CN104744539A - 一种(2’r)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的合成方法 - Google Patents

一种(2’r)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的合成方法 Download PDF

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李硕梁
郑保富
高强
陈达
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Abstract

本发明公开了一种(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成方法，包括：在有机溶剂和路易斯酸存在的条件下，使(R)-3-F-3-甲基呋喃和2,4-（双羟基保护）嘧啶在25-100℃发生反应，反应完成后经处理得到所述的化合物（Ⅳ），再脱羟基保护得到(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷（Ⅴ）。采用该方法合成(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷时，合成步骤短，操作简便，具有重要的应用价值。

Description

一种(2’R)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的合成方法
技术领域
本发明涉及一种2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷的制备方法。
背景技术
2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷(Ⅴ)是一种关键的医药中间体。产品(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷是sofosbuvir（CAS: 1190307-88-0）关键医药中间体，具有重要的应用意义和经济价值。2014年1月17日，丙肝新药Sovaldi（sofosbuvir，400mg片剂）获欧盟批准，作为抗病毒治疗方案的一部分，用于慢性丙型肝炎（HCV）成人感染者的治疗。Sovaldi为每日一次的口服核苷类似物聚合酶抑制剂，此次批准，为该药在整个欧盟的上市铺平了道路。此前，Sovaldi已于2013年11月获得了欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）建议批准的积极意见。在美国，Sovaldi已于2013年12月获FDA批准，该药是首个获批可用于C型肝炎全口服治疗方案的药物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素（IFN）的需求。在欧洲和世界各地，慢性丙型肝炎（HCV）是导致肝癌和肝移植的主要原因。
根据文献报道，2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷(Ⅲ)的制备方法如下：
方法1：
在WO2008045419， WO 2013178571 A1中描述路线如下，以化合物4为起始原料，经5步反应得到(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷（Ⅴ），此合成路线的反应步骤多，原子经济性低，工艺成本高，且总收率较低。
方法2：
在WO 2013040492中描述的合成路线如下，此合成路线的反应步骤多，路线长，操作繁琐，需要超低温反应，同时后氟代步骤收率很低且需要特殊设备，因此总收率极低，总成本非常高。
鉴于已有制备该(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成方法存在反应步骤复杂，工艺化成本高，整体收率低，因此需要开发出一种更经济、简便的制备方法。
发明内容
本发明公开了一种(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成方法,本发明的制备方法可用以下流程表示：
化合物（I）双羟基保护得到化合物（II）；化合物（Ⅲ）和化合物（II）经反应、处理得到所述的化合物（Ⅳ），化合物（Ⅳ）再脱羟基保护得到(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷（Ⅴ）。
其中， P1、P2是羟基保护基；P3、P4是羟基保护基；R为卤素、OAc、OMs、OTs、O-4-氯苯磺基等易离去基团。
更具体的本发明的制备方法包含如下步骤：
1.   化合物（II）在羟基保护试剂的作用下，反应得到双羟基保护化合物（II）。
2.   化合物（Ⅲ）和化合物（II）按照摩尔比1.0:1.0~4.0，在有机溶剂和路易斯酸存在的条件下，在25-100℃下，发生反应，反应完成后经处理得到所述的化合物（Ⅳ）粗品。
3.   将化合物（Ⅳ）粗品再脱羟基保护得到化合物（Ⅴ）。
本发明方法的优点主要在于：
1)  本方法使用了简便易得商业化的2,4-二羟基嘧啶作为原料，用于合成(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷，相比方法1，克服了原料溶解性问题，极大的节约了溶剂用量和生产成本。
2)  本方法经3步粗品联做反应后即可得到目标的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷，步骤短，操作简便，节约生产成本，合成方法具有新颖性。
3)  本方法合成(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷时，总收率为19-30.7%，具有重要的实际应用价值。
