JP5448818B2 - アザベンゾフラニル化合物および使用方法 - Google Patents
アザベンゾフラニル化合物および使用方法 Download PDFInfo
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Description
（関連出願）
本願は、米国仮出願番号６０／８３９，１６１（２００６年８月２１日出願）、米国仮出願番号６０／８７１，５９１（２００６年１２月２２日出願）、米国仮出願番号６０／９１７，６２３（２００７年５月１１日出願）および米国仮出願番号６０／９４４，７４１（２００７年６月１８日出願）（これらの内容は、本明細書中に参考として援用される）に対する優先権を主張する、国際特許出願である。
本願は、米国仮出願番号６０／８３９，１６１（２００６年８月２１日出願）、米国仮出願番号６０／８７１，５９１（２００６年１２月２２日出願）、米国仮出願番号６０／９１７，６２３（２００７年５月１１日出願）および米国仮出願番号６０／９４４，７４１（２００７年６月１８日出願）（これらの内容は、本明細書中に参考として援用される）に対する優先権を主張する、国際特許出願である。
（発明の分野）
本発明は、抗癌活性および／または抗炎症活性を有するアザベンゾフラニル化合物に関し、そしてより特定すると、ＭＥＫキナーゼ活性を阻害するアザベンゾフラニル化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を、インビトロ、インサイチュ、およびインビボでの、哺乳動物細胞または関連する病理学的状態の診断または処置のために使用する方法に関する。
本発明は、抗癌活性および／または抗炎症活性を有するアザベンゾフラニル化合物に関し、そしてより特定すると、ＭＥＫキナーゼ活性を阻害するアザベンゾフラニル化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を、インビトロ、インサイチュ、およびインビボでの、哺乳動物細胞または関連する病理学的状態の診断または処置のために使用する方法に関する。
（発明の背景）
Ｒａｓがどのように細胞外増殖シグナルを伝達するかを理解することを求める際に、ＭＡＰ（マイトジェン活性化タンパク質）キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路が、膜結合Ｒａｓと核との間の重大な経路であることが明らかになった。ＭＡＰＫ経路は、３つの主要なキナーゼ（すなわち、Ｒａｆ、ＭＥＫ（ＭＡＰキナーゼキナーゼ）およびＥＲＫ（ＭＡＰキナーゼ））が関与するリン酸化事象のカスケードを包含する。活性ＧＴＰ結合Ｒａｓは、Ｒａｆキナーゼの活性化および間接的なリン酸化を生じる。次いで、Ｒａｆは、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２を、２つのセリン残基（ＭＥＫ１についてはＳ２１８およびＳ２２２、そしてＭＥＫ２についてはＳ２２２およびＳ２２６）においてリン酸化する（Ａｈｎら，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２００１，３３２，４１７−４３１）。次いで、活性化ＭＥＫは、その公知の基質（ＭＡＰキナーゼであるＥＲＫ１およびＥＲＫ２）のみをリン酸化する。ＭＥＫによるＥＲＫのリン酸化は、ＥＲＫ１についてはＹ２０４およびＴ２０２において起こり、そしてＥＲＫ２についてはＹ１８５およびＴ１８３において起こる（Ａｈｎら，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２００１，３３２，４１７−４３１）。リン酸化ＥＲＫは、二量化し、次いで核内に移行し、この核に蓄積する（Ｋｈｏｋｈｌａｔｃｈｅｖら，Ｃｅｌｌ １９９８，９３，６０５−６１５）。核において、ＥＲＫは、数個の重要な細胞機能（核輸送、シグナル伝達、ＤＮＡ修復、ヌクレオソームの構築および転座、ならびにｍＲＮＡのプロセシングおよび翻訳が挙げられるが、これらに限定されない）に関与する（Ａｈｎら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ ２０００，６，１３４３−１３５４）。全体として、増殖因子を用いての細胞の処置は、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２の活性化をもたらし、増殖およびある場合には分化を生じる（Ｌｅｗｉｓら，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９８，７４，４９−１３９）。
Ｒａｓがどのように細胞外増殖シグナルを伝達するかを理解することを求める際に、ＭＡＰ（マイトジェン活性化タンパク質）キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路が、膜結合Ｒａｓと核との間の重大な経路であることが明らかになった。ＭＡＰＫ経路は、３つの主要なキナーゼ（すなわち、Ｒａｆ、ＭＥＫ（ＭＡＰキナーゼキナーゼ）およびＥＲＫ（ＭＡＰキナーゼ））が関与するリン酸化事象のカスケードを包含する。活性ＧＴＰ結合Ｒａｓは、Ｒａｆキナーゼの活性化および間接的なリン酸化を生じる。次いで、Ｒａｆは、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２を、２つのセリン残基（ＭＥＫ１についてはＳ２１８およびＳ２２２、そしてＭＥＫ２についてはＳ２２２およびＳ２２６）においてリン酸化する（Ａｈｎら，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２００１，３３２，４１７−４３１）。次いで、活性化ＭＥＫは、その公知の基質（ＭＡＰキナーゼであるＥＲＫ１およびＥＲＫ２）のみをリン酸化する。ＭＥＫによるＥＲＫのリン酸化は、ＥＲＫ１についてはＹ２０４およびＴ２０２において起こり、そしてＥＲＫ２についてはＹ１８５およびＴ１８３において起こる（Ａｈｎら，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２００１，３３２，４１７−４３１）。リン酸化ＥＲＫは、二量化し、次いで核内に移行し、この核に蓄積する（Ｋｈｏｋｈｌａｔｃｈｅｖら，Ｃｅｌｌ １９９８，９３，６０５−６１５）。核において、ＥＲＫは、数個の重要な細胞機能（核輸送、シグナル伝達、ＤＮＡ修復、ヌクレオソームの構築および転座、ならびにｍＲＮＡのプロセシングおよび翻訳が挙げられるが、これらに限定されない）に関与する（Ａｈｎら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ ２０００，６，１３４３−１３５４）。全体として、増殖因子を用いての細胞の処置は、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２の活性化をもたらし、増殖およびある場合には分化を生じる（Ｌｅｗｉｓら，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９８，７４，４９−１３９）。
ＭＡＰキナーゼ経路に関与するプロテインキナーゼの遺伝子の変異および／または過剰発現は、増殖性疾患において、制御されない細胞増殖、および最終的に、腫瘍形成をもたらすことの強力な証拠が存在する。例えば、いくつかの癌は、増殖因子の継続的な増殖に起因する、この経路の継続的な活性化を生じる変異を含む。他の変異は、活性化ＧＴＰ結合Ｒａｓ複合体の不活性化における欠損をもたらし得、これもまた、ＭＡＰキナーゼ経路の活性化を生じる。変異した腫瘍形成形態のＲａｓは、５０％の結腸癌および９０％を超える膵臓癌において見出され、そして他の多くの型の癌において見出されている（Ｋｏｈｌら，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９３，２６０，１８３４−１８３７）。最近、ｂＲａｆ変異が、６０％を超える悪性黒色腫において同定された（Ｄａｖｉｅｓ，Ｈ．ら，Ｎａｔｕｒｅ ２００２，４１７，９４９−９５４）。ｂＲａｆにおけるこれらの変異は、構成的に活性なＭＡＰキナーゼカスケードを生じる。原発性腫瘍サンプルおよび細胞株の研究もまた、膵臓、結腸、肺、卵巣および腎臓の癌におけるＭＡＰキナーゼ経路の継続的または過剰な活性化を示した（Ｈｏｓｈｉｎｏ，Ｒ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９９，１８，８１３−８２２）。
ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼカスケード経路における、魅力的な治療標的であることが明らかになった。ＭＥＫ（ＲａｓおよびＲａｆの下流）は、ＭＡＰキナーゼのリン酸化に対して非常に特異的である。実際に、ＭＥＫリン酸化について公知である基質は、ＭＡＰキナーゼであるＥＲＫ１およびＥＲＫ２のみである。ＭＥＫの阻害は、数個の研究において、潜在的な治療的利点を有することが示されている。例えば、低分子のＭＥＫインヒビターは、ヌードマウスの異種移植片におけるヒト腫瘍増殖を阻害すること（Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄら，Ｎａｔｕｒｅ−Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９９９，５（７），８１０−８１６；Ｔｒａｃｈｅｔら，ＡＡＣＲ、２００２年４月６日〜１０日，ポスター番号５４２６；Ｔｅｃｌｅ，Ｈ．ＩＢＣ ２ｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅｓ，２００２年９月９日〜１０日）、動物における静的異痛症を遮断すること（ＷＯ ０１／０５３９０，２００１年１月２５日公開）および急性骨髄性白血病細胞の増殖を阻害すること（Ｍｉｌｅｌｌａら，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２００１，１０８（６），８５１−８５９）が示された。
数種の低分子ＭＥＫインヒビターはまた、例えば、特許文献１、特許文献２および特許文献３において議論されている。
種々の増殖性疾患状態（例えば、ＭＥＫの過剰活性に関連する状態、およびＭＥＫカスケードにより調節される疾患）を処置するための効果的かつ安全な治療剤としての、新規ＭＥＫインヒビターに対する必要性が、依然として存在する。
（発明の要旨）
本発明は、一般に、抗癌活性および／または抗炎症活性、そしてより特定すると、ＭＥＫキナーゼ阻害活性を有する、式Ｉのアザベンゾフラン化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）に関する。特定の過剰増殖性障害および炎症性障害は、ＭＥＫキナーゼ機能の調節（例えば、これらのタンパク質の変異または過剰発現）により特徴付けられる。従って、本発明の化合物およびその組成物は、過剰増殖性障害（例えば、癌）および／または炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチ）の処置において有用である。
本発明は、一般に、抗癌活性および／または抗炎症活性、そしてより特定すると、ＭＥＫキナーゼ阻害活性を有する、式Ｉのアザベンゾフラン化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）に関する。特定の過剰増殖性障害および炎症性障害は、ＭＥＫキナーゼ機能の調節（例えば、これらのタンパク質の変異または過剰発現）により特徴付けられる。従って、本発明の化合物およびその組成物は、過剰増殖性障害（例えば、癌）および／または炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチ）の処置において有用である。
Ｚ１は、ＣＲ１またはＮであり；
Ｚ２は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｚ３は、ＣＲ３またはＮであり；
Ｚ４は、ＣＲ４またはＮであり；
ここでＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの１つまたは２つは、Ｎであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＰ（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｗは、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択され；
Ｘ１は、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択され；Ｘ１がＲ１１または−ＯＲ１１である場合、Ｘ１のＲ１１または−ＯＲ１１および−Ｒ５は、必要に応じて、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４員〜７員の飽和環または不飽和環を形成し、該環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有し、該環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｘ２は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであるか、
あるいはＲ１１およびＲ１２は、これらが結合している窒素と一緒になって、３員〜８員の飽和環、不飽和環または芳香族環を形成し、該環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を有し、該環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから独立して選択され；
ｍおよびｎは、０、１、２、３、４、５、または６から独立して選択され；
Ｙは独立して、Ｏ、ＮＲ１１、またはＳであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５の該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて独立して置換されており；
各Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロ、オキソ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ１６およびＲ１７は、これらが結合している窒素と一緒になって、３員〜８員の飽和環、不飽和環または芳香族環を形成し、該環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を有し、該環は、ハロ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでＲ２１の各メンバーは、ハロ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
各Ｙ’は、独立して、Ｏ、ＮＲ２２、またはＳであり；そして
Ｒ２２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルである。
本発明は、式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物、水和物および／もしくは塩）およびにキャリア（薬学的に受容可能なキャリア）を含有する組成物（例えば、薬学的組成物）を包含する。本発明はまた、式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物、水和物および／もしくは塩）およびキャリア（薬学的に受容可能なキャリア）を含有し、さらに第二の化学療法剤および／または第二の抗炎症剤を含有する、組成物（例えば、薬学的組成物）を包含する。本発明の組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するため、または過剰増殖障害を処置するために有用である。本発明の組成物はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を処置するために有用である。
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するかまたは過剰増殖障害を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）あるいはその組成物を、単独でかまたは第二の化学療法剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）あるいはその組成物を、単独でかまたは第二の抗炎症剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明は、インビトロ、インサイチュ、およびインビボで、哺乳動物細胞、生物、または関連する病理学的状態を診断または処置するために、本発明の化合物を使用する方法を包含する。
（例示的な実施形態の詳細な説明）
ここで、本発明の特定の実施形態が詳細に参照される。本発明の特定の実施形態の例は、添付の構造および式に図示されている。本発明は、列挙される実施形態に関連して記載されるが、本発明をこれらの実施形態に限定することは意図されないことが理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲により規定されるような本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替物、改変物、および均等物を網羅することが意図される。当業者は、本明細書中に記載されるものと類似または等価である多くの方法および材料を認識し、これらの方法および材料は、本発明の実施において使用され得る。本発明は、いかなる方法でも、記載される方法および材料に限定されない。援用される文献、特許、および類似の材料のうちの１つ以上が、本願（定義される用語、用語の使用法、記載される技術などが挙げられるが、これらに限定されない）と異なるかまたは矛盾する場合、本願が支配する。
ここで、本発明の特定の実施形態が詳細に参照される。本発明の特定の実施形態の例は、添付の構造および式に図示されている。本発明は、列挙される実施形態に関連して記載されるが、本発明をこれらの実施形態に限定することは意図されないことが理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲により規定されるような本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替物、改変物、および均等物を網羅することが意図される。当業者は、本明細書中に記載されるものと類似または等価である多くの方法および材料を認識し、これらの方法および材料は、本発明の実施において使用され得る。本発明は、いかなる方法でも、記載される方法および材料に限定されない。援用される文献、特許、および類似の材料のうちの１つ以上が、本願（定義される用語、用語の使用法、記載される技術などが挙げられるが、これらに限定されない）と異なるかまたは矛盾する場合、本願が支配する。
（定義）
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個〜１２個の炭素原子の、飽和した直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基をいう。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個〜１２個の炭素原子の、飽和した直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基をいう。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素のｓｐ２二重結合）を有する、２個〜１２個の炭素原子の、直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基をいい、ここでアルケニル基は、「シス」配向および「トランス」配向、あるいは「Ｅ」配向および「Ｚ」配向を有する基を含む。例としては、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素のｓｐ三重結合）を有する、２個〜１２個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基をいう。例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」および「シクロアルキル」とは、単環式環としては３個〜１２個の炭素原子、または二環式環としては７個〜１２個の炭素原子を有する、一価の非芳香族の飽和または部分不飽和環をいう。７個〜１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系またはビシクロ［６，６］系として配置され得、そして９個または１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］系またはビシクロ［６，６］系として、あるいは橋架け系（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナン）として配置され得る。単環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」とは、親芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される、６個〜１８個の炭素原子の一価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、例示的な構造において、「Ａｒ」と表わされる。アリールは、飽和環、部分不飽和環、または芳香族の炭素環式環もしくは複素環式環に縮合した芳香族環を含む、二環式の基を含む。代表的なアリール基としては、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」および「複素環式環」は、本明細書中で交換可能に使用され、そして飽和または部分不飽和（すなわち、環内に１つ以上の二重結合および／または三重結合を有する）の、３個〜１８個の環原子（このうちの少なくとも１つの環原子は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃであり、１つ以上の環原子は、以下に記載される１つ以上の置換基で必要に応じて独立して置換されている）の炭素環式基をいう。複素環は、３個〜７個の環員（２個〜６個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子）を有する単環であっても、７個〜１０個の環員（４個〜９個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１個〜６個のヘテロ原子）を有する二環（例えば、ビシクロ［４，５］系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系、またはビシクロ［６，６］系）であってもよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８）（特に、第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、および第９章）；「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０年〜現在）（特に、第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、および第２８巻）；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。「ヘテロシクリル」はまた、複素環基が、飽和環、部分不飽和環、または芳香族の炭素環式環または複素環式環に縮合している基を含む。複素環式環の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、およびアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もまた、この定義の範囲内に含まれる。環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。
用語「ヘテロアリール」とは、５〜１８原子（窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む）の、５員環または６員環の一価の芳香族基をいい、そして縮合環系（これらの環のうちの少なくとも１つが芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルが挙げられる）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルが挙げられる）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、チアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。
複素環基またはヘテロアリール基は、可能である場合、炭素で結合（炭素結合）しても窒素で結合（窒素結合）してもよい。例えば、限定ではなく、炭素結合した複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの２位、３位、４位、５位、または６位、ピリダジンの３位、４位、５位、または６、ピリミジンの２位、４位、５位、または６、ピラジンの２位、３位、５位、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールのの２位、３位、４位、または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位、または５位、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３位、４位、または５位、アジリジンの２位または３位、アゼチジンの２位、３位、または４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位、あるいはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位で結合する。
例えば、限定ではなく、窒素結合した複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合する。
用語「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩをいう。ヘテロアリールまたはヘテロシクリルに存在するヘテロ原子は、酸化形態（例えば、Ｎ＋→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２）を含む。
用語「処置する」および「処置」とは、治療処置と予防処置または予防的処置との両方をいい、その目的は、望ましくない生理学的変化または障害（例えば、癌の発生または広がり）を予防するかまたは遅くする（減らす）ことである。本発明の目的で、有利または望ましい臨床結果としては、検出可能であれ検出不可能であれ、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化された（すなわち、悪化しない）状態、疾患の進行の遅延または減速、疾患状態の軽減または緩和、および寛解（部分的であれ全体的であれ）が挙げられるが、これらに限定されない。「処置」はまた、処置を受けない場合に予測される生存と比較される場合に、生存を延長することを意味し得る。処置を必要とするものとしては、その状態または障害をすでに有するもの、およびその状態または障害を有しやすいもの、あるいはその状態または障害が予防されるべきであるものが挙げられる。
語句「治療有効量」とは、（ｉ）本明細書中に記載される特定の疾患、状態、または障害を処置または予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１つ以上の症状を減衰、軽減または排除するか、あるいは（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状の発生を予防または遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬物の治療有効量は、癌細胞の数を減少させ得；腫瘍のサイズを減少させ得；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し得（すなわち、ある程度まで遅くし得、そして好ましくは停止させ得）；腫瘍の転移を阻害し得（すなわち、ある程度まで遅くし得、そして好ましくは停止させ得）；腫瘍の成長をある程度まで阻害し得；そして／または癌に関連する症状のうちの１つ以上をある程度まで緩和し得る。薬物が、存在する癌細胞の成長を防止し得、そして／または殺傷し得る場合、この薬物は、細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。癌治療のためには、効力は、例えば、疾患の進行までの時間（ＴＴＰ）を評価すること、および／または応答速度（ＲＲ）を決定することによって測定され得る。
用語「異常な細胞増殖」および「過剰増殖性障害」は、本願において交換可能に使用される。「異常な細胞増殖」とは、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、正常な調節機構に無関係な細胞の増殖（例えば、接触阻止の損失）をいう。これには、例えば、（１）変異したチロシンキナーゼの発現、またはレセプターチロシンキナーゼの過剰発現により増殖する、腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞；（３）レセプターチロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍；（４）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化により増殖する任意の腫瘍；ならびに（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞の、異常な増殖が挙げられる。
用語「癌」および「癌性」とは、調節されない細胞増殖により代表的に特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態をいうか、または記載する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ悪性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮癌（例えば、上皮扁平上皮癌（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｎｃｅｒ））、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌および肺の鱗状癌腫が挙げられる）、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｏｒ ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）（胃腸癌が挙げられる）、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、頚部癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮の癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎性癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝性癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫、急性白血病、ならびに頭部／脳および首の癌が挙げられる。
「化学療法剤」とは、癌の処置において有用な化合物である。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標），Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ステント（Ｓｕｔｅｎｔ）（ＳＵ１１２４８，Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標），Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（Ｒａｐａｍｙｃｉｎ）（シロリムス（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標），ＧＳＫ５７２０１６，Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（Ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）（ＳＣＨ ６６３３６）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）（ＢＡＹ４３−９００６，Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、アルキル化剤（例えば、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド）；スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファン）；アジリジン（例えば、ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレデパ（ｕｒｅｄｏｐａ））；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンが挙げられる）；アセトゲニン（ａｃｅｔｏｇｅｎｉｎ）（特に、ブラタシン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ）およびブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））；カンプトテシン（合成アナログのトポテカンが挙げられる）；ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）およびビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）合成アナログが挙げられる）；クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）；ドゥオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）（合成アナログのＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１が挙げられる）；エレウセロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード（例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード）；ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ））；抗生物質（例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）であり、特に、カリケアマイシンγ１ＩおよびカリケアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６））；ディネマイシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）（ディネマイシンＡが挙げられる）；ビスホスホネート（例えば、クロドロネート）；エスペラマイシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルチノフィリン、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン）；代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ））；葉酸アナログ（例えば、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート）；プリンアナログ（例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）；ピリミジンアナログ（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン）；アンドロゲン（例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン）；抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）（例えば、アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタン）；葉酸補充剤（例えば、葉酸）；アセグラトン；アルドホスファミド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）グリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフオルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）（例えば、マイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）およびアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ））；ミトグアゾン；ミトザントロン；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅ）（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ Ａ）およびアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（ｔａｘｏｉｄ）（例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを含まない）、パクリタキセルのアルブミン処理されたナノ粒子処方物（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）；Ｒｈｏ＾ｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ））；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ）；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトザントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（例えば、レチン酸）；ならびに上記の任意のものの薬学的に受容可能な塩、酸および誘導体が挙げられる。
