CN104610404B - 一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其制备步骤包括：以L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、苯酚二氯磷酸酯和取代苯酚为起始原料，在碱的作用下进行对接反应；(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸？GAMMA-内酯？3,5-二苯甲酸酯在二氯甲烷或醚类溶剂中经强还原剂作用将羰基还原为醇羟基；中间体式2-1在碱作用下，与对甲苯磺酰氯反应得到对甲苯磺酸酯；中间体式2-2与苯甲酰胞嘧啶衍生物在缩合剂作用下进行对接反应；中间体式2-3在有机酸作用下将胞嘧啶转化为尿嘧啶；中间体式2-4在碱试剂作用下脱去苯甲酰保护；中间体式2-5与式1在格式试剂作用下对接得到Sofosbuvir。

Description

一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，属于药物化学合成领域。
背景技术
丙型病毒性肝炎（简称丙型肝炎、丙肝）是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎。据世界卫生组织统计，全球丙肝的感染率约为3%，约1.8亿人感染HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，100名患者中有1%～5%可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）而死亡。
目前，HCV病毒共有6种基因型。标准治疗方案为聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）联合利巴韦林（RBV），总治愈率不足50%，需坚持足够剂量持续治疗一年以上。作为1周注射1次的Peg-IFN存在诸多不良反应、药物相互作用和患者依从性差等缺点，对其临床使用有所限制。因此，提高治愈率、缩短治疗时间和采用全口服而不使用Peg-IFN治疗丙肝的直接抗病毒药物（DAAs）不断出现。索非布韦是含氟核苷酸类似物的前体药，对丙肝病毒(HCV)NS5B聚合酶有很强抑制作用，可作为的治疗慢性丙型肝炎(CHC)抗病毒联合治疗的组分之一，对于HCV基因型2(GT2)、HCV基因型3(GT3)感染，索非布韦只需与RBV联用，成为全球首个无需同时使用干扰素(IFN)的全口服治疗药物，而治疗HCV基因型1和4的感染者必须与RBV和Peg-IFN联用。
索非布韦是呋喃核糖磷酸酯衍生物，英文名Sofosbuvir，中文名为N-［(S)-2-(S)-(2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰氨基)丙酸异丙酯，结构式为
。
目前索非布韦的制备方法大多存在以下缺点：主链侧链片段对接反应收率低，产品不易纯化，影响后续反应质量；工艺路线长，操作繁琐；所用物料溶剂种类多，难以回收利用；索非布韦成品反应收率低，异构体含量偏大，纯度不易控制。
为此，急需一种新的技术方案来解决上述技术问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种呋喃核糖磷酸酯衍生物新的制备方法。
本发明采用的技术方案是：
一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其制备步骤包括：
a、中间体式1的制备：
以L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、苯酚二氯磷酸酯和取代苯酚为起始原料，在碱的作用下进行对接反应；
b、中间体式2-1的制备：
(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯在二氯甲烷或醚类溶剂中经强还原剂作用将羰基还原为醇羟基；
c、中间体式2-2的制备：
中间体式2-1在碱作用下，与对甲苯磺酰氯反应得到对甲苯磺酸酯；
d、中间体式2-3的制备：
中间体式2-2与苯甲酰胞嘧啶衍生物在缩合剂作用下进行对接反应；
e、中间体式2-4的制备：
中间体式2-3在有机酸作用下将胞嘧啶转化为尿嘧啶；
f、中间体式2-5的制备：
中间体式2-4在碱试剂作用下脱去苯甲酰保护；
g、Sofosbuvir的制备：
中间体式2-5与式1在格式试剂作用下对接得到Sofosbuvir。
中间体式1、式2-1、式2-3、式2-4和式2-5的化学结构式分别为： 。
进一步的，a步骤中，所述取代苯酚为4-氯苯酚、4-溴苯酚、4-硝基苯酚或全氟苯酚中的一种；所述碱为N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或哌啶中的一种；所述反应温度为-78～0℃；所述反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或***。
