RU2421461C2 - Способ получения рибофуранозил-пиримидиновых нуклеозидов - Google Patents

Способ получения рибофуранозил-пиримидиновых нуклеозидов Download PDF

Info

Publication number
RU2421461C2
RU2421461C2 RU2009117396/04A RU2009117396A RU2421461C2 RU 2421461 C2 RU2421461 C2 RU 2421461C2 RU 2009117396/04 A RU2009117396/04 A RU 2009117396/04A RU 2009117396 A RU2009117396 A RU 2009117396A RU 2421461 C2 RU2421461 C2 RU 2421461C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
aryl
methyl
fluoro
furan
Prior art date
Application number
RU2009117396/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009117396A (ru
Inventor
Стивен Д. ЭКСТ (US)
Стивен Д. ЭКСТ
Кешаб САРМА (US)
Кешаб Сарма
Джастин ВАЙТЭЙЛ (US)
Джастин ВАЙТЭЙЛ
Цзян ЧЖУ (US)
Цзян Чжу
Брюс РОСС (US)
Брюс РОСС
Сугуна РАЧАКОНДА (US)
Сугуна Рачаконда
Цинву ЦЗИНЬ (US)
Цинву ЦЗИНЬ
Бьён-квон ЧУН (US)
Бьён-Квон Чун
Original Assignee
Фармассет, Инк.
Ф. Хоффманн Ля-Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармассет, Инк., Ф. Хоффманн Ля-Рош Аг filed Critical Фармассет, Инк.
Publication of RU2009117396A publication Critical patent/RU2009117396A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2421461C2 publication Critical patent/RU2421461C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Настоящий способ обеспечивает получение 4-амино-1-((2R,3R,4R,5R)-3-фтор-4-гидрокси-5-гидроксиметил-3-метил-тетрагидро-фуран-2-ил)-1H-пиримидин-2-она формулы (IV), который является сильным ингибитором NS5B полимеразы вируса гепатита С (HCV). 1 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к способу приготовления 4-амино-1-((2R,3R,4R,5R)-3-фтор-4-гидрокси-5-гидроксиметил-3-метил-тетрагидрофуран-2-ил)-1H-пиримидин-2-она формулы
Figure 00000001
который является сильным ингибитором NS5B полимеразы вируса гепатита C (HCV).
Международная публикация PCT WO 2006/012440 раскрывает сущность способа в соответствии с нижеприведенной схемой. Способ требует трудоемкого разделения аномеров 14 и 16.
Figure 00000002
Целью настоящего изобретения является обеспечение усовершенствованного и варьируемого способа приготовления 4-амино-1-((2R,3R,4R,5R)-3-фтор-4-гидрокси-5-гидроксиметил-3-метил-тетрагидро-фуран-2-ил)-1H-пиримидин-2-она формулы
Figure 00000003
в котором отсутствуют недостатки, присущие известным в области техники способам.
Способ по настоящему изобретению включает
a) превращение сложного эфира (арил)алкановой кислоты (2R,3R,4R)-2-(арил)алканоилоксиметил-4-фтор-4-метил-5-оксо-тетрагидро-фуран-3-ил формулы II
Figure 00000004
в которой R является арилом или алкилом;
в сложный эфир (арил)алкановой кислоты (2R,3R,4R)-2-(арил)алканоилоксиметил-5-хлор-4-фтор-4-метил-тетрагидро-фуран-3-ил формулы III
Figure 00000005
в которой R является арилом или алкилом;
b) переход сложного эфира (арил)алкановой кислоты (2R,3R,4R)-2-(арил)алканоилоксиметил-5-хлор-4-фтор-4-метил-тетрагидро-фуран-3-ил формулы III в сложный эфир (арил)алкановой кислоты (2R,3R,4R,5R)-3-(арил)алканоилокси-5-(4-бензоиламино-2-оксо-2Нпиримидин-1-ил)-4-фтор-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметил формулы I
Figure 00000006
в которой R является арилом или алкилом, и Bz является бензоилом; и
с) гидролизацию сложного эфира (акрил)алкановой кислоты (2R,3R,4R,5R)-3-(арил)алканоилокси-5-(4-бензоиламино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметил формулы I с получением 4-амино-1-((2R,3R,4R,5R)-3-фтор-4-гидрокси-5-гидроксиметил-3-метил-тетрагидро-фуран-2-ил)-1H-пиримидин-2-она формулы IV.
Использующийся здесь термин (арил)алкановая кислота относится к группе RCO2H, в которой R является либо алкилом, либо арилом согласно терминам, определенным здесь. Соответственно термин сложный эфир (арил)алкановой кислоты относится к группе RCO2R', в которой R является либо алкилом, либо арилом. Особенно характерно, что R' представляет 3' и/или 5' положение(я) кольца рибозы. Термины «(арил)алканоил» и «(арил)алканоилокси» относится к группам RCO- и RCOO-соответственно, в которых R является таким, как описано ранее. Термин «(арил)алканоилоксиметил» группы относится к группе RCOOCH2 - в которой R является таким, как описано ранее.
Использующийся здесь термин «алкил» обозначает линейный или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 10 атомов углерода.
Использующийся здесь термин «арил» относится к фенольной группе.
В предпочтительном варианте настоящего изобретения R означает фенил.
В целом, использующаяся в данной заявке номенклатура основана на AUTONOM™ v.4.0, компьютерной системе Beilstein Institute для генерации систематической номенклатуры IUPAC. В случае наличия расхождения между изображенной структурой и наименованием этой структуры, изображенная структура должна быть рассмотрена как преобладающая. К тому же, если стереохимия структуры или части структуры не обозначены, например, жирными или пунктирными линиями, структура или часть структуры должна истолковываться как включающая все его стереоизомеры.
Превращение на стадии а) включает восстановление в присутствии восстанавливающего агента и последующее хлорирование в присутствии хлорирующего агента.
Подходящим восстанавливающим агентом является натрия бис-(2-метоксиэтокси)(2,2,2-трифторэтокси) алюмогидрид, который имеется в наличии под торговой маркой RedAl® в виде раствора в толуоле.
Восстановление обычно происходит в органическом растворителе, например в галоидзамещенном углеводороде, таком как дихлорметан, при температуре реакции ниже 0°C, предпочтительно ниже -5°C.
После завершения реакции восстановления реакционная смесь подвергается реакции хлорирования.
Хлорирующий реагент, как правило, выбирается из сульфурилхлорида, тионилхлорида или хлорангидрида фосфорной кислоты.
Предпочтительно использование сульфурилхлорида в присутствии добавок катализатора бромида тетрабутил аммония.
Хлорирование соответственно выполняется при температуре реакции между 0°C и 40°C.
Сложный эфир (арил)алкановой кислоты (2R,3R,4R)-2-(арил)алканоилоксиметил-5-хлор-4-фтор-4-метил-тетрагидро-фуран-3-ил формулы III может быть выделен из реакционной смеси с помощью технологий, известных опытным специалистам в данной области.
