SK287360B6 - Derivát benzofuránu, jeho použitie na prípravu 1-[4-(5-kyanindol- 3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínu a ako medziproduktu na výrobu liečiv - Google Patents
Derivát benzofuránu, jeho použitie na prípravu 1-[4-(5-kyanindol- 3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínu a ako medziproduktu na výrobu liečiv Download PDFInfo
- Publication number
- SK287360B6 SK287360B6 SK6-2002A SK62002A SK287360B6 SK 287360 B6 SK287360 B6 SK 287360B6 SK 62002 A SK62002 A SK 62002A SK 287360 B6 SK287360 B6 SK 287360B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- ylcarbonyl
- formula
- compound
- group
- benzyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 8
- SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N vilazodone Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical class C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title abstract 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- -1 1 -piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 24
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 4
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCCl)=CNC2=C1 NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VGQAMTVAHXIOPQ-UHFFFAOYSA-N (4-benzylpiperazin-1-yl)-[5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1-benzofuran-2-yl]methanone Chemical compound C=1C2=CC(N3CCN(CC=4C=CC=CC=4)CC3)=CC=C2OC=1C(=O)N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 VGQAMTVAHXIOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-yl-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)N)=CC2=CC=1N1CCNCC1 LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FGPAEHRRVKLUHA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzofuran-2-carbonyl chloride Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C(=O)Cl)=CC2=C1 FGPAEHRRVKLUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAPNRQCYSFBWDI-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethyl-1H-pyrrole Chemical compound CC1=CC=C(C)N1 PAPNRQCYSFBWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C=O MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LLPFWOJEDROZDL-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-1-benzofuran-2-yl)-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)methanone Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C(=O)C1=CC2=CC(Br)=CC=C2O1 LLPFWOJEDROZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNWQESYPNMYPBK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC(OC)=CC2=C1 DNWQESYPNMYPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYOVPQORFBWFNO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzofuran Chemical compound BrC1=CC=C2OC=CC2=C1 AYOVPQORFBWFNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYOHEOKELADMTR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 VYOHEOKELADMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMGBINKHUSUVAU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n,n-diethyl-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C(=O)N(CC)CC)=CC2=C1 WMGBINKHUSUVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001484259 Lacuna Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004826 dibenzofurans Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYOIGTKYVVGNMI-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C1=C2C(Br)=C(C(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)CC=3C=CC=CC=3)OC2=CC=C1N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 GYOIGTKYVVGNMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVAHAJDLPQZPEV-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-5-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(Br)=CC=C2OC=1C(=O)N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 NVAHAJDLPQZPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQUHQZAXGTXPLS-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-5-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C1C2=CC(Br)=CC=C2OC1C(=O)N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 VQUHQZAXGTXPLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEUMNQFVAMSSNS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-phenylmethanamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC1=CC=CC=C1 QEUMNQFVAMSSNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Opísaný je derivát benzofuránu všeobecného vzorca (I), kde význam substituentov je uvedený v 1. nároku, použitie tohto derivátu na prípravu 1-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2- karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínu a ako medziproduktu na výrobu liečiv, najmä liečiv pôsobiacich na centrálny nervový systém.
Description
Vynález sa týka derivátov benzofuránu, ich použitia na prípravu l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínu a ako medziproduktu na výrobu liečiv.
Doterajší stav techniky
Podobné zlúčeniny ako podľa vynálezu sú známe z DE 43 33 254 a DE 195 14 567, WO 79/00426 a US 3 734 915. l-[4-(5-Kyánindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín je konkrétne opísaný v nemeckom patente číslo DE 43 33 254. WO 79/00426 sa týka len metoxybenzofuránov, ktoré nespadajú do rozsahu zlúčenín podľa vynálezu. V EP 0 648 767 sú opísané indolylsubstituované piperazinylové a piperidylové deriváty, ktoré rovnako nespadajú do rozsahu zlúčenín podľa vynálezu. V EP 0 738 722 sú opísané benzofúránové deriváty, tie sa však odlišujú od zlúčenín podľa vynálezu substitúciou v polohe 1. Úlohou vynálezu bolo vyvinúť nové zlúčeniny, ktoré by boli obzvlášť vhodné ako medziprodukty na prípravu liečiv a tiež priamo na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je derivát benzofuránu všeobecného vzorca (I)
R' (i), kde znamená
R 1-piperazinylovú skupinu, 4-R1-piperazinylovú skupinu alebo skupinu L,
R' 2-R2-5-R3-pyrol-1 -ylkarbonylovú, 4-R4-piperazin-l-yl-karbonylovú, N,N-di(terc-butoxykarbonyl)aminokarbonylovú, 1,4-dihydrobenzo[d] [ 1,2]oxazin-3-ylkarbonylovú alebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-ylkarbonylovú skupinu,
L atóm chlóru, brómu, jódu, voľnú hydroxylovú skupinu, reaktívnu esterovú skupinu, imidazolidovú skupinu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylsulfonyloxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka,
R1, R4 vždy od seba nezávisle atóm vodíka, benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu,
R2, R3 vždy od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a jeho soli.
