MX2013013331A - Derivados de azaindol como inhibidores de tirosina-cinasas. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona compuestos y sales farmacéuticamente aceptables que son inhibidores de tirosina-cinasas, en particular BLK, BMX, EGFR, HER2, HER4, ITK, JAK3, TEC, Btk Y TXK, y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de enfermedades que se pueden tratar mediante la inhibición de tirosina-cinasas tales como el cáncer y enfermedades inflamatorias, tales como la artritis, y similares. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y sales farmacéuticamente aceptables, y procesos para preparar tales compuestos y sales farmacéuticamente aceptables.

Description

DERIVADOS DE AZAINDOL COMO INHIBIDORES DE TIROSINA-CÍNASAS La presente invención proporciona compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de estos que son inhibidores de tirosina-cinasas, en particular BLK, BMX, EGFR, HER2, HER4 , ITK, JAK3, TEC, BTK Y TXK, y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de enfermedades que se pueden tratar mediante la inhibición de tirosina-cinasas tales como el cáncer y enfermedades inflamatorias, tales como la artritis, y similares. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y los procesos para preparar este tipo de compuestos.

El genoma humano contiene al menos 500 genes que codifican proteínas cinasas. Muchas de estas cinasas han sido relacionadas con enfermedades humanas y como tales representan dianas terapéuticas potencialmente interesantes. Por ejemplo, EGFR se sobreexpresa en cánceres de mama, cabeza y cuello, y su sobreexpresión está correlacionada con tasas de supervivencia bajas (remítase a Do N. Y., et al., Expression of c-erbB receptors, MMPs and VEGF in squamous cell carcinoma of the head and neck. Oncol Rep. Agosto 12:229-37. 2004 y Foley J, et al. EGFR signaling in breast cáncer: bad to the bone. Semin Cell Dev Biol. 21:951-60. 2010). Her2, otro miembro de la familia de EGFR, también se amplifica o sobreexpresa en hasta un 30% de los cánceres de mama, lo cual se correlaciona también con tasas de supervivencia bajas (remítase a Murphy C. G, Modi S. HER2 breast cáncer therapies: a review. Biologics 3:289-301. 2009) . HER4, que también forma parte de la familia de EGFR, se sobreexpresa en carcinomas escamocelulares de cabeza y cuello (4) . Otros estudios muestran una reducción de la expresión de HER4 en ciertos cánceres y sugieren actividad supresora de tumores (remítase a Thomasson M, et al., ErbB4 is downregulated in renal cell carcinoma—a quantitative RT-PCR and immunohistochemical analysis of the epidermal growth factor receptor family. Acta Oncol. 43:453-9. 2004). En conjunto, los datos respaldan el hecho de que los miembros de la familia de EGFR desempeñan una función en el cáncer. ITK, un miembro de la familia de cinasas TEC, participa en la activación de linfocitos T y mastocitos (remítase a Iyer A. S. et al., Absence of Tec Family Kinases Interleukin-2 Inducible T cell Kinase (Itk) and Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) Severely Impairs Fc{epsilon}RI-dependent Mast Cell Responses. J Biol Chem. 286:9503-13. 2011) y es una diana potencial en enfermedades inmunitarias inflamatorias tales como el asma. Los ratones deficientes en ITK son resistentes al desarrollo de asma alérgica (remítase a Sahu N, et al., Differential sensitivity to Itk kinase signáis for T helper 2 cytokine production and chemokine-mediated migration. J. Immunol. 180:3833-8. 2008). Otro miembro de la familia, BMX, participa como apoyo en la angiogénesis tumoral a través de la función que desempeña en el endotelio vascular tumoral (remítase a Tu T, et al., Bone marrow X kinase-mediated signal transduction in irradiated vascular endothelium. Cáncer Res. 68:2861-9. 2008) y su expresión también aumenta progresivamente durante el avance del cáncer de próstata {remítase a Guo S, et al., Tyrosine Kinase ETK/BMX Is Up-Regulated in Bladder Cáncer and Predicts Poor Prognosis in Patients with Cystectomy. PLoS One. 6:el7778. 2011), lo cual sugiere que pueda ser una diana terapéutica potencial en este tipo de cáncer. La tirosina-cinasa de Bruton (BTK) tiene una validación preclínica importante en la artritis reumatoide (AR) , el lupus eritematoso sistémico y el linfoma (remítase a Honigberg LA, et al. El inhibidor de la tirosina-cinasa de Bruton PCI-32765 bloquea la activación de linfocitos B y es eficaz en modelos de enfermedad autoinmunitaria y neoplasia maligna de linfocitos B. Proc Nati Acad Sci USA. 107:13075-80. 2010). La cinasa linfoide B (BLK) está relacionada mediante asociación genética con diversas enfermedades reumáticas incluidos el lupus eritematoso sistémico y la esclerosis sistémica (remítase a Ito I, et al., Association of the FAM167A-BLK región with systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 62 : 890-5. 2010) .

JAK3 es una tirosina-cinasa citoplásmica que actúa sobre el extremo 3 de la subunidad del receptor correspondiente a la cadena gamma común para la señalización de citocinas. Es esencial para la transducción de señales en respuesta a la estimulación por parte de IL-2, IL-4, IL-5, 11-7, IL-9 e IL-21 (remítase a Shuai K y Liu B. Regulation of JAK-STAT signaling in the immune system. Nat Rev Immunol. 3:900-11. 2003 y O'Shea JJ, et al. A new modality for immunosuppression : targeting the JAK/STAT pathway. Nat Rev Drug Discov. 3:555-64. 2004). La expresión de JAK3 se limita a principalmente células linfoides y mieloides a diferencia de los demás miembros de la familia Jak, que se expresan más ubicuamente (remítase a Johnston JA, et al. Phosphorylation and activation of the Jak-3 Janus kinase in response to interleukin-2. Nature. 370:151-3. 1994). Esto hace que JAK3 sea una diana interesante para la inmunosupresión . Los seres humanos con una mutación anuladora en JAK3 padecen una enfermedad por inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) . Estos individuos presentan una carencia de linfocitos citolíticos y T con número normal de linfocitos B (remítase a Pesu M, et al., JAK3, severe combined immunodeficiency, and a new class of immunosuppressive drugs. Immunol Rev. 203:127-42. 2005). En los ratones, la deficiencia de JAK3 no produce únicamente una reducción drástica de los linfocitos citoliticos y T, sino también de los linfocitos B (remítase a Pesu , et al., JAK3, severe combined immunodeficiency, and a new class of immunosuppressive drugs. Immunol Rev. 203:127-42. 2005). CP-690-550, un inhibidor de pan-Jak, bloquea la reacción linfocitaria mixta (RLM) (remítase a Kudlacz E, et al., The novel JAK-3 inhibitor CP-690550 is a potent immunosuppressive agent in various murine models. Am J Transplant. 4:51-7. 2004), la respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado (RHR) (remítase a Kudlacz E, et al., The novel JAK-3 inhibitor CP-690550 is a potent immunosuppressive agent in various murine models. Am J Transplant. 4:51-7. 2004), así como también el modelo de artritis inducida por colágeno (remítase a Milici AJ, et al., Cartilage preservation by inhibition of Janus kinase 3 in two rodent models of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 10:R14 1-9. 2008). Otros miembros de la familia Jak incluyen Jak2, que participa en la señalización del factor hematopoyético, y Jakl y Tyk2 que combinados con Jak2 son importantes para la señalización del interferón y contribuyen a la resistencia del huésped (remítase a Shuai K y Liu ?. Regulation of JAK-STAT signaling in the iiranune system. Nat Rev Immunol. 3:900-11. 2003) .

Algunos compuestos que tienen como diana la vía de Jak se encuentran en fase de desarrollo clínico, pero ninguno de ellos es selectivo para un único miembro de la familia Jak. Sin embargo, estos estudios proporcionan validación clínica de la vía de Jak en la artritis reumatoide (remítase a Krenmer J, et al., The oral Jak inhibitor CP-690, 550 in combination with methotrexate is efficacious, safe and ell tolerated in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate alone. Arthritis & Rheum. 58:4030a. 2008). Las mejoras en la actividad de la enfermedad se observan después de tan solo 1 semana tras haber iniciado el tratamiento con mejoras significativas en ACR20, ACR50 y ACR70 después de tan solo 4 semanas. La presente invención, que tiene como diana JAK3 de forma selectiva, debería presentar mejoras significativas frente a otros compuestos en fase de desarrollo clínico debido a las mejoras en su perfil de seguridad. Otras aplicaciones clínicas para la inhibición de JAK3 incluyen el trasplante de riñon, la enfermedad de Crohn, psoriasis y neoplasias malignas hematopoyéticas dependientes de JA 3 (remítase a Ghoreschi K, et al., Janus kinases in immune cell signaling.

Immunol Rev. 228:273-87. 2009). Un estudio a corto plazo con CP-690,550 en pacientes que padecían psoriasis demostró su eficacia, lo cual sugiere su posible utilidad en esta indicación (remítase a Boy MG, et al., Double-blind, placebo-controlled, dose-escalation study to evalúate the pharmacologic effect of CP-690,550 in patients with psoriasis J Invest Dermatol. 129:2299-302. 2009).

Por consiguiente, se necesitan compuestos que inhiban tirosina-cinasas para proporcionar de este modo tratamiento para enfermedades tales como enfermedades autoinmunitarias , enfermedades tromboembólicas y el cáncer. La presente invención puede satisfacer esta necesidad y necesidades relacionadas .

En un aspecto, esta invención se refiere a un compuesto de Fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable de este : (IA) donde : Z1 es N o CR3; Z2 es N o CR4 siempre que al menos uno de los grupos Z1 y Z2 sea N, y ambos grupos Z1 y Z2 no sean simultáneamente N; R1 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano o cicloalquilo; y (i) cuando Z1 es CR3 donde R3 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, cicloalquilo o un anillo de fórmula (A) : entonces, R2 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, cicloalquilo o un anillo de fórmula (B) : siempre que al menos un anillo de fórmula (A) y (B) esté presente, y ambos anillos (A) y (B) no estén presentes simultáneamente; y (ii) cuando Z2 es CR4 donde R4 es un anillo de fórmula (C) : (C) entonces, R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halo, ciano, acilo o aminocarbonilo; y donde : L y L1 son independientemente un enlace, -CH2-, -NR-, - 0-, CO, -S(0)n- (donde n es 0-2), -NRCO-, -C0NR- o heteroalquileno (donde R es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo) ; Ar1, Ar2 y Ar3 son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo; R5, R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano o cicloalquilo; R6 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, cicloalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , aminoalcoxi o alquilsulfonilalcoxi ; E y E2 son independientemente: (i) -P-CH=C(Rb) (EWG) donde P es un enlace, NRa (donde Ra es hidrógeno o alquilo) , -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)-, alquileno o heteroalquileno, R es ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio o alquilsulfonilo y E G es un grupo atractor de electrones; o (ii) -Z' - (EWC ) -C (Rb) =CHRC donde Z' es un enlace, NRa (donde Ra es hidrógeno o alquilo) , -O-, -S-, -S(O)-, -S(02)-, alquileno o heteroalquileno, EWG' es un enlace o un grupo atractor de electrones, Rb es ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio o alquilsulfonilo y Rc es alquilo, alquilo sustituido, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilenNRdRe donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; o (iii) un grupo de fórmula (a) o (b) ; donde P' es un enlace, alquileno o heteroalquileno, Xa es O o N(H o alquilo) y Rc es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalcoxi, cicloalquilo o cicloalquilenNRdRe donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; y E1 es: (i) -P-Q-CH=C (Rb) (EWG) donde P es un enlace, NRa (donde Ra es hidrógeno o alquilo) , -O-, -S-, -S(O)-, -S(02)-, alquileno o heteroalquileno, Q es un enlace, arilo o heteroarilo donde el anillo arilo o heteroarilo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo o haloalcoxi, Rb es ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio o alquilsulfonilo y EWG es un grupo atractor de electrones; o (ii) -Z- (EWG' ) -C (Rb) =CHRC donde Z es un enlace, NRa (donde Ra es hidrógeno o alquilo) , -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)-, alquileno, cicloalquileno, heteroalquileno, - ( Za) ni-arilo o -(Za)ni-heteroarilo (donde ni es 0 o 1, Za es NRa (donde Ra es hidrógeno o alquilo), -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)-, alquileno o heteroalquileno, y el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo o haloalcoxi), EWG' es un enlace o un grupo atractor de electrones, Rb es ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio o alquilsulfonilo y R° es alquilo, alquilo sustituido, haloalcoxi, cicloalquilo o cicloalquilenoNRdRe donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; o (iii) un grupo de fórmula (c) o (d) ; donde ? y Q son como se han definido anteriormente, Xa es 0 o N(H o alquilo) y Rc es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalcoxi, cicloalquilo o cicloalquilenNRdRe donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; siempre que el compuesto de Fórmula (I) no sea: En otro aspecto, esta invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este: (I) donde : ?1 es ? o CR3; ?2 es ? o CR4 siempre que al menos uno de los grupos Z1 y Z2 sea N, y ambos grupos Z1 y Z2 no sean simultáneamente N; R1 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano o cicloalquilo; y (i) cuando Z1 es CR3 donde R3 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, cicloalquilo o un anillo de fórmula (A) : entonces, R2 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, cicloalquilo o un anillo de fórmula (B) : siempre que al menos un anillo de fórmula (A) y (B) esté presente, y ambos anillos (A) y (B) no estén presentes simultáneamente; y (ii) cuando Z2 es CR4 donde R4 es un anillo de fórmula (C) : (C) entonces, R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halo, ciano, acilo o aminocarbonilo; y donde : L y L1 son independientemente un enlace, -NR-, -0-, CO, -S(0)n- (donde n es 0-2), -NRCO-, -CONR- o heteroalquileno (donde R es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo) ; Ar1, Ar2 y Ar3 son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo; R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano o cicloalquilo; E y E2 son independientemente: (i) -P-CH=C(R ) (EWG) donde P es un enlace, NRS (donde Ra es hidrógeno o alquilo) , -O-, -S-, -S(O)-, -S(02)-, alquileno o heteroalquileno, Rb es ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio o alquilsulfonilo y EWG es un grupo atractor de electrones; o (ii) -Z' - (EWG' ) -C (Rb) =CHRC donde Z' es un enlace, NRa (donde R es hidrógeno o alquilo) , -O-, -S-, -S(0)-, -S(02)-, alquileno o heteroalquileno, EWG' es un enlace o un grupo atractor de electrones, Rb es ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio o alquilsulfonilo y Rc es alquilo, alquilo sustituido, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilenNRdRe donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; o (iii) un grupo de fórmula (a) o (b) ; donde P' es un enlace, alquileno o heteroalquileno, Xa es 0 o N(H o alquilo) y Rc es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalcoxi, cicloalquilo o cicloalquilenNRdRe donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; y E1 es: (i) -P-Q-CH=C (Rb) (EWG) donde P es un enlace, NRa (donde Ra es hidrógeno o alquilo) , -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)-, alquileno o heteroalquileno, Q es un enlace, arilo o heteroarilo donde el anillo arilo o heteroarilo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo o haloalcoxi, Rb es ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio o alquilsulfonilo y EWG es un grupo atractor de electrones; o (ii) -Z-(EWG' )-C(Rb)=CHRc donde Z es un enlace, NRa (donde Ra es hidrógeno o alquilo) , -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)-, alquileno, cicloalquileno, heteroalquileno, - ( Za) ni-arilo o -(Za) ni-heteroarilo (donde ni es 0 o 1, Za es NRa (donde Ra es hidrógeno o alquilo), -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)-, alquileno o heteroalquileno, y el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo o haloalcoxi) , EWG' es un enlace o un grupo atractor de electrones, Rb es ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio o alquilsulfonilo y Rc es alquilo, alquilo sustituido, haloalcoxi, cicloalquilo o cicloalquilenoNRdRe donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; o (iii) un grupo de fórmula (c) o (d) ; donde P y Q son como se han definido anteriormente, Xa es 0 o N(H o alquilo) y Rc es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalcoxi, cicloalquilo o cicloalquilenNRdRe donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; siempre que el compuesto de Fórmula (I) no sea: En una realización, en el compuesto de Fórmula (IA) y (I), cuando L1 es un enlace, Ar1 no es pirazolilo, triazolilo ni pirrolidinilo, cada anillo sustituido tal como se indica en la presente.

En un segundo aspecto, esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (IA), (I) (o cualquiera de sus realizaciones descritas en la presente) , o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y un excipiente farmacéuticamente aceptable .

En un tercer aspecto, esta invención . se refiere a un método para tratar una enfermedad que se puede tratar mediante la inhibición de una tirosina-cinasa, preferentemente JAK3, en un paciente, dicho método comprende administrar a un paciente que lo necesite una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (IA), (I) (o cualquiera de sus realizaciones descritas en la presente) o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En una realización de este aspecto, el sujeto que necesita tratamiento padece una enfermedad autoinmunitaria, por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis, lupus, artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis, enfermedad de Still, artritis juvenil, diabetes, miastenia qravis, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de Ord, enfermedad de Graves, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre , encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, síndrome de opsoclono-mioclono, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos , anemia aplásica, hepatitis autoinmunitaria, celiaquía, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopénica idiopática, neuritis óptica, escleroderma, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos calientes, granulomatosis de Wegener, psoriasis, alopecia universal, enfermedad de Behcet, fatiga crónica, disautonomia, endometriosis , cistitis intersticial, neuromiotonia, escleroderma o vulvodinia. Preferentemente, la enfermedad es artritis reumatoide. Preferentemente, la enfermedad autoinmunitaria es lupus. Preferentemente, la enfermedad autoinmunitaria es psoriasis o un trasplante. En otra realización de este aspecto, el paciente que necesita tratamiento padece una afección o enfermedad heteroinmunitaria, p. ej . , enfermedad de injerto contra huésped, trasplante, transfusión, anafilaxis, alergia, hipersensibilidad de tipo I, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica o dermatitis atópica.

En otra realización de este aspecto, el paciente que necesita tratamiento padece una enfermedad inflamatoria, p. ej . , asma, apendicitis, blefaritis, bronquiolitis , bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatomiositis , encefalitis, endocarditis, endometritis , enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis , fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteítis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumonía, proctitis, prostatitis, pielonefritis , rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendonitis, amigdalitis, uveitis, vaginitis, vasculitis o vulvitis.

En otra realización de este aspecto, el paciente padece una enfermedad inflamatoria de la piel que incluye, a modo de ejemplo, dermatitis, dermatitis de contacto, eccema, urticaria, rosácea y lesiones psoriásicas cicatrizantes en la piel, las articulaciones u otros tejidos u órganos.

En otra realización más de este aspecto, el sujeto que necesita tratamiento padece cáncer. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (IA), (I) (o cualquiera de sus realizaciones descritas en la presente) se administra combinado con otro agente anticanceroso, p. ej . , el agente anticanceroso es un inhibidor de la señalización de proteínas cinasas activadas por mitógenos, p. ej . , U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina, LY294002, Nexavar®, Tarceva®, Sutent®, Tykerb®, Sprycel®, Crizotinib o Xalkori®.

En otra realización más, el paciente que necesita tratamiento padece un trastorno tromboembólico, p. ej . , infarto de miocardio, angina de pecho, reoclusión después de una angioplastia, reestenosis después de una angioplastia, reoclusión después de una derivación aortocoronaria, reestenosis después de una derivación aortocoronaria, accidente cerebrovascular, isquemia transitoria, un trastorno oclusivo arterial periférico, embolia pulmonar o trombosis venosa profunda.

En un cuarto aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (IA), (I) (y cualquiera de sus realizaciones descritas en la presente) para emplearlo como medicamento. En una realización, el uso de un compuesto de Fórmula (IA), (I) (y cualquiera de sus realizaciones descritas en la presente) es para tratar una enfermedad inflamatoria o enfermedades proliferativas .

En un quinto aspecto se encuentra el uso de un compuesto de Fórmula (IA), (I) (y cualquiera de sus realizaciones descritas en la presente) en la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad inflamatoria en un paciente en el que la actividad de una tirosina-cinasa, tal como BLK, BMX, EGFR, HER2, HER4, ITK, JAK3, TEC, Btk y XK, preferentemente JAK3, contribuye a la patología y/o los síntomas de la enfermedad. En otra realización de este aspecto, la enfermedad inflamatoria es una enfermedad respiratoria, cardiovascular o proliferativa .

En cualquiera de los aspectos mencionados anteriormente que implican el tratamiento de trastornos proliferativos , incluido el cáncer, se encuentran otras realizaciones que comprenden administrar el compuesto de Fórmula (IA), (I) (y cualquiera de sus realizaciones descritas en la presente) combinado con al menos un agente adicional seleccionado del grupo constituido por alemtuzumab, trióxido de arsénico, asparaginasa (pegilada o no) , bevacizumab, cetuximab, compuestos a base de platino tales como cisplatino, cladribina, daunorrubicina/doxorrubicina/idarrubicina, irinotecán, fludarabina, 5-fluorouracilo, gemtuzamab, metotrexato, paclitaxel, Taxol™, temozolomida, tioguanina o clases de fármacos que incluyen hormonas (un antiestrógeno, un antiandrógeno o análogos de la hormona que libera gonadotropina, interferones tales como alfa interferón, mostazas nitrogenadas tales como busulfán o melfalán o mecloretamina, retinoides tales como tretinoina, inhibidores de topoisomerasas tales como irinotecán o topotecán, inhibidores de tirosina-cinasas tales como gefinitinib o imatinib, o agentes que tratan los signos o síntomas inducidos por este tipo de terapia que incluyen el alopurinol, filgrastim, granisetrón/ondansetrón/palonosetrón, dronabinol. Cuando se emplea la terapia combinada, los agentes se pueden administrar de forma simultánea o secuencial.

Definiciones : A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos empleados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones se definen a efectos de esta Solicitud y tienen el siguiente significado: El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado, monovalente, saturado y lineal de uno a seis átomos de carbono o a un radical hidrocarbonado, monovalente, saturado y ramificado de tres a seis átomos de carbono, p. ej . , metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo (incluidas todas sus formas isoméricas) , pentilo ( incluidas todas sus formas isoméricas) y similares.

El término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarbonado, divalente, saturado y lineal de uno a seis átomos de carbono o a un radical hidrocarbonado, divalente, saturado y ramificado de tres a seis átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, p. ej . , metileno, etileno, propileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares.

El término "alquiltio" se refiere a un radical -SR donde R es alquilo tal como se ha definido anteriormente, p. ej . , metiltio, etiltio y similares.

El término "alquilsulfonilo" se refiere a un radical -S02R donde R es alquilo tal como se ha definido anteriormente, p. ej . , metilsulfonilo, etilsulfonilo y similares.

El término "amino" se refiere a -NH2.

El término "alquilamino" se refiere a un radical -NHR donde R es alquilo tal como se ha definido anteriormente, p. ej . , metilamino, etilamino, propilamino o 2-propilamino y similares .

El término "alcoxi" se refiere a un radical -0R donde R es alquilo tal como se ha definido anteriormente, p. ej . , metoxi, etoxi, propoxi o 2-propoxi, n- , tert- o isobutoxi y similares .

El término "alcoxialquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado, monovalente y lineal de uno a seis átomos de carbono o a un radical hidrocarbonado, monovalente y ramificado de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con al menos un grupo alcoxi, preferentemente uno o dos grupos alcoxi, tal como se ha definido anteriormente, p. ej . , 2-metoxietilo, 1-, 2- o 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo y similares.

El término "alcoxialquiloxi" se refiere a un radical -OR donde R es alcoxialquilo tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen, sin carácter limitante, 2-metoxietiloxi, 3-metoxipropiloxi y similares. El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un radical -C(0)OR donde R es alquilo tal como se ha definido anteriormente, p. ej . , metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y similares .

El término "aminocarbonilo" se refiere a un radical -CONRR' donde R es independientemente hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, cada uno tal como se ha definido en la presente, y R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o alquilo sustituido, cada uno tal como se ha definido en la presente, y donde el anillo cicloalquilo, alrilo, heteroarilo o heterociclilo, ya sea solo o formando parte de otro grupo, tal como aralquilo, está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, carboxi, hidroxilo, TCONRR' (donde R y R' son hidrógeno o alquilo) alquilcarbonilo, alquiltio o alquilsulfonilo, p. e . , -CONH2, metilaminocarbonilo, 2-dimetilarriinocarbonilo y similares .

El término "aminosulfonilo" se refiere a un radical -SO2NRR' donde R es independientemente hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, cada uno tal como se ha definido en la presente, y R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o alquilo sustituido, cada uno tal como se ha definido en la presente, y donde el anillo heterociclilo, arilo o heteroarilo, ya sea solo o formando parte de otro grupo, tal como aralquilo, está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, carboxi, hidroxilo, alquiltio o alquilsulfonilo, p. ej . , -S02NH2, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo y similares.

El término "aminoalquiloxi" se refiere a un radical -0-(alquilen) RR' donde R y R' son independientemente hidrógeno o alquilo, o R y R' junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman un anillo monociclico de 4 a 7 miembros saturado en el que un átomo anular adicional es opcionalmente N, O o S(0)n donde n es 0-2 y el anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo y donde el alquileno es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen, sin carácter limitante, 2-aminoetiloxi, 3-aminopropiloxi, 2-metilaminoetiloxi, 3-metilaminopropiloxi, 2-dimetilaminoetiloxi, 3-dimetilaminopropiloxi, 2-dietilaminoetiloxi, 3- dietilaminopropiloxi , 2-piperidin-l-iletiloxi , 3-piperidin-l-ilpropiloxi, 2-piperazin-l-iletiloxi, 3-piperazin-l-ilpropiloxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etiloxi, 3-(4-metilpiperazin-l-il) propiloxi, 2- (4-etilpiperazin-l-il) etiloxi, 3- (4-etilpiperazin-l-il) propiloxi, 2-morfolin-4-iletiloxi, 3-morfolin-4-ilpropiloxi y similares.

El término "alquilsulfonilalquiloxi" se refiere a un -0-(alquilen) -SO2R donde R es alquilo donde el alquileno y el alquilo son como se han definido anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen, sin carácter limitante, 2-metilsulfoniletiloxi , 3-metilsulfonilpropiloxi y similares.

El término "acilo" se refiere a un radical -COR donde R es alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, cada uno tal como se ha definido en la presente, y donde el anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, ya sea solo o formando parte de otro grupo, tal como aralquilo, está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, carboxi, hidroxilo, -CONRR' (donde R y R' son hidrógeno o alquilo) alquilcarbonilo, alquiltio o alquilsulfonilo, p. ej . , acetilo, propionilo, benzoílo, piridinilcarbonilo y similares. Cuando R es alquilo, el radical también se denomina en la presente alquilcarbonilo .

El término "arilo" se refiere a un radical hidrocarbonado, aromático, bi- o monociclico y monovalente de 6 a 10 átomos anulares, p. ej . , fenilo o naftilo.

El término "aralquilo" se refiere a un radical (alquilen) -R donde R es arilo tal como se ha definido anteriormente .

El término "cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado, monovalente, saturado y cíclico de tres a diez átomos de carbono donde uno o dos átomos de carbono se pueden reemplazar con un grupo oxo, p. ej . , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y similares.

El término "cicloalquilalquilo" se refiere a un radical - (alquilen) -R donde R es cicloalquilo tal como se ha definido anteriormente; p. ej . , ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentiletilo, o ciclohexilmetilo, y similares.

El término "cicloalquileno" se refiere a un radical hidrocarbonado, saturado, cíclico y divalente de tres a diez átomos de carbono donde uno o dos átomos de carbono se pueden reemplazar con un grupo oxo, p. ej . , ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno o ciclohexileno, y similares.

El término "carboxi" se refiere a -COOH .

La expresión "grupo atractor de electrones" se refiere a un sustituyente químico que modifica las fuerzas electroestáticas que actúan sobre un centro de reacción química próximo retirando carga negativa de dicho centro de reacción química. Por lo tanto, los grupos atractores de electrones retiran electrones de un centro de reacción. Como consecuencia, el centro de reacción es fraccionalmente más positivo de lo que sería en ausencia del grupo atractor de electrones. En algunas realizaciones, el centro de reacción química es uno de los dos carbonos que forman el doble enlace carbono-carbono (olefina) . En algunas realizaciones, el centro de reacción química es el carbono olefínico que está unido al grupo atractor de electrones (EWG, por sus siglas en inglés) . El grupo atractor de electrones actúa retirando carga o electrones de este carbono olefínico, lo cual hace que el carbono olefínico sea deficiente en electrones (con respecto a la ausencia del grupo atractor de electrones) . El carbono olefínico deficiente en electrones se convierte de este modo en más reactivo respecto a grupos químicos ricos en electrones, tales como el sulfhidrilo de una cisteína del sitio activo de una cinasa.

Algunos ejemplos no limitantes de EWG incluyen, sin carácter limitante, -N(R'3)+, -S03H, -S03R' , -S(02)R', -S (O) R' , -C(0)NH2, -C(0)NHRg, -C (0) NRfR9, -S(02)NH2, -S02NHRi' , -S02NRhRi, -PO(OR')2, -P03H2, -PO(NR'2)2, -C=N, -CH (haloalquilo) , -C(0)X', -COOH, -COOR' , -C(0)R'( -C(0)H, -P (O) (OR' ) OR" , halo, heteroarilo o arilo; donde X' es independientemente halógeno (p. ej . , cloro o fluoro) , R' , R" , Rf, Rg, Rh y R1 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilenNRdRe (donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo) o Rf y R9 y Rh y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman heterocicloamino; y el heterocicloamino, arilo y heteroarilo están sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo o aminosulfonilo .

Preferentemente, E G es -C0-NRfRg, -S02NRhRi (donde Rf y Rh son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, y R9 y R1 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o cicloalquilenNRdRe (donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo) ; o Rf y R9 y Rh y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman heterocicloamino) , arilo o heteroarilo donde cada uno de los anillos mencionados anteriormente está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo o aminosulfonilo . Preferentemente, el anillo heteroarilo es piridinilo, pirazolilo, indazolilo, indolilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, isoxázolilo, bencisoxazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, quinólinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, pirimidinilo o W-óxido de piridinilo opcionalmente sustituido tal como se ha definido en el párrafo anterior.

Algunos ejemplos no limitantes de EWG' incluyen, sin carácter limitante, -CH (haloalquil ) -, -NR'-, -S(02), -S (O) , - es independientemente hidrógeno alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo; el anillo A es heterocicloamino donde los grupos carbonilo y sulfonilo están unidos a -C(Rb)=CHRc en la definición de R1 y R5 en e 1 compuesto de Fórmula (I); y heterocicloamino, arilo y heteroarilo están sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo o aminosulfonilo . Preferentemente, el anillo heteroarilo es piridinilo, pirazolilo, indazolilo, indolilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, pirimidinilo o N-óxido de piridinilo opcionalmente sustituido tal como se ha definido en el párrafo anterior.

En algunas realizaciones, una composición de la presente invención comprende un compuesto correspondiente con la Fórmula (I) (o una sal farmacéuticamente aceptable de este) en donde E es -Z- (EWC ) -C (Rb) =CHRC, o E1 o E2 es un grupo -Z'-(EWC )-C(Rb)=CHRc , Z es un enlace, y el anillo Ar1, Ar2 y Ar3 en el compuesto de Fórmula (I), a los cuales están unidos E, E1 y E2 respectivamente, poseen un sistema n deficiente en electrones. En tales realizaciones, el grupo -C(Rb)=CHRc puede estar unido directamente al anillo Ar1, Ar2 y Ar3 en el compuesto de Fórmula (I). En general, un anillo tiene un sistema n deficiente en electrones cuando está sustituido con un grupo atractor de electrones o el propio anillo es deficiente en electrones, p. ej . , un anillo heteroarilo que contiene un átomo anular electronegativo tal como nitrógeno, oxigeno o azufre. Por ejemplo, en los compuestos de Fórmula (I), cuando Ar1, Ar2 o Ar3 es fenilo, el anillo fenilo puede ser deficiente en electrones cuando está sustituido con un grupo atractor de electrones tal como halo, ciano o haloalquilo. A modo de otro ejemplo, el anillo Ar1, Ar2 o Ar3 también puede ser un sistema n deficiente en electrones cuando se trata de heteroarilo, p. ej . , Cada uno opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente .

El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo, preferentemente fluoro o cloro.

El término "haloalquilo" se refiere a un radical alquilo como el que se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más átomos halógenos, preferentemente de uno a cinco átomos halógenos, preferentemente flúor o cloro, incluidos aquellos sustituidos con halógenos diferentes, p. ej . , -CH2C1, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2 y similares. Cuando el alquilo está sustituido solamente con fluoro, en esta Solicitud se denomina fluoroalquilo .

El término "haloalcoxi" se refiere a un radical -0R donde R es haloalquilo tal como se ha definido anteriormente, p. ej . , -OCF3, -OCHF2 y similares. Cuando R es haloalquilo donde el alquilo está sustituido solamente con fluoro, en esta Solicitud se denomina fluoroalcoxi .

El término "hidroxialquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado, monovalente y lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado, monovalente y ramificado de tres a seis átomos de carbono sustituido con uno o dos grupos hidroxi, siempre que en el caso en que haya dos grupos hidroxi presentes, no estén ambos en el mismo átomo de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, sin carácter limitante, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil ) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1- (hidroximetil) -2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3 , 4-dihidroxibutilo y 2- (hidroximetil ) -3-hidroxipropilo, preferentemente 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo y 1- (hidroximetil) -2-hidroxietilo .

El término "hidroxialcoxi" o "hidroxialquiloxi" se refiere a un radical -0R donde R es hidroxialquilo tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen, sin carácter limitante, 2-hidroxietiloxi , 3-hidroxipropiloxi y similares.

El término "heterociclilo" se refiere a un grupo monociclico, monovalente y saturado o insaturado de 4 a 8 átomos anulares en el que uno o dos átomos anulares son heteroátomos seleccionados entre N, O o S(0)n, donde n es un número entero comprendido entre 0 y 2, siendo el resto de los átomos anulares C. El anillo heterociclilo está opcionalmente condensado con un anillo (uno) arilo o heteroarilo tal como se ha definido en la presente, siempre que los anillos arilo y heteroarilo sean monociclicos . El anillo heterociclilo condensado con . un anillo arilo o heteroarilo monociclico también se denomina en esta Solicitud anillo "heterociclilo biciclico". Además, uno o dos átomos de carbono anulares en el anillo heterociclilo se pueden reemplazar opcionalmente con un grupo -C0-. Más específicamente, el término "heterociclilo" incluye, sin carácter limitante, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, morfolino, piperazino, tetrahidropiranilo, tiomorfolino y similares. Cuando el anillo heterociclilo está insaturado, puede contener uno o dos dobles enlaces en el anillo siempre que el anillo no sea aromático. Cuando el grupo heterociclilo contiene al menos un átomo de nitrógeno, también se denomina en la presente heterocicloamino y es un subconjunto del grupo heterociclilo. Cuando el grupo heterociclilo es un anillo saturado y no está condensádo con un anillo arilo o heteroarilo tal como se indicó anteriormente, también se denomina en la presente heterociclilo monocíclico saturado.

El término "heterociclilalquilo" se refiere a un radical - (alquilen) -R donde R es un anillo heterociclilo tal como se ha definido anteriormente, p. ej . , tetrahidrofuranilmetilo, piperazinilmetilo, morfoliniletilo y similares.

El término "heterocicloamino" se refiere a un grupo monocíclico, monovalente y saturado o insaturado de 4 a 8 átomos anulares en el que uno o dos átomos anulares son heteroátomos seleccionados entre N, 0 o S(0)n/ donde n es un número entero comprendido entre 0 y 2, siendo el restó de los átomos anulares C, siempre que al menos uno de los átomos anulares sea N. Además, uno o dos átomos de carbono anulares en el anillo heterocicloamino se pueden reemplazar opcionalmente con un grupo -C0- . A menos que se indique lo contrario, el anillo heterocicloamino puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino .

El término "heteroarilo" se refiere a un radical aromático, mono- o biciclico y monovalente de 5 a 10 átomos anulares, donde uno o más, preferentemente uno, dos o tres átomos anulares son heteroátomos seleccionados entre N, O o S, siendo el resto de los átomos anulares carbono. Los ejemplos representativos incluyen, sin carácter limitante, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, furanilo, indolilo, isoindolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triázolilo, tetrazolilo y similares.

El término "heteroalquileno" se refiere a un radical -(alquilen)-, donde uno, dos o tres átomos de carbono en la cadena de alquileno han sido reemplazados con -0-, N(H, alquilo o alquilo sustituido), S, SO, S02 o CO.

El término "heteroaralquilo" se refiere a un radical -alquilen-R donde R es heteroarilo tal como se ha definido anteriormente .

La presente invención también incluye los profármacos de los compuestos de Fórmula (I) . Se pretende que el término "profármaco" represente portadores unidos mediante enlaces covalentes, los cuales sean capaces de liberar el principio activo de Fórmula (I), cuando se administre el profármaco a un sujeto que sea un mamífero. La liberación del principio activo se produce in vivo. Los profármacos se pueden preparar mediante técnicas con las que estará familiarizado un experto en la técnica. Estas técnicas generalmente modifican los grupos funcionales adecuados en un compuesto dado. Sin embargo, estos grupos funcionales modificados regeneran los grupos funcionales originales in vivo o mediante manipulación rutinaria. Los profármacos de los compuestos de Fórmula (I) incluyen compuestos en los que se modifica un grupo hidroxi, amino, carboxílico o un grupo similar. Los ejemplos de profármacos incluyen, sin carácter limitante, ésteres (p. ej . , derivados de tipo acetato, formiato y benzoato), carbamatos (p. ej . , N,N- dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi o amino en los compuestos de Fórmula (I)), amidas (p. ej . , trifluoroacetilamino, acetilamino y análogos) y similares. Los profármacos de los compuestos de Fórmula (I) también quedan incluidos dentro del alcance de esta invención.

La presente invención también incluye los derivados protegidos de los compuestos de Fórmula (I). Por ejemplo, cuando los compuestos de Fórmula (I) contienen grupos tales como hidroxi, carboxi, tiol o cualquier grupo que contengan uno o más átomos de nitrógeno, estos grupos se puede proteger con grupos protectores adecuados . Se puede consultar una lista exhaustiva de los grupos protectores adecuados en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999), cuyo contenido se incorpora en su totalidad la presente por referencia. Los derivados protegidos de los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar mediante métodos muy conocidos en la técnica.

La presente invención también incluye las formas polimórficas (tanto amorfas como cristalinas) y las formas deuteradas de los compuestos de Fórmula (I).

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto se refiere a una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Este tipo de sales incluyen: sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- ( 4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1, 2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-nafatalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido camforsulfónico, ácido glucoheptónico, ácido 4 , 41 -metilenobis- ( 3-hidroxi-2-eno-l-carboxílico) , ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido tert-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original es reemplazado por un ión metálico, p. ej . , un ión de un metal alcalino, un ión de un metal alcalinotérreo o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y similares. Se sobreentiende que las sales farmacéuticamente aceptables son atóxicas. Se puede consultar más información sobre las sales farmacéuticamente aceptables en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17.a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, que se incorpora a la presente por referencia.

Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo sustituido asimétricamente se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. En la técnica se conocen los métodos para preparar las formas ópticamente activas, tales como mediante resolución de materiales. Todas las formas quirales, diastereoisoméricas y racémicas quedan incluidas dentro del alcance dé esta invención, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o la forma isomérica específica.

Ciertos compuestos de Fórmula (I) pueden existir como tautómeros y/o isómeros geométricos. Todos los posibles tautómeros e isómeros cis y trans, como formas individuales y mezclas de estos, quedan incluidos dentro del alcance de esta invención. Además, el término alquilo, tal como se utiliza en la presente, incluye todas las formas isoméricas posibles de dicho grupo alquilo aunque solamente se expongan algunos ejemplos. Es más, cuando los grupos cíclicos, tales como arilo, heteroarilo y heterociclilo, estén sustituidos, estos incluyen todos los isómeros de posición aunque solamente se expongan algunos ejemplos. Además, todas las formas polimórficas, incluidos los hidratos de un compuesto de Fórmula (I), quedan incluidas dentro del alcance de esta invención .

Los términos "oxo" o "carbonilo" se refieren al grupo = (0) .

Los términos "opcional" u "opcionalmente" quieren decir que el evento o circunstancia descrita posteriormente puede ocurrir, aunque no necesariamente, y la descripción incluye casos en los que el evento o circunstancia ocurre y casos en los que no ocurre. Por ejemplo, la expresión "grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo" quiere decir que el alquilo puede estar presente, aunque no necesariamente, y la descripción incluye situaciones en las que el grupo heterociclilo está sustituido con un grupo alquilo y situaciones en las que el grupo heterociclilo no está sustituido con alquilo.

La expresión "portador o excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o un excipiente que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, atóxica y que no sea inconveniente desde un punto de vista biológico o de otro tipo, e incluye un portador o excipiente que es aceptable para el uso veterinario asi como también para el uso farmacéutico en los seres humanos. La expresión "un portador/excipiente farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la invención y en las reivindicaciones, incluye tanto uno como más de uno de este tipo de excipientes.

La expresión "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido en la presente que está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, alcoxi, carboxi, ciano, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfonilo, halo, haloalcoxi, -S02-NRR' , -CONRR' o -NRR' (donde cada R es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo, y cada R' es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo) o heterociclilo (preferentemente heterocicloamino) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, halo o -CONRR' (donde R y R' son independientemente hidrógeno o alquilo) .

Los términos "tratar" o "tratamiento" referidos a una enfermedad incluyen: (1) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que aún no ha experimentado y presentado síntomas de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el avance de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o (3) paliar la enfermedad, es decir, provocar la remisión de la enfermedad o sus síntomas clínicos.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto de Fórmula (I) que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para conseguir dicho tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad, el peso, etc., del mamífero que se desee tratar.

A continuación, se muestran compuestos representativos de la Invención en la Tabla I : o un isómero E o Z, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos .

Realización I En un grupo de compuestos, los compuestos de Fórmula tienen la estructura (la): (|a) Realización A Dentro de la realización (I), en un grupo de compuestos, R3 es hidrógeno.

Realización (a) (a) Dentro de las realizaciones (I) y (A) anteriores, en un grupo de compuestos, E1 es -P-Q-CH=C (Rb) (EWG) donde EWG es -S(02)R', -S(0)R', -C(0)NH2, -C(0)NHRg, -C (0) NRfRg, S(02)NH2, -S02NHR1-, -S02NRhRi, -P0(0R')2, -P03H2, -PO(NR'2)2, -C=N, -CH(haloalquilo) , -C(0)X', -C00H, -COOR' , -C (0) R' , -C(0)H, -P (0) (0R' )OR" , halo, heteroariló o arilo; donde X' es independientemente halógeno (p. ej . , cloro o fluoro) , R' , R' ' , Rf, R9, Rh y R1 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilenNRdRe (donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo) o Rf y R9 y h y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman heterocicloamino; y el heterocicloamino, arilo y heteroarilo están sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo o aminosulfonilo .

Realización (b) (b) Dentro de las realizaciones (I) y (A) anteriores, en un grupo de compuestos, E1 es -P-Q-CH=C (R ) (E G) donde E G es -CO-NRfRg o -S02NRhR1 (donde Rf y Rh son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, y R9 y R1 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o cicloalquilenNRdRe (donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo) ; o Rf y Rg y Rh y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman heterocicloamino) , arilo o heteroarilo donde cada uno de los anillos mencionados anteriormente está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo o arainosulfonilo . Preferentemente, EWG es -CON(CH3)2.

Dentro de los grupos en la realización (b) anterior, en un grupo de compuestos, EWG es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-l-ilo o tiazol-2j-ilo .

Dentro de los grupos en la realización (b) anterior, en otro grupo de compuestos, EWG es dimetilaminocarbonilo, metilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, tert-butilaminocarbonilo o 3-hidroxi-l-metilpropilaminocarbonilo .

Dentro de los grupos en la realización (b) anterior, en otro grupo más de compuestos, EWG es azetidin-l-ilcarbonilo, 4-hidroxiazetidin-l-ilcarbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo, 4-etilpiperazin-l-ilcarbonilo o 2 , 6-dimetilmorfolin-4-ilcarbonilo .

Realización (c) (c) . Dentro de las realizaciones (I) y (A) anteriores, en otro grupo de compuestos, E1 es -P-Q-CH=C (Rb) (EWG) donde EWG es -CO-NRfRg, preferentemente Rf y R9 son independientemente alquilo o alquilo sustituido o juntos forman donde A es heterocicloammo (tal como piperazinilo o piperidinilo) opcionalmente sustituido con hidroxilo, metilo, metoxi, amino, metilamino o dimetilamino, preferentemente sustituido en la posición 3 o 4 de los anillos piperidinilo y piperazinilo.

Realización (i) (i) Dentro de las realizaciones (I) y (A), (a), (b) y (c) anteriores y los grupos contenidos en estas, en un grupo de compuestos, P y Q juntos forman un enlace.

Realización (ii) (ii) Dentro de las realizaciones (I) y (A), (a), (b) y (c) anteriores y los grupos contenidos en estas, en otro grupo de compuestos, P es un enlace o metileno y Q es fenilo o heteroarilo, preferentemente -Q- se selecciona entre: cada uno sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo o aminosulfonilo . donde el símbolo <^ denota el punto de unión del anillo con -P-, cuando P no es un enlace, y directamente con el resto de la molécula cuando P es un enlace y V¦> es un enlace que une el anillo con -CH=C(Rb) (EWG) .

Preferentemente, cuando Q es un anillo de seis miembros, P es un enlace y, cuando Q es un anillo de cinco miembros, P es metileno.

Dentro de las realizaciones (I) y (A), (a), (b) , (c) , (i) y (ii) anteriores y los grupos contenidos en estas, en un grupo de compuestos, Rb es ciano.

Dentro de las realizaciones (I), (a), (b) , (c), (i) y (ii) anteriores y los grupos contenidos en estas, en un grupo de compuestos, Rb es trifluorometilo .

Realización (d) (d) Dentro de las realizaciones (I) y (A) anteriores, en otro grupo de compuestos, E1 es -Z- (EWG' ) -C (Rb) =CHRC donde EWG' es -CH (haloalquilo) , -NR' - , -S(02), -S (O) , -CO-, -NR'CO-, -NR' S02 , , heteroarilo o arilo; donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo; el anillo A es heterocicloamino donde los grupos carbonilo y sulfonilo están unidos a -C(Rb)=CHRc; y el heterocicloamino, arilo y heteroarilo están sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo o aminosulfonilo .

Realización (ia) (ia) Dentro de las realizaciones (I), (A) y (d) anteriores, en un grupo de compuestos, EWG' es -NR'CO- o NR'S02-, preferentemente -NHCO-, y Z es un enlace, metileno o etileno, preferentemente un enlace.

Realización (iia) (iia) Dentro de las realizaciones (I), (A) y (d) anteriores, en otro grupo de compuestos, EWG' es , preferentemente pirrolidin-l-ilcarbonilo o piperidin-l-ilcarbonilo . Preferentemente, en un grupo de preferentemente Realización (e) (e) Dentro de las realizaciones (I) y (A) anteriores, en otro grupo más de compuestos, E1 es -C(Rb)=CHRc. Preferentemente, cuando Ar2 es atractor de electrones por naturaleza .

Realización (iiia) (iiia) Dentro de las realizaciones (d) , (e) , (ia) y (üa) anteriores y los grupos contenidos en estas, en un grupo de compuestos, Rb es trifluorometilo .

Realización (iva) (iva) Dentro de las realizaciones (d) , (e) , (ia) y (iia) anteriores y los grupos contenidos en estas, en un grupo de compuestos, Rb es ciano.

Realización (va) (va) Dentro de las realizaciones (e) , (d) , (ia) , (iia), (iiia) y (iva) anteriores, en un grupo de compuestos, R° es tert-butilo, ciclopropilo, trifluorometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 1-metil-l-metilaminoetilo, 1-metil-l-dimetilaminoetilo, 1-metil-l-aminoetilo, 1-metilaminocicloprop-l-ileno o 1-dimetilaminocicloprop-l-ileno . Realización (f) (f) Dentro de las realizaciones (I) y (A) anteriores, en otro grupo más de compuestos, E1 es un grupo de fórmula (c) ; (c) donde P y Q son como se han definido en las realizaciones (c) (i) y (c) (ii) anteriores, Xa es O o N(H o alquilo) y Rc es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalcoxi, cicloalquilo o cicloalquilenNRdRe donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.

Preferentemente, en otro grupo de compuestos, P y Q son un enlace o alquileno, preferentemente metileno.

Dentro de los grupos del apartado (f) anterior, en un grupo de compuestos, Rc es hidrógeno, metilo o ciclopropilo .

Realización (g) (g) En otro grupo más de compuestos, E1 es un grupo de fórmula (d) ; (d) donde P y Q son como se han definido en las realizaciones (c) (i) y (c) (ii) anteriores, Xa es 0 o N(H o alquilo) y Rc es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalcoxi, cicloalquilo o cicloalquilenNRdRe donde Rd y Re son independientemente hidróqeno, alquilo o cicloalquilo. Preferentemente, en un grupo de compuestos, P y Q son un enlace o alquileno, preferentemente metileno. Dentro de los grupos del apartado (f) , en un grupo de compuestos, Rc es tert-butilo, ciclopropilo, trifluorometilo , 2,2,2-trifluoroetilo, 1-metil-l-metilaminoetilo, 1-metil-l-dimetilaminoetilo, 1-metil-l-aminoetilo, 1-metilaminocicloprop-l-ileno o 1-dimetilaminocicloprop^l-ileno Realización II En otro grupo de compuestos, los compuestos de Fórmula (I) tienen la estructura (Ib): (Ib) Realización (ib) (ib) Dentro de la realización (II) anterior, en un grupo de compuestos, R2 es hidrógeno.

Realización III En otro grupo más de compuestos, los compuestos de Fórmula (I) tienen la estructura (Ic): Realización (ic) (ic) Dentro de la realización (III) anterior, en un grupo de compuestos, R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halo, ciano, -COR (donde R es alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o alquilo sustituido) o -CONRR' (donde R es hidrógeno o alquilo, y R' es hidrógeno, alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o alquilo sustituido) .

Realización (iic) (iic) Dentro de la realización (III) anterior, en un grupo de compuestos, R2 es hidrógeno, metilo, isopropilo, tert-butilo, ciclopropilo, fluoro o ciano. Preferentemente, R2 es hidrógeno, metilo, tert-butilo, ciclopropilo, fluoro o ciano .

Realización (iiic) (iiic) Dentro de la realización (III) anterior, en un grupo de compuestos, R2 es acilo, preferentemente -COR donde R es alquilo, preferentemente -COR donde R es isopropilo, isobutilo o tert-butilo, más preferentemente tert-butilo.

Realización (ivc) (ivc) Dentro de la realización (III) anterior, en un grupo de compuestos, R2 es -COR donde R es cicloalqüilo o heterociclilo, preferentemente R es ciclopropilo, ciclohexilo, ciclopentilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo o 1, 1, -dioxotetrahidrotiopiranilo, más preferentemente ciclopropilo, 3- o 4-pirrolidinilo, 3- o 4-tetrahidropiranilo, 3- o 4-piperidinilo, 3- o 4-tetrahidrotiopiranilo, 3- o 4-1 , 1, -dioxotetrahidrotiopiranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en el carbono enlazado a -C0- con alquilo, preferentemente metilo, y el anillo con un átomo de nitrógeno anular está opcionalmente sustituido en el nitrógeno anular con alquilcarbonilo, preferentemente acetilo. Preferentemente, R es 1-metilciclohex-l-ilo.

Realización (ve) (ve) Dentro de la realización (III) anterior, en un grupo de compuestos, R2 es -COR donde R es heterociclilalquilo, preferentemente el anillo heterociclilo es pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo o 1, 1, -dioxotetrahidrotiopiranilo; preferentemente R2 es -COCH2heterociclilo donde el anillo heterociclilo es 3- o 4-pirrolidinilo, 3- o 4-tetrahidropiranilo , 3- o 4-piperidinilo, 3- o 4-tetrahidrotiopiranilo, 3- o 4-1, 1, -dioxotetrahidrotiopiranilo, cada anillo que contiene un átomo anular de nitrógeno está opcionalmente sustituido en el nitrógeno anular con alquilcarbonilo, preferentemente acetilo, y cada anillo está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono enlazado a -CH2- con alquilo, preferentemente metilo.

Realización (vic) (vic) Dentro de la realización (III) anterior, en un grupo de compuestos, R2 es -COR donde R es alquilo sustituido, preferentemente alquilo sustituido con uno o dos hidroxilo, alcoxi o amino, preferentemente 1 , 3-dimetoxiprop-2-ilo, C(CH3)2CH2NH2, -CH (CH3) CH2OCH3, 1 , 3-dihidroxiprop-2-ilo, CH (CH3) CH2OH, 1, 3-dihidroxi-2-metilprop-2-ilo, -C (CH3) (OC2H5) 2, -CH2C (CH3) 2CH2OH, 2-hidroxipropilo, 3-metoxiprop-2-ilo, 2-metoxiprop-l-ilo, 2 , 3-dihidroxiprop-l-ilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, -CH2C (CH3) 2OCH3, 3-metoxibutilo, -C(CH3)2OCH3 o metoximetilo .

Realización (viic) (viic) Dentro de la realización (III) anterior, en un grupo de compuestos, R2 es aminocarbonilo, preferentemente -CONHR' donde R' es alquilo, preferentemente R' es isopropilo, isobutilo o tert-butilo, más preferentemente tert-butilo. Más preferentemente, R' es isopropilo.

Realización (viiic) (viiic) Dentro de la realización (III) anterior, en un grupo de compuestos, R2 es -CONHR' donde R' es cicloalquilo o heterociclilo, preferentemente R' es ciclopropilo, ciclohexilo, ciclopentilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo o 1,1,-dioxotetrahidrotiopiranilo, más preferentemente, ciclopropilo, 3- o 4-pirrolidinilo, 3- o 4-tetrahidropiranilo, 3- o 4-piperidinilo, 3- o 4-tetrahidrotiopiranilo, 3- o 4-1,1,-dioxotetrahidrotiopiranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en el carbono enlazado a -NH- con alquilo, preferentemente metilo, y el anillo que contiene un átomo anular de nitrógeno está opcionalmente sustituido en el nitrógeno anular con alquilcarbonilo, preferentemente acetilo. Preferentemente, R' es 1-metilciclohex-l-ilo .

Realización (ixc) (ixc) Dentro de la realización (III) anterior, en un grupo de compuestos, R2 es -CONHR' donde R' es heterociclilalquilo, preferentemente el anillo heterociclilo es pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo o 1, 1, -dioxotetrahidrotiopiranilo; preferentemente R2 es -COCH2heterociclilo donde el heterociclilo es 3- o 4-pirrolidinilo, 3- o 4-tetrahidropiranilo, 3- o 4-piperidinilo, 3- o 4-tetrahidrotiopiranilo, o 3- o 4-1,1,-dioxotetrahidrotiopiranilo, cada anillo que contiene un átomo anular de nitrógeno está opcionalmente sustituido en el nitrógeno anular con alquilcarbonilo, preferentemente acetilo, y cada anillo está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono enlazado a -CH2- con alquilo, preferentemente metilo. Realización (xc) (xc) Dentro de la realización (III) anterior, en un grupo de compuestos, R2 es -CONHR' donde R' es alquilo sustituido, preferentemente alquilo sustituido con uno o dos hidroxilo, alcoxi, amino, preferentemente R' es 1,3- dimetoxiprop-2-ilo, -C (CH3) 2CH2NH2, -CH (CH3) CH2OCH3, 1,3-dihidroxiprop-2-??, -CH (CH3) CH2OH, 1 , 3-dihidroxi-2-metilprop-2-ilo, -C(CH3) (OC2H5)2, -CH2C (CH3) 2CH2OH, 2-hidroxipropilo, 3-metoxiprop-2-ilo, 2-metoxiprop-l-ilo, 2 , 3-dihidroxiprop-l-ilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, -CH2C (CH3) 2OCH3, 3-metoxibutilo, -C(CH3)2OCH3 o metoximetilo .

Realización B Dentro del compuesto de Fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, las realizaciones (II), (III) y (ic)- (xc) y los grupos contenidos en estas, en un grupo de compuestos, L y L1 son un enlace, -O-, -NH-, -Nalquil-, (alquilen) NH- o -NH (alquileno) . Dentro de los grupos en la realización (B) , en un grupo de compuestos, L y L1 son un enlace. Dentro de los grupos en la realización (B) , en otro grupo de compuestos, L y L1 son -O- . Dentro de los grupos en la realización (B) , en otro grupo más de compuestos, L y L1 son -NH-, -Nmetil-, - ( isopropil ) - , - (metilen) NH- o -NH (metileno) , preferentemente NH o -NHmetilen-, preferentemente -NH-.

Realización (al) (al) Dentro de las realizaciones (II), (III), (ic)-(xc) en las realizaciones (III) anteriores, y (B) anterior, y los grupos contenidos en estas, en un grupo de compuestos, E y E2 son -P-CH=C(Rb) (EWG) donde EWG es -S(02)R', -S(0)R', -C(0)NH2, -C(0)NHRg, -C (O) NRfR9, -S(02)NH2, -SC^NHR1. , -SOsNR , -PO(OR')2, -PO3H2, -PO(NR'2)2, -C=N, -CH (haloalquilo) , -C(0)X', -COOH, -COOR' , -C(0)R', -C(0)H, -P(O) (OR' ) OR" , halo, heteroarilo o arilo; donde X' es independientemente halógeno (p. ej . , cloro o fluoro) , R' , R' ' , Rf, R9, Rh y R1 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilenNRdRe (donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo) o Rf y R9 y Rh y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman heterocicloamino; y el heterocicloamino, arilo y heteroarilo están sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo o aminosulfonilo .

Realización (bl) (bl) Dentro de las realizaciones (II), (III), (ic)-(xc) en las realizaciones (III) anteriores y (B) anterior, y los grupos contenidos en estas, en un grupo de compuestos, E y E2 son -P-CH=C(Rb) (EWG) donde EWG es -CO-NRfRg o -S02NRhRi (donde Rf y Rh son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, y R9 y R1 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o cicloalquilenNR Re (donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo) ; o Rf y Rg y Rh y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman heterocicloamino) , arilo o heteroarilo donde cada uno de los anillos mencionados anteriormente está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloálcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo , aminocarbonilo o aminosulfonilo . Preferentemente, EWG es -CON(CH3)2. Dentro de los grupos en la realización (bl) , en un grupo de compuestos, EWG es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-l-ilo o tiazol-2-ilo . Dentro de los grupos en la realización (b) , en otro grupo de compuestos, EWG es dimetilaminocarbonilo, metilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, tert-butilaminocarbonilo o 3-hidroxi-l-metilpropilaminocarbonilo . Dentro de los grupos en la realización (bl) , en otro grupo más de compuestos, EWG es azetidin-l-ilcarbonilo, 4 -hidroxiazetidin-l-ilcarbonilo , pirrolidin-l-ilcarbonilo, 4-etilpiperazin-l-ilcarbonilo o 2, 6-dimetilmorfolin-4-ilcarbonilo .

Realización (el) (el) Dentro de las realizaciones (II), (III), (ic)-(xc) en las realizaciones (III) anteriores y (B) anterior, y los grupos contenidos en estas, en otro grupo de compuestos, E y E2 son -P-CH=C(Rb) (EWG) donde E G es -CO-NRfRg, preferentemente Rf y Rg son independientemente alquilo o alquilo sustituido o juntos forman donde A es heterocicloamino (tal como piperazinilo o piperidinilo) opcionalmente sustituido con hidroxilo, metilo, metoxi amino, metilamino o dimetilamino, preferentemente sustituido en la posición 3 o 4 de los anillos piperidinilo y piperazinilo.

Realización (id) (id) Dentro de las realizaciones (al), (bl) y (el) anteriores, y los grupos contenidos en estas, en un grupo de compuestos, P es un enlace.

Realización (iid) (iid) Dentro de las realizaciones (al), (bl) y (el) anteriores, y los grupos contenidos en estas, en un grupo de compuestos, P es alquileno o heteroalquileno, preferentemente metileno .

Dentro de las realizaciones (II), (III), (ic)-(xc) en las realizaciones (III) anteriores, (B) , (al) -(el), (id) y (iid) , y los grupos contenidos en estas, en un grupo de compuestos, Rb es ciano.

Dentro de los grupos (II), (III), (ic)-(xc) en las realizaciones (III) anteriores, (B) , (al) -(el), (id) y (iid), y los grupos contenidos en estas, en un grupo de compuestos, Rb es trifluorometilo .

Realización (di) (di) Dentro de las realizaciones (II), (III), (ic)-(xc) en las realizaciones (III) anteriores y (B) anterior, en otro grupo de compuestos, E y E2 son -Z' - (EWC ) -C (Rb) =CHRC donde EWG' es -CH( haloalquilo) , -NR'-, -S(02), -S (O) , -CO-, - NR'CO-, -NR'S02 , , heteroarilo o arilo; donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo; el anillo A es heterocicloamino donde los grupos carbonilo y sulfonilo están unidos a -C (R) =CHRC; y el heterocicloamino, arilo y heteroarilo están sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo o aminosulfonilo .

Realización (el) (el) Dentro de las realizaciones (II), (III), (ic)-(xc) en las realizaciones (III) anteriores y (B) anterior, en otro grupo de compuestos, E y E2 son -Z ' - (EWG' ) -C (Rb) =CHR° donde EWG' es -NR'CO- o -NR'S02-, preferentemente -NHCO-, y Z es un enlace, preferentemente metileno o etileno, preferentemente un enlace.

Realización (fl) (fl) Dentro de las realizaciones (II), (III), (ic)-(xc) en las realizaciones (III) anteriores y (B) , en otro grupo de compuestos, E y E2 son -Z' - (EWG' ) -C (Rb) =CHRC donde EWG' es preferentemente pirrolidin-l-ilcarbonilo o piperidin-l-ilcarbonilo. Preferentemente, en un grupo de preferentemente Realización (ql) (gl) Dentro de las realizaciones (II), (III), (ic)-(xc) en las realizaciones (III) anteriores y (B) anterior, én otro grupo de compuestos, E y E2 son -Z' - (CO' ) -C (R ) =CHRC. Preferentemente, Z' es un enlace.

Realización (hl) (hl) Dentro de las realizaciones (II), (III), (ic)-(xc) en las realizaciones (III) anteriores y (B) anterior, en otro grupo de compuestos, E y E2 son -C(Rb)=CHRc. Preferentemente, cuando Ar1 y Ar3 son atractores de electrones por naturaleza, p. ej . , piridinilo o pirimidinilo.

Realización (ie) (ie) Dentro de las realizaciones (di), (el), fl) , (gl) y (hl), y los grupos contenidos en estas, en un grupo de compuestos, Rb es trifluorometilo .

Realización (iie) (iie) Dentro de las realizaciones (di), (el), fl) , (gl) y (hl), y los grupos contenidos en estas, en un grupo de compuestos, Rb es ciano.

Realización (iiie) (iiie) Dentro de las realizaciones (di), (el), fl), (gl) y (hl) , en un grupo de compuestos, Rc es tert-butilo, ciclopropilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 1-metil-l-metilaminoetilo, 1-metil-l-dimetilaminoetilo, 1- metil-1-aminoetilo, l-metilaminocicloprop-1-ileno o 1-dimetilaminocicloprop-1-ileno.

Realización (il) (il) Dentro de las realizaciones (II), (III), (ic)-(xc) en las realizaciones (III) anteriores y (B) anterior, en otro grupo más de compuestos, E y E2 son un grupo de fórmula (a) ; donde P' es como se ha definido anteriormente, Xa es 0 o N(H o alquilo) y Rc es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalcoxi, cicloalquilo o cicloalquilenNRdRe donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo. Preferentemente, en otro grupo de compuestos, P' es alquileno, preferentemente metileno.

Dentro de los grupos del (il) anterior, en un grupo de compuestos, Rc es hidrógeno, metilo o ciclopropilo .