Переход на стадии b) включает реакцию сложного эфира (арил)алкановой кислоты (2R,3R,4R)-2-(арил)алканоилоксиметил-5-хлор-4-фтор-4-метил-тетрагидро-фуран-3-ил формулы III с O-триметилсилил-N4-бензоилцитозином в присутствии кислоты Льюиса.
О-триметилсилил-N4-бензоилцитозин может быть приготовлен непосредственно в зоне реакции N-бензоилцитозина с гексаметилдисилазаном в присутствии сульфата аммония в хлорбензоле при нагревании с обратным холодильником.
Обычно используемые кислоты Льюиса, известные в данной области техники, являются пригодными для перехода на стадии b). Хорошие результаты были достигнуты с хлористым оловом.
Реакция обычно выполняется при повышенной температуре, например при 70°C, до тех пор, пока не закончится взаимодействие.
Полученный таким способом сложный эфир (арил)алкановой кислоты (2R,3R,4R,5R)-3-(арил)алканоилокси-5-(4-бензоиламино-2-оксо-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметил формулы I может быть выделен из реакционной смеси с помощью технологий, известных опытным специалистам в данной области.
Гидролиз на стадии c) выполняется в присутствии основания.
Пригодными основаниями являются органические основания, такие как алкоголяты щелочных металлов. Предпочтительно, чтобы в качестве растворителя использовался метоксид натрия в метаноле.
Реакция выполняется при повышенной температуре, например при 50°C, до тех пор, пока не будет завершен гидролиз.
4-амино-1-((2R,3R,4R,5R)-3-фтор-4-гидрокси-5-гидроксиметил-3-метилтетра гидро-фуран-2-ил)-1H-пиримидин-2-она формулы IV может быть выделен способами, известными специалистам в данной области техники.
В другом варианте настоящего изобретения был разработан способ приготовления исходного продукта, сложного эфира (арил)алкановой кислоты (2R,3R,4R)-2-(арил)алканоилоксиметил-4-фтор-4-метил-5-оксо-тетрагидро-фуран-3-ил формулы II
Figure 00000004
в которой R является фенилом.
Способ включает следующие стадии:
a) превращение сложного этилового эфира (E)-3-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-2-метил-акриловой кислоты формулы V
Figure 00000007
в сложный этиловый эфир (2S,3R)-3-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-2,3-дигидрокси-2-метил пропионовой кислоты формулы VI
Figure 00000008
b1) переход сложного этилового эфира (2S,3R)-3-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолана-4-ил)-2,3-дигидрокси-2-метил-пропионовой кислоты формулы VI в сульфит формулы VII
Figure 00000009
c1) дальнейшая реакция сульфита формулы VII с сульфатом формулы VIII
Figure 00000010
d1) превращение сульфата формулы VIII в сульфат фторгидрина формулы IX
Figure 00000011
e1) разложение сульфата фторгидрина формулы IX на лактон формулы X
Figure 00000012
и в заключение
f1) ацилирование лактона формулы X для получения конечного продукта формулы II, в которой R является фенилом.
Настоящий способ может быть описан приведенной ниже СХЕМОЙ А:
Figure 00000013
(a1) ацетон-NaMnO4 (водн.), этиленгликоль, NaHCO3, от -10 до 0°С; водн. NaHSO3 (резко охлажденный); (b1) i-PrOAc, MeCN, TEA, SOCl2; (c1) i-PrOAc, MeCN, NaOCl; (d1) TEA-3HF, TEA; (el) HCl (водн.)-BaCl2-водн.; (fl) (PhCO)2O, DMAP, MeCN.
Было обнаружено, что асимметричное гидроксилирование на стадии a1) протекает лучше с перманганатом натрия в присутствии этиленгликоля, бикарбоната натрия в ацетоне при температуре от -20 до 0°C, что обеспечивает выход 60-64% диола на опытной установке. Исходный компонент (V) может быть получен из (1S,2S)-l,2-бис-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-этан-1,2-диол (C.R.Schmid and J.D.Bryant, Jerry D., Org. Syn., 1995, 72:6-13) путем окислительного расщепления диола и обработки полученного альдегида сложным этиловым эфиром 2-(трифенил-λ5-фосфанилидин)-пропионовой кислоты.
Циклический сульфат (VIII) может быть приготовлен путем циклизации вицинального диола, например тионилхлоридом на стадии b1) и окисления полученного циклического сульфита (VII) на стадии c1) в соответствующий сульфат (VIII) с помощью NaOCl в присутствии MeCN. Было обнаружено, что циклические сульфаты могут быть стабилизированы во время процесса путем добавления триалкиламина, например TEA или DIPEA в количестве 2-10 мол.% по отношению к циклическому сульфату. Дифференциальный сканирующий калориметр (DSC) показал отклонение в начале разложения примерно от 110 до 180°C при добавлении к компоненту (VIII) 3.5 мол.% DIPEA. Взаимодействие компонента (VIII) с триэтиламин-тригидрофторидом/TEA на стадии d1) обеспечивает сульфатный фторгидрин (IX), который в присутствии воды обеспечивает образование фторгидрина (X). Улучшенный выход компонента (X) может быть достигнут на стадии d1) при введении BaCl2 в реакционную смесь для удаления выделившегося сульфата. В кислой среде сопутствующий гидролиз ацетонида высвобождает триол, который спонтанно циклизируется до γ-лактона (X). Взаимодействие компонента (X) с бензойным ангидридом и DMAP на стадии f1) обеспечивает образование дибензоат лактона (IIb), который используется на стадии гликозилирования.
В то время как бензоильная защитная группа (R=фенил) является предпочтительной, могут использоваться другие сильные защитные группы, выбранные из метоксиметила, метоксиэтила, бензилоксиметила, этоксиметила, тритила, триэтилсилила, t-бутилдиметилсилила, t-бутилдифенилсилила, ацила, включая ацетил, пивалоил, бензоил, толуил, 4-фенилбензоил, 2-, 3- или 4-нитробензоил, 2-, 3- или 4-хлорбензоил, другие замещенные бензоилы. Основание, которое используется для стадии f1), включает, но не ограничивается следующим перечнем: имидазол, пиридин, DMAP, TEA, DIPEA, 1,4-диазобицикло[2,2,2]октан. Растворитель, который используется для стадии f1), включает, но не ограничивается ацетонитрилом, пиридином, DCM, хлороформом, DCE, THF.
Примеры
