JP4908706B2 - ベンゾフラン誘導体 - Google Patents
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Description
(技術分野)
この発明は、式I:
【0002】
【化9】
【0003】
[式中、Rは1−ピペラジニル、4−R1−ピペラジニル又はLであり、
R′は2−R2−5−R3−ピロール−1−イルカルボニル、4−R4−ピペラジン−1−イルカルボニル、N,N−ジ(tert−ブチルオキシ−カルボニル)アミノカルボニル、−CH=C(R5R6)、ベンゾフラン−2−イル−C≡C−、−C(Hal)3、−CO−C(Hal)3、1,4−ジヒドロベンゾ[d][1,2]オキサジン−3−イルカルボニル又は3,4−ジヒドロベンゾ−1H−フタラジン−2−イルカルボニルであり、
LはCl、Br、IあるいはフリーのOH基又は官能基で変性した反応性のOH基であり、
R1、R4は各場合互いに独立にH、ベンジル又は別のアミノ保護基であり、
R2、R3は各場合互いに独立にH又は炭素原子数1−6のアルキルであり、
R5、R6は各場合互いに独立に炭素原子数1−6のアルキルであり、
HalはF、Cl、Br又はIである。]
のベンゾフラン誘導体、及びそれらの塩に関する。
【0004】
(背景技術)
類似の化合物がドイツ特許DE43 33 254及びDE195 14 567に開示されている。
【0005】
(発明の開示)
本発明は、特に、医薬の合成において中間体として使用もできるがまた医薬の製造に直接使用もできる新規化合物を発見しようとする目的がベースとなった。
【0006】
式Iの化合物及びそれらの塩が医薬の製造には重要な中間体であると共に薬理的性質を有することもわかっている。これら化合物は例えば中枢神経系に効能を示す。
【0007】
本発明は式Iのベンゾフラン誘導体とそれらの塩に関する。
【化9−2】
【0008】
上記及び下記において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R、R′、L、Q及びQ′のラジカルは、特に断らない限り、式IからVに示した意味を有する。
【0009】
上式中、Aは1−4の炭素原子数を有し、炭素原子数1、2、又は3が好ましい。Aは好ましくはメチル又はエチルであり、さらにはプロピル又はイソプロピルであり、またさらにブチル、イソブチル、sec−ブチル又はtert−ブチルである。
【0010】
ラジカルPhはフェニルである。
【0011】
式I、II、V、VI及びVIIの化合物において、L、Q及びQ′は好ましくはCl、Br、I、又は例えば活性エステル、イミダゾリド又は炭素原子数1−6のアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシ)又は炭素原子数6−10のアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニル−又はp−トリルスルホニルオキシ)などの変性した反応性のOH基である。
【0012】
「アミノ保護基」と云う表現は一般的に知られており、アミノ基を化学反応から保護する(ブロックする)のに適するが、分子内の他の場所で望ましい反応が行われたあとに容易に除去可能な基に関する。そのような基の典型的なものは、特に、未置換のアシル、アリール、アラルコキシメチル又はアラルキル基である。アミノ保護基は望ましい反応(又は反応の連続)後に除かれるので、それらの性質や大きさ(サイズ)は別に決定的なものではない。しかしながら、好ましい基は1−20、特に1−8の炭素原子数を有するものである。「アシル基」なる表現は、本方法ならびに本発明化合物に関連して最も広い意味で解釈する必要がある。これらには、脂肪族、アリール脂肪族、芳香族又は複素環式のカルボン酸又はスルホン酸から誘導されたアシル基が含まれ、さらにまた、特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルや特別にアラルコキシカルボニル基が含まれる。このタイプのアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル;フェニルアセチルなどのアラルカノイル;ベンゾイル又はトルイルなどのアロイル;フェノキシアセチルなどのアリールオキシアルカノイル;メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、BOC(tert−ブトキシカルボニル)、2−イオドエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル;CBZ(カルボベンゾキシカルボニル)、「Z」とも呼ばれる)、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、FMOC(9−フルオレニルメトキシカルボニル)などのアラルキルオキシカルボニル;Mtr(4−メトキシ−2,3,6−トリメチルフェニルスルホニル)などのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基はBOC及びMtrであり、さらにはCBZ又はFMOCである。
