JP5965993B2 - N−{3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−6−メトキシフェニル}−1−[2,3−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミド類のキラル合成 - Google Patents
N−{3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−6−メトキシフェニル}−1−[2,3−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミド類のキラル合成 Download PDFInfo
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Description
本発明は、N−{3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−6−メトキシフェニル}−1−[2,3−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミドの(S)−および(R)−エナンチオマーの新規エナンチオ選択的製造方法、新規中間体および該N−{3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−6−メトキシフェニル}−1−[2,3−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミドの(S)−および(R)−エナンチオマーの製造のための該新規中間体の使用に関する。
N−{3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−6−メトキシフェニル}−1−[(2S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミド(以後“(S)−14”、“BAY 86-9766”または“RDEA 119”と称する)は、現在、他の抗癌治療に難治性または非耐容性である後期癌患者に対する臨床試験により開発中の高度に強力かつ選択的MEK1/2阻害剤である[参考文献1]。
R−エナンチオマーも同様の方法で製造されている。
− 1−{[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルクロライド(化合物(S)−10)と5,6−ジフルオロ−N1−(4−フルオロ−2−ヨードフェニル)−3−メトキシベンゼン−1,2−ジアミン(化合物12)の、臭化テトラブチルアンモニウムのピリジン溶液およびスルホラン存在下の反応、次いで、N−{3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−6−メトキシフェニル}−1−{[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}シクロプロパンスルホンアミド(化合物(S)−13)への完全な変換後、
− 得られた反応混合物を塩酸と撹拌して、
記載する条件下、N−{3,4−ジフルオロ−2−[(2−フルオロ−4−ヨードフェニル)アミノ]−6−メトキシフェニル}−1−[(2S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピル]シクロプロパンスルホンアミド(化合物(S)−14)を91.6%の収率で提供することが判明した。この実施例10aの“ワンポット”方法は、プロセス効率の点で、化学開発の観点から明らかな利点である。
1−{[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル類6の合成
シクロプロパンスルホン酸ブチル2のn−ブチルリチウムを用いる脱プロトン化および(S)−エピクロロヒドリン(S)−1との反応は、クロロアルコール3を良好な収率で提供した(上記スキーム1、工程Aおよび下記スキーム3参照)。クロロアルコール3を、水酸化ナトリウム水溶液を用いてテトラヒドロフラン中エポキシド4に定量的に変換した(スキーム1、工程Bおよび下記スキーム3参照)。
試験した全添加物中、三フッ化ホウ素エーテラートが最も有望であると同定された。1.0当量の三フッ化ホウ素エーテラートで良好な結果が得られた一方、数当量ではポリマー類形成をもたらした。
幸運にもTBDMS−およびTHP−保護基は酸性処理により容易に除去でき、エナンチオマー的に純粋なジオール5が得られた(上記スキーム1、工程F参照)。
塩化スルホニル(S)−10を介する(S)−14の合成
上に見られるとおり、スルホン酸ナトリウム7の形成は、相当に高価なチオシアン酸カリウムの代わりにナトリウムメトキシドを使用して達成された[参考文献1、2](上記スキーム1、工程Dおよび下記スキーム8参照)。純粋スルホン酸ナトリウム7を、エタノールまたはイソプロパノールからの結晶化により得た。7のピリジン溶液と塩化ホスホリルの反応[参考文献4]は、塩素化剤として塩化シアヌル[参考文献5]と比較して塩化スルホニル10へのはるかに経済的な経路であることが証明された(上記スキーム2、工程Hおよび下記スキーム8参照)。水性後処理後、10をジオキソラン保護基の崩壊なく良好な収率で得た。塩化オキサリルまたはトリフェニルホスフィン/塩化スルフリルとの反応[参考文献6]はあまり有効ではなかった。10のエナンチオマー純度を、対応するアニリド類11のキラルHPLCにより評価した(上記スキーム2、工程Iおよび下記スキーム8参照)。塩化スルホニル10とアニリンの反応は、臭化リチウム添加により加速された。
14のエナンチオマー純度をキラルHPLCで測定した。
i)
式(S)−10
それにより式(S)−13
次いで、
ii)
例えば塩酸のような鉱酸水溶液を、式(S)−13の化合物を含む該反応混合物に添加し、それにより式(S)−14の化合物を得るものである工程K
を含む方法に関する。
i)
式(S)−10−Br
それにより式(S)−13
ii)
例えば塩酸のような鉱酸水溶液を、式(S)−13の化合物を含む該反応混合物に添加し、それにより式(S)−14の化合物を得るものである工程K
を含む方法に関する。
例えば塩酸のような鉱酸水溶液を、式(S)−13
を含む、方法に関する。
式(S)−10
それにより式(S)−13
式(S)−10−Br
それにより式(S)−13
それにより式(S)−7の化合物を得ることにより製造する。
それにより式(S)−7’の化合物を得ることにより製造する。
式(S)−6
それにより式(S)−7
式(S)−6
それにより式(S)−7’
a) 例えば三フッ化ホウ素エーテラート錯体、例えば三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体または三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体のような三フッ化ホウ素エーテラート錯体のような錯体の形態の三フッ化ホウ素と、所望により例えばアセトンのような溶媒中で反応させるかまたは
