrações.

Ensaio Ramos FLIPR

[00593] Células B Ramos RA1 (ATCC CRL-1596) em uma densidade de 2 x 106 células/mL em RPMI menos vermelho fenol (Invitrogen 11835-030) e HEPES a 50 mM (Invitrogen 15630-130) contendo 0,1% de BSA (Sigma A8577) foram adicionados à metade do volume de tampão de carga de cálcio (kit de volume de BD para ensaios sensíveis ao probenecid, #640177) e incubados em temperatura ambiente no escuro durante 1 hr. Células carregadas de pigmento foram peleta- das (Beckmann GS-CKR, 1200 rpm, temperatura ambiente, 5 min) e ressuspensas em temperatura ambiente em RPMI menos vermelho fenol com HEPES a 50 mM e 10% de FBS em uma densidade de 1 x 106 células/mL. Alíquotas de 150 μL (150.000 células/cavidade) foram semeadas em placas de ensaio de 96 cavidades, revestidas por poli- D-lisina (BD 35 4640) e brevemente centrifugadas (Beckmann GS- CKR 800 rpm, 5 min., sem controle). Em seguida, diluições de composto de 50 μL em 0,4% de DMSO/RPMI menos vermelho fenol + HEPES a 50 mM + 10% de FBS foram adicionadas às cavidades e a placa foi incubada em temperatura ambiente no escuro durante 1 hora. A placa de ensaio foi brevemente centrifugada como acima, antes da medição dos níveis de cálcio. Usando o FLIPR1 (Molecular Devices), as células foram estimuladas adicionando IgM anti-humano de cabra (Invitrogen AHI0601) a 2,5 μg/mL. Mudanças em concentrações de cálcio intracelulares foram medidas durante 180 segundos e o percentual de inibição foi determinado com relação aos níveis de pico de cálcio na presença de estimulação apenas.

[00594] A Tabela 12 abaixo lista a Btk e os valores IC50 de Ramos para os seguintes exemplos desta invenção medidos no ensaio de enzima Btk recombinante humana e o ensaio Ramos FLIPR. Os compostos da presente invenção, como exemplificado pelos seguintes exemplos, mostraram valores IC50 de Btk menores do que 700 nM. Tabela 12

[00595] Os compostos da presente invenção possuem atividade como inibidores de Btk, e portanto, podem ser usados no tratamento de doenças associadas com a atividade de Btk.

Artrite Induzida por Colágeno em Camundongos:

[00596] Camundongos machos DBA/1 (8-10 semanas de idade; Harlan) foram imunizados subcutaneamente na base do rabo no Dia 0 e novamente no Dia 21 com 200 μ g de colágeno tipo II bovino misturado com Sistema Adjuvante Sigma recombinante (SAS; Sigma- Aldrich). Dosagem oral diária foi imediatamente iniciada com o exemplo 223 ou metotrexato (1 mg/kg) em PEG400:água (80:20) e continuada até o término do estudo (38 dias).

[00597] Seguindo a imunização de reforço, os camundongos foram monitorados três vezes por semana para o desenvolvimento e severidade de inflamação da pata. Cada pata foi visualmente classificada pelo seguinte esquema: +0 = normal; +1 = uma (ou mais) articulações inflamada nos dedos; +2 = inflamação branda-moderada da pata e es-pessura da pata modestamente aumentada; +3 = moderada-severa inflamação da superfície plantar da pata e espessura da pata signifi- cantemente aumentada; +4 = ancilose da articulação do tornozelo (movimento da articulação significantemente reduzida em fle- xão/extensão). Escores clínios da pata para todas as quatro patas foram somados para cada camundongo, e a média foi calculada para cada grupo de tratamento.

Resultados:

[00598] Tratamento com o exemplo 223 forneceu inibição responsi- va à dose de doença clinicamente evidente, com 21%, 83%, e 93% de inibição de escores clínicos médios ao térmido do estudo em doses de 0,1, 0,5, e 2,5 mg/kg oralmente QD, respectivamente. Ao contrário, o tratamento com metotrexato a 1 mg/kg, o padrão de cuidados em artrite reumatóide, mostrou apenas 58% de inibição de escores clínicos.

Camundongos propensos ao Lúpus NZB/W:

[00599] Camundongos NZB/WF1 fêmeas, idade de 24 semanas, foram dosados por gavagem oral, uma vez ao dia, durante 16 semas- nas e incluídos nos seguintes grupos de tratamento: Exemplo 223 a 0,2, 0,5 e 1,5 mg/kg em veículo (80:20 PEG400:água), veículo apenas, ou prednisolona a 10 mg/kg. Proteinúria foi medida usando um ensaio colorimétrico para albumina (Siemens Albustix Reagent Strips for Uri-nalysis).

[00600] Ao término do estudo, os rins foram coletados em 10% de Formalina Tamponada Neutra para avaliação histológica. Tecidos dos rins fixados foram rotineiramente processados e parafina embutida. Se-ções dos rins foram manchadas com ácido periódico Schiff e hematoxili- na (PASH) e hematoxilina e eosina (H&E) para a avaliação da severidade da nefrite. Cegadas para grupo de tratamento, a severidade das nefri- te foi avaliada usando os seguintes critérios. Para dano glomerular: 1- espessamento da matriz mesangial e/ou proliferação de célula mesangi-al; 2 - Formação crescente-depósitos celulares/moldes em espaço de Bowman; 3 - Infiltração celular- composta de células mononucleares em tufos glomerulares; 4 - Fibrose de cápsula de Bowman. Para dano tubu-lar: 1 - Infiltração de células mononucleares; 2 - Severidade de dano de célula epitelial tubular; 3- moldes de proteína. Para dano túbulo- intersticial: 1 - Fibrose; 2 - Infiltração de células mononucleares. Para cada subcategoria foi designado um escore de 0 a 4. O escore total para cada camundongo foi a soma das 9 subcategorias acima citadas.