【0013】
式Iの化合物は1つ以上のキラル中心を持つことができ、したがって種々の立体異性の形態が生じる。式Iはこれらの形態のすべてを含んでいる。
【0014】
本発明はさらに、次のa)−e)を特徴とする、請求項1に記載の式Iのベンゾフラン誘導体及びそれらの塩の製造方法に関する:
a) 式I[式中、RがCl、Br、I、1−ピペラジニル又は4−R1−ピペラジニルであり;R′は2−R2−5−R3−ピロール−1−イルカルボニル、4−R4−ピペラジン−1−イルカルボニル、1,4−ジヒドロベンゾ[d][1,2]オキサジン−3−イルカルボニル又は3,4−ジヒドロベンゾ−1H−フタラジン−2−イルカルボニルである。]の化合物製造のため、式II:
【0015】
【化10】
【0016】
[式中、RはCl、Br、I、1−ピペラジニル又は4−R1−ピペラジニルであり;QはCl、Br、IあるいはフリーのOH基又は官能基で変性したOH基であり;R1は請求項1に示した意味を有する。]の化合物を式III:
R′−H III
[式中、R′は2−R2−5−R3−ピロール−1−イル、4−R4−ピペラジン−1−イル、1,4−ジヒドロベンゾ[d][1,2]オキサジン−3−イル又は3,4−ジヒドロベンゾ−1H−フタラジン−2−イルであり;R2、R3及びR4は請求項1に示した意味を有する。]の化合物と反応させること;あるいは
b) 式I[式中、RはCl、Br、I、1−ピペラジニル又は4−R1−ピペラジニルであり;R′は−CH=C(R5R6)、ベンゾフラン−2−イル−C≡C−、−C(Hal)3又は−CO−C−(Hal)3であり;R1、R5及びR6は請求項1に示した意味を有する。]の化合物製造のため、
i) 式IV:
【0017】
【化11】
【0018】
[式中、RはCl、Br、I、1−ピペラジニル又は4−R1−ピペラジニルである。]の化合物を式V:
Q′−CH2−CO−R′ V
[式中、R′は−CH=C(R5R6)、ベンゾフラン−2−イル−C≡C−、−C(Hal)3又は−CO−C−(Hal)3であり;Q′はCl、Br、IあるいはフリーのOH基又は官能基で変性したOH基であり;R5及びR6は請求項1に示した意味を有する。]の化合物と反応させること;あるいは
ii) 式Va:
【0019】
【化12】
【0020】
[式中、R及びR′はi)に示した意味を有する。]の化合物を環化させること;あるいは
c) 式I[式中、Rは1−ピペラジニルラジカルである。]の化合物を、アミノ保護基の導入によって式I[式中、Rは4−R1−ピペラジニルラジカルであり、R1はアミノ保護基である。]の別の化合物に転化させること;あるいは
d) 式I[式中、Rは4−R1−ピペラジニル基であり、R1はベンジル又は別のアミノ保護基である。]の化合物を、ベンジル又はアミノ保護基を除去することによって式I[式中、R1は1−ピペラジニルである。]の化合物に転化させること;あるいは
e) 式Iの化合物において、例えば
i) Br原子をOHで置換することにより、
ii) OH基をエステル化することにより、又は
iii) Br原子を4−R1−ピペラジニル基(式中、R1はベンジル又はアミノ保護基である。)で置換することにより、
ラジカルRを別のラジカルRに転化させること;及び/又は
式Iの塩基を酸で処理してその塩の1つに転化させること。
【0021】
式Iの化合物及びそれらの製造用の出発物質も、別に、文献(例えば Houben Weylなどの標準的な著作のMethoden der organischen Chemie[有機化学の方法]、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)に記載されているような公知方法、すなわち公知の反応条件下で前記反応に適した方法によって製造される。この場合、それ自体既知であるが本明細書では詳細に述べない別形も使用できる。
【0022】