进一步的，a步骤中，对接反应后得到的中间体式1粗品经过精制步骤得到精品，精制步骤所用溶剂为甲基叔丁基醚、正己烷、乙酸乙酯或异丙醚中的一种或几种的混合物。
进一步的，b步骤中，所述强还原剂为三叔丁氧基氢化铝锂、RED-AL甲苯溶液或DIBAL-H溶液；所述反应温度为-30～30℃；所述醚类溶剂为四氢呋喃或***。
进一步的，c步骤中，所述碱为三乙胺、DIPEA或DMAP；所述反应温度为-10～30℃；所述反应溶剂为二氯甲烷、甲苯或异丙醚。
进一步的，d步骤中，添加六甲基二硅胺烷或N，O-双（三甲基硅基）乙酰胺为羟基保护剂；所述缩合剂为四氯化锡或三氟甲磺酸三甲基硅酯；所述反应温度为-10～100℃；所述反应溶剂为二氯甲烷或乙腈。
进一步的，e步骤中，所述有机酸为冰醋酸；所述反应温度为30～120℃。
进一步的，f步骤中，所述碱试剂为甲醇钠或氨气甲醇；所述反应温度为0～30℃；所述反应溶剂为甲醇；
进一步的，g步骤中，所述格式试剂为叔丁基氯化镁；所述反应温度为-50～30℃；所述反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、DMF或DMSO。
本发明的优点是：以易得的(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯为起始原料，经六步合成索非布韦，路线简短；各中间体纯度易于控制，利于控制杂质含量；起始原料与中间体式1对接反应收率高，避免物料的过多损失；各步反应工艺操作简便，溶剂均可回收套用，污染小；制备的索非布韦纯度高，各杂质易于控制，工艺适合于工业化生产。
附图说明
图1为本发明的工艺路线图。
具体实施方式
实施例1：
中间体式1的制备：
在反应瓶中加入200mL二氯甲烷、50gL-丙氨酸异丙酯盐酸盐和38.3gDIPEA，搅拌，降温至-78℃，反应30min，然后滴加苯酚二氯磷酸酯的二氯甲烷溶液（63g/120mL）；滴毕，搅拌反应30min，然后升温至-10℃反应3小时。将55.4g全氟苯酚、35.2gDIPEA溶解在200mL二氯甲烷中，滴加到上述反应液中；滴毕，搅拌反应，TLC监控反应；反应完毕，抽滤，滤饼用50mL二氯甲烷洗涤，合并有机相，减压浓缩，再用500mL甲基叔丁基醚溶解打浆，抽滤，滤饼用50mL甲基叔丁基醚洗涤，合并有机相，减压浓缩，得123.5g类白色粗品。该粗品用乙酸乙酯和正己烷精制纯化，得65.6精品。收率：48%。
中间体式2-1的制备：
在反应瓶中，无水无氧条件下，加入45g(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯和150mL四氢呋喃，搅拌溶解，降温至-20℃，滴加三叔丁氧基氢化铝锂的四氢呋喃溶液（46g/150mL)，搅拌反应30min，然后升温至0℃反应，TLC检测反应；反应完毕，加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，然后减压蒸除四氢呋喃，加入300mL乙酸乙酯，静置分液，水层用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得中间体式2-1产品。该产品不经纯化直接进行下一步。
中间体式2-2的制备：
在反应瓶中加入中间体式2-1，200mL二氯甲烷和24.6g三乙胺，,搅拌均匀；降温至0～5℃，加入23.8g对甲苯磺酰氯，搅拌反应1h，再升温至室温反应，TLC监控反应；反应完毕，反应液用水（100mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥，40℃以下蒸干，得固体粗品。该粗品用3-4倍量异丙醇精制，得56.8g中间体式2-2固体产品。
中间体式2-3的制备：
在反应瓶中加入32g六甲基二硅胺烷，100mL氯苯，2g硫酸铵，和21.5g苯甲酰胞嘧啶，搅拌，升温至回流反应，TLC监控反应；反应完毕，减压浓缩，加入300mL二氯甲烷搅拌溶解，然后加入55g中间体式2-2，搅拌，加入78.1g四氯化锡，升温至回流反应，TLC监控反应：反应完毕，冷却至室温，加入32g碳酸氢钠和60g硅藻土，搅拌，抽滤，滤饼再用二氯甲烷（200mL×3）打浆，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得63.6g中间体式2-3粗品。该粗品用4倍量异丙醇精制，得47.8g白色固体产品。
中间体式2-4的制备：
在反应瓶中，加入冰醋酸300g，水100g、投入45g中间体式2-3，搅拌溶解，升温至回流，约90～105℃；TLC检测反应，反应完毕，降至室温，加入水300g；搅拌30min，抽滤，滤饼用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，烘干，得32.7g白色固体产品。