b) リンモリブデン酸水和物と、所望により例えばアセトンのような溶媒中で反応させて、
それにより式(S)−6の化合物を得ることにより製造する。
それにより式(S)−4の化合物を得る方法により製造する。
a) 式2
b) 式(S)−1の化合物および三フッ化ホウ素を、所望により例えば三フッ化ホウ素エーテラート錯体のような、例えば三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体または三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体のような錯体の形態で添加し;そして
c) こうして得た脱プロトン化した式2の化合物を式(S)−1
それにより式(S)−6の化合物を得ることにより製造する。
の化合物を、例えば塩酸またはp−トルエンスルホン酸のような酸と、所望により例えばメタノールのような溶媒中で反応させ、
それにより式(S)−5の化合物を得る方法により製造する。
の化合物を、
a) 式2
b) 式(S)−8の化合物および所望により例えば三フッ化ホウ素エーテラート錯体のような、例えば三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体または三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体のような錯体の形態の三フッ化ホウ素を添加し;そして
c) こうして得た脱プロトン化した式2の化合物を式(S)−8
の化合物と反応させ、それにより式(S)−9の化合物を得ることにより製造する。
1−{[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルブロマイド(S)−10−Br
1−{[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}シクロプロパン−スルホン酸カリウム(S)−7’
1−{[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル(S)−6
1−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(S)−5
1−[(2S)−オキシラン−2−イルメチル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(S)−4
1−[(2S)−3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(S)−3
1−[(2S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−ヒドロキシプロピル]シクロプロパン−スルホン酸ブチル(S)−9a
1−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(S)−9b
1−{[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルブロマイド(S)−10−Br
1−{[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}シクロプロパン−スルホン酸カリウム(S)−7’
1−{[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル(S)−6
1−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(S)−5
1−[(2S)−オキシラン−2−イルメチル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(S)−4
1−[(2S)−3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(S)−3
1−[(2S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−ヒドロキシプロピル]シクロプロパン−スルホン酸ブチル(S)−9a
1−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(S)−9b
i)
式(R)−10
それにより式(R)−13
ii)
例えば塩酸のような鉱酸水溶液を式(R)−13の化合物を含む該反応混合物に添加して、
それにより式(R)−14の化合物を得るものである工程K
を含む方法に関する。
i)
式(R)−10−Br
それにより式(R)−13
ii)
例えば塩酸のような鉱酸水溶液を式(R)−13の化合物を含む該反応混合物に添加して、
それにより式(R)−14の化合物を得るものである工程K
を含む方法に関する。
次の例えば塩酸のような鉱酸水溶液を式(R)−13
それにより式(R)−14の化合物を得るものである工程Kを含む、方法に関する。
それにより式(R)−13
それにより式(R)−13
それにより式(R)−7の化合物を得ることにより製造する。
それにより式(R)−7’の化合物を得ることにより製造する。
それにより式(R)−7
それにより式(R)−7’
a) 例えば三フッ化ホウ素エーテラート錯体、例えば三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体または三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体のような三フッ化ホウ素エーテラート錯体のような錯体の形態の三フッ化ホウ素と、所望により例えばアセトンのような溶媒中で反応させるかまたは
b) リンモリブデン酸水和物と、所望により例えばアセトンのような溶媒中で反応させて、
それにより式(R)−6の化合物を得ることにより製造する。
それにより式(R)−4の化合物を得ることにより製造する。
a) 式2
b) 式(R)−1の化合物および所望により例えば三フッ化ホウ素エーテラート錯体のような、例えば三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体または三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体のような錯体の形態の三フッ化ホウ素を添加し;そして
c) こうして得た脱プロトン化した式2の化合物を式(R)−1
それにより式(R)−3の化合物を得ることにより製造する。
それにより式(R)−6の化合物を得ることにより製造する。
の化合物を、例えば塩酸またはp−トルエンスルホン酸のような酸と、所望により例えばメタノールのような溶媒中で反応させ、
それにより式(R)−5の化合物を得ることにより製造する。
の化合物を、
a) 式2
