RU2007128061A - Индазол-карбоксамидные соединения - Google Patents

Claims (22)

1. Соединение формулы (I):

где R¹ представляет собой водород, галоген, гидрокси, C_1-4алкил или C_1-4алкокси;

R² представляет собой C_3-4алкил или C_3-6циклоалкил;

R³ представляет собой гидрокси, C_1-3алкокси, гидрокси-замещенный C_1-4алкил или -OC(O)NR^aR^b;

R⁴ представляет собой водород или C_1-4алкил;

W выбран из:

(a) Y, где Y выбран из -N(R^8a)C(O)R⁹, -N(R^8a)S(O)₂R¹⁰, -N(R^8a)C(O)OR¹², -N(R^8a)C(O)NR¹³R¹⁴ и -N(R^8a)S(O)₂NR¹³R¹⁴; и

(b) группы формулы (b):

где X выбран из -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)S(O)₂R¹⁰, -S(R¹¹)O₂, -N(R⁸)C(O)OR¹², -N(R⁸)C(O)NR¹³R¹⁴, -N(R⁸)S(O)₂NR¹³R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -OC(O)NR¹³R¹⁴, -C(O)OR¹², -OR¹⁵, -NR⁸R¹⁶, циано, -SR¹⁵, CF₃, пиридинила, пирролила, пиримидинила, тиоморфолинила, тиазолидинила, 1,1-диоксоизотиазолидинила, имидазолила, индолила, тетрагидрофуранила, пирролидинила и пиперидинила, где пирролидинил необязательно замещен оксо, а пиперидинил необязательно замещен 1-3 атомами галогена;

R⁵ представляет собой водород или C_1-4алкил, где C_1-4алкил необязательно замещен гидрокси, C_1-3алкокси или циано;

R⁶ и R⁷, в каждом случае, независимо выбраны из водорода, гидрокси, галогена, циано и C_1-4алкила, где C_1-4алкил необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из гидрокси, C_1-3алкокси, галогена и циано;

R⁸ и R^8a представляют собой водород или C_1-4алкил;

либо R⁵ и R⁸, R⁵ и R⁶ или R⁶ и R⁸, взятые вместе, образуют C_2-5алкиленил, необязательно замещенный гидрокси, галогеном, гидрокси-замещенным C_1-3алкилом или C_1-3алкокси;

либо R³ и R⁵ или R³ и R^8a, взятые вместе, образуют -OCH₂CH₂-;

или R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют -(CH₂)_q-Q-(CH₂)_q, где Q представляет собой кислород или серу, а q независимо равно 0, 1 или 2;

или R⁷ и X, взятые вместе, образуют -NHC(O)NHC(O)- или -C(O)NHC(O)NH-;

R⁹ выбран из водорода, фуранила, тетрагидрофуранила, пиридинила или C_1-4алкила, необязательно замещенного гидрокси или 1-3 атомами галогена;

R¹⁰ выбран из водорода, C_1-4алкила, пиридинила и имидазолила, где C_1-4алкил необязательно замещен -S(O)₂R^c, C_3-6циклоалкилом или 1-3 атомами галогена, а имидазолил необязательно замещен C_1-3алкилом;

или R⁸ и R¹⁰, взятые вместе, образуют C₃алкиленил;

R¹¹ представляет собой -NR^aR^b или C_1-4алкил, где C_1-4алкил необязательно замещен 1-3 атомами галогена;

либо R⁵ и R¹¹ или R⁶ и R¹¹, взятые вместе, образуют C_2-5алкиленил;

R¹² представляет собой C_1-4алкил;

R¹³ и R¹⁴ независимо представляют собой водород или C_1-4алкил;

R¹⁵ представляет собой водород или C_1-4алкил, где C_1-4алкил необязательно замещен гидрокси;

или если X представляет собой -SR¹⁵, то R⁵ и R¹⁵, взятые вместе, образуют C_1-4алкиленил;