「化学療法剤」の定義に含まれるものはまた、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように働く抗ホルモン剤（例えば、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェン）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ））が挙げられる））；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素であるアロマターゼを阻害する、アロマターゼインヒビター（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ））、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））；（ｉｉｉ）抗男性ホルモン（例えば、フルタミド、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ））；（ｉｖ）プロテインキナーゼインヒビター；（ｖ）脂質キナーゼインヒビター；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド（特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するものであり、例えば、ＰＫＣ−α、ＲａｌｆおよびＨ−Ｒａｓ）；（ｖｉｉ）リボザイム（例えば、ＶＥＧＦ発現インヒビター（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現インヒビター）；（ｖｉｉｉ）ワクチン（例えば、遺伝子治療ワクチンであり、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標））；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１インヒビター（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗脈管形成剤（例えば、ベバシツマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））；ならびに（ｘ）上記のもののいずれかの薬学的に受容可能な塩、酸および誘導体である。他の抗脈管形成剤としては、ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテアーゼ２）インヒビター、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテアーゼ９）インヒビター、ＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）インヒビター、およびＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターが挙げられる。本発明の化合物／組成物と組み合わせて使用され得るような有用なマトリックスメタロプロテアーゼインヒビターの例は、ＷＯ ９６／３３１７２、ＷＯ ９６／２７５８３、ＥＰ ８１８４４２、ＥＰ １００４５７８、ＷＯ ９８／０７６９７、ＷＯ ９８／０３５１６、ＷＯ ９８／３４９１８、ＷＯ ９８／３４９１５、ＷＯ ９８／３３７６８、ＷＯ ９８／３０５６６、ＥＰ ６０６，０４６、ＥＰ ９３１，７８８、ＷＯ ９０／０５７１９、ＷＯ ９９／５２９１０、ＷＯ ９９／５２８８９、ＷＯ ９９／２９６６７、ＷＯ ９９／０７６７５、ＥＰ ９４５８６４、米国特許第５，８６３，９４９号、米国特許第５，８６１，５１０号、およびＥＰ ７８０，３８６に記載されており、これらの全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される。ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターの例としては、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ ０１／３２６５１の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ ００／４７２１２の実施例２４０）、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）（ＰＴＫ７８７；ＷＯ ９８／３５９８５）およびＳＵ１１２４８（スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）；ＷＯ ０１／６０８１４）、ならびにＰＣＴ公開番号ＷＯ ９７／２２５９６、ＷＯ ９７／３００３５、ＷＯ ９７／３２８５６、およびＷＯ ９８／１３３５４に開示されるもののような化合物が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る化学療法剤の他の例としては、ＰＩ３Ｋ（ホスホイノシチド−３キナーゼ）のインヒビター（例えば、Ｙａｇｕｃｈｉら、（２００６）Ｊｏｕｒ．ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９８（８）：５４５−５５６；ＵＳ ７１７３０２９；ＵＳ ７０３７９１５；ＵＳ ６６０８０５６；ＵＳ ６６０８０５３；ＵＳ ６８３８４５７；ＵＳ ６７７０６４１；ＵＳ ６６５３３２０；ＵＳ ６４０３５８８；ＷＯ ２００６／０４６０３１；ＷＯ ２００６／０４６０３５；ＷＯ ２００６／０４６０４０；ＷＯ ２００７／０４２８０６；ＷＯ ２００７／０４２８１０；ＷＯ ２００４／０１７９５０；ＵＳ ２００４／０９２５６１；ＷＯ ２００４／００７４９１；ＷＯ ２００４／００６９１６；ＷＯ ２００３／０３７８８６；ＵＳ ２００３／１４９０７４；ＷＯ ２００３／０３５６１８；ＷＯ ２００３／０３４９９７；ＵＳ ２００３／１５８２１２；ＥＰ １４１７９７６；ＵＳ ２００４／０５３９４６；ＪＰ ２００１２４７４７７；ＪＰ ０８１７５９９０；ＪＰ ０８１７６０７０；ＵＳ ６７０３４１４；およびＷＯ ９７／１５６５８に報告されているものであり、これらの全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される）が挙げられる。このようなＰＩ３Ｋインヒビターの具体的な例としては、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋインヒビター，Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋインヒビター，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋインヒビター，Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，Ｉｎｃ．）が挙げられる。
用語「炎症性疾患」とは、本願において使用される場合、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎が挙げられるが、これらに限定されない）、肺における慢性閉塞性肺疾患、肝臓および腎臓における線維性疾患、クローン病、皮膚疾患（例えば、乾癬、湿疹および強皮症）、変形性関節症、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連する疾患および障害、肺、肝臓、腎臓などの器官における線維症性器官不全、ならびに心血管系の炎症性合併症（例えば、急性冠状血管症候群）が挙げられるが、これらに限定されない。
「抗炎症剤」とは、炎症の処置において有用な化合物である。抗炎症剤の例としては、注射可能なタンパク質治療剤（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）およびＫｉｎｅｒｅｔ（登録商標））が挙げられる。抗炎症剤の他の例としては、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えば、イブプロフェンまたはアスピリン（膨潤を減少させ、そして疼痛を軽減する））；疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）（例えば、メトトレキサート）；５−アミノサリチレート（スルファサラジンおよび硫黄を含まない薬剤）；コルチコステロイド；免疫調節剤（例えば、６−メルカプトプリン（「６−ＭＰ」）、アザチオプリン（「ＡＺＡ」）、シクロスポリン、ならびに生物学的応答調節剤（例えば、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキシマブ）およびＥｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト）））；線維芽細胞増殖因子；血小板由来増殖因子；酵素遮断薬（例えば、Ａｒａｖａ（登録商標）（レフルノミド））；ならびに／または軟骨保護薬剤（例えば、ヒアルロン酸、グルコサミン、およびコンドロイチン）が挙げられる。
用語「プロドラッグ」とは、本願において使用される場合、酵素または加水分解により、活性化し得るかまたはより活性な親化合物の形態に変換され得る、本発明の化合物の前駆体または誘導体の形態をいう。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１４，３７５−３８２頁，６１５ｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６）およびＳｔｅｌｌａら，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔら（編），２４７−２６７頁，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）を参照のこと。本発明のプロドラッグとしては、エステル含有プロドラッグ、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、必要に応じて置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、必要に応じて置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、より活性な細胞傷害性の遊離薬物に転換され得る５−フルオロシトシンプロドラッグおよび他の５−フルオロウリジンプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。本発明において使用するためのプロドラッグ形態に誘導体化され得る細胞傷害性薬物の例としては、本発明の化合物、および上に記載されたような化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
「代謝産物」とは、身体内で代謝により生成される、特定の化合物またはその塩の生成物である。化合物の代謝産物は、当該分野において公知である慣用的な技術、および本明細書中に記載されるもののような試験を使用して決定されたそれらの活性を使用して、同定され得る。このようなプロドラッグは、例えば、投与される化合物の、酸化、ヒドロキシル化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物の代謝産物（本発明の化合物と哺乳動物との、この化合物の代謝産物を得るために充分な時間にわたる接触を包含するプロセスにより生成する化合物が挙げられる）を包含する。
「リポソーム」とは、薬物（例えば、本明細書中に開示されるＭＥＫキナーゼインヒビター、および必要に応じて、化学療法剤）を哺乳動物に送達するために有用な、種々の型の脂質、リン脂質および／または界面活性剤からなる小胞である。リポソームの成分は、生物学的膜の脂質配置と同様に、二重層の形成で通常配置される。
用語「パッケージインサート」は、治療製品の指示、使用、投薬量、投与、禁忌および／または使用に関する警告についての情報を含む、このような治療製品の市販パッケージ内に慣例的に含まれる指示書をいうために使用される。
用語「キラル」とは、その鏡像パートナーと重ならない特性を有する分子をいい、一方で、用語「アキラル」とは、その鏡像パートナーと重なる分子をいう。
用語「立体異性体」とは、同一の化学構成および結合を有するが、端結合の周りでの回転によっては相互に交換され得ない、空間中で異なる原子の配向を有する化合物をいう。
「ジアステレオマー」とは、２つ以上の不斉中心を有し、そして分子が互いの鏡像ではない、立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解分析手順（例えば、結晶化、電気泳動およびクロマトグラフィー）のもとで分離され得る。
「エナンチオマー」とは、互いの鏡像と重ならない、化合物の２つの立体異性体をいう。
本明細書中で使用される立体化学の定義および規則は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ならびにＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性体形態で存在し得る。本発明の化合物の全ての立体異性体形態（ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない）、ならびにこれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する。すなわち、これらの化合物は、面偏光された光の面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語ＤおよびＬ、またはＲおよびＳが使用されて、キラル中心の周りでのその分子の絶対配置を表す。接頭語ｄおよびｌ、または（＋）および（−）は、面偏光された光の、その化合物による回転の符号を表すために使用され、（−）または１は、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）またはｄを有する化合物は、右旋性である。所定の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称され得、そしてこのような異性体の混合物は、しばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは、キラル反応またはプロセスにおいて、立体選択も立体特異性も存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」とは、２つのエナンチオマー種の等モル混合物であり、光学活性がないものをいう。
用語「互変異性体」または「互変異性形態」とは、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体としてもまた公知）は、プロトンの移動を介する相互変換（例えば、ケト−エノール異性およびイミン−エナミン異性）を包含する。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換を包含する。
語句「薬学的に受容可能な塩」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物の薬学的に受容可能な有機塩または無機塩をいう。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩）、ならびにアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に受容可能な塩は、別の分子（例えば、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオン）の包含を含み得る。この対イオンは、親化合物の電荷を安定化する、任意の有機部分または無機部分であり得る。さらに、薬学的に受容可能な塩は、その構造中に１より多い荷電原子を有し得る。多重に荷電した原子が薬学的に受容可能な塩の一部分である例は、複数の対イオンを有し得る。従って、薬学的に受容可能な塩は、１つ以上の荷電原子および／または１つ以上の対イオンを有し得る。
本発明の化合物が塩基である場合、望ましい薬学的に受容可能な塩は、当該分野において利用可能である任意の適切な方法（例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など）または有機酸（例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸）、αヒドロキシ酸（例えば、クエン酸もしくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸もしくはケイ皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸）などでの、遊離塩基の処理）によって調製され得る。
本発明の化合物が酸である場合、望ましい薬学的に受容可能な塩は、任意の適切な方法（例えば、無機塩基または有機塩基（例えば、アミン（第一級、第二級もしくは第三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物など）での、遊離酸の処理）によって調製され得る。適切な塩の例示的な例としては、アミノ酸（例えば、グリシンおよびアルギニン）、アンモニア、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、および環状アミン（例えば、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジン）から誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
語句「薬学的に受容可能な」とは、その物質または組成物が、その処方物を構成する他の成分、および／またはこの処方物で処置される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
「溶媒和物」とは、１つ以上の溶媒分子と、本発明の化合物との、会合体または複合体をいう。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体をいう。
用語「保護基」とは、化合物上の他の官能基が反応している間に、この化合物の特定の官能基をブロックまたは保護するために通常使用される置換基をいう。例えば、「アミノ保護基」とは、この化合物中のアミノ官能基をブロックまたは保護する、アミノ基に結合した置換基である。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基をブロックまたは保護する、ヒドロキシ基の置換基をいう。適切な保護基としては、アセチルおよびシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能基をブロックまたは保護する、カルボキシ基の置換基をいう。通常のカルボキシ保護基としては、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基およびこれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。
用語「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｔｈｉｓ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」および「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」および「式Ｉの化合物」は、他に示されない限り、式Ｉの化合物ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩（例えば、薬学的に受容可能な塩）およびプロドラッグを包含する。
本発明は、キナーゼインヒビターとして有用な、特に、ＭＥＫキナーゼインヒビターとして有用な、上に記載されたような式Ｉのアザベンゾフラニル化合物を提供する。本発明は、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、およびＩＩＩ−ｉの化合物を包含し、そして他の全ての可変物は、式Ｉにおいて定義されたとおりである。
本発明の１つの実施形態において、化合物は、式ＩＩＩ−ｃのものであり、そして他の全ての可変物は、式Ｉにおいて定義されたとおりである。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｆ、またはＩＩＩ−ｇにおいて定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２（ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、−ＯＲ１１（ここでＲ１１はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、または−ＳＲ１１（ここでＲ１１はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｆ、またはＩＩＩ−ｇにおいて定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｆ、またはＩＩＩ−ｇにおいて定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｒ１はＨであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｆ、またはＩＩＩ−ｇにおいて定義されたとおりである。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、またはＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２（ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、−ＯＲ１１（ここでＲ１１はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、または−ＳＲ１１（ここでＲ１１はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、またはＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、またはＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、またはＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、またはＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、またはメチルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、またはＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチルまたはＣＮであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、またはＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｇ、またはＩＩＩ−ｈにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２（ここでＲ１１およびＲ１２は独立して、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、−ＯＲ１１（ここでＲ１１はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、または−ＳＲ１１（ここでＲ１１はＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｇ、またはＩＩＩ−ｈにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｇ、またはＩＩＩ−ｈにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｇ、またはＩＩＩ−ｈにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、ハロ、-ＯＨ、または必要に応じてハロにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｇ、またはＩＩＩ−ｈにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｆ、ＣＨＦ-２、ＣＦ３、または−ＯＨであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｇ、またはＩＩＩ−ｈにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、またはＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、またはＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｒ５はＨであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、またはＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｒ５はメチルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、またはＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の１つの実施形態において、Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈまたはメチルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｒ６はＨであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｒ６はメチルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の１つの実施形態において、Ｘ１はＯＲ１１であり（すなわち、式ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ）；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか；あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の１つの実施形態において、Ｘ１は、Ｒ１１がＨであるＯＲ１１であり；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか；あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｘ１はＯＲ１１であり、ここでＲ１１は、１個以上の基で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、この１個以上の基は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から独立して選択され；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
本発明の別の実施形態において、Ｘ１はＯＲ１１であり、ここでＲ１１は、１個以上の基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル（例えば、４〜６員のヘテロシクリル）であり、この１個以上の基は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から独立して選択され；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｘ１はＯＲ１１であり、ここでＲ１１は、１個の窒素環原子を有する４〜６員のヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
本発明の１つの実施形態において、Ｘ１はＲ１１であり、そしてＸ１およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、５〜７員の飽和または不飽和の環式環を形成し、この環式環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｘ１はＲ１１であり、そしてＸ１およびＲ５は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環式環を形成し、この環式環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｗは
本発明の別の実施形態において、Ｗは
本発明の別の実施形態において、Ｗは
本発明の１つの実施形態において、Ｘ１はＲ１１であり、そしてＸ１およびＲ５は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する４員の飽和または不飽和の環式環を形成し、この環式環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｗは
本発明の１つの実施形態において、Ｘ１は−ＯＲ１１であり、そしてＸ１の−ＯＲ１１およびＲ５は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または不飽和の環式環を形成し、この環式環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は−ＯＲ１１であり、そしてＸ１の−ＯＲ１１およびＲ５は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する５〜７員の飽和または不飽和の環式環を形成し、この環式環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は−ＯＲ１１であり、そしてＸ１の−ＯＲ１１およびＲ５は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環式環を形成し、この環式環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式ＩまたはＩ−ａ〜Ｉ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｗは
本発明の１つの実施形態において、Ｘ１はＲ１１であり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、またはＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｘ１はＲ１１であり、ここでＲ１１はＨであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、またはＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｘ１はＲ１１であり、ここでＲ１１は、１個以上の基で置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、この１個以上の基は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から独立して選択され；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、またはＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり、そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、またはＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｘ１は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり、ここでＲ１１は、Ｈまたはメチルであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、またはＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の１つの実施形態において、Ｗは−ＯＲ１１であり（すなわち、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、またはＩＩＩ−ｉ）、ここでＷのＲ１１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；そして他の全ての可変物は、上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｗは−ＯＲ１１であり（すなわち、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、またはＩＩＩ−ｉ）、ここでＷのＲ１１はＨであり；そして他の全ての可変物は、上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｗは−ＯＲ１１であり（すなわち、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、またはＩＩＩ−ｉ）、ここでＷのＲ１１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして他の全ての可変物は、上で定義されたとおりである。
本発明の１つの実施形態において、Ｘ２はアリール（例えば、フェニル）であり、ここでこのアリールは、１個以上の基で必要に応じて置換されており、この１個以上の基は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から独立して選択され；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は、カルボシクリル（例えば、Ｃ４〜Ｃ６カルボシクリル）またはヘテロシクリル（例えば、４〜６員のヘテロシクリル）であり、ここで、このカルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、およびＲ２１から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換されており；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｘ２はＣ４〜Ｃ６カルボシクリルであり、このカルボシクリルは、−Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１６で置換されており；そして他の全ての可変物は、式Ｉ、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｉ、ＩＩ−ａ〜ＩＩ−ｉ、またはＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｉにおいて定義されたとおりであるか、あるいは上で定義されたとおりである。
本発明の別の実施形態において、Ｘ２は
本発明の別の実施形態は、実施例５〜１５９に記載される化合物、および以下の化合物：
本発明の化合物は、スキームおよび実施例において以下に記載される手順に従って、または当該分野において公知である方法によって、調製される。出発物質および種々の中間体は、市販供給源から得られ得るか、市販の化合物から調製され得るか、または周知の合成方法（例えば、ＷＯ０２／０６２１３、ＷＯ ０３／０７７８５５およびＷＯ０３／０７７９１４に記載される方法）を使用して調製され得る。
例えば、式（Ｉ−ｂ）、（ＩＩ−ｂ）または（ＩＩＩ−ｂ）の５−アザベンゾフランは、スキーム１、２および３中に概説される合成経路を使用して調製され得る。
（スキーム１）
式（ＶＩ）の化合物は、ハロゲン化剤（例えば、オキシ臭化リン）との、ニートでかまたは適切な溶媒（例えば、トルエン）中で、室温〜１４０℃の温度での反応によって、式（ＶＩＩ）の化合物に変換され得る。あるいは、式（ＶＩ）の化合物は、ノナフルオロブタンスルホニルフルオリドと、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）および触媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン）の存在下で、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、室温で反応し得、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドと、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切な溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン）中で、室温〜その溶媒の還流温度の温度で反応し得る。さらに、式（ＶＩ）の化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で、塩基（例えば、ピリジン）の存在下で、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、−２０℃〜周囲温度までの温度で処理され得る。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から、アニリン（適切な置換基Ｒ１を組み込む）との、触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または酢酸パラジウム）、塩基（例えば、リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．１］ウンデカ−７−エンまたは炭酸セシウム）、配位子（例えば、９，９’−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−（ジメトキシ）ビフェニルまたはトリ−ブチル−ホスフィン）の存在下での、適切な溶媒（例えば、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキサン）中での、室温〜その溶媒の還流温度の温度、または７０℃〜１５０℃の温度でのマイクロ波照射下での反応により、得られ得る。
あるいは、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物から、式（ＩＸ）の化合物（文献中に記載される公開された方法を使用して調製される）との、適切な溶媒（例えば、トルエンまたは１，２−ジメトキシエタン）中での、室温〜その溶媒の還流温度の温度、またはマイクロ波照射下で１００℃〜１８０℃の温度での反応により、得られ得る。
式（Ｘ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）との、プロトン性溶媒（例えば、エタノールまたはメタノール）中での、室温〜還流温度までの温度での反応により、得られ得る。
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の官能基化ヒドロキシルアミン（市販されているか、またはスキーム８に従って調製される）またはアミン、および適切なカップリング剤（例えば、Ｏ−（７−アザ−ベンゾ−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）と、Ｎ−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールの存在下で、適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下で、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジクロロメタン）中で、およそ室温である温度で反応させられて、式（ＸＩ）の化合物を与え得る。あるいは、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、アミンまたはヒドロキシルアミンＤＮＨＲとの、ルイス酸（例えば、トリメチルアルミニウム）の存在下での、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中での、室温〜還流温度までの温度での反応により、直接得られ得る。
あるいは、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物から、スキーム２に従って調製され得る。
（スキーム２）
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物から、式（ＶＩ）の化合物からの式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製について上に記載された方法を使用して、式（ＸＶ）の化合物（適切な置換基Ｒ１を組み込む）との反応により得られ得る。あるいは、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物から、式（ＸＶＩ）の化合物（適切な置換基Ｒ１を組み込む）との、塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはヘキサメチルジシラザンリチウム）の存在下での、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中での、室温〜１５０℃の温度での反応により得られ得る。
あるいは、式（Ｘ）の化合物はまた、式（ＶＩＩ）の化合物から、スキーム３に従って調製され得る。
（スキーム３）
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物からの式（ＸＩ）の化合物の調製について上に記載された方法を使用して、アミン（例えば、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール）とカップリングされ、続いて試薬（例えば、塩化チオニルまたはオキシ塩化リン）と、ニートでかまたは適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジエチルエーテル）中で、室温〜その溶媒の還流の温度で反応して式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を与え得る。
式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、アニリン（適切な置換基Ｒ１を組み込む）との、触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または酢酸パラジウム）、塩基（例えば、リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．１］ウンデカ−７−エンまたは炭酸セシウム）、配位子（例えば、９，９’−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−（ジメトキシ）ビフェニルまたはトリ−ブチル−ホスフィン）の存在下での、適切な溶媒（例えば、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキサン）中での、室温〜その溶媒の還流温度の温度、または７０℃〜１５０℃の温度でのマイクロ波照射下での反応により、得られ得る。
あるいは、式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、アニリン（適切な置換基Ｒ１を組み込む）との、塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはヘキサメチルジシラザンリチウム）の存在下での、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中での、室温〜１５０℃の温度での反応により、得られ得る。
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物から、酸（例えば、塩酸または酢酸）との、適切な溶媒（例えば、水）中での、室温〜その溶媒の還流の温度での反応により得られ得る。
式Ｉ−ｃ、ＩＩ−ｃまたはＩＩＩ−ｃの６−アザベンゾフランは、スキーム４中に概説される合成経路を使用して調製され得る。
（スキーム３）
式（ＸＸＩ）の化合物は、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１，２−ジメトキシエタン）中で、−５０℃〜室温の温度で反応して、式（ＸＸＩＩ）の化合物を与え得る。