b) 式(R)−8の化合物および所望により例えば三フッ化ホウ素エーテラート錯体のような、例えば三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体または三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体のような錯体の形態の三フッ化ホウ素を添加し;そして
c) こうして得た脱プロトン化した式2の化合物を式(R)−8
の化合物と反応させて、
それにより式(R)−9の化合物を得ることにより製造する。
1−{[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルブロマイド(R)−10−Br
1−{[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}シクロプロパン−スルホン酸カリウム(R)−7’
1−{[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル(R)−6
1−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(R)−5
1−[(2R)−オキシラン−2−イルメチル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(R)−4
1−[(2R)−3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(R)−3
1−[(2R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−ヒドロキシプロピル]シクロプロパン−スルホン酸ブチル(R)−9a
ブチル1−[(2R)−2−ヒドロキシ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(R)−9b
1−{[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルブロマイド(R)−10−Br
1−{[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}シクロプロパン−スルホン酸カリウム(R)−7’
1−{[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}シクロプロパンスルホン酸ブチル(R)−6
1−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(R)−5
1−[(2R)−オキシラン−2−イルメチル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(R)−4
1−[(2R)−3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(R)−3
1−[(2R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−ヒドロキシプロピル]シクロプロパン−スルホン酸ブチル(R)−9a
ブチル1−[(2R)−2−ヒドロキシ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(R)−9b
使用する略語:
次の実施例で使用する用語は、次の意味を有する:
シクロプロパンスルホン酸ブチル2および5,6−ジフルオロ−N1−(4−フルオロ−2−ヨードフェニル)−3−メトキシベンゼン−1,2−ジアミンをそれぞれ参考文献2、実施例12、工程Bおよび実施例50、工程Bに記載のとおり製造できる。他の全ての反応材は市販されている。
シクロプロパンスルホン酸ブチル2(1.2g、6.7mmol)のTHF(24mL)溶液を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(n−ヘキサン中1.6M、5.0mL、8.1mmol)を5分間以内に添加した。混合物を30分間撹拌し、エポキシプロパン誘導体1または8(8.1mmol)を添加し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.84mL、6.7mmol)を添加した。溶液を1時間、−78℃で撹拌し、冷却浴を外し、撹拌をさらに2時間続けた。水性後処理のために、希塩酸(10%、0.8mL)、水(10mL)および酢酸エチル(20mL)を添加した。有機層を40℃で濃縮して、対応する1−[2−ヒドロキシプロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル3を得た。
GP1に従い、次の化合物を製造した。
Rf:0.19(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル3:1)
MS (DCI): m/z = 288.0 [M+NH4]+ (100), 271 [M+H]+ (14)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 0.90 - 1.04 (m, 4 H) 1.15 - 1.23 (m, 1 H) 1.39 - 1.57 (m, 4 H) 1.67 - 1.80 (m, 2 H) 1.90 (dd, J=15.28, 8.68 Hz, 1 H) 2.15 (dd, J=15.41, 3.67 Hz, 1 H) 2.5 - 3.0 (br. s, 2H) 3.51 - 3.73 (m, 2 H) 4.13 - 4.34 (m, 3 H) ppm
Rf:0.43(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル3:1)
GC-MS: m/z = 384.1 [M+NH4]+ (100), 367.0 [M+H]+ (8)
粗製の生成物をさらに精製することなく(S)−5に変換した。
GC−MS:70%(R)−9a、7%(R)−5
Rf:0.43(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル3:1)
MS (DCI): m/z = 384.0 [M+NH4]+ (34), 367.1 [M+H]+ (38), 270.1 [M(R)-2 +NH4]+ (100)
粗製の生成物をさらに精製することなく(R)−5に変換した。
Rf:0.29(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル3:1)
MS (DCI): m/z = 354.0 [M+NH4]+ (5), 337.1 [M+H]+ (4), 270.1 [M(R)-2 +NH4]+ (100), 253.1 [M(R)-2 +H]+ (15)
