JPH08134065A

JPH08134065A - ３’−アミノ−３’−デオキシヌクレオシドの製造方法及びその合成中間体

Info

Publication number: JPH08134065A
Application number: JP7233036A
Authority: JP
Inventors: Hideyuki Kiminou; 秀幸公納; Shigeo Niihata; 茂雄新畑; Katsuya Matsumoto; 克也松本; Takashi Ebata; 隆恵畑
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Current assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 1994-09-16
Filing date: 1995-09-11
Publication date: 1996-05-28

Abstract

(57)【要約】【課題】３’−アミノ−３’−デオキシヌクレオシド
の製造に関する重要中間体及び製造方法を提供すること【解決手段】レボグルコセノンより容易に誘導される
化合物の二重結合へ３位に水酸基、４位にアミノ基をシ
ス付加させる。その後、保護基の導入、脱離、及び酸化
反応により得られるウロ−ス誘導体の酸化的縮環反応し
て、３’−アミノ−３’−デオキシヌクレオシドの全合
成における重要中間体を得る。さらに、この中間体を用
いて、還元反応により、３−アミノリボース誘導体と
し、その水酸基に保護基を導入し、さらに保護基の変換
を行って得られる誘導体と核酸塩基とのカップリング反
応を行なった後、全ての保護基を脱離する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、式（１）で示され
る３−アミノ−３−デオキシ−Ｄ−リボノ−１，４−ラ
クトン誘導体に関する。また、本発明は、式（１）の化
合物の製造方法、並びに式（７）で示される３’−アミ
ノ−３’−デオキシヌクレオシドの製造方法に関する。

【０００２】

【化１６】

【０００３】

【従来の技術】近年、有機工業薬品、医薬品、農薬等の
分野において生物活性成分として重要な核酸関連化合物
やアミノ酸関連化合物の基礎的研究、合成化学的研究が
盛んに行われている。特に核酸関連化合物は、抗腫瘍活
性や抗ウイルス活性、特に抗ＨＩＶ活性が期待できるな
ど、近年特に注目されている化合物である。このような
核酸関連化合物の有機合成を行う場合の出発原料若しく
は構成単位となる糖類は主にＤ−グルコ−ス、Ｄ−マン
ノ−ス又はＤ−ガラクト−スなどの一般に入手が容易な
糖又はその誘導体である。しかしながら有用な核酸関連
化合物を効率よく合成しようとする場合、上記のような
糖以外にこれまで入手困難であった希少糖類、非天然糖
類及びそれらの誘導体を出発原料とするか、又は構成単
位とすることが有効な場合が多い。従って、希少糖類、
非天然糖類及びそれらの誘導体を容易かつ大量に供給で
きる合成方法の開発が当該分野において強く切望されて
おり、その工業的有用性は極めて大きいものである。

【０００４】上記の合成化学的に有効な誘導体には式
（１）で表される３−アミノ−３−デオキシ−リボノ−
１，４−ラクトン誘導体があり、核酸を初めとする種々
の有用な化合物を合成するための出発原料として広く利
用が可能であると期待されている。

【０００５】一方、核酸関連化合物としては、３’−ア
ミノ−３’−デオキシヌクレオシドがあり、この中でも
３’−アミノ−３’−デオキシアデノシンは、抗腫瘍活
性が認められており、またピューロマイシンの類縁化合
物としてタンパク質合成経路を阻害する化合物としても
期待される。また、近年、アンチセンスオリゴヌクレオ
チドが抗ウイルス剤として作用することが注目されてい
るが、３’−アミノ−３’−デオキシヌクレオシドを構
成ユニットとしたオリゴマーにも、同様の有用性が期待
できる。

【０００６】３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン
に関する従来の合成法には、例えばアデノシンから導か
れる方法（Tetrahedron Lett. 30巻, 2329ページ, 1989
年）と、キシロースを出発原料とし、アシル化誘導体を
経て、核酸塩基とのカップリング反応により導かれる方
法（JOURNAL OF MEDICAL CHEMISTRY, 22巻, 882 ペー
ジ, 1979年）がある。しかしながら、前者は、３’−ア
ミノ−３’−デオキシアデノシン以外の３’−アミノ−
３’−デオキシヌクレオシドの合成に適用できないため
汎用性の面で問題がある。また、後者は、各種３’−ア
ミノ−３’−デオキシヌクレオシドの合成に適用できる
ため汎用性は大きいが、一部の工程に精製の煩雑さや選
択率、収率の点で問題を残している。従って、３’−ア
ミノ−３’−デオキシヌクレオシドの汎用性の高い合成
法が切望されている。

【０００７】また、上記３−アミノ−３−デオキシ−Ｄ
−リボノ−１，４−ラクトン誘導体（１）は、３’−ア
ミノ−３’−デオキシヌクレオシド（７）の合成原料と
なるばかりでなくその他生理活性物質の合成中間体とし
て有用であり、汎用性の高い合成法が切望されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記に点に鑑
みてなされたものであり、その第一の目的は３−アミノ
−３−デオキシ−Ｄ−リボノ−１，４−ラクトン誘導体
（１）を提供することにある。

【０００９】また、第二の目的は入手が容易な原料から
簡易かつ選択的に３−アミノ−３−デオキシ−Ｄ−リボ
ノ−１，４−ラクトン誘導体（１）を合成する方法を提
供することである。

【００１０】更に本発明の第三の目的は３’−アミノ−
３’−デオキシヌクレオシド誘導体の合成方法を提供す
ることにある。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記の目的
を達成するために鋭意検討した結果、セルロースの熱分
解物として容易に得られるレボグルコセノンを出発物質
とし、効率的に３−アミノ−３−デオキシ−Ｄ−リボノ
−１，４−ラクトン誘導体（１）を合成する方法を開発
した。

【００１２】更に、上記合成法により、効率的に３−ア
ミノ−３−デオキシ−Ｄ−リボノ−１，４−ラクトン誘
導体（１）が提供される。

【００１３】また、本発明者らは、上記化合物（１）を
出発原料として、３’−アミノ−３’−デオキシヌクレ
オシド誘導体の合成方法を開発した。

【００１４】即ち、上記課題は、以下の（Ｉ）から（I
V）によって解決される。

【００１５】（Ｉ）下式（１）で表される３−アミノ−
３−デオキシ−Ｄ−リボノ−１，４−ラクトン誘導体。

【００１６】

【化１７】

【００１７】但し、Ｒ¹及びＲ⁴は、水素原子又はアシ
ル基、アルキル基、シリル基、アラルキル基、スルホン
酸基、ホスホリル基、ホルミル基等の水酸基の保護基を
表し、Ｒ²及びＲ³は、水素原子又はアルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基、アシル基、シリル基、アリー
ル基、アラルキル基、アルキルオキシカルボニル基、ア
リールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、ア
リールスルホニル基を表す。また、Ｒ²及びＲ⁴又はＲ
³及びＲ⁴はそれぞれ一緒になってイソプロピリデン
基、エチリデン基、メチリデン基、又はベンジリデン
基、シクロヘキシリデン基等のアルキリデン基を形成し
ていてもよい。

【００１８】（II）下式（１）で表される３−アミノ−
３−デオキシ−Ｄ−リボノ−１，４−ラクトン誘導体の
製造方法であって、

【化１８】

【００１９】但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は（Ｉ）
で定義したとおりである。

【００２０】（ａ）下記反応式で表されるように式
（２）で表わされる化合物の二重結合の４位にα配置の
Ｎ−置換アミノ基を、３位にα配置の水酸基をシス付加
させて、式（３）で表される化合物を得る工程と、

【化１９】

【００２１】但し、Ｒ⁵は、水素原子又はアシル基、ア
ルキル基、シリル基、アラルキル基、スルホン酸基、ホ
スホリル基、ホルミル基等の水酸基の保護基を表し、Ｒ
²は、水素原子又はアルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基、アシル基、シリル基、アリール基、アラルキル
基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカル
ボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル
基を表す。

【００２２】（ｂ）下記反応式で表されるように式
（３）の化合物の３位の水酸基と４位のアミノ基を保護
し、式（４）の化合物を製造し、次いで２位の水酸基の
保護基を脱離させて、下式（５）で表される化合物を得
る工程と、

【化２０】

【００２３】但し、Ｒ⁵は先に定義したとおりであり、
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、（Ｉ）で先に定義した通りであ
る。

【００２４】（ｃ）下記反応式で表せるように下式
（５）の化合物の２位の水酸基を酸化して、下式（６）
で表される化合物を得る工程と、

【化２１】

【００２５】但し、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、（Ｉ）で先
に定義した通りである。

【００２６】（ｄ）下記反応式で示したように式（６）
の化合物の１位と２位の間に酸素を導入し、更に、加水
分解し、再び閉環させて式（１’）で表される化合物と
し、次いで、化合物（１’）の５位のヒドロキシメチル
機の水酸基を保護し、式（１）で表される３−アミノ−
３−デオキシ−Ｄ−リボノ−１，４−ラクトン誘導体
（１）を得る工程

【化２２】

【００２７】但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、
（Ｉ）で先に定義した通りである。とを具備することを
特徴とする３−アミノ−３−デオキシ−Ｄ−リボノ−
１，４−ラクトン誘導体（１）の製造方法。

【００２８】（III ）下式（７）で表される３’−アミ
ノ−３’−デオキシヌクレオシドの製造方法であって、

【化２３】

【００２９】但し、Ｂは核酸塩基を表わす。

【００３０】（Ａ）下記反応式で表されるように式
（１’）の化合物の１位のカルボニル基を還元して、下
式（８）で表される化合物を得る工程と、

【化２４】

【００３１】但し、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、（Ｉ）で先
に定義した通りである。

【００３２】（Ｂ）下記反応式で表されるように式
（８）の化合物の１位と５位の水酸基をアシル基で保護
して、式（９）で表される化合物を得る工程と、

【化２５】

【００３３】但し、Ｒ⁸はアシル基を表し、Ｒ²、Ｒ³
及びＲ⁴は（Ｉ）で先にで定義した通りである。

【００３４】（Ｃ）下記反応式で表されるように式
（９）の化合物の２位の水酸基と３位のＮ−置換アミノ
基の保護基を脱離させて式（１０）で表される化合物を
製造し、２位の水酸基にアシル基、３位のアミノ基にト
リフルオロアセチル基を導入して式（１１）で表される
化合物を得る工程と、

【化２６】

【００３５】但し、Ｒ⁸及びＲ⁹はアシル基を表す。

【００３６】（Ｄ）下記反応式で表されるように式（１
１）の化合物と核酸塩基とをカップリング反応して式
（１２）で表される化合物を製造し、更に、水酸基及び
Ｎ−置換アミノ基の保護基を脱離させ、式（７）で表さ
れる化合物を得る工程

【化２７】

【００３７】但し、Ｒ⁸及びＲ⁹はアシル基を表し、Ｂ
は核酸塩基を表す。

【００３８】とを具備することを特徴とする３’−アミ
ノ−３’−デオキシヌクレオシド（７）の製造方法。

【００３９】（IV）下式（７）で表される３’−アミ
ノ−３’−デオキシヌクレオシドの製造方法であって、

【化２８】

【００４０】但し、Ｂは核酸塩基を表す。

【００４１】（ｉ）下記反応式で表されるように式
（１’）の１位のカルボニル基を還元して下式（８）で
表される化合物を得る工程と、

【化２９】

【００４２】但し、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は請求項１で定
義したとおりである。

【００４３】（ii）下記反応式で表されるように、式
（８）の化合物の２位及び３位の保護基を脱離させると
ともに、１，２，３及び５位をアシル基で保護して式
（１３）で表される化合物を得る工程と、

【化３０】

【００４４】但し、Ｒ⁸はアシル基を表す。

【００４５】（iii ）下記反応式で表されるように、式
（１３）の化合物と核酸塩基とをカップリング反応して
式（１４）で表される化合物を製造し、更に水酸基及び
アミノ基の保護基を脱離させ、式（７）で表される化合
物を得る工程

【化３１】

【００４６】但し、Ｒ⁸はアシル基を表し、Ｂは核酸塩
基を表す。

【００４７】とを具備したことを特徴とする３’−アミ
ノ−３’−デオキシヌクレオシド（７）の製造方法。

【００４８】以下、本発明を詳細に説明する。

【００４９】本発明において、核酸塩基とは、プリン若
くはピリミジン塩基を意味し、具体的にはアデニン、グ
アニン、シトシン、ウラシル、チミン等を表わす。

【００５０】本発明において、アルキル基は、炭素数１
から１０、好ましくは１から６の直鎖、分岐、又は環状
の飽和炭化水素を意味する。

【００５１】アルケニル基は、炭素数２から１０、好ま
しくは２から６の直鎖、分岐、又は環状の１以上の二重
結合を有する不飽和炭化水素を意味する。

【００５２】アルキニル基は、炭素数２から１０、好ま
しくは２から６の直鎖又は分岐の１以上の三重結合を有
する不飽和炭化水素を意味する。

【００５３】また、アリール基は、炭素数６から１２、
好ましくは６から８の芳香族炭化水素を意味し、これら
は置換基を有していても、またいなくてもよい。

【００５４】アルコキシ基とは、炭素数１から１０、好
ましくは１から４の直鎖又は分枝の飽和若くは不飽和の
炭化水素を含有する基を意味する。

【００５５】アラルキル基とは、炭素数７から２５、好
ましくは７から２０の、アリール基が置換した直鎖、分
枝、又は環状アルキル基、アルケニル基、及びアルキニ
ル基を意味する（アルキル基、アルケニル基及びアルキ
ニル基、並びにアリール基は上記と同じ意味であ
る。）。

【００５６】シリル基とは、炭素数１から３０、好まし
くは３から１８のアルキル基若しくはアリール基を３種
類含有するオルガノシリル基を意味する（アルキル基及
びアリール基は上記と同じ意味である。）。具体的に
は、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリフ
ェニルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert
−ブチルジフェニルシリル基等である。

【００５７】アシル基は、炭素数２から１０、好ましく
は２から８のアルキルカルボニル基、又はアリールカル
ボニル基を意味する（アルキル基及びアリール基は上記
と同じ意味である。）。

【００５８】アルキルオキシカルボニル基は、炭素数１
から１０、好ましくは１から６のアルキル基を有するも
のである（アルキル基は上記と同じ意味である。）。例
えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
ｔ−ブトキシカルボニル基等がある。

【００５９】アリールオキシカルボニル基は、炭素数６
から１５、好ましくは６から１０のアリール基を有する
ものである（アリール基は上記と同じ意味である）。例
えば、フェノキシカルボニル基等がある。