中间体式2-5的制备：
在反应瓶中，加入30g中间体式2-4，300mL甲醇，搅拌溶解，加入3.5g甲醇钠，搅拌，然后升温至回流反应，TLC监控反应；反应完毕，冷却至室温，加入柠檬酸和水淬灭反应，搅拌，减压蒸除甲醇，然后用乙酸乙酯（100mL×3）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得24.4g类白色固体粗品。粗品用120mL异丙醇精制，得12.8g白色固体产品。收率：78%。
Sofosbuvir的制备：
在反应瓶中，在无水无氧条件下，加入12g中间体式2-5，120mL四氢呋喃，搅拌，降温至-30℃，滴加53.2g1.7M叔丁基氯化镁；滴毕，搅拌反应1小时，然后升温至-10℃，滴加21.3gN-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的100mL四氢呋喃溶液；滴毕，在-10℃下反应1小时，然后升温至室温反应，TLC监控反应。反应完毕，降温至0℃，开始滴加浓盐酸/水（50mL/300mL）淬灭反应；减压蒸除四氢呋喃，然后加入200mL***，搅拌分液，水层用***（50mL×3）萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得19.7g油状物粗品。油状物粗品用5倍量二氯甲烷精制，得13.5g白色固体产品。
实施例2：
中间体式1的制备：
在反应瓶中加入200mL二氯甲烷、50gL-丙氨酸异丙酯盐酸盐和30g三乙胺，搅拌，降温至-78℃，反应30min，然后滴加苯酚二氯磷酸酯的二氯甲烷溶液（63g/1200mL）；滴毕，搅拌反应30min，然后升温至-10℃反应3小时。将42.7g4-硝基苯酚、30.6g三乙胺溶解在200mL二氯甲烷中，滴加到上述反应液中；滴毕，搅拌反应，TLC监控反应；反应完毕，抽滤，滤饼用50mL二氯甲烷洗涤，合并有机相，减压浓缩，再用500mL异丙醚溶解打浆，抽滤，滤饼用50mL异丙醚洗涤，合并有机相，减压浓缩，得116.2g类白色粗品。该粗品用乙酸乙酯和正己烷精制纯化，得52.3g精品。收率：43%。
中间体式2-1的制备：
在无水无氧条件下，氮气保护下于反应瓶中加入17.4g三氟乙醇和60mL甲苯，搅拌，降温至-20℃，搅拌下滴加52.8gRED-AL甲苯溶液；滴毕，搅拌1小时，然后升温至室温保存待用。
在反应瓶中加入45g(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯，200mL二氯甲烷，搅拌溶解，降温至-15～-20℃，滴加配制好的RED-AL溶液；滴毕，在-15～-20℃下反应，TLC监控反应；反应完毕，加入柠檬酸水溶液进行淬灭，升温至室温，静置分液，水层用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得中间体式2-1产品，直接进行下一步反应。
中间体式2-2的制备：
在反应瓶中加入中间体式2-1，200mL甲苯和31.6gDIPEA，,搅拌均匀；降温至0～5℃，加入23.1g对甲苯磺酰氯，搅拌反应1h，再升温至室温反应，TLC监控反应；反应完毕，反应液用水（100mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥，40℃以下蒸干，得固体粗品。该粗品用3-4倍量异丙醇精制，得58.4g中间体式2-2固体产品。
中间体式2-3的制备：
在反应瓶中加入21.5g苯甲酰胞嘧啶，20.5gN，O-双（三甲基硅基）乙酰胺和100mL乙腈，搅拌，升温至回流反应，TLC监控反应；反应完毕，冷却至室温，然后加入55g中间体式2-2，搅拌，加入78.5g四氯化锡，升温至回流反应，TLC监控反应：反应完毕，冷却至室温，加入32g碳酸氢钠和60g硅藻土，搅拌，抽滤，滤饼再用乙腈（200mL×3）打浆，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得68.8g中间体式2-3粗品。该粗品用4倍量异丙醇精制，得48.9g白色固体产品。
中间体式2-4的制备：
在反应瓶中，加入冰醋酸300g，水100g、投入45g中间体式2-3，搅拌溶解，升温至回流，约90～105℃；TLC检测反应，反应完毕，降至室温，加入水300g；搅拌30min，抽滤，滤饼用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，烘干，得32.6g白色固体产品。
中间体式2-5的制备：