3(22.1mmol)のテトラヒドロフラン(29mL)溶液に、水酸化ナトリウム(33.2mmol)の水(22mL)溶液を添加し、混合物を一夜、室温で撹拌して変換を完了させた(TLCシリカゲル、トルエン/酢酸エチル5:1)。反応混合物を酢酸エチル(30mL)で洗浄し、有機層を濃縮し、粗製の生成物をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、トルエン/酢酸エチル5:1)。GP2に従い、次の化合物を製造した。
Rf:0.40(シリカゲル、トルエン/酢酸エチル5:1)
MS (DCI): m/z = 252.1 [M+NH4]+ (100), 235.0 [M+H]+ (10),
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 0.89 - 1.06 (m, 4 H) 1.14 - 1.23 (m, 1 H) 1.37 - 1.55 (m, 4 H) 1.61 - 1.79 (m, 3 H) 2.40 (m, J=15.28, 4.52 Hz, 1 H) 2.48 (dd, J=4.89, 2.69 Hz, 1 H) 2.76 - 2.85 (m, 1 H) 3.14 - 3.23 (m, 1 H) 4.25 (td, J=6.48, 0.98 Hz, 2 H) ppm
9a(6.7mmol)に、塩酸(10%、4ml)およびメタノール(24.5mL)を添加し、TLC(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル3:1)が完全な変換を示すまで撹拌した(1時間)。水性後処理のために酢酸エチル(50mL)を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×20mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、残存油状物をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、1. ヘキサン/酢酸エチル3:1、2. 酢酸エチル)。
GP3に従い、次の化合物を製造した。
Rf:0.36(シリカゲル、酢酸エチル);
MS (DCI): m/z = 270.1 [M+NH4]+ (100), 253.1 [M+H]+ (17)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 0.90 - 1.03 (m, 4 H) 1.12 - 1.19 (m, 1 H) 1.38 - 1.54 (m, 4 H) 1.68 - 1.79 (m, 2 H) 1.84 (dd, J=15.41, 9.29 Hz, 1 H) 2.00 (dd, J=15.41, 3.42 Hz, 1 H) 2.55 (m, 1 H) 3.23 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 3.47 (dt, J=11.37, 5.81 Hz, 1 H) 3.60 - 3.72 (m, 1 H) 4.11 (dt, J=6.11, 2.81 Hz, 1 H) 4.25 (td, J=6.60, 1.47 Hz, 2 H) ppm
Rf:0.36(シリカゲル、酢酸エチル);
MS (DCI): m/z = 270.1 [M+NH4]+ (100), 253.1 [M+H]+ (17)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 0.90 - 1.03 (m, 4 H) 1.12 - 1.19 (m, 1 H) 1.38 - 1.54 (m, 4 H) 1.68 - 1.79 (m, 2 H) 1.84 (dd, J=15.41, 9.29 Hz, 1 H) 2.00 (dd, J=15.41, 3.42 Hz, 1 H) 2.55 (m, 1 H) 3.23 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 3.47 (dt, J=11.37, 5.81 Hz, 1 H) 3.60 - 3.72 (m, 1 H) 4.11 (dt, J=6.11, 2.81 Hz, 1 H) 4.25 (td, J=6.60, 1.47 Hz, 2 H) ppm
粗製の(R)−9b(10mmol)をメタノール(38mL)に溶解し、p−トルエンスルホン酸(30mg)を添加し、撹拌を5.5時間、反応が完了するまで続けた(TLC、シリカゲル、酢酸エチル)。混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)で精製して、無色油状物を得た。
収量:1.1g、40.4%
Rf:0.36(シリカゲル、酢酸エチル);
MS (DCI): m/z = 270.1 [M+NH4]+ (100), 253.1 [M+H]+ (17)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 0.90 - 1.03 (m, 4 H) 1.12 - 1.19 (m, 1 H) 1.38 - 1.54 (m, 4 H) 1.68 - 1.79 (m, 2 H) 1.84 (dd, J=15.41, 9.29 Hz, 1 H) 2.00 (dd, J=15.41, 3.42 Hz, 1 H) 2.55 (m, 1 H) 3.23 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 3.47 (dt, J=11.37, 5.81 Hz, 1 H) 3.60 - 3.72 (m, 1 H) 4.11 (dt, J=6.11, 2.81 Hz, 1 H) 4.25 (td, J=6.60, 1.47 Hz, 2 H) ppm
5(0.6g、4.0mmol)のTHF(2.4mL)溶液に2,2−ジメトキシプロパン(1.5ml、11.9mmol)およびp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(29.9mg、0.1mmol)を添加した。変換が完了するまで一夜撹拌した(TLC、シリカゲル、酢酸エチル)。酢酸エチル(20mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を添加した。有機層を塩水(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、40℃で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル3:1)。
Rf:0.40(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル3:1)