【００６０】また、アルキルスルホニル基は、炭素数１
から１０、好ましくは１から６のアルキル基を有するス
ルホニル基である（アルキル基は上記と同じ意味であ
る。）。例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニ
ル基等がある。

【００６１】アリールスルホニル基は、炭素数６から１
５、好ましくは６から１０のアリール基を有するスルホ
ニル基である。（アリール基は上記と同じ意味であ
る）。例えば、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンス
ルホニル基等がある。

【００６２】更にアルキリデン基は、炭素数１から１
０、好ましくは１から８のＲＲ’Ｃ＜で表される二価基
であり、Ｒ及びＲ’はアルキル基を表すか、お互いに一
緒になって飽和環状炭化水素を表す。具体的にはイソプ
ロピリデン基、エチリデン基、メチリデン基、シクロヘ
キシリデン基、又はベンジリデン基を表す。

【００６３】更に、ハロゲンとは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。

【００６４】更に、塩基とは、有機塩基又は無機塩基で
あり、具体的には、例えばトリエチルアミン、イミダゾ
ール、ｎ−ブチルアミン、ピリジン、アンモニア水、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等がある。

【００６５】本発明において、エーテル系溶媒とは、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を
いう。

【００６６】炭化水素系溶媒とは、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等をいう。

【００６７】ハロゲン系溶媒とは、四塩化炭素、クロロ
ホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等をい
う。

【００６８】非プロトン性極性溶媒とは、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）等をいう。

【００６９】塩基性溶媒とは、ピリジン、ピペリジン、
トリエチルアミン、アンモニア水等の溶媒をいう。

【００７０】本発明の第一の側面では、３−アミノ−３
−デオキシ−リボノ−１，４−ラクトン誘導体（１）が
提供される。

【００７１】化合物（１）は、２位にＯ−置換水酸基、
３位にＮ−置換アミノ基をそれぞれα−配置で有し、４
位にＯ−置換ヒドロキシメチル基をβ−配置で有する５
員環ラクトン構造を有する化合物である。

【００７２】本発明において、化合物（１）は２位の水
酸基、３位のアミノ基、５位の水酸基を有するもの、若
しくは、種々の置換基で置換されているものである。こ
れらの置換基は、水酸基の保護基として一般的なもの、
又はアミノ基の保護基として一般的なものであれば特に
限定されるものではないが、例えば以下のようなものが
ある。

【００７３】５位の水酸基の保護基であるＲ¹は、水素
原子又はアシル基、アルキル基、シリル基、アラルキル
基、スルホン酸基、ホスホリル基、ホルミル基等の水酸
基の保護基を表す。好ましくは、アシル基、ホルミル基
である。

【００７４】３位のアミノ基の保護基であるＲ²及びＲ
³は、同じでも異なっていてもよく、アルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基、アシル基、シリル基、アリー
ル基、アラルキル基、アルキルオキシカルボニル基、ア
リールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、ア
リールスルホニル基を表す。好ましくは、アルキルオキ
シカルボニル基である。

【００７５】２位の水酸基の保護基であるＲ⁴は、上記
Ｒ¹と同じ基を挙げることができるが、特に好ましい基
は、アシル基である。

【００７６】本発明においては、Ｒ²及びＲ⁴又はＲ³
及びＲ⁴はそれぞれ一緒になってアルキリデン基となっ
ていてもよい。アルキリデン基は通常のものであれば特
に限定されないが、イソプロピリデン基、ベンジリデン
基、エチリデン基、メチリデン基、及びシクロヘキシリ
デン基が好ましく、イソプロピリデン基が特に好まし
い。

【００７７】本発明の第二の側面では、上記化合物
（１）の製造方法が提供される。

【００７８】以下に化合物（１）の製造方法を各工程に
沿って説明する。

【００７９】まず、本発明では、下記反応式に示される
ように、式（１５）で表わされるレボグルコセノンを出
発原料とし、この化合物の２位のカルボニル基を還元
し、１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−β−Ｄ
−スレオ−ヘキソ−３−エノピラノース（１６）とす
る。次いで、化合物（１６）のβ−配置の水酸基を保護
し、化合物（２）とする。

【００８０】

【化３２】

【００８１】但し、Ｒ⁵は先に定義した通りである。

【００８２】上記レボグルコセノン（１５）の還元反応
は、特願平２−２７２１８６、特願平３−７７３８０お
よび特願平３−１６２６０４に記載された方法に従って
行うことができる。即ち、エーテルまたはテトラヒドロ
フランのようなエーテル系の適当な溶媒中、水素化リチ
ウムアルミニウムや水素化ホウ素ナトリウム等の金属水
素化物により、２位のカルボニル基をβ配位の水酸基に
還元すればよい。

【００８３】次に、得られた上記式（１６）で表わされ
る１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−β−Ｄ−
スレオ−ヘキソ−３−エノピラノースの２位の水酸基を
保護する。本発明において、該水酸基の保護基Ｒ⁵は特
に限定されるものではない。先に化合物（１）の説明の
Ｒ¹基又はＲ⁴基で挙げた保護基がそのまま当てはまる
（但し、２価基となる場合は除く）。具体的には、例え
ばｔ−ブチルジフェニルシリル基やｔ−ブチルジメチル
シリル基のようなシリル系の保護基、あるいはベンジル
基のようなアラルキル基、あるいはアセチル基、ベンゾ
イル基若しくはピバロイル基のようなアシル系の保護基
を好適に使用しうる。

【００８４】保護基の導入反応の条件は、各々の保護基
に応じた一般の水酸基を保護する条件を用いることがで
きる。例えば、シリル系の保護基を導入する場合は、ク
ロロホルムのようなハロゲン系溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）のような非プロトン性極性
溶媒中において所望のシリルハライド（例えば、ｔ−ブ
チルジフェニルシリルクロリドなど）をイミダゾールの
ような塩基の存在下で作用させればよい。この場合の反
応温度、反応時間は特に制限されるものではないが、０
℃から１００℃で１から２４時間が好ましい。特に、２
０℃から５０℃において１から２０時間反応することが
好ましい。また、シリルハライド及び塩基は、化合物
（１６）を基準にして１から５当量、好ましくは１から
３当量加える。

【００８５】また、アシル基を導入する場合は、適切な
溶媒中で、化合物（１６）とカルボン酸無水物、カルボ
ン酸クロリド、又はカルボン酸とを塩基の存在下で反応
すればよい。反応溶媒は、通常の水酸基のアシル化に用
いることができる全ての有機溶媒が適用できる。例え
ば、本反応では非プロトン系有機溶媒が好ましく、ハロ
ゲン系溶媒、塩基性溶媒が特に好ましい。これらの溶媒
の例には、塩化メチレン若しくはクロロホルム、又はピ
リジンやピペリジンなどがある。

【００８６】本反応は、反応の進行と共に生成する酸を
トラップするため、塩基の存在下で行われる。使用しう
る塩基は酸をトラップし、且つ本反応を阻害するもので
なければ、特に限定されないが、３級アミンが好まし
い。特に好ましくは、ピリジン、又はトリエチルアミン
である。溶媒にピリジンなどの塩基性溶媒を使用してい
ていれば、塩基は特に必要ないが、他の非プロトン性溶
媒を使用する場合は三級アミン等の塩基を加えておくこ
とが必要である。更に塩基性溶媒以外の有機溶媒中で酸
無水物によりアシル化反応を行う場合はアシル化の触媒
としてＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等を加えておく
ことが好ましい。アシル化に使用する各試薬の使用量
は、化合物（１６）を基準にして、アシル化剤が１から
５当量、好ましくは１から２当量であり、塩基を使用す
る場合は、アシル化剤と同量使用することが好ましい。
また、アシル化の触媒としてＮ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン等を使用する場合は、０．０１から０．５当量、
好ましくは０．０１から０．２当量加える。

【００８７】反応条件は、各々のアシル化反応に応じた
条件を用いればよい。例えば、酸無水物をアシル化剤と
して用いる場合、反応温度は０℃から６０℃が好まし
く、０℃から３０℃が特に好ましい。また、反応時間は
１時間から２４時間が好ましく、３から１０時間が特に
好ましい。

【００８８】更に、ベンジル基等のアラルキル基を導入
する場合は、ＤＭＦのような非プロトン性極性溶媒中で
ナトリウムアミドのような強塩基の存在下にベンジルハ
ライドのようなハロゲン化アラルキルを作用すればよ
い。この場合の反応温度、及び反応時間は、−２０℃か
ら５０℃、１から２４時間、好ましくは０から３０℃、
１から１０時間である。また、各試薬の使用量は、化合
物（１６）を基準にして、強塩基が１から２当量、好ま
しくは１から１．５当量であり、アラルキルハライド
は、１から３当量、好ましくは１から２当量である。

【００８９】本発明においては、保護基の導入は必ずし
も必要ではなく、化合物（１６）をそのまま用いてもよ
い。即ち、化合物（１６）の２位の水酸基は遊離のまま
で後述する工程（ａ）を行ってもよい。しかしながら、
工程（ａ）のアミノヒドロキシレーション反応におい
て、Ｎ−置換アミノ基を４位に効率よく、かつ選択的に
導入するためには、２位の水酸基を保護しておくことが
好ましい。更に、本発明で、後述する式（３）の化合物
を選択的に最も収率良く得るためには、保護基としては
工程（ａ）で述べる理由により、立体的に嵩高いｔ−ブ
チルジフェニルシリル基が望ましい。

【００９０】以上の方法で、式（２）で表される１，６
−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−β−Ｄ−スレオ−
ヘキソ−３−エノピラノースの水酸基が保護された化合
物を得る。

【００９１】工程（ａ）は、先の説明で得られた上記式
（２）で表わされる１，６−アンヒドロ−３，４−ジデ
オキシ−β−Ｄ−スレオ−ヘキソ−３−エノピラノース
誘導体の３，４位間の二重結合の３位に水酸基、４位に
アミノ基をα配置にシス付加させる工程である。

【００９２】尚、以下では説明を簡単にするため、アミ
ノヒドロキシレーションで導入されるアミノ基上の置換
基をＲ²とする。

【００９３】本反応は、四酸化オスミウムを触媒とし
て、式（２）の化合物を、例えばクロラミン誘導体（Ｒ
¹⁰ＳＯ₂ＮＣｌＮａ）若しくはＮ−クロロ−Ｎ−カルバ
ミン酸塩（Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＣｌＮａ）のようなアミノ
基の供給源となる共酸化剤と処理することにより行われ
る。即ち、通常のアミノヒドロキシレーションと同じ条
件で行われる。

【００９４】本工程で使用しうる共酸化剤は、アミノヒ
ドロキシレーションに使用しうるものであれば特に限定
されない。例えば、上記のクロラミン誘導体（Ｒ¹⁰ＳＯ
₂ＮＣｌＮａ）若しくはＮ−クロロ−Ｎ−カルバミル酸
塩（Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＣｌＮａ）を用いることができ
る。ここで、本発明ではＲ¹⁰は、アリール基又はアルキ
ル基等が好ましく、アリール基が特に好ましい。具体例
としては、フェニル、ｏ−トリル、ｐ−トリル、ｐ−ク
ロロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、又はｏ−カルボア
ルコキシフェニル等がある。また、本発明ではＲ¹¹は、
アルキル基又はアラルキル基が好ましい。具体例として
は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル
基、ベンジル基等を挙げることができる。本発明では、
上記のように種々の共酸化剤を用いることができ、使用
する共酸化剤によって４位の炭素原子上に付加するＮ−
置換アミノ基が異なる。例えば、クロラミン−Ｔ（Ｒ¹⁰
＝ｐ−トリル基）を共酸化剤に用いた場合、ｐ−トルエ
ンスルホンアミドが付加した化合物（式（３）でＲ²が
パラトルエンスルホニル基である化合物）になる。ま
た、ｔ−ブチルカルバメート及び次亜塩素酸ｔ−ブチル
から調製されるＮ−クロロ−Ｎ−カルバミン酸塩（Ｒ¹¹
ＯＣ（Ｏ）ＮＣｌＮａでＲ¹¹がｔ−ブチル基のもの）を
共酸化剤に用いれば、ｔ−ブトキシカルボニルアミドが
付加した化合物（式（３）でＲ²がｔ−ブトキシカルボ
ニル基である化合物）になる。

【００９５】共酸化剤は、化合物（２）を基準にして１
当量以上を用いる。好ましくは１から５当量を使用し
得、特に１から２当量使用することがより好ましい。ま
た、共酸化剤は、硝酸銀を加えて得られる銀塩として使
用するとより効果的である。

【００９６】本反応で使用する四酸化オスミウムは触媒
として作用する。四酸化オスミウムの量は、触媒として
有効な量であれば特に限定されるものではないが、０．
０５から０．５当量が好ましく、０．０５から０．３当
量が特に好ましい。

【００９７】本反応は、水やアルコールのようなプロト
ン性極性溶媒で行うことが一般的であるが、水と混じり
合わない有機溶媒と水との二層系において相間移動触媒
を加えて行うことも可能である。水と混じりあわない有
機溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン等のハロ
ゲン系溶媒を好適に用いることができる。相間移動触媒
は、特に限定されないが、ベンジルトリエチルアンモニ
ウムクロリド等が好ましい。

【００９８】反応温度は特に限定されるものではない
が、０℃から１００℃を好適に使用しうる。好ましくは
０℃から６０℃、特に好ましくは１０℃から３０℃であ
る。

【００９９】反応時間は１時間から７日間であり、特に
２４から９６時間が好ましい。

【０１００】ここで、この反応によって導入されるＮ−
置換アミノ基と水酸基の位置選択性は、二重結合炭素上
の置換基に左右される。これは、本反応で中間体として
生成する下記式（１７）で表されるイミドオスミウムト
リオキシドのイミド基のかさ高さに起因するものであ
る。

【０１０１】

【化３３】

【０１０２】但し、Ｒ²は先に定義したとおりである。

【０１０３】即ち、化合物（２）において、Ｒ⁵が２位
の水酸基に置換していることによって、３位の炭素原子
側が、４位の炭素原子側に比べ立体的に込み合っている
場合を考えると、下式に示すように、かさ高いイミド基
が、より立体的にすいている４位の炭素原子に結合した
中間体（１８）が得られる。また、環のα側及びβ側の
立体的な込み合いについては、化合物（２）は、環のα
面に比べ、β面が立体的に込み合った構造を有してい
る。特に、Ｒ⁵基が置換することによってこのβ側が込
み合うという傾向は顕著になる。従って、イミドオスミ
ウムトリオキシド（１７）は環のα面から二重結合を攻
撃する（下記反応式では、α面からの攻撃を点線の矢印
で表わした。また、α面及びβ面は、１，６−アンヒド
ロ結合の位置する環の側をβ面とし、反対側の環の面を
α面とした。）。