Výhodné uskutočnenia derivátu benzofuránu všeobecného vzorca (I) zahŕňajú
a) (5-brómbenzofuran-2-yl)(2,5-dimetylpyrolyl)metanón,
b) (4-benzylpiperazin-l-yl) [5-(4-benzylpiperazin-l-yl)-benzofuran-2-yl]metanón, alebo jeho soli.
Predmetom vynálezu je ďalej použitie derivátu benzofuránu všeobecného vzorca (I), kde znamená
R atóm chlóru, brómu alebo jódu, alebo 4-R’-piperazinylovú skupinu,
R' 2-R2-5-R3-pyrol-l-ylkarbonylovú, 4-R4-piperazin-l-yl-karbonylovú, N,N-di(terc-butoxykarbonyl)aminokarbonylovú, l,4-dihydrobenzo[d] [1,2]oxazin-3-ylkarbonylovú alebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-yl-karbonylovú skupinu,
R1 benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu,
R4 atóm vodíka, benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu,
R2, R3 vždy od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, na prípravu l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínu a jeho soli, pri ktorej sa necháva reagovať 3-R-6-hydroxybenzaldehyd, kde R znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (II)
X-CH2-CO-Q (II), kde znamená
X atóm chlóru, brómu, jódu, voľnú hydroxylovú skupinu, reaktívnu esterovú skupinu, imidazolidovú skupinu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylsulfonyloxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka,
Q skupinu hydroxylovú alebo OR a
R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
(IV), kde R znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu a Q má uvedený význam, v takto získanej zlúčenine sa skupina Q konvertuje na atóm chlóru, brómu, jódu alebo na reaktívnu esterovú skupinu, imidazolidovú skupinu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylsulfonyloxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka; takto získaná zlúčenina sa necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
R'-H (III), kde znamená
R1 2-R2-5-R3-pyrol-l-ylkarbonylovú, 4-R4-piperazin-l-yl-karbonylovú, N,N-di(terc-butoxykarbonyl)aminokarbonylovú, 1,4-dihydrobenzo[d] [l,2]oxazin-3-ylkarbonylovú alebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-ylkarbonylovú skupinu, a R2, R3 a R4 majú uvedený význam, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená
R atóm chlóru, brómu alebo jódu,
R' 2-R2-5-R3-pyrol-1 -ylkarbonylovú, 4-R4-piperazin-1 -ylkarbonylovú, N,N-di(terc-butoxykarbonyl)aminokarbonylovú, l,4-dihydrobenzo[d] [l,2]oxazin-3-ylkarbonylovú alebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-ylkarbonylovú skupinu,
R4 atóm vodíka, benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu,
R2, R3 vždy od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; v získanej zlúčenine všeobecného vzorca (I) sa skupina R konvertuje na inú skupinu R reakciou za katalýzy prechodovým kovom so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
4-R’-piperazín (V), kde znamená
R1 benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená R 4-R’-piperazinylovú skupinu,
R1 2-R2-5-R3-pyrol-1 -ylkarbonylovú, 4-R4-piperazin-l-yl-karbonylovú, N,N-di(terc-butoxykarbonyl)aminokarbonylovú, l,4-dihydrobenzo[d] [1,2]oxazin-3-ylkarbonylovú alebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-yl-karbonylovú skupinu,
R1 benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu,
R4 atóm vodíka, benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu,
R2, R3 vždy od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa
i) najskôr konvertuje zásaditou hydrolýzou na zlúčeninu všeobecného vzorca (VI)
kde znamená
R 4-R1-piperazinylovú skupinu,
R1 benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu, a/alebo na jej adičnú soľ s kyselinou, a zlúčenina všeobecného vzorca (VI) sa pôsobením amoniaku konvertuje na zlúčeninu všeobecného vzorca (VII)
(VII), kde znamená
R skupinu 4-R1-piperazinylovú,
R1 benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu, alebo ii) priamo konvertuje s použitím amoniaku na zlúčeninu všeobecného vzorca (VII)
(VII), kde znamená
R 4-R1-piperazinylovú skupinu,
R1 benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu, a takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (VII) sa odstránením chrániacej skupiny R1 konvertuje na 5-(l-piperazinyl)-benzofuran-2-karboxamid alebo na jeho adičnú soľ s kyselinou a 5-(l-piperazinyl) benzofuran-2-karboxamid sa necháva reagovať s 3-(4-chlórbutyl)-5-kyanindolom za získania l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínu, ktorý sa prípadne konvertuje na adičnú soľ s kyselinou.