MS (DCI): m/z = 310.1 [M+NH4]+ (27), 293.0 [M+H]+ (100), 277.0 (6), 235.0 (14), 196.0 (3)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ = 0.83 - 0.96 (m, 4 H) 1.12 - 1.20 (m, 1 H) 1.27 (s, 3 H) 1.31 (s, 3 H) 1.33 - 1.44 (m, 4 H) 1.62 - 1.70 (m, 2 H) 1.75 (dd, J=15.11, 8.32 Hz, 1 H) 2.27 (dd, J=15.15, 4.31 Hz, 1 H) 3.46 (dd, J=8.05, 6.98 Hz, 1 H) 4.05 (dd, J=8.16, 6.10 Hz, 1 H) 4.12 - 4.22 (m, 2 H) 4.28 - 4.39 (m, 1 H) ppm
Rf:0.40(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル3:1)
MS (DCI): m/z = 310.1 [M+NH4]+ (27), 293.0 [M+H]+ (100), 277.0 (6), 235.0 (14), 196.0 (3)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ = 0.83 - 0.96 (m, 4 H) 1.12 - 1.20 (m, 1 H) 1.27 (s, 3 H) 1.31 (s, 3 H) 1.33 - 1.44 (m, 4 H) 1.62 - 1.70 (m, 2 H) 1.75 (dd, J=15.11, 8.32 Hz, 1 H) 2.27 (dd, J=15.15, 4.31 Hz, 1 H) 3.46 (dd, J=8.05, 6.98 Hz, 1 H) 4.05 (dd, J=8.16, 6.10 Hz, 1 H) 4.12 - 4.22 (m, 2 H) 4.28 - 4.39 (m, 1 H) ppm
GP4に従い、次の化合物を製造した。
光学純度:58.2%ee(対応するアニリド(R)−11のキラルHPLCにより決定した))
収量:0.65g、86.8%
光学純度:69.8%ee(対応するアニリド(R)−11のキラルHPLCにより決定した))
6(0.5g、1.7mmol)の1,2−ジメトキシエタン(3.3mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(30%メタノール溶液、0.49mL、2.6mmol)を添加した。還流温度下に変換が完了するまで撹拌し(TLC、シリカゲル、酢酸エチル)(1.5時間)、45℃で濃縮して固体を得た。固体をヘキサン(5mL)と撹拌し、濾過により単離し、エタノール(3.5mL/g)またはイソプロパノール(8.0mL/g)から、還流温度下に結晶化させ、真空で45℃で乾燥させた。
GP5に従い、次の化合物を製造した。
MS: m/z = 281.0 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.36 - 0.50 (m, 2 H) 0.78 - 0.90 (m, 2 H) 1.23 (s, 3 H) 1.26 (s, 3 H) 1.69 (dd, J=14.18, 7.58 Hz, 1 H) 1.91 - 2.01 (m, 1 H) 3.48 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 4.02 (dd, J=7.82, 5.87 Hz, 1 H) 4.44 (s, 1 H) ppm
光学純度:>99.9%ee
(工程E、F、G、D(上記スキーム1参照)を介して(S)−8から得た)
(対応するアニリド(S)−11のキラルHPLCにより決定した)
MS: m/z = 281.0 [M+Na]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.36 - 0.50 (m, 2 H) 0.78 - 0.90 (m, 2 H) 1.23 (s, 3 H) 1.26 (s, 3 H) 1.69 (dd, J=14.18, 7.58 Hz, 1 H) 1.91 - 2.01 (m, 1 H) 3.48 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 4.02 (dd, J=7.82, 5.87 Hz, 1 H) 4.44 (s, 1 H) ppm
GP6a:7(0.50g、1.9mmol)のピリジン(5mL)懸濁液に、冷却下、三塩化リン(P(O)Cl3)(0.30g、1.9mmol)を添加し、混合物を一夜、室温で撹拌した。懸濁液を水(10mL)およびトルエン(15mL)に添加した。水層を分離し、トルエン(10mL)で洗浄した。合わせた有機層を45℃で濃縮した。2回トルエン(各5mL)を添加し、留去して、痕跡量の塩酸を除去した。
GP6aに従い、次の化合物を製造した。
Rf:0.53(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル1:1)
MS (DCI): m/z = 255.1 [M+H]+ (100), 223.1 (40), 196.2 (10), 148.2 (4)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 1.29 - 1.37 (m, 4 H) 1.39 (s, 3 H) 1.56 - 1.65 (m, 1 H) 1.70 - 1.87 (m, 2 H) 2.06 (dd, J=15.41, 9.05 Hz, 1 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 3.59 (dd, J=7.83, 7.09 Hz, 1 H) 4.15 (dd, J=8.07, 6.11 Hz, 1 H) 4.40 (d, J=6.11 Hz, 1 H) ppm
Rf:0.53(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル1:1)
MS (DCI): m/z = 255.1 [M+H]+ (100), 223.1 (40), 196.2 (10), 148.2 (4)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 1.29 - 1.37 (m, 4 H) 1.39 (s, 3 H) 1.56 - 1.65 (m, 1 H) 1.70 - 1.87 (m, 2 H) 2.06 (dd, J=15.41, 9.05 Hz, 1 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 3.59 (dd, J=7.83, 7.09 Hz, 1 H) 4.15 (dd, J=8.07, 6.11 Hz, 1 H) 4.40 (d, J=6.11 Hz, 1 H) ppm
GP6bに従い、次の化合物を製造した。