【０１０４】

【化３４】

【０１０５】但し、Ｒ²及びＲ⁵は先に定義したとおり
である。

【０１０６】従って、本工程においては、Ｒ⁵はなるべ
く立体的にかさ高いほうが好ましい。

【０１０７】このように、本反応では、４位の炭素原子
にＮ−置換アミノ基、３位の炭素原子に水酸基がそれぞ
れα配置で導入された化合物（３）が得られる。

【０１０８】このようにして、式（３）で表わされる４
−アミノ−１，６−アンヒドロ−４−デオキシ−β−Ｄ
−アルトロピラノースの２位の水酸基及び４位のＮ−置
換アミノ基が保護された化合物を得る。

【０１０９】工程（ｂ）は、工程（ａ）で得られた化合
物（３）の３位の水酸基と４位のＮ−置換アミノ基に保
護基を導入し、化合物（４）とし、次いで２位の保護基
Ｒ⁵を脱離させる工程である。

【０１１０】３位の水酸基と４位のＮ−置換アミノ基の
保護基には、それぞれ独立に水酸基の保護基に適したも
の及びＮ−置換アミノ基の保護基に適したものを導入す
ることができるが、本発明では、一度に水酸基とＮ−置
換アミノ基を保護できるアルキリデン基を導入すること
によって３位の水酸基と４位のＮ−置換アミノ基をアセ
タールとして保護することが好ましい。

【０１１１】アルキリデン基の導入は、化合物（３）を
ｐ−トルエンスルホン酸や酢酸等の有機酸、または塩酸
や硫酸等の無機酸等を触媒とし、通常のアセタール化反
応に付すことによって達成される。アセタール化剤とし
ては、２，２−ジメトシキプロパンや２，２−ジメトキ
シメタン、ジメトキシベンジル等を好適に使用しうる。
好ましくは２，２−ジメトキシプロパンを使用する。
２，２−ジメトキシプロパンを用いた場合、３位の水酸
基と４位のＮ−置換アミノ基がイソプロピリデンで保護
された化合物となる。

【０１１２】反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、
ヘキサン等の炭化水素系有機溶媒やテトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサン等のエーテル系有機溶媒を用い
ることができる。酸触媒の量は、０．０５から０．５当
量が望ましく、より望ましくは０．０５から０．２当量
である。反応温度も特に限定されるものではないが、３
０から１５０℃が好ましく、特に好ましくは６０から１
２０℃である。反応時間は、１時間から４８時間、好ま
しくは１から２４時間である。

【０１１３】３位の水酸基と４位のＮ−置換アミノ基を
アルキリデン基以外の基で、保護する場合は、それぞれ
独立に水酸基の保護基に適したもの及びＮ−置換アミノ
基の保護基に適したものを導入することもできる。例え
ば、水酸基に保護基を導入するには、上記Ｒ⁵基の導入
で述べた方法をそのまま適用することができる。また、
Ｎ−置換アミノ基に保護基を導入するには、通常のアミ
ノ基の保護基の導入方法をそのまま用いることができ
る。例えば、酸無水物、酸ハロゲン化物等を用いればア
シル保護基を導入でき、強塩基の存在下でアラルキルハ
ライド（例えば、ベンジルクロリド、トリチルクロリド
等）を用いれば、アラルキル基を導入することができ
る。また、水酸基の保護基とＮ−置換アミノ基の保護基
の導入の順序は、いずれが先であってもよい。

【０１１４】次に、得られた化合物（４）の２位の水酸
基の保護基Ｒ⁵を脱保護する。

【０１１５】保護基の脱離は、Ｒ⁵基に応じて適宜選択
する必要がある。例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリル
基のようなオルガノシリル基の場合、適切な有機溶媒中
で、テトラブチルアンモニウムフルオリド、又はフッ化
水素酸等のフッ化物を作用させることによってこれらの
基を脱離できる。また本脱離反応はピリジン等の塩基性
溶液中においても行いうる。また、上記フッ化物以外に
も酢酸、塩酸等の有機酸若しくは鉱酸、ルイス酸等の
酸、更にはプロトン型の陽イオン交換樹脂によってもシ
リル基の脱離を行うことができる。シリル基の脱離に使
用しうる溶媒は、例えばテトラヒドロフラン若しくはジ
エチルエーテルのようなエーテル系溶媒、クロロホルム
のようなハロゲン系溶媒又はアセトニトリル等を使用し
うる。

【０１１６】シリル基の脱離に使用しうる上記フッ化
物、酸、若しくはイオン交換樹脂等の使用量は、化合物
（４）を基準にして１から５当量、好ましくは１から３
当量である。また、反応条件も使用する試薬によって異
なるが、０℃から１００℃、１から４２時間が好まし
く、０℃から５０℃、１から３０時間が更に好ましい。

【０１１７】また、Ｒ⁵がアシル系の保護基の場合は、
アシル基を脱離させることができる全ての反応を適用す
ることができる。例えば、水又はアルコールのようなプ
ロトン性有機溶媒中において塩酸、硫酸、Ｈ⁺型陽イオ
ン交換樹脂などを作用させればよい。また、塩基性条件
下で脱保護する場合は、アルコールのようなプロトン性
有機溶媒中において塩基を作用させればよい。使用しう
る塩基としてはアルカリ金属、アルカリ土類金属等の水
酸化物やアルコキシド、またはアンモニア水等が挙げら
れる。水酸化物やアルコキシドの具体例としては、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、ナ
トリウムメトキシド、又はナトリウムエトキシド等があ
る。

【０１１８】反応時間や反応温度も用いる酸や塩基によ
って適宜選択すればよい。具体的には、酸触媒を用いる
脱保護では、反応温度は０℃から７０℃が好ましく、０
℃から４０℃が特に好ましい。また、反応時間は、３０
分から２４時間、好ましくは１時間から１８時間であ
る。又、塩基性条件下の反応においても同様な反応条件
を使用することができる。

【０１１９】なお、出発物質として、化合物（２）を用
いて工程（ａ）を行った場合は、Ｒ⁵基の脱離は省略で
きる。

【０１２０】工程（ｃ）は、工程（ｂ）で得られた式
（５）で表される化合物の２位の水酸基を酸化してカル
ボニル基に変換する工程である。

【０１２１】本工程に用いることができる酸化の方法
は、水酸基をカルボニル基に酸化できる方法であればど
のようなものであってもよい。このような反応は多数あ
るが、代表的な例を以下に挙げる。

【０１２２】１）ジシクロヘキシルカルボジイミドや，
無水酢酸，五酸化リン，無水トリフルオロ酢酸，塩化オ
キサリル，ハロゲンなどと組合せて行うジメチルスルホ
キシドによる酸化。

【０１２３】２）ジョーンズ酸化などに代表される酸化
クロム（VI）や，二クロム酸塩，酸化クロム−ピリジン
錯体（コリンズ試薬），クロロクロム酸ピリジニウム
（ＰＣＣ）や二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）等のク
ロム酸酸化。

【０１２４】３）二酸化マンガンによる酸化。

【０１２５】４）次亜ハロゲン酸塩やハロゲン酸塩等に
よる酸化。

【０１２６】５）オッペナウアー酸化や２，３−ジクロ
ロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）に
よる酸化。

【０１２７】６）四酸化ルテニウムや白金触媒，パラジ
ウム触媒などの遷移金属触媒による酸化。

【０１２８】７）炭酸銀や銅（II）塩、四酢酸鉛による
酸化等。

【０１２９】試薬の量、溶媒、反応温度、反応時間等の
反応条件は、各酸化方法によって異なるため、それぞれ
の酸化反応に適した条件を適宜選択して用いれば良く、
特に限定されるものではない。本工程の酸化反応は、特
に、ジメチルスルホキシドとオキサリルクロリドを用い
る、いわゆるＳｗｅｒｎ酸化による方法を好適に使用し
うる。この方法は、オキサリルクロリドとジメチルスル
ホキシドを氷点下の温度で混合し、その後上記式（５）
の化合物を加え、反応後トリエチルアミンのような塩基
で処理することにより行われる。オキサリルクロリドと
ジメチルスルホキシドは化合物（５）に対して１当量以
上であれば良く、１から５当量が望ましく、２から３当
量が特に好ましい。反応温度は、−１００℃から０℃を
好適に用いることができ、−８０から−４０℃が特に望
ましい。反応時間は特に限定されるものではないが、
０．５から２４時間が望ましく、０．５から５時間が特
に好ましい。塩基は、上記トリエチルアミン以外にも４
−ジメチルアミノピリジン等を好適に使用しうる。溶媒
は、ジクロロメタンを好適に用いることができる。

【０１３０】工程（ｄ）では、工程（ｃ）で得られた式
（６）で表される化合物の１位と２位の間に酸素を挿入
し、さらに加水分解し、再環化してγ−ラクトン環を生
成する。

【０１３１】本工程は、カルボニル基のα位に酸素を導
入する方法であれば特に限定されないが、過酸を用いた
方法、いわゆるBaeyer-Villiger 酸化が効果的である。
この方法は、過酸を化合物（６）に作用させることによ
って行われる。過酸としてはｍ−クロロ過安息香酸、過
モノフタル酸マグネシウムのメタノール溶液等を好適に
使用しうる。本発明では、特に過モノフタル酸マグネシ
ウムのメタノール溶液を用いることが好ましい。例え
ば、過モノフタル酸マグネシウムを酸化剤として用いる
場合には、その使用量は０．５当量以上であれば良く、
０．５から５当量が望ましく、０．６から３当量が特に
好ましい。反応温度は０℃から６０℃が好適であり、特
に２０から４０℃が好ましい。反応時間は、１０時間以
上が望ましく、１０から４８時間、特に１０から２４時
間が好ましい。尚、この工程において、副生成物とし
て、上記式（６）の化合物の５位のヒドロキシメチル基
の水酸基がホルミルエステル化された化合物も得られる
が、これは、カラムクロマトグラフィー等で容易に分離
することができる。

【０１３２】また、上記のホルミルエステル体は、酸加
水分解の条件で処理しておき、化合物（６）としておく
こともできる。加水分解の酸は、塩酸、硫酸、あるいは
アンバーライトＩＲ−１２０Ｂ（プロトン型）などの一
般的な酸触媒であればどれでも用いることが出来る。溶
媒としては水やアルコール系のような一般の酸加水分解
で用いられるものであればどのようなものでもよい。反
応温度としては、０〜１００℃であればよいが、室温程
度が望ましい。また、反応時間は１〜２０時間程度が好
適である。また、このホルミルエステル体は、後述する
３’−アミノ−３’−デオキシヌクレオシド（７）の製
造方法にそのまま使用することができる。

【０１３３】以上のようにして、生理活性物質の合成中
間体として有用である３−アミノ−３−デオキシ−Ｄ−
リボノ−１，４−ラクトン誘導体（１’）（上記式
（１）でＲ^１が水素原子であるもの。）が製造できる。

【０１３４】本反応で得られる化合物（１’）は５位の
ヒドロキシメチル基の水酸基に種々の保護基を導入し、
本発明の化合物である３−アミノ−３−デオキシ−Ｄ−
リボノ−１，４−ラクトン誘導体（１）を製造すること
かできる。各種置換基は、先の化合物（２）の製造で説
明した置換基Ｒ⁵と同様のものがあり、これらの導入法
は、化合物（２）の製造で述べたＲ⁵基の導入方法をそ
のまま適用することができる。

【０１３５】３−アミノ−３−デオキシ−Ｄ−リボノ−
１，４−ラクトン誘導体はプロテア−ゼの強力な阻害剤
として知られ、それ自身有用な生理活性物質であり、本
発明の方法を用いて簡便に製造することができる。

【０１３６】なお、本発明の各行程で得られる生成物
は、カラムクロマトグラフィー又は再結晶のような通常
の精製手段を用いて精製することができる。

【０１３７】本発明の第三の側面では、３’−アミノ−
３’−デオキシヌクレオシド誘導体の第一の製造方法が
提供される。

【０１３８】以下に本発明の３’−アミノ−３’−デオ
キシヌクレオシド誘導体の第一の製造方法を各工程に沿
って説明する。

【０１３９】本発明では、種々の３−アミノ−３−デオ
キシ−Ｄ−リボノ−１，４−ラクトン誘導体（１）を出
発物質として用いることができる。しかし、本発明で
は、式（１）で表される化合物のうち、Ｒ¹が水素原
子、Ｒ²がアミノ基の保護基であり、Ｒ³及びＲ⁴が一
緒になってアルキリデン基を形成している化合物を用い
ることが特に好ましい。ここでは（１’）を出発物質と
する場合について説明する。また、以下の説明において
は、説明を簡便にするため、置換基Ｒ²又はＲ³がＲ⁴
と一緒になってアルキリデン基を表す場合はＲ³とＲ⁴
がアルキリデン基を形成するものとする。

【０１４０】工程（Ａ）においては、上述の工程（ｄ）
で得られた上記式（１’）で表される化合物のγラクト
ン環のカルボニル基の還元を行い、ラクトールへ変換す
る。

【０１４１】本工程では、カルボニル基をアルコールへ
変換しうる一般の還元反応が好適に使用されうる。例え
ば、金属水素化物を還元剤として用いる還元反応を挙げ
ることができる。本反応では特に水素化ジイソブチルア
ルミニウムを用いた還元反応が有効である。即ち、式
（１’）の化合物を適切な溶媒に溶かし、水素化イソブ
チルアルミニウムを作用させる。水素化イソブチルアル
ミニウムの使用量は３当量以上であれば良く、３から１
０当量が好ましく５から１０当量が特に好ましい。反応
溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル系溶媒が好ましい。反応温度は、０℃から−１０
０℃を好適に使用しうる。より好ましくは、−５０℃か
ら−８０℃であり、特に好ましくは−７０℃から−８０
℃である。反応時間は特に限定されないが、１から２０
時間、好ましくは１から５時間である。

【０１４２】また、本工程では、上記工程（ｄ）で得ら
れた（１’）のホルミルエステル体、又は該ホルミルエ
ステル体と化合物（１’）の混合物を出発原料として用
いることができる。反応条件は上記の化合物（１’）の
還元反応と同様である。

【０１４３】更に、本発明では、種々の化合物（１’）
以外の３−アミノ−３−デオキシ−Ｄ−リボノ−１，４
−ラクトン誘導体（１）を出発物質として用いることが
できる。本工程では、式（１’）で表されるの化合物の
うち、Ｒ²がアミノ基の保護基であり、Ｒ³及びＲ⁴が
一緒になってアルキリデン基を形成している化合物を用
いることが特に好ましい。