Realización (jl) (jl) Dentro de las reali aciones (II), (III), (ic)-(xc) en las realizaciones (III) anteriores y (B) anterior, en otro grupo más de compuestos, E y E2 son un grupo de fórmula (b) ; (b) donde P' es como se ha definido anteriormente, Xa es O o N(H o alquilo) y Rc es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalcoxi, cicloalquilo o cicloalquilenNRdRe donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo. Preferentemente, en un grupo de compuestos, P es un enlace o alquileno, preferentemente metileno. Dentro de los grupos de (jl), en un grupo de compuestos, Rc es tert-butilo, ciclopropilo, trifluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 1-metil-l-metilaminoetilo, 1-metil-l-dimetilaminoetilo, 1-metil-l-aminoetilo, l-metilaminocicloprop-l-ileno o 1-dimetilaminocicloprop-l-ileno .

Realización (IV) (IV) . Dentro de todas las realizaciones descritas anteriormente, p. ej . , (I), (A), (a), (b) , (c), (i), (ii), (d), (ia), (lia), (e), (iiia)-(va), (f), (g) , (II), (III), (ic)-(xc), (B), (al)-(cl), (id), (iid), (di), (el)-(hl), (ie)-(iiie), (il) y (jl), y los grupos contenidos en estas, en un grupo de compuestos, Ar1, Ar2 y Ar3 son fenilo. Dentro de los grupos en (IV) , en un grupo de compuestos, E, E1 y E2 están unidos a la posición 3 o 4, preferentemente la posición 3 del anillo fenilo, siendo el carbono enlazado a L, L1 o el anillo azaindol el C-l. Dentro de los grupos en esta realización, en un grupo de compuestos, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo, fluoro, cloro, ciano o ciclopropilo, preferentemente hidrógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, fluoro o cloro, más preferentemente hidrógeno, cloro, fluoro, metilo o metoxi. Más preferentemente, R5, R7 y R9 son hidrógeno, y R6, R8 y R10 están en el carbono orto o para, preferentemente orto, respecto al carbono sustituido con E, E1 o E2 respectivamente.

Realización (V) (V) . Dentro de todas las realizaciones descritas anteriormente, p. ej . , (I), (A), (a), (b) , (c) , (i), (ii) , (d), (ia), (iia), (e) , (iiia)-(va), (f), (g) , (II), (III), (ic)-(xc), (B) , (al)-(cl), (id), (iid), (di), (el)-(hl), (ie)-(iiie), (il) y (jl), y los grupos contenidos en estas, en un grupo de compuestos, Ar1, Ar2 y Ar3 son heteroarilo, preferentemente piridinilo, pirimidinilo o indolilo, preferentemente, pirimidin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo o indol-6-ilo, incluso más preferentemente piridin-3-ilo o piridin-4-ilo . Dentro de los grupos en (V), en un grupo de compuestos, ?, ?1 y ?2 están unidos a la posición 4 de pirimidin-2-ilo, posición 2 de piridin-4-ilo, posición 6 de piridin-3-ilo o posición 4 de indol-6-ilo, estando el átomo de nitrógeno de los anillos enumerados en la posición 1. Dentro de los grupos en esta realización, en un grupo de compuestos, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo, fluoro, cloro, ciano o ciclopropilo, preferentemente hidrógeno, metilo, trifluorometilo, ciano, fluoro o cloro, incluso más preferentemente hidrógeno, fluoro, cloro o metilo. Más preferentemente, R5, R7 y R9 son hidrógeno, y R6, R8 y R10 están en el carbono orto o para respecto al carbono sustituido con E, E1 o E2 respectivamente.

Realización (VI) (VI) . Dentro de todas las realizaciones descritas anteriormente, p. ej . , (I), (A), (a), (b) , (c) , (i), (ii), (d), (ia), (iia), (e), (iiia)-(va), (f), (g) , (II), (III), (ic)-(xc), (B), (al)-(cl), (id), (iid), (di), (el)-(hl), (ie)-(iiie), (il) y (jl), y los grupos contenidos en estas, en un grupo de compuestos, Ar1, Ar2 y Ar3 son heterociclilo, preferentemente piperidinilo, pirrolidinilo o 2,3-dihidroindolilo, preferentemente pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo o 2 , 3-dihidroindol-6-ilo . Dentro de los grupos (VI), en un grupo de compuestos, E, E1 y E2 están unidos al átomo de nitrógeno anular del pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo o 2,3-dihidroindol-6-ilo . Dentro de los grupos en esta realización, en un grupo de compuestos, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, metilo, trifluorometilo, fluoro, cloro, ciano o ciclopropilo, preferentemente hidrógeno, metilo, trifluorometilo, ciano, fluoro o cloro. Más preferentemente, R5, R7 y R9 son hidrógeno, y R6, R8 y R10 están en el carbono orto o para respecto al carbono sustituido con E, E1 o E2 respectivamente. Dentro de este grupo de compuestos, en un grupo de compuestos, E, E1 o E2 son -COC (R ) =CHRC donde Rb y Rc son como se han definido anteriormente .

Realización (VII) (VII ) . En las siguientes realizaciones 1-34 adicionales, la presente invención incluye: 1. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este: (I) donde : ?1 es ? o CR3; Z2 es N o CR4 siempre que al menos uno de los grupos Z1 y Z2 sea N, y ambos grupos Z1 y Z2 no sean simultáneamente N; R1 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano o cicloalquilo; y (i) cuando Z1 es CR3 donde R3 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, cicloalquilo o un anillo de fórmula (A) : entonces, R2 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, cicloalquilo o un anillo de fórmula (B) : siempre que al menos un anillo de fórmula (A) y (B) esté presente, y ambos anillos de fórmula (A) y (B) no estén presentes simultáneamente; y (ii) cuando Z2 es CR4 donde R4 es un anillo de fórmula (C) : (C) entonces, R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halo, ciano, acilo o aminocarbonilo; y donde : L y L1 son independientemente un enlace, -NR-, -0-, CO, -S(0)n- (donde n es 0-2), -NRCO-, -C0NR- o heteroalquileno (donde R es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo) ; Ar1, Ar2 y Ar3 son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo; R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano o cicloalquilo; E y E2 son independientemente: (i) -P-CH=C (Rb) (EWG) donde P es un enlace, NRa (donde Ra es hidrógeno o alquilo) , -O-, S, SO, S02, alquileno o heteroalquileno, Rb es ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio o alquilsulfonilo y EWG es un grupo atractor de electrones; o (ii) -Z' - (EWG' ) -C (Rb) =CHRC donde Z' es un enlace, NRa (donde Ra es hidrógeno o alquilo) , -O-, S, SO, SO2, alquileno o heteroalquileno, E G' es un enlace o un grupo atractor de electrones, Rb es ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio o alquilsulfonilo y Rc es alquilo, alquilo sustituido, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilenNRdRe donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; o (iii) un grupo de fórmula (a) o (b) ; donde P' es un enlace, alquileno o heteroalquileno, Xa es 0 o N(H o alquilo) y Rc es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalcoxi, cicloalquilo o cicloalquilenNRdRe donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; y E1 es: (i) -P-Q-CH=C (Rb) (EWG) donde P es un enlace, NRa (donde Ra es hidrógeno o alquilo) , -0-, S, SO, S02, alquileno o heteroalquileno, Q es un enlace, arilo o heteroarilo donde el anillo arilo o heteroarilo está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo o haloalcoxi, Rb es ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio o alquilsulfonilo y EWG es un grupo atractor de electrones; o (ii) -Z-(EWG' )-C(R )=CHRc donde Z es un enlace, NRa (donde Ra es hidrógeno o alquilo) , -0-, S, SO, S02, alquileno, cicloalquileno, heteroalquileno, - ( Za) nl-arilo o _(Za)ni-heteroarilo (donde ni es 0 o 1, Za es NRa (donde Ra es hidrógeno o alquilo) , -0-, S, SO, S02, alquileno o heteroalquileno, y el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo o haloalcoxi), EWG' es un enlace o un grupo atractor de electrones, Rb es ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio o alquilsulfonilo y Rc es alquilo, alquilo sustituido, haloalcoxi, cicloalquilo o cicloalquilenNRdRe donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; o (iii) un grupo de fórmula (c) o (d) ; (c) (d) donde ? y Q son como se han definido anteriormente, Xa es O o N(H o alquilo) y Rc es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalcoxi, cicloalquilo o cicloalquilenNRdRe donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo. 2. El compuesto de la realización 1 anterior, donde el compuesto de Fórmula (I) tiene la estructura (Ib): (Ib) 3. El compuesto de la realización 1 anterior, donde el compuesto de Fórmula (I) tiene la estructura (Ic): 4. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1 y anteriores, donde R2 es hidrógeno. 5. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1 y anteriores, donde R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo halo, ciano, -COR (donde R es alquilo, heterociclilo heterociclilalquilo o alquilo sustituido) o -CONRR' (donde es hidrógeno o alquilo y R' es hidrógeno, alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o alquilo sustituido) . 6. El compuesto de la realización 3 anterior, donde R2 es acilo, preferentemente -COR donde R es alquilo, preferentemente -COR donde R es isopropilo, isobutilo o tert-butilo, más preferentemente tert-butilo. 7. El compuesto de la realización 3 anterior, donde R2 es -COR donde R es cicloalquilo o heterociclilo, preferentemente R es ciclopropilo, ciclohexilo, ciclopentilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo o 1, 1, -dioxotetrahidrotiopiranilo, más preferentemente ciclopropilo, 3- o 4-pirrolidinilo, 3- o 4-tetrahidropiranilo, 3- o 4-piperidinilo, 3- o 4-tetrahidrotiopiranilo, 3- o 4-1, 1, -dioxotetrahidrotiopiranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido en el carbono enlazado a -C0- con alquilo, preferentemente metilo, y el anillo con un átomo de nitrógeno anular está opcionalmente sustituido en el nitrógeno anular con alquilcarbonilo, preferentemente acetilo. Preferentemente, R es 1-metilciclohex-l-ilo . 8. El compuesto de la realización 3 anterior, donde R2 es aminocarbonilo, preferentemente -CONHR' donde R' es alquilo, preferentemente R' es isopropilo, isobutilo o tert-butilo, más preferentemente tert-butilo. Más preferentemente, isopropilo . 9. El compuesto de la realización 3 anterior, donde R2 es -CONHR' donde R' es cicloalquilo o heterociclilo, preferentemente R' es ciclopropilo, ciclohexilo, ciclopentilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo o 1, 1, -dioxotetrahidrotiopiranilo, más preferentemente ciclopropilo, 3- o 4-pirrolidinilo, 3- o 4-tetrahidropiranilo, 3- o 4-piperidinilo, 3- o 4-tetrahidrotiopiranilo, 3- o 4-1, 1, -dioxotetrahidrotiopiranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente s-ustituido en el carbono enlazado a -NH- con alquilo, preferentemente metilo, y el anillo que contiene un átomo anular de nitrógeno está opcionalmente sustituido en el nitrógeno anular con alquilcarbonilo, preferentemente acetilo. Preferentemente, R' es 1-metilciclohex-l-ilo . 10. El compuesto de la realización 3 anterior, donde R2 es -CONHR' donde R' es alquilo sustituido, preferentemente alquilo sustituido con uno o dos hidroxilo, alcoxi, amino, preferentemente R' es 1 , 3-dimetoxiprop-2-ilo, -C (CH3) 2CH2 H2, -CH (CH3) CH2OCH3, 1, 3-dihidroxiprop-2-ilo, -CH (CH3) CH2OH, 1,3-dihidroxi-2-metilprop-2-ilo, -C (CH3) (OC2H5) 2, -CH2C (CH3) 2CH2OH, 2-hidroxipropilo, 3-metoxiprop-2-ilo, 2-metoxiprop-l-ilo, 2 , 3-dihidroxiprop-l-ilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, CH2C (CH3) 2OCH3, 3-metoxibutilo, -C(CH3)2OCH3 o metoximetilo . 11. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-10 anteriores, donde L y L1 son un enlace, -0-, -NH-, -Nalquil-, - (alquilen) NH- o -NH (alquileno) . Preferentemente, L y L1 son un enlace. Preferentemente, L y L1 son -0- . Preferentemente, L y L1 son L y L1 son -NH-, -Nmetil-, -N ( isopropil ) - , (metilen)NH- o -NH (metileno) , preferentemente NH o -NHmetilen-, preferentemente NH. 12. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-11 anteriores, donde E y E2 son -P-CH=C(R ) (EWG) donde EWG es -S(02)R', -S(0)R', -C(0)NH2, -C(0)NHRg, -C (O) NRfR9, -S(02)NH2, -SOzNHR1-, -S02NRhRi, -PO(OR')2, -P03H2, -PO(NR'2)2, -G=N, CH (haloalquilo) , -C(0)X', -COOH, -COOR' , -C(0)R', -C(0)H, -P (0) (OR' ) OR' ' , halo, heteroarilo o arilo; donde X' es independientemente halógeno (p. ej . , cloro o fluoro) , R' , R' ' , Rf, Rg, Rh y R1 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilenNRdRe (donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo) o Rf y Rg y Rh y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman heterocicloamino; y el heterocicloamino, arilo y heteroarilo están sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo o aminosulfonilo . 13. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-11 anteriores, donde E y E2 son -P-CH=C(Rb) (EWG) donde E G es -CO-NRfRg o -SOz R^S preferentemente -CONRfRg (donde Rf y Rh son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, y Rg y R1 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o cicloalquilenNRdRe (donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo) ; o Rf y R9 y Rh y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman heterocicloamino) , arilo o heteroarilo donde cada uno de los anillos mencionados anteriormente está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo o aminosulfonilo . Preferentemente, EWG es -CON(CH3)2. Preferentemente, EWG es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-l-ilo o tiazol-2-ilo. Preferentemente, EWG es dimetilaminocarbonilo, metilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, tert- butilaminocarbonilo o 3-hidroxi-l-metilpropilaminocarbonilo . Preferentemente, E G es azetidin-l-ilcarbonilo, 4-hidroxiazetidin-l-ilcarbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo, 4-etilpiperazin-l-ilcarbonilo o 2 , 6-dimetilmorfólin-4-ilcarbonilo. 14. El compuesto de la realización 13 anterior, donde P es un enlace. 15. El compuesto de la realización 13 anterior, donde P es un alquileno, preferentemente metileno. 16. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-15 anteriores, donde Rb es ciano. 17. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-11 anteriores, donde E y E2 son -Z' - (EWG' ) -C (Rb) =CHR° donde EWG' es -CH (haloalquilo) , -NR' - , -S(02), -S (O) , -CO-, -NR'CO-, - NR'S02 , f heteroarilo o arilo; donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo; el anillo A es heterocicloamino donde los grupos carbonilo y sulfonilo están unidos a -C(Rb)=CHRc; y el heterocicloamino, arilo y heteroarilo están sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, , alquilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo o aminosulfonilo . 18. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-11 anteriores, donde E y E2 son -Z' - (EWC ) -C (Rb) =CHRC donde E G' es -NR'CO- o -NR'S02-, preferentemente -NHCO- y Z es un enlace, metilo o etileno, preferentemente un enlace. 19. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-11 anteriores, donde E y E2 son -C(Rb)=CHRc. 20. El compuesto de la realización 19 anterior, donde C(Rb)=CHRc está unido al átomo anular de carbono que es adyacente al átomo anular de nitrógeno en Ar1 o Ar3. 21. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 17-20 anteriores, donde Rb es ciano. 22. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-11 y 17-21 anteriores, donde Rc es tert-butilo, ciclopropilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 1-metil-l-metilaminoétilo, 1-metil-l-dimetilaminoetilo, 1-metil-l-aminoetilo, 1-metilaminocicloprop-l-ileno o 1-dimetilaminocicloprop-l-ileno . 23. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-11 anteriores, donde E y E2 son un grupo de fórmula (a) ; (a) 24. El compuesto de la realización 23 anterior, donde P' es alquileno, preferentemente metileno, y Rc es hidrógeno, metilo o ciclopropilo. 25. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-11 anteriores, donde E y E2 son un grupo de fórmula (b) ; (b) P es un enlace o alquileno, preferentemente metileno. Preferentemente, Rc es tert-butilo, ciclopropilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 1-metil-l-metilaminoetilo, 1-metil-l-dimetilaminoetilo, 1-metil-l-aminoetilo, 1-metilaminocicloprop-l-ileno o 1-dimetilaminocicloprop-l-ileno . 26. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-25 anteriores, donde Ar1, Ar2 y Ar3 son fenilo. 27. El compuesto de la realización 26 anterior, donde E, E1 y E2 están unidos a la posición 3 o 4, preferentemente la posición 3 del anillo fenilo, siendo el carbono enlazado a L, L1 o anillo azaindol el C-l. 28. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 26 o 27 anteriores, donde R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo, fluoro, cloro, ciano o ciclopropilo, preferentemente hidrógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, fluoro o cloro, más preferentemente hidrógeno, cloro, fluoro, metilo o metoxi. Más preferentemente, R5, R7 y R9 son hidrógeno, y R6, R8 y R10 están en el carbono orto o para, preferentemente orto, respecto al carbono sustituido con E, E1 o E2 respectivamente. 29. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-25 anteriores, donde Ar1, Ar2 y Ar3 son heteroarilo, preferentemente piridinilo, pirimidinilo o indolilo, preferentemente pirimidin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo o indol-6-ilo, incluso más preferentemente piridin-3-ilo o piridin-4-ilo. 30. El compuesto de la realización 29 anterior, donde E, E1 y E2 están unidos a la posición 4 de pirimidin-2-ilo, posición 2 de piridin-4-ilo, posición 6 de piridin-3-ilo o posición 4 de indol-6-ilo, estando el átomo de nitrógeno anular de los anillos enumerados en la posición 1. 31. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 29 o 30 anteriores, donde R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo, fluoro, cloro, ciano o ciclopropilo, preferentemente hidrógeno, metilo, trifluorometilo, ciano, fluoro o cloro, incluso más preferentemente hidrógeno, fluoro, cloro o metilo. Más preferentemente, R5, R7 y R9 son hidrógeno, y R6, R8 y R10 están en el carbono orto o para respecto al carbono sustituido con E, E1 o E2 respectivamente. 32. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-25 anteriores, donde Ar1, Ar2 y Ar3 son heterociclilo, preferentemente piperidinilo, pirrolidinilo o 2,3-dihidroindolilo, preferentemente pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo o 2 , 3-dihidroindol-6-ilo . 33. El compuesto de la realización 32 anterior, donde E, E1 y E2 están unidos al átomo de nitrógeno anular del pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo o 2 , 3-dihidroindol-6-ilo . 34. El compuesto de la realización 33 anterior, donde R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, metilo, trifluorometilo, fluoro, cloro, ciano o ciclopropilo, preferentemente hidrógeno, metilo, trifluorometilo, ciano, fluoro o cloro. Más preferentemente, R5, R7 y R9 son hidrógeno, y R6, R8 y R10 están en el carbono orto o para respecto al carbono sustituido con E, E1 o E2 respectivamente. Dentro de este grupo de compuestos, en un grupo de compuestos, E, E1 o E2 son -COC (Rb) =CHRC donde R es preferentemente ciano y Rc es tert-butilo, isopropilo o ciclopropilo .

Realización (VIII) VIII. En otra realización, el compuesto de Fórmula (IA) tiene la estructura: d' ) donde: Z1 es N o CR3; Z2 es N o CR4 siempre que al menos uno de los grupos Z1 y Z2 sea N, y ambos grupos Z1 y Z2 no sean simultáneamente N; R1 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano o cicloalquilo; y (i) donde Z1 es CR3 donde R3 es un anillo de fórmula (A) : entonces, R2 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano o cicloalquilo; y ;ii) cuando Z2 es CR4 donde R4 es un anillo fórmula (C) : (C) entonces, R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halo, ciano, acilo o aminocarbonilo; y donde : L y L1 son independientemente un enlace, -CH2-, -NR-, -0-, C0, -S(0)n- (donde n es 0-2), -NRCO-, -CONR- o heteroalquileno (donde R es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo) ; Ar1, Ar2 y Ar3 son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo; R5 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, cicloalquilo; R6 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano o cicloalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi , aminoalcoxi o alquilsulfonilalcoxi; E y E2 son independientemente: (i) -P-CH=C(Rb) (EWG) donde P es un enlace, NRa (donde Ra es hidrógeno o alquilo) , -0-, S, SO, S02, alquileno o heteroalquileno, Rb es ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio o alquilsulfonilo; o (ii) -Z' - (EWG' ) -C (Rb) =CHRC donde Z' es un enlace, NRa (donde Ra es hidrógeno o alquilo) , -0-, S, SO, S02, alquileno o heteroalquileno, Rb es ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio o alquilsulfonilo y Rc es alquilo, alquilo sustituido, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilenNRdRe donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; o (iii) un grupo de fórmula (a) o (b) ; donde P' es un enlace, alquileno o heteroalquileno, Xa es 0 o N(H o alquilo) y R° es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalcoxi, cicloalquilo o cicloalquilenNRdRe donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; EWG es -S(02)R', -S(0)R', -C(0)NH2, -C(0)NHRg, -C(0)NRfRg, -S(02)NH2, -SOaNHR1-, -S02NRhR\ -PO(OR')2, -P03H2, -PO(NR'2)2, -CN, -CH (haloalquilo) , -C(0)X', -COOH, -COOR' , -C(0)R', -C(0)H, -P (0) (OR' ) OR' ' , halo, heteroarilo o arilo; donde X' es independientemente halógeno, R' , R' ' , Rf, Rg, Rh y R1 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilenNRdRe (donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo) o Rf y Rg y/o Rh y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman heterocicloamino; y el heterocicloamino, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo o aminosulfonilo; y EWG' es un enlace, -CH (haloalquilo) , -NR'-, -S(02), - S(0), -C0-, -NR'CO-, -NR'S02 heteroarilo o arilo; donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo; el anillo A es heterocicloamino donde los grupos carbonilo y sulfonilo están unidos a -C(Rb)=CHRc; y el heterocicloamino, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo o aminosulfonilo .

Realización (aa) (aa) Dentro de la realización (VIII), en un grupo de compuestos, R5, R6, R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, cicloalquilo; y L y L1 son independientemente un enlace, -NR-, -O-, CO, -S(0)n- (donde n es 0-2), -NRCO-, -CONR- o heteroalquileno (donde R es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo) .

Realización (bb) (bb) Dentro de las realizaciones (VIII) y (aa) , en un grupo de compuestos, el compuesto de Fórmula (?') tiene la estructura ( Id) : donde E2 es -P-CH=C(R ) (EWG) o un grupo de fórmula (a) o (b) ; - (donde ? es 0-2 ) , preferentemente un enlace, 0 o H, más preferentemente NH, y Ar3 es fenilo o heteroarilo. (i) Dentro de los grupos en la realización (bb) (es decir, (VII, bb) y (aa,bb)) y los grupos contenidos en estos, en un grupo de compuestos, E2 es -CH=C(Rb) (EWG) . (ii) Dentro de los grupos en la realización (bb) , en otro grupo de compuestos, E2 es preferentemente (a) Preferentemente en un grupo (a) , Rc es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o cicloalquilo, preferentemente Rc es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, más preferentemente R° es hidrógeno, metilo, etilo, 2-dimetilaminoetilo o 2-aminoetilo, y Xa es O.

Realización (ce) (ce) Dentro de los grupos en la realización (bb) anterior ((VII,bb) y (aa,bb)) y los grupos contenidos en estos, en un grupo de compuestos, el compuesto de Fórmula (?') tiene la estructura (le) : donde L es un enlace, -NR-, -0- o -S(0)n- (donde 0-2), preferentemente L1 es un enlace y E2 es -C(Rb)=CHRc donde Rc es alquilo, alquilo sustituido con alcoxi, amino o dialquilamino, o cicloalquilo, preferentemente tert-butilo, isopropilo o ciclopropilo .

Realización (dd) (dd) Dentro de las realizaciones (VIII), (aa) , (bb) y (ce) anteriores y los grupos contenidos en estas, en un grupo de compuestos, R2 es acilo, preferentemente -COR, donde R es alquilo o cicloalquilo, donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo. Preferentemente, R es l-metilciclohex-1-ilo, isopropilo, isobutilo o tert-butilo, más pre erentemente R es isopropilo o tert-butilo.

Realización (ee) (ee) Dentro de las realizaciones (VIII), (aa) , (bb) y (ce) anteriores y los grupos contenidos en estas, en un grupo de compuestos, R2 es aminocarbonilo, preferentemente -NHCOR, donde R es alquilo o alquilo sustituido con hidroxi . Preferentemente, R es etilo, isopropilo, isobutilo, tert-butilo, -CH (CH3) C (CH3) 3 , 2-metil-2-hidroximetilprop-l-ilo, 3-hidroxi-3-metilbut-2-ilo, más preferentemente R es isopropilo o tert-butilo.

Realización (ff) (ff) Dentro de la realización (VIII) anterior, en un grupo de compuestos, el compuesto de Fórmula (I' ) tiene la estructura (If): donde L es un enlace, -NR-, -0- o -S(0)n- (donde n es 0-2), preferentemente un enlace, O o NH, más preferentemente NH, y Ar es fenilo o heteroarilo.

Dentro de la realización (ff) y los grupos contenidos en esta, en un grupo de compuestos, E es -CH=C(Rb) (E G) .

Realización (gg) (gg) Dentro de las realizaciones (VIII), (aa)-(ff) y los grupos contenidos en estas, en un grupo de compuestos, Rb es ciano .

Realización (hh) (hh) Dentro de las realizaciones (VIII), (aa) , (bb) , (dd)-(gg) y los grupos contenidos en estas, en un grupo de compuestos, EWG es -CO-NRfRg , -S02NRhRi (donde Rf y Rh son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, Rg y R1 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o cicloalquilenNRdRe (donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo) ; o Rf y Rg y/o Rh y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman heterocicloamino) , arilo o heteroarilo donde . dicho heterocicloamino, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo o aminosulfonilo . Preferentemente, EWG es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-l-ilo, tiazol-2-ilo, dimetilaminocarbonilo, metilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, tert-butilaminocarbonilo, 3-hidroxi-1-raetilpropilaminocarbonilo, azetidin-l-ilcarbonilo, 4-hidroxiazetidin-l-ilcarbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo, 4-etilpiperazin-l-ilcarbonilo o 2 , 6-dimetilmorfolin-4-ilcarbonilo .

Realización (ii) (ii) Dentro de las realizaciones (VIII), (aa) , (bb) , (dd)-(gg) y los grupos contenidos en estas, en un grupo de compuestos, EWG es -C (O) NRfRg, -S02NRhRi , -C00R' , -S02R' o heteroarilo de 5 miembros; donde R' es alquilo, Rf y R1 son independientemente hidrógeno o alquilo, y R9 y Rh son independientemente alquilo, alquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino, o Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman heterocicloamino; dicho heterocicloamino y heteroarilo de 5 miembros están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, hidroxilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilsulfonilo, carboxi o alcoxicarbonilo . Preferentemente, EWG es -CONH2, -CONHtert-butilo, -CONHetilo, -CON(CH3)2, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilsulfonilo, azetidin-l-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperazin-l-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-l-ilcarbonilo, piperidin-l-ilcarbonilo, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, 1,2, -triazol-l-ilo, dimetilaminosulfonilo o isoxazol-5-ilo, más preferentemente morfolin-4-ilcarbonilo .

Realización (jj) (jj) Dentro de las realizaciones (VIII) y (aa)-(ii), y los grupos contenidos en estas, en un grupo de compuestos, Ar1 y Ar3 son independientemente fenilo o heteroarilo de seis miembros, preferentemente fenilo o piridinilo. Dentro de estos grupos de compuestos, en un grupo de compuestos, Ar1 es Dentro de estos grupos de compuestos, en otro grupo compuestos, Ar3 es: Realización (kk) (kk) Dentro de los grupos anteriores en las realizaciones (jj), en un grupo de compuestos, R5 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, ciano, haloalquilo o haloalcoxi, y R6 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, cicloalquilo, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi, aminoalcoxi o alquilsulfonilalcoxi ; preferentemente R5 y R9 son hidrógeno, metilo, metoxi, cloro, fluoro, trifluorometilo o ciano, y R6 y R10 son independientemente hidrógeno, metilo, metoxi, cloro, fluoro, trifluorometilo, ciano, 2-metoxietiloxi, 3-metoxipropiloxi, 2-aminoetiloxi, 3-aminopropiloxi, 2-métilaminoetiloxi, 3-metilaminopropiloxi, 2-dimetilaminoetiloxi, 3-dimetilaminopropiloxi , 2-dietilaminoetiloxi, 3-dietilaminopropiloxi, 2-piperidin-l- iletiloxi, 3-piperidin-l-ilpropiloxi, 2-piperazin-l-iletiloxi, 3-piperazin-l-ilpropiloxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etiloxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propiloxi, 2- ( 4-etilpiperazin-l-il)etiloxi, 3- (4-etilpiperazin-l-il) propiloxi, 2-morfolin-4-iletiloxi, 3-morfolin-4-ilpropiloxi , 2-metilsulfoniletiloxi , 3-metilsulfonilpropiloxi, 2-hidroxietiloxi o 3-hidroxipropiloxi, más preferentemente R5 y R9 son hidrógeno, y R6 y R10 son hidrógeno, metilo, metoxi, cloro, fluoro, trifluorometilo, ciano, 2-metoxietiloxi , 3-metoxipropiloxi , 2-aminoetiloxi, 3-aminopropiloxi, 2-metilaminoetiloxi, 3-metilaminopropiloxi, 2-dimetilaminoetiloxi , 3-dimetilaminopropiloxi, 2-dietilaminoetiloxi, 3-dietilaminopropiloxi , 2-piperidin-l-iletiloxi , 3-piperidin-l-ilpropiloxi, 2-piperazin-l-iletiloxi, 3-piperazin-l-ilpropiloxi, 2- ( 4-metilpiperazin-l-il ) etiloxi , 3- (4-metilpiperazin-l-il) propiloxi, 2- ( 4-etilpiperazin-l-il) etiloxi, 3- ( 4-etilpiperazin-l-il ) propiloxi , 2-morfolin-4-iletiloxi, 3-morfolin-4-ilpropiloxi, 2-metilsulfoniletiloxi , 3-metilsulfonilpropiloxi, 2-hidroxietiloxi o 3-hidroxipropiloxi y están situados en un carbono orto respecto al carbono sustituido con E o E2.

Esquemas sintéticos generales Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante los métodos que se describen en los esquemas de reacción que se muestran a continuación.

Los materiales de partida y los reactivos empleados en la preparación de estos compuestos se pueden adquirir de proveedores comerciales como Aldrich Chemical Co . , (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.) o Sigma (St. Louis, Mo.) o se preparan mediante métodos con los que estarán familiarizados los expertos en la técnica siguiendo los procedimientos expuestos en las referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbón Compounds, Volúmenes 1-5 y Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989) ; Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4.a Edición) y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas son simplemente ilustrativos de algunos métodos mediante los cuales se pueden sintetizar los compuestos de esta invención, y se pueden realizar diversas modificaciones de estos esquemas y estas se le ocurrirán a un experto en la técnica al hacer referencia a esta invención. Los materiales de partida y los intermedios, y los productos finales de la reacción se pueden aislar y purificar, si se desea, utilizando técnicas convencionales que incluyen, sin carácter limitante, filtración, destilación, cristalización, cromatoqrafia y similares. Tales materiales se pueden caracterizar de modo convencional, incluidos sus datos espectrales y constantes físicas .

A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente se llevan a cabo a presión atmosférica en un rango de temperatura comprendido entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 150 °C, más preferentemente entre 0 °C y aproximadamente 125 °C, y aún más preferentemente a temperatura ambiente, p. ej . , aproximadamente 20 °C.

Los compuestos de Fórmula (I), donde Z1 es CR3 donde R3 es un anillo de Fórmula (A), Z2 es nitrógeno, L es NR, O o S, y E, Ar1, R1, R2, R5 y R6 son como se han definido anteriormente, se pueden preparar como se ilustra y describe a continuación en los Esquemas A y B.

Esquema A Para los compuestos de Fórmula (I) donde L es un R, O o S, como primer paso, el acoplamiento de pirrolopirimidinas de fórmula 1 mediante la sustitución nucleófila aromática del cloro en la posición 4 de las pirrolopirimidinas con una amina, alcohol o tiol de fórmula 2 donde LH es NH2, NHR, OH o SH respectivamente, y Ar1 y R5, R6 y E son como se han definido anteriormente, proporciona un compuesto de Fórmula (I). Las sustituciones nucleófilas aromáticas se pueden llevar a cabo mediante métodos estándar de la bibliografía con o sin disolventes comunes, tales como tolueno, N,N-dimetilformamida (DMF) , tetrahidrofurano (THF) , N-metilpirrolina (NMP) y similares, usando una base tal como piridina, diisopropiletilamina (DIPEA) , t-butóxido de potasio (KOtBu) , hidruro sódico, hidróxido de litio (LiOH) , carbonato de potasio (K2CO3) o carbonato de cesio (CS2CO3) o un ácido tal como HC1 o un ácido de Lewis tal como cloruro de zinc (ZnCl2) · Las reacciones se llevan a cabo a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 150 °C. Las reacciones de acoplamiento también se pueden llevar a cabo en condiciones de microondas estándar. Los compuestos de fórmula 1 y fórmula 2 se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar fácilmente mediante métodos muy conocidos en la técnica. El NH de los compuestos pirrolopirimidinicos de fórmula 1 se puede proteger opcionalmente con grupos protectores, tales como trimetilsililetoximetilo (SEM) o tetrahidropiranilo (THP) y similares, y se pueden eliminar después de las reacciones de acoplamiento con compuestos de fórmula 2 en condiciones de desprotección estándar, tales como ácido acético en THF o ácido trifluoroacético en metanol o fluoruro de tretrabutilamonio (TBAF) en diclorometano y similares a temperatura ambiente, para proporcionar los compuestos de Fórmula (I) .

Los compuestos de Fórmula (I) con L como sulfóxido o sulfona se pueden preparar mediante la oxidación de los compuestos de Fórmula (I) donde L es sulfuro. La oxidación se puede conseguir en condiciones estándar utilizando agentes oxidantes, tales como MCPBA u ozono, a temperatura ambiente en disolventes tales como cloruro de metileno, metanol y similares, utilizando un equivalente de reactivo oxidante para preparar los sulfóxidos y dos equivalentes para la sulfonas .

Para los compuestos de Fórmula (I) donde L es un enlace, el acoplamiento de pirrolopirimidinas de fórmula 1 con un compuesto que contiene ácido borónico o éster boronato de fórmula 2, siendo HL = B(OH)2 o B(0R' )2 y Ar1 y R5, R6 como se han definido anteriormente, en las condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki proporciona un compuesto de Fórmula (I) . La reacción de acoplamiento de Suzuki se puede llevar a cabo con o sin disolventes orgánicos (tales como tolueno, benceno, A7,A7-dimetilformamida (DMF) , tetrahidrofurano, metanol, etanol, acetonitrilo, dimetoxietano, dioxano, acetona y similares) o agua en presencia de una base (tal como etoxilato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, trietilamina y similares) y un catalizador de paladio (tal como tetrakis (trifenil-fosfina) paladio, diclorobis (trifenilfosfina) paladio, acetato de paladio y similares) . La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 120 °C. Las reacciones de acoplamiento de Suzuki también se pueden llevar a cabo en condiciones de microondas estándar. Los compuestos de fórmula 1 y fórmula 2, incluidos los ácidos borónicos y ésteres boronato de fórmula 2, se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar fácilmente mediante métodos muy conocidos en la técnica.

Un experto en la técnica se dará cuenta de que los precursores del grupo E se pueden sustituir en cualquier paso del procedimiento sintético ilustrado en el Esquema A anterior y se pueden convertir en el grupo E, tal como se ha definido anteriormente, en etapas alternativas del proceso sintético en función de la viabilidad de las transformaciones A continuación, se describen algunos de estos ejemplos: 1. Las síntesis de los compuestos de Fórmula (I) cuando E = -P-CH=C(Rb) (E G) y donde E es un grupo de fórmula un grupo de fórmul ilustran y describen continuación en los Métodos (a) -(f).

Método (a) : El acoplamiento de un compuesto de fórmula 1 con un precursor de E de fórmula 3 portador de un equivalente de aldehido adecuado (AE, por sus siglas en ingles) en las diferentes condiciones de sustitución nucleófila aromática o condiciones de Suzuki como las descritas en el Esquema A, proporciona un compuesto de fórmula 4, donde R1, R2, R5 y R6, Ar1 y L son como se han definido anteriormente. El equivalente de aldehido (AE) se presenta como un grupo funcional que se puede convertir en el aldehido en una simple transformación. Los ejemplos incluyen: un acetal que puede liberar el aldehido en condiciones ácidas; un tioacetal que puede liberar el aldehido utilizando sales de mercurio o plata; la incorporación de un alqueno que se puede oxidar con una mezcla de tetraóxido de osmio y peryodato de sodio; la escisión de un alqueno con ozono; la desprotección de un alcohol primario y su posterior oxidación para obtener el aldehido. En la bibliografía existen diversos ejemplos para generar un aldehido y la selección del precursor de aldehido adecuado depende de la estabilidad de otras transformaciones de la secuencia sintética. La conversión de AE en la fórmula 4 en el compuesto que contiene aldehido de fórmula 4a se puede conseguir mediante diferentes métodos dependiendo de la forma de AE tal como se ha descrito anteriormente. La condensación del grupo aldehido en el compuesto 4a con un compuesto de fórmula RbCH2E G, donde Rb y E G son tal como se han definido anteriormente, en condiciones de reacción de condensación estándar, tales como utilizando una base tal como piperidina y similares, en presencia o ausencia de ácido acético y similares, en disolventes tales como etanol y similares, a temperaturas comprendidas entre temperatura ambiente y reflujo, proporciona posteriormente un compuesto de Fórmula (I) donde E = CH=C (R ) (EWG) . Los compuestos de fórmula RbCH2EWG se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar mediante métodos muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, la 2-ciano-iV,A7-dimetilacetamida y la 2-trifluorometil-N,N-dimetilacetamida se pueden adquirir de proveedores comerciales.

Método (b) : Como alternativa, se puede utilizar un precursor de E portador de un derivado hidroxilico protegido de fórmula 5 en vez del compuesto de fórmula 3, para proporcionar los compuestos de fórmula 6. Los grupos protectores consisten en grupos tales como t-butildimetilsililo y THP, y se pueden eliminar en las condiciones de desprotección estándar tales como ácido acético en THF y similares a temperatura ambiente, para proporcionar los compuestos de fórmula 7. La oxidación del grupo alcohólico de los compuestos de fórmula 7 proporciona el aldehido correspondiente de fórmula 4a. La reacción de oxidación se puede llevar a cabo con cloruro de oxalilo, DMSO seguido de trietilamina a temperaturas comprendidas entre -78 °C y temperatura ambiente en disolventes tales como diclorometano y similares (condiciones de oxidación de Swern) o mediante peroyodinano de Dess^Martin (DMP) y similares. El compuesto 4a se puede convertir en un compuesto de Fórmula (I) donde E es -CH=C(Rb) (EWG) como se ha descrito en el Método (a) anterior.

Como alternativa, el aldehido de fórmula 4a se puede condensar con 2 , 4-tiazolidenodiona en presencia de acetato de amonio y ácido acético a temperaturas comprendidas entre temperatura ambiente y 120 °C para proporcionar compuestos de Fórmula (I) donde E es un grupo de fórmula (a) tal como se ha definido anteriormente.

Como alternativa, el grupo hidroxilo en el compuesto de fórmula 7 se puede convertir en un grupo saliente (LG, por sus siglas en inglés) tal como halo, tosilato, mesilato o triflato, y similares para proporcionar un compuesto de fórmula 8 mediante métodos muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto de fórmula 8, donde el grupo saliente es tosilato o mesilato, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 8 con cloruro de toluenosulfonilo o cloruro de metanosulfonilo, respectivamente, en presencia de una base tal como piridina y similares, y en un disolvente orgánico tal como diclorometano y similares, a temperaturas comprendidas entre -20 °C y reflujo. La alquilación de los compuestos de fórmula 8 con 2 , 4-tiazolidenodiona en presencia de una base tal como hidruro sódico o tert-butóxido de potasio y similares, en un disolvente orgánico tal como tolueno o dimetilformamida, THF y similares, a temperaturas comprendidas entre 0 °C y 10 °C, proporciona un compuesto de fórmula 9. La condensación del compuesto 9 con un aldehido de fórmula RcCHO, tal como ciclopropilaldehido o t-butilaldehído y similares, en un disolvente orgánico tal como etanol, y a temperaturas comprendidas entre 0 °C y reflujo, proporciona los compuestos de fórmula (I) donde E es un grupo de fórmula (b) .

Método (c) : En un ejemplo más general del Método (a) , el acoplamiento cruzado de un compuesto de fórmula 1 con un compuesto precursor de E de fórmula 10 portador de un equivalente de aldehido adecuado (AE) como el descrito en el Método (a) en condiciones de Suzuki como las descritas en el Esquema A, proporciona un compuesto de fórmula 11 donde R1, R2, R5f R6, Ar1 , L y P son como se han definido anteriormente. La conversión de AE en la fórmula 11 en el aldehido lia se puede conseguir mediante diferentes métodos dependiendo de la forma de AE tal como se ha descrito anteriormente. Por analogía con el Método (a), los compuestos de fórmula lia sé pueden convertir en compuestos de Fórmula (I) donde E = -P-CH=C (Rb) (EWG) . El NH de los compuestos pirrolopirimidínicos de fórmula 1 se pueden proteger opcionalmente con grupos protectores, tales como trimetilsililetoximetilo (SE ) o tetrahidropiranilo (THP) y similares, y se pueden eliminar en el esquema anterior en el paso adecuado en condiciones de desprotección estándar, tales como ácido acético en THF o ácido trifluoroacético en metanol o anión fluoruro tal como fluoruro de tretrabutilamonio (TBAF) y similares en diclorometano y similares a temperatura ambiente, para proporcionar los compuestos de Fórmula (I).

Método (d) : En un ejemplo más general del Método (b) , se puede utilizar un precursor de E portador de un derivado hidroxílico protegido 12 en vez del compuesto de fórmula 10, para proporcionar los compuestos de fórmula 13. Por analogía con el Método (b) , los compuestos de fórmula 13 se pueden convertir en compuestos de Fórmula (I) donde E = -P-CH=C(Rb) (EWG), y compuestos de Fórmula (I) donde E es un grupo de fórmula (a) y fórmula (b) tal como se han definido anteriormente .

La síntesis de los compuestos de Fórmula (I) cuando el precursor de E es Z' - (EWC ) -C (R ) =CHRC, donde Z' y E G' son como se han definido anteriormente, se ilustra y describe a continuación como Métodos (e) y (f) .

Método (e) : El acoplamiento de un compuesto de fórmula 1 con un compuesto precursor de E de fórmula 17 en las diferentes condiciones de sustitución nucleófila aromática o condiciones de Suzuki como las descritas en el Esquema A, proporciona los compuestos de fórmula 18, donde Ar1, R1, R2, R5, -R6 y L son como se han definido anteriormente. La reducción del sustituyente nitro del compuesto 18 se puede conseguir por tratamiento con un agente reductor tal como zinc, en un disolvente adecuado tales como ácido acético y similares, o con paladio catalítico sobre carbón en una atmósfera de hidrógeno en disolventes adecuados tal como metanol, etanol y similares, para proporcionar un compuesto de fórmula 19. El acoplamiento de compuestos de fórmula 19 con un compuesto de fórmula RbCH2C02H, tal como el ácido 2-cianoacético o ácido 2-trifluorometilacético, en condiciones de acoplamiento amídico estándar, tales como carbonildiimidazol (CDI) y similares o un derivado de ácido de este, proporciona un compuesto de fórmula 20. La condensación subsecuente de un compuesto de fórmula 20 con aldehidos de fórmula RcCHO, donde Rc es tal como se ha definido anteriormente, p. ej . , t-butil- o ciclopropilaldehído, en un disolvente orgánico tal como etanol y similares, en presencia de bases tales como piperadina y similares, a temperaturas comprendidas entre temperatura 0 °C y reflujo, proporciona un compuesto de Fórmula (I) . Un experto en la técnica reconocerá que el resto EWG' se puede incorporar en múltiples puntos a lo largo del esquema sintético y se pueden aplicar estrategias de grupos protectores (PG) estándar, según se requiera.

Como alternativa, el acoplamiento de un compuesto de fórmula 1 con un compuesto precursor de E de fórmula 21, que contiene una amina protegida (los grupos protectores (PG, por sus siglas en inglés) de nitrógeno adecuados incluyen t-butiloxicarbonilo (BOC) , carbobenciloxi (Cbz) o 2-trimetilsililetoximetilo (SEM) ) y que es portador de un alcohol, en condiciones de Suzuki como las descritas en el Esquema A, proporciona un compuesto de fórmula 22 donde Ar1, R1, R2, R5,- R6 y L son como se han definido anteriormente. La eliminación del grupo protector de amino se puede conseguir utilizando un ácido fuerte (TFA o HCL en el caso de un grupo Boc, hidrogenolisis en el caso de Cbz o un anión fluoruro para eliminar el SEM) para obtener la amina de fórmula 19, la cual se puede convertir en compuestos de Fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente.

Método (f) Método (f) : En un ejemplo más general del Método (e) , el acoplamiento cruzado de un compuesto de fórmula 1 con un compuesto precursor de E de fórmula 23 en condiciones de Suzuki como las descritas en el Esquema A, proporciona un compuesto de fórmula 24 donde Z' , Ar1, R1, R2, R5, -R6 y L son como se han definido anteriormente. Por analogía con el Método (e) , los compuestos de fórmula 24 se pueden convertir en compuestos de Fórmula (I) donde E es Z' - (EWG' ) -C (Rb) =CHRC y Rb, Rc y EWG' son como se han definido anteriormente.

Como alternativa, se puede utilizar un compuesto precursor de E portador de un derivado amínico protegido de fórmula 27 en vez del compuesto de fórmula 23, para obtener un compuesto de fórmula 28 donde Z, Ar1, R1 R2, R5, -R6 y L son como se han definido anteriormente. La eliminación del grupo protector de amino de los compuestos de fórmula 28 proporciona un compuesto de fórmula 25, que se puede convertir en los compuestos de Fórmula (1) tal como se ha descrito anteriormente.

Los compuestos de Fórmula (I) donde L1 es un NH o NR y Ar3, R1, R2, R9, R10 y E2 son como se han definido anteriormente se pueden preparar como se describe a continuación en el Esquema B.

Esquema B Para los compuestos de Fórmula (I) donde L1 es una amina, el acoplamiento de pirrolopirimidinas de fórmula 29 mediante el acoplamiento catalizado por cobre del bromo en la posición 5 de las pirrolopirimidinas con una amina de fórmula 2, donde LXH es NH2 o NHR, respectivamente, y Ar, R1, R2, R9, R10 y E2 son como se han definido anteriormente, proporciona un compuesto de Fórmula (I). Las reacciones de acoplamiento catalizadas por cobre se pueden llevar a cabo mediante métodos estándar de la bibliografía con o sin disolventes, tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO) , N, W-dimetilformamida (DMF) , tetrahidrofurano (THF) , N-metilpirrolina (NMP) , tolueno y similares, utilizando una base tal como carbonato de potasio (K2C03) o carbonato de cesio (Cs2C03) y similares, en presencia de prolina y yoduro de cobre (I) . Las reacciones se llevan a cabo a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 150 °C. Las reacciones de acoplamiento también se pueden llevar a cabo en condiciones de microondas estándar. Las reacciones de acoplamiento entre los compuestos de fórmula 1 y las aminas de fórmula 2 se pueden llevar a cabo, como alternativa, utilizando las condiciones de Buchwald o Hartwig con catálisis por paladio mencionadas habitualmente en la bibliografía. Por ejemplo, la amina de fórmula 2 se puede combinar con una base, tal como carbonato de cesio, carbonato de potasio y similares, con catalizadores de paladio tales como acetato de paladio y similares, y BINAP y similares, en disolventes tales como THF, dioxano, tolueno y similares, a temperaturas comprendidas entre temperatura ambiente y reflujo. Como alternativa, la sustitución nucleófila aromática directa de la amina con el bromuro de fórmula 1, tal como se ha descrito en el Esquema A, puede formar compuestos de Fórmula (I) . Los compuestos de fórmula 1 y fórmula 2 se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar fácilmente mediante métodos muy conocidos en la técnica. El NH de los compuestos pirrolopirimidinicos de fórmula 1 se pueden proteger opcionalmente con grupos protectores, tales como trimetilsililetoximetilo (SEM) o tetrahidropiranilo (THP) y similares, y se pueden eliminar después de las reacciones de acoplamiento con compuestos de fórmula 2 en- condiciones de desprotección estándar, tales como ácido acético en THF o ácido trifluoroacético en metanol o fluoruro de tretrabutilamonio (TBAF) en diclorometano y similares a temperatura ambiente, para proporcionar los compuestos de Fórmula (I) .

Para los compuestos de Fórmula (I) donde L1 es un 0, el acoplamiento de pirrolopirimidinas' de fórmula 29 mediante la sustitución nucleófila aromática del bromo en la posición 5 de las pirrolopirimidinas con un alcohol de fórmula 2, tal como se describe en el Esquema A, donde i H es OH y Ar3, R1, R2, R9, -R10 y E2 son como se han definido anteriormente, proporciona un compuesto de Fórmula (I) . Como alternativa, el acoplamiento del alcohol de fórmula 2 con bromuros de fórmula 29 se puede conseguir mediante condiciones de acoplamiento catalizado por paladio utilizando fosfato de potasio y similares, y di- tert-butilfosfino-2' - ( N, N-dimetilamino) bifenilo y similares, y acetato de paladio y similares en disolventes tales como tolueno y similares, a temperaturas comprendidas entre temperatura ambiente y reflujo para proporcionar un compuesto de Fórmula (I) . Las reacciones de acoplamiento también se pueden llevar a cabo en condiciones de microondas típicas.

Para los compuestos de Fórmula (I) donde L1 es S, el acoplamiento de pirrolopirimidinas de fórmula 29 mediante la sustitución nucleófila aromática del bromo en la posición 5 de las pirrolopirimidinas con tioles de fórmula 2 se puede conseguir como se describe en el Esquema A, donde i H es SH y Ar3, Ri, R2, R9, -R10 y E2 son como se han definido anteriormente, para proporcionar un compuesto de Fórmula (I). Como alternativa, el acoplamiento del tiol de fórmula 2 con bromuros de fórmula 1 se puede conseguir mediante condiciones de acoplamiento catalizado por cobre para obtener un compuesto de Fórmula (I) . Las reacciones de acoplamiento también se pueden llevar a cabo en condiciones de microondas típicas .

Los compuestos de Fórmula (I) con L1 como sulfóxido o sulfona se pueden preparar mediante la oxidación de los compuestos de Fórmula (I) donde L es sulfuro. La oxidación se puede conseguir en condiciones estándar utilizando agentes oxidantes, tales como MCPBA u ozono, a temperatura ambiente en disolventes tales como cloruro de metileno, metanol y similares, utilizando un equivalente de reactivo oxidante para preparar los sulfóxidos y dos equivalentes para la sulfonas .

Como alternativa, para los compuestos de Fórmula (I) donde L1 es un enlace, el acoplamiento de pirrolopirimidinas de fórmula 29 con un compuesto que contiene ácido borónico o éster boronato de fórmula 2, siendo LXH = B(OH)2 o B(OR')2 y Ar3 , R1, R2, R9, -R10 y E2 como se han definido anteriormente, en las condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki proporciona un compuesto de Fórmula (I) . La reacción de acoplamiento de Suzuki se puede llevar a cabo con o sin disolventes orgánicos (tales como tolueno, benceno, N,N-dimetilformamida (DMF) , tetrahidrofurano, metanol, etanol, acetonitrilo, dimetoxietano, dioxano, acetona y similares) o agua en presencia de una base (tal como etoxilato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, trietilamina y similares) y un catalizador de paladio (tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio, diclorobis (trifenilfosfina) aladio, acetato de paladio y similares) . La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 120 °C. Las reacciones de acoplamiento de Suzuki también se pueden llevar a cabo en condiciones de microondas estándar. Los compuestos de fórmula 1 y fórmula 2, incluidos los ácidos borónicos y ésteres boronato de fórmula 2, se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar fácilmente mediante métodos muy conocidos en la técnica.

Un experto en la técnica se dará cuenta de que los precursores del grupo E se pueden sustituir en cualquier paso del procedimiento sintético ilustrado en el Esquema A anterior y se pueden convertir en el grupo E2, tal como se ha definido anteriormente, en etapas alternativas del proceso sintético en función de la viabilidad de las transformaciones A continuación, se describen algunos de estos ejemplos: Las síntesis de los compuestos de Fórmula (I) cuando E2 = -P- CH=C (Rb) (EWG) y donde E2 es un grupo de fórmula o un grupo de fórmula lustran y describen continuación en los Métodos (g)-(l), utilizando la preparación de E2 como ejemplo.

Método (g) Método (g) : El acoplamiento de un compuesto de fórmula 1 con un precursor de E2 de fórmula 29 portador de un equivalente de aldehido adecuado (AE) como el descrito en el Método (a) en las diferentes condiciones de sustitución nucleófila aromática, o condiciones con catálisis por cobre o catálisis por paladio, incluidas condiciones de Suzuki como las descritas en el Esquema B, proporciona un compuesto de fórmula 30, donde Ar3 , R1, R2, R9, -R10 y L1 son como se han definido anteriormente. La conversión de AE en la fórmula 30 en el aldehido 30a se puede conseguir mediante diferentes métodos dependiendo de la forma de AE tal como se ha descrito anteriormente. La condensación del grupo aldehido en el compuesto 30a con un compuesto de fórmula RbCH2EWG, donde Rb y EWG son tal como se han definido anteriormente, en condiciones de reacción de condensación estándar, tales como utilizando una base tal como piperidina y similares, en presencia o ausencia de ácido acético y similares, en disolventes tales como etanol y similares, a temperaturas comprendidas entre temperatura ambiente y reflujo, proporciona posteriormente un compuesto de Fórmula (I) donde E2 es CH=C ( Rb) ( EWG) . Los compuestos de fórmula RbCH2EWG se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar mediante métodos muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, la 2-ciano-W,N-dimetilacetamida y la 2-trifluorometil-N, A7-dimetilacetamida se pueden adquirir de proveedores comerciales.

Método (h) : Como alternativa, se puede utilizar un precursor de E2 portador de un derivado hidroxilico protegido de fórmula 31 en vez del compuesto de fórmula 29, para proporcionar los compuestos de fórmula 32. Los grupos protectores consisten en grupos tales como t-butildimetilsililo y THP, y se pueden eliminar en las condiciones de desprotección estándar tales como ácido acético en THF y similares a temperatura ambiente, para proporcionar los compuestos de fórmula 33. La oxidación del grupo alcohólico de los compuestos de fórmula 33 proporciona el aldehido correspondiente de fórmula 30a. La reacción de oxidación se puede llevar a cabo con cloruro de oxalilo, D SO seguido de trietilamina a temperaturas comprendidas entre -78 °C y temperatura ambiente en disolventes tales como diclorometano y similares (condiciones de oxidación de Swern) o mediante peroyodinano de Dess-Martin (DMP) y similares. El compuesto 30 se puede convertir en un compuesto de Fórmula (I) donde E2 es -CH=C(Rb) (EWG) como se ha descrito en el Método (a) anterior.

Como alternativa, el aldehido de fórmula 30a se puede condensar con 2, 4-tiazolidenodiona en presencia de acetato de amonio y ácido acético a temperaturas comprendidas entre temperatura ambiente y 120 °C para proporcionar compuestos de Fórmula (I) donde E es un grupo de fórmula (c) tal como se ha definido anteriormente.

Como alternativa, el grupo hidroxilo en el compuesto de fórmula 33 se puede convertir en un grupo saliente (LG, por sus siglas en inglés) tal como halo, tosilato, mesilato o triflato, y similares para proporcionar un compuesto de fórmula 34 mediante métodos muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto de fórmula 34, donde el grupo saliente es tosilato o mesilato, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 33 con cloruro de toluenosulfonilo o cloruro de metanosulfonilo, respectivamente, en presencia de una base tal como piridina y similares, y en un disolvente orgánico tal como diclorometano y similares, a temperaturas comprendidas entre -20 °C y reflujo. La alquilación de los compuestos de fórmula 34 con 2, 4-tiazolidenodiona en presencia de una base tal como hidruro sódico o tert-butóxido de potasio y similares, en un disolvente orgánico tal como tolueno o dimetilformamida, THF y similares, a temperaturas comprendidas entre 0 °C y 10 °C, proporciona un compuesto de fórmula 35. La condensación del compuesto 35 con un aldehido de fórmula RcCHO, tal como ciclopropilaldehído o t-butilaldehido y similares, en un disolvente orgánico tal como etanol, y a temperaturas comprendidas entre 0 °C y reflujo, proporciona los compuestos de fórmula (I) donde E2 es un grupo de fórmula (a) .

Método (i) : En un ejemplo más general del Método (g) , el acoplamiento cruzado de un compuesto de fórmula 1 con un compuesto precursor de E2 portador de un equivalente de aldehido adecuado (AE) como el descrito en el Método (a) de fórmula 36 en condiciones de Suzuki como las descritas en el Esquema ?, proporciona un compuesto de fórmula 37 donde P, Ar3 , R1, R2, R9, -R10 y L1 son como se han definido anteriormente. La conversión de AE en la fórmula 37 en el aldehido 37a se puede conseguir mediante diferentes métodos dependiendo de la forma de AE tal como se ha descrito anteriormente. Por analogía con el Método (g) , los compuestos de fórmula 37a pueden convertirse en compuestos de Fórmula (I) donde E2 = -P-CH=C (Rb) (EWG) . El NH de los compuestos pirrolopirimidínicos de fórmula 1 se puede proteger opcionalmente con grupos protectores, tales como trimetilsililetoximetilo (SEM) o tetrahidropiranilo (THP) y similares, y se pueden eliminar en el esquema anterior en el paso adecuado en condiciones de desprotección estándar, tales como ácido acético en THF o ácido trifluoroacético en metanol o con un anión fluoruro tal como fluoruro de tretrabutilamonio (TBAF) en diclorometano y similares a temperatura ambiente, para proporcionar los compuestos de Fórmula (I) .

Método ( j ) : En un ejemplo más general del Método (h) , se puede utilizar un precursor de E2 portador de un derivado hidroxílico protegido 38 en vez del compuesto de fórmula 36, para proporcionar los compuestos de fórmula 39. Por analogía con el Método (h) , los compuestos de fórmula 39 se pueden convertir en compuestos de Fórmula (I) donde E2 = -P-CH=C (Rb) (EWG) , y compuestos de Fórmula (I) donde E es un grupo de fórmula (a) y fórmula (b) tal como se han definido anteriormente .

La síntesis de los compuestos de Fórmula (I) cuando el precursor de E2 es Z' - (EWG' ) -C (Rb) =CHR°, donde Z' y EWG' son como se han definido anteriormente, se ilustra y describe a continuación como Métodos (e) y (f ) , utilizando la preparación de E2 como ejemplo.

Método (k) Método (k) El acoplamiento de un compuesto de fórmula 29 con un precursor de E2 de fórmula 43 portador de un grupo nitro con 29 en las diferentes condiciones de sustitución nucleófila aromática, o condiciones con catálisis por cobre o catálisis por paladio, incluidas condiciones de Suzuki como las descritas en el Esquema B, proporciona compuestos de fórmula 44 donde Ar3 , R1, R2, R9, -R10 y L1 son como se han definido anteriormente. La reducción del sustituyente nitro del compuesto 44 se puede conseguir por tratamiento con un agente reductor tal como zinc, en un disolvente adecuado tales como ácido acético y similares, o con paladio catalítico sobre carbón en una atmósfera de hidrógeno en disolventes adecuados tales como metanol, etanol y similares, para proporcionar un compuesto de fórmula 45. El acoplamiento de compuestos de fórmula 45 con un compuesto de fórmula RbCH2C02H, tal como el ácido 2-cianoacético o ácido 2-trifluorometilacético, en condiciones de acoplamiento amidico estándar, tales como carbonildiimidazol (CDI) y similares o un derivado de, ácido de este, proporciona un compuesto de fórmula 46. La condensación subsecuente de un compuesto de fórmula 46 con aldehidos de fórmula RcCHO, donde Rc es tal como se ha definido anteriormente, p. ej . , t-butil- o ciclopropilaldehído, en un disolvente orgánico tal como etanol y similares, en presencia de bases tales como piperadina y similares, a temperaturas comprendidas entre temperatura 0 °C y reflujo, proporciona un compuesto de Fórmula (I). Un experto en la técnica reconocerá que el resto EWG' se puede incorporar en múltiples puntos a lo largo del esquema sintético y se pueden aplicar estrategias de grupos protectores (PG) estándar, según se requiera.

Como alternativa, el acoplamiento de un compuesto de fórmula 29 con un compuesto precursor de E2 de fórmula 47 que contiene un grupo amino protegido (los grupos protectores (PG) del nitrógeno adecuados incluyen t-butiloxicarbonilo (BOC) , carbobenciloxi (Cbz) o 2-trimetilsililetoximetilo (SEM) ) , en cualesquiera de las diferentes condiciones de acoplamiento descritas en el Esquema B, proporciona un compuesto de fórmula 48. La eliminación del grupo protector de amino en condiciones estándar, tales como HC1 en acetato de etilo o ácido trifluoroacético en diclorometano a una temperatura comprendida entre 0 °C y temperatura ambiente para BOC e hidrogenación catalítica en alcohol etílico para CBZ, proporciona un compuesto de fórmula 45, el cual se puede convertir en un compuesto de Fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente.

Método (I) Método (1) : En un ejemplo más general del Método (k) , el acoplamiento cruzado de un compuesto de fórmula 29 con un compuesto precursor de E2 de fórmula 49 en condiciones de Suzuki como las descritas en el Esquema B, proporciona un compuesto de fórmula 50 donde Ar3, R1, R2, R9, -R10 y Z son como se han definido anteriormente. Por analogía con el Método (k), los compuestos de fórmula 50 se pueden convertir en compuestos de Fórmula (I) donde E2 es Z' - (EWC ) -C (Rb) =CHRC y Rb, R° y EWG' son como se han definido anteriormente.

Como alternativa, se puede utilizar un compuesto precursor de E2 portador de un derivado amínico protegido de fórmula 53, que contiene una amina protegida (los grupos protectores (PG) del nitrógeno adecuados incluyen t-butiloxicarbonilo (BOC) , carbobenciloxi (Cbz) o 2-trimetilsililetoximetilo (SEM) ) , en vez de un compuesto de fórmula 49, para obtener un compuesto de fórmula 54 donde Ar3, R1, R2, R9, -R10 y Z son como se han definido anteriormente. La eliminación del grupo protector de amino de los compuestos de fórmula 54, tal como se ha descrito anteriormente, proporciona un compuesto de fórmula 51, que se puede convertir en los compuestos de Fórmula (1) tal como se ha descrito anteriormente.

Los compuestos de Fórmula (I) donde Ar2, R1, R3, R7, R8 y E1 son como se han definido anteriormente se pueden preparar como se describe a continuación en el Esquema B.

Esquema C La síntesis de los compuestos de Fórmula (I) donde Ar2, R1 es H, R7, R8 y E1 son como se han definido anteriormente se resume el Esquema C. El nitrógeno en la posición 7 de los compuestos de fórmula 55 se puede proteger con grupos adecuados tales como toluenosulfonilo (Ts) , 2,4-dinitrobencenosulfonilo (Ns), trietilsililetoximetilo (SEM) y similares. El acoplamiento del éster pinacólico del ácido 7-tosil-7íí-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-5-borónico comercializado en condiciones de acoplamiento de Suzuki como las descritas en el Esquema A proporciona un compuesto de fórmula 57. Las reacciones de acoplamiento de Suzuki también se pueden llevar a cabo en condiciones de microondas estándar. Los compuestos de fórmula 56, incluidos los ácidos borónicos y ésteres boronato de fórmula 55, se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar fácilmente mediante métodos muy conocidos en la técnica. La eliminación del grupo protector tosilo del compuesto 57 en condiciones estándar que incluyen metóxido de sodio en metanol o hidróxido de litio acuoso a temperaturas comprendidas entre temperatura ambiente y reflujo genera compuestos de Fórmula (I).

Un experto en la técnica se dará cuenta de que los precursores del grupo E2 se pueden sustituir en cualquier paso del procedimiento sintético ilustrado en el Esquema C anterior y se pueden convertir en el grupo E1, tal como se ha definido anteriormente, en etapas alternativas del proceso sintético en función de la viabilidad de las transformaciones A continuación, se describen algunos de estos ejemplos: Las síntesis de los compuestos de Fórmula (I) cuando E1 es -P-Q-CH=C(Rb) (EWG) o un grupo de fórmula (c) y (d) se ilustran y describen a continuación en los Métodos (m)-(n).

Método (m) Método (m) : El acoplamiento de un compuesto de fórmula 58 con un grupo protector (PG) de nitrógeno adecuado, tal como toluenosulfonilo tal como se ha descrito en el Esquema C con un precursor de E1 de fórmula 59 portador de un equivalente de aldehido adecuado (AE) como el descrito en el Método (a) en condiciones de Suzuki como las descritas en el Esquema B, proporciona un compuesto de fórmula 60, donde Ar2, Rb, Rc, R7, -R8, P y Q son como se han definido anteriormente. La conversión de AE en la fórmula 61 en el aldehido lia se puede conseguir mediante diferentes métodos dependiendo de la forma de AE tal como se ha descrito anteriormente. La condensación del grupo aldehido en el compuesto 61 con un compuesto de fórmula RbCH2EWG, donde Rb y EWG son como se han definido anteriormente, en condiciones de reacción de condensación estándar tales como utilizando una base tal como piperidina y similares, en presencia o ausencia de ácido acético y similares, en disolventes tales como etanol y similares, a temperaturas comprendidas entre temperatura ambiente y reflujo, y a continuación eliminando el grupo protector del compuesto 57 en las condiciones adecuadas que incluyen metóxido de sodio en metanol o hidróxido de litio acuoso (para el tosilo) o ácido acético en metanol (para Boc) o ácido trifluoroacético en metanol (para Boc) o con el anión fluoruro (para SEM) tal como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en diclorometano y similares a temperaturas comprendidas entre temperatura ambiente y reflujo, proporciona posteriormente un compuestos de Fórmula (I) . Los compuestos de fórmula RbCH2EWG se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar mediante métodos muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, la 2-ciano-iV, N-dimetilacetamida y la 2-trifluorometil-N, J\7-dimetilacetamida se pueden adquirir de proveedores comerciales.

Método (n) : En un ejemplo más general del Método (m) , se puede utilizar un precursor de E1 portador de un derivado hidroxilico protegido 62 en vez del compuesto de fórmula 59, para proporcionar los compuestos de fórmula 63. Por analogía con el Método (h) , los compuestos de fórmula 63 se pueden convertir en compuestos de Fórmula (I) donde E1 = -P-Q-CH=C (Rb) (EWG) , y compuestos de Fórmula (I) donde E1 es un grupo de fórmula (c) y fórmula (d) tal como se han definido anteriormente.

Método (o) Método (o) : El acoplamiento de un compuesto de fórmula 58 portador de un grupo protector (PG) de nitrógeno adecuado, tal como toluenosulfonilo tal como se ha descrito en el Esquema C con un precursor de E1 de fórmula 68 portador de un grupo nitro en condiciones de Suzuki como las descritas en el Esquema B, proporciona un compuesto de fórmula 69, donde Ar2, R7, ^-R8 y Z son como se han definido anteriormente. La reducción del sustituyente nitro del compuesto 69 se puede conseguir por tratamiento con un agente reductor tal como zinc, en un disolvente adecuado tales como ácido acético y similares, o con paladio catalítico sobre carbón en una atmósfera de hidrógeno en disolventes adecuados tales como metanol, etanol y similares, para proporcionar un compuesto de fórmula 70.

La reacción de compuestos de fórmula 70 con un compuesto de fórmula RbCH2C02H, tal como el ácido 2-cianoacético o ácido 2-trifluorometilacético, en condiciones de acoplamiento amidico estándar, tales como carbonildiimidazol (CDI) y similares o un derivado de ácido de este, proporciona un compuesto de fórmula 71. La eliminación del grupo protector tosilo del compuesto 71 en las condiciones adecuadas que incluyen métoxido de sodio en metanol o hidróxido de litio acuoso (para el tosilo) o ácido acético en THF (para THP) o ácido trifluoroacético en metanol (para Boc) o con un anión fluoruro (para SEM) , tal como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) , en diclorometano y similares, a temperaturas comprendidas entre temperatura ambiente y reflujo genera los compuestos de fórmula 72.

La condensación subsecuente de un compuesto de fórmula 72 con aldehidos de fórmula RcCHO, donde Rc es tal como se ha definido anteriormente, p. ej . , t-butil- o ciclopropilaldehido, en un disolvente orgánico tal como etanol y similares, en presencia de bases tales como piperadina y similares, a temperaturas comprendidas entre temperatura 0 °C y reflujo, proporciona un compuesto de Fórmula (I) . Un experto en la técnica reconocerá que el resto EWG' se puede incorporar en múltiples puntos a lo largo del esquema sintético y se pueden aplicar estrategias de grupos protectores (PG) estándar, según se requiera.

Método (p) Método (p) : El acoplamiento de un compuesto de fórmula 58 portador de un grupo protector (PG) de nitrógeno adecuado, tal como toluenosulfonilo tal como se ha descrito en el Esquema C con un precursor de E1 de fórmula 73 donde A' es heterocicloamino portador de un grupo protector PG' de nitrógeno diferenciado, tal como t-butilcarbonato (Boc) , en condiciones de Suzuki como las descritas en el Esquema B, proporciona un compuesto de fórmula 74, donde Ar2, R7, -R8 y Z son como se han definido anteriormente. La eliminación del grupo protector PG' de nitrógeno del compuesto 74, tal como Boc, se puede conseguir mediante el tratamiento con ácido acético y similares, en diclorometano a una temperatura comprendida entre 0 °C y reflujo para generar un compuesto de fórmula 75. El acoplamiento de compuestos de fórmula 75 con un compuesto de fórmula RbCH2C02H, tal como el ácido 2-cianoacético o ácido 2-trifluorometilacético, en condiciones de acoplamiento amidico estándar, tales como carbonildiimidazol (CDI) y similares o un derivado de ácido de este, proporciona un compuesto de fórmula 76. La eliminación del grupo protector (PG) de nitrógeno, tal como el grupo protector tosilo, del compuesto 76 en las condiciones adecuadas que incluyen métoxido de sodio en metanol o hidróxido de litio acuoso (para el tosilo) o con un anión fluoruro (para SEM) , tal como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) , en diclorometano y similares, a temperaturas comprendidas entre temperatura ambiente y reflujo genera los compuestos de fórmula 77. La condensación subsecuente de un compuesto de fórmula 77 con aldehidos de fórmula RcCHO, donde Rc es tal como se ha definido anteriormente, p. ej . , t-butil- o ciclopropilaldehido, en un disolvente orgánico tal como etanol y similares, en presencia de bases tales como piperadina y similares, a temperaturas comprendidas entre temperatura 0 °C y reflujo, proporciona un compuesto de Fórmula (I) . Un experto en la técnica reconocerá que el resto EWG' se puede incorporar en múltiples puntos a lo largo del esquema sintético y se pueden aplicar estrategias de grupos protectores (PG) estándar, según se requiera .

Utilidad Los compuestos de Fórmula (I) son inhibidores de tirosina-cinasas, en particular Jak3, y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria, por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis, lupus, artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis, enfermedad de Still, artritis juvenil, diabetes, miastenia gravis, tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis de Ord, enfermedad de Graves, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, síndrome de opsoclono-mioclono, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, anemia aplásica, hepatitis autoinmunitaria, celiaquía, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopénica idiopática, neuritis óptica, escleroderma, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmunitaria por anticuerpos calientes, granulomatosis de Wegener, psoriasis, alopecia universal, enfermedad de Behcet, fatiga crónica, disautonomia, endometriosis, cistitis intersticial, neuromiotonía, escleroderma o vulvodinia. Preferentemente, la enfermedad es artritis reumatoide. Preferentemente, la enfermedad autoinmunitaria es lupus.

Los compuestos de esta invención también son útiles en el tratamiento de una afección o enfermedad heteroinmunitaria p. ej . , enfermedad de injerto contra huésped, trasplante, transfusión, anafilaxis, alergia, hipersensibilidad de tipo I conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica o dermatitis atópica Los compuestos de esta invención también son útiles en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, p. ej . , asma, apendicitis, blefaritis, bronquiolitis , bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis , dermatitis, dermatomiositis , encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis , epididimitis , fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis osteítis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, neumonía, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendonitis, amigdalitis, uveitis, vaginitis, vasculitis o vulvitis. Los compuestos de esta invención también son útiles en el tratamiento de la dermatitis, dermatitis de contacto, eccema, urticaria, rosácea y lesiones psoriásicas cicatrizantes en la piel, las articulaciones u otros tejidos u órganos.

Evaluación La actividad inhibitoria de cinasas de los compuestos de la presente invención se puede evaluar utilizando los ensayos in vitro e in vivo que se describen a continuación en los Ejemplos biológicos 1-4.

Administración y composición farmacéutica En general, los compuestos de esta invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz a través de cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes con utilidades similares. Las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de Fórmula (I) pueden variar entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 500 mg por kg de peso corporal del paciente al día, las cuales se pueden administrar en dosis únicas o múltiples. Preferentemente, el nivel posológico estará comprendido entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 250 mg/kg al día; más preferentemente entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 100 mg/kg al día. Un nivel posológico adecuado puede estar comprendido entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 250 mg/kg al día, entre aproximadamente 0.05 y aproximadamente 100 mg/kg al día o entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 50 mg/kg al día. Dentro de este rango, la dosis puede estar comprendida entre aproximadamente 0.05 y aproximadamente 0.5, entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 5 o entre aproximadamente 5 y aproximadamente 50 mg/kg al día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferentemente en forma de comprimidos que contienen entre aproximadamente 1.0 y aproximadamente 1000 miligramos del principio activo, particularmente aproximadamente 1.0, 5.0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 y 1000 miligramos del principio activo. La cantidad real del compuesto de esta invención, es decir, el principio activo, dependerá de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad que se desee tratar, la edad y el estado de salud relativo del sujeto, la potencia del compuesto que se esté utilizando, la vía y la forma de administración, y otros factores .

En general, los compuestos de esta invención se administrarán como composiciones farmacéuticas por cualquiera de las siguientes vías: administración oral, sistémica (p. ej . , transdérmica, intranasal o por supositorio) o parenteral (p. ej . , intramuscular, intravenosa o subcutánea). El modo preferido de administración es oral utilizando una pauta posológica diaria conveniente, que se puede ajustar de acuerdo con el grado de aflicción. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, pastillas, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles o cualesquiera otras composiciones adecuadas.

La elección de la formulación depende de varios factores tales como el modo de administración del fármaco (p. ej . , para la administración oral, se prefieren las formulaciones en forma de comprimidos, pastillas o cápsulas) y la biodisponibilidad de la sustancia con actividad farmacológica. Recientemente, se han desarrollado formulaciones farmacéuticas especialmente para fármacos que presentan una biodisponibilidad baja sobre la base del principio de que la biodisponibilidad se puede incrementar incrementando el área superficial, es decir, reduciendo el tamaño de partícula. Por ejemplo, la Pat. de EE. UU. N.° 4.107.288 describe una formulación farmacéutica con partículas con un tamaño comprendido entre 10 y 1000 nm, en la cual el material activo tiene como soporte una matriz reticulada de macromoléculas . La Pat. de EE. UU . N.° 5.145.684 describe la producción de una formulación farmacéutica en la que la sustancia con actividad farmacológica se pulveriza sobre nanoparticulas (tamaño de partícula medio de 400 nm) en presencia de un modificador superficial y a continuación se dispersa en un medio liquido para obtener una formulación farmacéutica que exhibe una biodisponibilidad notablemente alta.

Las composiciones comprenden, en general, un compuesto de fórmula (I) combinado con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son atóxicos, facilitan la administración y no afectan dé forma adversa al beneficio terapéutico del compuesto de fórmula (I). Tal excipiente puede ser cualquier excipiente sólido, líquido, semisólido o, en el caso de una composición en forma de aerosol, gaseoso del que disponga por lo general un experto en la técnica.

Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, carbonato de calcio, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada deshidratada y similares.

Los excipientes líquidos y semisólidos se pueden seleccionar entre glicerol, propilenglicol, agua, etanol y varios aceites, incluidos los del petróleo, origen animal, vegetal o sintético, p. ej . , aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí, etc. Los portadores líquidos preferidos, particularmente para las soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa y glicoles.

Se pueden utilizar gases comprimidos para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Los gases inertes adecuados para este fin son el nitrógeno, dióxido de carbono, etc.

Otros excipientes farmacéuticos aceptables y sus formulaciones se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20.a ed. , 2000) .

El nivel del compuesto en una formulación puede variar dentro del rango completo empleado por los expertos en la técnica. Normalmente, la formulación contendrá, en términos de porcentaje en peso (% p) , entre aproximadamente un 0.01 y un 99.99% p de un compuesto de Fórmula (I) respecto a la formulación total, siendo el balance uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. Preferentemente, el compuesto está presente en un nivel comprendido entre aproximadamente un 1 y un 80% p.

Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar combinados con uno o más fármacos en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las cuales los compuestos de la presente invención o los fármacos adicionales pueden tener utilidad, donde la combinación de los fármacos es más segura o más eficaz que cada uno de ellos por separado. Tal fármaco o fármacos adicionales se pueden administrar por una via y en una cantidad empleada habitualmente para tal uso, de forma simultánea o secuencial respecto a un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se utiliza de forma simultánea con uno o más fármacos adicionales, se prefiere una composición farmacéutica en forma farmacéutica unitaria que contenga tales fármacos adicionales y el compuesto de la presente invención. Sin embargo, la terapia combinada también puede incluir terapias en las que el compuesto de la presente invención y el fármaco o los fármacos adicionales se administran en regímenes que se solapen diferentes. También se contempla que cuando se utilicen combinados con uno o más principios activos adicionales, los compuestos de la presente invención y los principios activos adicionales se pueden utilizar en dosis menores que cuando se emplea cada uno de forma individual.

Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención también incluyen aquellas que contienen uno o más principios activos adicionales, además de un compuesto de la presente invención.

Las combinaciones anteriores incluyen las combinaciones de un compuesto de la presente invención no solamente con un compuesto activo adicional, sino también con dos o más compuestos activos adicionales. Asimismo, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar combinados con fármacos adicionales que se utilicen para la prevención, el tratamiento, el control, la corrección o la reducción del riesgo de padecer las enfermedades o afecciones para las que los compuestos de la presente invención son útiles. Tales fármacos adicionales se pueden administrar por una vía y en una cantidad empleada habitualmente para tal uso, de forma simultánea o secuencial respecto a un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se utiliza de forma simultánea con uno o más fármacos adicionales, se prefiere una composición farmacéutica que contenga tales fármacos adicionales además del compuesto de la presente invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención también incluyen aquellas que también contienen uno o más principios activos adicionales, además de un compuesto de la presente invención. La proporción en peso del compuesto de la presente invención respecto al segundo principio activo puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada principio activo. En general, se utilizará una dosis eficaz de cada uno .

Cuando el sujeto padece o corre el riesgo de padecer una enfermedad autoinmunitaria, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad alérgica, se puede utilizar un compuesto de Fórmula (I) con uno o más de los siguientes agentes terapéuticos en cualquier combinación: inmunosupresores (p. ej . , tacrolimus, ciclosporina, rapamicina, metotrexato, ciclofosfamida, azatioprina, mercaptopurina, micofenolato o FTY720) , glucocorticoides (p. ej . , prednisona, acetato de cortisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona, acetato de desoxicorticosterona, aldosterona) , fármacos antiinflamatorios no estereoides (p. ej . , salicilatos, ácidos arilalcanoicos, ácidos 2-arilpropiónicos, ácidos N-arilantranílieos , oxicams, coxibs o sulfonanilidas ) , inhibidores específicos de Cox-2 (p. ej . , valdecoxib, celecoxib o rofecoxib) , leflunomida, tioglucosa de oro, tiomalato de oro, aurofina, sulfasálazina, hidroxicloroquinina, minociclina, preoteínas de unión a TNF-.alfa. (p. ej . , infliximab, etanercept o adalimumab) , abatacept, anakinra, interferón- . beta . , interferón- . gamma . , interleucina-2 , vacunas antialérgicas, antihistamínicos, antileucotrienos, beta-agonistas, teofilina o anticolinérgicos .

Cuando el sujeto padece o corre el riesgo de padecer un trastorno proliferativo de linfocitos B (p. ej . , mieloma plasmocelular) , el sujeto se puede tratar con un compuesto de Fórmula (I) en cualquier combinación con uno o más agentes anticancerosos adicionales. En algunas realizaciones, uno o más de los agentes anticancerosos son agentes proapoptóticos . Los ejemplos de agentes anticancerosos incluyen, sin carácter limitante, cualquiera de los siguientes: gosifol, genasense, polifenol E, clorofusina, ácido holo- trans-retinoico (ATRA) , briostatina, ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL) , 5-aza-2 ' -desoxicitidina, ácido holo- trans-retinoico, doxorrubicina, vincristina, etopósido, gemcitabina, imatinib (Gleevec™) , geldanamicina, 17-N-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17-AAG) , flavopiridol, LY294002, bortezomib, trastuzumab, BAY 11-7082, PKC412 o PD184352, Taxol™, denominado también "paclitaxel" , que es un fármaco anticanceroso muy conocido que actúa incrementando y estabilizando la formación de microtúbulos, y análogos de Taxol™., tal como Taxotere™. También se ha demostrado que los compuestos que comparten el esqueleto taxánico básico como característica estructural común tienen la capacidad de detener células en las fases G2-M debido a microtúbulos estabilizados y pueden ser útiles para tratar el cáncer combinados con los compuestos que se describen en la presente .

Otros ejemplos de agentes anticancerosos para utilizar combinados con un compuesto de Fórmula (I) incluyen los inhibidores de la señalización de proteínas cinasas activadas por mitógenos, p. ej . , U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina o LY294002; inhibidores de Syk; inhibidores de mTOR; y anticuerpos (p. ej . , rituxán) .

Otros agentes anticancerosos que se pueden emplear combinados con un compuesto de Fórmula (I) incluyen Adriamicina, Dactinomicina, Bleomicina, Vinblastina, Cisplatino, acivicina; aclarrubicina; clorhidrato de ácodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; demesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucilo ; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; clorhidrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; doxorrubicina; clorhidrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona ; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina ; enloplatino; enpromato; epipropidina ; clorhidrato de epirrubicina; erbulozol; clorhidrato de esorrubicina; estramustina ; fosfato sódico de estramustina ; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleucina II (incluida la interleucina II recombinante o rIL2), interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-nl; interferón alfa-n3; interferón beta-la; interferón gamma-1 b; iproplatino; clorhidrato de irinotecán; acetato de lanreótido; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; loraustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol ; raelfalán; menogarilo; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; raeturedepa; mitindomida; mitocarcina ; mitocromina ; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina ; ormaplatino; oxisurán; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromán; piposulfán; clorhidrato de piroxantrona ; plicamicina; plomestano; porfimer sódico; porfiromicina; prednimustina ; clorhidrato de procarbazina ; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalán sódico; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina ; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina ; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreótido; verteporfina ; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina ; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; clorhidrato de zorrubicina.

Otros agentes anticancerosos que se pueden emplear combinados con un compuesto de Fórmula (I) incluyen: 20-epi-l, 25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagosnistas de HOLO-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrrubicina; amsacrina; anagrélida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; protreina 1 antidorsalizante morfogenética; antiandrógeno, carcinoma prostético; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; modulares de los genes de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurinico; ara- CDP-DL-PTBA; arginina-desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de baccatin III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas ; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulinico; inhibidor de bFGF; bicalutamida ; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina ; calcipotriol ; calfostina C; derivados de camptotecina ; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol ; carboxiamidotriazol ; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado del cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína-cinasas (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorlns; cloroquinoxalina sulfonamida ; cicáprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colisraicina B; combretastatina A4 ; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinones ; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina ; 9-dioxamicina; difenil espiromustina; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselén; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflomitina; elemene; emitefur; epirrubicina; epristérida; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etopósido; exémestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; fmastérida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio texafirina; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarrubicina ; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridones; imiquimod; péptidos immunoestimulantes ; inhibidor del receptor del factor de crecimiento insulinoide 1; agonistas de interferón; interferones ; interleucinas ; iobenguano; yododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón; jasplakinolida; kahalálida F; triacetato de lamelarina-N; lanreótida; leinamicina ; lenograstim; sufato de lentinán; leptolestatina; letrozol; factor inhibitorio de la lecucemia; interferón alfa leucocitario; leuprólida+estrogeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipofílico; compuestos de platino lipofilicos; lissoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecán; lutetio texafirina; lisofilina; péptidos Uticos; maitansina; manostatina A; marimastat ; masoprocol ; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de mataloproteinasas matriciales; menogarilo; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN bicatenario incorrectamente apareado; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonáfida; mitotoxina factor de crecimiento de fibroblastos-saporina ; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotrofina coriónica humana; monofosioril lipido A+pared celular de miobacterias sk; mopidamol; inhibidor de los genes de multirresistencia; terapia a base del supresor 1 multitumoral ; agente anticanceroso a base de mostaza; micaperóxido B; extracto de la pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina ; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorrubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutral; nilutamida; nisamicina; moduladores del óxido nítrico; antioxidante de tipo nitróxido; nitrulina; 06-bencilguanina; octreótido; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracina; inductor de citocinas oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina ; palauamina; palmitoilrizoxina ; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato sódico de pentosán; pentostatina; pentrozol; perflubrón; perfosfamida ; alcohol perilílico; fenazinomicina; aceato de fenilo; inhibidores de fosfatasa; picibanilo; clorhidrato de pilocarpina; pirarrubicina ; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfimer sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasomas; modulador inmune a base de proteina A; inhibidor de proteína cinasa C; inhibidores de proteína cinasa C, raicroalgáceo; inhibidores de proteína tirosina-fosfatasa; inhibidores de purina-nucleósido-fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina piridoxilada-polioxietileno; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de la proteína ras-farnesil- transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; R.sub.11 retinamida; rogletimida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; senescencia derivada 1; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de la transducción de señales; proteina de unión a antigeno monocatenaria; sizofurán; sobuzoxano; borocaptato sódico; fenilacetato sódico; solverol; proteina de unión a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina ; inhibidor de células madre; inhibidores de la división de las células madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina ; sulfinosina; antagonista de los péptidos intestinales vasoactivos superactivos ; suradista; suramina; s ainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; tamoxifeno metiodida; tauromustina; tazaroteno; tecogalán sódico; tegafur; tellurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina ; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinán; hormona estimulante de la tiroides; etil-etiopurpurina de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de células madre totipotentes; inhibidores de la traducción; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina ; tropisetrón; turosterida; inhibidores de tirosina-cinasas; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de urocinasa; vapreotida; variolina B; sistema vectorial, genoterapia eritrocitaria; velaresol; veramina; verdins; verteporfina; vinorelbina ; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y zinostatina estimalamero .

Otros agentes anticancerosos adicionales que se pueden emplear combinados con un compuesto de Fórmula (I) incluyen agentes alquilantes, antimetabolitos , productos naturales u hormonas, p. ej . , mostazas nitrogenadas (p. ej . , mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucilo, etc.), sulfonatos de alquilo (p. ej . , busulfán) , nitrosoureas (p. ej . , carmustina, lomusitna, etc.) o triazenos (decarbazina, etc.). Los ejemplos de antimetabolitos incluyen, sin carácter limitante, análogos del ácido fólico (p. ej . , metotrexato) o análogos de pirimidina (p. ej . , Citarabina) , análogos de purina (p. ej . , mercaptopurina, tioguanina, pentostatina) .

Los ejemplos de productos naturales útiles combinados con un compuesto de Fórmula (I) incluyen, sin carácter limitante, alcaloides de la vinca (p. ej . , vinblastina, vincristina) , epipodofilotoxinas (p. ej . , etopósido) , antibióticos (p. ej . , daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina) , enzimas (p. ej . , L-asparaginasa) o modificadores de la respuesta biológica (p. ej . , interferón alfa).

Los ejemplos de agentes alquilantes que se pueden emplear combinados con un compuesto de Fórmula (I) incluyen, sin carácter limitante, mostazas nitrogenadas (p. ej . , mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucilo, melfalán, etc.), etilenimina y metilmelaminas (p. ej . , hexametilmelamina, tiotepa) , sulfonatos de alquilo (p. ej . , busulfán) , nitrosoureas (p. ej . , carmustina, lomusitna, semustina, estreptozocina, etc.) o triazenos (decarbazina, etc.). Los ejemplos de antimetabolitos incluyen, sin carácter limitante, análogos del ácido fólico (p. ej . , metotrexato) o análogos de pirimidina (p. ej . , fluorouracilo, floxuridina, Citarabina) , análogos de purina (p. ej . , mercaptopurina, tioguanina, pentostatina) .

Los ejemplos de hormonas y antagonistas útiles combinados con un compuesto de Fórmula (I) incluyen, sin carácter limitante, adrenocorticosteroides (p. ej . , prednisona) , progestinas (?. ej . , caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona) , estrógenos (p. ej . , dietilestilbestrol, etinil estradiol), antiestrógeno (p. ej . , tamoxifeno) , andrógenos (p. ej . , propionato de testosterona, fluoximesterona) , antiandrógeno (p. ej . , flutamida) , análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (p. ej . , leuprolida) . Otros agentes que se pueden utilizar en los métodos y las composiciones que se describen en la presente para el tratamiento o la prevención del cáncer incluyen complejos de coordinación de platino (p. ej . , cisplatino, carboblatina) , antracenodiona (p. ej . , mitoxantrona) , urea sustituida (p. ej . , hidroxiurea) , derivado de metil hidrazina (p. ej . , procarbazina) , supresor adrenocortical (p. ej . , mitotano, aminoglutetimida) .

Los ejemplos de agentes anticancerosos que actúan deteniendo células en las fases G2-M debido a microtúbulos estabilizados y que se pueden utilizar combinados con un compuesto inhibidor de Btk irreversible incluyen, sin carácter limitante, los siguientes fármacos comercializados y fármacos en fase de desarrollo: Erbulozol (conocido también como R-55104), Dolastatina 10 (conocida también como DLS-10 y NSC-376128), isetionato de Mivobulina (conocido también como CI-980) , Vincristina, NSC-639829, Discodermolida (conocida también como NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, conocido también como E-7010) , Altorirtinas (tales como Altorirtina A y Altorirtina C) , Espongistatinas (tales como Espongistatina 1, Espongistatina 2, Espongistatina 3, Espongistatina 4, Espongistatina 5, Espongistatina 6, Espongistatina 7, Espongistatina 8 y Espongistatina 9) , clorhidrato de Cemadotina (conocido también como LU-103793 y NSC-D-669356) , Epotilonas (tales como Epotilona A, Epotilona B, Epotilona C (conocida también como desoxiepotilona A o dEpoA) , Epotilona D (denominada también KOS-862, dEpoB y desoxiepotilona B) , Epotilona E, Epotilona F, W-óxido de Epotilona B , ??-óxido de Epotilona A, 16-aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B (conocida también como BMS-310705), 21-hidroxiepotilona D (conocida también como Desoxiepotilona F y dEpoF) , 26-fluoroepotilona) , Auristatina PE (conocida también como NSC-654663), Soblidotina (conocida también como TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, conocido también como LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, conocido también como LS-477-P) , LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis) , sulfato de Vincristina, DZ-3358 (Daiichi) , FR-182877 (Fujisawa, conocido también como WS-9885B) , GS-164 (Takeda) , GS-198 (Takeda), KAR-2 (Academia Húngara de las Ciencias), BSF-223651 (BASF, conocido también como ILX-651 y LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis) , SDZ-268970 (Lilly/Novartis ) , AM-97 (Armad/Kyo a Hakko) , AM-132 (Armad) , AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena) , Criptoficina 52 (conocida también como LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, conocido también como AVE-8063A y CS-39.HC1), AC-7700 (Ajinomoto, conocido también como AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser . HC1 y RPR-258062A) , Vitilevuamida, Tubulisina A, Canadensol, Centaureidina (conocida también como NSC-106969) , T-138067 (Tularik, conocido también como T-67, TL-138067 y TI-138067), COBRA-1 (Instituto Parker Hughes, conocido también como DDE-261 y WHI-261), H10 (Universidad Estatal de Kansas), H16 (Universidad Estatal de Kansas), Oncocidina Al (conocida también como BTO-956 y DIME) , DDE-313 (Instituto Parker Hughes), Fijianolide B. Laulimalide, SPA-2 (Instituto Parker Hughes), SPA-1 (Instituto Parker Hughes, conocido también como SPIKET-P) , 3-IAABU (Cytoskeleton/Facultad de Medicina del Monte Sinai, conocido también como MF-569) , Narcosina (conocida también como NSC-5366) , Nascapina, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Hemiasterlina, 3-BAABU (Cytoskeleton/Facultad de Medicina del Monte Sinai, conocido también como MF-191) , TMPN (Universidad Estatal de Arizona) , acetilacetonato de Vanadoceno, T-138026 (Tularik) , Monsatrol, Inanocina (conocida también como NSC-698666) , 3-1AABE (Cytoskeleton/Facultad de Medicina del Monte Sinai), A-204197 (Abbott), T-607 (Tuiarik, conocido también como T-900607), RPR-115781 (Aventis), Eleuterobinas (tales como Desmetileleuterobina, Desaetileleuterobina, Isoeleuterobina A y Z-Eleuterobina) , Caribaeósido, Caribaeolina, Halicondrina B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Diazonamida A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), Tacalonolida A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), Diozostatina, ( - ) -Fenilahistina (conocida también como NSCL-96F037 ) , D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Mioseverina B, D-43411 (Zentaris, conocido también como D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott) , HTI-286 (conocido también como SPA-110, sal trifluoroacetato) (Wyeth) , D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), fosfato sódico de Resverastatina , BPR-OY-007 (Institutos Nacionales de Investigación de la Salud) y SSR-250411 (Sanofi) .

Cuando el sujeto padece o corre el riesgo de padecer un trastorno tromboembólico (p. ej . , accidente cerebrovascular) , el sujeto se puede tratar con un compuesto de Fórmula (I) en cualquier combinación con uno o más agentes antitromboembólicos adicionales. Los ejemplos de agentes antitromboembólicos incluyen, sin carácter limitante, cualesquiera de los siguientes: agentes trombolíticos (p. ej . , alteplasa anistreplasa, estreptocinasa, urocinasa o activador tisular del plasminógeno) , heparina, tinzaparina, warfarina, dabigatrán (p. ej . , etexilato de dabigatrán) , inhibidores del factor Xa (p. ej . , fondaparinux, draparinux, rivaroxabán, DX-9065a, otamixabán, LY517717 o YM150) , ticlopidina, clopidogrel, CS-747 (prasugrel, LY640315), ximelagatrán o BIBR 1048.

Ej emplos Las siguientes preparaciones de los compuestos de Fórmula (I) y los intermedios (Referencias) se proporcionan para permitir que los expertos en la técnica comprendan más fácilmente y lleven a la práctica la presente invención. No se deben considerar que limiten el alcance de la invención, sino que son simplemente ilustrativos y representativos de esta . La línea los siguientes compuestos denota que los compuestos han sido aislados como una mezcla no definida de los isómeros (E) y (Z) .

Referencia A Síntesis de 2-bromo-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina Paso 1 En un matraz de fondo redondo de 500 mL con tres bocas, se mezclaron 3, 5-dibromopirazin-2-amina (25.0 g, 0.0988 mol) y acetonitrilo (250 mL) . La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadieron trietilamina (50.0 g, 0.4941 mol), yoduro de cobre (1) (2.26 g, 0.0119 mol) y Pd (PPh3)4 (5.7 g, 0.0049 mol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0 °C después de lo cual se añadió trimetilsililacetileno (10.7 g, 0.1089 mol) lentamente durante 15 min a la misma temperatura. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 90 min. El final de la reacción se monitorizó mediante TLC utilizando hexanos : acetato de etilo (5:5) como fase móvil. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró mediante flujo alto. El filtrado se recogió y se lavó con agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron para obtener el producto crudo, el cual se sometió a purificación en columna. El compuesto crudo se purificó mediante purificación en columna eluyendo el compuesto con un 7-10% de acetato de etilo en hexanos para obtener 20.0 g de 5-bromo-3- ( (trimetilsilil) etinil) pirazin-2-amina .

Paso 2 En un matraz de fondo redondo de 250 mL con tres bocas, se mezclaron tert-butóxido de potasio (4.2 g, 0.037 mol) y THF (50 mL) . A esta mezcla se añadió 5-bromo-3- ( (trimetilsilil ) etinil ) pirazin-2-amina (10.0 g, 0.037 mol) en THF (50 mL) lentamente gota a gota a TA durante 20 min en atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a la misma temperatura y 60 min a 65 °C . El final de la reacción se monitorizó mediante TLC utilizando hexanos : acetato de etilo (8:2) como fase móvil. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se diluyó con acetato de etilo y se filtró mediante flujo alto. El filtrado se recogió y se lavó con agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron para obtener el producto crudo, el cual se sometió a purificación en columna. El compuesto crudo se purificó mediante purificación en columna eluyendo el compuesto con un 15-20% de acetato de etilo en hexanos para obtener 4.3 g de 2-bromo-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina .

Referencia B Síntesis de 4- (7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil ) -5ff-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-2-ilamino) benzaldehido En un matraz de fondo redondo de 500 mL con tres bocas, se mezclaron 2-bromo-5/f-pirrolo [2, 3-b] pirazina (5.0 g, 0.0252 mol) y CH2CI2 (150 mL) . La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió cloruro de dietilaluminio (solución 1 M en hexanos) (9.11 g, 0.0756 mol) gota a gota a la misma temperatura en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0 °C después de lo cual se añadió cloruro de pivoloílo (29.45 g, 0.2444 mol) lentamente durante 15 min a la misma temperatura. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta TA y a continuación hasta 40 °C, y se agitó durante 16 h. El final de la reacción se monitorizó mediante TLC utilizando hexanos : acetato de etilo (5:5) como fase móvil. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se vertió en solución saturada de NaHC03 con agitación a 10 °C, se diluyó con CH2C12 y se filtró mediante flujo alto. El filtrado se recogió y se lavó con solución de salmuera. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO,j, se filtraron y se concentraron para obtener el producto crudo, el cual se sometió a purificación en columna. El compuesto crudo se purificó mediante purificación en columna eluyendo el compuesto con un 10-25% de acetato de etilo en hexanos para obtener 5.3 g de l-(2-bromo-5i?-pirrolo [2 , 3-jb] pirazin-7-il ) - 2 , 2-dimetilpropan-l-ona . Paso 2 En un matraz de fondo redondo de 100 mL con tres bocas, se mezclaron hidruro de sodio (al 60% en parafina) (0.744 g, 0.0186 mol) y DMF (10.0 mL) . A esta mezcla se añadió l-(2-bromo-5ií-pirrolo [2, 3-£>] pirazin-7-il ) - 2, 2-dimetilpropan-l-ona (5.0 g, 0.1773 mol) en DMF (15 mL) lentamente a 0 °C en 15 min en atmósfera de nitrógeno. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 10 min a la misma temperatura seguida de la adición gota a gota de cloruro de SEM (3.1 g, 0.0186 mol) a 0 °C. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 30 min. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución de salmuera, se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron para obtener el producto crudo, el cual se sometió a purificación en columna. El compuesto crudo se purificó mediante purificación en columna eluyendo el compuesto con un 10-15 % de acetato de etilo en hexanos para obtener 7.0 g de 1- (2-bromo-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5íí-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-il ) -2, 2-dimetilpropan-l-ona .

Paso 3 En un tubo sellado de 35 mL, se mezclaron 1- (2-bromo-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5íí-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-il) -2, 2-dimetilpropan-l-ona (2.0 g, 0.0048 mol) y (4-aminofenil) metanol (0.78 g, 0.0063 mol) en tolueno (20.0 mL) . La mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 min a TA y a continuación se añadió Cs2C03 (4.7 g, 0.0144 mol) y se purgó de nuevo durante 30 min con argón. Se añadieron BINAP (0.06 g, 0.0001 mol) y Pd(OAc)2 (0.021 g, 0.0001 mol) a la mezcla de reacción, y se calentó hasta 110 °C durante 4 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se recogió y se concentró para obtener el producto crudo, el cual se sometió a purificación en columna. La reacción se repitió dos veces, y el producto crudo de cada reacción se mezcló y después se purificó medíante purificación en columna eluyendo el compuesto con un 25-30% de acetato de etilo en hexanos para obtener 4.7 g de 1- (2- (4- (hidroximetil) fenilamino) -5- ( (2- (trimetilsilil ) etoxi ) metil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-il) -2 , 2-dimetilpropan-l-ona .

Paso 4 En un matraz de fondo redondo de 100 mL con tres bocas, se mezclaron 1- (2- (4- (hidroximetil) fenilamino) ^-5- ( (2- (trimetilsilil ) etoxi) metil) -5£f-pirrolo [2, 3-¿>] pirazin-7-il) -2, 2-dimetilpropan-l-ona (2.3 g, 0.0051 mol) y CH2C12 (25 mL) . La mezcla de reacción se enfrió hasta 5 °C y se añadió PCC (4.84 g, 0.0225 mol) a la misma temperatura en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta TA y después se agitó durante 2 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se vertió en solución saturada de NaHC03 (50 mL) con agitación a 10 °C y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron con a2S04, se filtraron y se concentraron para obtener el producto crudo que se purificó mediante purificación en columna eluyendo el compuesto con un 15-20% de acetato de etilo en hexanos para obtener 1.7 g de 4- ( -pivaloil-5- ( (2-(trimetilsilil ) etoxi) metil) -5fí-pirrolo [2, 3-£>] pirazin-2-ilamino) benzaldehído .

Ejemplo 1 Síntesis de 2-ciano-3- (4- (7-pivaloil-5íf-pirrólo [2, 3- ¿] pirazin-2-ilamino) fenil) acrilamida Paso 1 En un matraz de fondo redondo de 50 mL con tres bocas, se mezclaron 4- ( 7-pivaloil-5- ( ( 2- ( trimetilsilil ) etoxi ) metil) -5íí-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-2-ilamino) benzaldehído (0.25 g, 0.0005 mol) y. 2-cianoacetamida (0.094 g, 0.0011 mol) en etanol (20 mL) . A esta mezcla de reacción, se añadió acetato de piperidina (solución 3.3 M en agua) (1.0 mL) gota a gota a TA. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Una vez finalizada la reacción, el etanol se destiló y se añadió agua al residuo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron para obtener el producto crudo. El compuesto crudo se purificó lavando con n-pentano, la capa de pentano se decantó y el sólido se secó al vacío para obtener 0.25 g de 2-ciano-3-(4-(7-pivaloil-5-( (2- (trimetilsilil) etoxi ) metil ) -5fí-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-ilamino) feniil ) acrilamida .

Paso 2 En un matraz de fondo redondo de 25 mL con una boca, se mezclaron 2-ciano-3- (4- (7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil ) etoxi ) metil ) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-2-ilamino) fenil) acrilamida (0.1 g, 0.0002 mol) y CH2C12 (10 mL) . A esta mezcla de reacción, se añadió TFA (2.0 mL) gota a gota a 0 °C. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta TA y después se agitó durante 16 h. Una vez finalizada la reacción, el CH2CI2 se destiló y el pH se ajustó a 8-9 con solución saturada de NaHC03 a 5 0 C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min, el sólido se filtró, se lavó con n-pentano y se secó. En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se mezclaron el sólido seco y etanol, y se añadió NaOAc. 3H20 (0.27 g, 0.002 mol) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 20 h a TA, se diluyó con acetato de etilo y se destiló al vacio. Al sólido residual resultante sé añadió agua, la mezcla se agitó durante 15 min, se filtró, se lavó con agua y se añadió n-pentano. El producto se filtró y se secó al vacio para obtener 20 mg de 2-ciano-3- ( 4- ( 7-pivaloil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-ilamino) fenil) acrilamida.

Ejemplo 2 Síntesis de 2-ciano-N-metil-3- (4- (7-pivaloil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-ilamino) fenil ) acrilamida En un matraz de fondo redondo de 50 mL con tres bocas, se mezclaron 4- ( 7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi ) metil ) -5/í-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-2-ilamino) benzaldehido (0.25 g, 0.0005 mol) y 2-ciano-iV-metilacetamida (0.22 g, 0.0022 mol) en etanol (20 mL) . A esta mezcla de reacción, se añadió acetato de piperidina (1.0 mL) gota a gota a TA. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Una vez finalizada la reacción, el etanol se destiló al vacío y se añadió agua al residuo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron para obtener el producto crudo. El compuesto crudo se purificó lavando con n-pentano, la capa de n-pentano se decantó y el sólido se secó al vacío para obtener 0.255 g de 2-ciano-N-metil-3- (4- (7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil ) etoxi ) metil ) -5H-pirrolo [2, 3-£>]pirazin-2-ilamino) fenil) acrilamida, la cual se convirtió en el compuesto del titulo como se ha descrito en el Paso 2 del Ejemplo 1 anterior.

Ejemplo 3 Síntesis de 2- (azetidin-l-carbonil) -3- (4- (7-pivaloil-5tf-pirrolo [2, 3-b] pirazin -2-ilamino) fenil) acrilonitrilo Paso 1 En un matraz de fondo redondo de 50 mL con tres bocas, se mezclaron 4- (7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -5¿í-pirrolo [2 , 3-j ] pirazin-2-ilamino) benzaldehído (0.13 g, 0.00029 mol) y 3- (azetidin-l-il) -3-oxopropanonitrilo (0.107 g, 0.00086 mol) en etanol (20 mL) . A esta mezcla de reacción, se añadió acetato de piperidina (0.05 mL) gota a gota a TA. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Una vez finalizada la reacción, el etanol se destiló al vacío y se añadió agua al residuo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron para obtener el producto crudo. El compuesto crudo se purificó lavando con n-pentano, la capa de n-pentano se decantó y el sólido se secó al vacio para obtener 0.14 g de 2- (azetidin-l-carbonil) -3- (4- (7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-ilamino) fenil) acrilonitrilo, el cual se convirtió en el compuesto del titulo como se ha descrito en el Paso 2 del Ejemplo 1 anterior.

Ejemplo 4 Síntesis de 2- (morfolin-4-carbonil) -3- (4- ( 7-pivaloil-5íí-pirrolo [2, 3-Jb] pirazin-2-ilamino) fenil) acrilonitrilo Paso 1 En un matraz de fondo redondo de 50 mL con tres bocas, se mezclaron 4- ( 7-pivaloil-5- ( (2- ( trimetilsilil ) etoxi ) metil ) -5/í-pirrolo [2 , 3-Jb] pirazin-2-ilamino) benzaldehido (0.25 g, 0.00055 mol) y 3-mor olino-3-oxopropanonitrilo (0.34 g, 0.0022 mol) en etanol (20 mL) . A esta mezcla de reacción, se añadió acetato de piperidina (1.0 mL) gota a gota a TA. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. Una vez finalizada la reacción, el etanol se destiló al vacio y se añadió agua al residuo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron para obtener el producto crudo. El compuesto crudo se purificó mediante purificación en columna eluyendo el compuesto con un 40-50% de acetato de etilo en hexanos para obtener 0.18 g de 2- (morfolin-4-carbonil) -3- (4- (7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil ) etoxi ) metil) -5íí-pirrolo [2,3-b] pirazin-2-ilamino) fenil) acrilonitrilo, el cual se convirtió en el compuesto del titulo utilizando el procedimiento descrito en el Paso 2 del Ejemplo 1 anterior.

Ej emplo 5 Síntesis de 2- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -3- (4- (7-pivaloil-5íí-pirrolo [2, 3-¿>] pirazin-2-ilamino) fenil) acrilonitrilo En un vial de reacción de 35 mL, se mezclaron 4- (7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil ) etoxi)metil) -5fí-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-ilamino) benzaldehido (0.200 g, 0.0004 mol) y 3-(4-metilpiperazin-3-oxopropanonitrilo (0.211 g, 0.0013 mol) en etanol (10 mL) . A esta mezcla se añadió acetato de piperidina (solución 3.3 M en agua) (3 mL, 0.0099 mol) a TA y la mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante 16 h. Una vez finalizada la reacción, el etanol se evaporó a presión reducida de la mezcla de reacción y después se diluyó con EtOAc (20 mL) . La capa orgánica se lavó con agua, se secó con a2SC> y se evaporó para obtener el producto, el cual se sometió a purificación en columna. El compuesto crudo se purificó mediante purificación en columna con sílice neutra de un tamaño de malla 60-120 eluyendo el compuesto con un 2% de MeOH en CH2C12 para obtener 0.25 g de 2- ( 4-metilpiperazin-1-carbonil) -3- (4- (7-pivaloil-5- ( (2- ( trimetilsilil ) etoxi ) metil ) -5#-pirrolo [2, 3-J ]pirazin-2-' ilamino) fenil) acrilonitrilo.

Paso 2 En un vial de 35 mL, se mezclaron 2- ( -metilpiperázin-l-carbonil) -3- (4- (7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -5í/-pirrolo [2, 3-£>] pirazin-2-ilamino) fenil) acrilonitrilo (0.100 g, 0.0001 mol) y CH2C12 (8 mL) , y se enfrió hasta 0 °C en atmósfera de 2. Se añadió TFA (2 mL, 0.0238 mol) gota a gota a 0 °C y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Una vez finalizada la reacción, el disolvente se evaporó a presión reducida de la mezcla de reacción y se añadió una solución saturada de NaHC03 gota a gota hasta pH básico. El sólido que precipitó se filtró y se lavó con agua y pentano. El sólido (0.050 g) se mezcló con etanol (20 mL) , se añadió NaOAc.3H20 (0.226 g, 0.0016 mol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 32 h. El etanol se evaporó a presión reducida de la mezcla de reacción, y el material sólido obtenido se lavó con agua y pentano. El compuesto crudo se purificó lavando con pentano para obtener 0.017 g de 2- ( 4-metilpiperazin-l-carbonil ) -3- ( 4- ( 7-pivaloil-5H-pirrolo [2, 3-jb] pirazin-2-ilamino) fenil) acrilonitrilo .

Ejemplo 6 Síntesis de 5- ( - ( 7-pivaloil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-2-ilamino) bencilideno) tiazolidin-2, 4-diona Paso 1 En un vial de reacción de 35 mL, se mezclaron 4- (7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5tf-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-ilamino) benzaldehido (0.200 g, 0.0004 mol) y tiazolidin-2, 4-diona (0.155 g, 0.0105 mol) en etanol (10 mL) . Se añadió acetato de piperidina (solución 3.3 M en agua) (3 mL) a TA. La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante 16 h.

Una vez finalizada la reacción, el etanol se evaporó a presión reducida y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con Na2S04 y se evaporó para obtener el producto crudo, el cual se purificó mediante purificación en columna eluyendo con un 10-20% de EtOAc en Hexanos para obtener 0.170 g de 5- (4- (7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5/í-pirrolo [2, 3-£>] pirazin- 2-ilamino) bencilideno) tiazolidin-2 , 4-diona .

Paso 2 En un vial de 35 mL, se mezcló 5- (4- (7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-ilamino) bencilideno) tiazolidin-2 , 4-diona (0.100 g, 0.0001 mol) con 8 mL de CH2C12 y se enfrió hasta 0 °C en atmósfera de N2. Se añadió TFA (2 mL, 0.0268 mol) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Una vez finalizada la reacción, el disolvente se evaporo a presión reducida de la mezcla de reacción y se añadió una solución saturada de NaHCÜ3 gota a gota hasta pH básico. El sólido que precipitó se lavó con agua y pentano, y 0.050 g del sólido se mezclaron con etanol (20 mL) y se añadió NaOAc.3H20 (0.246 g, 0.0018 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El etanol se evaporó a presión reducida, y el sólido se lavó con agua y pentano. El compuesto crudo se purificó lavando con pentano para obtener 0.018 g del compuesto del título.

Ejemplo 7 Síntesis de 2-ciano-3- (2-fluoro-4- (7-pivaloil-5íí-pirrolo [2, 3-¿] pirazin-2-ilamino) fenil ) -N,W-dimetilacrilamida Paso 1 En un matraz de fondo redondo de 250 mL con tres bocas, se introdujo 4-amino-2-fluorobenzoato de metilo (2.75 g, 0.0162 mol) en THF anhidro (60 mL) en atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta 0-5° C. Después de 15 minutos, se añadió una solución 2.0 M de LAH en THF (24.3 mL, 0.0487 mol) gota a gota y se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta 5 °C, se desactivó con NH4C1 sat. (25 mL) , se diluyó con agua (100 mL) y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron para obtener un producto sólido de color café (crudo) , el cual se purificó mediante purificación en columna eluyendo el compuesto con un 20% de acetato de etilo en hexanos para obtener 1.7 g de (4-amino-2-fluorofenil) metanol .

Paso 2 En un tubo sellado de 35 mL, se introdujeron l-(2-bromo-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5tf-pirrolo [2, 3-¿>] pirazin-7-il) -2,2-dimetilpropan-l-ona (1.00 g, 0.0024 mol), (4-amino-2-fluorofenil)metanol (0.342 g, 0.0024 mol), Pd2(dba)3 (0.666 g, 0.0007 mol) y Davephos (0.19 g, 0.0004 mol) en dioxano (10 mL) , y se purgó con argón gaseoso durante 10 min. Se añadió Cs2C03 (2.37 g, 0.0072 mol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se vertió sobre una solución saturada de NaHC03 (30 mL) y se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de salmuera. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio, se concentró para obtener el producto crudo deseado, el cual se purificó mediante purificación en columna eluyendo el compuesto con un 1% de metanol en cloroformo para obtener 0.48 g de 1- (2- (3-fluoro-4- (hidroximetil) fenilamino) -5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -5#-pirrolo [2, 3-£>] pirazin-7-il) -2 , 2-dimetilpropan-l-ona .

Paso 3 En un matraz de fondo redondo de 25 mL con una boca, se añadió peryodinano de Dess-Martin (1.29 g, 0.0030 mol) a una solución de 1- (2- (3-fluoro-4- (hidroximetil) fenilamino) -5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazih-7-il ) -2, 2-dimetilpropan-l-ona (0.48 g, 0.0010 mol) en CH2C12 (10 mL) en atmósfera de argón a una temperatura comprendida entre 0 °C y 5 °C, y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se vertió sobre una solución saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de salmuera. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio, se concentró para obtener el producto crudo deseado, el cual se purificó mediante purificación en columna eluyendo el compuesto con un 15% de acetato de etilo en hexanos para obtener 0.28 g (en dos lotes, 0.15 g + 0.13 g) de 2-fluoro-4- (7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil ) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2 , 3-£>] pirazin-2-ilamino) benzaldehido .

Paso 4 En un matraz de fondo redondo de 25 mL con una boca, se introdujeron 2-fluoro-4- ( 7 -pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5fí-pirrolo [2, 3-£>] pirazin-2-ilamino) benzaldehido (0.28 g, 0.000594 mol), 2-ciano-N,N-dimetilacetamida (0.20 g, 0.001784 mol) y etanol (10 mL) , y posteriormente se añadió acetato de piperidina (solución 3.3 M en agua) (0.054 mL, 0.000178 mol) a TA y la reacción se calentó a 80 0 C durante 4 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio, se concentró para obtener el producto crudo deseado, el cual se purificó mediante purificación en columna eluyendo el compuesto con un 0.5-0.8% de metanol en cloroformo para obtener 130 mg de 2-ciano-3- (2-fluoro-4- ( 7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil ) etoxi ) metil) -5H-pirrolo (2,3-b] pirazin-2-ilamino) fenil) -?,?-dimetilacrilamida .

Paso 5 En un matraz de fondo redondo de 25 mL con una boca, se introdujeron 2-ciano-3- (2-fluoro-4- (7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil ) eto i ) metil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-2-ilamino) fenil) -?7, .V-dimetilacrilamida (130 mg, 0.00023 mol) y CH2CI2 (10 mL) , y después se añadió TFA (3 mL) gota a gota a una temperatura comprendida entre 0 y 5 °C, y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 4 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se concentró y se formó un azeótropo por adición de tolueno (20 mL) que se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en etanol (10 mL) ; se añadió NaOAc.3H20 (313 mg, 0.00230 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron para obtener el producto crudo deseado, el cual se purificó lavándolo con hexanosréter de dietilo (70:30) (8 mL) , y el sólido resultante se secó para obtener 79 mg del compuesto del titulo.

Mediante un procedimiento como el descrito en el Ejemplo 7 anterior, pero reemplazando 4-amino-2-fluorobenzoato de metilo con 4-amino-2-clorobenzoato de metilo, se preparó 3- (2-cloro-4 - ( 7-pivaloil-5fí-pirrolo- [2, 3-J ]pirazin-2-ilamino) fenil) -2-ciano-N,N-dimetilacrilamida .

Mediante un procedimiento como el descrito en el Ejemplo 7 anterior, pero reemplazando 4-amino-2-fluorobenzoato de metilo con 4-amino-3-fluorobenzoato de metilo, se preparó 2-ciano-3- (2-fluoro-4- ( 7-pivaloil-5/í-pirrolo [2, 3-£>]pirazin-2-ilamino) fenil) -N,N-dimetilacrilamida .

Ejemplo 8 Síntesis de 2-ciano-iV,¿V-dimetil-3- ( 6- ( 7-pivaloil-5íí-pirrólo [2 , 3-jb] pirazin-2-ilamino) piridin-3-il) acrilamida Paso 1 En un tubo sellado de 35 mL, se mezclaron 1- (2-bromo-5- ( (2- ( trimetilsilil) etoxi) metil ) -5tf-pirrolo [2 , 3-¿>] pirazin-7-il) -2, 2-dimetilpropan-l-ona (1.0 g, 0.00242 mol) y (6-aminopiridin-3-il ) metanol (0.36 g, 0.00291 mol) en tolueno (10.0 mL) . La mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 min a TA y a continuación se añadió CS2CO3 (3.1 g, 0.0097 mol) y se purgó de nuevo durante 30 min con argón. Se añadieron BINAP (0.03 g, 0.000048 mol) y.Pd(0Ac)2 (0.01 g, 0.000048 mol), y la mezcla de reacción se calentó hasta 110 °C durante 16 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se separó y se concentró para obtener el producto crudo, el cual se purificó mediante purificación en columna eluyendo el compuesto con un 20-25% de acetato de etilo en hexanos para obtener 0.5 g de l-(2-(5- (hidroximetil) piridin-2-ilamino) -5- ( (2- (trimetilsilil ) etoxi ) metil) -5íí-pirrolo [2,3-¿>]pirazin-7-il)-2, 2-dimetilpropan-l-ona .

Paso 2 En un matraz de fondo redondo de 100 mL con tres bocas, se mezcló 1- (2- (5- (hidroximetil) piridin-2-ilamino) -5- ( (2-(trimetilsilil) etoxi) metil) -5íí-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-il ) -2, 2-dimetilpropan-l-ona (0.5 g, 0.00109 mol) con CH2C12 (20 mL) . Se añadió Mn02 (1.9 g, 0.0219 mol) en una porción a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con CH2CI2. El filtrado se separó y se concentró para obtener el producto crudo, el cual se sometió a purificación en columna. El compuesto crudo se purificó mediante purificación en columna eluyendo el compuesto con un 25-30% de acetato de etilo en hexanos para obtener 0.33 g de 6- ( 7-pivaloiÍ-5- ( (2- (trimetilsilil ) etoxi ) metil ) -5íí-pirrolo [2,3-¿>]pirazin-2-ilamino) nicotinaldehido .

Paso 3 En un matraz de fondo redondo de 50 mL con tres bocas, se mezclaron 6- ( 7-pivaloil-5- ( (2- ( trimetilsilil ) etoxi ) me il ) -5fí-pirrolo [2, 3-j ] pirazin-2-ilamino) nicotinaldehido (0.33 g, 0.00072 mol) y 2-ciano-W,-V-dimetilacetamida (0.245 g, 0.00218 mol) en etanol (10 mL) . A esta mezcla de reacción, se añadió acetato de piperidina (solución 3.3 M en agua) (0.1 mL) gota a gota a TA. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. Una vez finalizada la reacción, el etanol se destiló y se añadió agua al residuo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron para obtener el producto crudo. El compuesto crudo se purificó lavando con n-pentano (10.0 mL) , la capa de pentano se decantó y el sólido se secó al vacio para obtener 0.35 g de 2-ciano-N,N-dimetil-3- (6- ( 7-pivaloil-5- ( (2-(trimetilsilil ) etoxi) metil) -5íT-pirrolo [2, 3-b] pirazin^2-ilamino) piridin-3-il) acrilamida .

Paso 4 En un matraz de fondo redondo de 25 mL con una boca, se mezclaron 2-ciano-N, W-dimetil-3- (6- ( 7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil ) etoxi ) metil ) -5H-pirrolo [2 , 3-£>] pirazin-2-ilamino)piridin-3-il)acrilamida (0.1 g, 0.000182 mol) y CH2C12 (10 mL) . A esta mezcla de reacción se añadió TFA (2.0 mL) gota a gota a 0 °C. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta TA y después se agitó durante 16 h. Tras finalizar la reacción, el CH2CI2 se destiló y el pH se ajustó a 8-9 con solución saturada de NaHC03 (20.0 mL) a 5 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min. El sólido se filtró, se lavó con metanol seguido de n-pentano, y se secó al vacio para obtener 40 mg de 2-ciano-N,A/-dimetil-3- (6- (7-pivaloil-5H-pirrolo [2, 3-jb] pirazin-2-ilamino) piridin-3-il ) acrilamida .

Ejemplo 9 Síntesis de 2-ciano-N,N-dimetil-3- (5- ( 7-pivaloil-5fí-pirrolo [2, 3-£>] pirazin-2-ilamino) piridin-2-il ) acrilamida Paso 1 En un matraz de fondo redondo de 250 mL con tres bocas, se introdujo 5-aminopicolinato de metilo (2.0 g) en THF (40 mL) en 1 atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta 0-5 °C. Después de 15 min, se añadió una solución 2.0 M de L1AIH4 (19.7 mL) en atmósfera de nitrógeno, se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta 5 °C, se desactivó con solución saturada de NH C1 (25 mL) , se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron con Na2S04 y se evaporaron para obtener un producto oleoso de color café. La capa acuosa se concentró para obtener un residuo, el cual se lavó con metanol al 30% en acetato de etilo. El liquido de lavado resultante se concentró para obtener un aceite de color café (crudo) . Ambos materiales crudos se combinaron y se sometieron a purificación en columna utilizando un 8% de metanol en cloroformo para obtener 1.3 g de ( 5-aminopiridin-2-il ) metanol .

Paso 2 En un tubo sellado de 35 mL, se mezclaron 1- (2-bromo-5-( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-il) -2, 2-dimetilpropan-l-ona (0.25 g, 0.000606 mol) y (5- aminopiridin-2-il ) metanol (0.09 g, 0.00728 mol) en tolueno (3.0 mL) . La mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 min a TA, se añadió NaOtBu (0.11 g, 0.00121 mol) y la mezcla de reacción se purgó de nuevo durante 30 min con argón. Se añadieron BINAP (0.037 g, 0.000060 mol) y Pd2(dba)3 (0.027 g, 0.000030 mol), y la mezcla de reacción se calentó hasta 110 °C durante 3 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se separó y se concentró para obtener el producto crudo, el cual se purificó mediante purificación en columna eluyendo con un 40-50% de acetato de etilo en hexanos para obtener 0.1 g de l-(2-(6-(hidroximetil ) piridin-3-ilamino) -5- ( (2- (trimetilsilil ) etoxi ) metil) -5H-pirrolo [2,3-¿>]pirazin-7-il)-2 , 2-dimetilpropan-l-ona .

Paso 3 En un matraz de fondo redondo de 100 mL con tres bocas, se mezcló 1- (2- ( 6- (hidroximetil) piridin-3-ilaminó) -5- ( (2-(trimetilsilil ) etoxi ) metil) -5Jí-pirrolo [ 2 , 3-b] pirazin-7-il ) -2, 2-dimetilpropan-l-ona (0.32 g, 0.000702 mol) con CH2C12 (20 mL) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió reactivo de Dess-Martin (1.11 g, 0.00245 mol) a 0 °C, y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h en atmósfera de nitrógeno. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con CH2CI2. El filtrado se lavó con agua. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron para obtener el producto crudo que se purificó mediante purificación en columna eluyendo con un 25-30% de acetato de etilo en hexanos para obtener 0.173 g de 5- (7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -5tf-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-ilamino) picolinaldehido .

Paso 4 En un matraz de fondo redondo de 50 mL con tres bocas, se mezclaron 5- ( 7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil ) -5#-pirrolo [2 , 3-±>] pirazin-2-ilamino) picolinaldehido (0.17 g, 0.00037 mol) y 2-ciano-N,N-dimetilacetamida (0.084 g, 0.00075 mol) en etanol (5 mL) . Se añadió acetato de piperidina (solución 3.3 M en agua) (0.2 mL) gota a gota a TA. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h y, tras finalizar la reacción, el etanol se destiló y se añadió agua al residuo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas se combinaron, se secaron con a2S04, se filtraron y se concentraron para obtener el producto crudo. El compuesto crudo se lavó con n-pentano, la capa de n-pentano se decantó y el sólido se secó al vacio para obtener 0.152 g de 2-ciano-N,N-dimetil-3- (5- ( 7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil ) etoxi)metil) -5íí-pi olo [2, 3-j ] pi azin-2-ilamino) piridin-2-il) acrilamida, la cual se convirtió en el compuesto del titulo como se ha descrito en Ejemplo 8 anterior .

Ejemplo 10 Síntesis de N- tert-butil-2- (4- (2-ciano-3- (dimetilamino) -3-oxoprop-l-enil ) fenilamino) -5íí-pirrolo [2, 3-jb] pirazin-7-carboxamida Paso 1 En un vial de reacción, se introdujo 2-bromo-5fí-pirrolo [2, 3-£>] pirazina (1 g, 0.00505 mol) en TFA (10 mL) . Se añadió hexamina (1.06 g, 0.00757 mol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C en un microondas durante 15 min. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de Na2C03. El sólido obtenido se filtró, se secó y se purificó mediante purificación en columna eluyendo con un 3-5% de EtOAc en hexanos para obtener 0.450 g de 2-bromo-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carbaldehído .

Paso 2 En un matraz de fondo redondo de 10 mL, se mezclaron 2-bromo-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carbaldehido (0.450 g, 0.00199 mol) y NaH (0.143 g, 0.00597 mol) en DMF (5 mL) , y se agitó en frió durante 15 min. Se añadió gota a gota SEM-C1 (0.497 g, 0.00298 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de salmuera. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio, se concentró para obtener el producto crudo, el cual se purificó mediante purificación en columna eluyendo el compuesto con un 10% de acetato de etilo en hexanos para obtener 150 mg de 2-bromo-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carbaldehido .

Paso 3 En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se mezclaron 2-bromo-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5fí-pirrolo [2,3-b] pirazin-7-carbaldehido (0.1 g, 0.00028 mol) y ácido sulfámico (0.163 g, 0.00168 mol) en dioxano (1 mL) y agua (0.1 mL) . Se añadió una solución de NaC102 (0.032 g, 0.00036 mol) y KH2P04 (0.458 g, 0.00336 mol) en agua (0.9 mL) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambienté durante 2 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de salmuera. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio, se concentró para obtener 0.07 g de ácido 2-bromo-5- ( ( 2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxilico, el cual se utilizó tal cual en el siguiente paso. Paso 3 En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se mezclaron el ácido 2-bromo-5- ( (2- (trimetilsilil ) etoxi)metil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxílico (2.2 g, 0.00591 mol), EDC.HC1 (1.35 g, 0.00709 mol), HOBt (0.958 g, 0.00709 mol) y DMAP (1.44 g, 0.0118 mol) en DMF (20 mL) , y se agitó durante 15 min. Se añadió tert-butilamina (0.647 g, 0.00887 mol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de salmuera. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio, se concentró para obtener el producto crudo deseado, el cual se purificó mediante purificación en columna eluyendo el compuesto con un 10% de acetato de etilo en hexanos para obtener 2.2 g de 2-bromo-N- tert-butil-5- ( (2-( trimetilsilil ) etoxi ) metil) -5fí-pirrolo [2 , 3-j ] pirazin-7-carboxamida .

Paso 4 En un tubo sellado de 10 mL, se mezclaron 2-bromo-AJ-tert-butil-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2,3-J ] pirazin-7-carboxamida (0.05 g, 0.000117 mol) y (4-aminofenil ) metanol (0.017 g, 0.00014 mol) en tolueno (2.0 mL) . La mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 min a TA, después de lo cual se añadió CS2CO3 (0.189 g, 0.000586 mol) y la mezcla de reacción se purgó de nuevo durante 30 min con argón. Se añadieron BINAP (0.0015 g, 0.0000023 mol) y Pd(OAc)2 (0.0005 g, 0.0000023 mol) a la mezcla de reacción, y se calentó hasta 110 °C durante 4 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se separó y se concentró para obtener el producto crudo, el cual se purificó mediante purificación en columna eluyendo el compuesto con un 20-25% de acetato de etilo en hexanos para obtener 0.05 g de N- tert-butil-2- ( 4- (hidroximetil ) fenilamino) -5- ( (2- (trimetilsilil ) etoxi ) metil ) -5H-pirrolo [2 , 3-jb] pirazin-7-carboxamida .

Paso 5 En un tubo sellado de 10 mL, se mezcló N- tert-butil-2- (4-formilfenilamino) -5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -5H-pirrolo [2, 3-2?] pirazin-7-carboxamida (0.038 g, 0.000081 mol) con CH2C12 (1.0 mL) . Se añadió PCC (0.087 g, 0. 000405 mol) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con CH2C12. El filtrado se separó y se concentró para obtener el producto crudo, el cual se purificó mediante purificación en columna eluyendo el compuesto con un 20-30% de acetato de etilo en hexanos para obtener 0.022 g de W- tert-butil-2- ( 4-formilfenilamino) -5- ( (2-(trimetilsilil ) etoxi ) metil) -5fí-pirrolo [2 , 3-2?] pirazin-7-carboxamida.

Paso 6 En un matraz de fondo redondo de 25 mL con tres bocas, se mezclaron N- ert-butil-2- ( 4-formilfenilamino) -5- ( (2-(trimetilsilil ) etoxi ) metil) -5H-pirrolo [2 , 3-2?] pirazin-7-carboxamida (0.022 g, 0.000047 mol) y 2-ciano-N,N-dimetilacetamida (0.021 g, 0.000187 mol) en etanol (2 mL) . Se añadió acetato de piperidina (solución 3.3 M en agua) (0.2 mL) gota a gota a TA. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. Una vez finalizada la reacción, el etanol se destiló y se añadió agua al residuo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas se combinaron, se secaron con NagSO^, se filtraron y se concentraron para obtener el producto crudo, el cual se purificó lavando con n-pentano. El sólido se filtró y se secó al vacio para obtener 0.015 g de N-tert-butil-2- (4- (2-ciano-3- (dimetilamino) -3-oxoprop -1-enil) fenilamino) -5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -5Jipirrolo [2 , 3-jb] pirazin-7-carboxamida .

Paso 7 En un matraz de fondo redondo de 25 mL con una boca, se mezcló N- tert-butil-2- (4- (2-ciano-3- (dimetilamino) -3-oxoprop -1-enil) fenilamino) -5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxamida (0.1 g, 0.00019 mol) con CH2CI2 (10 mL) y a continuación se añadió TFA (2.0 mL) gota a gota a una temperatura comprendida entre 0 y 5o C, y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 h. Una vez finalizada la reacción, el pH de la solución se ajustó a pH neutro añadiendo solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con CH2C I2 , y las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener una mezcla cruda, la cual se disolvió en etanol (10 mL) . Se añadió NaOAc.3H20 (0.242 g, 0.00178) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. El etanol se destiló, y la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron para obtener el producto crudo, el cual se purificó mediante purificación en columna eluyendo el compuesto con un 50% de acetato de etilo en hexanos para obtener 14.0 mg de N- tert-butil-2- (4- (2-ciano-3-(dimetilamino) -3-oxoprop-l-enil) fenilamino) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxamida .

Mediante un procedimiento como el descrito anteriormente, pero reemplazando tert-butilamina con isopropilamina, se preparó N- isopropil-2- ( 4- ( 2-ciano-3- (dimetilamino) -3-oxoprop-l-enil) fenilamino) -5#-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxamida.

Mediante un procedimiento como el descrito anteriormente, pero reemplazando 2-ciano-N, W-dimetilacetamida con 4- (2-cianoacetil) piperazin-l-carboxilato de tert-butilo, se preparó N- (tert-butil) -2- ( (4- ( 2-ciano-3-oxo-3- (piperazin-1-il) prop-l-en-l-il) fenil) amino) -5íí-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxamida .

Mediante un procedimiento como el descrito anteriormente, pero reemplazando 2-ciano-N,N-dimetilacetamida con 4- (2-cianoacetil ) piperazin-l-carboxilato de tert-butilo y reemplazando tert-butilamina con isopropilamina, se preparó 2- ( (4- (2-ciano-3-oxo-3- (piperazin-1-il ) prop-l-en-1-il) fenil) amino) -N-isopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxamida .

Mediante un procedimiento como el descrito anteriormente, pero sustituyendo 2-ciano-iV, W-dimetilacetamida con 3- (4-metilpiperazin-l-il ) -3-oxopropanenitrilo, se preparó N- (tert-butil) -2- ( (4- (2-ciano-3- (4-metilpiperazin-l-il) -3-oxoprop-l-en-l-il) fenil) amino) -5fí-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7 -carboxamida .

Mediante un procedimiento como el descrito anteriormente, pero reemplazando 2-ciano-N,W-dimetilacetamida con cianuro de 2-morfolino-2-oxoacetilo, se preparó N- ( ert-butil) -2- ( (4- (2-ciano-3-morfolino-3-oxoprop-l-en-l-il ) fenil) amino) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxamida .

Mediante un procedimiento como el descrito anteriormente, pero sustituyendo 2-ciano-N,N-dimetilacetamida con 3-(4-metilpiperazin-l-il ) -3-oxopropanenitrilo y reemplazando tert-butilamina con isopropilamina, se preparó N- ( tert-butil) 2-( (4- (2-ciano-3- (4-metilpiperazin-l-il) -3-oxoprop-l-en-l- il) fenil) amino) -N-isopropil-5fl-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxamida .

Ejemplo 11 Síntesis de 2-ciano--V,-V-dimetil-3- (5- (7-pivaloil-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-ilamino) tiofen-2-il) acrilamida Paso 1 En un matraz de fondo redondo de 250 mL con tres bocas, se introdujeron 5-nitro-2-tiofenocarbaldehído (1.25 g, 0.00795 mol) en metanol (26.7 mL) y agua (8.9 mL) . Se añadió HC1 conc. (0.8 mL) , seguido de Fe en polvo (2.22 g, 0.04 mol) y cloruro de amonio (2.12 g, 0.04 mol). La mezcla de reacción se calentó hasta 70-80 °C. Una vez finalizada la reacción, el metanol de la mezcla de reacción se destiló, se añadió solución de bicarbonato de sodio hasta pH neutro y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron para obtener un sólido de color café (crudo) , el cual se purificó mediante purificación en columna eluyendo el compuesto con un 20% de acetato de etilo en hexanos para obtener 0.28 g de 5-amino-2-tiofenocarbaldehído . Paso 2 En un tubo sellado de 10 mL, se introdujeron 1- (2-bromo-5- ( (2- (trimetilsiilil) etoxi)metil) -5H-pirrolo [2, 3-£>] pirazin-7-il) -2, 2-dimetilpropan-l-ona (0.400 g, 0.000969 mol) y 5-amino-2-tiofenocarbaldehído (0.147 g, 0.001162 mol) en tolueno (5 mL) , y la mezcla de reacción se purgó con argón gaseoso durante 10 min. Se añadió carbonato de cesio (0.947 g, 0.002907 mol) y se volvió a purgar con argón gaseoso durante 10 min. Davephos ( 0.057 g, 0.000145 mol) y Pd2(dba)3 (0.065 g, 0.000072 mol), y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 4 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de salmuera. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio, se concentró para obtener el producto crudo deseado, el cual se purificó mediante purificación en columna eluyendo el compuesto con un 35% de acetato de etilo en hexano para obtener 150 mg de 5- (7-pivaloil-5- ( (2-trimetilsilil) etoxi ) metil ) -5i7-pirrolo [2 , 3-£>] pi azin-2-ilamino) tiofen-2-carbaldehído .

Paso 3 En un tubo sellado de 10 mL, se introdujeron 5- (7-pivaloil-5- ( (2-trimetilsilil) etoxi ) metil) -5tf-pirrolo [2, 3-j ]pirazin-2-ilamino) tiofen-2-carbaldehído (0.150 g, 0.000327 mol), 2-ciano-N,N-dimetilacetamida (0.183 g, 0.-00163 mol) y etanol (5 mL) , y a continuación se añadió acetato de piperidina (solución 3.3 M en agua) (1.5 mL, 0.00495 mol) a TA. El tubo se selló y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 24 h. Una vez finalizada la reacción, el etanol se destiló, y la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto crudo deseado, el cual se purificó mediante purificación en columna eluyendo el compuesto con un 35% de acetato de etilo en hexano para obtener 110 mg de 2-ciano-N,N-dimetil 3- (5- (7-pivaloil-5- ( (2-trimetilsilil ) etoxi ) metil ) -5íí-pirrolo [2,3-b] pirazin-2-ilamino) tiofen-2-il) acrilamida .

Paso 4 En un matraz de fondo redondo de 25 mL con una boca, se introdujeron 2-ciano-N, N-dimetil-3- (5- ( 7-pivaloil-5- ( (2-trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2, 3-Jb] pirazin-2-ilamino) tiofen-2-il) acrilamida (110 mg, 0.00019 mol) y CH2C12 (10 mL) , y a continuación se añadió TFA (2.2 mL) gota a gota a una temperatura comprendida entre 0 y 5 °C. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 h. Una vez finalizada la reacción, se añadió solución de bicarbonato de sodio hasta pH neutro y los extractos orgánicos se destilaron. El compuesto crudo se purificó mediante purificación en columna eluyendo el compuesto con un 70% de acetato de etilo en hexano para obtener un sólido de color café rojizo que se disolvió en etanol (10 mL) . Se añadió NaOAc.3H20 (0.264 g, 0.00190) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. El etanol se evaporó, y la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron para obtener 34.0 mg de 2-ciano-N,N-dimetil-3- ( 5- ( 7-piváloil-5íí-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-ilamino) tiofen-2-il) acrilamida.

Ejemplo 12 Síntesis de 3-etil-5- (4- (7-pivaloil-5tf-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-ilamino) bencilideno) tiazolidin-2 , -diona En un matraz de fondo redondo de 100 mL con tres bocas, se mezclaron hidruro de sodio (al 60% en parafina) (0.188 g, 0.00470 mol) y DMF (2.0 mL) . Se añadió tiazolidin-2, 4-diona (0.5 g, 0.00427 mol) en DMF (3 mL) lentamente a 0 °C en 15 min en atmósfera de nitrógeno. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 50 °C. A continuación, la reacción se enfrió hasta 0 °C y después se añadió yoduro de etilo (0.41 mL, 0.00512 mol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 1 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con solución de salmuera, se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron para obtener el producto crudo, el cual se purificó mediante purificación en columna eluyendó el compuesto con un 5% de acetato de etilo en hexanos para obtener 0.5 g de 3-etiltiazolidin-2 , 4-diona .

Paso 2 En un matraz de fondo redondo de 50 mL con tres bocas, se mezclaron 4- ( 7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil ) etoxi) metil ) -5í-pirrolo [2 , 3-£>] pirazin-2-ilamino) benzaldehido (0.104 g, 0.00023 mol) y 3-etiltiazolidin-2, 4-diona (0.067 g, 0.00046 mol) en etanol (3 mL) . Se añadió acetato de piperidina (solución 3.3 ? en agua) (0.1 mL) gota a gota a TA. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. Una vez finalizada la reacción, el etanol se destiló y se añadió agua al residuo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron para obtener el producto crudo, el cual se purificó lavando con n-pentano. El sólido se filtró y se secó al vacio para obtener 0.070 g de 3-etil-5-(4- (7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5H-pirrólo [2, 3-b] pirazin-2-ilamino) bencilideno) tiazolidin-2, 4-diona, la cual se convirtió en el compuesto del titulo como se ha descrito en el Ejemplo 6 anterior.

Ejemplo 13 Síntesis de 2-ciano-3- ( 4- ( 7-pivaloil-5tf-pirrolo [2 , 3-jb] pirazin-2-ilamino) fenil ) acrilato de etilo En un matraz de fondo redondo de 25 mL con una boca, se introdujeron 4- ( 7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -5fí-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-2-ilamino) benzaldehído (100 mg, 0.000221 mol), 2-cianoacetato de eitlo (75 mg, 0.000663 mol) y etanol (3 mL) , y a continuación se añadió acetato de piperidina (solución 3.3 M en agua) (0.03 mL, 0.000663 mol) a TA y la reacción se calentó a 80 °C durante 2 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron para obtener el producto crudo deseado, el cual se sometió a purificación. Se añadió acetato de etilo al 30% en hexanos (5 mL) al sólido crudo y la suspensión resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La suspensión se filtró al vacio; se lavó con hexanos y se secó al vacio para obtener 100 mg de 2-ciano-3- (4- (7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -5H-pirrólo [2, 3-Jb] pirazin-2-ilamino) fenil) acrilato de etilo, el cual se convirtió en el compuesto del titulo como se ha descrito en el Ejemplo 8 anterior.

Ejemplo 14 Síntesis de 2- (metilsulfonil ) -3- ( 4 - ( 7-pivaloil-5íí-pirrólo [2 , 3-b] pirazin-2-ilamino) fenil )acrilonitrilo En un tubo sellado de 10 mL, se mezclaron 4- ( 7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -5#-pirrolo [2, 3-£>] pirazin-2-ilamino) benzaldehido (0.1 g, 0.00022 mol) y 2- (metilsulfonil) acetonitrilo (0.105 g, 0.00088 mol) en etanol (5 mL) . Se añadió acetato de piperidina (solución 3.3 M en agua) (1.0 mL) gota a gota a TA. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. Tras finalizar la reacción, el etanol se destiló para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando un 30% de acetato de etilo en hexanos para obtener 0.078 g de 2-(metilsulfonil) -3- (4- (7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -5H-pirrolo [2, 3-£>] pirazin-2-ilamino) fenil) acrilonitrilo, el cual se convirtió en el compuesto del título como se ha descrito anteriormente.

Ejemplo 15 Síntesis de 3- (4- (7-pivaloil-5H-pirrolo [2, 3-±>] pírazin-2-ilamino) fenil) -2- (tiazol-2-il ) acrilonitrilo Paso 1 En un matraz de fondo redondo de 25 mL con tres bocas, se introdujeron 4- ( 7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil ) etoxi) metil) -5/í-pirrolo [2, 3-£>] pirazin-2-ilamino) benzaldehido (0.1 g, 0.000221 mol) y 2- ( tiazol-2-il ) acetonitrilo (0.082 g, 0.000663 mol) en etanol (5 mL) . Se añadió acetato de piperidina (solución 3.3 M en agua) (0.2 mL) gota a gota a TA Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, y el etanol se destiló y se añadió agua al residuo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron para obtener el producto crudo. El compuesto crudo se lavó con n-pentano, la capa de pentano se decantó y el sólido se secó al vacio para obtener 0.090 g de 3- ( 4- ( 7-pivaloil-5- ( ( 2-(trimetilsilil ) etoxi) metil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-ilamino) fenil) -2- (tiazol-2-il) acrilonitrilo .

Paso 2 En un matraz de fondo redondo de 25 mL con una boca, se mezclaron 3- (4 - (7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -5íí-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-2-ilamino)fenil)-2-(tiazol-2-il) acrilonitrilo (0.09 g, 0.000161 mol) y CH2C12 (10 mL) , a continuación se añadió TFA (2.0 mL) gota a gota a una temperatura comprendida entre 0 y 5 °C, y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 h. Una vez finalizada la reacción, el pH de la solución se ajustó a neutro añadiendo solución de bicarbonato de sodio saturado y el producto se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron para obtener la mezcla cruda, la cual se disolvió en etanol (10 mL) , se añadió NaOAc.3H20 (0.219 g, 0.00161 mol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se retiró el etanol, y la mezcla de reacción se diluyó con agua y posteriormente se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron para obtener el producto crudo, el cual se purificó mediante purificación en columna eluyendo el compuesto con un 50% de acetato de etilo en hexanos para obtener 35.0 mg de 3- ( 4- (7-pivaloil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-ilamino) fenil) -2- (tiazol-2-il) acrilonitrilo.

Ejemplo 16 Síntesis de 3- [4- [ [7- (2, 2-dimetilpropanoil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-il] amino] fenil] -2- (piperidin-l-carbonil) rop-2-enonitrilo Paso 1 En un vial de 20 mL, se mezclaron 4- [[7- (2,2-dimetilpropanoil) -5- (2-trimetilsililetoximetil) pirrólo [2, 3-£)] pirazin-2-il] amino] benzaldehído (35 mg, 0.0800 mmol) , 3-oxo-3- (1-piperidil) propanonitrilo (18.01 mg, 0.1200 mmol), piperdina (0.02 mL, 0.15 mmol) y 3-oxo-3-(l-piperidil) propanonitrilo (18.01 mg, 0.12 mmol) en metanol (5 mL) . A esta mezcla de reacción, se añadió piperidina (0.02 mL, 0.15 mmol) gota a gota a TA. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 5 h. El etanol se evaporó, el residuo se colocó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con 0-2 de CH2C12 a MeOH, 3% para obtener 28 mg de 3- [4- [ [7- (2, 2-dimetilpropanoil) -5- (2- trimetilsililetoximetil ) pirrólo [2 , 3-b] pirazin-2-il ] amino] fenil ] -2- (piperidin-1-carbóni1 ) prop-2-enonitrilo .

Paso 2.

En un vial de 20 mL, se disolvió 3- [4- [ [7- (2, 2-dimetilpropanoil) -5- (2-trimetilsililetoximetil) pirrólo [2,3-Jb] pirazin-2-il] amino] fenil] -2- (piperidin-l-carbonil) prop-2-enonitrilo (0.04 mL, 0.04 mmol) en DCM (3 mL) y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C. Se añadió TFA (2 mL, 0.0238 mol) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, el residuo se neutralizó con NaHC03 hasta pH 7-8 y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se evaporó y el residuo se disolvió en metanol. Se añadieron HC1 y agua, y la solución se agitó a TA durante la noche y después se neutralizó con NaHC03 hasta pH 7-8. El producto crudo que precipitó se filtró, se lavó con agua y se secó. El producto crudo se disolvió en una mezcla de EtOAC y CH2C12, se colocó en una placa de TLC y se eluyó con EtOAc : hexano=85 : 15 para obtener 0.014 g de 3- [4- [ [7- (2, 2-dimetilpropanoil) -5H-pirrólo [2, 3-Jb] pirazin-2-il] amino] fenil] -2- (piperidin-l-carbonil) prop-2-enonitrilo .

Ejemplo 17 Síntesis de 2-ciano-3- [4- [ [7- (2, 2-dimetilpropanoil ) -5H-pirrolo [2, 3-J ] pirazin-2-il] amino] fenil] -W-etilprop-2-enamida Paso 1 En un vial de 20 mL, se disolvió 4- [[7- (2,2-dimetilpropanoil) -5- (2-trimetilsililetoximetil) pirrólo [2, 3-b] pirazin-2-il] amino] benzaldehído (30 mg, 0.070 ramol) en metanol (5 mL) , y se añadieron 2-ciano-2V-etilacetamida (11.38 mg, 0.1000 mmol) y piperdina (0.01 mL, 0.1300 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se evaporó, el residuo se colocó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un 0-2, 3% de CH2Cl2: eOH para obtener 37 mg de 2-ciano-3- [4- [ [7- (2, 2-dimetilpropanoil) -5- (2-trimetilsililetoximetil) pirrólo [2,3-j ]pirazin-2-il] amino] fenil] -W-etilprop-2-enamida .

Paso 2 En un vial de 20 mL, se disolvió 2-ciano-3- [ - [ [ 7- ( 2 , 2-dimetilpropanoil) -5- (2-trimetilsililetoximetil) pirrólo [2,3-j ] pirazin-2-il] amino] fenil] -N-etilprop-2-enamida (37 mg, 0.07 mmol) en DCM (3 mL) y se añadió TFA (2.63 mL, 18.88 mmol).

La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se evaporó, el residuo se neutralizó con NaHC03 hasta pH 7-8 y la capa acuosa se extrajo con EtOAc.

El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en metanol 4 (5 mL) . Se añadieron HC1 (4 gotas) y agua, y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. La reacción se neutralizó con NaHCC>3 hasta pH 7-8. El producto precipitó, se filtró y se lavó con agua para obtener 20 mg de 2-ciano-3- [4- [ [7- (2, 2-dimetilpropanoil) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2- il ] amino] fenil ] -N-etilprop-2-enamida como un sólido de color café rojizo oscuro.

Mediante el procedimiento anterior y reemplazando 2-ciano-2\7-etilacetamida con 2-ciano-N-isopropilacetamida, se preparó 2-ciano-3- [4- [ [7- (2, 2-dimetilpropanoil) -5H- pirrolo [2, 3-£>]pirazin-2-il] amino] fenil ] -W-isopropilprop-2- enamida .

Mediante el procedimiento anterior y reemplazando 2- ciano-N-etilacetamida con 2-ciano-N-n-propilacetamida, se preparó 2-ciano-3- [4- [ [7- (2, 2-dimetilpropanoil) -5H- pirrolo [2, 3-jb] pirazin-2-il] amino] fenil] --V-n-propilprop-2- enamida .

Ejemplo 18 Síntesis de 2- [4- ( 2-ciano-3-morfolino-3-oxoprop-l-enil) anilino] -W-isopropil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxamida Paso 1 En un vial de 20 mL, se mezclaron 2- ( 4-formilanilino) -N-isopropil-5- (2-triraetilsililetoximetil ) irrólo [2 , 3-b] irazin-7-carboxamida (50 mg, 0.11 mmol) , 3-morfolino-3-???-propanonitrilo (33.99 mg, 0.22 mmol) y piperidina (0.02 mL, 0.22 mmol ), y se agitó durante la noche. El residuo se disolvió en la menor cantidad posible de CH2CI2, se colocó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con un 0, 50, 80, 100% de EtOAc:hexano para obtener 60 mg de 2- [4- (2-ciano-3-morfolino-3-oxoprop-l-enil) anilino] -.V-isopropil-5- (2-trimetilsililetoximetil ) pirrolo[2,3-b] pirazin-7-carboxamida como un sólido blanco.

Paso 2 En un vial de 20 mL, se disolvió 2- [4- (2-ciano-3-morfolino-3-oxoprop-l-enil) anilino] -M-isopropil-5- (2- trimetilsililetoximetil ) pirrólo [2, 3-¿>] pirazin-7-carboxamida (65 mg, 0.11 mmol) en DC (3 mL) y se añadió TFA (3 mL, 0.11 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se añadieron HC1 (1 mL, 0.11 mmol ) y metanol (3 mL) , y la mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se neutralizó hasta pH 6-7 con NaHC03. Los extractos orgánicos se extrajeron con EtOAc, se lavaron con agua, se secaron con Na2S04/ se filtraron y se evaporó el disolvente para obtener 45 mg de 2- [4- (2-ciano-3-morfolino-3-oxoprop-l-enil ) anilino] - -isopropil-5íí-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxamida como un sólido amarillo.

Ejemplo 19 Síntesis de 2- (piperazin-l-carbonil) -3- (4- ( ( 7-pivaloil-5í/-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-2-i1) amino) fenil ) acrilonitrilo Paso 1 Se combinaron 4- [ [7- (2,2-dimetilpropanoil) -5- (2-trimetilsililetoximetil) pirrólo [2, 3-Jb] pirazin-2-il] amino] benzaldehído (90 mg, 0.2 mmol) , 4- (2- cianoacetil ) piperazin-l-carboxilato de tert-butilo (60.44 mg, 0.24 mmol y piperdina (0.04 mL, 0.4 mmol) , y se agitó durante la noche. Cuando se confirmó por TLC que la reacción había finalizado, se eliminó el disolvente y el residuo se disolvió en la menor cantidad posible de CH2CI2, se colocó sobre una placa de TLC y se eluyó con un 4% de EtOH: CH2CI2 para obtener 4- (2-ciano-3- (4- ( ( 7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil ) etoxi)metil) -5fí-pirrolo [2 , 3-£>] pirazin-2-• il) amino) fenil) acriloil) piperazin-l-carboxilato de tert- butilo.

Paso 2 Se disolvió 4- [2-ciano-3- [4- [ [7- (2, 2-dimetilpropanoil) - 5- (2-trimetilsililetoximetil) pirrólo [2, 3-b] pirazin-2- il] amino] fenil] prop-2-enoil] piperazin-l-carboxilato de tert- butilo (80 mg, 0.12 mmol) en DCM (3 mL) , se enfrió en un baño de hielo y se añadió TFA (3 mL, 0.12 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y posteriormente se eliminó la mayor parte del disolvente al vacio. La mezcla se neutralizó con Na2HC03 hasta pH 7-8, se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se evaporaron. El residuo se disolvió en metanol (15 mL) , añadiendo HC1 (0.05 mL, 0.12 mmol y unas pocas gotas de agua, y la mezcla se agitó durante la noche. Cuando se confirmó mediante un análisis por LC S que la reacción había finalizado, se eliminó el disolvente y se indujo la precipitación del producto en EtOAc/ eOH para obtener 21 mg de 2- (piperazin-l-carbonil) -3- (4- ( (7-pivaloil-5#-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-il ) amino) fenil) acrilonitrilo.

Ejemplo 20 Síntesis de 3- (4- (7-pivaloil-5tf-pirrolo [2, 3-jb] pirazin-2-ilamino) fenil) -2- (líí-1, 2, 4-triazol-l-il) acrilonitrilo Paso 1 En un matraz de fondo redondo de 50 mL con tres bocas, se mezclaron 4- ( 7-pivaloil-5- ( (2- ( trimetilsilil ) etoxi ) metil ) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-2-ilamino) benzaldehído (0.1 g, 0.22 mrnol) y 2- ( 1H-1 , 2 , 4-triazol-l-il ) acetonitrilo (0.0716 g, 0.66 mmol) en etanol (5 mL) . A esta mezcla de reacción, sé añadió piperidina (0.02 mL) gota a gota a TA. Una vez finalizada la adición, la masa de la reacción se calentó a reflujo durante 16 h y el final de la reacción se monitorizó mediante TLC utilizando acetato de etilo :hexano (5:5) como fase móvil. Una vez finalizada la reacción, el etanol se destiló y se añadió agua al residuo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas se combinaron, se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron para obtener el producto crudo. El compuesto crudo se purificó mediante purificación en columna eluyendo el compuesto con un 40% de acetato de etilo en hexanos, se lavó con n-pentano, la capa de pentano se decantó y el sólido se secó al vacio para obtener 0.052 g de 3- (4- ( 7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil ) etoxi ) metil) -5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-2-ilamino) fenil) -2- (lfí-1, 2, 4-tiazol-l-il ) acrilonitrilo .

Paso 2 En un matraz de fondo redondo de 25 mL con una boca, se mezclaron 3- (4- (7-pivaloil-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -5íí-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-ilamino) fenil) -2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acrilonitrilo (0.052 g, 0. 95 mmol) y CH2C12 (5 mL) . Se añadió TFA (1.5 mL) gota a gota a 0 °C. Una vez finalizada la adición, la masa de la reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 16 h a la misma temperatura. Tras finalizar la reacción, el CH2CI2 se destiló para obtener un sólido. El sólido se mezcló con etanol (10 mL) y se añadió acetato de sodio trihidratado (0.130 g, 0.95 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 20 h a TA. Tras finalizar la reacción, el etanol se destiló al vacio. Se añadió agua (20 mL) al residuo, se agitó durante 15 min, se filtró y se lavó con agua y n-pentano. El solido se secó al vacio para obtener 21 mg de 3- (4- ( 7-pivaloil-5H-pirrolo [2, 3-£>] pirazin-2-ilamino) fenil) -2- ( líí-1 , 2 , 4-triazol-l-il) acrilonitrilo .

Ejemplo 21 Síntesis de 3- (2- (dimetilamino) etil) -5- (4- ( 7-pivaloil-5í/-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-ilamino) bencilideno) tiazolidin-2, 4-diona Paso 1 En un matraz de 50 mL con tres bocas, se mezclaron NaH (al 60% en aceite mineral) (0.614 g, 25.6 mmol) y DMF (20 mL) en atmósfera de N2, y se enfrió hasta 0 °C. A esta mezcla se añadió tiazolidin-2 , 4-diona (2.0 g, 1.707 mmol) seguida de dibromoetano (1.61 mL, 18.78 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una vez finalizada la reacción, se añadió hielo a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con Na2S04 y se evaporaron para obtener el producto crudo, el cual se sometió a purificación en columna. El compuesto crudo se purificó mediante purificación en columna con sílice neutra de un tamaño de malla 60-120 eluyendo el compuesto con un 20-25% de EtOAc en hexanos para obtener 1.5 g de 3- (2-bromoetil) tiazolidin-2, 4-diona.

Paso 2 En un tubo sellado de 35 mL, se mezclaron 3- (2-bromoetil) tiazolidin-2, 4-diona (1.5 g, 6.69 mmol) y DMF (1 mL) en atmósfera de N2, y se añadió dimetilamina (solución 2 M en THF) (11 mL, 20.0 mmol) . La mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C durante 16 h. Una vez finalizada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con a2SC>4 y se evaporaron para obtener el producto crudo, el cual se purificó mediante purificación en columna con sílice neutra de un tamaño de malla 60-120 eluyendo el compuesto con un 2% de MeOH en CH2CI2 para obtener 0.3 g de 3-(2- (dimetilamino) etil) tiazolidin-2 , 4-diona, la cual se convirtió en 3- (2- (dimetilamino) etil) -5- (4- (7-piváloil-5ií-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-ilamino) bencilideno) tiazolidin-2, 4-diona como se ha descrito en el Ejemplo 6 anterior.

Ejemplo 22 Síntesis de 3- (2-aminoetil) -5- (4- (7-pivaloil-5íí-pirrólo [2, 3-jb] pirazin-2-ilamino) bencilideno) tiazolidin-2 , 4-diona Paso 1 En un tubo sellado de 10 mL, se mezclaron tiazolidin-2,4-diona (0.25 g, 2.13 mmol) y 2-bromoetilcarbamato de tert-butilo (0.715 g, 3.19 mmol) en acetona (4 mL) , y se añadieron K2C03 (0.353 g, 2.56 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (TBAI) (0.078 g, 0.213 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Una vez finalizada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, sé añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua seguida de solución de salmuera. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio, se concentró para obtener el producto crudo, el cual se purificó mediante purificación en columna elüyendo el compuesto con un 5% de acetato de etilo en hexanos para obtener 0.55 g de 2- (2, -dioxotiazolidin-3-il) etilcarbamato de tert-butilo. 2- (2, 4-Dioxotiazolidin-3-il) etilcarbamato de tert-butilo se convirtió en 3- (2-aminoetil) -5- (4- (7-pivaloil-5fí-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-2-ilamino) bencilideno) tiazolidin-2,4-diona como se ha descrito en el Ejemplo 6 anterior.

Ejemplos biológicos: Ejemplo 1 Ensayo de fosforilación peptidica por acción de JAK3 de Caliper Se midió la fosforilación de un sustrato peptidico adecuado (Scrtide marcado fluorescentemente) por acción de JAK3 recombinante (aa 781-1124 del dominio catalítico) en presencia y ausencia de concentraciones diferentes de los compuestos de ensayo. Se combinaron el compuesto de ensayo, la enzima, el sustrato marcado fluorescentemente y cofactores (ATP y Mg+2) en un pocilio de una placa de microtitulación y se incubaron durante 2 horas a 25 °C. La composición del tampón de reacción era HEPES 100 mM, pH 7.5, MgCl2 5 mM, un 0.01% de Tritón-X 100, un 0.1% de albúmina suero bovino y un 1% de DMSO. La concentración de la enzima en la mezcla de reacción final fue de 0.58 n mientras que la del sustrato peptidico era de 1 µ?. Se utilizó ATP en una concentración de 1 x Km correspondiente con 2 µ?. Se prepararon diluciones en serie (pasos con un factor de dilución de 3) de los compuestos en DMSO. Al final de la incubación, la reacción se detuvo mediante la adición de EDTA 20 mM. El sustrato y el producto (es decir, el sustrato fosforilado) se separaron electroforéticamente y ambos se cuantificaron por su intensidad de fluorescencia utilizando el sistema LabChip 3000 Drug Discovery System basado en la microfluidica de Caliper Life Sciences. Se calculó la conversión en cada pocilio y se representó como una función de la concentración del .compuesto de ensayo. El valor de CI50 se determinó ajusfando los datos a un modelo logistico de 4 parámetros mediante regresión no lineal (modelo 205 de XLfit) . En cada ensayo, se evaluó la estaurosporina del mismo modo que el compuesto de referencia. La selectividad para JAK3 se determinó utilizando los servicios de detección cruzada de cinasas ofrecidos por proveedores comerciales (DiscoveRx, San Diego, CA) .

En la siguiente tabla se presenta la CI50 de un número representativo de compuestos de la invención.

Ensayo TR-FRET de JAK3 La inhibición de la actividad enzimática de JAK3 por parte de los compuestos se mide utilizando transferencia de energía por resonancia de fluorescencia con resolución temporal (TR-FRET) . En este ensayo, se observa una señal solamente cuando un anticuerpo anti-fosfotirosina acoplado a europio se une al péptido fosforilado. Los compuestos se preparan primero en DMSO al 100% y se diluyen en serie 10 veces mediante una dilución con un factor de 3. A continuación, se transfieren 2.5 L de inhibidor con una concentración del cuádruple de la concentración de ensayo final a la placa de ensayo de 384 pocilios (# 3676 del catálogo de Corning) . A continuación, se prepara por adelantado una solución del doble de la concentración final de la enzima JAK3 (# PV3855 del catálogo de Invitrogen) y sustrato peptídico acoplado a Alexafluor 647 (# 5693 del catálogo de Invitrogen) en un tampón para cinasa que contiene Hepes 50 mM, pH 7.5, gCl2 10 mM y EGTA 1 mM. Para esta solución, la concentración final de JAK3 y el péptido es normalmente de 1 nM y 100 nM, respectivamente. Se añaden 5 L de esta mezcla del doble de JAK3 y péptido como la segunda etapa del procedimiento a la placa de ensayo de 384 pocilios. Para iniciar la reacción enzimática, se añaden 2.5 \xL de una solución de ATP en exceso del cuádruple en tampón para cinasa a la placa de ensayo de 384 pocilios. La concentración de ATP final normalmente se fija a la Km para el ATP. Se deja que la reacción tenga lugar durante 60 minutos. Durante la reacción de la cinasa, se prepara una solución de parada constituida por EDTA y un anticuerpo anti-fosfotirosina que contiene europio (# 5692 del catálogo de Invitrogen) en tampón de dilución de TR-FRET (# 3574 del catálogo de Invitrogen) . La solución de parada contiene una concentración de EDTA de 20 mM y una concentráción de anticuerpo de 4 nM. Después de la reacción de 60 minutos, se añaden 10 µL de la solución de parada a todos los pocilios. Cada pocilio se mezcla y se incuba durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las placas se leen en un lector de placas TR-FRET Perkin Elmer Envision con los ajustes de LanthaScreen . La longitud de onda de excitación es 337 nm, y las longitudes de onda de emisión son 620 nm y 665 nm. Los datos se adquieren como la proporción de emisión a 665 nm/emisión a 620 nm y se representan como una función de la concentración del compuesto para comprobar la poténcia del compuesto. La selectividad para JAK3 se determinará utilizando los servicios de detección cruzada de cinasas ofrecidos por proveedores comerciales (DiscoveRx, San Diego, CA) .

Ejemplo 2 Actividad celular de JAK3 medida mediante un ensayo con indicador Stat6 en células Ramos Se empleó el ensayo con indicador SelectScreen a base de beta lactamasa para medir la actividad celular de JAK3 (3) . Se añadieron 32 \i de células STAT6-bla RAI (Invitrogen) diluidas en medio de ensayo (OPTI-ME , 0.5% de FBS dializado, NEAA 0.1 mM, piruvato de sodio 1 mM, 100 U/mL/100 pg/mL de Pen/Strep, 550 ng/mL de CD40L) hasta obtener la densidad celular adecuada a la placa de ensayo de Poli-D-Lisina que contenia 4 pL de una dilución en serie 10X del compuesto de control de JAK3 o compuestos de ensayo. Preincubación a 37 °C/5% de C02 en una incubadora humidificada con los compuestos y la titulación del inhibidor de control duró 30 minutos. Se añadieron 4 de lOx IL-4 activadora dé control en la concentración CEeo predeterminada a los pocilios que contienen el inhibidor de control o los compuestos. La placa se incubó durante 5 horas a 37 °C/5% de C02 en una incubadora humidificada. Se añadieron 8 µ?? de solución de carga de sustrato 1 µ? a cada pocilio y la placa se incubó durante 2 horas a temperatura ambiente. La placa se leyó en ün lector de fluorescencia de placas y los datos se analizaron. Se calculó una relación con la respuesta a partir de las emisiones de sustrato escindido y no escindido. La relación con la respuesta de los pocilios que contenían las diluciones de los compuestos se comparó con los pocilios que contenían únicamente DMSO para calcular el porcentaje de inhibición con cada concentración de los compuestos. Se construyó una curva de respuesta a la dosis y se calculó la CI50.

Ejemplo 3 Bloqueo de la fosforilación de Stat5 en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) o sangre completa La activación del receptor de IL-2 provoca un incremento en la actividad de JAK3, la fosforilación de Stat5 y la activación de linfocitos T (remítase a O'Shea J. J, et al., A new modality for immunosuppression : targeting the JAK/STAT pathway. Nat Rev Drug Discov. 3:555-64. 2004). Se ha demostrado que los inhibidores de JAK3 bloquean la activación de los linfocitos T según se mide por la fosforilación de Stat5 (remítase a Lin et al., Selective functional inhibition of Jak-3 is sufficient for efficacy in collagen-induced arthritis in mice. Arthritis & Rheumatism 62:2283-2293. 2010) Se prepararon células mononucleares de sangre periférica (PBMC) a partir de sangre completa humana centrifugando en un gradiente de ficol. Se preincubaron alícuotas de PB C con diluciones en serie del compuesto de ensayo durante 30 minutos y a continuación se activaron con IL2 (concentración CEso predeterminada) . Las muestras se incubaron durante 15 minutos y a continuación se fijaron en paraformaldehído al 2% para las PBMC. Las células fijas se tiñeron con anticuerpos anti-fosfoStat5 marcados con Alexa647 (BD Biosciences) durante 45 minutos. A continuación, la fosforilación de Stat5 se analizó mediante citometría de flujo. El porcentaje de inhibición se calculó en función de un control de DMSO para la ausencia de inhibición y se representó como una función de la concentración del compuesto de ensayo a partir de la cual se calculó el valor de CI50.

Ejemplo 4 Inhibición de la artritis inducida con colágeno en ratones La inhibición de la artritis inducida con colágeno (mCIA) en múridos es un modelo estándar de enfermedad en animales para la artritis reumatoide. Unos estudios previos han demostrado que la inhibición de JAK3 es eficaz para bloquear mCIA (remítase a Milici A. J, et al., Cartilage preservation by inhibition of Janus kinase 3 in two rodent models of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 10:R14 1-9. 2008) . Empezando el día 0, se inyecta una emulsión de colágeno de tipo II en adyuvante completo de Freund en ratones DBA/1. Los ratones se estimulan 21 dias después para sincronizar el desarrollo de la enfermedad. Una vez desarrollada la enfermedad leve, los animales se incorporaron al estudio y se dividieron en grupos aleatoriamente. La dosificación és oral, Q.D., normalmente durante 11 dias con el compuesto de ensayo o dexametasona (0.2 mg/kg) como control. Un grupo recibe únicamente vehículo. El puntaje clínico (0 - 4) se basa en el alcance de la inflamación y la gravedad de la artritis. Los puntajes para las cuatro patas se suman con un puntaje máximo de 16. Se miden los anticuerpos anti-colágeno e Ig total para cada animal por Elisa al final del estudio (Bolder BioPath, Boulder, CO) .

Ejemplos de formulaciones Las siguientes son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula (I). Formulación en forma de comprimido Los siguientes ingredientes se mezclan de forma intima y se prensan en forma de comprimidos ranurados independientes.

Ingrediente Cantidad por comprimido mg compuesto de esta invención 400 almidón de maíz 50 croscarmelosa sódica 25 lactosa 120 estearato de magnesio 5 Formulación en forma de cápsula Los siguientes ingredientes se mezclan de forma íntima y se introducen en una cápsula de gelatina de cubierta dura.

Ingrediente Cantidad por cáp mg compuesto de esta invención 200 lactosa deshidratada por aspersión 148 estearato de magnesio 2 Formulación inyectable Compuesto de la invención (p. ej . , compuesto 1) en 2% de HPMC, 1% de Tween 80 en agua DI, pH 2.2 con MSA, q.s. hasta al menos 20 mg/mL La invención anterior se ha descrito de forma bastante detallada a modo de ilustración y ejemplo, a efectos de claridad y comprensión. Será obvio para un experto en la técnica que se pueden realizar cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, se debe sobreentender que se pretende que la descripción anterior sea ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención se debería determinar, por lo tanto, sin hacer referencia a la descripción anterior, sino que en su lugar se debe determinar haciendo referencia a las siguientes reivindicaciones adjuntas, junto con el alcance completo de los equivalentes correspondientes a tales reivindicaciones .

Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en esta solicitud se incorporan a la presente por referencia en su totalidad a todos los efectos en la misma medida en que si cada patente individual, solicitud de patente o publicación se denotase de forma individual de este modo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. 245 REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de Fórmula (?') o una sal farmacéuticamente aceptable de este: d' ) donde : Z1 es N o CR3; Z2 es N o CR4 siempre que al menos uno de los grupos Z1 y Z2 sea N, y ambos grupos Z1 y Z2 no sean simultáneamente N; R1 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, halóalcoxi, ciano o cicloalquilo; y (i) cuando Z1 es CR3 donde R3 es un anillo de fórmula (A) : entonces, R2 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, halóalcoxi, ciano o cicloalquilo; y (ii) cuando Z2 es CR4 donde R4 es un anillo de fórmula (C) : 246 (C) entonces, R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haló, ciano, acilo o aminocarbonilo; y donde : L y L1 son independientemente un enlace, CH2, -NR-, -0-, CO, -S(0)n- (donde n es 0-2), -NRCO-, -CONR- o heteroálquileno (donde R es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo) ; Ar1 y Ar3 son independientemente arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo; R5 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano o cicloalquilo; R6 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, cicloalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi o alquilsulfonilalcoxi ; E y E2 son independientemente: (i) -P-CH=C(Rb) (EWG) donde P es un enlace, NRa (donde Ra es hidrógeno o alquilo) , -O-, S, SO, S02, alq ileno o heteroálquileno, Rb es ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio o alquilsulfonilo; y E G es -S(02)R', -S(0)R', -C(0)NH2, -C(0)NHRg, -C (0) NRfRg, -S(02)NH2, -S02NHRi-, -S02NRhRi, -P0(0R')2, "P03H2, -PO(NR'2)2, -CN, -CH (haloalquilo) , -C(0)X', -COOH, -COOR' , -C(0)R', -C(0)H, -P (0) (OR' ) OR' ' , halo, heteroarilo o arilo; donde X' es independientemente halógeno, R' , R' ' , Rf, Rg, Rh y R1 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilenNRdRe (donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo) o Rf y Rg y Rh y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman heterocicloamino; y el heterocicloamino, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo o aminosulfonilo; o (ii) un grupo de fórmula (a) o (b) ; donde P' es un enlace, alquileno o heteroalquileno, Xa es 0 o N(H o alquilo) y Rc es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, haloalcoxi, cicloalquilo o cicloalquilenNRdRe donde Rd y son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo. 2. El compuesto o la sal de la reivindicación 1, donde compuesto de Fórmula (?') tiene la estructura (Id): donde L1 es un enlace, 0 o NH, Ar3 es fenilo o heteroarilo, y E2 es -P-CH=C (Rb) (EWG) o un grupo de fórmula (a); (a) 3. El compuesto o la sal de la reivindicación 1, donde compuesto de Fórmula (?') tiene la estructura (If): donde L1 es un enlace, 0 o NH y Ar es fenilo o heteroarilo, y E es -CH=C (Rb) (EWG) . 4. El compuesto o la sal de la reivindicación 2, donde E2 es un grupo de fórmula (a) . 5. El compuesto o la sal de la reivindicación 2, donde E2 es -P-CH=C(Rb) (EWG) donde P es un enlace y EWG es -CO-NRfRg, -S02NRhR1 (donde Rf y Rh son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, R9 y R1 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o cicloalquilenNRdRe (donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo) ; o Rf y Rg y Rh y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman heterocicloamino) , arilo o heteroarilo donde dicho heterocicloamino, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo o aminosulfonilo . 6. El compuesto o la sal de la reivindicación 2, donde E2 es -P-CH=C(Rb) (EWG) donde P es un enlace y EWG es -C(0)NRfRg, -S02NRhRi, -COOR' , -S02R' o heteroarilo de 5 miembros; donde R' es alquilo, Rf y R1 son independientemente hidrógeno o alquilo, y Rg y Rh son independientemente alquilo, alquilo sustituido con hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino o dialquilamino, o Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman heterocicloamino; dicho heterocicloamino y heteroarilo de 5 miembros están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxi, hidroxilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilsulfonilo, carboxi o alcoxicarbonilo . 7. El compuesto o la sal de la reivindicación 3, donde E es -P-CH=C(Rb) (EWG) donde P es un enlace y EWG es -CO-NRfRg, -S02NRhR1 (donde Rf y Rh son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, R9 y R1 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o cicloalquilenNRdRe (donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo) ; o Rf y Rg y Rh y R1 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman heterocicloamino) , arilo o heteroarilo donde dicho heterocicloamino, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo o aminosulfonilo . 8. El compuesto o la sal de la reivindicación 4, donde P' es un enlace y Rc es hidrógeno, metilo, etilo, 2-dimetilaminoetilo o aminoetilo. 9. El compuesto o la sal de la reivindicación 2, 4, 5, 6 o 8, donde R2 es acilo. 10. El compuesto o la sal de la reivindicación 9, donde R2 es -COR donde R es isopropilo, isobutilo o tert-butilo. 11. El compuesto o la sal de la reivindicación 2, 4, 5, 6 o 8, donde R2 es aminocarbonilo . 12. El compuesto o la sal de la reivindicación 11, donde R2 es -CONHR' donde R' es isopropilo, isobutilo o tert-butilo. 13. El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 2-12, donde R5 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, halóalcoxi, ciano o cicloalquilo, y Rb es ciano. 14. El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 2, 4, 5, 6 y 8-12, donde Rb es ciano, L1 es donde R9 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, ciano, haloalquilo o halóalcoxi y R10 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, halóalcoxi, ciano, cicloalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi o alquilsulfonilalcoxi . compuesto o la sal de la reivindicación 14, donde 16. El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 2, 4, 5, 6, 8-12, 14 y 15, donde R9 es hidrógeno y R10 es hidrógeno, metilo, metoxi, cloro, fluoro, trifluorometilo, ciano, 2-metoxietiloxi, 3-metoxipropiloxi , 2-aminoetiloxi, 3-aminopropiloxi, 2-metilaminoetiloxi, 3-metilaminopropiloxi, 2-dimetilaminoetiloxi , 3-dimetilaminopropiloxi, 2-dietilaminoetiloxi , 3-dietilaminopropiloxi , 2-piperidin-l-iletiloxi, 3-piperidin-l-ilpropiloxi, 2-piperazin-l-iletiloxi, 3-piperazin-l-ilpropiloxi, 2- ( 4-metilpiperazin-l-il ) etiloxi , 3- (4-metilpiperazin-l-il ) propiloxi, 2- ( 4-etilpiperazin-l-il) etiloxi, 3- ( -etilpiperazin-l-il ) propiloxi , 2-morfolin-4-iletiloxi, 3-morfolin-4-ilpropiloxi, 2-metilsulfoniletiloxi , 3-metilsulfonilpropiloxi, 2-hidroxietiloxi o 3-hidroxipropiloxi y están situados en un carbono orto respecto al carbono sustituido con E2. 17. El compuesto o la sal de las reivindicaciones 3 o 7, donde L es H, Rb es ciano y Ar1 es donde R5 es hidrógeno, metilo, metoxi, cloro, fluoro, trifluorometilo o ciano, y R6 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, cicloalquilo, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi o alquilsulfonilalcoxi . 18. El compuesto o la sal de la reivindicación 17, donde Ar1 es : 19. El compuesto o la sal de la reivindicación 17 o 18, donde R5 es hidrógeno y R6 es hidrógeno, metilo, metoxi, cloro, fluoro, trifluorometilo, ciano, 2-metoxietiloxi , 3-metoxipropiloxi, 2-aminoetiloxi, 3-aminopropiloxi, 2-metilaminoetiloxi, 3-metilaminopropiloxi, 2-dimetilaminoetiloxi, 3-dimetilaminopropiloxi , 2-dietilaminoetiloxi , 3-dietilaminopropiloxi, 2-pipéridin-l-iletiloxi, 3-piperidin-l-ilpropiloxi, 2-piperazin-l-iletiloxi, 3-piperazin-l-ilpropiloxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etiloxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propiloxi, 2- ( 4-etilpiperazin-l- il)etiloxi, 3- ( 4-etilpiperazin-l-il ) propiloxi , 2-morfolin-4-iletiloxi, 3-morfolin-4-ilpropiloxi, 2-metilsulfoniletiloxi, 3-metilsulfonilpropiloxi, 2-hidroxietiloxi o 3-hidroxipropiloxi y están situados en un carbono orto respecto al carbono sustituido con E. 20. El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 5, 7 y 9-19, donde E G es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridine-4-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-1-ilo, tiazol-2-ilo, dimetilaminocarbonilo, metilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, tert-butilaminocarbonilo, 3-hidroxi-1-metilpropilaminocarbonilo, azetidin-l-ilcarbonilo, 4-hidroxiazetidin-l-ilcarbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo, 4-etilpiperazin-l-ilcarbonilo o 2 , 6-dimetilmorfolin-4-ilcarbonilo. (realización hh de apoyo) 21. El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 6, 9-12 y 14-19, donde EWG es -CONH2, -CONHmetilo, -CONHetilo, -CON(CH3)2, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilsulfonilo, azetidin-l-ilcarbonilo, morpholin-4-ilcarbonilo, piperazin-l-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-l-ilcarbonilo, piperidin-l-ilcárbonilo, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, 1, 2, -triazol-l-ilo, dimetilaminosulfonilo o isoxazol-5-ilo . (realización ii de apoyo) 255 22. Un compuesto seleccionado del grupo: 3- (3- (7fl-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) fenil) -2-ciano--V,iV-dimetilacrilamida; 3- (4- (7/í-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) fenil) -2-ciano-W,N-dimetilacrilamida ; 3- (3- ( (7tf-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) amino) fenil) -2-ciano-i\J, N-dimetilacrilamida ; 2-ciano-AÍ, W-dimetil-3- (3- (metil (7/í-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) amino) fenil) acrilamida; 2-ciano-3- (3- (isopropil (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) amino) fenil) -N, W-dimetilacrilamida ; 3- (4- ( (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) amino) fenil) -2-ciano-N, N-dimeti1acri1amida ; 2-ciano-W, W-dimetil-3- (4 - (metil ( 7Jí-pirrolo [2,3 -d] pirimidin-4-il) amino) fenil) acrilamida; 2-ciano-3- (4- (isopropil (7íí-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) amino) fenil) -W, W-dimetilacrilamida ; 3- ( 3- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) oxi) fenil ) -2-ciano-N, N-dimetilacrilamida; 3- (4- (7íí-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) oxi) fenil ) -2-ciano-N,N-dimetilacrilamida; 3- (3- ( (7íí-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) amino) -2-metoxifenil ) -2-ciano-N, N-dimetilacrilamida ; 3- (3- ( (7tf-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) amino) -2-metilfenil ) - 2-ciano-N,I\7-dimetilacrilamida; 3- (5- ( ( 7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) amino) -2-clorofenil ) -2-ciano-N,N-dimeti1acri1amida ; 3- (5- ( (7Ji-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) amino) -2-fluorofenil ) - 2-ciano-W, W-dimetilacrilamida; 3- (5- ( (7¿í-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) amino) -2-metilfenil ) - 2-ciano-W, JV-dimetilacrilamida; 3- (5- ( (7tf-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) amino) -2-metoxifenil) -2-ciano-W, A-dimetilacrilamida; 2- ( 5- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il ) amino) piridin-2-il) -3-ciclopropilacrilonitrilo; 3- (3- (5#-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-il ) fenil) -2-ciano-N, N-dimetilacrilamida; 3- (4- (5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-il ) fenil) -2-ciano-N, Ñ-dimetilacrilamida; 3- (3- ( (5íí-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-il) amino) fenil) -2-ciano-W/N-dimetilacrilamida; 3- (4- ( ( 5¿í-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-il) amino) fenil) -2-ciano-?,-V-dimetilacrilamida; 3- (3- ( (5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-il) oxi) fenil) -2-ciano-N,N-dimetilacrilamida ; 3- (4- ( (5íf-pirrolo [2, 3-£>] pirazin-2-il ) oxi) fenil) -2-ciano-N, N-dimetilacrilamida ; 2-ciano-3- (3- ( 7-isobutiril-5íf-pirrolo [2 , 3-jb] pirazin-2-il) fenil) -N/N-dimetilacrilamida; 2-ciano-3- (4- ( 7-isobutiril-5H-pirrolo [2, 3-£>] pirazin-2-il) fenil) -N, N-dimetilacrilamida; 2-ciano-3- (3- ( ( 7-isobutiril-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-il) amino) fenil) -A^N-dimetilacrilamida; 2-ciano-3- (4- ( ( 7-isobutiril-5íf-pirrolo [2, 3-£>]pirazin-2-il) amino) fenil) -A7,W-dimetilacrilamida; 2-ciano-3- ( 3- ( ( 7-isobutiril-5íf-pirrolo [2, 3-£>]pirazin-2-il) oxi) fenil) -iV,N-dimetilacrilamida; 2-ciano-3- (4 - ( ( 7-isobutiril-5íí-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-2-il) oxi) fenil) -N,N-dimetilacrilamida; 2- (3- (2-ciano-3- (dimetilamino) -3-oxoprop-l-en-l-il ) fenil) -?G-isopropil-5ff-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxaraida; 2- (4- (2-ciano-3- (dimetilamino) -3-oxoprop-l-en-l-il) fenil) -N-isopropil-5íí-pirrolo [2 , 3-jb] pirazin-7-carboxamida; 2- ( (3- (2-ciano-3- (dimetilamino) -3-oxoprop-l-en-l-il) fenil) amino) -W-isopropil-5íí-pirrolo [2, 3-£>] pirazin-7-carboxamida; 2- ( (4- (2-ciano-3- (dimetilamino) -3-oxoprop-l-en-l-il) fenil ) amino) -N-isopropil-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxamida; 2- (3- (2-ciano-3- (dimetilamino) -3-oxoprop-l-en-l-il ) fenoxi) -N-isopropil-5fl-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-7-carboxamida; 2- (4- (2-ciano-3- (dimetilamino) -3-oxoprop-l-en-l-il ) fenoxi) -N-isopropil-5íí-pirrolo [2, 3-£>] pirazin-7-carboxamida ; 2-ciano-W,N-dimetil-3- (4- ( ( 7-pivaloil-5tf-pirrolo [2,3-b] pirazin-2-il) amino) fenil) acrilamida; 2-ciano-i\7,AZ-dimetil-3- (3- ( ( 7-pivaloil-5tf-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-il ) amino) fenil) acrilamida; 2-ciano-3- (4 - ( (7-pivaloil-5íí-pirrolo [2, 3-b] -pirazin-2-il) amino) fenil) acrilamida; 2-ciano-W-metil-3- ( 4 - ( ( 7-pivaloil-5H-pirrolo [2, 3-jb]pirazin-2-il) amino) fenil) acrilamida; 2- (azetidin-l-carbonil) -3- (4- ( (7-pivaloil-5tf-pirrolo [2, 3-j ]pirazin-2-il) amino) fenil) acrilonitrilo; 2- (morfolin-4-carbonil) -3- (4- ( ( 7-pivaloil-5tf-pirrolo [2, 3-¿>] pirazin-2-il ) amino) fenil) acrilonitrilo; 2- (4-metilpiperazin-l-carbonil) -3- (4- (7-pivaloil-5fi-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-ilamino) fenil) acrilonitrilo; 5- ( 4- (7-pivaloil-5ií-pirrolo [2 , 3-J ] pirazin-2-ilamino) bencilideno) tiazolidin-2, -diona; 2-ciano-3- (2-fluoro-4- ( ( 7-pivaloil-5fi-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-il) amino) fenil) -iV,N-dimetilacrilamida; 2-ciano-W,W-dimetil-3- ( 6- ( ( 7-pivaloil-5fl-pir olo [2,3-jb]pirazin-2-il) amino) piridin-3-il) acrilamida; 3- (2-cloro-4- ( 7-pivaloil-5fi-pirrolo- [2,3-£>]pirazin-2-ilamino) fenil) -2-ciano-W,A7-dimetilacrilamida; 2-ciano-3- (3-fluoro-4- ( ( 7-pivaloil-5H-pirrolo [2, 3-Jb] pirazin- 2-il) amino) fenil) -N, N-dimetilacrilamida; 2-ciano-W, iV-dimetil-3- ( 5- ( ( 7-pivaloil-5H-pirrolo [2,3-jb]pirazin-2-il) amino) piridin-2-il) acrilamida; N- ( tert-butil) -2- ( (4- (2-ciano-3- (dimetilamino) -3-oxoprop-l-en-l-il) fenil) amino) -5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxamida; 2- ( (4- (2-ciano-3- (dimetilamino) -3-oxoprop-l-en-l-il) fenil) amino) -W-isopropil-5H-pirrolo [2, 3-£>] pirazin-7-carboxamida; 2-ciano-N,.V-dimetil-3- (5- ( (7-pivaloil-5ii-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-il ) amino) tiofen-2-il) acrilamida; 2-ciano-W-isopropil-3- (4- ( ( 7-pivaloil-5íí-pirrolo [2, 3-jb] pirazin-2-il ) amino) fenil) acrilamida; 2-ciano-3- (4 - ( (7-pivaloil-5íí-pirrolo [2, 3- ] pirazin-2-il) amino) fenil) -N-propilacrilamida; 2- (piperidin-l-carbonil) -3- (4- ( ( 7-pivaloil-5tf-pirrolo [2, 3-jb]pirazin-2-il) amino) fenil) acrilonitrilo; 2-ciano-3- (4 - ( (7-pivaloil-5tf-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-2-il) amino) fenil) -W-etilacrilamida; 3-etil-5- (4 - ( (7-pivaloil-5JÍ-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-il) amino) benzilideno) tiazolidin-2, 4-diona; 2-ciano-3- (4- ( (7-pivaloil-5H-pirrolo [2, 3-b] -pirazin-2-il) amino) fenil) acrilato de etilo; N- (isopropil) -2- ( (4- ( 2-ciano-3-morfolino-3-oxoprop-l-en-l-il) fenil) amino) -5fí-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxamida; 2- (metilsulfonil) -3- (4 - ( (7-pivaloil-5íí-pirrolo [2, 3-b] pira zin-2-il) amino) fenil) acrilonitrilo; 3- (4 - ( (7-pivaloil-5íí-pirrolo [2, 3-j ]pirazin-2-il) amino) fenil) -2- (tiazol-2-il) acrilonitrilo; 2- ( (4- (2-ciano-3-oxo-3- (piperazin-1-i1 ) prop-l-en-1-il) fenil) amino) -W-isopropil-5íí-pirrolo [2, 3-b] pirazin-7-carboxamida; 3-metil-5- (4 - ( ( 7-pivaloil-5íí-pirrolo [2,3-b]pirazin-2-il) amino) benzilideno) tiazolidin-2 , 4-diona; 2-ciano-.V-metil-W-fenil-3- (4- ( (7-pivaloil-5tf-pirrolo [2,3-b] pirazin-2-il ) amino) fenil) acrilamida; 2- (isoxazol-5-il) -3- (4- ( (7-pivaloil-5íí-pirrolo [2, 3-b]pirazin-2-il) amino) fenil) acrilonitrilo; 2- (piperazin-l-carbonil ) -3- (4- ( ( 7-pivaloil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-il ) amino) fenil) acrilonitrilo; 261 3- (2- (dimetilamino) etil) -5- (4- ( ( 7-pivaloil-5tf-pirrolo [2 , 3-j ] pirazin-2-il ) amino) bencilideno) tiazolidin-2 , 4-diona; 3- (2-aminoetil) -5- (4- ( ( 7-pivaloil-5fl-pirrolo [2, 3-±>] pirazin-2-il) amino) benzilideno) tiazolidin-2, 4-diona; 2- (oxazol-2-il) -3- (4 - ( (7-pivaloil-5ii-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-il) amino) fenil) acrilonitrilo; 3- (4 - ( ( 7-pivaloil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-il ) amino) fenil) -2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acrilonitrilo; 1-ciano-W,iV-dimetil-2- (4- ( ( 7-pivaloil-5H-pirrolo [2, 3-¿>] pirazin-2-il) amino) fenil) etenosulfonamida; 2- ( (4- (2-ciano-3- (4-metilpiperazin-l-il) -3-oxoprop-l-en-l-il) fenil) amino) -W-isopropil-5H-pirrolo [2, 3-j ] pirazin-7-carboxamida ; N- ( tert-butil) -2- ( (4- (2-ciano-3- ( -metilpiperazin-l-il) -3-oxoprop-l-en-l-il ) fenil) amino) -5tf-pirrolo [2, 3-¿>] pirazin-7-carboxamida; N- ( tert-butil) -2- ( (4- (2-ciano-3-raorfolino-3-oxoprop-l-en-l-il) fenil) amino) -5tf-pirrolo [2, 3-£>] pirazin-7-carboxamida; 2-ciano-W,A/-dimetil-3- (4- ( 7-pivaloil-5íí-pirrolo [2, 3-jb] pirazin-2-il ) fenil) acrilamida; 2-ciano-W, -dimetil-3- (3- (7-pivaloil-5fí-pirrolo [2, 3-£>] pirazin-2-i1 ) fenil) acrilamida; 2-ciano-W, W-dimetil-3- (3- ( ( 7-pivaloil-5íí-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-il) oxi) fenil) acrilamida; 2-ciano-,N,A/-dimetil-3- (4- ( (7-pivaloil-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-il) oxi) fenil) acrilamida; o un isómero (£) o (Z) de estos; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. 23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-22 o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 24. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-22 o una sal farmacéuticamente aceptable de este para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad que se puede tratar mediante la inhibición de JAK3 en un paciente. 25. El medicamento de la reivindicación 23, donde la enfermedad es una enfermedad autoinmunitaria o cáncer. 26. El medicamento de la reivindicación 24, donde el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra combinado con uno o más agentes anticancerosos o antiinflamatorios .