7(5.00g、19.4mmol)のピリジン(50mL)懸濁液に、冷却下、三臭化リン(P(O)Br3)(8.33g、29.0mmol)を添加し、混合物を1時間、室温で撹拌した。懸濁液を水(100mL)およびトルエン(150mL)に添加した。水層を分離し、トルエン(100mL)で洗浄した。合わせた有機層を45℃で濃縮した。2回トルエン(各50mL)を添加し、留去して、痕跡量の塩酸を除去した。
GP6−Brに従い、次の化合物を製造した。
Rf:0.53(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル2:1)
MS (DCI): m/z = 317.9, 315.9 [M+NH4]+ (20), 301.0, 299.0 [M+H]+ (100), 196.2 (18), 136.1 (46), 130.2 (16), 102.2 (70)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 1.31 - 1.43 (m, 1 H) 1.34 (s, 3 H) 1.40 (s, 3 H) 1.61 - 1.69 (m, 1 H) 1.69 - 1.77 (m, 1 H) 1.84 (m, 1 H) 2.04 (dd, J=15.41, 9.05 Hz, 1 H) 2.57 - 2.64 (m, 1 H) 3.60 (dd, J=8.19, 6.72 Hz, 1 H) 4.16 (dd, J=8.31, 6.11 Hz, 1 H) 4.39 (dd, J=6.24, 3.06 Hz, 1 H) ppm
Rf:0.55(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル2:1)
MS (DCI): m/z = 318.0, 316.0 [M+NH4]+ (25), 301.0, 299.0 [M+H]+ (100), 238.2 (20), 221.1 (34), 196.1 (70), 180.1 (20)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 1.31 - 1.43 (m, 1 H) 1.34 (s, 3 H) 1.40 (s, 3 H) 1.61 - 1.69 (m, 1 H) 1.69 - 1.77 (m, 1 H) 1.84 (m, 1 H) 2.04 (dd, J=15.41, 9.05 Hz, 1 H) 2.57 - 2.64 (m, 1 H) 3.60 (dd, J=8.19, 6.72 Hz, 1 H) 4.16 (dd, J=8.31, 6.11 Hz, 1 H) 4.39 (dd, J=6.24, 3.06 Hz, 1 H) ppm
10(0.67mmol)のジクロロメタン(0.35mL)溶液に、室温で臭化リチウム(57.9mg、0.67mmol)、ピリジン(270μL、3.3mmol)およびアニリン(54.7μL、0.6mmol)を添加した。懸濁液を一夜撹拌し、ジクロロメタン(5mL)を添加し、有機層を塩酸(2.5%、各17mL)で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、橙色油状物を得た。
6のエナンチオマー純度をキラルHPLCで決定した(Chiralpak IB、5μm カラム長25cm、内径4.6mm;カラムオーブン温度 35℃;溶離剤 n−ヘプタン/エタノール95:5v/v;流速 1.0mL/分;検出波長 228nm;保持時間 (R)−11 約10.6分、(S)−11 約13.4分。)
GP7に従い、次の化合物を製造した。
Rf:0.48(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル1:1)
MS (DCI): m/z = 329.0 [M+NH4]+ (67), 312.2 [M+H]+ (100), 254.1 (35), 223.1 (5). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.80 - 0.92 (m, 1 H) 0.92 - 1.01 (m, 1 H) 1.07 (s, 2 H) 1.16 - 1.24 (m, 3 H) 1.26 (s, 3 H) 1.89 - 2.02 (m, 1 H) 2.02 - 2.18 (m, 1 H) 3.41 (s, 1 H) 3.96 (s, 1 H) 4.15 - 4.31 (m, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 1 H) 7.29 (d, J=7.34 Hz, 2 H) 9.80 (br. s, 1 H) ppm
Rf:0.48(シリカゲル、n−ヘキサン/酢酸エチル1:1)
MS (DCI): m/z = 329.0 [M+NH4]+ (67), 312.2 [M+H]+ (100), 254.1 (35), 223.1 (5). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.80 - 0.92 (m, 1 H) 0.92 - 1.01 (m, 1 H) 1.07 (s, 2 H) 1.16 - 1.24 (m, 3 H) 1.26 (s, 3 H) 1.89 - 2.02 (m, 1 H) 2.02 - 2.18 (m, 1 H) 3.41 (s, 1 H) 3.96 (s, 1 H) 4.15 - 4.31 (m, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 1 H) 7.29 (d, J=7.34 Hz, 2 H) 9.80 (br. s, 1 H) ppm
収量:1.3g、92.2%
Rf=0.46(シリカゲルヘキサン/酢酸エチル1:1)
MS (DCI): m/z = 613.3 [M+H]+ (100), 555.2 (30), 459.1 (20), 393.0 (45) 267.1 (10),219.0 (5)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.82 - 1.02 (m, 4 H) 1.24 (s, 3 H) 1.29 (s, 3 H) 2.07 (dd, J=15.28, 7.70 Hz, 1 H) 2.35 (dd, J=15.28, 4.52 Hz, 1 H) 3.46 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.03 (m, J=7.34 Hz, 2 H) 4.19 - 4.29 (m, 1 H) 6.48 (td, J=8.80, 4.65 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=12.59, 7.21 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.36 - 7.41 (br. s, 1 H) 7.56 (dd, J=10.76, 1.71 Hz, 1 H) 9.14 (s, 1 H) ppm
