CN107540648A - 一种达格列净的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种达格列净的制备方法，以2‑氯苯甲醛为起始原料，经溴代、还原、氯代合成5‑溴‑2‑氯苄氯，与苯***经付‑克烷基化反应合成5‑溴‑2‑氯‑4'‑乙氧基二苯甲烷，然后与2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯经缩合，脱三甲基硅基保护，醚化，还原脱甲氧基得到降糖药达格列净。本发明的优点在于：本发明达格列净的制备方法，以2‑氯苯甲醛为起始原料，与5‑溴‑2‑氯苯甲酸相比，价格便宜易得，工艺容易实现工业化，且合成过程中，不会用到产生剧毒的物质原料，进而无危险工艺，且该合成路线短、新颖，使得操作简便，通过本发明的合成路线，能够提高最终产品的纯度，可使纯度达到99%以上。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物制备领域，特别涉及一种达格列净的制备方法。
背景技术
达格列净(dapagliflozin，1)，化学名为(2S,3R,4R,5S,6R)-2- [3-(4-乙氧基苯甲基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃 -3,4,5-三醇，由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发，是首个获准上市用于治疗2型糖尿病的钠-葡萄糖协同转运蛋白 2(SGLT2)抑制剂。商品名为Farxiga。
达格列净制备方法主要有两种，一种方案是以5-溴-2-氯苯甲酸为起始原料，经酰氯化，付克酰基化，还原,然后与2,3,4,6-四 -O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得达格列净如专利：PCT Int.Appl.,2010022313,PCTInt.Appl.,2009026537；文献Journal of Medicinal Chemistry, 51(5),1145-1149；2008，具体合成路线如下：
该方案起始原料合成难度大，成本高，价格昂贵。
另一种合成方案是以邻甲基苯胺为起始原料，经溴代，重氮化氯代，苄基氯代，烷基化反应，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得达格列净，如专利CN104478670，具体合成路线如下：
该工艺路线苄基化用到AIBN，该物质反应过程中会产生剧毒的氰化物，污染严重。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种成本低廉、操作简便且能够提高产品纯度的达格列净的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种达格列净的制备方法，其创新点在于：以2-氯苯甲醛为起始原料，经溴代、还原、氯代合成5-溴-2-氯苄氯，与苯***经付-克烷基化反应合成5-溴-2- 氯-4'-乙氧基二苯甲烷，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合，脱三甲基硅基保护，醚化，脱甲氧基得到降糖药达格列净；具体包括如下步骤：
(1)5-溴-2-氯苯甲醛的制备(I)：将2-氯苯甲醛与NBS溶解在极性溶剂中，在＜5℃的条件下反应10-12h，制备5-溴-2-氯苯甲醛(I)；具体反应如下：
(2)5-溴-2-氯苄醇的制备(II)：5-溴-2-氯苯甲醛与硼氢化钠溶于极性溶剂中，并在室温或者加热回流条件下进行，反应2-4h，还原制备5-溴-2-氯苄醇(II)，具体反应如下：
(3)5-溴-2-氯苄氯的制备(III)：将5-溴-2-氯苄醇溶于氯化亚砜，在回流的条件下制备5-溴-2-氯苄氯(III)；具体反应如下：
(4)5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备(IV)：将5-溴-2-氯苄氯与苯***溶于溶剂中，在路易斯酸的催化下经付-克烷基化反应制得5- 溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷(IV)；具体反应如下：
(5)1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙氧基苄基)-苯的制备(V)：将5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷溶于溶剂中，与2,3,4,6- 四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯反应，在正丁基锂的催化下缩合，然后在甲磺酸条件下，脱三甲基硅基保护，与甲醇醚化制备1-氯 -4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙氧基苄基)-苯(V)；具体反应如下：
(6)达格列净的制备(VI)：1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1- 基)-2-(4-乙氧基苄基)-苯溶于二氯甲烷/乙腈中，在路易斯酸催化下，通过还原剂还原脱甲氧基制备达格列净(VI)；具体反应如下：
进一步地，所述步骤(1)中，极性溶剂可选择二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈中的任一种。
进一步地，所述步骤(2)中，极性溶剂可选择甲醇或乙醇中的任一种。
进一步地，所述步骤(4)中，溶剂可选择乙酸乙酯、二硫化碳或硝基苯中的任一种，路易斯酸可选择无水三氯化铝、无水三溴化铝或氯化锌中的任一种。
进一步地，所述步骤(5)中，溶剂可选无水***/甲苯体系或四氢呋喃/甲苯体系中的任一种。
进一步地，所述步骤(6)中，路易斯酸可选氯化锌、无水氯化铝或无水氯化锂中的任一种，还原剂可选三甲基硅氢或三乙基硅氢中的任一种。