Predmetom vynálezu je okrem toho aj použitie derivátu benzofuránu všeobecného vzorca (I) ako medziproduktu na výrobu liečiv, najmä liečiv pôsobiacich na centrálny nervový systém.
Vynález je založený na tom, že boli vyvinuté nové zlúčeniny, ktoré sa môžu používať obzvlášť ako medziprodukty na výrobu liečiv, ale súčasne sa tiež môžu používať priamo na výrobu liečiv. Týmito novými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli, ktoré sú dôležitými medziproduktmi na výrobu liečiv, ako napríklad l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl) piperazínu, a samotné tiež majú farmakologické vlastnosti. Majú napríklad pôsobenie na centrálny nervový systém.
Vo všetkých uvedených zlúčeninách majú použité všeobecné symboly uvedený význam, pokiaľ nie je uvedené inak.
Výraz „skupina chrániaca aminoskupinu“ je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď je žiaduca reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Typické pre také skupiny sú predovšetkým nesubstituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymetylové alebo aralkylové. Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu, po žiaducej reakcii (alebo po slede reakcií) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz „acylová skupina“ sa tu vždy rozumie v najširšom zmysle slova. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín, ako predovšetkým skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbonylové. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové ako fenylacetylová skupina; aroylové ako benzoylová alebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, terc-butoxykarbonylová (BOC), 2-jódetoxykarbonylová; aralkyloxykarbonylové ako skupina karbobenzoxykarbonylová (CBZ), 9-fluórenylmetoxykarbonylová (FMOC) skupina a arylsulfonylová skupina ako skupina 4-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonylová (Mtr). Výhodnými skupinami, chrániacimi aminoskupinu, sú skupiny BOC a Mtr, ďalej skupina CBZ alebo Fmoc.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu mať jedno alebo niekoľko chirálnych centier a môžu byť preto v rôznych stereoizomémych formách. Všeobecný vzorec (I) zahŕňa všetky tieto formy.
3-(4-Chlórbutyl)-5-kyánindol je opísaný v nemeckom patentovom spise číslo DE 4101686 a l-[4-(5-kyánindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín je opísaný v nemeckom patentovom spise číslo DE 4333254.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I).
V zlúčenine všeobecného vzorca (II) znamená Q výhodne atóm chlóru alebo brómu, ale tiež môže znamenať atóm jódu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívne modifikovanú hydroxylovú skupinu, ako je alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka (výhodne metylsulfonyloxyskupina) alebo arylsulfonyloxyskupina so 6 až 10 atómami uhlíka (výhodne fenylsulfonyloxyskupina alebo p-tolylsulfonyloxyskupina, 1-naftalénsulfonyloxyskupina alebo 2-naftalénsulfonyloxyskupina). V zlúčeninách všeobecného vzorca (II) znamená R výhodne atóm brómu alebo 4-benzylpiperazinylovú skupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú samy osebe známe a pokiaľ nie sú známe, môžu sa pripravovať podobne ako známe zlúčeniny.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (II) so zlúčeninami všeobecného vzorca (III) sa vykonáva známymi spôsobmi z literatúry na alkyláciu amínov. Zlúčeniny sa môžu navzájom viazať bez prítomnosti rozpúšťadla, pokiaľ sa reakcia vykonáva vhodne v uzatvorenej rúre alebo v autokláve. Je však tiež možná reakcia týchto zlúčenín v prítomnosti inertného rozpúšťadla.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetra-chlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetra-hydrofurán alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmono-metyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); sírouhlík; nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát. Okrem toho sú tiež vhodné zmesi týchto rozpúšťadiel.
Priaznivá môže byť prísada činidla viažuceho kyselinu, ako sú napríklad hydroxidy, uhličitany alebo hydrogenuhličitany alkalických kovov a kovov alkalických zemín alebo iné soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín so slabými kyselinami, výhodne soli draselné, sodné alebo vápenaté, alebo prísada organických zásad, ako sú trietylamín, dimetyl-amín, pyridín alebo chinolín, alebo nadbytok amínovej zložky. Reakčný čas je podľa zvolených podmienok niekoľko minút až 14 dní a reakčná teplota je 0 až 150 °C, spravidla 20 až 130 °C.