R¹⁶ представляет собой -(CH₂)_r-R¹⁷, где r равно 0, 1, 2 или 3; и R¹⁷ выбран из водорода, гидрокси, C_1-3алкила, C_1-3алкокси, -C(O)NR^aR^b, -C(O)-морфолинила, пиридинила, пирролила, пиримидинила, морфолинила и тетрагидрофуранила, где C_1-3алкокси необязательно замещен гидрокси; при условии, что если r равно 0, то R¹⁷ выбран из водорода, C_1-3алкила, пиридинила и пиримидинила; и если r равно 1, то R¹⁷ представляет собой водород или R¹⁷ образует углерод-углеродную связь с -(CH₂)_r-углеродным атомом;

R¹⁸ представляет собой -C(O)O-C_1-3алкил, -S(O)₂-C_1-3алкил или -C(O)-C_1-3алкил;

R^a, R^b и R^c независимо представляют собой водород или C_1-3алкил;

a равно 0 или 1; и

n равно целому числу 1, 2, 3, 4 или 5; при условии, что если n равно 1, то X представляет собой -SR¹⁵ или X образует углерод-углеродную связь с атомом углерода, несущим заместители R⁶ и R⁷;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или стереоизомер.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой водород или галоген; R² представляет собой изопропил или C_4-5циклоалкил, а R⁴ представляет собой водород.

3. Соединение по п.2, где R³ представляет собой гидрокси, метокси, гидроксиметил, -OC(O)NHCH₃ или -OC(O)N(CH₃)₂, либо R³ и R⁵ или R³ и R^8a, взятые вместе, образуют -OCH₂CH₂-.

4. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение формулы (I-a):

где R¹ представляет собой водород, галоген или C_1-4алкил;

R² представляет собой изопропил или C_4-5циклоалкил;

R³ представляет собой гидрокси, C_1-3алкокси или OC(O)NR^aR^b;

W выбран из

(a) Y, где Y выбран из -N(R^8a)C(O)R⁹, -N(R^8a)S(O)₂R¹⁰, -N(R^8a)C(O)OR¹², -N(R^8a)C(O)NR¹³R¹⁴ и -N(R^8a)S(O)₂NR¹³R¹⁴; и

(b) группу формулы (b):

где X выбран из -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)S(O)₂R¹⁰, -S(R¹¹)O₂, -N(R⁸)C(O)OR¹², -N(R⁸)C(O)NR¹³R¹⁴, -N(R⁸)S(O)₂NR¹³R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -OC(O)NR¹³R¹⁴, -C(O)OR¹², -OR¹⁵, -NR⁸R¹⁶ _, циано, -SR¹⁵, CF₃, пиридинила, пирролила, 1,1-диоксо-изотиазолидинила, имидазолила и пирролидинила, где указанный пирролидинил необязательно замещен оксо;

R⁵ представляет собой водород, C_1-3алкил или C_1-3алкил, замещенный в концевом положении гидрокси;

R⁶ и R⁷, в каждом случае, независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген или циано;

R⁸ и R^8a представляют собой водород или C_1-3алкил;

либо R⁵ и R⁸ или R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют C_2-5алкилен;

либо R³ и R⁵ или R³ и R^8a, взятые вместе, образуют -OCH₂CH₂-;

R⁹ представляет собой водород, тетрагидрофуранил, пиридинил или С_1-3алкил;

R¹⁰ представляет собой C_1-3алкил, где C_1-3алкил необязательно замещен -S(O)₂C_1-3алкилом или 1-3 атомами галогена;

R¹¹ представляет собой водород -NR^aR^b или C_1-3алкил, где C_1-3алкил необязательно замещен 1-3 атомами галогена;

либо R⁵ и R¹¹ или R⁶ и R¹¹, взятые вместе, образуют C_2-5алкиленил;

R¹² представляет собой C_1-3алкил;

R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляют собой водород или C_1-3алкил;

R¹⁶ представляет собой -CH₂-C(O)NR^aR^b, -CH₂-C(O)-морфолинил, -CH₂-пиридинил, -CH₂-пиримидинил или -CH₂-тетрагидрофуранил;

R¹⁸ представляет собой -C(O)OCH₃, -S(O)₂CH₃ или -C(O)CH₃;

R^a и R^b независимо представляют собой водород или C_1-3алкил;

a равно 0 или 1; и

n равно целому числу 1, 2 или 3; при условии, что, если n равно 1, то X представляет собой -SR¹⁵, либо X образует углерод-углеродную связь с атомом углерода, несущим заместители R⁶ и R⁷;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или стереоизомер.