本发明的优点在于：本发明达格列净的制备方法，以2-氯苯甲醛为起始原料，与5-溴-2-氯苯甲酸相比，价格便宜易得，工艺容易实现工业化，且合成过程中，不会用到产生剧毒的物质原料，进而无危险工艺，且该合成路线短、新颖，使得操作简便，通过本发明的合成路线，能够提高最终产品的纯度，可使纯度达到99％以上。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
本发明达格列净的制备方法，以2-氯苯甲醛为起始原料，经溴代、还原、氯代合成5-溴-2-氯苄氯，与苯***经付-克烷基化反应合成5- 溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合，脱三甲基硅基保护，醚化，还原脱甲氧基得到降糖药达格列净；具体包括如下步骤：
(1)5-溴-2-氯苯甲醛的制备(I)：将2-氯苯甲醛与NBS溶解在极性溶剂中，在＜5℃的条件下反应10-12h，制备5-溴-2-氯苯甲醛(I)；其中，极性溶剂可选择二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈中的任一种，优选毒性及沸点低的二氯甲烷作为溶剂；具体反应如下：
(2)5-溴-2-氯苄醇的制备(II)：5-溴-2-氯苯甲醛与硼氢化钠在极性溶剂中，在室温或者加热回流条件下进行反应，制备5-溴-2-氯苄醇 (II)；其中，极性溶剂可选择甲醇或乙醇，优选乙醇；具体反应如下：
(3)5-溴-2-氯苄氯的制备(III)：将5-溴-2-氯苄醇溶于氯化亚砜，在回流反应条件下制备5-溴-2-氯苄氯(III)；具体反应如下：
(4)5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备(IV)：将5-溴-2-氯苄氯与苯***溶于溶剂中，在路易斯酸的催化下经付-克烷基化反应，在 70-90℃条件下进行8-10h，制得5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷(IV)；其中，溶剂可选择乙酸乙酯、二硫化碳或硝基苯中的任一种，优选毒性较弱的乙酸乙酯作为溶剂；路易斯酸可选择无水三氯化铝、无水三溴化铝或氯化锌中的任一种，无水三溴化铝较贵，氯化锌反应时间较长，因此优选无水三氯化铝；具体反应如下：
(5)1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙氧基苄基)-苯的制备(V)：将5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷溶于溶剂中，与2,3,4,6- 四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯反应，在正丁基锂的催化下缩合，然后在甲磺酸条件下，脱三甲基硅基保护，与甲醇醚化制备1-氯-4-(1- 甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙氧基苄基)-苯(V)；其中，溶剂可选***/甲苯或四氢呋喃/甲苯中的任一种，***沸点较低，优选四氢呋喃/甲苯体系作为溶剂；具体反应如下：
(6)达格列净的制备(VI)：1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1- 基)-2-(4-乙氧基苄基)-苯溶于二氯甲烷/乙腈中，在路易斯酸催化下，还原剂还原脱甲氧基制备达格列净(VI)；其中，路易斯酸可选择氯化锌、无水氯化铝或氯化锂中的任一种，优选无水氯化铝；还原剂可选择三甲基硅氢或三乙基硅氢中的任一种，优选三乙基硅氢；具体反应如下：
下面通过具体的实施例对本发明达格列净的制备方法，进行详细说明：
实施例1 5-溴-2-氯苯甲醛的制备(I)
取2-氯苯甲醛140kg，溶于400kg二氯甲烷中，冰浴下搅拌30min, 然后分批加入180kg NBS，保持反应体系温度在5℃以下，加入完毕后，反应10h，反应结束后，过滤，滤液加入300kg饱和碳酸氢钠水溶液水洗，然后有机层水洗至中性，回收二氯甲烷，残留固体用石油醚：乙酸乙酯(1:1)重结晶得白色固体212kg,收率98％。
实施例2 5-溴-2-氯苄醇的制备(II)
取5-溴-2-氯苯甲醛108kg，溶于250kg无水乙醇中，加入25kg 硼氢化钠，室温反应4h,反应结束后，减压回收大部分无水乙醇，冰浴下滴加稀盐酸焠灭反应体系，体系pH至4-5，300kg乙酸乙酯萃取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，石油醚：乙酸乙酯(1:1)重结晶得浅黄色固体粉末107kg,收率99％。
实施例3 5-溴-2-氯苄氯的制备(III)
反应釜中加入5-溴-2-氯苄醇109kg,氯化亚砜200kg,体系升温至70℃反应3h,反应结束后，减压回收未反应的氯化亚砜，然后反应体系冰浴冷却，缓慢加入300kg乙酸乙酯，搅拌溶解，反应体系水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂得浅黄色液体117kg,收率99％。
实施例4 5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备(IV)
取5-溴-2氯苄氯119kg,苯***70kg,溶于400kg乙酸乙酯，冰浴下搅拌30min，分批加入无水三氯化铝70kg,冰浴下继续搅拌30 分钟，然后缓慢升温至78℃继续反应8h,反应结束后，冷却至室温， 3mol/L稀盐酸调节pH至2-3，过滤，滤液分液，有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中加入20kg活性炭脱色，回流3h，趁热过滤，滤液减压回收溶剂，残留物用70％乙醇结晶得浅黄色固体 143kg,收率89％。
实施例5 1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙氧基苄基)-苯的制备(V)
