CN108675984A - 索非布韦中间体的制备方法 - Google Patents

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陈峻青
徐春涛
江涛
庞峰飞
毛玲妙
李娜
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Abstract

本发明涉及索非布韦中间体的制备方法，采用底物与亚硫酸二酯反应制备中间体的方法，不仅能有效避免后续反应中间体制备过程中产生的明显氯化物杂质，而且是所采用试剂环保，安全，制备方法经济、简便，后处理简单，适合于工业化生产。

Description

索非布韦中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及索非布韦中间体的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
索非布韦(又译为索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。
索非布韦是一种丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂，同时索非布韦也是目前唯一的以NS5B聚合酶为靶点的上市药物。其用于治疗慢性丙型肝炎，特别是适用于作为联合抗病毒治疗方案中的组合成分治疗慢性丙肝(CHC)感染。索非布韦经试验证实可有效治疗基因1、2、3或4型丙肝受试者包括符合米兰标准正在等待肝移植的肝细胞癌受试者以及HCV/HIV-1合并感染受试者。
鉴于索非布韦具有极其重要的市场价值，因此，索非布韦的研发成为本领域的研究热点。目前，针对索非布韦的制备方法已经有一些专利或者非专利文献的报道。譬如，在WO 2008045419、JOC, 2011 76(20), 8311-8319、J Med Chem，2010, 53 ( 19) : 7202 -7218等报道了索非布韦的合成工艺，其合成路线可以简单的表述为：
。
其中式B是索非布韦合成的重要中间体物质。目前对于式B化合物的合成主要方式包括酰化法、氧化法等。
酰化法合成式B化合物的过程中，目前不可避免的均要使用二氯亚砜、磺酰氯等氯化试剂。这些氯化试剂不仅污染大，而且不环保。同时，由于二氯亚砜和磺酰氯等氯化试剂加入后，容易产生氯化物杂质SF-Cl，结构如下：
；
因此，如何有效避免在后续制备过程中产生氯化物杂质，并且这种制备方法是经济、简便的，是适合于工业化生产的方式，而其采用的反应试剂也应当是环保、安全的。这就成为目前本领域技术人员在索非布韦制备工艺研发中需要解决的技术问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，避免在化合物B的合成过程中引入氯化试剂，并在索非布韦后续的合成中产生氯化物杂质。同时，寻找一种合适的合成路径，避免使用二氯亚砜、磺酰氯等不环保、不友好试剂。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种索非布韦中间体的制备方法，该制备方法工艺路线如下：
，
其中，R1, R2为硅烷类保护基、苄基类保护基，或共同形成的缩醛类保护基中的一种；R3, R4为烷基、芳基、芳烷基。
具体包括以下步骤：
1）以化合物II为原料，将其溶解在第一溶剂中，并向该体系中加入亚硫酸二酯（化合物Ⅲ）、第一催化剂；然后在70-80℃的温度下，加热至不再有醇蒸出，调节pH至7-8，得到含有化合物Ⅳ的产物溶液；
2）向步骤1中获得的产物溶液中加入乙腈溶剂，并且在0±0.2℃的条件下加入TEMPO（四甲基哌啶）和碳酸氢钠，然后缓慢加入NaClO溶液，常温搅拌1小时，得到化合物Ⅰ。
作为优选的技术方案，当步骤1中不再有醇蒸出后，继续搅拌至反应完全，冷却至室温，并且将反应混合溶液缓慢倒入水中，然后调节pH至7-8。
并且进一步优选的方案是，还包括化合物Ⅰ的纯化步骤，具体为将化合物Ⅰ产物溶液浓缩，并用二氯甲烷萃取，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色油状物化合物Ⅰ。
其中，第一溶剂优选为甲苯。
同时，在本发明中还优选第一催化剂为对甲苯磺酸或甲磺酸，或者是对甲苯磺酸与甲磺酸的混合物。
更为优选的是，步骤1中，利用碳酸钠、或者三乙胺调节pH至7-8.