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、ハロゲン化剤（例えば、オキシ臭化リン）との、ニートでかまたは適切な溶媒（例えば、トルエン）中での、室温〜１４０℃の温度での反応により、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物に変換され得る。あるいは、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、ノナフルオロブタンスルホニルフルオリドと、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）および触媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン）の存在下で、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で室温で反応し得、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドと、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切な溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン）中で、室温〜その溶媒の還流温度までの温度で反応し得る。さらに、式（ＶＩ）の化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で、塩基（例えば、ピリジン）の存在下で、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、−２０℃〜周囲温度である温度で処理され得る。
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物から、アニリン（適切な置換基Ｒ１を組み込む）との、触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または酢酸パラジウム）、塩基（例えば、リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．１］ウンデカ−７−エンまたは炭酸セシウム）、配位子（例えば、９，９’−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−（ジメトキシ）ビフェニルまたはトリ−ブチル−ホスフィン）の存在下での、適切な溶媒（例えば、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキサン）中での、室温からその溶媒の還流温度までの温度、または７０℃〜１５０℃の温度でのマイクロ波照射下での反応により得られ得る。
あるいは、式（ＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物から、式（ＩＸ）の化合物（文献中に記載される公開された方法を使用して調製される）との、適切な溶媒（例えば、トルエンまたは１，２−ジメトキシエタン）中での、室温からその溶媒の還流温度までの温度、またはマイクロ波照射下で１００℃〜１８０℃の温度での反応により得られ得る。
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）の化合物から、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）との、プロトン性溶媒（例えば、エタノールまたはメタノール）中での、室温から還流温度までの温度での反応により得られ得る。
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の官能基化ヒドロキシルアミン（市販されているか、またはスキーム８に従って調製される）またはアミン、および適切なカップリング剤（例えば、Ｏ−（７−アザ−ベンゾ−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）と、Ｎ−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールの存在下で、適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下で、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジクロロメタン）中で、およそ室温である温度で反応して、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を与え得る。あるいは、式（ＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）の化合物から、アミンまたはヒドロキシルアミンＤＮＨＲとの、ルイス酸（例えば、トリメチルアルミニウム）の存在下での、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中での、室温〜還流温度までの温度での反応により、直接得られ得る。
式Ｉ−ｆ、ＩＩ−ｆまたはＩＩＩ−ｆのフロ［２，３−ｄ］ピリミジンは、スキーム５中に概説される合成経路を使用して調製され得る。
（スキーム４）
式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＸ）の化合物から、式（ＩＶ）の化合物からの式（ＸＩ）の化合物の調製について記載された方法と類似の方法を使用して、スキーム１に示されるように、得られ得る。
式Ｉ−ｈ、ＩＩ−ｈおよびＩＩ−ｈのフロ［２，３−ｄ］ピリダジン、ならびに式Ｉ−ｇ、ＩＩ−ｇ、およびＩＩＩ−ｇのフロ［３，２−ｃ］ピリダジンは、スキーム６中に概説される合成経路を使用して調製され得る。
（スキーム６）
（スキーム７）
式（ＸＩＩ）のヒドロキシルアミンは、文献に記載される方法、またはスキーム８に概説される合成経路を使用して、調製され得る。
（スキーム８）
上に記載されたクロスカップリング反応において使用される、一般式（ＸＸＸＩＸ）のアニリンは、文献に記載される方法を使用することによってか、またはスキーム９に従って、調製され得る。
（スキーム９）
上に記載されたクロスカップリング反応において使用される、一般式（ＸＬ）のトリフルオロメタンスルホニルエステルは、文献に記載される方法を使用することによってか、またはスキーム１０に従って調製され得る。
（スキーム１０）
適切な官能基が存在する場合、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物、またはこれらの調製において使用される任意の中間体は、置換反応、酸化反応、還元反応、または切断反応を使用して、１以上の標準的な合成方法によってさらに誘導体化され得ることが理解される。特定の置換アプローチとしては、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化およびカップリングの手順が挙げられる。
例えば、アリールブロミド基またはアリールクロリド基は、ヨウ素供給源（例えば、ヨウ化ナトリウム）、触媒（例えば、ヨウ化銅）および配位子（例えば、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン）を用いて、溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中で、この反応混合物を還流温度で加熱するＦｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ反応を使用して、アリールヨージドに変換され得る。アリールトリアルキルシランは、このシランを、ヨウ素供給源（例えば、一塩化ヨウ素）で、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、ルイス酸（例えば、テトラフルオロホウ酸銀）を用いてかまたは用いずに、−４０℃〜還流までの温度で処理することによって、アリールヨージドに変換され得る。
さらなる例において、第一級アミン（−ＮＨ２）基は、アルデヒドまたはケトン、およびボロヒドリド（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムもしくはシアノホウ素化水素ナトリウム）を使用して、溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、１，２−ジクロロエタン）またはアルコール（例えば、エタノール））中で、必要であれば酸（例えば、酢酸）の存在下で、およそ周囲温度で還元的アルキル化プロセスを使用して、アルキル化され得る。第二級アミン（−ＮＨ−）基は、アルデヒドを使用して、同様にアルキル化され得る。
さらなる例において、第一級アミン基または第二級アミン基は、アシル化により、アミド基（−ＮＨＣＯＲ’または−ＮＲＣＯＲ’）に変換され得る。アシル化は、適切な酸塩化物との、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によってか、または適切なカルボン酸との、適切なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート））の存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によって、達成され得る。同様に、アミン基は、適切な塩化スルホニルとの、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応により、スルホンアミド（−ＮＨＳＯ２Ｒ’または−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’）基に変換され得る。第一級アミン基または第二級アミン基は、適切なイソシアネートとの、適切な塩基（例えば、トリエチルアミンの存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によって、ウレア基（−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ”または−ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ”）に変換され得る。
アミン（−ＮＨ２）は、ニトロ（−ＮＯ２）基の還元（例えば、金属触媒（例えば、担体（例えば、炭素）上のパラジウム）の存在下で水素を使用する、溶媒（例えば、酢酸エチルまたはアルコール（例えば、メタノール））中での触媒的水素化による）によって、得られ得る。あるいは、この変換は、例えば、金属（例えば、スズまたは鉄）を使用する、酸（例えば、塩酸）の存在下での化学的還元によって、行われ得る。
さらなる例において、アミン（−ＣＨ２ＮＨ２）基は、ニトリル（−ＣＮ）の還元（例えば、金属触媒（例えば、担体（例えば、炭素）上のパラジウムまたはラネーニッケル）の存在下で水素を使用する、溶媒（例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテル））中での、−７８℃〜その溶媒の還流温度までの温度での触媒的水素化）によって得られ得る。
さらなる例において、アミン（−ＮＨ２）基は、カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）から、対応するアシルアジド（−ＣＯＮ３）への変換、クルティウス転位、および得られるイソシアネート（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）の加水分解により、得られ得る。
アルデヒド基（−ＣＨＯ）は、アミンおよびボロヒドリド（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）を使用する、溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはアルコール（例えば、エタノール））中での、必要であれば酸（例えば、酢酸）の存在下での、およそ周囲温度での還元的アミノ化によって、アミン基（−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ”）に変換され得る。
さらなる例において、アルデヒド基は、適切なホスホランまたはホスホネートを使用して、当業者に公知である標準的な条件下での、Ｗｉｔｔｉｇ反応またはＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の使用によって、アルケニル基（−ＣＨ＝ＣＨＲ’）に変換され得る。
アルデヒド基は、水素化ジイソブチルアルミニウムを使用する、適切な溶媒（例えば、トルエン）中でのエステル基（例えば、−ＣＯ２Ｅｔ）またはニトリル（−ＣＮ）の還元によって、得られ得る。あるいは、アルデヒド基は、当業者に公知である任意の適切な還元剤を使用する、アルコール基の酸化によって得られ得る。
エステル基（−ＣＯ２Ｒ’）は、Ｒの性質に依存して酸または塩基により触媒される加水分解によって、対応する酸基（−ＣＯ２Ｈ）に変換され得る。Ｒがｔ−ブチルである場合、酸により触媒される加水分解は、例えば、有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸）での、水性溶媒中での処理によってか、または無機酸（例えば、塩酸）での、水性溶媒中での処理によって、達成され得る。
カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）は、適切なアミンとの、適切なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ）の存在下での、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での反応によって、アミド（ＣＯＮＨＲ’または−ＣＯＮＲ’Ｒ”）に変換され得る。
さらなる例において、カルボン酸は、対応する酸塩化物（−ＣＯＣｌ）への変換、引き続くＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ合成によって、１炭素だけ（すなわち、−ＣＯ２Ｈから−ＣＨ２ＣＯ２Ｈへ）同族体化され得る。
さらなる例において、−ＯＨ基は、対応するエステル（例えば、−ＣＯ２Ｒ’）またはアルデヒド（−ＣＨＯ）から、例えば、ジエチルエーテル中もしくはテトラヒドロフラン中で複合金属水素化物（例えば、水素化アルミニウムリチウムを使用する還元、またはメタノールなどの溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムを使用する還元によって生成され得る。あるいは、アルコールは、対応する酸（−ＣＯ２Ｈ）の、例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中で水素化アルミニウムリチウムを使用する還元、またはテトラヒドロフランなどの溶媒中でボランを使用する還元によって、調製され得る。
アルコール基は、当業者に公知である条件を使用して、脱離基（例えば、ハロゲン原子またはスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基）またはアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基））に変換され得る。例えば、アルコールは、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中で塩化チオニルと反応して、対応する塩化物を与え得る。塩基（例えば、トリエチルアミン）がまた、この反応において使用され得る。
別の例において、アルコール基、フェノール基またはアミド基は、フェノールまたはアミドを、アルコールと、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）および活性化剤（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、またはアゾジカルボン酸ジメチル）の存在下でカップリングすることによって、アルキル化され得る。あるいは、アルキル化は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を使用する脱保護、引き続くアルキル化剤（例えば、ハロゲン化アルキル）の添加によって、達成され得る。
化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、塩基（例えば、リチウム塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウム））を用いて、必要に応じて低温（例えば、約−７８℃）で、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で処理することによるハロゲン−金属交換に供され、次いで求電子試薬でクエンチされて、所望の置換基を導入され得る。従って、例えば、ホルミル基は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを求電子試薬として使用することによって、導入され得る。あるいは、芳香族ハロゲン置換基は、金属（例えば、パラジウムまたは銅）により触媒される反応に供されて、例えば、酸置換基、エステル置換基、シアノ置換基、アミド置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、アルケニル置換基、アルキニル置換基、チオ置換基、またはアミノ置換基を導入され得る。使用され得る適切な手順としては、Ｈｅｃｋ、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ、ＢｕｃｈｗａｌｄまたはＨａｒｔｗｉｇにより記載された手順が挙げられる。
芳香族ハロゲン置換基はまた、適切な求核試薬（例えば、アミンまたはアルコール）との反応後に、求核置換を受け得る。有利には、このような反応は、高温で、マイクロ波照射の存在下で行われ得る。
本発明の化合物は、これらの化合物がＭＥＫの活性および活性化を阻害する能力について（一次アッセイ）、ならびに増殖する細胞に対するこれらの化合物の生物学的効果について（二次アッセイ）、以下に記載されるように試験される。実施例１ａまたは１ｂのＭＥＫ活性アッセイにおいて１０μＭ未満（より好ましくは５μＭ未満、なおより好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは０．５μＭ未満）のＩＣ５０を有する化合物、実施例２のＭＥＫ活性化アッセイにおいて５μＭ未満（より好ましくは０．１μＭ未満、最も好ましくは０．０１μＭ未満）のＩＣ５０を有する化合物、実施例３の細胞増殖アッセイにおいて１０μＭ未満（より好ましくは５μＭ未満、最も好ましくは０．５μＭ未満）のＥＣ５０を有する化合物および／または実施例４のＥＲＫリン酸化アッセイにおいて１０μＭ未満（より好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは０．１μＭ未満）のＥＣ５０を有する化合物は、ＭＥＫインヒビターとして有用である。
本発明は、式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）およびキャリア（薬学的に受容可能なキャリア）を含有する、組成物（例えば、薬学的組成物）を包含する。本発明はまた、式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）およびキャリア（薬学的に受容可能なキャリア）を含有し、さらに第二の化学療法剤および／または第二の抗炎症剤（例えば、本明細書中に記載されるもの）を含有する、組成物（例えば、薬学的組成物）を包含する。本発明の組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するため、または過剰増殖障害を処置するために有用である。本発明の組成物はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を処置するために有用である。
本発明の化合物および組成物はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において、自己免疫疾患、破壊的骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患または神経変性疾患を処置するために有用である。このような疾患／障害の例としては、糖尿病および糖尿病合併症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、突発性肺線維症、鼻炎およびアトピー性皮膚炎、腎臓疾患および腎不全、多発性嚢胞腎疾患、うっ血性心不全、神経線維腫症、器官移植拒絶、悪質液、脳卒中、敗血症性ショック、心不全、器官移植拒絶、アルツハイマー病、慢性疼痛またはニューロパシー性疼痛、ならびにウイルス感染（例えば、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ））が挙げられるが、これらに限定されない。慢性疼痛としては、本発明の目的で、突発性の疼痛、および慢性アルコール症、ビタミン欠損、***、甲状腺機能低下症、炎症、関節炎に関連する疼痛、ならびに手術後疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。ニューロパシー性疼痛は、炎症、手術後疼痛、幻想肢痛、火傷の疼痛、通風、三叉神経痛、急性のヘルペス性疼痛およびヘルペス後疼痛、カウザルギー、糖尿病性ニューロパシー、叢捻除、神経腫、脈管炎、ウイルス感染、挫傷損傷、絞窄損傷、組織損傷、肢切断、関節炎疼痛、ならびに末梢神経系と中枢神経系との間の神経損傷が挙げられるがこれらに限定されない多数の状態に関連する。
本発明の化合物および組成物はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において、膵臓炎または腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎および糖尿病により誘導される腎疾患が挙げられる）を処置するために有用である。
本発明の化合物および組成物はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）における未分化胚芽細胞の着床の予防のために有用である。
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するかまたは過剰増殖障害を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）またはその組成物を投与する工程を包含する。本発明にはまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を処置する方法が包含され、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／あるいはその溶媒和物および／または塩）またはその組成物を投与する工程を包含する。
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するかまたは過剰増殖障害を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）またはその組成物を、第二の化学療法剤（例えば、本明細書中に記載されるもの）と組み合わせて投与する工程を包含する。本発明はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／あるいはその溶媒和物および／または塩）またはその組成物を、第二の抗炎症剤（例えば、本明細書中に記載されるもの）と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において自己免疫疾患、破壊的骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患または神経変性疾患を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）またはその組成物（必要に応じて、第二の治療剤をさらに含有する）を投与する工程を包含する。このような疾患／障害の例としては、糖尿病および糖尿病合併症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、突発性肺線維症、鼻炎およびアトピー性皮膚炎、腎臓疾患および腎不全、多発性嚢胞腎疾患、うっ血性心不全、神経線維腫症、器官移植拒絶、悪質液、脳卒中、敗血症性ショック、心不全、器官移植拒絶、アルツハイマー病、慢性疼痛またはニューロパシー性疼痛ならびにウイルス感染（例えば、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ））が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において膵臓炎または腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎および糖尿病により誘導される腎疾患が挙げられる）を処置する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）またはその組成物（必要に応じて、第二の治療剤をさらに含有する）を投与する工程を包含する。
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において未分化胚芽細胞の着床を予防する方法を包含し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）またはその組成物（必要に応じて、第二の治療剤をさらに含有する）を投与する工程を包含する。
本発明は、本発明の化合物を、哺乳動物細胞、生物、または関連する病理学的状態の、インビトロ、インサイチュ、およびインビボでの診断または処置のために使用する方法を包含する。
本発明の化合物は、異常な細胞を、このような細胞の殺傷および／または増殖の阻害の目的で、放射線を用いる処置に対してより感受性にし得ることがまた考えられる。従って、本発明はさらに、哺乳動物（例えば、ヒト）において、放射線を用いる処置に対して異常な細胞を感作するための方法に関し、この方法は、この哺乳動物に、ある量の式Ｉの化合物（ならびに／またはその溶媒和物および塩）またはその組成物を投与する工程を包含し、この量は、放射線を用いる処置に対して異常な細胞を感作する際に効果的である。
本発明の化合物（本明細書中以下で、「活性化合物」）の投与は、作用の部位への化合物の送達を可能にする、任意の方法によって行われ得る。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入が挙げられる）、局所投与、吸入投与および直腸投与が挙げられる。
投与される活性化合物の量は、処置される被験体、障害または状態の重篤度、投与の割合、化合物の性質、および処方する医師の判断に依存する。しかし、有効な投薬量は、単回用量または分割用量で、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトについては、この量は、約０．０５ｇ／日〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５ｇ／日〜約２．５ｇ／日の量である。いくつかの例において、上記範囲の下限より低い投薬レベルが充分であり得、一方で、他の場合においては、いかなる危険な副作用も引き起こすことなく、さらに大きい用量が使用され得る。ただし、このようなより大きい用量は、最初に、１日にわたる投与のために、数個の小さい用量に分割される。
活性化合物は、単独の治療剤として、または１種以上の化学療法剤（例えば、本明細書中に記載されるもの）と組み合わせて、適用され得る。このような組み合わせの処置は、処置の個々の成分の同時の投薬、連続的な投薬または別々の投薬によって、達成され得る。
薬学的組成物は、例えば、経口投与のために適切な形態（例えば、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、徐放処方物、溶液、懸濁物）、非経口注射のために適切な形態（例えば、滅菌された溶液、懸濁液またはエマルジョン）、局所投与のために適切な形態（例えば、軟膏またはクリーム）、あるいは直腸投与のために適切な形態（例えば、坐剤）であり得る。薬学的組成物は、正確な投薬量の１回の投与のために適切な、単位投薬形態であり得る。薬学的組成物は、従来の薬学的キャリアまたは賦形剤、および活性成分として本発明による化合物を含有する。さらに、この組成物は、他の医薬品または薬学的薬剤、キャリア、アジュバントなどを含有し得る。
例示的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液（例えば、プロピレングリコールまたはブドウ糖の水溶液）中の、活性化合物の溶液または懸濁物が挙げられる。このような投薬形態は、所望であれば、適切に緩衝され得る。
適切な薬学的キャリアとしては、不活性な希釈剤または充填剤、水および種々の有機溶媒が挙げられる。薬学的組成物は、所望であれば、さらなる成分（例えば、矯味矯臭剤、結合剤、賦形剤など）を含有し得る。従って、経口投与のために、種々の賦形剤（例えば、クエン酸）を含有する錠剤は、種々の崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸および特定の複合シリケート）、ならびに結合剤（例えば、スクロース、ゼラチンおよびアカシア）と一緒に使用され得る。さらに、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石）が、しばしば、打錠プロセスのために有用である。類似の型の固体組成物はまた、軟質または硬質の充填ゼラチンカプセルにおいて使用され得る。従って、好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与のために水性の懸濁物またはエリキシルが望ましい場合、その中の活性化合物は、希釈剤（例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組み合わせ）と一緒に、種々の甘味剤または矯味矯臭剤、着色物質または色素、および所望であれば、乳化剤または懸濁剤と組み合わせられ得る。
特定の量の活性化合物をもちいて種々の薬学的組成物を調製する方法は、当業者に公知であるか、または明らかになる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅｓｔｅｒ，Ｐａ．，第１５版（１９７５）を参照のこと。
（略語）
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ 塩酸
ＨＭ−Ｎ Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭ−Ｎは、水性サンプルを効率的に吸収し得る、ケイ藻土の改変形態である
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＭＳ 産業用メチル化スピリッツ
ＩＣｌ 一塩化ヨウ素
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ メタノール
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ２ｄｂａ３ トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｓｉ−ＳＰＥ 予め充填されたＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
Ｓｉ−ＩＳＣＯ 予め充填されたＩＳＣＯ（登録商標）シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｘａｎｔｐｈｏｓ ９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン
（一般的な実験条件）
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、周囲温度で、三重共鳴５ｍｍプローブを備えるＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光計を使用して記録した。化学シフトは、テトラメチルシランに対するｐｐｍで表される。以下の略語が使用されている：ｂｒ＝幅広信号、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線。
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ 塩酸
ＨＭ−Ｎ Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭ−Ｎは、水性サンプルを効率的に吸収し得る、ケイ藻土の改変形態である
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＭＳ 産業用メチル化スピリッツ
ＩＣｌ 一塩化ヨウ素
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ メタノール
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ２ｄｂａ３ トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｓｉ−ＳＰＥ 予め充填されたＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
Ｓｉ−ＩＳＣＯ 予め充填されたＩＳＣＯ（登録商標）シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｘａｎｔｐｈｏｓ ９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン
（一般的な実験条件）
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、周囲温度で、三重共鳴５ｍｍプローブを備えるＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光計を使用して記録した。化学シフトは、テトラメチルシランに対するｐｐｍで表される。以下の略語が使用されている：ｂｒ＝幅広信号、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線。
保持時間（ＲＴ）および関連する質量イオンを決定するための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験を、以下の方法を使用して実施した。
方法Ａ：ダイオードアレイ検出器を備えるＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ１１００ ＬＣシステムに接続されたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ四重極質量分析計で実施された実験。このシステムは、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８ １００×３．０ｍｍカラムおよび１ｍｌ／分の流量を使用する。最初の溶媒系は、最初の１分間については０．１％のギ酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）および０．１％のギ酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、続いて次の１４分間にわたって５％の溶媒Ａおよび９５％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらに５分間にわたって一定に維持した。
方法Ｂ：ダイオードアレイ検出器および１００位置オートサンプラーを備えるＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ１１００ ＬＣシステムに接続されたＷａｔｅｒｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ四重極質量分析計で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２） ３０×４．６ｍｍカラムおよび２ｍｌ／分の流量を使用して実施された実験。溶媒系は、最初の０．５０分間については０．１％のギ酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）および０．１％のギ酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、続いて次の４分間にわたって５％の溶媒Ａおよび９５％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらに０．５０分間にわたって一定に維持した。
方法Ｃ：ダイオードアレイ検出器および２２５位置オートサンプラーを備えるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ＡＤ ＬＣシステムに接続されたＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ ＥＸ四重極質量分析計で、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ ５０×４．６ｍｍカラムおよび３ｍｌ／分の流量を使用して実施された実験。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む１００％の水（溶媒Ａ）および０．０３７５％のＴＦＡを含む０％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）から開始して、１０％の溶媒Ａおよび９０％の溶媒Ｂまで４分間にわたって傾斜する勾配であった。最終溶媒系を、さらに０．５０分間にわたって一定に維持した。
方法Ｄ：ダイオードアレイ検出器を備えるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ＡＤ ＶＰ ＬＣシステムに結合されたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−２０１０Ａ液体クロマトグラフィー−質量分析計で実施された実験。Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００ ５ミクロンＣ１８ ５０×４．６ｍｍカラムおよび２．５ｍｌ／分の流量を使用する。最初の溶媒系は、０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む１００％の水（溶媒Ａ）および０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む０％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、続いて８分間にわたって、１０％の溶媒Ａおよび９０％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらに２分間にわたって一定に維持した。
方法Ｅ：ダイオードアレイ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｓｅｒｉｅｓ １１００ ＬＣシステムに接続されたＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ液体クロマトグラフィー−質量分析計で実施された実験。Ｚｏｒｂａｘ ３．５ミクロンＳＢ−Ｃ１８ ３０×２．６ｍｍカラムおよび０．５ｍｌ／分の流量を使用する。最初の溶媒系は、０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）および０．０３７５％のトリフルオロ酢酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、続いて９分間にわたって、５％の溶媒Ａおよび９５％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらに１分間にわたって一定に維持した。
マイクロ波実験を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ ＩｎｉａｔｉａｔｏｒＴＭまたはＯｐｔｉｍｉｚｅｒＴＭを使用して実施した。これは、単一モードの共振子および動的磁場調整を使用し、これらの両方が、再現性および制御を与える。４０℃〜２５０℃の温度が達成され得、そして２０ｂａｒまでの圧力が達成され得る。
（実施例１ａ ＭＥＫアッセイ（ＭＥＫ活性アッセイ））
昆虫細胞中で発現した、構成的に活性化したヒト変異体ＭＥＫ１を、酵素活性の供給源として、キナーゼアッセイにおける、６２．５ｎＭの最終濃度で使用する。
昆虫細胞中で発現した、構成的に活性化したヒト変異体ＭＥＫ１を、酵素活性の供給源として、キナーゼアッセイにおける、６２．５ｎＭの最終濃度で使用する。
このアッセイを、５０μＭのＡＴＰの存在下で、基質としてＥ．Ｃｏｌｉ中で産生された組換えＧＳＴ−ＥＲＫ１を使用して、３０分間実施する。この基質のリン酸化を検出し、そしてＣｉｓｂｉｏにより供給されるＨＴＲＦ試薬を使用して定量する。これらは、アロフィコシアニン（ＸＬ６６５）に結合した抗ＧＳＴ抗体およびユーロピウムクリプテートに結合した抗ホスホ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）ＥＲＫ抗体からなる。抗ホスホ抗体は、Ｔｈｒ２０２およびＴｙｒ２０４で二重にリン酸化されたＥＲＫ１を認識する。両方の抗体がＥＲＫ１に結合する場合（すなわち、基質がリン酸化される場合）、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が起こり、続いて３４０ｎｍで励起し、その結果、蛍光が発し、この蛍光は、産生したリン酸化基質の量に比例する。蛍光を、マルチウェル蛍光計を使用して検出する。
化合物をＤＭＳＯで希釈し、その後、アッセイ緩衝液に添加し、このアッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、１％になる。
ＩＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
（実施例１ｂ ＭＥＫアッセイ（ＭＥＫ活性アッセイ））
昆虫細胞中で発現した、構成的に活性化したヒト変異体ＭＥＫ１を、酵素活性の供給源として、キナーゼアッセイにおける、１５ｎＭの最終濃度で使用する。
昆虫細胞中で発現した、構成的に活性化したヒト変異体ＭＥＫ１を、酵素活性の供給源として、キナーゼアッセイにおける、１５ｎＭの最終濃度で使用する。