【０１４４】工程（Ｂ）においては、工程（Ａ）で得ら
れた上記式（８）で表された化合物の１位と５位の水酸
基をアシル基で保護する。

【０１４５】本反応は、通常のアシル化反応を用いて行
われうる。例えば、化合物（２）の製造で説明した、Ｒ
¹基としてアシル基を導入する方法を挙げることができ
る。特に本発明では、酸ハロゲン化物を用いた方法が効
果的である。例えば、式（８）で表された化合物をピリ
ジン等の塩基性溶媒に溶かし、氷冷下、酸ハライドのピ
リジン溶液を加え、その後室温に戻して撹拌を続けるこ
とにより本反応を行うことができる。酸ハロゲン化物と
しては、酸塩化物が好ましく、特に、塩化ベンゾイル、
塩化パラニトロベンゾイル、塩化アセチル等が好まし
い。酸ハロゲン化物の量としては、２当量以上であれば
良く、２から５当量、特に２から３当量が望ましい。反
応温度は特に限定されるものではないが、０℃から７０
℃、好ましくは０℃から５０℃、特に好ましくは２０℃
から４０℃である。反応時間は１から２４時間であり、
５から１５時間が好ましく、５から１０時間が特に好ま
しい。

【０１４６】工程（Ｃ）は、工程（Ｂ）で得られた式
（８）で表される化合物の２位と３位の保護基を脱離
し、さらに３位をトリフルオロアセチル基、２位をアシ
ル基で保護する工程である。

【０１４７】まず、式（８）で表わされる化合物の２位
の水酸基の保護基の脱離について説明する。

【０１４８】保護基の脱離反応は、Ｒ⁴基に応じて適宜
選択する必要がある。具体的には、先述の工程（ｂ）で
説明したＲ⁵基の脱離反応を挙げることができる。先に
工程（ｂ）で説明した反応条件に従って脱離反応を行え
ばよい。

【０１４９】また、例えば、本発明の製造方法で特に好
ましい、Ｒ³基とＲ⁴基が一緒になってアルキリデン基
を形成している化合物のアルキリデン基の脱離は、ｐ−
トルエンスルホン酸やトリフルオロ酢酸等の有機酸、ま
たは塩酸や硫酸等の無機酸等を用い、水溶液中にて加水
分解することにより達成できる。酸の量は、１当量以上
であれば良く、３から１０当量が好ましく、５から１０
当量が特に好ましい。更に反応時間は１から２４時間、
好ましくは１から１５時間であり、特に好ましくは１か
ら５時間である。反応温度は特に限定されるものではな
いが、１０から５０℃好ましくは１０から３０℃であ
る。

【０１５０】なお、以上の水酸基の保護基の脱離の際
に、３位のアミノ基の保護基が脱離しても構わない。

【０１５１】これにより、３−アミノ−３−デオキシ−
Ｄ−リボース誘導体の２位の水酸基が脱保護された化合
物を得る。

【０１５２】次に、得られた化合物の３位のアミノ基の
保護基の脱離について説明する。本工程でも、保護基に
よって脱離の方法が異なる。脱保護するアミノ基によっ
て適宜反応を選択する。例えば工程（ａ）において共酸
化剤にクロラミン−Ｔを用いた場合は、アミノ基にｐ−
トルエンスルホニル基が結合しているので、この基の脱
離には光分解やバーチ還元等を用いる。例えば、前者は
水を含む有機溶媒中（例えば、メタノールやエタノー
ル）において紫外線領域の波長の光を高圧水銀ランプで
照射する。この光分解では、光増感剤を使用することが
好ましい。光増感剤としては、１，５−ジメトキシナフ
タレンや、１，４−ジメトキシベンゼンを好適に使用し
うる。また、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を
加えておくことも好ましい。

【０１５３】反応時間は１から２４時間、好ましくは１
から１５時間であり、反応温度は特に限定されるもので
はないが１０から５０℃好ましくは１０から３０℃であ
る。

【０１５４】また、共酸化剤としてＮ−クロロ−Ｎ−カ
ルバミン酸塩（Ｒ¹¹＝ｔ−ブチル基）を用いた場合、ｔ
−ブトキシカルボニル基がアミノ基に結合しているが、
これらの脱保護には、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸触
媒を用いればよい。これらの酸は、特に、１規定塩酸、
９０％−トリフルオロ酢酸水溶液を用いることが好まし
い。反応条件は、使用する酸によって異なるが、一般に
ｔ−ブトキシカルボニル基を脱離するための全ての条件
を用いることができる。例えば、反応溶媒は、クロロホ
ルム、塩化メチレン等のハロゲン系有機溶媒を使用しう
る。またトリフルオロ酢酸を使用する場合は、特に溶媒
を使用しなくともよい。更に反応時間は１から２４時
間、好ましくは１から１５時間であり、反応温度は特に
限定されるものではないが、１０から５０℃好ましくは
１０から３０℃である。

【０１５５】このように反応試薬の量や溶媒、反応時
間、反応温度などは、それぞれの方法に応じて異なるも
のであり、従って、保護基によって適宜選択すればよ
く、特に限定されるものではない。また、アミノ基の保
護基及び水酸基の保護基はどちらを先に脱保護してもよ
い。

【０１５６】先の化合物（８）の２位の水酸基の保護基
の脱離でアミノ基の保護基Ｒ²が脱離される場合は、特
にアミノ基の脱保護を行う必要はない。

【０１５７】これにより、上記（１０）で表されるＤ−
リボース誘導体を得る。

【０１５８】次に、得られた化合物（１０）のアミノ基
にトリフルオロメチルカルボニル基を導入し、３位の水
酸基にアシル基を導入する。

【０１５９】４位のアミノ基にトリフルオロメチルカル
ボニル基を導入するには、化合物（１０）をピリジンに
溶解し、氷冷下で無水トリフルオロ酢酸を加えればよ
い。無水トリフルオロ酢酸の量は、１当量以上であれば
良く、１から１０当量、特に３から１０当量が望まし
い。

【０１６０】反応温度は、−１０℃から５０℃、好まし
くは０℃から５０℃、特に２０℃から４０℃が好まし
い。反応時間は、１時間から２４時間、好ましくは１か
ら１０時間である。

【０１６１】次に得られた化合物に、通常のアシル化反
応を適用することによって３位の水酸基にアシル基を導
入する。本発明では、酸ハライドを用いたアシル化が好
適である。酸ハロゲン化物としては、酸塩化物が好まし
く、特に、塩化ベンゾイル、塩化パラニトロベンゾイ
ル、塩化アセチル等が好ましい。本発明では特に塩化ベ
ンゾイルが好ましい。酸ハロゲン化物の量としては、２
当量以上であれば良く、２から５０当量、特に１０から
５０当量が望ましい。反応温度は特に限定されるもので
はないが、０℃から７０℃、好ましくは０℃から５０
℃、特に好ましくは２０℃から４０℃である。反応時間
は１時間から５日であり、１日からから５日が好まし
く、１から３日が特に好ましい。これにより式（１１）
で表される化合物を得る。

【０１６２】工程（Ｄ）は、工程（Ｃ）で得られた上記
式（１１）で表わされる化合物を１位で核酸塩基とカッ
プリングさせ、さらに全ての保護基を脱離し、３' −ア
ミノ−３’−デオキシヌクレオシドを製造する工程であ
る。

【０１６３】式（１１）の化合物と核酸塩基との縮合反
応は、核酸塩基を化合物（１１）に対して等量以上用
い、ルイス酸類の存在下、非プロトン性溶媒中で行われ
る。用いられるルイス酸類は特に限定されないが、例え
ばトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、
四塩化スズ、四塩化チタン等が好適である。ルイス酸触
媒の量は、１当量以上であれば良く、１から５当量、よ
り好ましくは１から３当量を使用しうる。核酸塩基の量
は、１当量以上であれば良く、１から３当量、特に１か
ら２当量が望ましい。反応温度、反応時間は特に限定さ
れるものではないが、０℃から１００℃が好ましく、４
０℃から１００℃が特に好ましい。使用する溶媒によっ
ては還流温度で行う。反応時間は、１から４８時間が好
ましく、５から２４時間が特に望ましい。この縮合反応
の溶媒は非プロトン性溶媒であり、例えば、クロロホル
ム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、アセトニ
トリル等が用いられる。

【０１６４】本工程において核酸塩基は、そのままで
も、シリル化された形あるいは塩の形等の活性型核酸塩
基のどちらでも反応に用いることができる。例えば、活
性化のためのシリル化及び塩の形にする方法としては、
以下の様な例を挙げることができるが、特にこれらに限
定されるものでない。

【０１６５】＜核酸塩基をシリル化する方法＞シリル化
は、例えば、Vorbruggenらにより開示された方法（Che
m. Ber. 1981年第114 巻第1234ページ）を用いて行うこ
とができる。即ち、核酸塩基のヘキサメチルジシラザン
懸濁液に、トリメチルシリルクロリドを加え、アルゴン
ガス雰囲気下で加熱還流する方法である。

【０１６６】＜核酸塩基を塩の形にする方法＞この方法
には、(i) 発明者らの方法（特開平2-17199 、Chem. Le
tt. 1989年第235 ページ）即ち、核酸塩基のアルコール
または水の懸濁液に１当量の金属水酸化物もしくはアル
コラートを作用させる方法、(ii)Kazimierczukらの方法
（J. Am. Chem. Soc. 1984年第106 巻第6379ページ）即
ち、反応系内で核酸塩基と金属水素化物を反応させて塩
を生成させる方法、がある。

【０１６７】前記核酸塩基としては、天然に存在する核
酸から分解して得られるチミン、ウラシル、シトシン、
アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン或い
はこれらの塩基から通常の方法により合成して得られる
ものを用いることができる。また、天然物に由来せず
に、完全に合成により得られる核酸塩基を用いることも
できる。本発明では、チミン、ウラシル、アデニン、シ
トシンの核酸塩基を用いることが好ましい。

【０１６８】本反応では、トリメチルシリル基等を用い
て活性化された核酸塩基に上記式（１１）の化合物の
１，２−ジクロロエタン溶液を加え、四塩化スズをルイ
ス酸として用いることが特に好ましい。

【０１６９】次に、保護基を脱離し、３' −アミノ−
３’−デオキシヌクレオシド（７）を製造する工程を説
明する。

【０１７０】保護基の脱離は、アシル基の脱離に用いら
れる全ての条件を用いることができる。本発明では、塩
基条件下のアシル基の脱離反応を好適に使用しうる。例
えば、上記工程（ｂ）のＲ⁵の脱離で説明したアシル基
のアルカリ脱離条件をそのまま使用することができる。
この塩基条件下のアシル基の脱保護により、アミノ基及
び水酸基の保護基を同時に脱保護できる。一例を示せ
ば、カップリング反応後の化合物（１２）にｎ−ブチル
アミンを加え、加熱して反応させることにより保護基の
脱離を行うことができる。この場合のｎ−ブチルアミン
の量は４当量以上であれば良く、１０から２００当量が
好ましく、５０から２００当量が特に好ましい。反応温
度、反応時間は特に限定されるものではないが、３０℃
から１００℃、特に５０℃から７０℃で、１から３日間
が好ましく、２から３日が特に好ましい。これにより上
記式（７）で表わされる３’−アミノ−３’−デオキシ
ヌクレオシドを得ることができる。

【０１７１】更に、本発明では、種々の３−アミノ−３
−デオキシ−Ｄ−リボノ−１，４−ラクトン誘導体
（１）を出発物質として用いることができる。従って、
化合物（１’）以外の化合物（１）を出発物質として用
いる場合は、上記工程（Ｂ）で１位の水酸基のみをアシ
ル基で保護する。また上記工程（Ｄ）では、Ｒ¹基を別
個独立に脱保護する必要が生じる場合もある。その場合
は、保護基に応じて、適切な脱離反応を行う。例えば、
Ｒ¹基が先に挙げた基である場合は、Ｒ¹基がＲ⁵基と
同じ意味の基であるから、先に述べた工程（ｂ）のＲ⁵
基の脱離の条件をそのまま適用することができる。

【０１７２】なお、本発明の各行程で得られる生成物
は、カラムクロマトグラフィー又は再結晶のような通常
の精製手段を用いて精製することができる。特に、この
第一の製造方法は、各工程で得られる生成物の精製が容
易であるという顕著な特徴を有している。

【０１７３】本発明の第四の側面では、３’−アミノ−
３’−デオキシヌクレオシド誘導体の第二の製造方法が
提供される。

【０１７４】以下の本発明の３’−アミノ−３’−デオ
キシヌクレオシド誘導体の第二の製造方法を各工程に沿
って説明する。

【０１７５】なお、本発明の第二の製造方法において
も、種々の３−アミノ−３−デオキシ−Ｄ−リボノ−
１，４−ラクトン誘導体（１）を出発物質として用いる
ことができる。しかし、本発明では、式（１）で表され
る化合物のうち、Ｒ¹が水素原子、Ｒ²がアミノ基の保
護基であり、Ｒ^{3 及}びＲ⁴が一緒になってアルキリデン
基を形成している化合物を用いることが特に好ましい。
ここでは（１’）を出発物質とする場合について説明す
る。また、以下の説明においては、説明を簡便にするた
め、置換基Ｒ²又はＲ³がＲ⁴と一緒になってアルキリ
デン基を表す場合はＲ³とＲ⁴がアルキリデン基を形成
するものとする。

【０１７６】工程（ｉ）は、上述の工程（ｄ）で得られ
た上記式（１’）で表される化合物のγラクトン環のカ
ルボニル基を還元を行い、ラクトールへ変換する工程で
あり、上記３’−アミノ−３’−デオキシヌクレオシド
誘導体の第一の製造方法と全く同様である。

【０１７７】本工程においても、上記第一の製造方法と
同様、化合物（１’）以外の種々の３−アミノ−３−デ
オキシ−リボノ−１，４−ラクトン誘導体（１）を出発
物質として用いることができる。本工程では、式
（１’）で表されるの化合物のうち、Ｒ²がアミノ基の
保護基であり、Ｒ³及びＲ⁴が一緒になってアルキリデ
ン基を形成している化合物を用いることが特に好まし
い。

【０１７８】工程（ii）においては、工程（ｉ）で得ら
れた上記式（８）で表される化合物の２位の水酸基の保
護基及び３位のアミノ基の保護基を脱離し、更に１，２
及び５位の水酸基並びに３位のアミノ基をアシル基で保
護して式（１３）で表される化合物を得る工程である。