更进一步的优选方案是，亚硫酸二酯为亚硫酸二甲酯。
同时，作为优选的技术方案，在本发明中我们还进一步公开，化合物II：亚硫酸二酯：第一催化剂的摩尔比为1：（1～3）：（0.01～0.1）。
进一步优选地，化合物II：亚硫酸二酯：第一催化剂的摩尔比为1：（1．05～1.15）：（0.01～0.05）。
另外，作为另外的优选技术方案，在本发明中我们还公开，M化合物Ⅱ（g）：MTEMPO（mg）:VNaClO（mL）=1：（1～10）：（1～20）进一步优选，M化合物Ⅱ（g）：MTEMPO（mg）: MNaClO（mL）=1：（5.5～10）：（10～11），并且化合物Ⅱ与碳酸氢钠的摩尔比为1：（1～10），特别优选的化合物Ⅱ与碳酸氢钠的摩尔比为1：2。
应当理解的是，由于步骤1和步骤2是通过一步法进行反应的。也就是说在第一步骤后，不存在纯化操作步骤，因此在后续原料的添加过程中，采用M化合物Ⅱ来计量。
作为一种优选的技术方案，NaClO溶液的浓度为10%-13%。
在本发明中室温是指25±5℃。
本发明提供了一种索非布韦中间体的制备方法，改变了以往传统使用的磺酰氯、氯化亚砜制备中间体的方法，采用底物与亚硫酸二酯反应制备中间体的方法，不仅能有效避免后续反应中间体制备过程中产生的明显氯化物杂质，而且是所采用试剂环保，安全，制备方法经济、简便，后处理简单，适合于工业化生产。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
实施例1
化合物Ⅰ合成的具体过程为：在装有减压蒸馏装置的反应瓶中，加入化合物Ⅱ（74.5g，0.3mol），亚硫酸二甲酯（37.55g，0.341 mol），甲苯800mL，对甲苯磺酸（2.58g，0.015mol），70-80℃搅拌反应，接着有甲醇馏出，待除尽甲醇后，再搅拌一段时间至原料反应完，冷却至室温，倒入水中，用碳酸钠调节PH至7-8，除去对甲苯磺酸后，分液，减压回收甲苯，加入二氯甲烷，冷水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状物。在0℃下，加入无水乙腈，再加入TEMPO催化剂455mg和碳酸氢钠（50.4g，0.6mol）。在0℃下缓慢加入NaClO溶液（10-13%，820mL），常温搅拌反应1h。浓缩有机相并用二氯甲烷萃取，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色油状物化合物Ⅰ（87.42g，94%）。
实施例2
化合物Ⅰ合成的具体过程为：在装有减压蒸馏装置的反应瓶中，加入化合物Ⅱ（74.5g，0.3mol），亚硫酸二异丙酯（56.69g，0.341 mol），甲苯800mL，甲磺酸（1.44g，0.015mol），70-80℃搅拌反应，接着有甲醇馏出，待除尽甲醇后，再搅拌一段时间至原料反应完，冷却至室温，倒入水中，用碳酸钠调节PH至7-8，除去对甲苯磺酸后，分液，减压回收甲苯，加入二氯甲烷，冷水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状物。在0℃下，加入无水乙腈，再加入TEMPO催化剂455mg和碳酸氢钠（50.4g，0.6mol）。在0℃下缓慢加入NaClO溶液（10-13%，820mL），常温搅拌反应1h。浓缩有机相并用二氯甲烷萃取，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色油状物化合物Ⅰ（86.96g，93.5%）。
实施例3
化合物Ⅰ合成的具体过程为：在装有减压蒸馏装置的反应瓶中，加入化合物Ⅱ（74.5g，0.3mol），亚硫酸二甲酯（37.55g，0.341 mol），甲苯800mL，甲磺酸（1.44g，0.015mol），70-80℃搅拌反应，接着有甲醇馏出，待除尽甲醇后，再搅拌一段时间至原料反应完，冷却至室温，倒入水中，用碳酸钠调节PH至7-8，除去对甲苯磺酸后，分液，减压回收甲苯，加入二氯甲烷，冷水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状物。在0℃下，加入无水乙腈，再加入TEMPO催化剂455mg和碳酸氢钠（50.4g，0.6mol）。在0℃下缓慢加入NaClO溶液（10-13%，820mL），常温搅拌反应1h。浓缩有机相并用二氯甲烷萃取，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色油状物化合物Ⅰ（85.6g，92%）。
实施例4
化合物Ⅰ合成的具体过程为：在装有减压蒸馏装置的反应瓶中，加入化合物Ⅱ（74.5g，0.3mol），亚硫酸二甲酯（37.55g，0.341 mol），甲苯800mL，对甲苯磺酸（2.58g，0.015mol），70-80℃搅拌反应，接着有甲醇馏出，待除尽甲醇后，再搅拌一段时间至原料反应完，冷却至室温，倒入水中，用碳酸钠调节PH至7-8，除去对甲苯磺酸后，分液，减压回收甲苯，加入二氯甲烷，冷水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状物。在0℃下，加入无水乙腈，再加入TEMPO催化剂745mg和碳酸氢钠（50.4g，0.6mol）。在0℃下缓慢加入NaClO溶液（10-13%，745mL），常温搅拌反应1h。浓缩有机相并用二氯甲烷萃取，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色油状物化合物Ⅰ（82.77g，89%）。
实施例5