Использующиеся сокращения включают: 1,2-дихлорэтан (DCE), дихлорметан (DCM), ди-изо-пропилэтиламин (DIPEA), N,N-диметилацетамид (DMA), 4-N,N-диметиламинопиридин (DMAP), этанол (EtOH), этилацетат (EtOAc), метанол (MeOH), метил (Me), этил (Et), изопропанол (IPA), ацетонитрил 5 (MeCN), фенил (Ph), комнатная температура (rt или RT), триэтиламин (TEA или Et3N), тетрагидрофуран (THF).
Пример 1
Сложный эфир (14) бензойной кислоты 3-бензоилокси-5-(4-бензоиламино-2-оксо-2H-пиримидин-1-ил)-4-фтор-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметил
Figure 00000014
Трифлуороэтанол (4.08 кг) медленно добавляется к охлажденному раствору (-15°C) RED-AL® раствора (12.53 кг) и толуола (21.3 кг) при поддержании температуры реакции при -10°C или ниже. После нагревания до комнатной температуры (около 20°C) измененная RED-AL реакционная смесь (30.1 кг из приготовленных 37.6 кг) медленно добавляется к предварительно охлажденному раствору (-15°C) флуоролактона дибензоата 10 (10 кг) в DCM (94.7 кг) при поддержании температуры реакции при -10°C или ниже. После восстановления лактона (контролируется в ходе процесса HPLC), в реакционную смесь вводятся добавки катализатора тетрабутиламмония бромида (90 г). Затем добавляется сульфурилхлорид (11.86 кг) при поддержании температуры реакции при 0°C или ниже. Реакционная смесь затем нагревается до 40°C до тех пор, пока не будет завершено образование хлорида (около 4 ч), или нагревается до комнатной температуры (20-25°C) и перемешивается в течение ночи (около 16 ч). Реакционная смесь охлаждается примерно до 0°C, и осторожно добавляется вода (100 л) при поддержании температуры реакции при 15°C или ниже. Реакционная смесь затем перемешивается при комнатной температуре в течение около 1 часа для обеспечения гидролитического расщепления остатков сульфурилхлорида и разделения фаз. Органический слой отмывается слабым раствором лимонной кислоты (приготовленной путем растворения 15.5 кг лимонной кислоты в 85 литрах воды) и затем слабым раствором KOH (приготовленным путем растворения 15 кг 50% KOH в 100 литрах воды). Органическая фаза затем концентрируется, и растворители замещаются хлорбензолом (2×150 кг) путем выпаривания в атмосферных условиях. Полученный раствор, содержащий компонент 30, обезвоживается азеотропной перегонкой.
Суспензия, состоящая из N-бензоилцитозина (8.85 кг), сульфата аммония (0.07 кг) и гексаметилдисилазана (6.6 кг) в хлорбензоле (52.4 кг), нагревается с обратным холодильником (около 135°C) и перемешивается (около 1 ч) до тех пор, пока смесь не станет прозрачным раствором. Реакционная смесь затем концентрируется под вакуумом для получения О-триметилсилил-N4-бензоилцитозина, имеющего консистенцию, подобную сиропу. В этот концентрат добавляют безводный раствор компонента 30 в хлорбензоле (как приготовлено) и хлористое олово (28.2 кг). Реакционная смесь поддерживается примерно при 70°C до тех пор, пока не завершится требуемая реакция взаимодействия (около 10 ч), что определяется при анализе методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC). По завершении реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры и разбавляется DCM (121 кг). Этот раствор добавляется к суспензии твердого NaHCO3 (47 кг) и CELITE® (9.4 кг) в DCM (100.6 кг). Полученный шлам охлаждается до 10-15°C, и медленно добавляется вода (8.4 кг) для резкого охлаждения реакционной смеси. Полученная суспензия очень медленно (осторожно: выделение газа) нагревается с обратным холодильником (около 45°C) и выдерживается в течение примерно 30 минут. Шлам затем охлаждается до около 15°C и фильтруется. Фильтрационный кек повторно ресуспендируется в DCM (4×100 л) и фильтруется. Смешанный фильтрат концентрируется при атмосферном давлении (собранный в этом процессе дистиллят используется для ресуспендирования фильтрационного кека) до тех пор, пока температура содержимого не поднимется примерно до 90°C и затем медленно охлаждается примерно до -5°C. Полученный шлам выдерживается, по меньшей мере, 2 ч при -5°C. Осажденный продукт фильтруется и отмывается IPA (30 кг+20 кг), и высушивается под вакуумом примерно при 70°C для обеспечения 8.8 кг (57.3%) 1-(2-деокси-2-фтор-2-метил-3-5-Одибензоил-β-D-рибофураносил)-N-4-бензоилцитозина (14, CAS Reg. No. 817204-32-3) с чистотой 99.3%.
Пример 2
4-Амино-1-(3-фтор-4-гидрокси-5-гидроксиметил-3-метил-тетрагидро-фуран-2-ил)-1H-пиримидин-2-она (18)
Figure 00000015
Шлам 14 (14.7 кг) в MeOH (92.6 кг) обрабатывается катализатором метаноловым метоксидом натрия (0.275 кг). Реакционная смесь нагревается примерно до 50°C и выдерживается (около 1 ч) до тех пор, пока не завершится гидролиз. Реакционная смесь резко охлаждается добавлением изомасляной кислоты (0.115 кг). Полученный раствор концентрируется при умеренном вакууме, и затем остатки растворителя замещаются IPA (80 кг). Содержимое перегоняется до объема около 50 л. Полученный шлам нагревается примерно до 80°C и затем медленно охлаждается до около 5°C, и выдерживается (около 2 ч). Осадок отделяется фильтрованием, отмывается IPA (16.8 кг) и высушивается в печи при 70°C под вакуумом для обеспечения 6.26 кг (88.9%) компонента 18, который имеет чистоту 99.43%.
Пример 3
Сложный этиловый эфир (24) (2S,3R)-3-[(4R)-2,2-диметил-[l,3] диоксолан-4-ил]-2,3-дигидрокси-2-метил-пропионовой кислоты
Figure 00000016