具体实施方案
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20~35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理就可使用。反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60 F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMD Chemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。 
1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400 (Varian Mercury- VX400)仪上，在400MHz操作下记录的。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如： DCM表示二氯甲烷， HMDS表示六甲基二硅胺。
实施例 1
2,4-双(三甲硅氧)嘧啶的合成：氩气保护并搅拌下，往氯苯中依次加入：尿嘧啶(11.2 g, 0.1mol)、硫酸铵(1.32 g 0.01mol)、HMDS(33.8 g, 0.21mol)。油浴升温至氯苯回流（此时油浴温度约为150℃），搅拌反应2小时，直至反应体系溶清，然后再继续反应半小时。后处理：冷至室温，旋转蒸发仪浓缩（70℃），即可得到糖浆状物质，氩气保护密封,直接用于下一步反应。
实施例 2 
(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成：
操作：室温搅拌且氩气保护下，在三口瓶中依次加入3R,4R,5R-2-氯-3-氟-3-甲基-4-苯甲酸基-5-苯甲酸甲酯基四氢呋喃（3.92 g, 0.01 mol）, SnCl4（10.4 g, 0.04 mol）, 2,4-双(三甲硅氧)嘧啶（5.12 g, 0.02 mol）, 氯仿40mL，油浴升温至氯仿回流。此时内温为63℃左右。保持此温度搅拌16小时。后处理：冷至室温，把反应液倒入稀盐酸中，继续搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用DCM反复洗涤（重复此操作3到4次，直至TLC判断滤液中无产物为止）。合并所有滤液，旋转蒸发仪减压浓缩，得到黑棕色固油混合物（LCMS 检测）。将黑棕色固油混合物用NH3/CH3OH（7 M 40 mL）溶解，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（DCM/MeOH=10/1）,得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（0.6 g），收率24% 。
产品谱图数据：1H NMR (DMSO, δ) : 11.4 (s, 1H), 7.95 (1H, d, J=8.0 Hz)，5.75 (1H, d, J=18.8 Hz)，5.64 (2H, m)，5.26 (1H, s)，3.82 (3H, m), 3.62 (1H, m), 1.23 (3H, d, J=18.8 Hz).
实施例 3 
(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成：
操作：室温搅拌且氩气保护下，在三口瓶中依次加入3R,4R,5R-2-氯-3-氟-3-甲基-4-苯甲酸基-5-苯甲酸甲酯基四氢呋喃（3.92 g, 0.01 mol）, ZnCl2（5.44 g, 0.04 mol）, 2,4-双(三甲硅氧)嘧啶（5.12 g, 0.02 mol）, 氯仿40mL，油浴升温至氯仿回流。此时内温为63℃左右。保持此温度搅拌16小时。后处理：冷至室温，把反应液倒入稀盐酸中，继续搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用DCM反复洗涤（重复此操作3到4次，直至TLC判断滤液中无产物为止）。合并所有滤液，旋转蒸发仪减压浓缩，得到黑棕色固油混合物（LCMS 检测）。将黑棕色固油混合物用NH3/CH3OH（7 M 40 mL）溶解，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（DCM/MeOH=10/1）,得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（0.5 g），收率19%。
实施例 4 
(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成：
操作：室温搅拌且氩气保护下，在三口瓶中依次加入3R,4R,5R-2-氯-3-氟-3-甲基-4-苯甲酸基-5-苯甲酸甲酯基四氢呋喃（3.92 g, 0.01 mol）, CF3SO3Si(CH3)3（4.4 g, 0.02 mol）, 2,4-双(三甲硅氧)嘧啶（5.12 g, 0.02 mol）, 氯仿40mL，油浴升温至氯仿回流。此时内温为63℃左右。保持此温度搅拌16小时。后处理：冷至室温，把反应液倒入稀盐酸中，继续搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用DCM反复洗涤（重复此操作3到4次，直至TLC判断滤液中无产物为止）。合并所有滤液，旋转蒸发仪减压浓缩，得到黑棕色固油混合物（LCMS 检测）。将黑棕色固油混合物用NH3/CH3OH（7 M 40 mL）溶解，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（DCM/MeOH=10/1）,得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（0.8 g），收率 30.7%。