希望するならば、反応混合物から単離しないでそのままさらに反応させて式Iの化合物とするように、出発物質をその場所で生成させることもできる。式IIの化合物において、ラジカルQは好ましくはCl又はBrであるが、QはまたI、OH又は炭素原子数1−6のアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシ)又は炭素原子数6−10のアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニル−又はp−トリルスルホニルオキシ、1−又は2−ナフタレンスルホニルオキシ)などの変性した反応性のOH基であることもできる。式IIの化合物中、ラジカルRは好ましくはBr又は4−ベンジルピペラジニルである。
【0023】
式IIの化合物はある場合には既知であり、未知の化合物は既知化合物と同様にして容易に製造できる。
【0024】
式IIの化合物と式IIIの化合物との反応は、アミンのアルキル化のための文献から公知のような方法にしたがって進行する。この両成分は、適当ならば密閉管中又はオートクレーブ中で溶媒が存在しなくても互いに溶融できる。しかしながら、不活性溶媒の存在下にこれら化合物を反応させることも可能である。 好適な不活性溶媒は、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレンなどの炭化水素;トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム又はジクロロメタンなどの塩素化炭化水素;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノール又はtert−ブタノールなどのアルコール;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)又はジオキサンなどのエーテル;エチレングリコールモノメチル又はモノエチルエーテル(メチルグリコール又はエチルグリコール)、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などのグリコールエーテル;アセトン又はブタノンなどのケトン;アセトアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド;アセトニトリルなどのニトリル;ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド;二硫化炭素;ニトロメタン又はニトロベンゼンなどのニトロ化合物;酢酸エチルなどのエステル、及び所望により上述の溶媒の互いの混合物又は水との混合物である。
【0025】
例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩、あるいはカリウム、ナトリウム又はカルシウムが好ましいアルカリ金属又はアルカリ土類金属の弱酸の別の塩などの酸結合剤の添加;あるいはトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジン又はキノリンなどの有機塩基、又は過剰の上記アミン成分の添加が有利となる。使用条件によって異なるが、反応時間は数分から14日間、反応温度は0−150°、通常20−130℃の間である。
【0026】
式Vの化合物において、ラジカルQ′はCl又はBrが好ましいが、I、OH又は炭素原子数1−6のアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシ)又は炭素原子数6−10のアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニル−又はp−トリルスルホニル、又は1−又は2−ナフタレンスルホニルオキシ)などの変性した反応性のOH基であってもよい。
【0027】
式IVの化合物において、ラジカルRは好ましくはBr又は4−ベンジルピペラジニルである。
【0028】
式IVの化合物と式Vの化合物との反応は、フェノールのアルキル化に関する文献から公知の方法などにしたがって進行する。
【0029】
式VIの化合物はある場合には公知である;公知でない化合物は公知化合物と同様にして容易に製造できる。環化は一般に公知の方法にしたがって行われる。
【0030】
式Iの化合物からアミノ保護基の除去は、使用した保護基によって異なるが、例えば、TFA(トリフルオロ酢酸)又は過塩素酸などの強酸;さらにまた塩酸又は硫酸などの別の無機強酸;トリクロロ酢酸などの有機強カルボン酸又はベンゼン−又はp−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を使用して好都合に行われる。不活性溶媒を追加存在させることは可能であるが、必ずしも必要ではない。
【0031】