Суспензия, состоящая из 22 (10 кг, СAS Reg. No 81997-76-4), этиленгликоля (11,6 кг), твердого NaHCO3 (11.8 кг) и ацетона (150 л) охлаждается примерно до -15°C. Раствор, состоящий из 36% водного NaMnO4 (19.5 кг) медленно загружается (более 4 ч) в суспензию, при этом температура реакции поддерживается при -10°C или ниже. После перемешивания в течение 0.5 ч при -10°C, аликвота реакционной смеси (около 5 мл) резко охлаждается 25% водным гидросульфитом натрия (около 15 мл). Часть полученного шлама фильтруется и подвергается GC анализу для контрольной проверки реакции. После завершения реакции реакционная смесь резко охлаждается медленным (более 40 мин) добавлением охлажденного (около 0°C) 25% водного NaHSO3 (60 л). Во время резкого охлаждения температура реакционной смеси достигает 4°C. CELITE® (около 2.5 кг) затем перемешивается в ацетоне (8 кг) и добавляется в темно-коричневую реакционную смесь. Полученный шлам выдерживается при комнатной температуре для получения прозрачной коричневой взвеси. Смесь фильтруется, и фильтрационный кек отмывается ацетоном (3×39 кг). Смешанный фильтрат концентрируется перегонкой под вакуумом (вакуум примерно 24 дюймов рт.ст. (примерно 810 миллибар); максимальная температура реактора составляет 32°C) для удаления ацетона. Водный концентрат экстрагируется EtOAc (3×27 кг), и смешанные органические экстракты отмываются водой (25 л). Органическая фаза затем концентрируется атмосферной перегонкой и EtOAc замещается толуолом. Объем содержимого установлен около 20 л. Добавляется гептан (62 кг) и содержимое охлаждается примерно до 27°C для инициирования кристаллизации. Содержимое аппарата далее охлаждается до -10°C. После выдержки в течение ночи при -10°C продукт фильтруется, отмывается 10% толуолом в гептане и высушивается при 50°C в вакууме для обеспечения 6.91 кг (59.5%) компонента 24 (CA RN 81997-76-4) в виде белой кристаллической фазы.
Пример 4
(3R,4R,5R)-3-фтор-4-гидрокси-5-гидроксиметил-3-метил-дигидро-фуран-2-она (10)
Figure 00000017
Стадия 1 & 2 - В сухой, чистый сосуд загружается 24 (6.0 кг), изопропиловый эфир уксусной кислоты (28.0 кг), MeCN (3.8 кг) и TEA (5.4 кг). Смесь охлаждается до 5-10°C, во время охлаждения медленно добавляется раствор тионилхлорида 10 (3.2 кг), при этом температура поддерживается ниже 20°C. Смесь перемешивается до полного расходования исходного материала (GC анализ). Обычно реакция завершается в течение 30 мин после завершения добавления этого реагента. К смеси добавляется вода (9 кг) и после перемешивания происходит осаждение смеси. Водосодержащая фаза удаляется, и органическая фаза отмывается смесью воды (8 кг) и насыщенного раствора NaHCO3 (4 кг). К оставшейся органической фазе, содержащей компонент 36, добавляется MeCN (2.5 кг) и твердый NaHCO3 (3.1 кг). Полученный шлам охлаждается примерно до 10°C.
Медленно добавляется отбеливатель (раствор NaOCl, 6.89 мас.% водного раствора, 52.4 кг, 2 экв.), при этом температура поддерживается ниже 25°C. Смесь выдерживается при перемешивании более 90-120 мин при 20-25°C до тех пор, пока не завершится реакция (GC анализ). После завершения реакции смесь охлаждается до около 10°C и затем резко охлаждается водным раствором Na2SO3 (15.1% весовое соотношение, 21 кг), при этом температура поддерживается ниже 20°C. Охлажденная реакционная смесь фильтруется через фильтр со сменным фильтрующим элементом для удаления неорганической твердой фазы. Фильтрат отстаивается, происходит разделение фаз, и водная фаза удаляется. Органический слой отмывается сначала смесью воды (11 кг) и насыщенным раствором NaHCO3 (4.7 кг), затем насыщенным раствором NaHCO3 (5.1 кг). В органическую фазу добавляется DIPEA (220 мл), и полученный раствор фильтруется через CELITE® (рукавный фильтр) в чистый барабан. Реактор промывается изопропиловым эфиром уксусной кислоты (7 кг) и промывной раствор переносится в барабан. Органическая фаза затем концентрируется в вакууме примерно при 850-950 миллибар, при этом температура рубашки реактора поддерживается при 45-50°C для получения компонента 26 в виде масла (~10 л). Дополнительно добавляется DIPEA (280 мл) и перегонка в вакууме продолжается (температура рубашки 50-55°C) до окончания сбора дистиллята (объем содержимого примерно 7 л).
Стадия 3 - К концентрированному маслу стадии 2, содержащему компонент 26, добавляется 5 TEA (2.34 кг) и TEA-тригидрофторид (1.63 кг). Смесь нагревается до 85°С в течение 2 ч. Производился отбор проб из содержимого для контроля процесса реакции с помощью GC. После завершения реакции в смесь добавляется конц. HCl (2.35 кг), и полученная смесь нагревается до около 90°C (небольшое количество собранного дистиллята). Реакционная смесь перемешивается примерно при 90°C в течение 30 мин, и затем добавляется насыщенный водный раствор BaCl2 (18.8 кг). Полученная суспензия перемешивается примерно при 90°C в течение 4 ч. Полученная смесь затем обезвоживается азеотропной перегонкой под вакуумом (9-10 дюймов рт.ст.) путем медленного добавления n-пропанола (119 кг) во время отгонки азеотропной смеси (внутренняя температура содержимого около 85-90°C). К остаточной суспензии добавляется толуол (33 кг), и вакуумная перегонка продолжается для отгонки остаточного n-пропанола (и следов воды) до минимального объема для получения компонента 28.
Стадия 4 - К остатку, образованному на стадии 3, содержащему компонент 28, добавляется MeCN (35 кг) и около 15 л перегоняется при атмосферном давлении. Реакционная смесь охлаждается примерно до 10°C, и затем добавляется бензоилхлорид (8.27 кг) и DMAP (0.14 кг). TEA (5.84 кг) медленно добавляется в реакционную смесь, при этом для охлаждения поддерживается температура ниже 40°C. Содержимое выдерживается примерно при 20°C и протекание процесса бензоилирования контролируется HPLC. После завершения реакции в смесь добавляется EtOAc (30 кг), и полученная суспензия перемешивается в течение примерно 30 мин. Реакционная смесь фильтруется через CELITE® слой (с помощью нучфильтра) для удаления неорганических солей. Фильтрационный кек отмывается EtOAc (38 кг). Смешанный фильтрат и отмывочная жидкость отмываются последовательно водой (38 кг), насыщенным раствором NaHCO3 (40 кг) и насыщенным рассолом (44 кг). Органическая фаза осветляется фильтрованием (через фильтр со сменным фильтрующим элементом) и концентрируется при умеренном вакууме до минимального объема. В концентрат добавляется IPA (77 кг) и при умеренном вакууме собирается около 25 л дистиллята, при этом внутренняя температура содержимого достигает около 75°C в конце дистилляции. Оставшийся раствор затем охлаждается примерно до 5°C в течение более 5 ч, и дополнительно выдерживается в течение ночи. Осадок фильтруется и отмывается холодным (около 5°C) IPA (24 кг). Продукт высушивается в вакууме при 60-70°C для обеспечения 6.63 кг (70.7% от теоретического выхода продукта 10), чистота которого составляет 98.2% по HPLC.