5. Соединение по п.4, где W выбран из:

(a) Y, где Y выбран из -N(R^8a)C(O)R⁹, -N(R^8a)S(O)₂R¹⁰ и -N(R^8a)C(O)NR¹³R¹⁴; и

(b) группы формулы (b), где X выбран из -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)S(O)₂R¹⁰, -N(R⁸)C(O)OR¹², -N(R⁸)C(O)NR¹³R¹⁴, -N(R⁸)S(O)₂NR¹³R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -OR¹⁵ и циано.

6. Соединение по п.4, где W выбран из Y, где R^8a представляет собой водород или метил; R⁹ представляет собой водород, тетрагидрофуранил, пиридинил или метил; R¹⁰ и R¹² представляют собой метил или этил; и R¹³ и R¹⁴ независимо представляют собой водород или метил.

7. Соединение по п.4, где W представляет собой группу формулы (b), где:

(i) X представляет собой циано; или

(ii) a равно 0, n равно 2, R⁶ и R⁷ представляют собой водород, R⁵ и R⁸, взятые вместе, образуют C₂алкиленил, и X выбран из -N(R⁸)C(O)R⁹, -N(R⁸)S(O)₂R¹⁰ и -N(R⁸)C(O)NR¹³R¹⁴.

8. Соединение по п.4, где W выбран из -NHC(O)H, -N(CH₃)C(O)H, -NHC(O)CH₃, -N(CH₃)C(O)CH₃, -N(CH₃)S(O)₂CH₃, -N(CH₃)C(O)NHCH₃, -N(CH₃)CH₂CH₂CN, 1-метансульфонилпиперазин-4-ила, 1-диметиламинокарбонил-пиперазин-4-ила, 1-(тетрагидрофуран-2-ил)карбонилпиперазин-4-ила, 3-(метоксикарбониламино)пирролидин-1-ила и 2-(метоксиметилен)пирролидин-1-ила.

9. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:

{(1S,3R,5R)-8-[2-гидрокси-3-((S)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амида 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

((1S,3R,5R)-8-{3-[(2-циано-этил)метиламино]-2-гидроксипропил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)амида 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

((1S,3R,5R)-8-{2-гидрокси-3-[4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил]пропил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)амида 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

{(1S,3R,5R)-8-[2-гидрокси-3-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амида 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

[(1S,3R,5R)-8-(4-карбамоилметилморфолин-2-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амида 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

{(1S,3R,5R)-8-[3-(4-диметилкарбамоилпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амида 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

{(1S,3R,5R)-8-[3-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-2-метоксипропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амида 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-гидрокси-3-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амида 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

метилового эфира [1-(2-гидрокси-3-{(1S,3R,5R)-3-[(1-изопропил-1H-индазол-3-карбонил)амино]-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}пропил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты;

{(1S,3R,5R)-8-[(S)-2-гидрокси-3-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амида 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

{(1S,3R,5R)-8-[2-гидрокси-3-(метансульфонилметиламино)-пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амида 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

{(1S,3R,5R)-8-[3-(ацетил-метиламино)-2-гидроксипропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амида 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

{(1S,3R,5R)-8-[3-(формил-метиламино)-2-гидроксипропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амида 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

{(1S,3R,5R)-8-[3-(1,3-диметилуреидо)-2-гидроксипропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амида 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

((1S,3R,5R)-8-{2-гидрокси-3-[(пиридин-4-карбонил)амино]-пропил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)амида 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

[(1S,3R,5R)-8-(3-формиламино-2-гидроксипропил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-амида 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты; и

{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-гидрокси-3-(метансульфонилметиламино)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}амида 1-изопропил-1H-индазол-3-карбоновой кислоты; и

их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и стереоизомеров.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель.