好適な不活性溶媒は、例えば酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフラン又はジオキサンなどのエーテル、ジメチルホルムアミドなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにはまたメタノール、エタノール又はイソプロパノールなどのアルコールなどの有機溶媒及び水である。さらに、上述の溶媒の混合物でもよい。TFAは他の溶剤を加えないで過剰に使用するのが好ましく、過塩素酸は酢酸と70%過塩素酸が9:1の割合の混合物の形で使用するのが好ましい。反応温度は約0°と約50°の間が有利であり、反応は好ましくは15−30°の間で行われる。
【0032】
BOC基は、15−30°において、ジクロロメタン中のTFA又はジオキサン中のおよそ3−5N塩酸を使用して除去される。
【0033】
水素化分解で除去可能な保護基(例えばCBZ又はベンジル)は、例えば触媒(例えば炭素などに好都合に支持されたパラジウムなどの貴金属触媒)の存在下に水素で処理することにより除去できる。ここで適当な溶媒は上記に示したものであり、特に、メタノール又はエタノールなどのアルコール、又はDMFなどのアミドである。水素化分解は一般に約0−100°の温度、約1−200バールの圧力で行われ、20−30°、1−10バールが好ましい。
【0034】
R′がN,N−ジ(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノカルボニルである式Iの化合物は、好ましくは、保護されていないアミノカルボニル化合物(化合物中、Rは4−R1−ピペラジニル又はLであり、Lは請求項1に示した意味であり、R1はベンジル又は別のアミノ保護基である)と、例えばジエチルアミンなどの塩基及び好ましくは触媒量のジメチルアミノピリジンを添加した例えばTHF又はジオキサンなどの不活性溶媒中の(BOC)2Oとの反応により得られる。
【0035】
式Iの塩基は、酸を使用して、例えばエタノールなどの不活性溶媒中の当量の塩基と酸の反応及び後続の蒸発操作によって会合した酸付加塩に転化させることができる。この反応に好適な酸は、特に、生理学的に許容できる塩を与えるものである。したがって、例えば硫酸、硝酸、塩酸又は臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルソりん酸などのりん酸、スルファミン酸などの無機酸が使用でき;さらに特に、脂肪族、脂環式、アリール脂肪族、芳香族又は複素環式のモノ−又はポリ−塩基性のカルボン酸、スルホン酸又は硫酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、りんご酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−又はエタン−スルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−及び−ジスルホン酸、及びラウリル硫酸などの有機酸が使用できる。生理学的に許容されない酸との塩、例えばピクリン酸塩などは式Iの化合物の単離及び/又は精製に使用できる。
【0036】
他方、式Iの化合物は、塩基(例えばナトリウム又はカリウムの水酸化物又は炭酸塩)を使用して相当する金属塩、特にアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、又は相当するアンモニウム塩に転化できる。
【0037】
本発明はさらに、式Iの化合物を医薬合成用の中間体として使用することにも関する。該当する医薬については、例えばドイツ特許DE4333254に記載されている。
【0038】
本発明は、特に、中枢神経系に作用を示す医薬の合成用中間体として式Iの化合物を使用することに関する。ここで好ましくは、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイルベンゾフラン−5−イル)ピペラジンとその塩について特に言及する必要がある。
【0039】
本発明はしたがって、特に、次の(a)−(g)を特徴とする、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル〕−4−(2−カルバモイルベンゾフラン−5−イル)ピペラジン及びその塩の合成に請求項1に記載の式Iの化合物[式中、RはCl、Br、I又は4−R1−ピペラジニルであり;
R′は2−R2−5−R3−ピロール−1−イルカルボニル、4−R4−ピペラジン−1−イルカルボニル、1,4−ジヒドロベンゾ[d][1,2]オキサジン−3−イルカルボニル又は3,4−ジヒドロベンゾ−1H−フタラジン−2−イルカルボニルであり;
R1はベンジル又は別のアミノ保護基であり;
R4はH、ベンジル又は別のアミノ保護基であり;