Claims (2)

1. Способ получения 4-амино-1-((2R,3R,4R,5R)-3-фтор-4-гидрокси-5-гидроксиметил-3-метил-тетрагидро-фуран-2-ил)-1Н-пиримидин-2-она формулы
Figure 00000018

включающий
а) превращение сложного эфира (арил)алкановой кислоты (2R,3R,4R)-2-(арил)алканоилоксиметил-4-фтор-4-метил-5-оксо-тетрагидро-фуран-3-ил формулы II
Figure 00000019

в которой R является арилом или алкилом,
в сложный эфир (арил)алкановой кислоты (2R,3R,4R)-2-(арил)алканоилоксиметил-5-хлор-4-фтор-4-метил-тетрагидро-фуран-3-ил формулы III посредством восстановления в присутствии восстановителя и последующее хлорирование в присутствии хлорирующего агента
Figure 00000020

в которой R является арилом или алкилом;
b) переход сложного эфира (арил)алкановой кислоты (2R,3R,4R)-2-(арил)алканоилоксиметил-5-хлор-4-фтор-4-метил-тетрагидро-фуран-3-ил формулы III в сложный эфир (арил)алкановой кислоты (2R,3R,4R)-3-(арил)алканоилокси-5-(4-бензоиламино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметил формулы I с О-триметилсилил-N4-бензоилцитозином в присутствии кислоты Льюиса
Figure 00000021