实施例 5
(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成：
操作：室温搅拌且氩气保护下，在三口瓶中依次加入3R,4R,5R-2-氯-3-氟-3-甲基-4-苯甲酸基-5-苯甲酸甲酯基四氢呋喃（3.92 g, 0.01 mol）, CF3SO3Si(CH3)3（4.4 g, 0.02 mol）, 2,4-双(三甲硅氧)嘧啶（5.12 g, 0.02 mol）, 无水乙腈40mL，体系25-30℃搅拌反应24小时。后处理：冷至室温，把反应液倒入稀盐酸中，继续搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用DCM反复洗涤（重复此操作3到4次，直至TLC判断滤液中无产物为止）。合并所有滤液，旋转蒸发仪减压浓缩，得到黑棕色固油混合物（LCMS 检测）。将黑棕色固油混合物用NH3/CH3OH（7 M 40 mL）溶解，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（DCM/MeOH=10/1）,得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（0.3 g），收率11.5% 。
实施例 6
(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成：
操作：室温搅拌且氩气保护下，在三口瓶中依次加入3R,4R,5R-2-氯-3-氟-3-甲基-4-苯甲酸基-5-苯甲酸甲酯基四氢呋喃（3.92 g, 0.01 mol）, CF3SO3Si(CH3)3（4.4 g, 0.02 mol）, 2,4-双(三甲硅氧)嘧啶（5.12 g, 0.02 mol）, 无水乙腈40mL，油浴升温至50-55℃，保持此温度搅拌24小时。后处理：冷至室温，把反应液倒入稀盐酸中，继续搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用DCM反复洗涤（重复此操作3到4次，直至TLC判断滤液中无产物为止）。合并所有滤液，旋转蒸发仪减压浓缩，得到黑棕色固油混合物（LCMS 检测）。将黑棕色固油混合物用NH3/CH3OH（7 M 40 mL）溶解，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（DCM/MeOH=10/1）,得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（0.8 g），收率30.7% 。
实施例 7
(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成：
操作：室温搅拌且氩气保护下，在三口瓶中依次加入3R,4R,5R-2-氯-3-氟-3-甲基-4-苯甲酸基-5-苯甲酸甲酯基四氢呋喃（3.92 g, 0.01 mol）, CF3SO3Si(CH3)3（4.4 g, 0.02 mol）, 2,4-双(三甲硅氧)嘧啶（5.12 g, 0.02 mol）, 无水乙腈40mL，油浴升温至95-100℃，保持此温度搅拌16小时。后处理：冷至室温，把反应液倒入稀盐酸中，继续搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用DCM反复洗涤（重复此操作3到4次，直至TLC判断滤液中无产物为止）。合并所有滤液，旋转蒸发仪减压浓缩，得到黑棕色固油混合物（LCMS 检测）。将黑棕色固油混合物用NH3/CH3OH（7 M 40 mL）溶解，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（DCM/MeOH=10/1）,得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（0.4 g），收率15.3% 。
实施例 8 
(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成：
操作：室温搅拌且氩气保护下，在三口瓶中依次加入3R,4R,5R-2-氯-3-氟-3-甲基-4-苯甲酸基-5-苯甲酸甲酯基四氢呋喃（3.92 g, 0.01 mol）, CF3SO3Si(CH3)3（4.4 g, 0.02 mol）, 2,4-双(三甲硅氧)嘧啶（5.12 g, 0.02 mol）, 无水乙腈40mL，油浴升温至70-75℃，保持此温度搅拌16小时。后处理：冷至室温，把反应液倒入稀盐酸中，继续搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用DCM反复洗涤（重复此操作3到4次，直至TLC判断滤液中无产物为止）。合并所有滤液，旋转蒸发仪减压浓缩，得到黑棕色固油混合物（LCMS 检测）。将黑棕色固油混合物用NH3/CH3OH（7 M 40 mL）溶解，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（DCM/MeOH=10/1）,得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（1.0 g），收率38.5% 。
实施例 9 
(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成：