【０１７９】本発明においては、２位及び３位の保護基
の脱離と１，２及び５位の水酸基並びに３位のアミノ基
のアシル基での保護は、一段階で行ってもよく、また脱
保護を行った後、脱保護体を単離し、更にアシル化を行
ってもよい。

【０１８０】例えば、本発明の製造方法で特に好まし
い、Ｒ³基とＲ⁴基一緒になってアルキリデン基を形成
している場合であって、更にＲ²基がｔ−ブトキシカル
ボニル基で保護されている化合物は、脱保護とアシル化
を同時に行うことができる。具体的には、上記のように
置換された化合物（１’）を塩酸若しくは硫酸のような
無機酸又は酢酸若しくはトリフルオロ酢酸のような有機
酸の存在下、酢酸のような溶媒中において、無水酢酸の
ようなアシル化剤を作用させることによって、反応行う
ことができる。反応時間は１から４８時間、好ましくは
１から２４時間であり、反応温度は特に限定されないが
１０から５０℃、好ましくは１０から３０℃である。

【０１８１】一方、２位及び３位の保護基の脱保護とア
シル化は別々に行ってもよい。この場合、２位と３位の
脱保護と１，２及び５位水酸基及び３位のアミノ基のア
シル化には、上記第一の製造方法の工程（Ｃ）で説明し
た脱離の方法とアシル化の方法をそのまま適用できる。

【０１８２】以上のようにして、所望の化合物（１３）
を得ることができる。

【０１８３】工程（iii ）は、工程（ii）で得られた化
合物（１３）を１位で核酸塩基とカップリングさせ、更
に全ての保護基を脱離し、３−アミノ−３’−デオキシ
ヌクレオシドを製造する工程である。

【０１８４】本工程は、上記第一の製造方法の工程
（Ｄ）で説明した核酸塩基とのカップリング反応及び保
護基の脱離方法をそのまま適用することができる。

【０１８５】これにより、上記式（７）で表される３’
−アミノ−３’−デオキシヌクレオシド誘導体を得るこ
とができる。

【０１８６】なお、本発明の各工程で得られる生成物
は、カラムクロマトグラフィー又は再結晶のような通常
の精製手段を用いて精製することが可能である。

【０１８７】また、本発明の３’−アミノ−３’−デオ
キシヌクレオシド誘導体の製造方法において、第二の製
造方法は、化合物（１’）から３工程という短い工程数
で目的の化合物を得ることか可能であり、経済性等に優
れている。

【０１８８】

【発明の実施の形態】以下、実施例により、この発明を
さらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されな
い。

【０１８９】

【実施例】

実施例１（工程ａ）１，６−アンヒドロ−２−ｔ−ブチルジフェ
ニルシリル−４−デオキシ−４−ｔ−ブチルカルバミド
−β−Ｄ−アルトロピラノース（３ａ）の合成ｔ−ブチルカーバメート3.51 g (30 mmol)を20mlのメタ
ノールに溶かし、氷冷下で次亜塩素酸ｔ−ブチル3.39 m
l (30 mmol) を徐々に滴下した。この混合液に30分後水
酸化ナトリウム1.26 gをメタノール40mlに溶かして滴下
した。さらに、１時間撹拌し続け、溶媒を留去し白色の
固体を得た。この固体にアセトニトリル80mlを加え、さ
らに硝酸銀5.21 g (30 mmol)を加えて30分間激しく撹拌
した。この混合液に下記式で表わされる１，６−アンヒ
ドロ−２−ｔ−ブチルジフェニルシリル−３，４−ジデ
オキシ−β−Ｄ−スレオ−ヘキソ−３−エノピラノース
（２ａ）7.21 g (20 mmol)、四酸化オスミウムのｔ−ブ
チルアルコール溶液２ml (2 mmol) 及び水1.7 mlを加え
室温で３日間撹拌した。反応後、セライトで濾過し、5%
の亜硫酸ナトリウム水溶液 50 mlを混合液に加え、３時
間還流した。その後、50℃以下で濃縮し、ジクロロメタ
ンを用いて分液抽出して有機溶媒相を乾燥処理後、減圧
下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝２：１−
３：１）にて精製し、不純物を含むフラクションは、ヘ
キサン−酢酸エチル混合溶媒（３：１−６：１）で再結
晶することにより、下記式で表わされる１，６−アンヒ
ドロ−２−ｔ−ブチルジフェニルシリル−４−デオキシ
−４−ｔ−ブチルカルバミド−β−Ｄ−アルトロピラノ
ース（３ａ） 5.87 g （収率59.8 %）を得た。

【０１９０】

【化３５】

【０１９１】（物性値）¹ H-NMR(CDCl₃): δ ｔBu, 1.42(9H, s); ｔBu, 1.0
9(9H, s); OH, 2.07(1H, br. d); NH, 4.78(1H, br.
d); phenyl-o 位; 7.75-7.70(4H, m); phenyl-m,p 位;
7.48-7.36(6H, m); H-1, 5.01(1H, d, J=1.6 Hz); H-2,
3.49(1H, dd, J=8.2, 1.6 Hz); H-3, 4.05(1H, m); H-
4, 3.98(1H, m); H-5, 4.52(1H, d, J=5.5Hz); H-6,3.8
4-3.73(2H, m). 融点 170-171.5 ℃ ［α］²⁵ _D -54.3 °(C=0.56, CHCl ３) 元素分析Ｃ₂₇Ｈ₃₇Ｏ₆ＮＳｉ理論値 C: 64.91 H:
7.44 N: 2.80 実測値 C: 64.80 H: 7.43 N: 2.86 （工程ｂ）１，６−アンヒドロ−４−デオキシ−３，４
−イソプロピリデン−４−ｔ−ブチルカルバミド−β−
Ｄ−アルトロピラノース（５ａ）の合成１，６−アンヒドロ−２−ｔ−ブチルジフェニルシリル
−４−デオキシ−４−ｔ−ブチルカルバミド−β−Ｄ−
アルトロピラノース（３ａ） 2.4 g ( 5 mmol)のベンゼ
ン溶液 30 mlに２，２−ジメトキシプロパン 20 ml(163
mmol)、及び酸触媒としてｐ−トルエンスルホン酸を10
0 mgを加え、３時間還流し、反応させた。反応後、混合
液に炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加
え、分液抽出し、有機相を乾燥処理後、溶媒を留去し、
残渣を得た。この残渣をテトラヒドロフラン 30 mlに溶
かし、さらに、1.0 M テトラブチルアンモニウムフルオ
リド- テトラヒドロフラン溶液 6 ml (6 mmol)を加え、
30分撹拌した。反応後、混合液に炭酸水素ナトリウム水
溶液とジクロロメタンを加え、分液抽出し、有機溶媒相
を乾燥処理後、溶媒を留去し、残渣を得た。この残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸
エチル＝２：１）にて精製し、下記式１，６−アンヒド
ロ−４−デオキシ−３，４−イソプロピリデン−４−ｔ
−ブチルカルバミド−β−Ｄ−アルトロピラノース（５
ａ）0.94 g（収率 62.7%）を得た。

【０１９２】

【化３６】

【０１９３】（物性値）¹ H-NMR(CDCl₃): δ ｔBu, 1.49(9H, s); Me, 1.72-
1.41(6H, br. m); OH,2.48(1H, d, J=9.2 Hz)); H-1,
5.53(1H, d, J=3.8 Hz); H-2, 4, 6, 3.97-3.71(4H,m);
H-3, 4.16(1H, dd, 7.3, 1.9 Hz);H-5, 4.92(1H, m). IR ν_max(KBr Disk): 3460(br), 2978(m), 1694(s),
1458(w), 1394(s), 1369(s), 1334(w), 1249(m), 1158
(s), 1077(s), 977(m), 946(w), 890(m), 859(w),830
(w), 774(m), 688(w). 融点 103-105 ℃ ［α］²⁵ _D -218.9°(C 0.52,CHCl₃) 元素分析Ｃ₁₄Ｈ₂₃Ｏ₆Ｎ理論値 C: 55.81 H: 7.67
N: 4.64 実測値 C: 55.64 H: 7.54 N: 4.75 （工程ｃ）１，６−アンヒドロ−４−デオキシ−３，４
−イソプロピリデン−４−ｔ−ブチルカルバミド−β−
Ｄ−グリセロピラノ−２−ウロース（６ａ）の合成塩化オキサリル 0.46 g (3.6 mmol)をジクロロメタン 8
ml に溶解し、クーリングバスにおいて-60 ℃の条件で
ジメチルスルホキシド 0.64 g (8.2 mmol)をジクロロメ
タン 4 ml に溶かした液を５分間かけてゆっくり滴下
し、15分間撹拌した。この混合液に、１，６−アンヒド
ロ−４−デオキシ−３，４−イソプロピリデン−４−ｔ
−ブチルカルバミド−β−Ｄ−アルトロピラノース（５
ａ）0.45 g(1.5 mmol) をジクロロメタン 8 ml に溶か
した液を３分間かけて滴下し、その後40分間撹拌した。
さらに、トリエチルアミン 2.3 gを加え、クーリングバ
スを除去し、反応温度を室温まで上昇させた。反応液が
室温程度になったら水とジクロロメタンを加えて分液抽
出し、有機溶媒相を乾燥処理後、減圧下で溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）にて精製し、１，
６−アンヒドロ−４−デオキシ−３，４−イソプロピリ
デン−４−ｔ−ブチルカルバミド−β−Ｄ−グリセロピ
ラノ−２−ウロース（６ａ）0.40 g（収率 88.3%）を得
た。

【０１９４】

【化３７】

【０１９５】（物性値）¹ H-NMR(CDCl₃):δ ｔBu, 1.53(9H, s); Me, 1.72-1.
40(6H, br. m); H-1,5.28(1H, s); H-3, 4.58(1H,
d, 7.8 Hz); H-4, 4.30(1H, d, 7.8 Hz), H-5,5.50(1
H, br.s); H-6, 3.93(1H, s); H-6, 3.91(1H, s). IR νmax (KBr Disk): 2976(m), 2942(w), 2914(w), 1
746(s), 1694(s), 1483(w), 1396(m), 1371(s), 1307
(m), 1238(m), 1174(m), 1147(m), 1112(m), 1093(m),
969(s), 922(w), 888(w), 872(m), 808(m), 756(m), 62
7(w). 融点 159-160.5 ℃ ［α］²⁵ _D -125.5°(C 0.51,CHCl₃) 元素分析Ｃ₁₄Ｈ₂₁Ｏ₆Ｎ理論値 C: 56.21 H: 7.05
N: 4.68 実測値 C: 55.97 H: 6.93 N: 4.70 （工程ｄ）３−デオキシ−２，３−イソプロピリデン−
３−ｔ−ブチルカルバミド−Ｄ−リボノ−１，４−ラク
トン（１ａ）の合成１，６−アンヒドロ−４−デオキシ−３，４−イソプロ
ピリデン−４−ｔ−ブチルカルバミド−β−Ｄ−グリセ
ロピラノ−２−ウロース（６ａ）0.49 g (1.6mmol) を
ジクロロメタン 2 ml に溶解して氷冷し、そこへ過モノ
フタル酸マグネシウム６水和物 0.59 g (1.2 mmol)をメ
タノール 4 ml に溶解して加えて温度を室温に戻し、一
晩撹拌する。反応後、沈澱物を濾別し、濾液の溶媒を留
去し残渣を得る。この残渣に酢酸エチルを加えて生じる
不溶物を濾別し、濾液の溶媒を留去して得た残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチ
ル＝１：１）にて精製し、３−デオキシ−２，３−イソ
プロピリデン−３−ｔ−ブチルカルバミド−Ｄ−リボノ
−１，４−ラクトン（１ａ）を得た。尚、副生成物とし
て３−デオキシ−５−ホルミル−２，３−イソプロピリ
デン−３−ｔ−ブチルカルバミド−Ｄ−リボノ−１，４
−ラクトン（１ｂ）も得られた。

【０１９６】

【化３８】

【０１９７】（物性値）化合物（１ａ）¹ H-NMR(CDCl₃):δ ｔBu, 1.49(9H, s); Me, 1.54(6H,
s); OH, 2.68(1H, br.s); H-2, 4, 4.91-4.59(2H, m);
H-3, 4.50(1H, dd, J=15.6, 7.1 Hz); H-5, 4.08-3.71
(2H, m). IR ν_max(KBr Disk): 3440(m), 2984(m), 2942(w), 1
789(s), 1713(s), 1692(s), 1479(w), 1460(w), 1381
(s), 1371(s), 1253(s), 1170(s), 1108(w), 1085(s),
1019(w), 984(w), 920(w), 847(w), 810(w), 772(w). 化合物（１ｂ）¹ H-NMR(CDCl₃):δ ｔBu, 1.50(9H, s); Me, 1.55(6H,
s); H-2, 4, 5.04-4.71(2H, m); H-3, 5, 4.61-3.95(3
H, m); CHO, 8.06(1H, s). IR ν_max(KBr Disk): 2976(w), 1787(s), 1727(s), 1
707(s), 1460(w), 1390(s), 1371(s), 1251(m), 1191
(w), 1170(s), 1112(m), 1085(m), 1062(w), 942(w), 8
47(w), 770(w), 752(w), 669(w). 実施例２本実施例は、工程ａのシス−アミノヒドロキシレーショ
ン反応において、共酸化剤にクロラミン−Ｔを用いたも
のであり、実施例１と類似の反応によって行なったもの
である。

【０１９８】（工程ａ）１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−
ｔ−ブチルジフェニルシリル−４−デオキシ−４−ｐ−
トルエンスルホナミド−β−Ｄ−アルトロピラノースの
（３ｂ）の合成１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシ
リル−３，４−ジデオキシ−β−Ｄ−スレオ−ヘキソ−
３−エノピラノース（２ａ）4.12 g (11.25 mmol) をｔ
−ブチルアルコール 54 mlに溶解し、これにクロラミン
−Ｔ・三水和物3.18 g を水 54 ml に溶解した水溶液
を加えた。次いで 0.1モル濃度の四酸化オスミウムのｔ
−ブチルアルコール溶液 9 ml を加え、室温にて１８時
間撹拌した。45％のチオ硫酸ナトリウム水溶液 9 ml を
加え、室温にて１０分間撹拌した後、反応液から溶媒を
減圧下にて留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフ（ヘキサン−酢酸エチル＝４：１）にて精製す
ることにより、下記式で表される１，６−アンヒドロ−
２−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−４−デオキシ−
４−ｐ−トルエンスルホナミド−β−Ｄ−アルトロピラ
ノース（３ｂ）4.11g（収率 74.2%）を得た。これは、
ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒から再結晶した。