このアッセイを、５０μＭのＡＴＰの存在下で、基質としてＥ．Ｃｏｌｉ中で産生された組換えＧＳＴ−ＥＲＫ１を使用して、３０分間実施する。この基質のリン酸化を検出し、そしてＣｉｓｂｉｏにより供給されるＨＴＲＦ試薬を使用して定量する。これらは、アロフィコシアニン（ＸＬ６６５）に結合した抗ＧＳＴ抗体およびユーロピウムクリプテートに結合した抗ホスホ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）ＥＲＫ抗体からなる。これらを、それぞれ４μｇ／ｍｌおよび０．８４μｇ／ｍｌの最終濃度で使用する。抗ホスホ抗体は、Ｔｈｒ２０２およびＴｙｒ２０４で二重にリン酸化されたＥＲＫ１を認識する。両方の抗体がＥＲＫ１に結合する場合（すなわち、基質がリン酸化される場合）、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が起こり、続いて３４０ｎｍで励起し、その結果、蛍光が発し、この蛍光は、産生したリン酸化基質の量に比例する。蛍光を、マルチウェル蛍光計を使用して検出する。
化合物をＤＭＳＯで希釈し、その後、アッセイ緩衝液に添加し、このアッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、１％になる。
ＩＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
実施例５〜１８、２０〜１０２、１０５〜１０９、１１１〜１１８、１２０〜１３３、１３６〜１４９および１５１〜１６０の化合物は、実施例１ａまたは１ｂのいずれかに記載されるアッセイにおいて、１０μＭ未満のＩＣ５０を示し、これらの化合物のほとんどは、５μＭ未満のＩＣ５０を示した。
（実施例２ ｂＲａｆアッセイ（ＭＥＫ活性化アッセイ））
昆虫細胞中で発現した、構成的に活性化したｂＲａｆ変異体を、酵素活性の供給源として使用する。
昆虫細胞中で発現した、構成的に活性化したｂＲａｆ変異体を、酵素活性の供給源として使用する。
このアッセイを、２００μＭのＡＴＰの存在下で、Ｅ．Ｃｏｌｉ中で発現した組換えＧＳＴ−ＭＥＫ１を基質として使用して、３０分間実施する。基質のリン酸化を検出し、そしてＨＴＲＦ（試薬は、Ｃｉｓｂｉｏにより供給される）を使用して定量する。これらは、アロフィコシアニン（ＸＬ６６５）に結合した抗ＧＳＴ抗体およびユーロピウムクリプテートに結合した抗ホスホ（Ｓｅｒ２１７／Ｓｅｒ２２１）ＭＥＫ抗体からなる。抗ホスホ抗体は、Ｓｅｒ２１７およびＳｅｒ２２１において二重にリン酸化されたＭＥＫ、またはＳｅｒ２１７で１箇所でリン酸化されたＭＥＫを認識する。両方の抗体がＭＥＫに結合する場合（すなわち、基質がリン酸化される場合）、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が起こり、続いて３４０ｎｍで励起し、その結果、蛍光が発し、この蛍光は、産生したリン酸化基質の量に比例する。蛍光を、マルチウェル蛍光計を使用して検出する。
化合物をＤＭＳＯで希釈し、その後、アッセイ緩衝液に添加し、このアッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、１％になる。
ＩＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
このアッセイにおいて、実施例５〜１９の化合物は、５μＭ未満のＩＣ５０を示した。
（実施例３ 細胞増殖アッセイ）
化合物を、以下の細胞株を使用して、細胞増殖アッセイにおいて試験する：
ＨＣＴ１１６ ヒト結腸直腸癌腫（ＡＴＣＣ）
Ａ３７５ ヒト悪性黒色腫（ＡＴＣＣ）。
化合物を、以下の細胞株を使用して、細胞増殖アッセイにおいて試験する：
ＨＣＴ１１６ ヒト結腸直腸癌腫（ＡＴＣＣ）
Ａ３７５ ヒト悪性黒色腫（ＡＴＣＣ）。
両方の細胞株を、１０％ ＦＣＳを補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）培地（Ｇｉｂｃｏ）中に、３７℃の５％ ＣＯ２加湿インキューベーター内で維持する。
細胞を、９６ウェルプレートに２，０００細胞／ウェルで播種し、そして２４時間後、これらの細胞を、０．８３％ ＤＭＳＯ中の様々な濃度の化合物に曝露する。細胞をさらに７２時間増殖させ、そして等体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加する。これにより細胞を溶解し、そして放出されたＡＴＰの量に比例する（従って、ウェル内の細胞の数に比例する）発光信号を生成する。この発光信号を、マルチウェル発光計を使用して検出し得る。
ＥＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＥＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
このアッセイにおいて、実施例５〜１３、１５〜１６、１８、２０〜２２、２４〜２５、２８、３１、３５、３８〜３９、４１、１０９、１３３〜１３４、１３８、１４０〜１４１および１６０の化合物は、これらの細胞株のうちのいずれか一方において、１０μＭ未満のＥＣ５０を示した。
（実施例４ ホスホ−ＥＲＫ細胞ベースアッセイ）
化合物を、細胞ベースのホスホ−ＥＲＫ ＥＬＩＳＡにおいて、以下の細胞株を使用して試験する：
ＨＣＴ１１６ ヒト結腸直腸癌腫（ＡＴＣＣ）
Ａ３７５ ヒト悪性黒色腫（ＡＴＣＣ）。
化合物を、細胞ベースのホスホ−ＥＲＫ ＥＬＩＳＡにおいて、以下の細胞株を使用して試験する：
ＨＣＴ１１６ ヒト結腸直腸癌腫（ＡＴＣＣ）
Ａ３７５ ヒト悪性黒色腫（ＡＴＣＣ）。
両方の細胞株を、１０％ ＦＣＳを補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）培地（Ｇｉｂｃｏ）中に、３７℃の５％ ＣＯ２加湿インキューベーター内で維持する。
細胞を、９６ウェルプレートに２，０００細胞／ウェルで播種し、そして２４時間後、これらの細胞を、０．８３％ ＤＭＳＯ中の様々な濃度の化合物に曝露する。細胞をさらに２時間または２４時間増殖させ、ホルムアルデヒド（最終２％）で固定し、そしてメタノールを用いて透過化する。ＴＢＳＴ−３％ ＢＳＡでブロックした後に、固定した細胞を一次抗体（ウサギ由来の抗ホスホＥＲＫ）と一緒に４℃で一晩インキュベートする。細胞をヨウ化プロピジウム（ＤＮＡ蛍光色素）と一緒にインキュベートし、そして細胞ｐ−ＥＲＫの検出を、蛍光性Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｒｏｂｅｓ）に結合した抗ウサギ二次抗体を使用して実施する。蛍光を、Ａｃｕｍｅｎ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＴＴＰ Ｌａｂｔｅｃｈ）（レーザー走査マイクロプレートサイトメーター）を使用して分析し、そしてＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８信号をＰＩ信号（細胞数に比例する）に対して標準化する。
ＥＣ５０は、所定の化合物がベースラインと最大応答との間の半分の信号を達成する濃度として定義される。ＥＣ５０値は、ＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
このアッセイにおいて、実施例５〜１３、１５〜１６、１８、２０〜２６、２８〜２９、３１、３５、３８〜３９、４１〜４８、５０、５５、５９〜６１、６８、７０、７３〜７４、７６、７９、８１〜８４、８７、９１、９５、９９、１０９、１１１、１１３、１１７、１１８、１２０、１２２〜１２４、１２６〜１２７、１３１、１３３、１３４、１３８〜１４１、１４４、１４７、１５２、および１５５〜１６０の化合物は、これらの細胞株のうちのいずれか一方において、１０μＭ未満のＥＣ５０を示した。
（アザベンゾフラニルコアの合成）
（３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
（３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
（工程２：４−クロロ−ニコチン酸エチル）
（工程３：３−ヒドロキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
（工程４：３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
（工程５：３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（４．１１ｇ，１２．１１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（３．７６ｇ，１９．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（９２５ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５９１ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４．９５ｇ，２２．６１ｍｍｏｌ）の、トルエン（６０ｍｌ）中の懸濁物を、窒素のバブリングにより１０分間脱気し、次いで１０５℃で２４時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。次いで、得られた混合物をセライト５４５で濾過し、そしてこのセライトをさらに５０ｍｌの酢酸エチルで洗浄した。次いで、その濾液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，１２０ｇカラム，ＩＳＣＯ，４５ｍＬ／分，ヘキサン中０％〜７０％の酢酸エチル、４０分間）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２．９６ｇ，６４．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．６０（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），４．４９（ｑ，２Ｈ），１．４７（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（５分，方法２）：ＲＴ＝２．４７分，Ｍ＋Ｈ＋＝３７８．９。
３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（４．１１ｇ，１２．１１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（３．７６ｇ，１９．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（９２５ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５９１ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４．９５ｇ，２２．６１ｍｍｏｌ）の、トルエン（６０ｍｌ）中の懸濁物を、窒素のバブリングにより１０分間脱気し、次いで１０５℃で２４時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。次いで、得られた混合物をセライト５４５で濾過し、そしてこのセライトをさらに５０ｍｌの酢酸エチルで洗浄した。次いで、その濾液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，１２０ｇカラム，ＩＳＣＯ，４５ｍＬ／分，ヘキサン中０％〜７０％の酢酸エチル、４０分間）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２．９６ｇ，６４．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．６０（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），４．４９（ｑ，２Ｈ），１．４７（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（５分，方法２）：ＲＴ＝２．４７分，Ｍ＋Ｈ＋＝３７８．９。
（３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
（工程２：３−ヒドロキシ−イソニコチン酸）
（工程３：３−ヒドロキシ−イソニコチン酸エチル）
（工程４：３−エトキシカルボニルメトキシ−イソニコチン酸エチル）
（工程５：３−ヒドロキシ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
（工程６：３−（ノナフルオロブタン−１−スルホニルオキシ）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
（工程７：３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
（工程８：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（３１１ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２４６ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１３μｌ，０．０８ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（０．８ｍｌ）中の混合物を、１１５℃で２６時間、窒素雰囲気下で加熱した。一旦、この反応混合物を室温まで冷却し、この混合物を濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（２２０ｍｇ，６３％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．９１分，Ｍ＋Ｈ＋＝４２７。
３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（３１１ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２４６ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１３μｌ，０．０８ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（０．８ｍｌ）中の混合物を、１１５℃で２６時間、窒素雰囲気下で加熱した。一旦、この反応混合物を室温まで冷却し、この混合物を濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（２２０ｍｇ，６３％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．９１分，Ｍ＋Ｈ＋＝４２７。
（３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を添加し、このフラスコに還流冷却器を取り付け、そしてこの反応物を、２４時間〜４８時間加熱還流し、この間、窒素のゆっくりした気流を、この冷却器の頂部に配置したゴムセプタムに通した。室温まで冷却した後に、この反応混合物をエチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈し、そしてシリカゲルのプラグ（６０ｍＬのガラス漏斗に充填した、３０ｍＬのＳｉＯ２／エチルエーテルスラリー）で濾過した。そのフィルターケーキをエチルエーテル（６０ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機物を減圧中で濃縮して、橙色油状物にし、これをフラッシュクロマトグラフィー（２５０ｍｌシリカゲル，９８：１：１ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２−エチルエーテル）により精製して、２−フルオロ−４−トリメチルシリルニトロベンゼン（５．４５ｇ，７５％）を橙黄色油状物として得た。
次いで、２−フルオロ−４−トリメチルシリルニトロベンゼン（５．４５ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、Ｐａｒｒシェーカーボトルに移し、窒素でフラッシュし、次いで１０％ Ｐｄ−Ｃ（０．４ｇ）を入れた。この反応混合物を１時間、Ｐａｒｒ装置（４５ｐｓｉ Ｈ２）で水素化し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅのプラグで濾過した。そのフィルターケーキをエタノールで洗浄し、そして合わせた濾液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５０ｍｌシリカゲル，９５：５ヘキサン−エチルエーテル）により精製して、表題化合物を黄褐色油状物として得た（４．３１ｇ，９２％）。
（工程２：３−（４−トリメチルシリル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
（工程３：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
１６．０ｇ（７２．４９ｍｍｏｌ）のＡｇＢＦ４を、１０００ｍＬの丸底フラスコ内に素早く量り取り、次いで、ゴムセプタムでキャップした。次いで、このフラスコを乾燥Ｎ２ガスで１０分間パージし、その後、このフラスコを、不活性雰囲気を維持しながら−５０℃まで冷却した。これに、３００ｍｌの乾燥ジクロロメタンを添加し、次いで、得られた混合物を、窒素下−５０℃で１５分間攪拌した。次いで、この反応混合物に、７５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の９．０ｇ（２４．１６ｍｍｏｌ）３−（４−トリメチルシリル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルを添加し、そしてこの混合物を、窒素下−５０℃で３０分間攪拌した。この反応物の色は、透明な黄色であった。次いで、この反応物を、攪拌しながら３０分間、２５ｍｌのＩＣｌ（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ，２５ｍｍｏｌ）の滴下により処理した。ＩＣｌの添加により、沈殿物が生じた（白色／褐色。この反応物の色は、ＩＣｌがこの反応混合物と接触すると黄色がかった赤色になり、これが、白色沈殿物を伴う黄色に変化した）。この反応物を、窒素下−５０℃で３０分間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、この反応が完了したことを示した。次いで、この反応を、２００ｍｌの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、続いて１００ｍｌの水の添加により、−５０℃でクエンチした。次いで、この混合物を分液漏斗に移し、そして振盪した。次いで、この混合物を濾紙で濾過した。この濾紙上の黒色固体をジクロロメタンでさらにすすぎ、次いで、廃棄した。次いで、その濾液を分液漏斗に移した。これをジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で迅速に抽出した。次いで、合わせたジクロロメタン層を、１７０ｍＬの４Ｍ ＮＨ４ＯＨ溶液で、分液漏斗内で洗浄した。次いで、このジクロロメタン層を分離し、そして窒素をバブリングしてアンモニアを除去した。次いで、これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。次いで、この固体を粉末にし、そしてエーテル（２×３０ｍｌ）で粉砕し、次いで減圧下で乾燥させて、８．９０ｇの表題生成物（黄色固体、８６．４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．４７分，Ｍ＋Ｈ＋＝４２７。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．６４（ｄ，１Ｈ），８．９（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，ｄ，ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），４．４９（ｑ，２Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ）。
１６．０ｇ（７２．４９ｍｍｏｌ）のＡｇＢＦ４を、１０００ｍＬの丸底フラスコ内に素早く量り取り、次いで、ゴムセプタムでキャップした。次いで、このフラスコを乾燥Ｎ２ガスで１０分間パージし、その後、このフラスコを、不活性雰囲気を維持しながら−５０℃まで冷却した。これに、３００ｍｌの乾燥ジクロロメタンを添加し、次いで、得られた混合物を、窒素下−５０℃で１５分間攪拌した。次いで、この反応混合物に、７５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の９．０ｇ（２４．１６ｍｍｏｌ）３−（４−トリメチルシリル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルを添加し、そしてこの混合物を、窒素下−５０℃で３０分間攪拌した。この反応物の色は、透明な黄色であった。次いで、この反応物を、攪拌しながら３０分間、２５ｍｌのＩＣｌ（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ，２５ｍｍｏｌ）の滴下により処理した。ＩＣｌの添加により、沈殿物が生じた（白色／褐色。この反応物の色は、ＩＣｌがこの反応混合物と接触すると黄色がかった赤色になり、これが、白色沈殿物を伴う黄色に変化した）。この反応物を、窒素下−５０℃で３０分間攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、この反応が完了したことを示した。次いで、この反応を、２００ｍｌの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、続いて１００ｍｌの水の添加により、−５０℃でクエンチした。次いで、この混合物を分液漏斗に移し、そして振盪した。次いで、この混合物を濾紙で濾過した。この濾紙上の黒色固体をジクロロメタンでさらにすすぎ、次いで、廃棄した。次いで、その濾液を分液漏斗に移した。これをジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で迅速に抽出した。次いで、合わせたジクロロメタン層を、１７０ｍＬの４Ｍ ＮＨ４ＯＨ溶液で、分液漏斗内で洗浄した。次いで、このジクロロメタン層を分離し、そして窒素をバブリングしてアンモニアを除去した。次いで、これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。次いで、この固体を粉末にし、そしてエーテル（２×３０ｍｌ）で粉砕し、次いで減圧下で乾燥させて、８．９０ｇの表題生成物（黄色固体、８６．４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．４７分，Ｍ＋Ｈ＋＝４２７。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．６４（ｄ，１Ｈ），８．９（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，ｄ，ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），４．４９（ｑ，２Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ）。
（３−（４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
（工程２：３−（４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
３−アミノ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（２０６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジヨードベンゼン（３．３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２４ｍｇ，２６μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３０ｍｇ，５２μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４２４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍｌ）中の脱気溶液を攪拌し、そして窒素雰囲気下１０５℃で４２時間加熱した。冷却した反応混合物を水性塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチル（３×７０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×１００ｍｌ）、続いてブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、その後、有機相を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートした。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：酢酸エチル，１００：０から６０：４０までの勾配）による精製により、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１００ｍｇ，２４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．１６分，Ｍ＋Ｈ＋＝４０９。
３−アミノ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（２０６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジヨードベンゼン（３．３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２４ｍｇ，２６μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３０ｍｇ，５２μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４２４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍｌ）中の脱気溶液を攪拌し、そして窒素雰囲気下１０５℃で４２時間加熱した。冷却した反応混合物を水性塩化アンモニウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチル（３×７０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×１００ｍｌ）、続いてブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、その後、有機相を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートした。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：酢酸エチル，１００：０から６０：４０までの勾配）による精製により、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１００ｍｇ，２４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．１６分，Ｍ＋Ｈ＋＝４０９。
（３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
（工程２：３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（１８３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１３９ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（７μｌ，０．０４ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）中の混合物を、窒素雰囲気下１１５℃で４４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いでさらなるヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（７μｌ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下１１５℃で１８時間、加熱を再開した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そして水中１０％のアンモニア溶液、水、次いでブラインで洗浄した。その有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：酢酸エチル，１００：０から０：１００までの勾配）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１１５ｍｇ，５７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．９７分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４３。
３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（１８３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１３９ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（７μｌ，０．０４ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）中の混合物を、窒素雰囲気下１１５℃で４４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いでさらなるヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（７μｌ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下１１５℃で１８時間、加熱を再開した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そして水中１０％のアンモニア溶液、水、次いでブラインで洗浄した。その有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：酢酸エチル，１００：０から０：１００までの勾配）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１１５ｍｇ，５７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．９７分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４３。
（３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
（工程２：３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（１６５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１２５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（７μｌ，０．０４ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）中の混合物を、１８０℃で１５分間のマイクロ波照射に供した。さらなるヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（６０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（７μｌ，０．０４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、これを１８０℃で１５分間のマイクロ波照射に再度供した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水中１０％のアンモニア溶液、水、次いでブラインで洗浄した。その有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：酢酸エチル，１００：０から０：１００までの勾配）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１３７ｍｇ，７４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．４８分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４５。
３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（１６５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１２５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（７μｌ，０．０４ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）中の混合物を、１８０℃で１５分間のマイクロ波照射に供した。さらなるヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（６０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（７μｌ，０．０４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、これを１８０℃で１５分間のマイクロ波照射に再度供した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水中１０％のアンモニア溶液、水、次いでブラインで洗浄した。その有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：酢酸エチル，１００：０から０：１００までの勾配）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１３７ｍｇ，７４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．４８分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４５。
（３−（２，５−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
（工程２：３−（２，５−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
３−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（２２２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１６８ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１０μｌ，０．０６ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）中の混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。さらなるヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１０μｌ，０．０６ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、これを１１０℃で６時間、再度加熱した。この反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そして水中１０％のアンモニア溶液、水、次いでブラインで洗浄した。その有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：酢酸エチル，１００：０から０：１００までの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１７０ｍｇ，６８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．３０分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４５。
３−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（２２２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１６８ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１０μｌ，０．０６ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）中の混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。さらなるヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１０μｌ，０．０６ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、これを１１０℃で６時間、再度加熱した。この反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そして水中１０％のアンモニア溶液、水、次いでブラインで洗浄した。その有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：酢酸エチル，１００：０から０：１００までの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１７０ｍｇ，６８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．３０分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４５。
（７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸）
（工程２：３，７−ジブロモ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸）
（工程３：３，７−ジブロモ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド）
（工程４：３，７−ジブロモ−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン）
（工程５：［７−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン）
（工程６：７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸）
（５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル）
（工程２：４−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル）
（工程３：４−エトキシカルボニルメトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル）
（工程４：５−ヒドロキシ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル）
（工程５：５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル）
（工程６：５−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル）
（工程７：５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル）
（３−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）メチルアミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（３−（４−メチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（工程２：１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルスルファニル−ベンゼン）
（工程３：３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−カルボン酸エチルエステル）
（工程２：４，５−ジクロロピリジン−３−カルバルデヒドオキシム）
（工程３：４，５−ジクロロニコチノニトリル）
（工程４：３−アミノ−７−クロロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（工程５：７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−カルボン酸エチルエステル）
（工程６：７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−カルボン酸エチルエステル）
（７−シアノ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−カルボン酸エチルエステル）
（工程２：７−シアノ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−カルボン酸エチルエステル）