操作：室温搅拌且氩气保护下，在三口瓶中依次加入3R,4R,5R-2-氯-3-氟-3-甲基-4-苯甲酸基-5-苯甲酸甲酯基四氢呋喃（3.92 g, 0.01 mol）, CF3SO3Si(CH3)3（4.4 g, 0.02 mol）, 2,4-双(三甲硅氧)嘧啶（5.12 g, 0.02 mol）, 氯苯40mL，油浴升温至70-75℃，保持此温度搅拌16小时。后处理：冷至室温，把反应液倒入稀盐酸中，继续搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用DCM反复洗涤（重复此操作3到4次，直至TLC判断滤液中无产物为止）。合并所有滤液，旋转蒸发仪减压浓缩，得到黑棕色固油混合物（LCMS 检测）。将黑棕色固油混合物用NH3/CH3OH（7 M 40 mL）溶解，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（DCM/MeOH=10/1）,得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（0.8 g），收率30.7%。
实施例 10
(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成：
操作：室温搅拌且氩气保护下，在三口瓶中依次加入3R,4R,5R-2-溴-3-氟-3-甲基-4-苯甲酸基-5-苯甲酸甲酯基四氢呋喃（4.36 g, 0.01 mol）, SnCl4（10.4 g, 0.04 mol）, 2,4-双(三甲硅氧)嘧啶（5.12 g, 0.02 mol）, 氯仿40mL，油浴升温至氯仿回流。此时内温为63℃左右。保持此温度搅拌16小时。后处理：冷至室温，把反应液倒入稀盐酸中，继续搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用DCM反复洗涤（重复此操作3到4次，直至TLC判断滤液中无产物为止）。合并所有滤液，旋转蒸发仪减压浓缩，得到黑棕色固油混合物（LCMS 检测）。将黑棕色固油混合物用NH3/CH3OH（7 M 40 mL）溶解，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（DCM/MeOH=10/1）,得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（0.8 g），收率30.7% 。
实施例 11
(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成：
操作：室温搅拌且氩气保护下，在三口瓶中依次加入3R,4R,5R-2-溴-3-氟-3-甲基-4-苯甲酸基-5-苯甲酸甲酯基四氢呋喃（4.36 g, 0.01 mol）, ZnCl2（5.44 g, 0.04 mol）, 2,4-双(三甲硅氧)嘧啶（5.12 g, 0.02 mol）, 氯仿40mL，油浴升温至氯仿回流,此时内温为63℃左右,保持此温度搅拌16小时。后处理：冷至室温，把反应液倒入稀盐酸中，继续搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用DCM反复洗涤（重复此操作3到4次，直至TLC判断滤液中无产物为止）。合并所有滤液，旋转蒸发仪减压浓缩，得到黑棕色固油混合物（LCMS 检测）。将黑棕色固油混合物用NH3/CH3OH（7 M 40 mL）溶解，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（DCM/MeOH=10/1）,得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（0.8 g），收率30.7% 。
实施例 12
(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成：
操作：室温搅拌且氩气保护下，在三口瓶中依次加入3R,4R,5R-2-溴-3-氟-3-甲基-4-苯甲酸基-5-苯甲酸甲酯基四氢呋喃（4.36 g, 0.01 mol）, CF3SO3Si(CH3)3（4.4 g, 0.02 mol）, 2,4-双(三甲硅氧)嘧啶（5.12 g, 0.02 mol）, 氯仿40mL，油浴升温至氯仿回流。此时内温为63℃左右。保持此温度搅拌16小时。后处理：冷至室温，把反应液倒入稀盐酸中，继续搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用DCM反复洗涤（重复此操作3到4次，直至TLC判断滤液中无产物为止）。合并所有滤液，旋转蒸发仪减压浓缩，得到黑棕色固油混合物（LCMS 检测）。将黑棕色固油混合物用NH3/CH3OH（7 M 40 mL）溶解，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（DCM/MeOH=10/1）,得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（0.8 g），收率30.8%。
实施例 13
(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成：
操作：室温搅拌且氩气保护下，在三口瓶中依次加入3R,4R,5R-2-乙酸基-3-氟-3-甲基-4-苯甲酸基-5-苯甲酸甲酯基四氢呋喃（4.16 g, 0.01 mol）, SnCl4（10.4 g, 0.04 mol）, 2,4-双(三甲硅氧)嘧啶（5.12 g, 0.02 mol）, 氯仿40mL，油浴升温至氯仿回流。此时内温为63℃左右。保持此温度搅拌16小时。后处理：冷至室温，把反应液倒入稀盐酸中，继续搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用DCM反复洗涤（重复此操作3到4次，直至TLC判断滤液中无产物为止）。合并所有滤液，旋转蒸发仪减压浓缩，得到黑棕色固油混合物（LCMS 检测）。将黑棕色固油混合物用NH3/CH3OH（7 M 40 mL）溶解，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（DCM/MeOH=10/1）,得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（0.8 g），收率30.8%。