V zlúčenine všeobecného vzorca (V) znamená Q' predovšetkým atóm chlóru alebo brómu, ale tiež môže znamenať atóm jódu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívne modifikovanú hydroxylovú skupinu, ako je alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka (výhodne metylsulfonyloxyskupina) alebo arylsulfonyloxyskupina so 6 až 10 atómami uhlíka (výhodne fenylsulfonyloxyskupina alebo p-tolylsulfonyloxyskupina, 1-naftalénsulfonyloxyskupina alebo 2-naftalénsulfonyloxyskupina).
V zlúčenine všeobecného vzorca (IV) znamená R najmä atóm brómu alebo skupinu 4-benzylpiperazinylovú.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninami všeobecného vzorca (V) sa vykonáva známymi spôsobmi z literatúry na alkyláciu fenolov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sú známe a pokiaľ nie sú známe, môžu sa pripravovať, podobne ako známe zlúčeniny. Cyklizácia sa vykonáva známymi spôsobmi.
Odštepovanie skupiny chrániacej aminoskupinu zo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa vykonáva podľa použitej chrániacej skupiny účelne kyselinou trifluóroctovou alebo peroxychlorovodíkovou, ale tiež použitím iných silných anorganických kyselín, ako sú kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, alebo silných organických karboxylových kyselín, ako sú kyselina trichlóroctová alebo ako sú sulfónové kyseliny, napríklad kyselina benzénsulfónová alebo ρ-toluénsulfónová. Prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla je možná, nie však vždy nutná. Ako inertné rozpúšťadlá sa hodia výhodne organické, napríklad karboxylové kyseliny, ako sú kyselina octová, étery, ako tetrahydrofurán alebo dioxán, amidy, ako dimetylformamid, halogénované uhľovodíky, ako dichlórmetán, ďalej tiež alkoholy, ako metanol, etanol alebo izopropanol, ako tiež voda. Okrem toho sa môžu používať zmesi uvedených rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa používa výhodne v nadbytku bez prísady ďalšieho rozpúšťadla, kyselina peroxychlorovodíková vo forme zmesi kyseliny octovej a 70 % kyseliny peroxychloro vodíkovej v pomere 9:1. Reakčná teplota i e výhodne približne 0 až približne 50 °C, výhodne 15 až 30 °C.
Skupina BOC sa odštepuje výhodne spracovaním trifluóroctovou kyselinou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5 N kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 30 °C.
Hydrogenolyticky odstrániteľné chrániace skupiny (napríklad skupina CBZ alebo skupina benzylová) sa môžu odštepovať napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátora (napríklad katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, ako je paládium, účelne na nosiči, ako na uhlí). Ako rozpúšťadlá sa hodia uvedené roz púšťadlá, predovšetkým napríklad alkoholy, ako metanol alebo etanol, alebo amidy ako dimetylformamid. Hydrogenolýza sa spravidla vykonáva pri teplote približne 0 až 100 °C, za tlaku približne 0,1 až 20 MPa, výhodne pri teplote 20 až 30 °C, za tlaku približne 0,1 až 1 MPa.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená R' N,N-di-(terc-butyloxykarbonyl)aminokarbonylovú skupinu, sa výhodne pripravujú reakciou nechránenej aminokarbonylovej zlúčeniny, kde znamená R skupinu 4-R'-piperazinylovú alebo L, L [lacuna] má význam uvedený pri zlúčenine všeobecného vzorca (I) a R1 skupinu benzylovú alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu, s (BOC)2O v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán za prísady zásady, ako je napríklad dietylamín a výhodne katalytického množstva dimetylaminopyridínu.
Zásada všeobecného vzorca (I) sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú soľ s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, predovšetkým alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová, naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Na druhej strane sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu meniť pri použití zásad (napríklad hydroxidu alebo uhličitanu sodného alebo draselného) na zodpovedajúce kovové soli, najmä na soli s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy alebo na zodpovedajúce amóniové soli.
Vynález sa rovnako týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) ako medziproduktov na výrobu liečiv. Zodpovedajúce liečivá sú opísané v nemeckom patentovom spise číslo DE 4333254.