７−シアノ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）フロ［３，２ｃ］−ピリジン−カルボン酸エチルエステル（０．４６ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の溶液に、０℃で、一塩化ヨウ素（２．３２ｍＬ，２．３２ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１Ｍ溶液）を添加し、そして得られた混合物をこの温度で３０分間攪拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（５ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（３５ｍｌ）に注いだ。その水層をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：酢酸エチル、１０：０から１０：１までの勾配）による精製により、表題化合物を黄色蝋状固体として得た（０．３６ｇ，６９％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．１０分，Ｍ＋Ｈ＋＝４５２。
７−シアノ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）フロ［３，２ｃ］−ピリジン−カルボン酸エチルエステル（０．４６ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の溶液に、０℃で、一塩化ヨウ素（２．３２ｍＬ，２．３２ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１Ｍ溶液）を添加し、そして得られた混合物をこの温度で３０分間攪拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（５ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（３５ｍｌ）に注いだ。その水層をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：酢酸エチル、１０：０から１０：１までの勾配）による精製により、表題化合物を黄色蝋状固体として得た（０．３６ｇ，６９％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．１０分，Ｍ＋Ｈ＋＝４５２。
（３−（２−フルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（工程２：３−（２−フルオロ−４−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
３−アミノ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２０６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−トリイソプロピル−シラン（４３３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３６ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２９７ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の、トルエン（１ｍｌ）中の脱気溶液を、１１０℃まで加熱し、次いで４時間攪拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトのパッドで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、黒色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ，０：１００から５：９５までの勾配）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（１６６ｍｇ，３４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝５．３９分，Ｍ＋Ｈ＋＝４８７。
３−アミノ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２０６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−トリイソプロピル−シラン（４３３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３６ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２９７ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の、トルエン（１ｍｌ）中の脱気溶液を、１１０℃まで加熱し、次いで４時間攪拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトのパッドで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、黒色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ，０：１００から５：９５までの勾配）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（１６６ｍｇ，３４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝５．３９分，Ｍ＋Ｈ＋＝４８７。
（３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（工程２：３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
３−アミノ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２０６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（２４６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４６ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２５４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の、トルエン（５ｍｌ）中の脱気溶液を、１１０℃まで加熱し、次いで１８時間攪拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトのパッドで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、黒色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ，０：１００から１０：９０までの勾配）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（１３０ｍｇ，３９％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．９３分，Ｍ＋Ｈ＋＝３３１。
３−アミノ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２０６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（２４６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４６ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２５４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の、トルエン（５ｍｌ）中の脱気溶液を、１１０℃まで加熱し、次いで１８時間攪拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトのパッドで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、黒色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ，０：１００から１０：９０までの勾配）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（１３０ｍｇ，３９％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．９３分，Ｍ＋Ｈ＋＝３３１。
（３−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニルアミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル）
（３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェノキシ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（工程２：３−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（工程３：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェノキシ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
亜硝酸ナトリウム（１．１８ｍＬの０．３８２Ｍ水溶液）を、３−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１３０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の２Ｍ ＨＣｌ水溶液（３．５ｍＬ）中の懸濁物に、０℃で滴下した。この反応混合物を０℃で４５分間攪拌し、次いでヨウ化ナトリウム（１．１８ｍＬの１．３９Ｍ水溶液，１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃〜室温で一晩攪拌した。水酸化ナトリウム（７ｍＬの１Ｎ水溶液）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬの飽和水溶液）を添加し、そしてその水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製して、表題化合物（６０ｍｇ，収率３０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．２９分，Ｍ＋Ｈ＋＝４２８。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
亜硝酸ナトリウム（１．１８ｍＬの０．３８２Ｍ水溶液）を、３−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１３０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の２Ｍ ＨＣｌ水溶液（３．５ｍＬ）中の懸濁物に、０℃で滴下した。この反応混合物を０℃で４５分間攪拌し、次いでヨウ化ナトリウム（１．１８ｍＬの１．３９Ｍ水溶液，１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃〜室温で一晩攪拌した。水酸化ナトリウム（７ｍＬの１Ｎ水溶液）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬの飽和水溶液）を添加し、そしてその水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製して、表題化合物（６０ｍｇ，収率３０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．２９分，Ｍ＋Ｈ＋＝４２８。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−７−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（工程２： ４，５−ジブロモニコチン酸 エチルエステル）
（工程３：７−ブロモ−３−ヒドロキシフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（工程４：７−ブロモ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（工程５：７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（工程６：３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルフェニルアミノ）−７−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（工程７：３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−７−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルフェニルアミノ）−７−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）ＤＣＭ（２ｍｌ）中の溶液として、０℃〜５℃で攪拌し、ＤＣＭ中１ＭのＩＣｌ（１３０μｌ，０．１３ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた混合物を０℃〜５℃で２時間攪拌し、その後、１Ｍ水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍｌ）を添加した。これらの層を分離し、そしてその有機層を水、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、表題化合物を得た（定量的）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ Ｊ＝７．８０Ｈｚ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ Ｊ＝８．５０Ｈｚ），４．４７（ｑ，２Ｈ Ｊ＝７．１０Ｈｚ），１．４３（ｔ，３Ｈ Ｊ＝７．１０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．４０分，Ｍ＋Ｈ＋＝５０３。
３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルフェニルアミノ）−７−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）ＤＣＭ（２ｍｌ）中の溶液として、０℃〜５℃で攪拌し、ＤＣＭ中１ＭのＩＣｌ（１３０μｌ，０．１３ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた混合物を０℃〜５℃で２時間攪拌し、その後、１Ｍ水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍｌ）を添加した。これらの層を分離し、そしてその有機層を水、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、表題化合物を得た（定量的）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ Ｊ＝７．８０Ｈｚ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ Ｊ＝８．５０Ｈｚ），４．４７（ｑ，２Ｈ Ｊ＝７．１０Ｈｚ），１．４３（ｔ，３Ｈ Ｊ＝７．１０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．４０分，Ｍ＋Ｈ＋＝５０３。
（３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−７−メチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（工程２：３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−７−メチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルフェニルアミノ）−７−メチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（７１０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の溶液として、０℃〜５℃で攪拌し、ＤＣＭ中１ＭのＩＣｌ（３．５ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた混合物を０℃〜５℃で２時間攪拌し、その後、１Ｍ水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１２ｍＬ）を添加した。これらの層を分離し、そしてその有機層を水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、残渣を得た。この粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＤＣＭ中０％〜１％のＭｅＯＨの勾配）により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（４４８ｍｇ，５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ Ｊ＝９．８，１．９Ｈｚ），７．４４（ｄｔ，１Ｈ Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ），７．００（ｔ，１Ｈ Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．４８（ｑ，２Ｈ Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．３９分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４１。
３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルフェニルアミノ）−７−メチルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（７１０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の溶液として、０℃〜５℃で攪拌し、ＤＣＭ中１ＭのＩＣｌ（３．５ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた混合物を０℃〜５℃で２時間攪拌し、その後、１Ｍ水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１２ｍＬ）を添加した。これらの層を分離し、そしてその有機層を水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、残渣を得た。この粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＤＣＭ中０％〜１％のＭｅＯＨの勾配）により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（４４８ｍｇ，５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ Ｊ＝９．８，１．９Ｈｚ），７．４４（ｄｔ，１Ｈ Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ），７．００（ｔ，１Ｈ Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．４８（ｑ，２Ｈ Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．３９分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４１。
（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシカルバモイル）−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル）
（工程２：３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２，７−ジカルボン酸２−ベンジルエステル７−エチルエステル）
（工程３：３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２，７−ジカルボン酸２−ベンジルエステル７−エチルエステル）
（工程４：３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２，７−ジカルボン酸７−エチルエステル）
（工程５：２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシカルバモイル）−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル）
２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシカルバモイル）−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（３７ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の溶液に、−５℃で、一塩化ヨウ素（１３６μｌ，０．１３６ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１Ｍ溶液）を添加し、そしてこの溶液をこの温度で１時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（５ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（１５ｍｌ）に注いだ。その水層を単離し、そしてジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出し、その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：酢酸エチル１：０から０：１までの勾配、次いでジクロロメタン中１５％メタノール）による精製により、表題化合物を黄色蝋状固体として得た（２９ｍｇ，７１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．９２分，Ｍ＋Ｈ＋＝６００。
２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシカルバモイル）−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（３７ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の溶液に、−５℃で、一塩化ヨウ素（１３６μｌ，０．１３６ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１Ｍ溶液）を添加し、そしてこの溶液をこの温度で１時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（５ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（１５ｍｌ）に注いだ。その水層を単離し、そしてジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出し、その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：酢酸エチル１：０から０：１までの勾配、次いでジクロロメタン中１５％メタノール）による精製により、表題化合物を黄色蝋状固体として得た（２９ｍｇ，７１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．９２分，Ｍ＋Ｈ＋＝６００。
（２−ジメチルカルバモイル−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル）
（工程２：２−ジメチルカルバモイル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル）
（工程３：２−ジメチルカルバモイル−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル）
２−ジメチルカルバモイル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（１４４ｍｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミン（９０ｍｇ ０．４９２ｍｍｏｌ）の、トルエン（３ｍｌ）中の溶液に、リン酸カリウム（１４９ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、この混合物を脱気した。Ｐｄ２ｄｂａ３（１６．１ｍｇ，０．０１７６ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、そしてこの容器をアルゴンでフラッシュした。次いで、この反応混合物を３時間加熱還流し、冷却し、そしてＨｙｆｌｏで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。その濾液を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）で洗浄し、その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：ｔ−ブチルメチルエーテル３：１から１：１までの勾配）による精製により、表題化合物を淡黄色固体として得た（８４ｍｇ，５４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．５８分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４４。
２−ジメチルカルバモイル−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（１４４ｍｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミン（９０ｍｇ ０．４９２ｍｍｏｌ）の、トルエン（３ｍｌ）中の溶液に、リン酸カリウム（１４９ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、この混合物を脱気した。Ｐｄ２ｄｂａ３（１６．１ｍｇ，０．０１７６ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、そしてこの容器をアルゴンでフラッシュした。次いで、この反応混合物を３時間加熱還流し、冷却し、そしてＨｙｆｌｏで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。その濾液を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）で洗浄し、その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：ｔ−ブチルメチルエーテル３：１から１：１までの勾配）による精製により、表題化合物を淡黄色固体として得た（８４ｍｇ，５４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．５８分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４４。
（７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（工程２：７−フルオロ−３−ヒドロキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（工程３：７−フルオロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（工程４：７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（工程５：７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４９０ｍｇ，１．２５６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（８ｍｌ）中の溶液に、−１０℃で、一塩化ヨウ素（２．５１ｍＬ，２．５１ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１Ｍ溶液）を添加し、そしてこの溶液を−１０℃〜０℃で２時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（５ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（１５ｍｌ）に注いだ。その水層を単離し、次いでジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出し、その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：酢酸エチル１：０から３：１までの勾配、次いでジクロロメタン）による精製により、粗製物質を得た。この粗製物質をシクロヘキサン中で粉砕して、表題化合物を黄色蝋状固体として得た（２５０ｍｇ，４５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．１３分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４５。
７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４９０ｍｇ，１．２５６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（８ｍｌ）中の溶液に、−１０℃で、一塩化ヨウ素（２．５１ｍＬ，２．５１ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１Ｍ溶液）を添加し、そしてこの溶液を−１０℃〜０℃で２時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（５ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（１５ｍｌ）に注いだ。その水層を単離し、次いでジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出し、その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：酢酸エチル１：０から３：１までの勾配、次いでジクロロメタン）による精製により、粗製物質を得た。この粗製物質をシクロヘキサン中で粉砕して、表題化合物を黄色蝋状固体として得た（２５０ｍｇ，４５％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．１３分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４５。
（７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−カルボン酸エチルエステル）
（工程２：４−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル）
（工程３：３−アミノ−７−フルオロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（工程４：７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（工程５：７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−カルボン酸エチルエステル）
７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）フロ［３，２ｃ］−ピリジン−カルボン酸エチルエステル（２．５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の溶液に、０℃で、一塩化ヨウ素（２．０８ｇ，１２．８ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中の溶液）を添加し、そしてこの溶液を攪拌し、そして４５分間温めた。沈殿した固体を濾別し、その残渣を保持し、そしてその濾液を飽和水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。濾過および濃縮からの残渣を合わせ、そしてジエチルエーテル中で粉砕して、淡黄褐色固体を得た（２．５８ｇ，９１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．１４分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４５。
７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）フロ［３，２ｃ］−ピリジン−カルボン酸エチルエステル（２．５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の溶液に、０℃で、一塩化ヨウ素（２．０８ｇ，１２．８ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中の溶液）を添加し、そしてこの溶液を攪拌し、そして４５分間温めた。沈殿した固体を濾別し、その残渣を保持し、そしてその濾液を飽和水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。濾過および濃縮からの残渣を合わせ、そしてジエチルエーテル中で粉砕して、淡黄褐色固体を得た（２．５８ｇ，９１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．１４分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４５。
（４−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（工程２：４−クロロ−３−ヒドロキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（工程３：４−クロロ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（工程４：４−クロロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（工程５：４−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
４−クロロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２６５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（６．５ｍｌ）中の溶液に０℃で、一塩化ヨウ素（１．３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１Ｍ溶液）を添加し、そしてこの溶液をこの温度で１時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（５ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（２５ｍｌ）に注いだ。その水層をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（２３９ｍｇ，８０％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．２２分，Ｍ＋Ｈ＋＝４６１。
４−クロロ−３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２６５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（６．５ｍｌ）中の溶液に０℃で、一塩化ヨウ素（１．３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１Ｍ溶液）を添加し、そしてこの溶液をこの温度で１時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（５ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（２５ｍｌ）に注いだ。その水層をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（２３９ｍｇ，８０％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．２２分，Ｍ＋Ｈ＋＝４６１。
（３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（工程２：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−４−メチル−フロ［３，２］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２１５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液に、０℃で、一塩化ヨウ素（１．１ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１Ｍ溶液）を添加し、そしてこの溶液をこの温度で１時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（５ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（２５ｍｌ）に注いだ。その水層をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：ジクロロメタン１：０から０：１までの勾配）による精製により、表題化合物を黄色固体として得た（２４１ｍｇ，９８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．９９分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４１。
３−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−４−メチル−フロ［３，２］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２１５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液に、０℃で、一塩化ヨウ素（１．１ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１Ｍ溶液）を添加し、そしてこの溶液をこの温度で１時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（５ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（２５ｍｌ）に注いだ。その水層をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣の、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，シクロヘキサン：ジクロロメタン１：０から０：１までの勾配）による精製により、表題化合物を黄色固体として得た（２４１ｍｇ，９８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．９９分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４１。
（３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル）
（代表的なアミンおよびヒドロキシルアミンの合成）
（シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン塩酸塩）
（シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン塩酸塩）
（Ｏ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）ヒドロキシルアミン）
（Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン）
（Ｎ−メチル−Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン）
（４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−イソオキサゾリジン）
（（Ｓ）−３−アミノオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
（工程２：（Ｓ）−３−アミノオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