R2、R3は各場合互いに独立にH又は炭素原子数1−6のアルキルである。]を使用することに関する。
(a) 3−R−6−ヒドロキシベンズアルデヒド[式中、RはCl、Br又はIである。]を式VI:
X−CH2−CO−Q VI
[式中、XはCl、Br、IあるいはフリーのOH基又は官能基で変性したOH基であり;QはOH又はOR″であり;R″は炭素原子数1−6のアルキルである。]の化合物と反応させて式VII:
【0040】
【化13】
【0041】
[式中、RはCl、Br又はIであり;Qは前記に示した意味を有する。]の化合物となすこと;
(b) このようにして得られた化合物において、QをCl、Br、I又は官能基で変性したOH基に転化されること;
(c) このようにして得られた化合物を式III:
R′−H III
[式中、R′は2−R2−5−R3−ピロール−1−イルカルボニル、4−R4−ピペラジン−1−イルカルボニル、1,4−ジヒドロベンゾ[d][1,2]オキサジン−3−イルカルボニル又は3,4−ジヒドロベンゾ−1H−フタラジン−2−イルカルボニルであり;R2、R3及びR4は上掲の意味を有する。]の化合物と反応させて式I:
[式中、RはCl、Br又はIであり;R′は2−R2−5−R3−ピロール−1−イルカルボニル、4−R4−ピペラジン−1−イルカルボニル、1,4−ジヒドロベンゾ[d][1,2]オキサジン−3−イルカルボニル又は3,4−ジヒドロベンゾ−1H−フタラジン−2−イルカルボニルであり;R4はH、ベンジル又は別のアミノ保護基であり;R2、R3は各場合互いに独立にH又は炭素原子数1−6のアルキルである。]の化合物となすこと;
(d) このようにして得られた式Iの化合物において、遷移金属の触媒作用下で式VIII:
4−R1−ピペラジン VIII
[式中、R1はベンジル又は他のアミノ保護基である。]の化合物と反応させることによってラジカルRを別のラジカルRに転化させて式I:
[式中、Rは4−R1−ピペラジニルであり;R′は2−R2−5−R3−ピロール−1−イルカルボニル、4−R4−ピペラジン−1−イルカボニル,1,4−ジヒドロベンゾ[d][1,2]オキサジン−3−イルカルボニル又は3,4−ジヒドロベンゾ−1H−フタラジン−2−イルカルボニルであり;R1はベンジル又は他のアミノ保護基であり;R4はH、ベンジル又は別のアミノ保護基であり;R2、R3は各場合互いに独立にH又は炭素原子数1−6のアルキルである。]の化合物となすこと;
(e) このようにして得られた式Iの化合物を
i) 先ず塩基性加水分解によって式IX:
【0042】
【化14】
【0043】
[式中、Rは4−R1−ピペラジニルであり、R1はベンジル又は別のアミノ保護基である。]の化合物及び/又はその酸付加塩に転化させ、次いでアンモニアを使用して式X:
【0044】
【化15】
【0045】
[式中、Rは4−R1−ピペラジニルであり、R1はベンジル又は別のアミノ保護基である。]の化合物に転化させるか又は
ii) アンモニアを使用して式X:
【0046】
【化16】
【0047】
[式中、Rは4−R1−ピペラジニルであり、R1はベンジル又は別のアミノ保護基である。]の化合物に直接転化させること;
(f) このようにして得られた式Xの化合物を、アミノ保護基R1の除去によって5−(1−ピペラジニル)ベンゾフラン−2−カルボキシアミド又は酸付加塩に転化させること;及び
(g) 5−(1−ピペラジニル)ベンゾフラン−2−カルボキシアミドを3−(4−クロロブチル)−5−シアノインドールと反応させて1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイルベンゾフラン−5−イル)ピペラジンとなし、所望により次いでその酸付加塩に転化させること。
【0048】
3−(4−クロロブチル)−5−シアノインドールはDE4101686に開示されており、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイルベンゾフラン−5−イル)ピペラジンはDE4333254に開示されている。
【0049】
以上及び以下においてすべての温度は℃で示されている。以下の実施例で「通例の操作」とは次のことを意味する:
「必要なら水を加え、最終製品の構成によっては、必要なら、溶液を調節してpHを2−10とし、酢酸エチル又はジクロロメタンで抽出し、有機相を分離して硫酸ソーダで乾燥し、蒸発させて、シリカゲルでのクロマトグラフィにより及び/又は結晶化によって精製する。」
Rfはシリカゲルでの値。
【0050】
(実施例)
実施例1 (2,5−ジメチルピロール−1−イル)−5−ブロモベンゾフラン−2−イル−メタノン
【0051】
【化17】
【0052】
