CN103450148B - 一种五元环硫酸酯化合物的合成方法 - Google Patents

一种五元环硫酸酯化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机化学技术领域，涉及一种五元环硫酸酯化合物的合成方法。本发明采用的技术方案是：式3化合物与式2化合物反应合成式1化合物，反应的方程式如下式所示：；其中，P1、P2是羟基保护基，R2=R3为卤素、咪唑基，R1为烷基、芳基或芳烷基。该方法通过一步反应实现，安全简便，后处理操作简单，适合工业化生产。

Description

一种五元环硫酸酯化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，具体涉及硫环化学技术领域。
背景技术
五元环硫酸酯化合物，其基本结构为硫酸酯环：
，
其硫酸酯环上的碳对亲核试剂有很高的反应活性，在有机合成领域有广泛的应用。
式Ⅰ所示的五元环硫酸酯化合物，CAS 号为879551-01-6，是合成PSI-6130即2’-脱氧-2’-氟-2’-碳-甲基胞嘧啶核苷化合物的重要中间体，PSI-6130是HCV（丙型肝炎病毒）NS5B聚合酶抑制剂，在治疗肝癌上有重要的应用前景，
。
WO2008045419和文献1报导了该五元环硫酸酯化合物合成PSI-6130的合成工艺，其合成路线如下：
。
而目前合成五元环硫酸酯有两大基本路线，一种是通过硫酸或硫酸的衍生物反应得到，另一种是先合成五元环亚硫酸酯，再将其氧化成五元环硫酸酯。在WO2008045419和文献1中用到了后者。
WO2008045419和文献1中描述的合成路线如下：
。
WO2008045419和文献1描述的合成路线都是先通过（2S，3R）-乙基-3-（（R）-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环 -4基）-2,3-二羟基-2-甲基丙酸与二氯亚砜环合成五元环亚硫酸酯，后用次氯酸钠氧化成五元环硫酸酯。
可以看出，WO2008045419和文献1中描述的合成工艺路线是通过两步反应实现，首先（2S，3R）-乙基-3-（（R）-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环 -4基）-2,3-二羟基-2-甲基丙酸与二氯亚砜反应生成环亚硫酸酯，然后用氧化剂将环亚硫酸酯氧化成环硫酸酯，反应需通过两步来实现，操作繁琐，而且第一步用二氯亚砜，污染大，第二步用到氧化剂，安全风险大，其次，关于次氯酸钠溶液，商业化的次氯酸钠溶液有效率含量低，导致生产能力小。
鉴于已有制备该五元环硫酸酯类化合物的方法存在的反应原料毒性大、反应步骤复杂，生产能力小，因此需要开发出一种更为经济、简便的制备方法。
文献1：An Efficient and Diastereoselective Synthesis of PSI-6130: AClinically Efficacious Inhibitor of HCV NS5B Polymerase；Journal of OrganicChemistry，Volume 74，Issue 17，Pages 6819-6824，2009 。
发明内容
本发明的目的在于提供一种经一步反应制备五元环硫酸酯类化合物的方法，该方法安全简便，后处理十分简单，生产能力大，适合工业化生产。
本发明采用的技术方案是：式3化合物与式2化合物反应合成式1化合物，反应的方程式如下式所示：
，
其中，P1、P2是羟基保护基，R1为烷基、芳基或芳烷基，R2=R3为卤素、咪唑基。
所述P1、P2相同或者不同地可以是独立的羟基保护基，如甲氧基甲基、苄氧基甲基、叔丁基、苄基、三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基。
所述P1、P2也可以一起形成邻位二醇保护基，所述邻位二醇保护基是指缩醛、缩酮或者原酸酯形式的保护基，如亚乙基、亚异丙基、亚环戊基或亚环己基。
优选地，所述邻位二醇保护基为亚异丙基。
所述R1可以为烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基；芳基，如苯基；芳烷基，如苄基或苯环上有取代基的苄基衍生物。
优选地，所述R1为苯基、苄基、乙基。
更优选地，所述R1为乙基。
优选地，所述R2=R3为氯或咪唑基。
本发明提供的一种优选实施方式中，所述合成式1化合物的工艺为：在有机溶剂中，在碱存在下，式3化合物与式2化合物反应合成式1化合物。
所述有机溶剂可以为酯类、醚类、芳香烃类、烷烃类或卤代烃类。
优选地，所述酯类为甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、丙酸乙酯或丙酸异甲酯；所述醚类为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、异丙醚或戊醚；所述芳香烃类为甲苯或二甲苯；所述烷烃类为戊烷、己烷或环戊烷；所述卤代烃类为二氯甲烷或氯仿。
所述碱可以为有机碱，如仲胺、叔胺；可以为无机碱，如碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐。
优选地，所述的碱金属碳酸氢盐为NaHCO3、KHCO3；所述的碱金属碳酸盐为NaCO3、KCO3。
所述式3化合物、式2化合物、碱的投料配比优选为1:（1 ～5）:（2～15 ）。
所述式3化合物与有机溶剂的质量体积比优选为1:3～50 。
更优选地，所述式3化合物与有机溶剂的质量体积比为1:8～30 。
上述反应中，控制温度优选为-20～50℃。
更优选地，控制温度为0～10℃。
本发明提供了一种用磺酰氯或者1,1’-磺酰二咪唑为反应原料，与式2化合物经一步反应制备五元环硫酸酯类化合物的方法，该方法安全简便，后处理十分简单，生产能力大，适合工业化生产。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的五元环硫酸酯化合物的合成方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：