メチルヒドラジン（０．２３ｍＬ，４．４０ｍｍｏｌ）を、５分間かけて、（Ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４３ｇ，４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中の溶液に滴下した。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、次いでエバポレートした。その残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中に懸濁させ、そしてその固体を濾過した。その濾液を濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（０．８６ｇ，９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）４．２４−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
メチルヒドラジン（０．２３ｍＬ，４．４０ｍｍｏｌ）を、５分間かけて、（Ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４３ｇ，４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中の溶液に滴下した。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、次いでエバポレートした。その残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中に懸濁させ、そしてその固体を濾過した。その濾液を濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（０．８６ｇ，９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）４．２４−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
（２−アミノオキシ−２−メチル−プロパン−１−オール塩酸塩）
（工程２：２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノオキシ）−２−メチルプロパン−１−オール）
（工程３：２−アミノオキシ−２−メチル−プロパン−１−オール塩酸塩）
２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノオキシ）−２−メチルプロパン−１−オール（１．９４ｇ，９．４５ｍｍｏｌ）の、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４７．２６ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして１時間攪拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をエーテル（３×３０ｍＬ）で粉砕して、表題化合物を油状物／白色固体（ＨＣｌ塩）として得た。この油状物／白色固体を減圧下で乾燥させ、そしてカップリング工程のためにそのまま使用した（１．１０ｇ，８２．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）３．５８（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）。
２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノオキシ）−２−メチルプロパン−１−オール（１．９４ｇ，９．４５ｍｍｏｌ）の、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４７．２６ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして１時間攪拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をエーテル（３×３０ｍＬ）で粉砕して、表題化合物を油状物／白色固体（ＨＣｌ塩）として得た。この油状物／白色固体を減圧下で乾燥させ、そしてカップリング工程のためにそのまま使用した（１．１０ｇ，８２．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）３．５８（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）。
（１−アミノオキシ−２−メチルプロパン−２−オール）
（工程２：１−アミノオキシ−２−メチルプロパン−２−オール）
２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（３，７０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）の、無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液に、窒素下０℃で、メチルヒドラジン（０．８７９ｍＬ，１６．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして０℃２時間で攪拌した。メチルヒドラジンの添加により、色が淡黄色になり、続いて白色沈殿物が生じた。この反応物を、２時間後に０℃で濾過し、そしてその固体を廃棄した。その濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（１．６５ｇ，１００％）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝０．３４分，Ｍ＋Ｈ＋＝１０６．１．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）３．６０（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）。
２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（３，７０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）の、無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液に、窒素下０℃で、メチルヒドラジン（０．８７９ｍＬ，１６．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして０℃２時間で攪拌した。メチルヒドラジンの添加により、色が淡黄色になり、続いて白色沈殿物が生じた。この反応物を、２時間後に０℃で濾過し、そしてその固体を廃棄した。その濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（１．６５ｇ，１００％）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝０．３４分，Ｍ＋Ｈ＋＝１０６．１．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）３．６０（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）。
（３−アミノオキシ−３−メチルブタン−１−オール）
（工程２：３−アミノオキシ−３−メチルブタン−１−オール）
２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（２２８ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の、無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、窒素０℃で、メチルヒドラジン（０．０５ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、そして１時間攪拌し、このプロセス中に室温まで温めた。メチルヒドラジンの添加により、色が淡黄色になり、続いて白色沈殿物が生じた。この反応物を２時間後に０℃で濾過し、そしてその固体を廃棄した。その濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色固体として得た（９５ｍｇ，８７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝０．３４分，Ｍ＋Ｈ＋＝１２０．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）３．７５（ｔ，２Ｈ），１．８３（ｔ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）。
２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（２２８ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の、無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、窒素０℃で、メチルヒドラジン（０．０５ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、そして１時間攪拌し、このプロセス中に室温まで温めた。メチルヒドラジンの添加により、色が淡黄色になり、続いて白色沈殿物が生じた。この反応物を２時間後に０℃で濾過し、そしてその固体を廃棄した。その濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色固体として得た（９５ｍｇ，８７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝０．３４分，Ｍ＋Ｈ＋＝１２０．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）３．７５（ｔ，２Ｈ），１．８３（ｔ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）。
（Ｏ−ピリジン−２−イルメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩）
（工程２：Ｏ−ピリジン−２−イルメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩）
Ｎ−Ｂｏｃ−アミノオキシメチル（ピリジン−２−イル）（８６０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）の、無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５．０６ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして２時間攪拌した。この反応物にエーテル（２５ｍＬ）を添加し、そして５分間攪拌した。その溶媒をデカンテーションにより除去し、そしてその残渣をエーテル（２５ｍＬ）で処理し、続いて攪拌し、次いで再度デカンテーションした。これをさらに１回繰り返し、そしてその残渣（白色固体）を減圧下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（６８８ｍｇ，９１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝０．３６分，Ｍ＋Ｈ＋＝１２５．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）８．７０（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ）。
Ｎ−Ｂｏｃ−アミノオキシメチル（ピリジン−２−イル）（８６０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）の、無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５．０６ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして２時間攪拌した。この反応物にエーテル（２５ｍＬ）を添加し、そして５分間攪拌した。その溶媒をデカンテーションにより除去し、そしてその残渣をエーテル（２５ｍＬ）で処理し、続いて攪拌し、次いで再度デカンテーションした。これをさらに１回繰り返し、そしてその残渣（白色固体）を減圧下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（６８８ｍｇ，９１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝０．３６分，Ｍ＋Ｈ＋＝１２５．０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）８．７０（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ）。
（Ｏ−（１−フェニル−エチル）−ヒドロキシルアミン塩酸塩）
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝０．９２分，Ｍ＋Ｈ＋＝１３８．２。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）１０．９０（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ），５．２５（ｑ，１Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ）。
（Ｏ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−ヒドロキシルアミン）
（工程２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロパン−１−オール）
（工程３：２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−イソインドール−１，３−ジオン）
（工程４：Ｏ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−ヒドロキシルアミン）
Ｎ−メチルヒドラジン（２３μｌ，０．４３ｍｍｏｌ）を、２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−イソインドール−１，３−ジオン（１３５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の溶液に添加した。室温で１時間攪拌した後に、その白色沈殿物を濾別し、そして反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７６ｍｇ，収率９２％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）５．４８（ｂｒ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，１Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）。
Ｎ−メチルヒドラジン（２３μｌ，０．４３ｍｍｏｌ）を、２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−イソインドール−１，３−ジオン（１３５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の溶液に添加した。室温で１時間攪拌した後に、その白色沈殿物を濾別し、そして反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７６ｍｇ，収率９２％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）５．４８（ｂｒ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，１Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）。
（Ｏ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−ヒドロキシルアミン）
（工程２：２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エトキシ］−イソインドール−１，３−ジオン）
（工程３：Ｏ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−ヒドロキシルアミン）
Ｎ−メチルヒドラジン（３１０μｌ，５．７４ｍｍｏｌ）を、２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エトキシ］−イソインドール−１，３−ジオン（１．８０ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の溶液に添加した。室温で１時間攪拌した後に、その白色沈殿物を濾別し、そして反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６８２ｍｇ，収率６２％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）５．３９（ｂｒ，２Ｈ），３．７７-３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。
Ｎ−メチルヒドラジン（３１０μｌ，５．７４ｍｍｏｌ）を、２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エトキシ］−イソインドール−１，３−ジオン（１．８０ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の溶液に添加した。室温で１時間攪拌した後に、その白色沈殿物を濾別し、そして反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６８２ｍｇ，収率６２％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）５．３９（ｂｒ，２Ｈ），３．７７-３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。
（Ｏ−（２−フェニル−１，３−ジオキシナン−５−イル）−ヒドロキシルアミン）
（工程２：Ｏ−（２−フェニル−１，３−ジオキシナン−５−イル）−ヒドロキシルアミン）
Ｎ−メチルヒドラジン（８７μｌ，５．７４ｍｍｏｌ）を、２−（２−フェニル−１，３−ジオキシナン−５−イルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（４９５ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液に添加した。室温で３時間攪拌した後に、その白色沈殿物を濾別し、そして反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２７２ｍｇ，収率９２％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．５０-７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０-７．３５（ｍ，３Ｈ），５．４４（ｂｒ，２Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ）４．４８-４．４２（ｍ，２Ｈ），４．０１-３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６６-３．６０（ｍ，２Ｈ）。
Ｎ−メチルヒドラジン（８７μｌ，５．７４ｍｍｏｌ）を、２−（２−フェニル−１，３−ジオキシナン−５−イルオキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（４９５ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液に添加した。室温で３時間攪拌した後に、その白色沈殿物を濾別し、そして反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２７２ｍｇ，収率９２％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．５０-７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０-７．３５（ｍ，３Ｈ），５．４４（ｂｒ，２Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ）４．４８-４．４２（ｍ，２Ｈ），４．０１-３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６６-３．６０（ｍ，２Ｈ）。
（Ｎ−（２−アミノオキシ−エチル）−メタンスルホンアミド）
（工程２：２−（２−アミノ−エトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン）
（工程３：Ｎ−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−エチル］−メタンスルホンアミド）
（工程４：Ｎ−（２−アミノオキシ−エチル）−メタンスルホンアミド）
Ｎ−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−エチル］−エタンスルホンアミド（０．５５ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の懸濁物に、メチルヒドラジン（０．１ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で３０分間攪拌し、この時間の間に、白色沈殿物が形成された。この反応物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中１％〜５％のメタノールの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２０４ｍｇ，６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．００（３Ｈ，ｓ）。
Ｎ−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−エチル］−エタンスルホンアミド（０．５５ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の懸濁物に、メチルヒドラジン（０．１ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で３０分間攪拌し、この時間の間に、白色沈殿物が形成された。この反応物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中１％〜５％のメタノールの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２０４ｍｇ，６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．００（３Ｈ，ｓ）。
（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン）
（Ｏ−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−ヒドロキシルアミン）
（工程２：Ｏ−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−ヒドロキシルアミン）
メチルヒドラジン（４０μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を、２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ］−イソインドール−１，３−ジオン（３００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の溶液に添加し、そしてこの反応物を室温で２０分間攪拌した。約１０分後、白色沈殿物が形成された。この反応物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で、およそ半分の体積まで濃縮した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を添加して、白色沈殿物を形成させた。この反応物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（２３０ｍｇ，１１４％）。この生成物を、さらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．４６分，Ｍ＋Ｈ＋＝２６８。
メチルヒドラジン（４０μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を、２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ］−イソインドール−１，３−ジオン（３００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の溶液に添加し、そしてこの反応物を室温で２０分間攪拌した。約１０分後、白色沈殿物が形成された。この反応物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で、およそ半分の体積まで濃縮した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を添加して、白色沈殿物を形成させた。この反応物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（２３０ｍｇ，１１４％）。この生成物を、さらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．４６分，Ｍ＋Ｈ＋＝２６８。
（（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオール塩酸塩）
（工程２：（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３，４−ジオール）
（工程３：（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオール塩酸塩）
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３，４−ジオール（０．５２ｇ，２．７ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）および酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、そして１０％ Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）で、Ｐａｒｒ装置で６時間水素化（５０ｐｓｉ Ｈ２）した。Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、そしてそのフィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した後に、合わせた濾液および洗浄液を濃縮した。その残渣を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）、次いでトルエン（４０ｍｌ）で希釈し、そして濃縮した。その残渣をエチルエーテルで粉砕して、表題化合物の塩酸塩を黄褐色固体として得た（０．３７ｇ，９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）４．３５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）。
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３，４−ジオール（０．５２ｇ，２．７ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）および酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、そして１０％ Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）で、Ｐａｒｒ装置で６時間水素化（５０ｐｓｉ Ｈ２）した。Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、そしてそのフィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した後に、合わせた濾液および洗浄液を濃縮した。その残渣を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）、次いでトルエン（４０ｍｌ）で希釈し、そして濃縮した。その残渣をエチルエーテルで粉砕して、表題化合物の塩酸塩を黄褐色固体として得た（０．３７ｇ，９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）４．３５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）。
（３−メチルピロリジン−３−オール塩酸塩）
（工程２：３−メチルピロリジン−３−オール塩酸塩）
３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２７ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を２時間攪拌した。この溶液を減圧中で濃縮した。その残渣をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、そして再度濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（０．０１８ｇ，１００％）。
３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２７ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を２時間攪拌した。この溶液を減圧中で濃縮した。その残渣をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、そして再度濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（０．０１８ｇ，１００％）。
（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルカルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル塩酸塩）
（工程２：（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルカルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル塩酸塩）
４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１ｍｌ）を（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルカルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルに添加し、そしてこの混合物を２時間攪拌した。この溶液を減圧中で濃縮した。その残渣をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、そして再度濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（０．０７６ｇ，１００％）。
４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１ｍｌ）を（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルカルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルに添加し、そしてこの混合物を２時間攪拌した。この溶液を減圧中で濃縮した。その残渣をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、そして再度濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（０．０７６ｇ，１００％）。
（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩）
（工程２：（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
（工程３：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩）
４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５ｍｌ）を（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに添加し、そしてこの混合物を２時間攪拌した。この溶液を減圧中で濃縮した。その残渣をトルエン（５ｍｌ）で希釈し、そして再度濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（０．２１ｇ，１００％）。
４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５ｍｌ）を（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに添加し、そしてこの混合物を２時間攪拌した。この溶液を減圧中で濃縮した。その残渣をトルエン（５ｍｌ）で希釈し、そして再度濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（０．２１ｇ，１００％）。
（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩）
（工程２：（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチル）
（工程３：（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル）
（工程４：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩）
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．３５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、そしてＰａｒｒシェーカー瓶に移した。１０％ Ｐｄ−Ｃ（０．０７ｇ）を添加した後に、この混合物を５０ｐｓｉの水素雰囲気下で０．５時間、Ｐａｒｒ装置で振盪した。この触媒を、Ｃｅｌｉｔｅでの濾過により除去した。そのフィルターケーキをエタノールで洗浄し、そして合わせた濾液および洗浄液を減圧中で濃縮して、無色油状物を得た。取り扱いを容易にするために、アミンを塩酸塩に転換した。４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１ｍｌ）を、その残渣を完全に溶解するために充分なメタノール（約１ｍｌ）と一緒に、この残渣に添加した。混合の完了後、その溶媒を減圧下でエバポレートした。その固体をトルエン（２０ｍｌ）で希釈し、そして再度濃縮した。最後に、その固体をエーテルで粉砕し、このエーテルを廃棄し、そしてこの固体を減圧中で乾燥させて、０．１８６ｇ（８７％）の表題化合物を桃色固体として得た。
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．３５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、そしてＰａｒｒシェーカー瓶に移した。１０％ Ｐｄ−Ｃ（０．０７ｇ）を添加した後に、この混合物を５０ｐｓｉの水素雰囲気下で０．５時間、Ｐａｒｒ装置で振盪した。この触媒を、Ｃｅｌｉｔｅでの濾過により除去した。そのフィルターケーキをエタノールで洗浄し、そして合わせた濾液および洗浄液を減圧中で濃縮して、無色油状物を得た。取り扱いを容易にするために、アミンを塩酸塩に転換した。４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１ｍｌ）を、その残渣を完全に溶解するために充分なメタノール（約１ｍｌ）と一緒に、この残渣に添加した。混合の完了後、その溶媒を減圧下でエバポレートした。その固体をトルエン（２０ｍｌ）で希釈し、そして再度濃縮した。最後に、その固体をエーテルで粉砕し、このエーテルを廃棄し、そしてこの固体を減圧中で乾燥させて、０．１８６ｇ（８７％）の表題化合物を桃色固体として得た。
（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩）
（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
（工程２：４−メチルベンゼンスルホン酸（３Ｓ，５Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）
（工程３：（２Ｒ，４Ｒ）−４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチル）
（工程４：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルバメート）
（工程５：（３Ｒ，５Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
（工程６：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
（３Ｒ，５Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、そしてＰａｒｒシェーカー瓶に移した。１０％ Ｐｄ−Ｃ（０．０３０ｇ）を添加した後に、この混合物を水素雰囲気下５０ｐｓｉで０．５時間、Ｐａｒｒ装置で振盪した。この触媒を、Ｃｅｌｉｔｅでの濾過により除去した。そのフィルターケーキをエタノールで洗浄し、そして合わせた濾液および洗浄液を減圧中で濃縮して、表題化合物無色油状物として得た（０．０７ｇ，１００％）。
（３Ｒ，５Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、そしてＰａｒｒシェーカー瓶に移した。１０％ Ｐｄ−Ｃ（０．０３０ｇ）を添加した後に、この混合物を水素雰囲気下５０ｐｓｉで０．５時間、Ｐａｒｒ装置で振盪した。この触媒を、Ｃｅｌｉｔｅでの濾過により除去した。そのフィルターケーキをエタノールで洗浄し、そして合わせた濾液および洗浄液を減圧中で濃縮して、表題化合物無色油状物として得た（０．０７ｇ，１００％）。
（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩）
（工程２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル）
（工程３：（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
（工程４：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）に４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（６ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を２時間攪拌した。この溶液を減圧中で濃縮した。その残渣をトルエン（２０ｍｌ）で希釈し、そして再度濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（０．３６ｇ，１００％）。
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）に４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（６ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を２時間攪拌した。この溶液を減圧中で濃縮した。その残渣をトルエン（２０ｍｌ）で希釈し、そして再度濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（０．３６ｇ，１００％）。
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３，４−ジオール塩酸塩）
（工程２：（Ｓ）−２Ｈ−ピロール−１，２（５Ｈ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル）
（工程３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル）
（工程４：３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−４，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル）
（工程５：（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−テトラヒドロ−４−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
（工程６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３，４−ジオール塩酸塩）