0.3gの水素化ナトリウム(パラフィン油中60%懸濁液)を10mlのTHF中に導入し、0.5mlの2,5−ジメチルピロールを含む10mlのTHFを滴下添加する(5分)。50℃で1時間攪拌後、赤みを帯びた懸濁液が生ずる。10mlのTHF中に1.3gの5−ブロモベンゾフラン−2−カルボニルクロリドを含む液を25℃で滴下添加(5分)し、混合物を引続き2時間攪拌する。次いで完全に脱イオンした水100mlと酢酸エチル100mlを加える。
【0053】
分離した有機層を100mlの水で2回さらに洗浄し、真空で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィ後(溶離剤;ヘプタン/酢酸エチル 4:1)残渣油から700mgの黄色結晶が得られる(収率44%)。m.p.115−116°。
【0054】
実施例2 5−ブロモベンゾフラン−2−カルボン酸ジエチルアミド
【0055】
【化18】
【0056】
1.3gの5−ブロモベンゾフラン−2−カルボニルクロリド、1mlのエチルジイソプロピルアミン及び30mlのトルエンを混合し、その褐色の溶液に攪拌しながら0.62mlのジエチルアミンを加える。やや発熱反応により沈澱物が生成する。5分後、混合物を30mlの完全脱イオン水で処理して相を分離した。有機相を1)20mlの1N HCl、2)20mlの1N NaOH、3)20mlの水、次いで20mlの飽和NaCl溶液で洗浄し、次いで真空中で溶媒成分を除いた。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた後、黄色を帯びた油が溶離剤(MtBエーテル/ヘプタン 2:1)中に生成する。最終重量:無色結晶1.3g(収率:88%)、m.p.79−81°。
【0057】
実施例3 ジ−tert−ブチル N−(5−ブロモベンゾフラン−2−カルボニル)イミド−ジカーボネート
【0058】
【化19】
【0059】
12gの5−ブロモベンゾフラン−2−カルボキシアミド、23.5mlのBOC2O、600mgのDMAP及び8mlのトリエチルアミンを20℃で100mlのTHF中に導入する。吸熱反応で3時間で透明なオレンジ色の溶液が生成する。これを25℃に加温して100mlの水と100mlの酢酸エチルで処理する。有機相を分離して、100mlの水と100mlの飽和食塩溶液で2回洗浄する。有機相を濃縮すると油と結晶の混合物(22g/収率40%)を生成する。粗製品を160mlのエタノールから結晶させると9.0gの黄色結晶が得られる。m.p.138−139°。
【0060】
実施例4 5−ブロモベンゾフラン−2−カルボン酸ジベンジルアミド:
【0061】
【化20】
【0062】
50mlのトルエンと7.9gのジベンジルアミンの溶液を、5.2gの5−ブロモベンゾフラン−2−カルボニルクロリドを含む100mlのトルエン中に、50−60℃で攪拌しながら10分かけて滴下添加する。無色の固体が得られる。滴下添加終了後、混合物をさらに3時間100−110℃で攪拌する。10℃に冷却後、固体生成物(ジベンジルアンモニウムクロリド)を吸引により濾過分離する。次いで濾液を150mlの水と10gの炭酸ナトリウムの混合物で処理して十分に振盪する。有機相を分離して100mlの水で再度洗浄し、硫酸ソーダを使用して乾燥させ、濾過する。濾液をロータベーパー(Rotavapor)で残渣(残渣:9.5g)になるまで真空濃縮する。100mlのメタノールから再結晶後、6.5gの製品(収率77%)が単離後に残る。m.p.114−115°。
【0063】
実施例5 5−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ブロモベンゾフラン−2−カルボン酸ジベンジルアミド:
【0064】
【化21】
【0065】
0.06mgのPd2DBA3及び0.007gの2−ジシクロヘキシルフォスフィノ−2′−ジメチルアミノビフェニルを含む40mlのトルエンを窒素下で25℃で20分間攪拌した。次いで1.58gの5−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−カルボン酸ジベンジルアミド、0.98gの1−ベンジルピペラジン及び1.43gのナトリウムtert−ブチレートを加え、混合物を120℃で2時間攪拌する。冷却した反応混合物を攪拌しながら150mlの水と5mlの37%塩酸の混合物中に攪拌した。この反応混合物を1.5gの炭酸ソーダで中和し、この相を100mlの酢酸エチルで3回抽出する。一緒に合した有機相を5gの硫酸ソーダで乾燥させ、濾液を真空で濃縮すると樹脂状の残渣(1.8gの粗製品)を得る。この粗製品を100mlの酢酸エチル中に溶解させ、活性炭素で清澄化させて濾過する。2Nのエタノール性塩酸25mlを添加することにより、ピペラジン製品が塩酸塩として沈澱し、濾過後、結晶を10mlの酢酸エチルで洗浄し、真空中40℃で乾燥させる。最終重量:1.5g/収率53%、m.p.196−198°。