11. Соединение по любому из пп.1-9, которое может быть использовано в терапии.

12. Применение соединения по любому из пп.1-9 для приготовления лекарственного средства.

13. Применение по п.12, где указанное лекарственное средство используется для лечения патологического состояния у млекопитающего, ассоциированного с активностью 5-НТ₄-рецептора.

14. Применение по п.13, где указанным заболеванием или состоянием является расстройство, ассоциированное с пониженной перистальтикой желудочно-кишечного тракта.

15. Способ лечения млекопитающего, страдающего патологическим состоянием, ассоциированным с активностью 5-HT₄-рецептора, где указанный способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1-9.

16. Способ по п.15, где указанное патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из синдрома раздраженной толстой кишки, хронического запора, функциональной диспепсии, замедленного опорожнения желудка, рефлюкс-эзофагита, пареза желудка, послеоперационного илеита, псевдообструкции тонкого кишечника и индуцированного лекарственными средствами замедленного прохождения содержимого через желудок.

17. Способ лечения расстройства, ассоциированного с пониженной перистальтикой желудочно-кишечного тракта у млекопитающего, где указанный способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1-9.

18. Способ получения соединения формулы (I), где R¹, R², R³, R⁴ и W имеют значения, определенные в п.1, или его соли, или стереоизомер, где указанный способ включает:

(a) взаимодействие соединения формулы (II):

с соединением формулы (III):

(b) взаимодействие соединения формулы (IV):

с соединением формулы (V):

с получением соединения формулы (I), или его соли, или стереоизомера.

19. Способ получения соединения формулы (I), где R³ представляет собой гидрокси, а R¹, R², R⁴ и W определены в п.1, или его соли, или стереоизомера, где указанный способ включает:

(a) взаимодействие соединения формулы (II):

с соединением формулы (III):

(b) взаимодействие соединения формулы (IV):

с соединением формулы (V):

(c) взаимодействие соединения формулы (VI):

или его соли, с соединением формулы (III):

и с соединением формулы (VII):

где L представляет собой уходящую группу; или

(d) взаимодействие соединения формулы (VI) с соединением формулы (VIII):

с получением соединения формулы (I), или его соли, или стереоизомера.

20. Способ получения соединения формулы (I), где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R^8a, R⁹, R¹⁰, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁸, a, n, W и X определены в п.1, при условии, что если a равно 0, то R⁵ представляет собой водород или C_1-4алкил, где C_1-4алкил необязательно замещен гидрокси, C_1-3алкокси или циано, либо, R³ и R⁵, взятые вместе, образуют -OCH₂CH₂-; или его соли, или стереоизомера, где указанный способ включает:

реакцию взаимодействия соединения формулы (IX):

где R¹⁹ представляет собой R⁵, R^8a или R¹⁸;

с соединением формулы (X):

L-W' (X)

где L представляет собой уходящую группу; и

(a) если R¹⁹ представляет собой R^8a, то W” выбран из -C(O)R⁹, -S(O)₂R¹⁰, -C(O)OR¹², -C(O)NR¹³R¹⁴, и -S(O)₂NR¹³R¹⁴;

(b) если R¹⁹ представляет собой R¹⁸, то W” представляет собой -(CH₂)₂-N(R⁵)(CR⁶R⁷)_n-X; и

(c) если a равно 0, то R¹⁹ представляет собой R⁵, W” представляет собой -(CR⁶R⁷)_n-X, а R⁵ представляет собой водород или C_1-4алкил, где C_1-4алкил необязательно замещен гидрокси, C_1-3алкокси или циано, либо, R³ и R⁵, взятые вместе, образуют -OCH₂CH₂-;

с получением соединения формулы (I).

21. Продукт, полученный способом по любому из пп.18, 19 и 20.

22. Способ исследования биологической системы или образца, содержащего 5-НТ₄-рецептор, где указанный способ включает:

(а) контактирование указанной биологической системы или указанного образца с соединением по любому из пп.1-9; и

(b) определение влияния указанного соединения на указанную биологическую систему.