在反应瓶中，加入30g中间体式2-4，300mL甲醇，搅拌溶解，加入3g甲醇钠，搅拌，然后升温至回流反应，TLC监控反应；反应完毕，冷却至室温，加入柠檬酸和水淬灭反应，搅拌，减压蒸除甲醇，然后用乙酸乙酯（100mL×3）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得24.5g类白色固体粗品。粗品用120mL异丙醇精制，得12.8g白色固体产品。收率：78%。
Sofosbuvir的制备：
在反应瓶中，在无水无氧条件下，加入12g中间体式2-5，120mL四氢呋喃，搅拌，降温至-30℃，滴加53.6g1.7M叔丁基氯化镁；滴毕，搅拌反应1小时，然后升温至-10℃，滴加19.6gN-[(S)-(4,-硝基苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的120mL四氢呋喃溶液；滴毕，在-10℃下反应1小时，然后升温至室温反应，TLC监控反应。反应完毕，降温至0℃，开始滴加浓盐酸/水（50mL/300mL）淬灭反应；减压蒸除四氢呋喃，然后加入200mL甲基叔丁基醚，搅拌分液，水层用甲基叔丁基醚（50mL×3）萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得22.9g油状物粗品。油状物粗品用5倍量二氯甲烷精制，得14.8g白色固体产品。
实施例3：
中间体式1的制备：
在反应瓶中加入200mL甲苯、50gL-丙氨酸异丙酯盐酸盐和26.4g哌啶，搅拌，降温至-78℃，反应30min，然后滴加苯酚二氯磷酸酯的甲苯溶液（63g/120mL）；滴毕，搅拌反应30min，然后升温至-10℃反应3小时。将46.5g4-溴苯酚、25g哌啶溶解在100mL甲苯中，滴加到上述反应液中；滴毕，搅拌反应，TLC监控反应；反应完毕，抽滤，滤饼用50mL甲苯洗涤，合并有机相，减压浓缩，再用500mL甲基叔丁基醚溶解打浆，抽滤，滤饼用50mL甲基叔丁基醚洗涤，合并有机相，减压浓缩，得119.6g类白色粗品。该粗品用乙酸乙酯和正己烷精制纯化，得60.5g精品。收率：46%。
中间体式2-1制备：
在反应瓶中，无水无氧条件下，加入45g(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯和150mL四氢呋喃，搅拌溶解，降温至-20℃，加入180mL1M的DIBAL-H溶液，搅拌反应30min，然后升温至0℃反应，TLC检测反应；反应完毕，加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，然后减压蒸除四氢呋喃，加入300mL乙酸乙酯，静置分液，水层用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得中间体式2-1产品。该产品不经纯化直接进行下一步。
中间体式2-2的制备：
在反应瓶中加入中间体式2-1，200mL异丙醚和29gDMAP，,搅拌均匀；降温至0～5℃，加入23g对甲苯磺酰氯，搅拌反应1h，再升温至室温反应，TLC监控反应；反应完毕，反应液用水（100mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥，40℃以下蒸干，得固体粗品。该粗品用3-4倍量异丙醇精制，得57.3g中间体式2-2固体产品。
中间体式2-3的制备：
在反应瓶中加入32g六甲基二硅胺烷，100mL氯苯，2g硫酸铵，和21.5g苯甲酰胞嘧啶，搅拌，升温至回流反应，TLC监控反应；反应完毕，减压浓缩，加入300mL乙腈搅拌溶解，降温至0～5℃，然后加入55g中间体式2-2，搅拌，加入66.4g三氟甲磺酸三甲基硅酯，搅拌，升温至65℃反应，TLC监控反应：反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯（200mL×3）萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得62.9g中间体式2-3粗品。该粗品用4倍量异丙醇精制，得46.8g白色固体产品。
中间体式2-4的制备：
在反应瓶中，加入冰醋酸300g，水100g、投入45g中间体式2-3，搅拌溶解，升温至回流，约90～105℃；TLC检测反应，反应完毕，降至室温，加入水300g；搅拌30min，抽滤，滤饼用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，烘干，得32.3g白色固体产品。
中间体式2-5的制备：
在反应瓶中，加入90g氨气甲醇，降温至5℃左右，加入30g中间体式2-4；投完慢慢升温至室温，TLC监控反应；反应完毕，减压蒸除溶剂，加入150mL乙酸乙酯打浆，抽滤，得21.7g固体粗品；该固体用100mL异丙醇精制，得12.5g白色固体产品。收率：75%。
Sofosbuvir的制备：