【０１９９】

【化３９】

【０２００】（物性値）融点： 156.5-160.0 ℃ ［α］²⁸ _D-52.0 °(C 0.96,CHCl₃) ＩＲ ν_max(KBr Disk) 3572 (m), 3542 (m), 3250
(m), 3074 (m), 3048 (m),2956 (s), 2896 (m), 2862
(m), 1968 (w), 1901 (w), 1754 (w), 1601 (w), 1591
(w), 1489 (m), 1470 (m), 1446 (m), 1429 (m), 1400
(m), 1348 (m), 1332 (s), 1307 (m), 1274 (w), 1234
(w), 11 74 (s), 1122 (s), 1093 (s), 1004(s), 977
(m), 938 (s), 861 (s), 818 (s), 783 (s), 743 (s),
702 (s), 681(s), 658 (w), 630 (m), 613 (m), 578
(w), 555 (m), 545 (m), 503 (s)¹ H-NMR : δ t-Bu; 1.07 (9H, s), OH; 1.94 (1H, d, J
= 7.5 Hz), NH; 4.89(1H, d, J = 7.4 Hz),CH₃of Ts;
2.43 (3H, S), Ts の芳香環及びPh; 7.73-7.67 (6H,
m), 7.48-7.37 (6H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz),
１位; 4.98 (1H,d, J = 1.5 Hz), ２位; 3.39 (1H, dd,
J = 8.4, 1.5 Hz), ３位; 3.90 (1H, ddd, J = 8.
4, 7.5, 5.7 Hz), ４位; 3.49 (1H, ddd, J = 7.4,
5.7, 2.2 Hz), ５位; 4.25 (1H, ddd, J = 4.8, 2.6,
2.2 Hz), ６位; 3.72-3.65 (2H,m) （工程ｂ）１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−ｔ−ブチルジ
フェニルシリル−４−デオキシ−３，４−Ｏ，Ｎ−イソ
プロピリデン−４−ｐ−トルエンスルホナミド−β−Ｄ
−アルトロピラノース（４ｂ）の合成１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシ
リル−４−デオキシ−４−ｐ−トルエンスルホナミド−
β−Ｄ−アルトロピラノース（３ａ）7.50 g (13.54 mm
ol) をトルエン 90 mlに溶解し、これに２，２−ジメ
トキシプロパン8.47 g (81.33 mmol)及びｐ−トルエン
スルホン酸・一水和物 0.04 g (0.21 mmol) を加え、ア
ルゴン雰囲気中、１時間加熱還流した（この際、冷却装
置により液化されたトルエン溶媒をゼオライトＡ−４に
通して反応系に戻すことにより、反応によって生ずるメ
タノール及び水を吸着除去し、反応系内の脱メタノール
及び脱水の操作を行なった）。放冷後、反応液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液にて洗い、有機層を硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘキサン−酢酸エチ
ル＝４：１）を用いて精製し、１，６−アンヒドロ−２
−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−４−デオキシ−
３，４−Ｏ，Ｎ−イソプロピリデン−４−ｐ−トルエン
スルホナミド−β−Ｄ−アルトロピラノース（４ｂ）8.
08 gを定量的に得た。

【０２０１】

【化４０】

【０２０２】（物性値）融点： 49.0-51.0 ℃ ［α］²⁷ _D-89.8 °(C 0.90,CHCl₃) ＩＲ ν_max(KBr Disk) 3074 (s), 3052 (s), 2936
(s), 2898 (s), 2862 (s),2744 (w), 2712 (w), 2590
(w), 2322 (w), 1966 (w), 1910 (w), 1829 (w), 1777
(w), 1738 (w), 1738 (w), 1657 (w), 1601 (s), 1570
(w), 1475 (s), 1431 (s), 1334 (br), 1296 (s), 1234
(s), 1 093 (br), 982 (br), 959 (s), 884(s), 855
(s), 822 (s), 795 (s), 743 (s), 677 (br), 644 (s),
611 (s), 598 (s), 576 (s), 553 (s), 487 (s), 418
(s)¹ H-NMR : δ CH₃of Isop; 1.53 (3H, S), 1.44 (3H,
S),CH₃ of Ts; 2.41 (3H, S), Tsの芳香環及びPh; 7.7
2-7.65 (6H, m), 7.45-7.34 (6H, m), 7.25 (2H, d, J
= 8.3 Hz), １位; 4.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), ２位;
3.72 (1H, dd, J= 5.4, 2.6 Hz), ３位; 4.32 (1H, dd,
J = 7.0, 5.4 Hz), ４位; 3.81 (1H,d, J = 7.0 H
z), ５位; 4.82 (1H, br), ６位; 3.77-3.74 (2H, m) （工程ｂ続き）１，６−アンヒドロ−４−デオキシ−
３，４−Ｏ，Ｎ−イソプロピリデン−４−ｐ−トルエン
スルホナミド−β−Ｄ−アルトロピラノース（５ｂ）の
合成１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシ
リル−４−デオキシ−３，４−Ｏ，Ｎ−イソプロピリデ
ン−４−ｐ−トルエンスルホナミド−β−Ｄ−アルトロ
ピラノース（４ｂ）8.08 g (13.61 mmol) をテトラヒド
ロフラン150mlに溶解し、これにテトラブチルアンモニ
ウムフルオリドの１モル濃度テトラヒドロフラン溶液 1
5.3 mlを加え、アルゴン雰囲気中、室温にて５時間撹拌
した。反応液にアンバーライトＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ
⁺型）陽イオン交換樹脂を加えて、テトラブチルアンモ
ニウムイオンをトラップし、これに飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、溶媒を減圧下にて留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘキサン−酢酸エチ
ル＝１：５）を用いて精製し、下記式で表される１，６
−アンヒドロ−４−デオキシ−３，４−Ｏ，Ｎ−イソプ
ロピリデン−４−ｐ−トルエンスルホナミド−β−Ｄ−
アルトロピラノース（５ｂ）4.39 g (91.2%)を得た。こ
れは、ヘキサン−塩化メチレン混合溶媒から再結晶し
た。

【０２０３】

【化４１】

【０２０４】（物性値）融点： 174.0-174.6 ℃ ［α］²⁷ _D-109°(C 0.32,CHCl₃) ＩＲ ν_max(KBr Disk) 3438 (s), 3030 (w), 2996
(w), 2946 (m), 2366 (w),1601 (w), 1493 (w), 1469
(w), 1373 (w), 1359 (m), 1342 (s), 1309 (w), 1290
(w), 1276 (w), 1255 (w), 1236 (m), 1214 (m), 1172
(m), 1156 (s), 1137 (m), 1108 (s), 1094 (s), 1083
(m), 10 25 (m), 1015 (m), 996 (w), 967 (m), 940
(w), 872 (w), 864 (w), 841 (w), 826 (w), 810 (w),
797 (w), 729 (w), 708 (w), 700 (w), 671 (s), 638
(w), 600 (s), 580 (s), 555 (s), 487 (w), 443 (w),
408 (w)¹ H-NMR : δ CH₃of Isop; 1.72 (3H, S), 1.53 (3H,
S), CH₃of Ts; 2.45(3H, S), Ts の芳香環; 7.76 (2
H, d, J = 8.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), OH;
2.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), １位; 5.46 (1H, d, J =
3.9 Hz), ２位及び４位; 3.82-3.75 (2H, m), ３位;
4.08 (1H, dd, J = 7.0, 2.9 Hz), ５位; 4.84 (1H, d
d, J = 5.3, 1.2 Hz), ６位; 3.79 (1H, d, J = 8.0 H
z), 3.73 (1H,dd, 8.0, 1.2 Hz) （工程ｃ）１，６−アンヒドロ−４−デオキシ−３，４
−Ｏ，Ｎ−イソプロピリデン−４−ｐ−トルエンスルホ
ナミド−β−Ｄ−リボ−ヘキソ−２−ピラノウロース
（６ｂ）の合成塩化オキサリル 7.71 ml (78.00 mmol) を乾燥塩化メチ
レン 205 ml に溶解し、これに−７０℃で窒素雰囲気中
にてジメチルスルホキシド 12.75 ml (175.39mmol) を
乾燥塩化メチレン 41 mlに溶解した溶液を滴下した。２
分間撹拌後、１，６−アンヒドロ−４−デオキシ−３，
４−Ｏ，Ｎ−イソプロピリデン−４−ｐ−トルエンスル
ホナミド−β−Ｄ−アルトロピラノース（５ｂ）27.72
g (78.00mmol)を乾燥塩化メチレン181 mlに溶解した溶
液を滴下した。さらに１．５時間撹拌後、トリエチルア
ミン 60.00 ml (429.0 mmol)を滴下して５分間撹拌し
た。次いで室温まで温度を上昇させ、反応液から減圧下
にて溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて精
製し、下記式で表わされる１，６−アンヒドロ−４−デ
オキシ−３，４−Ｏ，Ｎ−イソプロピリデン−４−ｐ−
トルエンスルホナミド−β−Ｄ−リボ−ヘキソ−２−ピ
ラノウロース（６ｂ）27.01 g （収率 98.0 % ）を得
た。これは、ヘキサン−塩化メチレン混合溶媒から再結
晶した。

【０２０５】

【化４２】

【０２０６】（物性値）融点： 190.4-192.0℃ ［α］²⁷ _D-169°(C 0.95,CHCl₃) ＩＲ ν_max(KBr Disk) 3428 (w), 2974 (w), 2910
(w), 1756 (s), 1601 (m),1493 (w), 1460 (w), 1390
(w), 1359 (s), 1342 (s), 1303 (w), 1261 (w), 1220
(s), 1154 (s), 1120 (s), 1087 (s), 1038 (s), 1023
(s), 973 (s), 922(s), 872 (m), 859 (m), 835 (m ),
808 (s), 787 (m), 708 (s), 669 (s), 642(s), 584
(s), 565 (w), 549 (s), 526 (w), 485 (w), 439 (w)¹ H-NMR : δ CH₃of Isop; 1.63 (3H, S), 1.57 (3H,
S), CH₃of Ts; 2.45(3H, S), Ts の芳香環; 7.76 (2
H, d, J = 8.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), １位;
5.56 (1H, s), ３位; 4.30 (1H, d, J = 7.6 Hz), ４
位; 4.61 (1H, dd, J = 7.6, 0.7 Hz), ５位; 5.31 (1
H, d dd, J = 3.2, 3.2, 0.7 Hz), ６位;3.94 (2H, d,
J = 3.2 Hz) （工程ｄ）３−デオキシ−２，３−Ｏ，Ｎ−イソプロピ
リデン−３−ｐ−トルエンスルホナミド−Ｄ−リボ−
１，４−ラクトン（１ｃ）の合成１，６−アンヒドロ−４−デオキシ−３，４−Ｏ，Ｎ−
イソプロピリデン−４−ｐ−トルエンスルホナミド−β
−Ｄ−リボ−ヘキソ−２−ピラノウロース（６ａ）6.55
g (18.55 mmol) を塩化メチレン 56 mlとメタノール 1
67 ml に溶解し、氷浴中にてマグネシウムモノペルオキ
シフタレート（六水和物）11.05 g (80%, 17.88 mmol）
を加え、アルゴン雰囲気中室温にて２日間撹拌した。析
出物をろ別除去後、ろ液から減圧下にて溶媒を留去して
乾燥し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘキ
サン：酢酸エチル＝２〜１：１）を用いて精製して、下
記式で表わされる３−デオキシ−２，３−Ｏ，Ｎ−イソ
プロピリデン−３−ｐ−トルエンスルホナミド−Ｄ−リ
ボ−１，４−ラクトン（１ｃ）5.08 g（収率 80.2%）を
得た。これは、ヘキサン−塩化メチレン混合溶媒から再
結晶した。

【０２０７】

【化４３】

【０２０８】（物性値）融点： 158.0-160.0℃ ［α］²⁷ _D-89.3 °(C 0.51,CHCl₃) ＩＲ ν_max(KBr Disk) 3460 (br), 3014 (m), 2984
(m), 2928 (m), 2878 (m), 1775 (s), 1601 (m), 1493
(w), 1464 (w), 1402 (w), 1375 (s), 1348 (s),1307
(w), 1259 (m), 1218 (s), 1154 (s), 1122 (s), 1091
(s), 1079 (s), 1062 (m), 1040 (s), 1015 (s), 990
(m), 96 5 (m), 920 (m), 870 (m), 837 (m), 806 (m),
774 (m), 712 (s), 671 (s), 640 (w), 627 (w), 601
(s), 561 (s), 549 (s), 497 (w), 474 (w)¹ H-NMR : δCH₃of Isop; 1.61 (3H, S), 1.50 (3H,
S),CH₃of Ts; 2.45 (3H,S), Ts の芳香環; 7.75-7.72
(2H, m), 7.35 (2H, dd, J = 8.2, 0.4 Hz), ＯＨ; 2.
33 (1H, dd, J = 5.7, 5.0 Hz), ２位; 4.80 (1H, d, J
= 7.5 Hz), ３位; 4.56 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz),
４位; 5.03 (1H, br), ５位; 4.02 (1H,ddd, J = 12.
2, 5.0, 2.2 Hz), 3.91 (1H, ddd, J = 12.2, 5.7, 1.3
Hz)¹³ C-NMR : δ 174.4 (1C), 144.5 (1C), 137.3 (1C), 1
30.04 (2C), 127.5 (2C), 100.4 (1C), 85.3 (1C), 74.
7 (1C), 62.2 (1C), 61.0 (1C), 29.5 (1C), 25.6 (1
C), 21.6 (1C) 実施例３＜３−１＞（工程Ａ）３−デオキシ−２，３−イソプロピリデン−
３−ｔ−ブチルカルバミド−Ｄ−リボ−ス（８ａ）の合
成３−デオキシ−２，３−イソプロピリデン−３−ｔ−ブ
チルカルバミル−リボノ−１，４−ラクトン（１ａ）及
び３−デオキシ−５−ホルミル−２，３−イソプロピリ
デン−３−ｔ−ブチルカルバミル−リボノ−１，４−ラ
クトン（１ｂ）の混合物0.25 gを蒸留したテトラヒドロ
フラン35 ml に溶かし、−７８℃の温度条件下、1.5 M
の水素化ジイソブチルアルミニウム 3.5 ml （5.3 mmo
l）を少しづつ滴下し、１時間撹拌した。反応後、少量
の水を加え反応液を室温に上昇させ、泡が出なくなった
ら大量のテトラヒドロフランを加え、硫酸マグネシウム
で乾燥後、不溶物を濾別した。濾液は不溶物からテトラ
ヒドロフラン、クロロホルム等の有機溶媒で十分回収操
作を行なった洗液と混ぜ、溶媒を留去し得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン−酢酸
エチル＝１：１）にて精製し、下記式で表される３−デ
オキシ−２，３−イソプロピリデン−３−ｔ−ブチルカ
ルバミド−Ｄ−リボ−ス（８ａ）0.15 g（実施例１の工
程ｄ及び本工程の２工程の総収率 31%）を得た。