в которой R является арилом или алкилом, и Bz является бензоилом, и
с) гидролизация сложного эфира (арил)алкановой кислоты (2R,3R,4R,5R)-3-(арил)алканоилокси-5-(4-бензоиламино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-4-фтор-4-метил-тетрагидро-фуран-2-илметил формулы I с получением 4-амино-1-((2R,3R,4R,5R)-3-фтор-4-гидрокси-5-гидроксиметил-3-метил-тетрагидрофуран-2-ил)-1Н-пиримидин-2-она формулы IV в присутствии основания.
2. Способ по п.1, включающий получение сложного эфира (арил)алкановой кислоты (2R,3R,4R)-2-(арил)алканоилоксиметил-4-фтор-4-метил-5-оксо-тетрагидро-фуран-3-ил формулы II
Figure 00000019

в которой R является фенилом,
включающий следующие стадии:
a1) превращение сложного этилового эфира (Е)-3-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-2-метил-акриловой кислоты формулы V
Figure 00000022

в сложный этиловый эфир (2S,3R)-3-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-2,3-дигидрокси-2-метилпропионовой кислоты формулы VI с перманганатом натрия в присутствии этиленгликоля и бикарбоната натрия
Figure 00000023

b1) переход сложного этилового эфира (2S,3R)-3-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-2,3-дигидрокси-2-метилпропионовой кислоты формулы VI в сульфит формулы VII с тионилхлоридом
Figure 00000024

c1) дальнейший перевод сульфита формулы VII в сульфат формулы VIII с помощью гипохлорита натрия
Figure 00000025

d1) трансформация сульфата формулы VIII в сульфат фторгидрина формулы IX с триалкиламином и триэтиламин-трифторгидратом
Figure 00000026

e1) разложение сульфата фторгидрина формулы IX на лактон формулы X с хлористым барием в воде
Figure 00000027

и
f1) ацилирование лактона формулы X для получения конечного продукта формулы II с бензангидридом, в которой R является фенилом.
RU2009117396/04A 2006-10-10 2007-10-05 Способ получения рибофуранозил-пиримидиновых нуклеозидов RU2421461C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85096206P 2006-10-10 2006-10-10
US60/850,962 2006-10-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009117396A RU2009117396A (ru) 2010-11-20
RU2421461C2 true RU2421461C2 (ru) 2011-06-20

Family

ID=39111500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009117396/04A RU2421461C2 (ru) 2006-10-10 2007-10-05 Способ получения рибофуранозил-пиримидиновых нуклеозидов

Country Status (19)