Vynález sa predovšetkým týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) ako medziproduktov na prípravu liečiv, ktoré pôsobia na centrálny nervový systém. Predovšetkým l-[4-(5-kyánindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazín a jeho soli sú veľmi významné.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú, nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celzia. Výraz „spracovanie obvyklým spôsobom“ v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykonáva sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (2,5-Dimetylpyrol-l-yl)-5-brómbenzofuran-2-ylmetanón
Zavedie sa 0,3 g hydridu sodného (60 % suspenzia v parafínovom oleji) do 10 ml tetrahydrofuránu a 0,5 ml [sic] 2,5-dimetylpyrolu v 10 ml tetrahydrofuránu sa pridá po kvapkách (5 minút). Mieša sa pri teplote 50 °C počas jednej hodiny, pričom sa získa červenastá suspenzia. Pridá sa 1,3 g 5-brómbenzofurán-2-karbonylchloridu v 10 ml tetrahydrofuránu [sic] po kvapkách pri teplote 25 °C (5 minút) a reakčná zmes sa následne mieša počas dvoch hodín. Pridá sa 100 ml dokonalo deionizovanej vody a následne 100 ml etylacetátu. Oddelená organická fáza sa premyje dvakrát vždy 100 ml vody a skoncentruje sa vo vákuu. Po chromatografíi na silikagéli (elučné činidlo systém heptán/etylacetát 4:1) poskytuje zvyšný olej 700 mg žltých kryštálov (výťažok 44 % teórie) s teplotou topenia 115 až 116 °C.
Príklad 2
Dietylamid 5-brómbenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Mieša sa 1,3 g 5-brómbenzofurán-2-karbonylchloridu, 1 ml [sic] etyldiizopropylamínu a 30 ml [sic] toluénu a pridá sa 0,62 ml dietylamínu do hnedo zafarbeného roztoku za miešania. Zrazenina sa vytvára za mierne exotermickej reakcie. Po piatich minútach sa reakčná zmes spracuje 30 ml dokonalo deionizovanej vody a fázy sa rozdelia. Organická fáza sa premyje (1) 20 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, (2) 20 ml IN roztoku hydroxidu sodného, (3) 20 ml vody a potom 20 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Po chromatografii na silikagéli (elučné činidlo systém MtBeter/ heptán 2 : 1) [sic]. Konečná hmotnosť 1,3 g bezfarbých kryštálov [sic] (výťažok 88 % teórie) s teplotou topenia 79 až 81 °C.
Príklad 3
Di-terc-butyl-N-(5-brómbenzofurán-2-karbonyl)imidodikarbonát
Zavedie sa 12 g 5-brómbenzofurán-2-karboxamidu, 23,5 ml BOC2O, 600 mg DMAP a 8 ml trietylamínu do 100 ml tetrahydrofúránu pri teplote 20 °C. Počas troch hodín sa vytvorí číry oranžový roztok za endotermickej reakcie. Roztok sa ohreje na teplotu 25 °C a spracuje sa 100 ml vody a 100 ml etylacetátu. Organická fáza sa oddelí, premyje sa dvakrát 100 ml vody a 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa skoncentruje, čím sa vytvorí zmes oleja a kryštálov (22 g, výťažok 40 % teórie). Po prekryštalizovaní surového produktu zo 160 ml etanolu sa získa 9,0 g žltých kryštálov s teplotou topenia 138 až 139 °C.
Príklad 4
Dibenzylamid 5-brómbenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Roztok 50 ml toluénu a 7,9 g dibenzylamínu sa pridá po kvapkách za miešania pri teplote 50 až 60 °C počas 10 minút do 5,2 g 5-brómbenzofúrán-2-karbonylchloridu v 100 ml toluénu. Získa sa bezfarebná pevná látka. Keď je prikvapkávanie skončené, mieša sa reakčná zmes ešte pri teplote 100 až 110 °C počas ďalších troch hodín. Po ochladení na teplotu 10 °C sa pevný produkt (dibenzylamóniumchlorid) odfiltruje za odsávania. Filtrát sa spracuje zmesou 150 ml vody a 10 g uhličitanu sodného za intenzívneho pretrepávania. Organická fáza sa oddelí, premyje sa opäť 100 ml vody, vysuší sa síranom sodným a sfiltruje sa. Filtrát sa skoncentruje na rotačnom odparovači Rotavapor za vákua za získania zvyšku (9,5 g). Zvyšok sa prekryštalizuje zo 100 ml metanolu, čím sa po izolácii získa 6,5 g produktu (výťažok 77 % teórie) s teplotou topenia 114 až 115 °C.