5,6−ジフルオロ−N1−(4−フルオロ−2−ヨードフェニル)−3−メトキシベンゼン−1,2−ジアミン[参考文献2、実施例50、工程B](0.9g、2.3mmol)のピリジン溶液(0.76mL)およびスルホラン(1.5mL)の混合物に、(S)−10−Br(0.94g、3.0mmol)を添加した。23℃で、18時間撹拌した。酢酸エチル(20mL)および塩酸(10%、5mL)で希釈した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)および水(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、固体を得た。固体をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル1:1)。
収量:1.4g、100.0%
Rf=0.28(シリカゲル、ジクロロメタン)
粗製の生成物を第二のクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル1:1)で精製した。
収量:350mg 38.9%
Rf=0.46(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル1:1)
MS (DCI): m/z=613.3 [M+H]+ (100), 555.2 (30), 459.1 (20), 393.0 (45) 267.1 (10),219.0 (5)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=0.82 - 1.02 (m, 4 H) 1.24 (s, 3 H) 1.29 (s, 3 H) 2.07 (dd, J=15.28, 7.70 Hz, 1 H) 2.35 (dd, J=15.28, 4.52 Hz, 1 H) 3.46 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.03 (m, J=7.34 Hz, 2 H) 4.19 - 4.29 (m, 1 H) 6.48 (td, J=8.80, 4.65 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=12.59, 7.21 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.36 - 7.41 (br. s, 1 H) 7.56 (dd, J=10.76, 1.71 Hz, 1 H) 9.14 (s, 1 H) ppm
収量:1.2g、91.6%
Rf:0.12(シリカゲル、酢酸エチル)
MS (DCI): m/z 590.1 [M+NH4]+ (40), 573.0 [M+H]+ (28), 395.0 (76), 372.9 (18), 269.0 (100), 247.0 (25), 130.0 (20), 114.0 (16)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=0.88-1.04 (m, 4 H) 1.79 (dd, J=14.98, 9.41 Hz, 1 H) 2.32 (dd, J=14.92, 2.38 Hz, 1 H) 3.21 - 3.37 (m, 2 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.50 (d, J=5.32 Hz, 1 H) 4.57 (t, J=5.53 Hz, 1 H) 6.49 (td, J=8.85, 4.55 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=12.62, 7.24 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.45 (br. s, 1 H) 7.56 (dd, J=10.91, 1.86 Hz, 1 H) 9.04 (br. s, 1 H) ppm
光学純度:>99.9%ee
(S)−13(1.3g、2.1mmol)のピリジン(0.76mL)、スルホラン(1.5mL)および塩酸(10%、4mL)中の溶液を1.5時間撹拌した。酢酸エチル(20mL)および水(30mL)で希釈し、有機層を水(30mL、2×15mL)で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、固体を得た。固体をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、酢酸エチル)。
収量:1.1g、91.6%
Rf:0.12(シリカゲル、酢酸エチル)
MS (DCI): m/z 590.1 [M+NH4]+ (40), 573.0 [M+H]+ (28), 395.0 (76), 372.9 (18), 269.0 (100), 247.0 (25), 130.0 (20), 114.0 (16)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=0.88-1.04 (m, 4 H) 1.79 (dd, J=14.98, 9.41 Hz, 1 H) 2.32 (dd, J=14.92, 2.38 Hz, 1 H) 3.21 - 3.37 (m, 2 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.50 (d, J=5.32 Hz, 1 H) 4.57 (t, J=5.53 Hz, 1 H) 6.49 (td, J=8.85, 4.55 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=12.62, 7.24 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.45 (br. s, 1 H) 7.56 (dd, J=10.91, 1.86 Hz, 1 H) 9.04 (br. s, 1 H) ppm
光学純度:>99.5%ee
収量:61mg 54.4%
Rf:0.12(シリカゲル、酢酸エチル)