Country Link
US (2) US8912321B2 (ru)
EP (1) EP2084174B1 (ru)
JP (1) JP5252459B2 (ru)
KR (1) KR101057239B1 (ru)
CN (1) CN101600725B (ru)
AU (1) AU2007307057B2 (ru)
BR (1) BRPI0719174A2 (ru)
CA (1) CA2666098C (ru)
DK (1) DK2084174T3 (ru)
ES (1) ES2429290T3 (ru)
GT (1) GT200900080A (ru)
HK (1) HK1133889A1 (ru)
IL (1) IL198086A (ru)
MX (1) MX2009003795A (ru)
PL (1) PL2084174T3 (ru)
PT (1) PT2084174E (ru)
RU (1) RU2421461C2 (ru)
SI (1) SI2084174T1 (ru)
WO (1) WO2008045419A1 (ru)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CN1849142A (zh) 2002-11-15 2006-10-18 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 2′－支链核苷和黄病毒突变
RU2358979C2 (ru) 2003-05-30 2009-06-20 Фармассет, Инк. Модифицированные фторированные аналоги нуклеозида
KR101177590B1 (ko) * 2004-09-14 2012-08-27 파마셋 인코포레이티드 2'-플루오로-2'-알킬 치환되거나 또는 다른 선택적으로치환된 리보퓨라노실 피리미딘 및 퓨린 및 그 유도체의제조
JP4950059B2 (ja) 2004-11-16 2012-06-13 トムソン ライセンシング 映像システムにおけるビットアキュレートシミュレーションのためのフィルムグレインｓｅｉメッセージ挿入
BRPI0517743B1 (pt) 2004-11-16 2017-06-27 Thomson Licensing Method and apparatus for creating a film granulation block
ES2739452T3 (es) 2004-11-17 2020-01-31 Interdigital Vc Holdings Inc Método de simulación de grano de película con precisión de bits basado en coeficientes transformados calculados previamente
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US10715834B2 (en) 2007-05-10 2020-07-14 Interdigital Vc Holdings, Inc. Film grain simulation based on pre-computed transform coefficients
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
KR20110104074A (ko) * 2008-12-23 2011-09-21 파마셋 인코포레이티드 퓨린 뉴클레오시드의 합성
PA8855601A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Forformidatos de nucleósidos
US8551973B2 (en) 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
EP3290428B1 (en) 2010-03-31 2021-10-13 Gilead Pharmasset LLC Tablet comprising crystalline (s)-isopropyl 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2h)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate
CA2794671C (en) 2010-03-31 2018-05-01 Gilead Pharmasset Llc Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
JP5716500B2 (ja) * 2010-06-03 2015-05-13 セントラル硝子株式会社 （２Ｒ）−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン類前駆体の製造方法
WO2012075140A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Pharmasset, Inc. Compounds
JP2014514295A (ja) 2011-03-31 2014-06-19 アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ウイルス感染の治療のための化合物および薬学的組成物
TW201329096A (zh) 2011-09-12 2013-07-16 Idenix Pharmaceuticals Inc 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物
CN106166160A (zh) 2011-09-16 2016-11-30 吉利德制药有限责任公司 用于治疗hcv的组合物
AR089650A1 (es) 2011-10-14 2014-09-10 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfatos 3,5-ciclicos sustituidos de compuestos de nucleotido de purina y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
BR112014005617A2 (pt) 2011-10-21 2017-06-13 Abbvie Inc tratamento de combinação (por exemplo, com abt-072 ou abt -333) de daas para uso no tratamento de hcv
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
ES2572329B1 (es) 2011-10-21 2017-08-24 Abbvie Inc. Combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa y ribavirina pero no interferón, para uso en el tratamientodel vhc
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
SG11201407674TA (en) 2012-05-22 2014-12-30 Idenix Pharmaceuticals Inc D-amino acid compounds for liver disease
AR091156A1 (es) 2012-05-25 2015-01-14 Jansen R & D Ireland Nucleosidos de espirooxetano de uracilo
AR091166A1 (es) * 2012-05-29 2015-01-14 Hoffmann La Roche Proceso de obtencion de compuestos nucleosidos 2-desoxi-2-fluor-2-metil-d-ribofuranosilo
CN103450148B (zh) * 2012-06-04 2018-06-12 浙江九洲药业股份有限公司 一种五元环硫酸酯化合物的合成方法
US9192621B2 (en) 2012-09-27 2015-11-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Esters and malonates of SATE prodrugs
TR201809048T4 (tr) 2012-10-08 2018-07-23 Centre Nat Rech Scient Hcv enfeksiyonu için 2'-kloro nükleosit analogları.
CN103724301A (zh) * 2012-10-10 2014-04-16 上海特化医药科技有限公司 (2r)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其制备方法和用途
EP2909222B1 (en) 2012-10-22 2021-05-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
WO2014099941A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
CN103012386B (zh) * 2012-12-26 2015-04-01 浙江普洛得邦制药有限公司 一种五元环状硫酸酯的制备方法
US20140212491A1 (en) 2013-01-31 2014-07-31 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
US20140271547A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
US9187515B2 (en) 2013-04-01 2015-11-17 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
US20150037282A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
EP4005560A1 (en) 2013-08-27 2022-06-01 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
CN104447923B (zh) * 2013-09-23 2018-03-30 中国药科大学 2’‑脱氧‑2’‑氟‑2’‑甲基核苷衍生物及其制备方法与在制药中的用途
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
WO2016033164A1 (en) 2014-08-26 2016-03-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
WO2016042576A1 (en) 2014-09-16 2016-03-24 Cadila Healthcare Limited Co-crystal of sofosbuvir and amino acid and process for preparation thereof
CN104744539A (zh) * 2014-09-19 2015-07-01 上海皓元生物医药科技有限公司 一种(2’r)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的合成方法
CN104327138B (zh) * 2014-10-21 2017-05-10 齐鲁制药有限公司 Psi‑7977中间体化合物的制备方法
WO2016073756A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside/tide derivatives
US9732110B2 (en) 2014-12-05 2017-08-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
CN104610404B (zh) * 2015-01-16 2016-04-06 南通常佑药业科技有限公司 一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法
KR102363946B1 (ko) 2015-03-06 2022-02-17 아테아 파마슈티컬즈, 인크. HCV 치료를 위한 β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오로-2'-β-C-치환된-2-변형된-N6-치환된 퓨린 뉴클레오티드
CN104829672B (zh) * 2015-05-19 2018-03-13 江苏福瑞生物医药有限公司 一种药物中间体的合成方法
CN105061535A (zh) * 2015-09-02 2015-11-18 江苏科本医药化学有限公司 一种索非布韦中间体的合成方法
CN106554333B (zh) * 2015-09-29 2018-11-30 江苏福瑞生物医药有限公司 一种药物中间体的合成方法
CN106608896B (zh) * 2015-10-26 2019-08-27 江苏福瑞康泰药业有限公司 一种药物中间体的合成方法
CN105418547A (zh) * 2015-11-17 2016-03-23 海门慧聚药业有限公司 索非布韦关键中间体的制备
CN105503983B (zh) * 2015-12-17 2019-06-28 江苏阿尔法药业有限公司 索菲布韦中间体及其衍生物的制备方法
CN105566422B (zh) * 2015-12-29 2019-06-25 江苏阿尔法药业有限公司 索菲布韦中间体或其衍生物的制备方法
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
WO2018013937A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
US10239910B2 (en) 2016-07-20 2019-03-26 Optimus Drugs (P) Limited Process for the preparation of sofosbuvir
EP4088725A1 (en) 2016-09-07 2022-11-16 ATEA Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for the treatment of a virus from the picornaviridae family
UA127407C2 (uk) 2017-02-01 2023-08-16 Атеа Фармасеутікалс, Інк. Гемісульфатна сіль нуклеотиду для лікування спричиненого вірусом гепатиту с захворювання
CN106810515A (zh) * 2017-02-06 2017-06-09 抚州市星辰药业有限公司 一种合成索非布韦的中间体化合物及其合成方法
CN109422789A (zh) * 2017-08-28 2019-03-05 常州制药厂有限公司 一种索非布韦的制备工艺改进方法
JP2021521118A (ja) 2018-04-10 2021-08-26 アテア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 肝硬変を伴うｈｃｖ感染患者の治療
CN108675984A (zh) * 2018-06-22 2018-10-19 江苏阿尔法药业有限公司 索非布韦中间体的制备方法
CN111606961A (zh) * 2019-02-26 2020-09-01 顾世海 一种(2’r)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的工艺生产方法
CN111040010A (zh) * 2019-12-23 2020-04-21 上海红蓝医药科技有限公司 一种索非布韦中间体的合成方法
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR850002973A (ko) * 1983-10-03 1985-05-28 구라바야시 이꾸시로 시티딘 유도체의 제조방법
EA200700564A1 (ru) * 1998-02-25 2007-08-31 Эмори Юниверсити 2`-фторнуклеозиды
NZ516850A (en) 1999-07-30 2004-09-24 Abbott Gmbh & Co 2-pyrazolin-5-ones
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CA2410579C (en) 2000-05-26 2010-04-20 Jean-Pierre Sommadossi Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
HUP0400726A3 (en) 2001-01-22 2007-05-29 Merck & Co Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7105499B2 (en) * 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2003026589A2 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
US7608600B2 (en) * 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
RS113904A (en) 2002-06-28 2007-02-05 Idenix (Cayman) Limited 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
ES2469569T3 (es) 2002-06-28 2014-06-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Prof�rmacos de nucle�sidos modificados en 2' y 3' para el tratamiento de infecciones de Flaviviridae
CN1849142A (zh) 2002-11-15 2006-10-18 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 2′－支链核苷和黄病毒突变
TWI332507B (en) * 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
RU2358979C2 (ru) 2003-05-30 2009-06-20 Фармассет, Инк. Модифицированные фторированные аналоги нуклеозида
WO2005009418A2 (en) 2003-07-25 2005-02-03 Idenix (Cayman) Limited Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c
EP1660511B1 (en) * 2003-08-27 2010-11-03 Biota Scientific Management Pty. Ltd. Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
ES2371947T3 (es) * 2004-04-30 2012-01-11 Daiichi Sankyo Company, Limited Proceso para producir taxano pentacíclico.
PT1773856E (pt) * 2004-07-21 2012-05-14 Gilead Pharmasset Llc Preparação de 2-desoxi-2-fluoro-d-ribofuranosilo pirimidinas e purinas substituídas com alquilo e seus derivados
KR101177590B1 (ko) * 2004-09-14 2012-08-27 파마셋 인코포레이티드 2'-플루오로-2'-알킬 치환되거나 또는 다른 선택적으로치환된 리보퓨라노실 피리미딘 및 퓨린 및 그 유도체의제조