在洁净干燥的500mL反应瓶中加入200ml乙酸异丙酯，投入20g （2S，3R）-乙基-3-（（R）-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环 -4基）-2,3-二羟基-2-甲基丙酸， 40.8g三乙胺，搅拌溶解。冷却到0-10℃，在0-10℃滴加18g磺酰氯和26ml乙酸异丙酯混合溶液。滴毕，TLC跟踪反应终点，反应毕，依次加入200g水、200g饱和碳酸钠、200g饱和氯化钠水溶液洗涤，加入50g硫酸镁干燥1小时。抽滤，滤液旋干，得25g油状物，收率100%，GC=98.1%。
实施例2：
在洁净干燥的500mL反应瓶中加入200ml甲基叔丁基醚，投入20g （2S，3R）-乙基-3-（（R）-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环 -4基）-2,3-二羟基-2-甲基丙酸， 40.8g三乙胺，搅拌溶解。冷却到0-10℃，在0-10℃滴加18g磺酰氯和26ml甲基叔丁基醚混合溶液。滴毕，TLC跟踪反应终点，。反应毕，依次加入200g水、200g饱和碳酸钠、200g饱和氯化钠水溶液洗涤，加入50g硫酸镁干燥1小时。抽滤，滤液旋干，得25g油状物，收率99%，GC=97.8%。
实施例3：
在洁净干燥的500mL反应瓶中加入200ml甲苯，投入20g （2S，3R）-乙基-3-（（R）-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环 -4基）-2,3-二羟基-2-甲基丙酸， 40.8g三乙胺，搅拌溶解。冷却到0-10℃，在0-10℃滴加18g磺酰氯和26ml甲苯混合溶液。滴毕，TLC跟踪反应终点，反应毕，依次加入200g水、200g饱和碳酸钠、200g饱和氯化钠水溶液洗涤，加入50g硫酸镁干燥1小时。抽滤，滤液旋干，得25g油状物，收率97%，GC=98.5%。
实施例4：
在洁净干燥的500mL反应瓶中加入200ml己烷，投入20g（2S，3R）-乙基-3-（（R）-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环 -4基）-2,3-二羟基-2-甲基丙酸， 40.8g三乙胺，搅拌溶解。冷却到0-10℃，在0-10℃滴加18g磺酰氯和26ml己烷混合溶液。滴毕，TLC跟踪反应终点，反应毕，依次加入200g水、200g饱和碳酸钠、200g饱和氯化钠水溶液洗涤，加入50g硫酸镁干燥1小时。抽滤，滤液旋干，得25g油状物，收率100%，GC=97.5%。
实施例5：
在洁净干燥的500mL反应瓶中加入200ml二氯甲烷，投入20g （2S，3R）-乙基-3-（（R）-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环 -4基）-2,3-二羟基-2-甲基丙酸， 40.8g三乙胺，搅拌溶解。冷却到0-10℃，在0-10℃滴加18g磺酰氯和26ml二氯甲烷混合溶液。滴毕，TLC跟踪反应终点，反应毕，依次加入200g水、200g饱和碳酸钠、200g饱和氯化钠水溶液洗涤，加入50g硫酸镁干燥1小时。抽滤，滤液旋干，得25g油状物，收率100%，GC=97.6%。
实施例6：
在洁净干燥的500mL反应瓶中加入200ml甲苯，投入20g （2S，3R）-乙基-3-（（R）-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环 -4基）-2,3-二羟基-2-甲基丙酸， 40.8gDMAP，搅拌溶解。冷却到10-20℃，在10-20℃滴加26.6g 1,1’-磺酰二咪唑和26ml甲苯混合溶液。滴毕，TLC跟踪反应终点，反应毕，依次加入200g水、200g饱和碳酸钠、200g饱和氯化钠水溶液洗涤，加入50g硫酸镁干燥1小时。抽滤，滤液旋干，得24g油状物，收率93%，GC=97%。
实施例7：
在洁净干燥的500mL反应瓶中加入200ml乙酸异丙酯，投入20g （2S，3R）-乙基-3-（（R）-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环 -4基）-2,3-二羟基-2-甲基丙酸， 70g碳酸钠，搅拌溶解。冷却到0-10℃，在0-10℃滴加18g磺酰氯和26ml乙酸异丙酯混合溶液。滴毕，TLC跟踪反应终点，反应毕，依次加入200g水、200g饱和碳酸钠、200g饱和氯化钠水溶液洗涤，加入50g硫酸镁干燥1小时。抽滤，滤液旋干，得22g油状物，收率85%，GC=90%。

Claims (9)

1.一种五元环硫酸酯化合物的合成方法，其特征在于，式3化合物与式2化合物在碱存在的条件下反应生成式1化合物，
其中，P1、P2是羟基保护基；R2＝R3为卤素、咪唑基；R1为烷基、芳基、芳烷基；所述碱为三乙胺或DMAP。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述R2＝R3为氯或咪唑基。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基或苯环上有取代基的苄基衍生物。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述P1、P2相同或者不同地是独立的羟基保护基或者是一起形成的邻位二醇保护基。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述P1、P2相同或者不同地是甲氧基甲基、苄氧基甲基、叔丁基、苄基、三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基。
6.根据权利要求4所述的合成方法，所述邻位二醇保护基是缩醛形式、缩酮形式或原酸酯形式的保护基。
7.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述邻位二醇保护基是亚乙基、亚异丙基、亚环戊基或亚环己基。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在有机溶剂中，式3化合物与式2化合物反应合成式1化合物。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、丙酸乙酯或丙酸异甲酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、异丙醚、戊醚、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷、环戊烷、二氯甲烷或氯仿。
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