取5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷32kg，无水THF/甲苯100kg(1： 4)混合溶剂加至经氮气干燥的500升反应釜中，液氮冷至-78℃，缓慢滴加1.6mol·L-1正丁基锂的己烷溶液34L，维持此温度下搅拌1h；然后将冷至-78℃的2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(26kg) 的甲苯溶液100kg缓慢滴加至上述反应液中，-78℃反应3h，反应完毕后，在该温度下加入50kg甲烷磺酸的甲醇溶液(甲磺酸23kg+甲醇 27kg)；再于0℃搅拌反应4h，然后升温至40℃搅拌反应7h；5mol·L-1的氢氧化钠水溶液加入反应液中，调至pH至7-8；搅拌30min，用乙酸乙酯(50kg×2)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤至中性，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得淡黄色粘稠油状物34.6kg,收率78％。
实施例6 1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙氧基苄基) -苯的制备(VI)
取1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙氧基苄基)-苯 44kg，二氯甲烷50kg和乙腈150kg加入500L反应釜中，搅拌均匀；反应液冷却至-5℃，加入2kg无水三氯化铝，搅拌30min，保持该温度滴加13kg Et3SiH，滴毕，缓慢升温至10℃，反应3h。反应完毕，降温至-5℃，滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节pH至6-7；用乙酸乙酯 (50kg×2)萃取，有机相依次用饱和氯化钠溶液，水洗涤至中性，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收乙酸乙酯，加入40kg甲醇和二氯甲烷(1:1)的混合溶液，搅拌，大量固体析出，冷却搅拌1h。；过滤，冷乙醇洗涤固体，50℃真空干燥过夜，得白色固体31kg，收率76％，纯度99.37％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (6)
1.一种达格列净的制备方法，其特征在于：以2-氯苯甲醛为起始原料，经溴代、还原、氯代合成5-溴-2-氯苄氯，与苯***经付-克烷基化反应合成5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合，脱三甲基硅基保护，醚化，脱甲氧基得到降糖药达格列净；具体包括如下步骤：
(1)5-溴-2-氯苯甲醛的制备(I)：将2-氯苯甲醛与NBS溶解在极性溶剂中，在＜5℃的条件下反应10-12h，制备5-溴-2-氯苯甲醛(I)；具体反应如下：
(2)5-溴-2-氯苄醇的制备(II)：5-溴-2-氯苯甲醛与硼氢化钠溶于极性溶剂中，并在室温或者加热回流条件下进行，反应2-4h，还原制备5-溴-2-氯苄醇(II)，具体反应如下：
(3)5-溴-2-氯苄氯的制备(III)：将5-溴-2-氯苄醇溶于氯化亚砜，在回流的条件下制备5-溴-2-氯苄氯(III)；具体反应如下：
(4)5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备(IV)：将5-溴-2-氯苄氯与苯***溶于溶剂中，在路易斯酸的催化下经付-克烷基化反应制得5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷(IV)；具体反应如下：
(5)1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙氧基苄基)-苯的制备(V)：将5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷溶于溶剂中，与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯反应，在正丁基锂的催化下缩合，然后在甲磺酸条件下，脱三甲基硅基保护，与甲醇醚化制备1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙氧基苄基)-苯(V)；具体反应如下：
(6)达格列净的制备(VI)：1-氯-4-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙氧基苄基)-苯溶于二氯甲烷/乙腈中，在路易斯酸催化下，通过还原剂还原脱甲氧基制备达格列净(VI)；具体反应如下：
2.根据权利要求1所述的达格列净的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，极性溶剂可选择二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈中的任一种。
3.根据权利要求1所述的达格列净的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，极性溶剂可选择甲醇或乙醇中的任一种。
4.根据权利要求1所述的达格列净的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中，溶剂可选择乙酸乙酯、二硫化碳或硝基苯中的任一种，路易斯酸可选择无水三氯化铝、无水三溴化铝或氯化锌中的任一种。
5.根据权利要求1所述的达格列净的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中，溶剂可选无水***/甲苯体系或四氢呋喃/甲苯体系中的任一种。
6.根据权利要求1所述的达格列净的制备方法，其特征在于：所述步骤(6)中，路易斯酸可选氯化锌、无水氯化铝或无水氯化锂中的任一种，还原剂可选三甲基硅氢或三乙基硅氢中的任一种。
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