Príklad 5
Dibenzylamid 5-(4-benzylpiperazin-l-yl)brómbenzofurán-2-karboxylovej kyseliny
Mieša sa 0,06 mg Pd2DBA3 [sic] a 0,007 g 2-dicyklohexyl-fosfino-2'-dimetylaminobifenylu v 40 ml toluénu v prostredí dusíka pri teplote 25 °C počas 20 minút. Pridá sa 1,58 g di-benzylamidu 5-bróm-2,3-dihydrobenzofurán-2-karboxylovej kyseliny, 0,98 g 1-benzylpiperazínu a 1,43 g terc-butylátu sodného a reakčná zmes sa mieša pri teplote 120 °C počas dvoch hodín. Ochladená reakčná zmes sa vmieša do zmesi 150 ml vody a 5 ml 37 % kyseliny chlorovodíkovej za miešania [sic]. Reakčná zmes sa neutralizuje 1,5 g uhličitanu sodného a fáza sa [sic] extrahuje trikrát 100 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa vysušia 5 g síranu sodného a filtrát sa skoncentruje vo vákuu, čím sa získa živicový zvyšok (1,8 g surového produktu). Surový produkt sa rozpustí v 100 ml etylacetátu, vyčíri sa aktivovaným uhlím a sfiltruje sa. Pridaním 25 ml 2-molámej etanolovej chlorovodíkovej kyseliny sa vyzráža piperazínový produkt v podobe hydrochloridu, odfiltruje sa a kryštály sa premyjú 10 ml etylacetátu a vysušia sa vo vákuu pri teplote 40 °C. Získa sa 1,5 g (výťažok 53 % teórie) produktu s teplotou topenia 196 až 198 °C.
Príklad 6 cis/trans-l,2-Di(5-brómbenzofurán)-2-yletén
A) Príprava diéteru
Táto zlúčenina sa získa reakciou 5-brómsalicylaldehydu s C1-CH2-CH=CH-CH2-C1.
B) Dibenzofuránový derivát sa získa cyklizáciou.
Príklad 7
2,2'-Etindiyl-bis-5-brómbenzofurán
A) Príprava diéteru
E/Z
Táto zlúčenina sa získa reakciou 5-brómsalicylaldehydu s CI-CH2-CC-CH2-CI.
B) Cyklizácia diéteru
Priemyselná využiteľnosť
Derivát benzofuránu ako medziprodukt na výrobu farmaceutický účinných zlúčenín a farmaceutických prostriedkov pre humánnu a veterinárnu medicínu, predovšetkým na ošetrovanie chorôb centrálneho nervového systému.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
1. Derivát benzofuránu všeobecného vzorca (I) (I), kde znamená
R 1-piperazinylovú skupinu, 4-R'-piperazinylovú skupinu alebo skupinu L,
R' 2-R2-5-R3-pyrol-l-ylkarbonylovú, 4-R4-piperazin-l-yl-karbonylovú, N,N-di(terc-butoxykarbonyl)aminokarbonylovú, 1,4-dihydrobenzo[d] [ 1,2]oxazin-3-ylkarbonylovú alebo 3,4-dihydrobenzo-1 -H-ftalazin-2-ylkarbonylovú skupinu,
L atóm chlóru, brómu, jódu, voľnú hydroxylovú skupinu, reaktívnu esterovú skupinu, imidazolidovú skupinu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylsulfonyloxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka,
R1, R4 vždy od seba nezávisle atóm vodíka, benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu,
R2, R3 vždy od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a jeho soli.
2. Derivát benzofuránu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorým je
a) (5-brómbenzofuran-2-yl)(2,5-dimetylpyrolyl)metanón,
b) (4-benzylpiperazin-l-yl) [5 -(4-benzylpiperazin-l-yl)benzofuran-2-yl]metanón alebo jeho soľ.
3. Použitie derivátu benzofuránu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde znamená
R atóm chlóru, brómu alebo jódu, alebo 4-R’-piperazinylovú skupinu,
R1 2-R2-5 -R3-pyrol-1 -ylkarbonylovú, 4-R4-piperazin-1 -yl-karbonylovú, N,N-di(terc-butoxykarbonyl)aminokarbonylovú, l,4-dihydrobenzo[d] [l,2]oxazin-3-ylkarbonylovú alebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-yl-karbonylovú skupinu,
R1 benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu,
R4 atóm vodíka, benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu,
R2, R3 vždy od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, na prípravu l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínu a jeho soli, pri ktorej sa necháva reagovať. 3-R-6-Hydroxybenzaldehyd, kde R znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (II)
X-CH2-CO-Q (II), kde znamená
X atóm chlóru, brómu, jódu, voľnú hydroxylovú skupinu, reaktívnu esterovú skupinu, imidazolidovú skupinu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylsulfonyloxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka,
Q skupinu hydroxylovú alebo OR a
R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) kde R znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu a Q má uvedený význam, v takto získanej zlúčenine sa skupina Q konvertuje na atóm chlóru, brómu, jódu alebo na reaktívnu esterovú skupinu, imidazolidovú skupinu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylsulfonyloxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka; takto získaná zlúčenina sa necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
R'-H (III), kde znamená