在反应瓶中，在无水无氧条件下，加入12g中间体式2-5，120mL四氢呋喃，搅拌，降温至-30℃，滴加53g叔丁基氯化镁；滴毕，搅拌反应1小时，然后升温至-10℃，滴加20.9gN-[(S)-(4-溴苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的150mL四氢呋喃溶液；滴毕，在-10℃下反应1小时，然后升温至室温反应，TLC监控反应。反应完毕，降温至0℃，开始滴加浓盐酸/水（50mL/300mL）淬灭反应；减压蒸除四氢呋喃，然后加入200mL***，搅拌分液，水层用***（50mL×3）萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得24.5g油状物粗品。油状物粗品用5倍量二氯甲烷精制，得15.5g白色固体产品。

Claims (7)

1.一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：制备步骤包括：
a、中间体式1的制备：
以L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、苯酚二氯磷酸酯和取代苯酚为起始原料，在碱的作用下进行对接反应；
b、中间体式2-1的制备：
(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3,5-二苯甲酸酯在二氯甲烷或醚类溶剂中经强还原剂作用将羰基还原为醇羟基；
c、中间体式2-2的制备：
中间体式2-1在碱作用下，与对甲苯磺酰氯反应得到对甲苯磺酸酯；
d、中间体式2-3的制备：
中间体式2-2与苯甲酰胞嘧啶衍生物在缩合剂作用下进行对接反应；
e、中间体式2-4的制备：
中间体式2-3在有机酸作用下将胞嘧啶转化为尿嘧啶；
f、中间体式2-5的制备：
中间体式2-4在碱试剂作用下脱去苯甲酰保护；
g、索非布韦的制备：
中间体式2-5与式1在格式试剂作用下对接得到索非布韦；
所述中间体式1、式2-1、式2-3、式2-4和式2-5的化学结构式分别为： ；
b步骤中，所述强还原剂为三叔丁氧基氢化铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠甲苯溶液或二异丁基氢化铝溶液；所述反应温度为-30～30℃；所述醚类溶剂为四氢呋喃或***；
c步骤中，所述碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶；所述反应温度为-10～30℃；所述反应溶剂为二氯甲烷、甲苯或异丙醚。
2.根据权利要求1所述的一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：a步骤中，所述取代苯酚为4-氯苯酚、4-溴苯酚、4-硝基苯酚或全氟苯酚中的一种；所述碱为N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或哌啶中的一种；所述反应温度为-78～0℃；所述反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或***。
3.根据权利要求1或2所述的一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：a步骤中，对接反应后得到的中间体式1粗品经过精制步骤得到精品，精制步骤所用溶剂为甲基叔丁基醚、正己烷、乙酸乙酯或异丙醚中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1所述的一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：d步骤中，添加六甲基二硅胺烷或N，O-双（三甲基硅基）乙酰胺为羟基保护剂；所述缩合剂为四氯化锡或三氟甲磺酸三甲基硅酯；所述反应温度为-10～100℃；所述反应溶剂为二氯甲烷或乙腈。
5.根据权利要求1所述的一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：e步骤中，所述有机酸为冰醋酸；所述反应温度为30～120℃。
6.根据权利要求1所述的一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：f步骤中，所述碱试剂为甲醇钠或氨气甲醇；所述反应温度为0～30℃；所述反应溶剂为甲醇。
7.根据权利要求1所述的一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：g步骤中，所述格式试剂为叔丁基氯化镁；所述反应温度为-50～30℃；所述反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
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