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−テトラヒドロ−４−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍｌ）に溶解し、そしてこの反応物を室温で２時間攪拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去して、桃色油状物を得た。この残渣をトルエン（２０ｍＬ）で希釈し、そして再度濃縮して固体にし、この固体をエチルエーテルで粉砕した。このエーテルを廃棄し、そしてその固体を減圧中で乾燥させた。収率は、２００ｍｇ（９０％）の表題化合物を桃色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ ４００ＭＨｚ）４．３７−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，６．０Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−テトラヒドロ−４−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍｌ）に溶解し、そしてこの反応物を室温で２時間攪拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去して、桃色油状物を得た。この残渣をトルエン（２０ｍＬ）で希釈し、そして再度濃縮して固体にし、この固体をエチルエーテルで粉砕した。このエーテルを廃棄し、そしてその固体を減圧中で乾燥させた。収率は、２００ｍｇ（９０％）の表題化合物を桃色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ ４００ＭＨｚ）４．３７−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，６．０Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３，４−ジオール塩酸塩）
（工程２）
（工程３）
（工程４）
（工程５：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
（工程６：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３，４−ジオール塩酸塩）
（実施例５：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
（工程２：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍｌ）に溶解し、そしてＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に装填した。次いで、このカートリッジをメタノール（１５ｍｌ）で洗浄し、そして所望の生成物を、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３を使用して連続的に溶出し、そしてその溶出物を収集し、そして濃縮して、残渣を得た。その残渣をＨＭ−Ｎに吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジエチルエーテル：ＭｅＯＨ，１００：０から８０：２０までの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ，６４％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝５．８０分，Ｍ＋Ｈ＋＝４８８。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．５３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ）。
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍｌ）に溶解し、そしてＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に装填した。次いで、このカートリッジをメタノール（１５ｍｌ）で洗浄し、そして所望の生成物を、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３を使用して連続的に溶出し、そしてその溶出物を収集し、そして濃縮して、残渣を得た。その残渣をＨＭ−Ｎに吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジエチルエーテル：ＭｅＯＨ，１００：０から８０：２０までの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ，６４％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝５．８０分，Ｍ＋Ｈ＋＝４８８。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．５３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ）。
（実施例６：３−（２−フルオロ−４−ブロモ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
（工程２：３−（２−フルオロ−４−ブロモ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
３−（２−フルオロ−４−ブロモ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）に、メタノール中４ＮのＨＣｌの溶液（１ｍｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）をこの反応混合物に添加し、そしてその有機層を単離した。得られた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、減圧中で濃縮して、残渣を生成した。この残渣をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に装填した。次いで、このカートリッジをメタノール（１５ｍｌ）で洗浄し、その後、所望の生成物を、ＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニアを使用して溶出し、そしてその溶出物を収集し、次いで濃縮して、残渣を得た。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，１００：０から９３：７までの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２７ｍｇ，５９％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝５．５５分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４０／４４２。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ）。
３−（２−フルオロ−４−ブロモ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）に、メタノール中４ＮのＨＣｌの溶液（１ｍｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）をこの反応混合物に添加し、そしてその有機層を単離した。得られた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、減圧中で濃縮して、残渣を生成した。この残渣をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に装填した。次いで、このカートリッジをメタノール（１５ｍｌ）で洗浄し、その後、所望の生成物を、ＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニアを使用して溶出し、そしてその溶出物を収集し、次いで濃縮して、残渣を得た。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，１００：０から９３：７までの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２７ｍｇ，５９％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝５．５５分，Ｍ＋Ｈ＋＝４４０／４４２。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例７：３−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
（実施例８：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド）
（実施例９：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
（工程２；３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（２５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍｌ）に溶解し、そしてクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２，ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３，１００：０から５０：５０までの勾配）に供した。次いで、その残渣をＨＭ−Ｎに吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，９５：５から８０：２０までの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１９ｍｇ，７８％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．９９分，Ｍ＋Ｈ＋＝４８８。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ）。
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（２５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍｌ）に溶解し、そしてクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２，ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３，１００：０から５０：５０までの勾配）に供した。次いで、その残渣をＨＭ−Ｎに吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，９５：５から８０：２０までの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１９ｍｇ，７８％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．９９分，Ｍ＋Ｈ＋＝４８８。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１０：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド）
（３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド）
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド（４．４０ｇ，９．１０ｍｍｏｌ）の、メタノール（１４．３ｍＬ）とエタノール（５１．９ｍＬ）との混合物中の懸濁物に、塩酸の１．０Ｍ水溶液（１８．２ｍＬ，１８．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加が完了した後に、この反応混合物を室温にし、そして１．５時間攪拌した。次いで、固体重炭酸ナトリウム（４．７５ｇ，５６．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そして攪拌を１５分間継続した。シリカゲル（１４ｇ）を添加し、そしてこの混合物を減圧中で濃縮した。残留した固体をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た：４．１２ｇ，９１％。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．６１分，Ｍ＋Ｈ＋＝４５８。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｂ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｂ，２Ｈ）。
３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド（４．４０ｇ，９．１０ｍｍｏｌ）の、メタノール（１４．３ｍＬ）とエタノール（５１．９ｍＬ）との混合物中の懸濁物に、塩酸の１．０Ｍ水溶液（１８．２ｍＬ，１８．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加が完了した後に、この反応混合物を室温にし、そして１．５時間攪拌した。次いで、固体重炭酸ナトリウム（４．７５ｇ，５６．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そして攪拌を１５分間継続した。シリカゲル（１４ｇ）を添加し、そしてこの混合物を減圧中で濃縮した。残留した固体をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た：４．１２ｇ，９１％。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．６１分，Ｍ＋Ｈ＋＝４５８。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｂ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｂ，２Ｈ）。
（実施例１１：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド）
（工程２：３−（４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
３−（４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、そしてクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２，ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ，８９：１０：１）に供した。得られた残渣をＨＭ−Ｎに吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：ＭｅＯＨ，１００：０から９０：１０の勾配）により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（３８ｍｇ，４２％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．１６分，Ｍ＋Ｈ＋＝４７０。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．５２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３-４．００（ｍ，２Ｈ），３．６１-３．６４（ｍ，２Ｈ）。
３−（４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、そしてクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２，ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ，８９：１０：１）に供した。得られた残渣をＨＭ−Ｎに吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：ＭｅＯＨ，１００：０から９０：１０の勾配）により精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（３８ｍｇ，４２％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．１６分，Ｍ＋Ｈ＋＝４７０。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．５２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３-４．００（ｍ，２Ｈ），３．６１-３．６４（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１３：３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
（工程２：３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（１１９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍｌ）に溶解し、そしてＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に装填した。次いで、このカートリッジをメタノール（１５ｍｌ）で洗浄し、そして所望の生成物を、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３を使用して連続的に溶出した。その溶出物を収集し、そして濃縮して、残渣を得た。その残渣をＨＭ−Ｎに吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：メタノール，１００：０から９０：１０の勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ，１８％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝７．０２分，Ｍ＋Ｈ＋＝５０４。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．５２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，２Ｈ）。
３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（１１９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍｌ）に溶解し、そしてＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に装填した。次いで、このカートリッジをメタノール（１５ｍｌ）で洗浄し、そして所望の生成物を、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３を使用して連続的に溶出した。その溶出物を収集し、そして濃縮して、残渣を得た。その残渣をＨＭ−Ｎに吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：メタノール，１００：０から９０：１０の勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ，１８％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝７．０２分，Ｍ＋Ｈ＋＝５０４。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．５２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１４：３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
（工程２：３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（６３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（４．０ｍｌ）に溶解し、そしてＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に装填した。次いで、このカートリッジをメタノール（１５ｍｌ）で洗浄し、そして所望の生成物を、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３を使用して連続的に溶出した。その溶出物を収集し、そして濃縮して、残渣を得た。得られた残渣をＨＭ−Ｎに吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：メタノール，１００：０から９０：１０の勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１７ｍｇ，３１％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝５．９７分，Ｍ＋Ｈ＋＝５０６。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，２Ｈ）。
３−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（６３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（４．０ｍｌ）に溶解し、そしてＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に装填した。次いで、このカートリッジをメタノール（１５ｍｌ）で洗浄し、そして所望の生成物を、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３を使用して連続的に溶出した。その溶出物を収集し、そして濃縮して、残渣を得た。得られた残渣をＨＭ−Ｎに吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：メタノール，１００：０から９０：１０の勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１７ｍｇ，３１％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝５．９７分，Ｍ＋Ｈ＋＝５０６。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１５：３−（２，５−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
（工程２：３−（２，５−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
３−（２，５−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（１４５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍｌ）に溶解し、そしてＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に装填した。次いで、このカートリッジをメタノール（１５ｍｌ）で洗浄し、そして所望の生成物を、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３を使用して連続的に溶出した。その溶出物を収集し、そして濃縮して、残渣を得た。その残渣をＨＭ−Ｎに吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：メタノール，１００：０から９０：１０の勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（７５ｍｇ，５６％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．４９分，Ｍ＋Ｈ＋＝５０６。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．６１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，５．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，２Ｈ）。
３−（２，５−ジフルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（１４５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍｌ）に溶解し、そしてＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に装填した。次いで、このカートリッジをメタノール（１５ｍｌ）で洗浄し、そして所望の生成物を、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３を使用して連続的に溶出した。その溶出物を収集し、そして濃縮して、残渣を得た。その残渣をＨＭ−Ｎに吸着させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：メタノール，１００：０から９０：１０の勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（７５ｍｇ，５６％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．４９分，Ｍ＋Ｈ＋＝５０６。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．６１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，５．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１６：４−｛［３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボニル］アミノオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
（実施例１７：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−アミド）
（実施例１８：７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）アミド）
（工程２：７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）アミド）
７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（４０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を０．０６７Ｍメタノール性ＨＣｌ（２．７９ｍｌ，０．１９８ｍｍｏｌ）に溶解し、そして室温で４０分間攪拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いでトルエン（２×１５ｍｌ）と共沸した。得られた残渣をＩＭＳ（４ｍｌ）に溶解し、次いで炭酸カリウムを添加し、次いで室温で４分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、そしてＩＭＳで洗浄し、その後、その濾液を減圧中でエバポレートして、固体を得た。得られた固体をアセトニトリルで粉砕して、所望の生成物をクリーム色の固体として得た（２９ｍｇ，７７％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝９．０６分，Ｍ＋Ｈ＋＝５６６／５６８。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．６８（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），８．４２（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．４Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．８Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｍ）。
７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（４０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を０．０６７Ｍメタノール性ＨＣｌ（２．７９ｍｌ，０．１９８ｍｍｏｌ）に溶解し、そして室温で４０分間攪拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いでトルエン（２×１５ｍｌ）と共沸した。得られた残渣をＩＭＳ（４ｍｌ）に溶解し、次いで炭酸カリウムを添加し、次いで室温で４分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、そしてＩＭＳで洗浄し、その後、その濾液を減圧中でエバポレートして、固体を得た。得られた固体をアセトニトリルで粉砕して、所望の生成物をクリーム色の固体として得た（２９ｍｇ，７７％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝９．０６分，Ｍ＋Ｈ＋＝５６６／５６８。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．６８（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），８．４２（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．４Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．８Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｍ）。
（実施例１９：５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
（工程２：５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（１２４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の、メタノール（５．０ｍｌ）中の懸濁物に、濃塩酸（１０滴）を添加し、そしてこの混合物を１時間攪拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして炭酸ナトリウムカリウム（約２００ｍｇ）を添加した。この混合物を５分間攪拌し、ＨＭ−Ｎに吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：メタノール，１００：０から０：１００までの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ，５４％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝７．８５分，Ｍ＋Ｈ＋＝４８９。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）８．９６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．９Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，４Ｈ）。
５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（１２４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の、メタノール（５．０ｍｌ）中の懸濁物に、濃塩酸（１０滴）を添加し、そしてこの混合物を１時間攪拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして炭酸ナトリウムカリウム（約２００ｍｇ）を添加した。この混合物を５分間攪拌し、ＨＭ−Ｎに吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ，ジクロロメタン：メタノール，１００：０から０：１００までの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ，５４％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝７．８５分，Ｍ＋Ｈ＋＝４８９。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）８．９６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．９Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，４Ｈ）。
（実施例９７：３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）アミド）
（実施例９８：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノエトキシ）アミド）
（実施例９９：（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド）
（実施例１００：（３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）（１−オキソチアゾリジン−３−イル）メタノン）
（実施例１０１：（３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）メタノン）
（実施例１０２：（３−（２，５−ジフルオロ−４−（４−ピラゾリル）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン）
（実施例１０４：２−ジメチルカルバモイル−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル）
（実施例１０５：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−ヒドロキシメチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド）
（実施例１０６：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−７−フェノキシメチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド）
（実施例１０７：７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム塩）
（実施例１０８：７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸アミド）
（実施例１０９：３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−アミド）
（実施例１３８：７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２− カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
（工程２：７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド）
（工程３：７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド）
７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（２８０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のメタノール／濃ＨＣｌ（２５ｍｌメタノール中０．１４ｍｌ濃ＨＣｌ（ａｑ））中の溶液を、出発物質が残っていないことをＴＬＣが示すまで室温で攪拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をジクロロメタン（１１ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．２１０ｍｌ）で処理し、２０分間攪拌し、その後、減圧中で再度濃縮した。得られた固体残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ Ｃ１８，アセトニトリルを勾配させて、水中０．１％ ＨＣＯ２Ｈ）に供して、表題化合物を淡黄色固体として得た（１６８ｍｇ，６６％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝８．８７分，Ｍ＋Ｈ＋＝５２２。（ＣＤ３ＯＤ４００ＭＨｚ）３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．３Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．１Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．８Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．９Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ）。
７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（２８０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のメタノール／濃ＨＣｌ（２５ｍｌメタノール中０．１４ｍｌ濃ＨＣｌ（ａｑ））中の溶液を、出発物質が残っていないことをＴＬＣが示すまで室温で攪拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をジクロロメタン（１１ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．２１０ｍｌ）で処理し、２０分間攪拌し、その後、減圧中で再度濃縮した。得られた固体残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ Ｃ１８，アセトニトリルを勾配させて、水中０．１％ ＨＣＯ２Ｈ）に供して、表題化合物を淡黄色固体として得た（１６８ｍｇ，６６％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝８．８７分，Ｍ＋Ｈ＋＝５２２。（ＣＤ３ＯＤ４００ＭＨｚ）３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．３Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．１Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．８Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．９Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ）。
（実施例１３９：７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）アミド）
（工程２：７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）アミド）
（工程３：７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）アミド）
７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）アミド（２．４１ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）中に懸濁させ、そして濃塩酸（２．０ｍｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、その後、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液の添加により中和した。次いで、その溶媒を減圧中で除去し、そして得られた残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗製残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中０〜２％のメタノールの勾配）、続いて再結晶（水性メタノール）に供して、表題化合物を黄色針状晶として得た（０．８３７ｇ，３６％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ ９．１５分，Ｍ＋Ｈ＋ ４７６；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ），７．４６−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５５，１．９２Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５８Ｈｚ），１１．９５（１Ｈ，ｓ）。