R’ 2-R2-5-R3-pyrol-l-ylkarbonylovú, 4-R4-piperazin-1 -yl-karbonylovú, N,N-di(terc-butoxykarbonyl)aminokarbonylovú, 1,4-dihydrobenzo[d] [ 1,2]oxazin-3-ylkarbonylovú alebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-ylkarbonylovú skupinu, a R2, R3 a R4 majú uvedený význam, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená
R atóm chlóru, brómu alebo jódu,
R' 2-R2-5-R3-pyrol-1 -ylkarbonylovú, 4-R4-piperazin-1 -yl-karbonylovú, N,N-di(terc-butoxykarbonyl)aminokarbonylovú, l,4-dihydrobenzo[d][l,2]oxazin-3-ylkarbonylovú alebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-ylkarbonylovú skupinu,
R4 atóm vodíka, benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu,
R2, R3 vždy od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
v získanej zlúčenine všeobecného vzorca (I) sa skupina R konvertuje na inú skupinu R reakciou za katalýzy prechodovým kovom so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
4-R’-piperazín (V), kde znamená
R* benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená R 4-R'-piperazinylovú skupinu,
R1 2-R2-5-R3-pyrol-1 -ylkarbonylovú, 4-R4-piperazin-l-yl-karbonylovú, N,N-di(terc-butoxykarbonyl)aminokarbonylovú, l,4-dihydrobenzo[d] [l,2]oxazin-3-ylkarbonylovú alebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-ylkarbonylovú skupinu,
R1 benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu,
R4 atóm vodíka, benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu,
R2, R3 vždy od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (VI), a získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa
i) najskôr konvertuje zásaditou hydrolýzou na zlúčeninu všeobecného vzorca (VI) kde znamená
R 4-R'-L-piperazinylovú skupinu,
R1 benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu, a/alebo na jej adičnú soľ s kyselinou, a zlúčenina všeobecného vzorca (VI) sa pôsobením amoniaku konvertuje na zlúčeninu všeobecného vzorca (VII) (VII), kde znamená
R skupinu 4-R'-piperazinylovú,
R1 benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu, alebo ii) priamo konvertuje s použitím amoniaku na zlúčeninu všeobecného vzorca (VII) (VII), kde znamená
R 4-R’-pipepiperazinylovú skupinu,
R1 benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu, a takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (VII) sa odstránením chránicej skupiny R1 konvertuje na 5-(l-piperazinyl)-benzofuran-2-karboxamid alebo na jeho adičnú soľ s kyselinou a 5-(l-piperazinyl) benzofúran-2-karboxamid sa necháva reagovať s 3-(4-chlórbutyl)-5-kyanindolom za získania l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínu, ktorý sa prípadne konvertuje na adičnú soľ s kyselinou.
4. Použitie derivátu benzofuránu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 ako medziproduktu na výrobu liečiv.
5. Použitie derivátu benzofuránu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 ako medziproduktu na výrobu liečiv pôsobiacich na centrálny nervový systém.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19932314A DE19932314A1 (de) | 1999-07-10 | 1999-07-10 | Benzofuranderivate |
| PCT/EP2000/006089 WO2001004112A2 (de) | 1999-07-10 | 2000-06-29 | Benzofuranderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK62002A3 SK62002A3 (en) | 2002-05-09 |
| SK287360B6 true SK287360B6 (sk) | 2010-08-09 |
Family
ID=7914351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK6-2002A SK287360B6 (sk) | 1999-07-10 | 2000-06-29 | Derivát benzofuránu, jeho použitie na prípravu 1-[4-(5-kyanindol- 3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínu a ako medziproduktu na výrobu liečiv |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6531503B1 (sk) |
| EP (1) | EP1194426B1 (sk) |
| JP (1) | JP4908706B2 (sk) |
| KR (1) | KR100709378B1 (sk) |
| CN (1) | CN1178934C (sk) |
| AR (1) | AR024671A1 (sk) |
| AT (1) | ATE273973T1 (sk) |
| AU (1) | AU767413B2 (sk) |
| BR (1) | BRPI0012329B8 (sk) |
| CA (1) | CA2378603C (sk) |
| CZ (1) | CZ301441B6 (sk) |
| DE (2) | DE19932314A1 (sk) |
| DK (1) | DK1194426T3 (sk) |
| ES (1) | ES2226884T3 (sk) |
| HK (1) | HK1047275B (sk) |
| HU (1) | HU229135B1 (sk) |
| IL (2) | IL147494A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02000316A (sk) |
| MY (1) | MY122667A (sk) |
| NO (1) | NO328209B1 (sk) |
| PL (1) | PL196477B1 (sk) |
| PT (1) | PT1194426E (sk) |
| RU (1) | RU2278862C2 (sk) |
| SI (1) | SI1194426T1 (sk) |
| SK (1) | SK287360B6 (sk) |
| TR (1) | TR200200017T2 (sk) |
| UA (1) | UA73310C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001004112A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200201085B (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006060597A1 (de) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Benzofuran-2-carboxamiden |
| EP2110374A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