【0066】
実施例6 シス/トランス−1,2−ジ(5−ブロモベンゾフラン)−2−イルエテン
【0067】
【化22】
【0068】
A) ジエーテルの製造
【0069】
【化23】
【0070】
この化合物は、5−ブロモ−サリシルアルデヒドとCl−CH2−CH=CH−CH2−Clの反応によって得られる。
【0071】
B) ジベンゾフラン誘導体は環化によって得られる。
【0072】
実施例7 2,2′−エチンジイル−ビス−5−ブロモベンゾフラン
【0073】
【化24】
【0074】
A) ジエーテルの製造
【0075】
【化25】
【0076】
5−ブロモサリシルアルデヒドとCl−CH2−CC−CH2−Clとの反応。
【0077】
B) ジエーテルの環化
Claims (4)
- 請求項1に記載の下記化合物及びそれらの塩:
a) (5−ブロモベンゾフラン−2−イル)−(2,5−ジメチルピロール−イル)メタノン。 - 次の(a)−(g)を特徴とする、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル〕−4−(2−カルバモイルベンゾフラン−5−イル)ピペラジン及びその塩の合成のための、請求項1に記載の式Iの化合物
[式中、RはCl、Br、Iであり;
R’は2−R2−5−R3−ピロール−1−イルカルボニルであり;
R2、R3は各場合互いに独立にH又は炭素原子数1−6のアルキルである。]の使用:
(a) 3−R−6−ヒドロキシベンズアルデヒド[式中、RはCl、Br又はIである。]を式II:
X−CH2−CO−Q II
[式中、XはCl、Br、IあるいはフリーのOH基又はイミダゾリド又は炭素原子数1−6のアルキルスルホニルオキシ又は炭素原子数6−10のアリールスルホニルオキシであり;QはOH又はOR’’であり;R’’は炭素原子数1−6のアルキルである。]の化合物と反応させて式IV:
(b) このようにして得られた化合物において、QをCl、Br、I又はイミダゾリド又は炭素原子数1−6のアルキルスルホニルオキシ又は炭素原子数6−10のアリールスルホニルオキシに転化させること;
(c) このようにして得られた化合物を式III:
R’−H III
[式中、R’は2−R2−5−R3−ピロール−1−イルカルボニルであり;R2、R3及びR4は上掲の意味を有する。]の化合物と反応させて式I:
[式中、RはCl、Br又はIであり;R’は2−R2−5−R3−ピロール−1−イルカルボニルであり;R2、R3は各場合互いに独立にH又は炭素原子数1−6のアルキルである。]の化合物となすこと;
(d) このようにして得られた式Iの化合物において、遷移金属の触媒作用下で式V:
4−R1−ピペラジン V
[式中、R1はベンジル又は未置換のアシル、アリール、アラルコキシメチル又はアラルキル基である。]の化合物と反応させることによってラジカルRを別のラジカルに転化させて式I
[式中、Rは4−R1−ピペラジニルであり;R’は2−R2−5−R3−ピロール−1−イルカルボニルであり;R1はベンジル又は未置換のアシル、アリール、アラルコキシメチル又はアラルキル基であり;R4はH、ベンジル又は別の未置換のアシル、アリール、アラルコキシメチル又はアラルキル基であり;R2、R3は各場合互いに独立にH又は炭素原子数1−6のアルキルである。]の化合物となすこと;
(e) このようにして得られた式Iの化合物を
i) 先ず塩基性加水分解によって式VI:
ii) アンモニアを使用して式VII:
(f) このようにして得られた式VIIの化合物を、保護基R1の除去によって5−(1−ピペラジニル)−ベンゾフラン−2−カルボキシアミド又は酸付加塩に転化させること;及び
(g) 5−(1−ピペラジニル)ベンゾフラン−2−カルボキシアミドを3−(4−クロロブチル)−5−シアノインドールと反応させて1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイルベンゾフラン−5−イル)ピペラジンとなし、所望により次いでその酸付加塩に転化させること。 - 請求項1に記載の式Iの化合物の1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイルベンゾフラン−5−イル)ピペラジンの合成用の中間体としての使用。
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