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Helmut Vorbuggen. Adventures in Silicon-Organic Chemistry. Acc. Chem. Res., 1995, 28, p.509-520. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101600725B (zh) 2014-11-26
AU2007307057A1 (en) 2008-04-17
KR20090060460A (ko) 2009-06-12
AU2007307057B2 (en) 2011-09-15
ES2429290T3 (es) 2013-11-14
DK2084174T3 (da) 2013-11-04
CA2666098C (en) 2012-09-25
HK1133889A1 (en) 2010-04-09
EP2084174B1 (en) 2013-07-31
SI2084174T1 (sl) 2013-10-30
KR101057239B1 (ko) 2011-08-16
US8912321B2 (en) 2014-12-16
US20100056770A1 (en) 2010-03-04
PT2084174E (pt) 2013-10-08
GT200900080A (es) 2012-04-10
PL2084174T3 (pl) 2013-12-31
IL198086A (en) 2012-03-29
WO2008045419A1 (en) 2008-04-17
BRPI0719174A2 (pt) 2017-06-13
CA2666098A1 (en) 2008-04-17
JP5252459B2 (ja) 2013-07-31
CN101600725A (zh) 2009-12-09
RU2009117396A (ru) 2010-11-20
JP2010505954A (ja) 2010-02-25
MX2009003795A (es) 2009-06-18
EP2084174A1 (en) 2009-08-05
US20080139802A1 (en) 2008-06-12
IL198086A0 (en) 2009-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2421461C2 (ru) Способ получения рибофуранозил-пиримидиновых нуклеозидов
JP2010505954A5 (ru)
EP2578578B1 (en) Method for producing (2r)-2-fluoro-2-c-methyl-d-ribono- -lactone precursor
BRPI0817909B1 (pt) Métodos de obtenção e de preparação de uma composição diastereomericamente pura, compostos, e método para produzir os referidos compostos
JP2011042690A (ja) ナプロキセンのニトロキシアルキルエステル
CA2872171A1 (en) Process for the preparation of 2-deoxy-2-fluoro-2-methyl-d-ribofuranosyl nucleoside compounds
JP2017538691A5 (ru)
JP2009506118A (ja) ゲムシタビンおよび関連中間体の製造方法
Gioti et al. A new scalable synthesis of entecavir
KR102124470B1 (ko) 신규 혈관누출 차단제의 고수율 제조방법
EP2852583A1 (en) Sulfilimine and sulphoxide methods for producing festinavir
EP1812457A1 (en) STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF ß-NUCLEOSIDES
WO2018029264A1 (en) Process for preparation of dapagliflozin and intermediates thereof
Mukaiyama et al. A New Method for α-Selective Glycosylation Using a Donor, Glycosyl Methyldiphenylphosphonium Iodide, without Any Assistance of Acid Promoters
US20120296099A1 (en) Methods for preparing statin compounds by lactonization
US20090112002A1 (en) Process for preparation of aldonic acids and derivatives thereof
CN1285569C (zh) Z－α－烷氧基亚氨基苯基乙酸衍生物的制备方法
WO2007070804A2 (en) Process for preparing gemcitabine and associated intermediates
CN109879832B (zh) 一种4-烷氧基-2-芳基巯基吗啉-3,5-二酮类化合物及制备方法
RU2049786C1 (ru) Способ получения 2-метоксиметилпенемов
RU2008127984A (ru) Способ получения 2,2,-дифторнуклеозида и его промежуточных соединений
DE4430401A1 (de) D-Xylofuranose-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und neue Zwischenverbindungen für das Verfahren
JP3868235B2 (ja) ２，２’−アンヒドロ核酸化合物誘導体の製造法
JP5349342B2 (ja) ２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンの製造方法
WO2019084740A1 (zh) 一种Glecaprevir合成中间体及其胺盐的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20130304

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20191006