CN105566422B - 索菲布韦中间体或其衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种索菲布韦中间体或其衍生物的制备方法，式3和式6化合物与碱催化剂DBU或DMAP在20～70℃下反应制备得到式1化合物。本发明操作简单，适合工业化大生产。

Description

索菲布韦中间体或其衍生物的制备方法
技术领域
本发明提供了一种索菲布韦中间体及其衍生物(式1化合物)的新的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
索菲布韦(又译为索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。还未在中国上市。
该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90％；针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89％-95％；针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为61％-63％。值得一提的是，索菲布韦的临床试验还包含了一些丙肝合并肝硬化的患者，疗效也较显著，因而对于该药的研究也越来越受到众多的关注。
专利WO2008/45419公开了一种索菲布韦中间体的合成方法，其中，就涉及到所述式1化合物的制备方法，主要步骤如下所示：
该工艺以式2和式3化合物为原料分别合成到式5和式4化合物，进一步在无水四氯化锡作用下缩合得到式1化合物，该工艺使用到四氯化锡这个物质不仅价格比较昂贵，而且产生的含锡废水非常难处理，环保压力大，而且该工艺得到的产品杂质较多，不易纯化，导致目标产物式1化合物成本很高，成本压力巨大。
发明内容
本发明的目的是针对现有工艺的不足，我们经过大量的实验努力，发明了一种式1化合物的新的制备方法，该法操作简单，适合工业化大生产。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种索菲布韦中间体及其衍生物的制备方法，式3和式6化合物与碱催化剂DBU或DMAP在20～70℃下反应制备得到式1化合物，
其中，R1、R2为取代或不取代的苯甲酰基团。
在上述各化合物中，R1、R2可以为C1～4烷基、卤素、硝基等基团取代的苯甲酰基团，也可以为无取代基的苯甲酰基团，优选为苯甲酰基团。
式3和式6化合物反中所采用的碱催化剂为DBU或DMAP，其中DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)的结构为DMAP(4-二甲氨基吡啶)的结构为碱催化剂的用量为式6化合物质量的5～25％，优选10～20％。
式3和式6化合物反应的溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、THF、甲苯、二甲苯或甲基叔丁基醚，优选甲苯、二甲苯或乙酸乙酯。
本发明中，适当的温度条件也可以促进反应的快速进行，适宜的反应温度为40～70℃。
在本发明中，式3和式6化合物按照一定的比例投料，一般来说式3和式6化合物的投料摩尔比可以为1:0.1～10.0，优选配比为1:0.5～3.0。
本发明中的式6化合物可以由式2化合物与甲磺酰氯在碱性条件下酯化制备得到；
其中，R1、R2的定义如上所述。
制备式6化合物的反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯，所使用的碱选自三乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，优选三乙胺、碳酸钾或碳酸钠。具体可以按照下述方法制备：将式2化合物溶解在溶剂(可以为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等常规溶剂)当中，加入一定量的无机或者有机碱作为缚酸剂，控制一定温度，缓慢加入甲磺酰氯。反应结束后加入水搅拌后分层，有机层浓缩至干得到式6化合物。
本发明的有益效果：在本发明中，采用式2化合物先与甲磺酰氯反应制备得到活性酯式6化合物，进一步与式3化合物反应得到式1化合物，条件温和，反应操作简单，步骤简短，生产周期短，产品转化率高，适宜于大生产。
具体实施方式
参照下列非限制性实施例将详细描叙本发明，这不应被解释为限制发明的范围
实施例1：((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-甲磺酰氧基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯制备
((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯37.2g和300ml二氯甲烷投入瓶中，加入三乙胺15g,缓慢滴加甲磺酰氯13g，滴毕室温搅拌4-5小时，停止反应，加入100ml水搅拌后分层，有机层用饱和盐水洗涤后减压浓缩至干得到产品式6化合物42.5g，HPLC纯度96％。
实施例2：(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯制备
将40g实施例1中制备得到的产品和500ml乙酸乙酯投入瓶中，加入苯甲酰胞嘧啶(式3化合物)22g和8gDBU，加热到65℃搅拌3小时，停止反应，加入水150ml，用乙酸乙酯100ml*2萃取两次，合并有机层，饱和食盐水100ml洗涤，有机层加入10g无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩至干，剩余物加入甲醇析结晶得到产品(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯32.9g，HPLC纯度97％。
实施例3：(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯制备
将40g实施例1中制备得到的产品和600ml乙酸乙酯投入瓶中，加入苯甲酰胞嘧啶(式3化合物)25g和9gDBU，加热到64℃搅拌3小时，停止反应，加入水150ml，用乙酸乙酯100ml*2萃取两次，合并有机层，饱和食盐水100ml洗涤，有机层加入10g无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩至干，剩余物加入甲醇析结晶得到产品(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯33.2g，HPLC纯度97％。

Claims (2)

1.一种索菲布韦中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)、((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-甲磺酰氧基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯制备：((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯37.2g和300ml二氯甲烷投入瓶中，加入三乙胺15g,缓慢滴加甲磺酰氯13g，滴毕室温搅拌4-5小时，停止反应，加入100ml水搅拌后分层，有机层用饱和盐水洗涤后减压浓缩至干得到产品式6化合物42.5g，HPLC纯度96％；
其中，R1和R2为苯甲酰基团；
(2)、(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯制备：将40g步骤(1)制备得到的式6化合物和500ml乙酸乙酯投入瓶中，加入式3化合物苯甲酰胞嘧啶22g和8gDBU，加热到65℃搅拌3小时，停止反应，加入水150ml，用乙酸乙酯100ml*2萃取两次，合并有机层，饱和食盐水100ml洗涤，有机层加入10g无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩至干，剩余物加入甲醇析结晶得到产品(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯32.9g，HPLC纯度97％。
2.一种索菲布韦中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)、((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-甲磺酰氧基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯制备：((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯37.2g和300ml二氯甲烷投入瓶中，加入三乙胺15g,缓慢滴加甲磺酰氯13g，滴毕室温搅拌4-5小时，停止反应，加入100ml水搅拌后分层，有机层用饱和盐水洗涤后减压浓缩至干得到产品式6化合物42.5g，HPLC纯度96％；
其中，R1和R2为苯甲酰基团；
(2)、(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯制备：将40g步骤(1)制备得到的式6化合物和600ml乙酸乙酯投入瓶中，加入式3化合物苯甲酰胞嘧啶25g和9gDBU，加热到64℃搅拌3小时，停止反应，加入水150ml，用乙酸乙酯100ml*2萃取两次，合并有机层，饱和食盐水100ml洗涤，有机层加入10g无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩至干，剩余物加入甲醇析结晶得到产品(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯33.2g，HPLC纯度97％。
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