Resultados:

[00601] Tratamento com o Exemplo 223 mostrou a inibição dependente da dose de severe proteinúria, uma medida da nefrite subjacente, ao término do estudo, com 42%, 17%, e 8% dos camundongos mostrando severa proteinúria ( > 300 mg/dL) em doses de 0,2, 0,5 e 1,5 mg/kg, respectivamente. Em comparação, 75% dos animais de controle de veículo mostraram severe proteinúria. Avaliação histológica dos rins de camundongos de controle de veículo mostrou nefrite avançada, com hipertrofia mesangial dos glomerulos, projeções celulares proeminen- tes/crescentes e fibrose capsular. Células epiteliais tubulares foram fre-quentemente danificdas e moldes de proteína foram numerosos. Além disso, houve um infiltrado celulr mononuclear proeminente presente no interstício de muitos dos rins examinados. Os resultados do presente estudo mostram que os Escores de Severidade de Histologia de Nefrite Total para os três grupos de camundongos tratados com 0,2, 0,5 e 1,5 mg/kg de Exemplo 223 foram de 6,4, 7,5, e 5,0, respectivamente. Em comparação, os grupos de camundongos tratados com predinisolona ou veículo apenas tiveram Escores de Severidade de Histologia de Nefrite Total de 7,8 e 21,0, respectivamente. Em resumo, os resultados do pre-sente estudo indicam que o tratamento com o Exemplo 223 em todas as doses forneceu proteção contra nefrite glomerular e túbulo-intersticial, bem como infiltração inflamatória. Tabela 13 Efeito de Exemplo 223 sobre a Nefrite em Camundongos Propensos ao Lúpus NZB/W

Claims (10)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): Ou um sal do mesmo, na qual: X é CR4; A é: Q2 é -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)CHCR7, -C(O)C=C(CI_3 hidroxialquila), -C(O)CsC(fenila), -C(O)CHCSÍ(CH3)3, ou -S(O)2CH=CH2; RI é H, -CH3, -CF3, ou fenila substituída por zero ou 1 R12; R2 é H, -CH3, ciclopropila, ou fenila substituída por zero ou 1 R12, desde que pelo menos um de R1 e R2 -CH3; R3 é F ou Cl; R4 é H ou F; R6 é H, F, Cl, -CF3, ou C1-3 alcóxi; R7, em cada ocorrência, é independentemente H, C1-4 alquila, ou ciclopropila; e R12 é F, Cl, -CN, -CF3, ou C1-3 alcóxi.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R3 é F, ou Cl; e Q2 é -C(O)CH=CH2, -S(O)2CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)C^CH, -C(O)CHCCH3, -C(O)CHCCH2CH3, -C(O)CHCCH2CH2CH3, -C(O)CHC(CH3)2OH, -C(O)C=CSi(CH3)3, -C(O)C=C(ciclopropila), ou -C(O)CEC(fenila).

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o referido composto é selecionado de: (RS)-4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5- fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (95); 4-(1-acriloil-1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (97); 4-(1-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida (99); (RS)-4-(4-acriloil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (102); 4-(2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (129); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-7-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (131); 4-(2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-il)-5-fluoro-2,3-dimetil- 1H-indol-7-carboxamida (134); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (153 e 154); 4-(4-acriloil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (155 e 156); (RS)-4-(5-acriloil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[b][1,4]oxazepin-9-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (186); 4-(5-acriloil-2,3,4,5-tetra- hidrobenzo[b][1,4]oxazepin-9-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida, enantiômeros simples (187 e 188); (RS)-4-(2-acriloil-7- fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (189); 4-(2-acriloil-7-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin- 5-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (190 e 191); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-5- fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (192); (RS)-4-(4-acriloil-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7- carboxamida (194); 4-(4-acriloil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-8- il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (195 e 196); (RS)-4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5- fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)-1H-indol-7-carboxamida (197); 4-(2- acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-3-metil-2- (trifluorometil)-1H-indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (198 e 199); 4-(2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-5-fluoro-2,3- dimetil-1H-indol-7-carboxamida (203); (RS)-4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (204); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)-5-fluoro-2,3-dimetil-1H- indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (205 e 206); (RS)-4-(2- acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-3-ciclopropil-5-fluoro-2-metil- 1H-indol-7-carboxamida (209); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-3-ciclopropil-5-fluoro-2-metil-1H-indol-7- carboxamida, enantiômeros simples (210 e 211); (RS)-4-(2-acriloil- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-metil-1H- indol-7-carboxamida (212); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5- il)-5-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2-metil-1H-indol-7-carboxamida, enantiômeros simples (213 e 214); (RS)-4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-5-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-indol-7- carboxamida (215); 4-(2-acriloil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5- cloro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (239); 4-(2-acriloil-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-5-il)-5-cloro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida, atropisômeros simples (240 e 264); e 4-(2-(but-2-inoil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-5-il)-5-cloro-2,3-dimetil-1H-indol-7-carboxamida (265).

5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um veículo farmaceuticamente aceitável.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia no tratamento de doença autoimune ou doença inflamatória crônica.

7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a referida doença autoimune ou doença inflamatória crônica é selecionada de lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatóide, esclerose múltipla (MS), e síndrome de Sjogren.

8. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doença autoimune ou doença inflamatória crônica.

9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a referida doença autoimune ou doença inflamatória crônica é selecionada de lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatóide, esclerose múltipla (MS), e síndrome de Sjogren.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia.