JP5252459B2 - リボフラノシルピリミジンヌクレオシドの調製 - Google Patents
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Description
の4−アミノ−1−((2R,3R,4R,5R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2−オンの改良された製造方法に関する。
PCT公開公報WO2006/012440は以下のスキームに従う方法を開示している。該方法はアノマーXIII及びXIVの面倒な分離を必要としている。
の4−アミノ−1−((2R,3R,4R,5R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2−オンの改良された大規模化可能な方法を提供することである。
本発明の方法は、
a)式II
(上式中、Rはアリール又はアルキルである)
の(アリール)アルカン酸(2R,3R,4R)−2−(アリール)アルカノイルオキシメチル−4−フルオロ−4−メチル−5−オキソ−テトラヒドロフラン−3−イルエステルを、式III
(上式中、Rはアリール又はアルキルである)
の(アリール)アルカン酸(2R,3R,4R)−2−(アリール)アルカノイルオキシメチル−5−クロロ−4−フルオロ−4−メチル−テトラヒドロフラン−3−イルエステルに転換させ、
b)式IIIの(アリール)アルカン酸(2R,3R,4R)−2−(アリール)アルカノイルオキシメチル−5−クロロ−4−フルオロ−4−メチル−テトラヒドロフラン−3−イルエステルを、式I
(上式中、Rはアリール又はアルキルであり、Bzはベンゾイルである)
の(アリール)アルカン酸(2R,3R,4R,5R)−3−(アリール)アルカノイルオキシ−5−(4−ベンゾイルアミノ−2−オキソ−2Hピリミジン−1−イル)−4−フルオロ−4−メチル−テトラヒドロフラン−2−イルメチルに転換させ、
c)式Iの(アリール)アルカン酸(2R,3R,4R,5R)−3−(アリール)アルカノイルオキシ−5−(4−ベンゾイルアミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−4−フルオロ−4−メチル−テトラヒドロフラン−2−イルメチルエステルを加水分解して、式IVの4−アミノ−l−((2R,3R,4R,5R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2−オンを得ること
を含む。
ここで使用される「アリール」なる用語はフェニル基を意味する。
本発明の好ましい実施態様では、Rはフェニルの意味を持つ。
工程a)における転換は還元剤の存在下での還元と続く塩素化剤の存在下での塩素化を含む。
還元は通常0℃以下、好ましくは−5℃以下の反応温度で、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素におけるような有機溶媒中で起こる。
還元の完了後に反応混合物に塩素化反応を施す。
好ましくは、触媒量の臭化テトラブチルアンモニウムの存在下で塩化スルフリルが使用される。
塩素化は適切には0℃と40℃の間の温度で実施される。
工程b)における転換は、式IIIの(アリール)アルカン酸(2R,3R,4R)−2−(アリール)アルカノイルオキシメチル−5−クロロ−4−フルオロ−4−メチル−テトラヒドロフラン−3−イルエステルを、ルイス酸の存在下でO−トリメチルシリル−N4−ベンゾイルシトシンと反応させることを含む。
O−トリメチルシリル−N4−ベンゾイルシトシンは、N−ベンゾイルシトシンを、還流条件下でクロロベンゼン中の硫酸アンモニウムの存在下でヘキサメチルジシラザンと反応させることによってインサイツで調製することができる。
反応は、通常、カップリングが完了するまで、例えば70℃のような高い温度で実施される。
このようにして得られた式Iの(アリール)アルカン酸(2R,3R,4R,5R)−3−(アリール)アルカノイルオキシ−5−(4−ベンゾイルアミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−1−イル)−4−フルオロ−4−メチル−テトラヒドロフラン−2−イルメチルエステルは、当業者に知られた技術を適用して反応混合物から分離することができる。
工程c)における加水分解は塩基の存在下で実施される。
反応は、通常、加水分解が完了するまで、例えば50℃のような高い温度で実施される。
式IVの4−アミノ−l−((2R,3R,4R,5R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2−オンは、当業者に知られている方法に従って分離することができる。
(上式中、Rはフェニルである)の(アリール)アルカン酸(2R,3R,4R)−2−(アリール)アルカノイルオキシメチル−4−フルオロ−4−メチル−5−オキソ−テトラヒドロフラン−3−イルエステルの製造方法を開発した。
a1)式Vの(E)−3−((S)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−2−メチル−アクリル酸エチルエステル
を、式VI
の(2S,3R)−3−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−2,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロピオン酸エチルエステルに転換させ、
b1)式VIの(2S,3R)−3−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−2,3−ジヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステルを式VII
のサルファイトに転換させ
c1)式VIIのサルファイトを式VIII
のサルフェートに更に反応させ
d1)式VIIIのサルフェートを式IX
のフルオロヒドリンサルフェートに転換させ、
e1)式IXのフルオロヒドリンサルフェートを式X
のラクトンに分解させ、最後に
f1)式Xのラクトンをアシル化して、Rがフェニルである式IIの最終産物を形成することを含む。
(a1)アセトン−NaMnO4(水性),エチレングリコール,NaHCO3,−10から0℃;水性NaHSO3(急冷);(b1)i−PrOAc,MeCN,TEA,SOCl2;(cl)i−PrOAc,MeCN,NaOCl;(d1)TEA−3HF,TEA;(e1)HCl(aq)−BaCl2−aq;(f1)(PhCO)2O,DMAP,MeCN。
3−ベンゾイルオキシ−5−(4−ベンゾイルアミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−l−イル)−4−フルオロ−4−メチル−テトラヒドロフラン−2−イルメチル安息香酸エステル(XIII)
トリフルオロエタノール(4.08kg)を、反応温度を−10℃以下に維持しながらRED−AL(登録商標)溶液(12.53kg)及びトルエン(21.3kg)の***液(−15℃)にゆっくりと加える。室温(約20℃)まで温めた後、改変されたRED−AL(登録商標)試薬混合物(調製した37.6kgから30.1kg)を、反応温度を−10℃以下に維持しながら、DCM(94.7kg)中のフルオロラクトンジベンゾエートXI(10kg)の予め冷却された溶液(−15℃)にゆっくりと加える。ラクトンの還元後(インプロセスHPLCによりモニター)、触媒量の臭化テトラブチルアンモニウム(90g)を反応混合物に加える。ついで、塩化スルフリル(11.86kg)を、反応温度を0℃以下に維持しながら加える。ついで、反応混合物を、塩化物の生成が完了するまで(約4時間)40℃まで加熱し、又は室温(20−25°C)まで温め、一晩にわたって(約16時間)攪拌した。反応混合物を約0℃まで冷却し、反応温度を15℃以下に維持しながら水(100L)を注意深く添加する。ついで、反応混合物を約1時間室温で攪拌して過剰の塩化スルフリルの加水分解を生じさせ、相を分離させる。有機層をクエン酸の希釈溶液(85Lの水に15.5kgのクエン酸を溶解することによって調製)で洗浄し、ついで希KOH溶液(100Lの水に50%KOHを15kg溶解させることによって調製)で洗浄する。ついで、有機相を濃縮し、溶媒を大気圧置換蒸留を介してクロロベンゼン(2×150kg)で置換する。30を含む得られた溶液を共沸的に乾燥させる。
4−アミノ−l−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2−オン(IV)
MeOH(92.6kg)中のXIII(14.7kg)のスラリーを触媒量のメタノール性ナトリウムメトキシド(0.275kg)で処理した。反応混合物を約50℃まで加熱し、加水分解が完了するまで寝かせる(約1時間)。反応混合物を、イソ酪酸(0.115kg)の添加によりクエンチする。得られた溶液を中程度の真空下で濃縮し、ついで残った溶媒をIPA(80kg)で置換する。該バッチを約50Lの容積まで蒸留する。得られたスラリーを約80℃まで加熱し、ついで約5℃まで冷却し、寝かせる(約2時間)。沈殿した生成物を濾過によって分離し、IPA(16.8kg)で洗浄し、真空下で70℃にてオーブン中で乾燥させ、アッセイの結果99.43%の純度であった6.26kg(88.9%)の18を得た。
(2S,3R)−3−[(4R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル]−2,3−ジヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(VI)
V(10kg,CAS登録番号81997−76−4)、エチレングリコール(11.6kg)、固形NaHCO3(11.8kg)及びアセトン(150L)の懸濁液を約−15℃まで冷却する。36%のNaMnO4(19.5kg)水溶液を、反応温度を−10℃以下に維持して懸濁液にゆっくりと(4時間かけて)充填する。−10℃で0.5時間攪拌後、反応混合物のアリコート(約5mL)を、25%の水性亜硫酸水素ナトリウム(約15mL)を用いてクエンチする。得られたスラリーの一部を濾過し、GC分析を施して反応の進行をチェックする。反応が完了したところで、冷却した(約0℃)25%の水性NaHSO3(60L)をゆっくり(40分かけて)添加してクエンチする。反応混合物の温度をクエンチの間4℃に達するようにする。ついで、CELITE(登録商標)(約2.5kg)をアセトン(8kg)中でスラリーにし、暗褐色の反応混合物に加える。得られたスラリーを室温で寝かせて淡い黄褐色のスラリーを得る。スラリーを濾過し、フィルターケーキをアセトン(3×39kg)で洗浄する。組み合わせた濾液を真空蒸留(真空は約24インチのHg(約810mbar);最大ポット温度は32℃である)によって濃縮してアセトンを除去する。水性濃縮物をEtOAc(3×27kg)で抽出し、組み合わせた有機抽出物を水(25L)で洗浄した。ついで有機相を大気圧蒸留によって濃縮し、EtOAcをトルエンで置き換える。バッチの容積は約20Lに調整する。ヘプタン(62kg)を加え、バッチを約27℃に冷却して結晶化を開始させる。ついで、バッチを−10℃に冷却する。−10℃で一晩寝かせた後、生成物を濾過し、ヘプタン中の10%トルエンで洗浄し、真空下で50℃で乾燥させて、6.91kg(59.5%)のVI(CA RN81997−76−4)を白色結晶性固形物として得た。
(3R,4R,5R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチル−ジヒドロ−フラン−2−オン(XI)
工程1及び2− 乾燥させられた清浄な容器にVI(6.0kg)、酢酸イソプロピル(28.0kg)、MeCN(3.8kg)及びTEA(5.4kg)を充填した。混合物を5−10℃まで冷却し、塩化チオニル(3.2kg)を、溶液を冷却して20℃以下に温度を維持しながら、ゆっくりと加えた。混合物を、出発材料が残らなくなるまで(GC分析)攪拌した。反応は典型的には添加の完了後30分以内に完了した。混合物に水(9kg)を加え、攪拌後、混合物を沈殿させた。水性相を破棄し、有機相を水(8kg)と飽和NaHCO3(4kg)溶液の混合物で洗浄した。VIIを含む残った有機相にMeCN(2.5kg)と固形NaHCO3(3.1kg)を加えた。得られたスラリーを約10℃まで冷却した。ブリーチ(NaOCl溶液,6.89重量%水溶液,52.4kg,2当量)を、冷却して温度を25℃以下に維持しながらゆっくりと加えた。混合物を、反応が完了するまで(GC分析)、20−25℃で90−120分かけて攪拌しながら寝かせた。反応の完了後、混合物を約10℃まで冷却し、ついで冷却して温度を20℃以下に維持しながらNa2SO3水溶液(15.1%w/w,21kg)でクエンチさせた。クエンチした反応混合物をカートリッジフィルターで濾過して無機固形物を除去した。濾液を寝かせ、相を分離し、水性相を捨てた。有機層を最初に水(11kg)と飽和NaHCO3溶液(4.7kg)の混合物で、ついで飽和NaHCO3溶液(5.1kg)で洗浄した。DIPEA(220mL)を有機相に加え、得られた溶液をCELITE(登録商標)(バグフィルター)でクリーンなドラム中に濾過した。反応器を酢酸イソプロピル(7kg)ですすぎ、リンスをドラムに移した。ついで、有機相を、反応器ジャケット温度を45−50℃に維持しながら約850−950mbarの真空下で濃縮し26を油(〜10L)として得た。更なるDIPEA(280mL)を加え、減圧蒸留を(ジャケット温度50−55℃)、蒸留液を集められなくなるまで継続した(バッチ容積約7L)。
Claims (7)
- 式
の4−アミノ−1−((2R,3R,4R,5R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2−オンの製造方法において、
a)式II
(上式中、Rはアリール又はアルキルである)
の(アリール)アルカン酸(2R,3R,4R)−2−(アリール)アルカノイルオキシメチル−4−フルオロ−4−メチル−5−オキソ−テトラヒドロフラン−3−イルエステルを、式III
(上式中、Rはアリール又はアルキルである)