化合物Ⅰ合成的具体过程为：在装有减压蒸馏装置的反应瓶中，加入化合物Ⅱ（74.5g，0.3mol），亚硫酸二甲酯（34.69g，0.315 mol），甲苯800mL，对甲苯磺酸（0.516g，0.003mol），70-80℃搅拌反应，接着有甲醇馏出，待除尽甲醇后，再搅拌一段时间至原料反应完，冷却至室温，倒入水中，用碳酸钠调节PH至7-8，除去对甲苯磺酸后，分液，减压回收甲苯，加入二氯甲烷，冷水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状物。在0℃下，加入无水乙腈，再加入TEMPO催化剂455mg和碳酸氢钠（50.4g，0.6mol）。在0℃下缓慢加入NaClO溶液（10-13%，820mL），常温搅拌反应1h。浓缩有机相并用二氯甲烷萃取，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色油状物化合物Ⅰ（74.4g，80%）。
实施例6
化合物Ⅰ合成的具体过程为：在装有减压蒸馏装置的反应瓶中，加入化合物Ⅱ（74.5g，0.3mol），亚硫酸二甲酯（37.55g，0.341 mol），甲苯800mL，对甲苯磺酸（2.58g，0.015mol），70-80℃搅拌反应，接着有甲醇馏出，待除尽甲醇后，再搅拌一段时间至原料反应完，冷却至室温，倒入水中，用碳酸钠调节PH至7-8，除去对甲苯磺酸后，分液，减压回收甲苯，加入二氯甲烷，冷水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状物。在0℃下，加入无水乙腈，再加入TEMPO催化剂745mg和碳酸氢钠（50.4g，0.6mol）。在0℃下缓慢加入NaClO溶液（10-13%，745mL），常温搅拌反应1h。浓缩有机相并用二氯甲烷萃取，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色油状物化合物Ⅰ（85.6g，92%）。
实施例7
化合物Ⅰ合成的具体过程为：在装有减压蒸馏装置的反应瓶中，加入化合物Ⅱ（74.5g，0.3mol），亚硫酸二甲酯（34.7g，0.315 mol），甲苯800mL，对甲苯磺酸（0.52g，0.003mol），70-80℃搅拌反应，接着有甲醇馏出，待除尽甲醇后，再搅拌一段时间至原料反应完，冷却至室温，倒入水中，用碳酸钠调节PH至7-8，除去对甲苯磺酸后，分液，减压回收甲苯，加入二氯甲烷，冷水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状物。在0℃下，加入无水乙腈，再加入TEMPO催化剂455mg和碳酸氢钠（50.4g，0.6mol）。在0℃下缓慢加入NaClO溶液（10-13%，820mL），常温搅拌反应1h。浓缩有机相并用二氯甲烷萃取，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色油状物化合物Ⅰ（83.7g，90%）。
以上所述是本发明的具体实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.索非布韦中间体的制备方法，其特征在于，该制备方法工艺路线如下：
，
其中，R1, R2为硅烷类保护基、苄基类保护基，或共同形成的缩醛类保护基中的一种；R3,R4为烷基、芳基、芳烷基。
2.根据权利要求1所述的索非布韦中间体的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
1）以化合物II为原料，将其溶解在第一溶剂中，并向该体系中加入亚硫酸二酯（化合物Ⅲ）、第一催化剂；然后在70-80℃温度下，加热至不再有醇蒸出，调节pH至7-8，得到含有化合物Ⅳ的产物溶液；
2）向步骤1中获得的产物溶液中加入乙腈溶剂，并且在0±0.2℃的条件下加入TEMPO（四甲基哌啶）和碳酸氢钠，然后缓慢加入NaClO溶液，常温搅拌1小时，得到化合物Ⅰ。
3.根据权利要求2所述的索非布韦中间体的制备方法，其特征在于：当步骤1中不再有醇蒸出后，继续搅拌至反应完全，冷却至室温，并且将反应混合溶液缓慢倒入水中，然后调节pH至7-8。
4.根据权利要求2所述的索非布韦中间体的制备方法，其特征在于：还包括化合物Ⅰ的分离步骤，具体为将化合物Ⅰ产物溶液浓缩，并用二氯甲烷萃取，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色油状物化合物Ⅰ。
5.根据权利要求2所述的索非布韦中间体的制备方法，其特征在于：第一溶剂优选为甲苯。
6.根据权利要求2所述的索非布韦中间体的制备方法，其特征在于：第一催化剂为对甲苯磺酸或甲磺酸，或者是对甲苯磺酸与甲磺酸的混合物。
7.根据权利要求2所述的索非布韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤1中利用碳酸钠、或者三乙胺调节pH至7-8。
8.根据权利要求2所述的索非布韦中间体的制备方法，其特征在于：亚硫酸二酯为亚硫酸二甲酯。
9.根据权利要求2所述的索非布韦中间体的制备方法，其特征在于，各物质的添加量选自以下任一混合比例：
A.化合物II：亚硫酸二酯：第一催化剂的摩尔比为1：（1～3）：（0.01～0.1）；
B.化合物II：亚硫酸二酯：第一催化剂的摩尔比为1：（1．05～1.15）：（0.01～0.05）；
C.M化合物Ⅱ（g）：MTEMPO（mg）: VNaClO（mL）=1：（1～10）：（1～20）；
D.M化合物Ⅱ（g）：MTEMPO（mg）: MNaClO（mL）=1：（5.5～10）：（10～11）；
E.化合物Ⅱ与碳酸氢钠的摩尔比为1：（1～10）；
F.化合物Ⅱ与碳酸氢钠的摩尔比为1：2。
10.根据权利要求2所述的索非布韦中间体的制备方法，其特征在于，NaClO溶液的浓度为10%-13%。
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