【０２０９】

【化４４】

【０２１０】（物性値）¹ H-NMR(CDCl₃): δ ｔBu, 1.48(9H, s); Me, 1.69,
1.63, 1.59, 1.45(1.5H, s); H-1, 5.44, 5.40(0.5H,
α and β, s); H-2, 4, 4.58-4.45(2H, m); H-3,
4.33(1H, m); H-5, 3.96-3.71(2H, m). IR ν_max(Film): 3396(br), 2980(m), 2940(m), 1707
(s), 1688(s), 1475(w),1460(w), 1396(s), 1369(s), 1
257(m), 1214(w), 1160(m), 1077(s), 880(w),864(w),
770(w). ［α］²⁵ _D-52.7 °(C 0.27,CHCl₃) 元素分析Ｃ₁₃Ｈ₂₃Ｏ₆Ｎ理論値 C: 53.98 H: 7.99
N: 4.84 実測値 C: 53.92 H: 7.73 N: 4.86 （工程Ｂ）３−デオキシ−２，３−イソプロピリデン−
１，５−ジベンゾイル−３−ｔ−ブチルカルバミル−Ｄ
−リボ−ス（９ａ）３−デオキシ−２，３−イソプロピリデン−３−ｔ−ブ
チルカルバミル−Ｄ−リボ−ス（８ａ）63 mg (0.22mmo
l)を乾燥ピリジン2 mlに溶かし、氷冷下、塩化ベンゾイ
ル 99 mg（0.70mmol）を乾燥ピリジン2 mlに溶かして滴
下し、室温で一晩撹拌した。反応後、減圧下乾燥し、残
渣に水素化ホウ素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加
え、分液抽出を行った。有機溶媒相を乾燥処理後、減圧
下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−（ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）により
精製し、下記式で表わされる１，５−ベンゾイル−３−
デオキシ−２，３−イソプロピリデン−３−ｔ−ブチル
カルバミル−Ｄ−リボ−ス（９ａ）98mg（収率 90.9%）
を得た。

【０２１１】

【化４５】

【０２１２】（物性値）¹ H-NMR(CDCl₃): δ Phenyl-o 位, 8.14-7.86(4H, m);
Phenyl-m,p位, 7.64-7.31(6H, m); ｔBu, 1.48(9H,
s); Me, 1.76-1.43(6H, br.m); H-1, 6.55(1H, d,J=6.0
Hz); H-2, 4.85(1H, d, J=6.1 Hz); H-3, 4,5, 4.81
-4.35(4H, m). IR νmax (KBr Disk): 2980(m), 1794(w), 1723(s), 1
603(w), 1586(w), 1560(w), 1543(w), 1508(w), 1454
(m), 1369(m), 1317(m), 1272(s), 1164(m), 1091(w),
1069(m), 1027(m), 946(m), 864(w), 804(w), 772(w),
710(s), 687(w). ［α］²⁵ _D6.5 °(C 0.16,CHCl₃). （工程Ｃ）３−アミノ−３−デオキシ−１，２，５−ト
リベンゾイル−３−トリフルオロアセチル−Ｄ−リボー
ス（１１ａ）の合成１，５−ベンゾイル−３−デオキシ−２，３−イソプロ
ピリデン−３−ｔ−ブチルカルバミル−Ｄ−リボ−ス
（９ａ）98 mg （0.2 mmol）に90% のトリフルオロ酢酸
水溶液 0.5ml（3.9 mmol）を加え、室温で３時間、激し
く撹拌し、その後、減圧下で揮発成分を十分に留去し、
残渣を得た。この残渣に、乾燥ピリジン1mlと無水トリ
フルオロ酢酸 0.75 ml（5.3 mmol）を氷冷下で加え、そ
の後室温で３日間撹拌した。反応後、減圧下で揮発成分
を留去し、水を加え、pH7 程度になるまで水素化ホウ素
ナトリウムを少しづつ加えた。さらに、ジクロロメタン
を加え、分液抽出を行い、有機溶媒相を乾燥処理した
後、減圧下溶媒を留去し、残渣を得た。この残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン−酢酸エチ
ル＝３：２）にて簡単な精製操作を行い、得られた混合
物を乾燥ピリジン２mlに溶かし、塩化ベンゾイル 0.1 g
（0.7 mmol）を氷冷下で加え、その後室温に戻し、一晩
撹拌した。反応後、減圧下で揮発性成分を十分留去し得
られた残渣に水とジクロロメタンを加え、分液抽出を行
い、有機溶媒相を乾燥処理した後、溶媒及び揮発成分を
留去し、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−（ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）にて
精製し、下記式で表わされる３−アミノ−３−デオキシ
−１，２，５−トリベンゾイル−３−トリフルオロアセ
チル−Ｄ−リボース（１１ａ）62 mg （収率 56.5%）を
得た。

【０２１３】

【化４６】

【０２１４】（物性値）¹ H-NMR(CDCl₃): δ Phenyl-o 位, 8.18-7.88(6H, m);
Phenyl-m,p位, 7.69-7.28(9H, m); CF₃CONH, 6.74(1
H, d, J=8.4 Hz); H-1, 6.59(1H, s); H-2, 5.73(1H,
d, J=4.8 Hz); H-3, 5.21(1H, ddd, J=8.6, 8.6, 4.8 H
z); H-4, 4.63(1H, m);H-5, 4.71(1H, dd, J=3.8, 11.7
Hz); H-5, 4.51(1H, dd, J=11.8, 4.5 Hz). IR ν_max(KBr Disk): 1731(s), 1655(w), 1636(w), 1
603(m),1560(m), 1508(w), 1491(w), 1475(w), 1454
(w), 1421(m), 1396(w), 1319(m), 1270(s), 1180(m),
1096(m), 1069(m), 1025(m), 948(m), 748(w), 708(s),
687(w), 518(w). 元素分析Ｃ₂₈Ｈ₂₂Ｏ₈Ｆ₃Ｎ理論値 C: 60.33 H:
3.96 N: 2.51 実測値 C: 60.46 H: 4.13 N: 2.57 ［α］²⁵ _D43.5°(c 0.24,CHCl₃) （工程Ｄ）３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン
（７ａ）の合成アルゴン気流中でＮ⁶−ベンゾイルアデニン35.9mg（0.
15 mmol ）に１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジ
シラザン0.75mlと乾燥ピリジン0.33 ml の混合液を加
え、加熱して４時間還流した。その後、反応液を空冷
し、減圧下で揮発性成分を十分に留去し、得られた残渣
に、蒸留した１，２−ジクロロエタン0.9 mlを加えた。
この混合液に３−アミノ−３−デオキシ−１，２，５−
トリベンゾイル−３−トリフルオロアセチル−Ｄ−リボ
ース（９ａ）44.0mg(0.08mmol)を蒸留した１，２−ジク
ロロエタン1.5 mlに溶かして加え、さらに１Ｍの四塩化
スズ−ジクロロメタン溶液0.2 ml（0.20mmol）を加え、
還流条件において一晩撹拌した。反応終了後、反応液に
蒸留１，２−ジクロロエタンを加え、固体を濾別し、濾
液に１，２−ジクロロエタンと水素化ホウ素ナトリウム
水溶液を加え、分液抽出した。さらに水相よりクロロホ
ルム−メタノール＝２０：１の混合溶液で数回抽出操作
を行い、これらの有機溶媒相を混ぜ合わせて乾燥処理し
た後、減圧下、溶媒を留去し残渣を得た。この残渣をシ
リカゲル（イアトロビーズ）カラムクロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール＝２０：１）にて精製し、
得られた固体29.7 mg のうち7.2 mgをｎ−ブチルアミン
30μｌとメタノール200 μl を加え、３日間還流した。
反応後、溶媒及び揮発性成分を留去し、残渣をメタノー
ルとジクロロメタンで十分洗浄した後、減圧下、乾燥さ
せて下記式で表わされる３’−アミノ−３’−デオキシ
アデノシン（７ａ）2.6 mg（収率 50.9 % ）を得た。

【０２１５】（物性値）¹ H-NMR(Ｄ₂Ｏ）: δ H-8, 8.21(1H, s); H-2, 8.10(1
H, s); H-1', 5.98(1H,d, J=3.2 Hz); H-2', 4.51(1
H, dd, J=5.6, 3.2 Hz); H-3', 3.52(1H, dd, J=7.2,
5.6 Hz); H-4', 3.97(1H, m); H-5', 3.84(1H, dd, J=1
2.9, 2.3 Hz); H-5', 3.69(1H, dd, J=13.0, 4.0 Hz). 融点 266-268 ℃ ［α］²⁵ _D-36.3 °(C 0.20, 0.1N HCl)

【化４７】

【０２１６】＜３−２＞（工程Ｄ）３’−アミノ−３’−デオキシシチジン（７
ｂ）の合成アルゴン気流中でＮ⁴アセチルシトシン459mg （0.15mm
ol）に、１，１，１，３，３，３−へキサメチルジシラ
ザン20mlとトリメチルシリルクロリド1.0ml の混合液を
加え、加熱して２時間２０分還流した。その後、反応液
を空冷し、減圧下にて揮発性成分を十分に留去した。得
られた残渣に、モレキュラシーブス４Ａを2.0g加え、さ
らに乾燥した。この後、上記式（１１ａ）で表わされる
３−アミノ−３−デオキシ−１，２，５−トリベンゾイ
ル−３−トリフルオロアセチル−Ｄ−リボース950mg
（2.56mmol）を蒸留した１，２−ジクロロエタン50mlに
溶かた溶液を加え、さらに１Ｍの四塩化スズ−ジクロロ
メタン溶液10ml（10mmol）を加え、還流条件下において
一晩撹拌した。反応終了後、反応液を水素化ホウ素ナト
リウム水溶液に注ぎ、さらにクロロホルム−メタノール
１０：１溶液を加え、５回分液抽出した。この有機溶媒
層を乾燥処理した後、減圧下にて溶媒を留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム−メタノール＝１０：１）にて精製した。次に、
得られた固体616mg にメタノール18.8mlと0.1Nナトリウ
ムメトキシド18.8mlを加え、８０℃で２時間反応した。
反応後、溶媒及び揮発性成分を留去し、得られた残渣を
シリ力ゲル（イアトロビーズ）カラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メタノール−アンモニア水＝６０：
２０：１）にて精製し、下記式で表される３’−アミノ
−３’−デオキシシチジン（７ｂ）を171mg 得た。さら
に、未反応の生成物を回収し、メタノール18.8mlと0.1N
ナトリウムメトキシド18.8mlを加え、８０℃で４日間反
応した後に、1Nのナトリウムメトキシド1.9ml を加えて
８０℃で１日反応を行った。反応後、溶媒及び揮発性成
分を留去し、得られた残渣をシリカゲル（イアトロビー
ズ）カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノ
ール−アンモニア水＝６０：２０：１）にて精製し、下
記式で表わされる３’−アミノ−３−デオキシシチジン
を得た。本行程での３’−アミノ−３−デオキシシチジ
ン（７ｂ）の収量は合わせて310mg （収率56.1% ）であ
った。

【０２１７】（物性値）¹ H-NMR(Ｄ²Ｏ）：δ H-6, 7.90(1H，d ，J=7.6Hz); H
-5, 5.99(1H，d ，J=7.6Hz); H-1', 5.81(1H, d, J=1.5
Hz); H-2', 4.25(1H, dd, J=5.5, 1.4Hz); H-3', 3.37
(1H, dd, J=9.2, 5.5Hz); H-4', 4.03(1H, m); H-5',
3.99(1H, m), H-5', 3.83(1H, dd, J=12.9, 4.4Hz) ．

【化４８】

【０２１８】＜３−３＞（工程Ｄ）３’−アミノ−３’−デオキシウリジン（７
ｃ）の合成アルゴン気流中でウラシル544mg （4.86mmol）に１，
１，１，３，３，３−へキサメチルジシラザン30mlとト
リメチルシリルクロリド1.0ml の混合液を加え、加熱し
て２時間４５分還流した。その後、反応液を空冷し、減
圧下で揮発性成分を十分に留去した。得られた残渣に、
上記式（１１ａ）で表わされる３−アミノ−３−デオキ
シ−１，２，−トリベンゾイル−３−トリフルオロアセ
チル−Ｄ−リボース1.0g（2.70mmol）を蒸留した１，２
−ジクロロエタン45mlに溶かしたものを加え、さらに１
Ｍの四塩化スズ−ジクロロメタン溶液5.7ml （5.70mmo
l）を加え、還流条件下において一晩撹拌した。反応終
了後、反応液を水素化ホウ素ナトリウム水溶液に注ぎ、
さらにクロロホルム−メタノール＝１０：１溶液を加
え、３回分液抽出した。この有機溶媒層を乾燥処埋した
後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲ
ル力ラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノー
ル１０：１）にて精製した。得られた固体746mg のうち
498mg を取り、これにメタノール16.8mlと0.1Nナトリウ
ムメトキシド16.8mlを加え、８０℃で一晩反応した。反
応後、溶媒及び揮発性成分を留去し、得られた残渣をシ
リカゲル（イアトロビーズ）カラムクロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール−アンモニア水＝６０：２
０：１）にて精製し、下記式で表わされる３’−アミノ
−３’−デオキシウリジン（７ｃ）286mg （収率65.2%
）を得た。

【０２１９】（物性値）¹ H-NMR （Ｄ₂Ｏ）δ H-6, 7.89(1H, d, J=8.2Hz); H-
5, 5.88(1H, d, J=7.9Hz); H-1', 5.87(1H, d, J=2.8H
z); H-2', 4.51(1H, dd, J=6.0,2.7Hz); H-3', 3.69(1
H, dd, J=7.9,6.3Hz); H-4', 4.19(1H, m); H-5', 3.99
(1H, dd, J=12.9,2.7Hz); H-5', 3.84(1H, dd, J=12.9,
4.2Hz).