MS (DCI): m/z 590.1 [M+NH4]+ (40), 573.0 [M+H]+ (28), 395.0 (76), 372.9 (18), 269.0 (100), 247.0 (25), 130.0 (20), 114.0 (16)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=0.88-1.04 (m, 4 H) 1.79 (dd, J=14.98, 9.41 Hz, 1 H) 2.32 (dd, J=14.92, 2.38 Hz, 1 H) 3.21 - 3.37 (m, 2 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.50 (d, J=5.32 Hz, 1 H) 4.57 (t, J=5.53 Hz, 1 H) 6.49 (td, J=8.85, 4.55 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=12.62, 7.24 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.45 (br. s, 1 H) 7.56 (dd, J=10.91, 1.86 Hz, 1 H) 9.04 (br. s, 1 H) ppm
光学純度:>99.9%ee
5,6−ジフルオロ−N1−(4−フルオロ−2−ヨードフェニル)−3−メトキシベンゼン−1,2−ジアミン[参考文献2、実施例50、工程B](0.8g、2.0mmol)のピリジン(0.68mL)およびスルホラン(1.3mL)中の混合物に、(R)−10−Br(0.7g、2.4mmol)を添加した。23℃で、18時間撹拌して、(R)−13に完全に変換させた。反応混合物を塩酸(10%、6mL)と1.5時間撹拌した。酢酸エチル(20mL)および水(30mL)で希釈し、有機層を水(30mL、2×15mL)で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、固体を得た。固体をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、酢酸エチル)。
収量:1.1g、90.5%
Rf:0.12(シリカゲル、酢酸エチル)
MS (DCI): m/z 590.1 [M+NH4]+ (40), 573.0 [M+H]+ (28), 395.0 (76), 372.9 (18), 269.0 (100), 247.0 (25), 130.0 (20), 114.0 (16)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=0.88-1.04 (m, 4 H) 1.79 (dd, J=14.98, 9.41 Hz, 1 H) 2.32 (dd, J=14.92, 2.38 Hz, 1 H) 3.21 - 3.37 (m, 2 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 4.50 (d, J=5.32 Hz, 1 H) 4.57 (t, J=5.53 Hz, 1 H) 6.49 (td, J=8.85, 4.55 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=12.62, 7.24 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.45 (br. s, 1 H) 7.56 (dd, J=10.91, 1.86 Hz, 1 H) 9.04 (br. s, 1 H) ppm
光学純度:>99.6%ee
[1] C. Iverson, G. Larson, C. Lai, L.-T. Yeh, C. Dadson, P. Weingarten, T. Appleby, T. Vo, A. Maderna, J.-M. Vernier; R. Hamatake, J.N. Miner, B. Quart, Cancer Res. 2009, 69, 6839-6847
[2] 2008/0058340の下に公開された米国特許出願
[3] WO2010/145197A1の下に公開されたPCT特許出願
[4] S. Fujita, Synthesis 1982, 423
[5] G. Blotny, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1499-1501
[6] J. Huang, T.S. Widlanski, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2657-2660
[7] WO2011/009541A1の下に公開されたPCT特許出願
Claims (13)
- 次のものから選択される化合物:
1−{[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルブロマイド(S)−10−Br
- 式(S)−14
i)
式(S)−10
それにより式(S)−13
ii)
鉱酸水溶液を式(S)−13の化合物を含む該反応混合物に添加し、
それにより式(S)−14の化合物を得るものである工程K
を含む、方法。 - 式(S)−14
i)
式(S)−10−Br:
それにより式(S)−13
ii)
鉱酸水溶液を式(S)−13の化合物を含む該反応混合物に添加し、
それにより式(S)−14の化合物を得るものである工程K
を含む、方法。 - 該式(S)−10
- 該式(S)−10−Br
- 該式(S)−7
それにより式(S)−7の化合物を得る方法により製造する、請求項4または5に記載の方法。 - 該式(S)−6
a) 所望により錯体の形態の三フッ化ホウ素と、所望により溶媒中で反応させるかまたは
b) リンモリブデン酸水和物と、所望により溶媒中で反応させて、
それにより式(S)−6の化合物を得ることにより製造する、請求項6に記載の方法。 - 該式(S)−4
それにより式(S)−4の化合物を得る方法により製造する、請求項7に記載の方法。 - 該式(S)−3
a) 式2
b) 式(S)−1の化合物および三フッ化ホウ素を、所望により錯体の形態で添加し;そして
c) こうして得た脱プロトン化した式2の化合物を式(S)−1
- 該式(S)−6
それにより式(S)−6の化合物を得ることにより製造する、請求項6に記載の方法。 - 該式(S)−5
の化合物を、酸と、所望により溶媒中で反応させ、
それにより式(S)−5の化合物を得る方法により製造する、請求項10に記載の方法。 - 該式(S)−9
の化合物を、
a) 式2
b) 式(S)−8の化合物および所望により錯体の形態の三フッ化ホウ素を添加し;そして
c) こうして得た脱プロトン化した式2の化合物を式(S)−8
の化合物と反応させ、それにより式(S)−9の化合物を得ることにより製造する、請求項11に記載の方法。 - 1−{[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}シクロプロパンスルホニルブロマイド(S)−10−Br
1−[(2S)−2−ヒドロキシ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロピル]シクロプロパンスルホン酸ブチル(S)−9b
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