７−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）アミド（２．４１ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）中に懸濁させ、そして濃塩酸（２．０ｍｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、その後、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液の添加により中和した。次いで、その溶媒を減圧中で除去し、そして得られた残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、粗製残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ジクロロメタン中０〜２％のメタノールの勾配）、続いて再結晶（水性メタノール）に供して、表題化合物を黄色針状晶として得た（０．８３７ｇ，３６％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ ９．１５分，Ｍ＋Ｈ＋ ４７６；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ），７．４６−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５５，１．９２Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５８Ｈｚ），１１．９５（１Ｈ，ｓ）。
（実施例２０〜９６および１１１〜１５９）
表２、表３、および表４中の化合物を、以下に概説する一般方法により調製した：
アミドおよびヒドロキサメートを、適切な酸から、以下に記載されるカップリングの一般的方法を使用することにより調製した。いくつかの場合において、中間体の酸を単離せず、カップリング反応を、けん化の一般的方法に従うことにより生成した粗製カルボン酸塩に対して実施した。
表２、表３、および表４中の化合物を、以下に概説する一般方法により調製した：
アミドおよびヒドロキサメートを、適切な酸から、以下に記載されるカップリングの一般的方法を使用することにより調製した。いくつかの場合において、中間体の酸を単離せず、カップリング反応を、けん化の一般的方法に従うことにより生成した粗製カルボン酸塩に対して実施した。
（けん化の一般的方法）
カルボン酸エステル、１Ｎ水性ＮａＯＨ（１〜２当量）およびＥｔＯＨの混合物を、７０℃で１時間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてトルエンと共沸して、粗製カルボン酸塩を得た。
カルボン酸エステル、１Ｎ水性ＮａＯＨ（１〜２当量）およびＥｔＯＨの混合物を、７０℃で１時間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてトルエンと共沸して、粗製カルボン酸塩を得た。
（カップリングの一般的方法）
適切なカルボン酸またはカルボン酸塩を無水ＴＨＦ中に懸濁させ、その後、適切なヒドロキシルアミンまたはアミン（１〜４当量）、ＥＤＣＩ（１〜２当量）またはＨＡＴＵ（１〜２当量）、ＨＯＢＴ（１−２当量）およびＤＩＰＥＡ（２−４当量）を添加した。いくつかの場合において、ＤＭＦを共溶媒として添加して溶解度を改善した。周囲温度で、その反応が完了するまで（ＬＣＭＳ／ＴＬＣ）攪拌した後に、この反応混合物を減圧中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、そして水で洗浄し、その後、その有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧中で濃縮し、そして以下に記載される一般的な精製方法のうちの１つにより精製した。必要であれば、任意の保護基を、以下に記載される脱保護条件のうちの１つを使用して除去した。
適切なカルボン酸またはカルボン酸塩を無水ＴＨＦ中に懸濁させ、その後、適切なヒドロキシルアミンまたはアミン（１〜４当量）、ＥＤＣＩ（１〜２当量）またはＨＡＴＵ（１〜２当量）、ＨＯＢＴ（１−２当量）およびＤＩＰＥＡ（２−４当量）を添加した。いくつかの場合において、ＤＭＦを共溶媒として添加して溶解度を改善した。周囲温度で、その反応が完了するまで（ＬＣＭＳ／ＴＬＣ）攪拌した後に、この反応混合物を減圧中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、そして水で洗浄し、その後、その有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧中で濃縮し、そして以下に記載される一般的な精製方法のうちの１つにより精製した。必要であれば、任意の保護基を、以下に記載される脱保護条件のうちの１つを使用して除去した。
（脱保護の一般的方法）
方法Ａ：水性ＨＣｌ（１Ｎまたは２Ｎ）を、適切な溶媒中の、保護された基剤の混合物に、周囲温度で添加した。この混合物を、分析（ＴＬＣ／ＬＣＭＳ）が出発物質の完全な消費を示すまで、攪拌した。この反応混合物を中和し、減圧中で濃縮し、そして精製に供した。
方法Ａ：水性ＨＣｌ（１Ｎまたは２Ｎ）を、適切な溶媒中の、保護された基剤の混合物に、周囲温度で添加した。この混合物を、分析（ＴＬＣ／ＬＣＭＳ）が出発物質の完全な消費を示すまで、攪拌した。この反応混合物を中和し、減圧中で濃縮し、そして精製に供した。
方法Ｂ：メタノール中の基剤の溶液を、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに装填した。次いで、このカートリッジをメタノールで洗浄し、その後、所望の生成物を、ＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニアを使用して溶出し、そしてその溶出物を収集し、次いで濃縮して、残渣を得た。その残渣を精製に供した。
方法Ｃ：ＴＨＦ中のＴＢＡＦを、シリルエーテルの溶液に添加し、この混合物を、分析（ＴＬＣ／ＬＣＭＳ）が出発物質の完全な消費を示すまで、周囲温度で攪拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そして精製に供した。
方法Ｄ：ＴＦＡを、ニートまたはＤＣＭ中の溶液としての基剤に添加した。この反応混合物を、分析（ＴＬＣ／ＬＣＭＳ）が出発物質の完全な消費を示すまで、周囲温度で攪拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そして精製に供した。
方法Ｅ：ＤＭＥ中２０％のピペリジンの溶液を基剤に添加した。この反応混合物を、分析（ＴＬＣ／ＬＣＭＳ）が出発物質の完全な消費を示すまで、周囲温度で攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮した。
方法Ｆ：ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液を基剤に添加した。この反応混合物を、分析（ＴＬＣ／ＬＣＭＳ）が出発物質の完全な消費を示すまで、周囲温度で攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮した。
方法Ｇ：新たに調製した、メタノール中のＨＣｌ溶液［メタノール（２５ｍｌ）中濃ＨＣｌ（０．１４ｍｌ）］のアリコート（３ｍｏｌ当量）を、カップリングした基剤に、周囲温度で添加した。この混合物を、分析（ＴＬＣ／ＬＣＭＳ）が出発物質の完全な消費を示すまで攪拌した。その内容物をエバポレートにより乾固させ、そしてその残渣をジクロロメタンに溶解し、そしてトリエチルアミン（３ｍｏｌ当量）で、室温で１０分間処理した。次いで、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を精製に供した。
（精製の一般的方法）
方法Ａ：Ｓｉ−ＳＰＥまたはＳｉ−ＩＳＣＯ，酢酸エチル／シクロヘキサン勾配
方法Ｂ：Ｓｉ−ＳＰＥまたはＳｉ−ＩＳＣＯ，酢酸エチル／ＤＣＭ勾配
方法Ｃ：Ｓｉ−ＳＰＥまたはＳｉ−ＩＳＣＯ，メタノール／ＤＣＭ勾配
方法Ｄ：Ｓｉ−ＳＰＥまたはＳｉ−ＩＳＣＯ，メタノール／酢酸エチル勾配
方法Ｅ：逆相ＨＰＬＣ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ フェニル／ヘキシル、メタノールを勾配させて水中０．１％ ＴＦＡ
方法Ｆ：逆相ＨＰＬＣ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ フェニル／ヘキシル、アセトニトリルを勾配させて水中０．１％ ＴＦＡ
方法Ｇ：逆相ＨＰＬＣ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ フェニル／ヘキシル、メタノールを勾配させて水中０．１％ ＨＣＯ２Ｈ
方法Ｈ：逆相ＨＰＬＣ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ フェニル／ヘキシル、アセトニトリルを勾配させて水中０．１％ ＨＣＯ２Ｈ
方法Ｉ：メタノール中の基剤の溶液をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに装填した。次いで、このカートリッジをメタノールで洗浄し、その後、所望の生成物を、ＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニアを使用して溶出した。
方法Ａ：Ｓｉ−ＳＰＥまたはＳｉ−ＩＳＣＯ，酢酸エチル／シクロヘキサン勾配
方法Ｂ：Ｓｉ−ＳＰＥまたはＳｉ−ＩＳＣＯ，酢酸エチル／ＤＣＭ勾配
方法Ｃ：Ｓｉ−ＳＰＥまたはＳｉ−ＩＳＣＯ，メタノール／ＤＣＭ勾配
方法Ｄ：Ｓｉ−ＳＰＥまたはＳｉ−ＩＳＣＯ，メタノール／酢酸エチル勾配
方法Ｅ：逆相ＨＰＬＣ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ フェニル／ヘキシル、メタノールを勾配させて水中０．１％ ＴＦＡ
方法Ｆ：逆相ＨＰＬＣ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ フェニル／ヘキシル、アセトニトリルを勾配させて水中０．１％ ＴＦＡ
方法Ｇ：逆相ＨＰＬＣ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ フェニル／ヘキシル、メタノールを勾配させて水中０．１％ ＨＣＯ２Ｈ
方法Ｈ：逆相ＨＰＬＣ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ フェニル／ヘキシル、アセトニトリルを勾配させて水中０．１％ ＨＣＯ２Ｈ
方法Ｉ：メタノール中の基剤の溶液をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジに装填した。次いで、このカートリッジをメタノールで洗浄し、その後、所望の生成物を、ＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニアを使用して溶出した。
方法Ｊ：Ｓｉ−ＳＰＥまたはＳｉ−ＩＳＣＯ，酢酸エチル／ヘキサン勾配
方法Ｋ：逆相ＨＰＬＣ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８，アセトニトリルを勾配させて水中０．０５％ ＴＦＡ
方法Ｌ：Ｓｉ−ＳＰＥまたはＳｉ−ＩＳＣＯ，エタノール／酢酸エチル勾配
方法Ｍ：Ｓｉ−ＳＰＥ，エーテル／ペンタン勾配、次いでメタノール／エーテル勾配。
方法Ｋ：逆相ＨＰＬＣ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８，アセトニトリルを勾配させて水中０．０５％ ＴＦＡ
方法Ｌ：Ｓｉ−ＳＰＥまたはＳｉ−ＩＳＣＯ，エタノール／酢酸エチル勾配
方法Ｍ：Ｓｉ−ＳＰＥ，エーテル／ペンタン勾配、次いでメタノール／エーテル勾配。
（一般的方法からの変更点）
１熱メタノール中で粉砕；２酢酸エチルから再結晶；-３ジエチルエーテル中で粉砕；４ジエチルエーテルから再結晶；５ＣＨＣｌ３中５％のＭｅＯＨから再結晶；６Ｓｉ−ＳＰＥエーテル／ペンタン、次いでエーテル中メタノールの溶出液；７酢酸エチル中で粉砕，８水酸化リチウムを用いるエステルけん化，９Ｃ１８カラムを使用；１０反応をＤＭＦ中で実施；１１クロロホルム／メタノール再結晶；１２アセトニトリル中で粉砕；１３ＤＭＦを反応共溶媒として使用；１４メタノール中で再結晶；１５酢酸エチル中１０％のメタノールを用いて最終溶出；１６反応混合物を５５℃で加熱；１７ジエチルエーテル／ＤＣＭ中で粉砕。
１熱メタノール中で粉砕；２酢酸エチルから再結晶；-３ジエチルエーテル中で粉砕；４ジエチルエーテルから再結晶；５ＣＨＣｌ３中５％のＭｅＯＨから再結晶；６Ｓｉ−ＳＰＥエーテル／ペンタン、次いでエーテル中メタノールの溶出液；７酢酸エチル中で粉砕，８水酸化リチウムを用いるエステルけん化，９Ｃ１８カラムを使用；１０反応をＤＭＦ中で実施；１１クロロホルム／メタノール再結晶；１２アセトニトリル中で粉砕；１３ＤＭＦを反応共溶媒として使用；１４メタノール中で再結晶；１５酢酸エチル中１０％のメタノールを用いて最終溶出；１６反応混合物を５５℃で加熱；１７ジエチルエーテル／ＤＣＭ中で粉砕。
Claims (19)
- 式Ｉ：
Ｚ１は、ＣＲ１であり；
Ｚ２は、Ｎであり；
Ｚ３は、ＣＲ３であり；
Ｚ４は、ＣＲ４であり；
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１１及びＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択され；
Ｗは、
Ｒ ５ は（ｉ）ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルであるか、または、（ｉｉ）Ｒ ５ 及びＸ１ のＲ１１ 又は−ＯＲ １１ はそれらが結合している窒素と一緒になって４員〜７員の飽和環または不飽和環を形成し、該環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有し、該環は、ハロ、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６またはＲ２１から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ６ は、ＨまたはＣ １ 〜Ｃ １２ アルキルであり；
Ｘ１は、Ｒ１１又は−ＯＲ１１から選択され；
Ｘ２は、
であり；
Ｒ １１ は、（ｉ）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ アルキニル、アリール、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルであるか、または、（ｉｉ）Ｒ １１ とＲ ５ はそれらが結合している窒素と一緒になって上記の通りの０から２個のさらなるヘテロ原子を有する４〜７員の飽和環または不飽和環を形成し；
Ｒ １２ は、（ｉ）Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ １２ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ アルキニル、アリール、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１２アルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６から独立して選択され；
Ｒ１１の該アルキルの各々は−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、またはＲ２１から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて独立して置換されており；
各Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるか；
あるいはＲ１６およびＲ１７は、これらが結合している窒素と一緒になって、３員〜８員の飽和環、不飽和環または芳香族環を形成し、該環は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を有し、該環は、ハロまたは−ＯＨから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１９およびＲ２０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルから独立して選択され；
Ｒ２１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール、イミダゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、ピペリジニル又は２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラニルであり、Ｒ２１の各メンバーは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＯＨから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている
化合物。 - Ｘ１が：
- Ｘ１が：
- Ｘ１がＲ１１であり、そしてＲ１１およびＲ５が、これらが結合している窒素原子と一
緒になって、：
- Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＲ１１、およびＣｌから
選択される、請求項１に記載の化合物。 - Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、またはＣＦ３から選択される、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ４が、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＮＲ１１Ｒ１２または−ＯＲ１１から選択される、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ４が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｆ、ＣＨＦ２−、ＣＦ３または−ＯＨから選択され
る、請求項８に記載の化合物。 - Ｒ５がＨまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ６がＨまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
- ＷがＯＲ１１である、請求項１に記載の化合物。
- ＷがＯＨである、請求項１１に記載の化合物。
- ３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｒ)-２，３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ブロモ-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｒ)-２，３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-アミド；
３-(４-エチニル-２-フルオロ-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｒ)-２，３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
３-(４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｒ)-２，３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-アミド；
３-(２-クロロ４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｒ)-２，３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-アミド；
３-(２，６-ジフルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｒ)-２，３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-アミド；
３-(２，５-ジフルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｒ)-２，３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-モルフォリン-４-イル-エトキシ)-アミド；
７-ブロモ-３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｒ)-２，３-ジヒドロキシ-プロポキシ)アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ)フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(１-メチルピペリジン-４-イルオキシ) アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ジメチルアミノエトキシ) アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-アミド；
７-クロロ３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｒ)-２，３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-アミド；
７-フルオロ-３-(２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシエトキシ)アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(ピペリジン-４-イルオキシ)-アミド モノギ酸塩；
３-[(２-フルオロ-４-ヨード-フェニル)-メチル-アミノ]-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-メチル-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸ヒドロキシアミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-４-イルオキシ)-アミド；
３-(４-ブロモ-２-クロロ-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸メトキシ-アミド；
３-(２-フルオロ-４-メトキシ-フェニルアミノ)- フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-アミノ-エトキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸[２-(２-オキソ-ピロリジン-１-イル)-エトキシ]-アミド；
３-(２-フルオロ-４-メチル-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-メチルアミノ-エトキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｓ)-ピロリジン-３-イルオキシ)-アミド モノギ酸；
７-クロロ３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
７-シアノ-３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(アゼチジン-３-イルオキシ)-アミド モノギ酸塩；
(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-Ｎ-イソブトキシフロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボキサミド；
(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-Ｎ-イソプロポキシフロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボキサミド；
(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-Ｎ-ベンジルオキシフロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボキサミド；
(２-フルオロ-４-ヨード-フェニル アミノ)-Ｎ-(３-ヒドロキシ プロポキシ)フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボキサミド；
(２-フルオロ-４-ヨード-フェニル アミノ)-Ｎ-プロポキシフロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボキサミド；
(２-フルオロ-４-ヨード-フェニル アミノ)-Ｎ-エトキシフロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボキサミド；
Ｎ-(２-ヒドロキシエトキシ)-３-(４-ブロモ-２-フルオロフェニル アミノ)フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボキサミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニル アミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１-メチル-エトキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニル アミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-プロポキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチル-エトキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニル アミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ピペリジン-１-イル-エトキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-Ｎ-フェニルオキシフロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボキサミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-Ｎ-(２ヒドロキシ-２-メチルプロポキシ) フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボキサミド；
Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルオキシ)-３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボキサミド
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-Ｎ-(４-ヒドロキシ-２-メチルブタン-２-イルオキシ)フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボキサミド；
Ｎ-((ピリジン-２-イル)メトキシ)３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)フロ [３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボキサミド；
Ｎ-(１-フェニルエトキシ)３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボキサミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｒ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-７-フェニル-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
７-クロロ３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｒ)-２，３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-アミド；
７-フルオロ-３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(ピペリジン-３-イルオキシ)-アミド モノホルメート；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｓ)-１-ピロリジン-２-イルメトキシ)-アミド モノホルメート；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(１Ｈ-イミダゾール-４-イルメトキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-４-メチル-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸シクロプロピルメチル-(２-ビニルオキシ-エトキシ)-アミド モノホルメート；
４-クロロ３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
７-クロロ３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｓ)-ピロリジン-３-イルオキシ)-アミド；
７-クロロ３-(２-フルオロ-４-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
７-フルオロ-３-(２-フルオロ-４-メチルスルファニル-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-エトキシ)-アミド；
７-フルオロ-３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロポキシ)-アミド；
７-フルオロ-３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ)-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１，１-ジメチル-エトキシ)-アミド； 及び
７-フルオロ-３-(２-フルオロ-４-ヨード-フェニルアミノ-フロ[３，２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸((Ｒ)-２，３-ジヒドロキシ-プロポキシ)-アミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。 - 請求項１、２、４〜１０、及び１３のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
- 第二の化学療法剤をさらに含有する、請求項１４に記載の薬学的組成物。
- 第二の抗炎症剤をさらに含有する、請求項１４に記載の薬学的組成物。
- 哺乳動物において、異常な細胞増殖を阻害するかまたは過剰増殖障害を処置する医薬で
あって、治療有効量の請求項１４または１５に記載の薬学的組成物を含む、医薬。 - 哺乳動物において、炎症性疾患を処置するための医薬であって、治療有効量の請求項１４または１６に記載の薬学的組成物を含む、医薬。
- 哺乳動物において、自己免疫疾患、破壊的骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾
患、線維性疾患、神経変性疾患、膵臓炎または腎臓疾患を処置するための医薬であって、治療有効量の請求項１４に記載の薬学的組成物を含む、医薬。
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| WO2013169858A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | The Broad Institute, Inc. | Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy |
| US20150265679A1 (en) | 2012-11-02 | 2015-09-24 | The United States Of America, As Represented By Secretary, Department Of Health And Human Services | Method of reducing adverse effects in a cancer patient undregoing treatment with a mek inhibitor |
| US9532987B2 (en) | 2013-09-05 | 2017-01-03 | Genentech, Inc. | Use of a combination of a MEK inhibitor and an ERK inhibitor for treatment of hyperproliferative diseases |
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| CA3063536A1 (en) | 2017-05-19 | 2018-11-22 | Nflection Therapeutics, Inc. | Pyrrolopyridine-aniline mek inhibitors for use in the treatment of dermal disorders |
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Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5328920A (en) * | 1991-04-17 | 1994-07-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted (pyridinylamino)-indoles |
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| US5403843A (en) * | 1991-08-12 | 1995-04-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyrrolopyrimidinyalglutaminate derivatives and their use |
| EP0545478A1 (en) * | 1991-12-03 | 1993-06-09 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Heterocyclic compounds as tachykinin antagonists |
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| US5350748A (en) * | 1993-08-18 | 1994-09-27 | Warner-Lambert Company | 3-thio or amino substituted-benzo[b]thiophene-2-carboxamides and 3-oxygen, thio, or amino substituted-benzofuran-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion |
| DE4425609A1 (de) * | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Bayer Ag | Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone |
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| US6410562B1 (en) * | 1998-12-18 | 2002-06-25 | Eli Lilly And Company | Hypoglycemic imidazoline compounds |
| ES2247859T3 (es) * | 1999-01-13 | 2006-03-01 | Warner-Lambert Company Llc | Benzoheterociclos y su uso como inhibidores de mek. |
| JP2000204079A (ja) * | 1999-01-13 | 2000-07-25 | Warner Lambert Co | ジアリ―ルアミン |
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| EE05450B1 (et) * | 2000-07-19 | 2011-08-15 | Warner-Lambert Company | 4-jodofenlaminobenshdroksaamhapete oksgeenitud estrid, nende kristallvormid ja farmatseutilised kompositsioonid ning kasutamine |
| DE10110750A1 (de) * | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
| US6653346B1 (en) * | 2002-02-07 | 2003-11-25 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Cytoprotective benzofuran derivatives |
| PT3000810T (pt) * | 2002-03-13 | 2017-10-25 | Array Biopharma Inc | Derivados de benzimidazole alquilado n3 como inibidores de mek |
| PA8569201A1 (es) * | 2002-03-13 | 2004-05-21 | Array Biopharma Inc | "derivados de bencimidazol n3 alquilado como inhibidores de mek" "n3 alkylated benzimimidazole derivatives as mek inhibitors" |
| US20040009976A1 (en) * | 2002-04-30 | 2004-01-15 | Kumiko Takeuchi | Hypoglycemic imidazoline compounds |
| CL2003002287A1 (es) * | 2002-11-25 | 2005-01-14 | Wyeth Corp | COMPUESTOS DERIVADOS DE TIENO[3,2-b]-PIRIDINA-6-CARBONITRILOS Y TIENEO[2,3-b]-PIRIDINA-5-CARBONITRILOS, COMPOSICION FARMACEUTICA, PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS, Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER, APOPLEJIA, OSTEOPOROSIS |
| JP2005104838A (ja) * | 2003-01-09 | 2005-04-21 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 縮合フラン化合物 |
| US7144907B2 (en) * | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
| DE10351436A1 (de) * | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Thienopyrimidinen |
| ES2298853T3 (es) * | 2003-12-22 | 2008-05-16 | Basilea Pharmaceutica Ag | Aroilfuranos y aroiltiofenos apropiados para el tratamiento del cancer. |
| RU2007140734A (ru) * | 2005-04-06 | 2009-05-20 | Астразенека Аб (Se) | Замещенные гетероциклы и их применение в качестве ингибиторов chki, pdki и pak |
| JP2009507024A (ja) * | 2005-09-01 | 2009-02-19 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Ｒａｆ阻害剤化合物およびその使用方法 |
| EP2069359B1 (en) * | 2006-08-21 | 2014-11-12 | Genentech, Inc. | Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use |
| TWI389895B (zh) * | 2006-08-21 | 2013-03-21 | Infinity Discovery Inc | 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法 |
| EP2064201A2 (en) * | 2006-09-21 | 2009-06-03 | Wyeth | Indolylalkylpyridin-2-amines for the inhibition of beta-secretase |
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