【化４９】

【０２２０】実施例４（工程ｉ）３−アミノ−３−デオキシ−１，２，３，５
−テトラアセチル−Ｄ−リボース（１３ａ）の合成実施例３の工程Ａで得られた３−デオキシ２，３−イソ
プロピリデン−３−ｔ−ブチルカルバミド−Ｄ−リボー
ス（８ａ）46mg（0.16mmol）に酢酸 1.2mlと無水酢酸
0.5mlを加え、これを氷冷した後に、硫酸をパスツール
ピペットで３滴加えた。この混合溶液を室温に戻し、一
晩撹拌した。その後、反応液を飽和水素化ホウ素ナトリ
ウム水溶液にあけ、pH7 以下の場合は、pH7 以上になる
まで水素化ホウ素ナトリウムを加えた。この溶液にクロ
ロホルムを加え、分液抽出操作を行った後、有機溶媒層
を硫酸マグネシウムで簡そう処理し、薄層クロマトグラ
フィーにて溶液の成分が単一であることを確認し、溶媒
を除去し、真空乾燥して、下記式で表される３−アミノ
−３−デオキシ−１，２，３，５−テトラアセチル−Ｄ
−リボース（１３ａ）44mg（収率87.1% ）を得た。

【０２２１】

【化５０】

【０２２２】（物性値）¹ H-NMR(CDCl₃): δ H-1(α-OAc), 6.44 (0.22H, d,
J= 4.3 Hz); H-1 (β-OAc), 6.12 (0.78H, s); CONH
(α), 5.96 (0.22H, d, J=7.7 Hz); CONH (β), 5.65
(0.78H, d, J=8.9 Hz); H-2(α), 5.26 (0.22H, dd, J=
7.7, 4.3 Hz); H-2(β), 5.08 (0.78H, d, J=4.9 Hz);
H-3(β), 4.89 (0.78H, ddd, J=8.9, 8.9, 4.6 Hz); H-
3(α), 4.63 (0.22H, ddd, J=7.9, 7.9, 3.9 Hz); H-4,
5, 4.11-4.05 (3H, m);CH₃CO, 2.24-1.98 (12H, m). IR ν_max(film): 1746(s), 1663(m), 1543(m), 1435
(w), 1375(m), 1224(s),1106(w), 1071(w), 1027(m), 9
67(w). （工程ii）９−（３−アミノ−３−デオキシ−２，３，
５−トリアセチル−Ｄ−リボシル）−Ｎ⁶−ベンゾイル
アデニン（１４ａ）の合成アルゴン気流中で、Ｎ⁶−ベンゾイルアデニン155.0mg
（0.65mmol）に、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチ
ルジシラザン5.0ml と乾燥ピリジン1.1ml を加え、加熱
して３時間還流した。その後、反応液を空冷し、減圧下
で揮発性成分を留去した。得られた残渣に、３−アミノ
−３−デオキシ−１，２，３，５−テトラアセチル−Ｄ
−リボース151.mg（0.48mmol）を蒸留した１，２−ジク
ロロエタン15mlに溶解したものを加えた。更に、１Ｍの
四塩化スズ−ジクロロメタン溶液0.85mlを加え、70℃で
一晩反応を行った。反応終了後、反応液にクロロホルム
−エタノール＝１０：１溶液を加え、固体を濾別した。
濾液に飽和水素化ナトリウム水溶液50mlを加え、撹拌
し、更にクロロホルム−メタンボール＝１０：１溶液を
加え分液抽出を行った。この分液抽出操作を３回繰り返
し、有機溶媒層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（クロロホルム−メタノール＝１５：１）で精
製し、更にＮＨシリカ（シリカゲル表面がアミノプロピ
ル化されたもの）ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム−メタノール＝２０：１）で精製し、９−（３
−アミノ−３−デオキシ−２，３，５−トリアセチル−
Ｄ−リボシル）−Ｎ⁶−ベンゾイルアデニン（１４ａ）
103.1mg （収率43.6% ）及び９−（３−アミノ−３−デ
オキシ−２，３，５−トリアセチル−Ｄ−リボシル）ア
デニン（１４ｂ）20.8mg（収率11.1% ）を得た。（１４
ａ及び１４ｂの合計収率54.7% ）

【化５１】

【０２２３】（物性値）化合物（１２ａ）：¹ H-NMR(CDCl₃):δ Ph-o, 8.03 (2H, d, J=7.0 Hz),; P
h-m,p, 7.63-7.50 (3H,m); PhCONH, 8.98 (1H, s); MeC
ONH, 5.60 (1H, d, J=8.8 Hz); H-8, 8.85 (1H,s); H-
2, 8.16 (1H, s); H-1', 6.11 (1H, d, J=1.7 Hz); H-
2', 5.76(1H, dd,J=6.1, 1.8 Hz); H-3', 5.42 (1H,
m); H-4',5', 4.33-4.37 (2H, m); H-5', 4.55 (1H, d,
J=10.1 Hz), CH₃CO, 2.23 (3H, s); CH₃CO, 2.08 (6
H, s). IR νmax (KBr Disk): 1738(m), 1657(w), 1613(w), 1
578(w), 1510(w), 1456(w), 1377(w), 1228(w), 1052
(m). ［α］²⁵ _D -4.7°(C 0.21, MeOH). 化合物（１２ｂ）¹ H-NMR(CDCl₃+ CD₃OD):δ H-8, 8.25 (1H,s); H-2,
8.04 (1H, s); MeCONH,7.39 (1H, d, J=8.7 Hz); H-
1', 6.04 (1H, d, J=2.6 Hz); H-2', 5.53 (1H,dd, J=
6.2, 2.6 Hz); H-3', 5.06 (1H, m); H-4',5', 4.32-4.
12 (2H, m); H-5', 4.40 (1H, dd, J=14.4, 4.5 Hz),CH
₃CO, 2.12 (3H, s) ;CH₃CO, 2.04 (3H,s); CH₃CO,
1.97 (3H, s). （工程iii ）３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン
（７）の合成９−（３−アミノ−３−デオキシ−２，３，５−トリア
セチル−Ｄ−リボシル−Ｎ⁶−ベンゾイルアデニン（１
２ａ）20.2mg（0.04mmol）に4.1Nのナトリウムメトキシ
ド−メタノール溶液0.3ml を加え、更にメタノール1.3m
l を加え、還流条件下、１５時間反応させた。反応後、
クロロホルム−メタノール−２５％アンモニア水＝６
０：２０：１の混合溶液を約２ml加え、イアトロビーズ
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール
−２５％アンモニア水＝３０：１０：１）にて精製し、
３’−アミノ−３’−デオキシアデノシン（７）9.2mg
（収率85.2% ）を得た。

【０２２４】（物性値）¹ H-NMR (D₂O): δ H-8, 8.21 (1H,s); H-2, 8.10 (1
H, s); H-1', 5.98 (1H,d, J=3.2 Hz); H-2', 4.51 (1
H, dd, J=5.6, 3.2 Hz); H-3', 3.52 (1H, dd ，J=7.2
、5.6); H-4', 3.97 (1H, m); H-5', 3.84 (1H, dd, J
=7.2, 5.6 Hz); H-5', 3.69 (1H, dd, J=13.0, 4.0 H
z).

【０２２５】

【発明の効果】以上のように、この発明によると抗腫瘍
活性をはじめとする有用な生理活性を有する３’−アミ
ノ−３’−デオキシヌクレオシドを簡便かつ効率的に得
られる合成法を提供する。また本発明は、オキシアミノ
化や糖と核酸塩基のカップリング反応を構成要素とする
ために、種々のアミノヌクレオシド化合物の合成に応用
が可能であり汎用性の大きいことも特徴である。

【０２２６】また、この３−アミノ−３−デオキシ−リ
ボノ−１，４−ラクトン誘導体（１）は、式（７）の
３’−アミノ−３’−デオキシヌクレオシドの合成原料
となるばかりでなくその他生理活性物質の合成中間体と
して有用である。例えば、α−ヒドロキシ−β−アミノ
酸化合物はＨＩＶ−１に関するプロテア−ゼの阻害作用
を示すことが知られている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ，８６，９７５２（１９８９））
が、このα−ヒドロキシ−β−アミノ酸化合物は当該
（１）の化合物から合成することが可能である。

【０２２７】更に、３−アミノ−３−デオキシ−リボノ
−１，４−ラクトン誘導体はプロテア−ゼの強力な阻害
剤として知られ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌ
ｅｔｔ．，２，１２３５，（１９９２））、且つ、ヌク
レオシド等の有用生理活性物質を高分子化合物に固定化
するスペ−サ−として有用な化合物（Ｐｏｌｙｍ．Ｐｒ
ｅｐ．Ｊｐｎ．，３４，２４９７，（１９８５））や、
β−アミノ酸オリゴペプチド誘導体の合成原料となりう
るものである。

【０２２８】本発明の３’−アミノ−３’−デオキシヌ
クレオシド誘導体の製造方法において、第一の製造方法
は、各工程で得られる生成物の精製が容易であるという
顕著な特徴を有している。また、第二の製造方法は、化
合物（１’）から３工程という短い工程数で目的の化合
物を得ることか可能であり、経済性等に優れている。以
上のように、本発明により有用な３−アミノ−３−デオ
キシ−Ｄ−リボノ−１，４−ラクトン誘導体（１）が提
供され、且つ該化合物を簡便で、しかも効率的に製造す
る方法が提供される。

フロントページの続き (72)発明者恵畑隆大阪府高槻市紫町１番１日本たばこ産業株式会社医薬総合研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下式（１）で表される３−アミノ−３−デ
オキシ−Ｄ−リボノ−１，４−ラクトン誘導体。【化１】但し、Ｒ¹及びＲ⁴は、水素原子又はアシル基、アルキ
ル基、シリル基、アラルキル基、スルホン酸基、ホスホ
リル基、ホルミル基等の水酸基の保護基を表し、Ｒ²及
びＲ³は、水素原子又はアルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、アシル基、シリル基、アリール基、アラル
キル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシ
カルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホ
ニル基を表す。また、Ｒ²及びＲ⁴又はＲ³及びＲ⁴は
それぞれ一緒になってイソプロピリデン基、エチリデン
基、メチリデン基、シクロヘキシリデン基又はベンジリ
デン基等のアルキリデン基を形成していてもよい。
【請求項２】下式（１）で表される３−アミノ−３−デ
オキシ−Ｄ−リボノ−１，４−ラクトン誘導体の製造方
法であって、【化２】但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は請求項１で定義した
とおりである。（ａ）下記反応式で表されるように式（２）で表わされ
る化合物の二重結合の４位にα配置のＮ−置換アミノ基
を、３位にα配置の水酸基をシス付加させて、式（３）
で表される化合物を得る工程と、【化３】但し、Ｒ⁵は、水素原子又はアシル基、アルキル基、シ
リル基、アラルキル基、スルホン酸基、ホスホリル基、
ホルミル基等の水酸基の保護基を表し、Ｒ²は、水素原
子又はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシ
ル基、シリル基、アリール基、アラルキル基、アルキル
オキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ア
ルキルスルホニル基、アリールスルホニル基を表す。（ｂ）下記反応式で表されるように式（３）の化合物の
３位の水酸基と４位のアミノ基を保護し、式（４）の化
合物を製造し、次いで２位の水酸基の保護基を脱離させ
て、下式（５）で表される化合物を得る工程と、【化４】但し、Ｒ⁵は工程（ａ）で先に定義したとおりであり、
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、請求項１で先に定義したとおり
である。（ｃ）下記反応式で表せるように下式（５）の化合物の
２位の水酸基を酸化して、下式（６）で表される化合物
を得る工程と、【化５】但し、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、請求項１で定義した通り
である。（ｄ）下記反応式に示したように式（６）の化合物の１
位と２位の間に酸素を導入し、更に、加水分解し、再び
閉環させて式（１’）で表される化合物とし、次いで、
化合物（１’）の５位のヒドロキシメチル基の水酸基を
保護し、式（１）で表される３−アミノ−３−デオキシ
−Ｄ−リボノ−１，４−ラクトン誘導体（１）を得る工
程【化６】但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、請求項１で定義し
た通りである。とを具備することを特徴とする３−アミ
ノ−３−デオキシ−Ｄ−リボノ−１，４−ラクトン誘導
体（１）の製造方法。
【請求項３】下式（７）で表される３’−アミノ−３’
−デオキシヌクレオシドの製造方法であって、【化７】但し、Ｂは核酸塩基を表わす。（Ａ）下記反応式で表されるように式（１’）の１位の
カルボニル基を還元して下式（８）で表される化合物を
得る工程と、【化８】但し、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、請求項１で先に定義した
通りである。（Ｂ）下記反応式で表されるように式（８）の化合物の
１位と５位の水酸基をアシル基で保護して、式（９）で
表される化合物を得る工程と、【化９】但し、Ｒ⁸はアシル基を表し、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は請
求項１で先に定義した通りである。（Ｃ）下記反応式で表されるように式（９）の化合物の
２位の水酸基と３位のＮ−置換アミノ基の保護基を脱離
させて式（１０）の化合物を製造し、次いで２位の水酸
基にアシル基、３位のアミノ基にトリフルオロアセチル
基を導入して式（１１）で表される化合物を得る工程
と、【化１０】但し、Ｒ⁸及びＲ⁹はアシル基を表す。（Ｄ）下記反応式で表されるように式（１１）の化合物
と核酸塩基とをカップリング反応して式（１２）で表さ
れる化合物を製造し、更に、水酸基及びＮ−置換アミノ
基の保護基を脱離させ、式（７）で表される化合物を得
る工程【化１１】但し、Ｒ⁸及びＲ⁹はアシル基を表し、Ｂは核酸塩基を
表す。とを具備することを特徴とする３’−アミノ−
３’−デオキシヌクレオシド（７）の製造方法。
【請求項４】下式（７）で表される３’−アミノ−
３’−デオキシヌクレオシドの製造方法であって、【化１２】但し、Ｂは核酸塩基を表す。（ｉ）下記反応式で表されるように式（１’）の１位の
カルボニル基を還元して下式（８）で表される化合物を
得る工程と、【化１３】但し、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は請求項１で定義したとおり
である。（ii）下記反応式で表されるように、式（８）の化合物
の２位及び３位の保護基を脱離させるとともに、１，
２，３及び５位をアシル基で保護して式（１３）で表さ
れる化合物を得る工程と、【化１４】但し、Ｒ⁸はアシル基を表す。（iii ）下記反応式で表されるように、式（１３）の化
合物と核酸塩基とをカップリング反応して式（１４）で
表される化合物を製造し、更に水酸基及びアミノ基の保
護基を脱離させ、式（７）で表される化合物を得る工程【化１５】但し、Ｒ⁸はアシル基を表し、Ｂは核酸塩基を表す。と
を具備したことを特徴とする３’−アミノ−３’−デオ
キシヌクレオシド（７）の製造方法。