实施例 14
(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成：
操作：室温搅拌且氩气保护下，在三口瓶中依次加入3R,4R,5R-2-乙酸基-3-氟-3-甲基-4-苯甲酸基-5-苯甲酸甲酯基四氢呋喃（4.16 g, 0.01 mol）, ZnCl2（5.44 g, 0.04 mol）, 2,4-双(三甲硅氧)嘧啶（5.12 g, 0.02 mol）, 氯仿40mL，油浴升温至氯仿回流。此时内温为63℃左右。保持此温度搅拌16小时。后处理：冷至室温，把反应液倒入稀盐酸中，继续搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用DCM反复洗涤（重复此操作3到4次，直至TLC判断滤液中无产物为止）。合并所有滤液，旋转蒸发仪减压浓缩，得到黑棕色固油混合物（LCMS 检测）。将黑棕色固油混合物用NH3/CH3OH（7 M 40 mL）溶解，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（DCM/MeOH=10/1）,得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（0.8 g），收率30.8%。
实施例 15
(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成：
操作：室温搅拌且氩气保护下，在三口瓶中依次加入3R,4R,5R-2-乙酸基-3-氟-3-甲基-4-苯甲酸基-5-苯甲酸甲酯基四氢呋喃（4.16 g, 0.01 mol）, CF3SO3Si(CH3)3（4.4 g, 0.02 mol）, 2,4-双(三甲硅氧)嘧啶（5.12 g, 0.02 mol）, 氯仿40mL，油浴升温至氯仿回流。此时内温为63℃左右。保持此温度搅拌16小时。后处理：冷至室温，把反应液倒入稀盐酸中，继续搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用DCM反复洗涤（重复此操作3到4次，直至TLC判断滤液中无产物为止）。合并所有滤液，旋转蒸发仪减压浓缩，得到黑棕色固油混合物（LCMS 检测）。将黑棕色固油混合物用NH3/CH3OH（7 M 40 mL）溶解，室温搅拌过夜，旋干，柱层析（DCM/MeOH=10/1）,得(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（0.8 g），收率30.8%。
本发明公开了一种(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的新型合成方法，采用该方法合成(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷时，合成步骤短，操作简便，生产成本低，具有重要的应用价值。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (7)

1.一种(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷的合成方法，其特征在于，在有机溶剂和路易斯酸存在的条件下，使(R)-3-F-3-甲基呋喃和2,4-（双羟基保护）嘧啶在25-100℃发生反应，反应完成后经处理得到所述的化合物（Ⅳ），再脱保护得到(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基尿苷（Ⅴ）,其中， P1、P2是羟基保护基；P3、P4是羟基保护基；R为卤素、OAc、OMs、OTs、O-4-氯苯磺基等易离去基团。
2.根据权利要求书1所述的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成方法，其特征在于，所述P1、P2相同或者不同地是独立的羟基保护基，包括三烷基硅基，二烷基硼基、Ac、Bz 等易离去基团。
3.根据权利要求书1所述的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成方法，其特征在于，所述P3、P4相同或者不同地是独立的羟基保护基或者是一起形成的邻位二醇保护基。
4.根据权利要求书1所述的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成方法，其特征在于，所述R为卤素、OAc、OMs、OTs、O-4-氯苯磺基等易离去基团。
5.根据权利要求书1所述的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成方法，其特征在于，所述路易斯酸为SnCl4、ZnCl2、TiCl4、三氟甲磺酸三烷基硅酯，BF3及其络合物等。
6.根据权利要求书1所述的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、氯苯、乙腈、甲苯、苯腈等。
7. 根据权利要求书1所述的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成方法，其特征在于，所述(R)-3-F-3-甲基呋喃和2,4-（双羟基保护）嘧啶发生反应温度为25-100℃，优选温度50-80℃。
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