の(アリール)アルカン酸(2R,3R,4R)−2−(アリール)アルカノイルオキシメチル−5−クロロ−4−フルオロ−4−メチル−テトラヒドロフラン−3−イルエステルに転換させ、
ここで、転換が、還元剤の存在下での還元と、続く塩素化剤の存在下での塩素化を含み;
b)式IIIの(アリール)アルカン酸(2R,3R,4R)−2−(アリール)アルカノイルオキシメチル−5−クロロ−4−フルオロ−4−メチル−テトラヒドロフラン−3−イルエステルを式I
(上式中、Rがアリール又はアルキルでありBzがベンゾイルである)の
(アリール)アルカン酸(2R,3R,4R,5R)−3−(アリール)アルカノイルオキシ−5−(4−ベンゾイルアミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−l−イル)−4−フルオロ−4−メチル−テトラヒドロフラン−2−イルメチルエステルに転換させ、
ここで、転換が、ルイス酸の存在下で式IIIの(アリール)アルカン酸(2R,3R,4R)−2−(アリール)アルカノイルオキシメチル−5−クロロ−4−フルオロ−4−メチル−テトラヒドロフラン−3−イルエステルをO−トリメチルシリル−N4−ベンゾイルシトシンと反応させることを含み;
c)式Iの(アリール)アルカン酸(2R,3R,4R,5R)−3−(アリール)アルカノイルオキシ−5−(4−ベンゾイルアミノ−2−オキソ−2H−ピリミジン−l−イル)−4−フルオロ−4−メチル−テトラヒドロフラン−2−イルメチルエステルを加水分解して、式IVの4−アミノ−l−((2R,3R,4R,5R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2−オンを得、
ここで、加水分解が塩基の存在下で実施される
ことを含む方法。 - Rがフェニルの意味であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 還元剤が水素化ビス−(2−メトキシエトキシ)(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)アルミニウムナトリウムであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 塩素化剤が塩化スルフリル、塩化チオニル又はオキシ塩化リンから選択されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 塩素化剤が、触媒量の臭化テトラブチルアンモニウムの存在下での塩化スルフリルであることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- a1)式Vの(E)−3−((S)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−2−メチル−アクリル酸エチルエステル
を、式VI
の(2S,3R)−3−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−2,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロピオン酸エチルエステルに転換させ、
ここで、転換が重炭酸ナトリウム及びエチレングリコールの存在下での過マンガン酸ナトリウムを用いて実施され、
b1)式VIの(2S,3R)−3−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−2,3−ジヒドロキシ−2−メチル−プロピオン酸エチルエステルを式VII
のサルファイトに転換させ
ここで、転換が塩化チオニルを用いて実施され、
c1)式VIIのサルファイトを式VIII
のサルフェートに更に反応させ
ここで、反応が次亜塩素酸ナトリウムを用いて実施され、
d1)式VIIIのサルフェートを式IX
のフルオロヒドリンサルフェートに転換させ、
ここで、転換がトリアルキルアミンを用いて実施され、
e1)式IXのフルオロヒドリンサルフェートを式X
のラクトンに分解させ、
ここで、分解が、塩化バリウム水を用いて実施され、
最後に
f1)式Xのラクトンをアシル化して、Rがフェニルである式IIの最終産物を形成させ、 ここで、アシル化が安息香酸無水物を用いて実施されることを含む、式II
(上式中、Rはフェニルである)
の(アリール)アルカン酸(2R,3R,4R)−2−(アリール)アルカノイルオキシメチル−4−フルオロ−4−メチル−5−オキソ−テトラヒドロフラン−3−イルエステルの調製を含む、請求項1に記載の方法。 - トリエチルアミン−トリハイドロフロライドと共にトリエチルアミンが使用されることを特徴とする請求項6に記載の方法。
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