| EP2781513A1 (en) * | 2009-03-10 | 2014-09-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Benzofuran derivatives |
| EP2566862B1 (en) | 2010-05-06 | 2015-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzofuranyl analogues as gpr119 modulators |
| EA201270778A1 (ru) | 2010-05-06 | 2013-04-30 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Бициклические гетероарильные аналоги в качестве модуляторов рецептора gpr119 |
| CN102964323B (zh) * | 2012-11-13 | 2015-03-25 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法 |
| JP5924453B2 (ja) * | 2013-06-10 | 2016-05-25 | アステラス製薬株式会社 | 二環式含窒素芳香族ヘテロ環アミド化合物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2724915A (en) * | 1955-11-29 | Snow remover | ||
| DE2757532A1 (de) * | 1977-12-23 | 1979-07-05 | Hoechst Ag | N,n'-disubstituiertes cyclisches diamin und verfahren zu dessen herstellung |
| US5767133A (en) * | 1993-06-14 | 1998-06-16 | Pfizer Inc. | Secondary amines as antidiabetic and antiobesity agents |
| DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
| DE19514567A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Benzofurane |
-
1999
- 1999-07-10 DE DE19932314A patent/DE19932314A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-06-29 US US10/030,471 patent/US6531503B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 CZ CZ20020011A patent/CZ301441B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 SI SI200030518T patent/SI1194426T1/xx unknown
- 2000-06-29 MX MXPA02000316A patent/MXPA02000316A/es active IP Right Grant
- 2000-06-29 PT PT00949229T patent/PT1194426E/pt unknown
- 2000-06-29 KR KR1020017015565A patent/KR100709378B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 PL PL353157A patent/PL196477B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 RU RU2002102234/04A patent/RU2278862C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 DE DE50007501T patent/DE50007501D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 AU AU62665/00A patent/AU767413B2/en not_active Ceased
- 2000-06-29 WO PCT/EP2000/006089 patent/WO2001004112A2/de active IP Right Grant
- 2000-06-29 UA UA2002021055A patent/UA73310C2/uk unknown
- 2000-06-29 ES ES00949229T patent/ES2226884T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 TR TR2002/00017T patent/TR200200017T2/xx unknown
- 2000-06-29 HU HU0201903A patent/HU229135B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 JP JP2001509722A patent/JP4908706B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 CA CA2378603A patent/CA2378603C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 CN CNB008093083A patent/CN1178934C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 DK DK00949229T patent/DK1194426T3/da active
- 2000-06-29 SK SK6-2002A patent/SK287360B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 IL IL14749400A patent/IL147494A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-29 AT AT00949229T patent/ATE273973T1/de active
- 2000-06-29 EP EP00949229A patent/EP1194426B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 BR BRPI0012329A patent/BRPI0012329B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-06 MY MYPI20003075A patent/MY122667A/en unknown
- 2000-07-07 AR ARP000103465A patent/AR024671A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-01-06 IL IL147494A patent/IL147494A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-09 NO NO20020095A patent/NO328209B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-02-07 ZA ZA200201085A patent/ZA200201085B/en unknown
- 2002-11-29 HK HK02108676.2A patent/HK1047275B/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2159238C2 (ru) | Бензофураны и способ их получения | |
| CZ205994A3 (en) | Heterobicyclic compounds | |
| NO20130663L (no) | Metode for fremstilling av aminokrotonylforbindelser | |
| EP1756083A1 (en) | 3-arylsulfonyl-quinolines as 5-ht6 receptor antagonists for the treatment of cns disorders | |
| JP2002507611A (ja) | イミダゾロン食欲抑制薬：ｉｉ．フェニル誘導体 | |
| KR20040111442A (ko) | 벤조푸란 유도체 | |
| SK287360B6 (sk) | Derivát benzofuránu, jeho použitie na prípravu 1-[4-(5-kyanindol- 3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínu a ako medziproduktu na výrobu liečiv | |
| CZ20021822A3 (cs) | Způsob výroby 5-(1-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu aminací katalyzovanou přechodovým kovem | |
| JP2006527706A (ja) | セロトニン再取り込み阻害剤としてのインドール誘導体 | |
| CZ281500B6 (cs) | Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočoviny | |
| CZ293843B6 (cs) | Derivát @@}@@oxocyklohexylBbenzamidu a způsob jeho přípravy | |
| HU211665A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-19. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20140629 |