JPH07149762A - ピペリジン類およびピペラジン類 - Google Patents
ピペリジン類およびピペラジン類Info
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- JPH07149762A JPH07149762A JP6233538A JP23353894A JPH07149762A JP H07149762 A JPH07149762 A JP H07149762A JP 6233538 A JP6233538 A JP 6233538A JP 23353894 A JP23353894 A JP 23353894A JP H07149762 A JPH07149762 A JP H07149762A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 有益な薬理学的な特性を有し、特に、中枢神
経系に有効な新規なピペラジンおよびピペリジン誘導体
およびその生理学的に許容出来る酸付加塩を提供する。 【構成】式Ｉ 【化１】 ［式中Ｉｎｄは 非置換あるいはＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、Ｈ
ａｌ、ＣＯＲ2 あるいはＣＨ2Ｒ2 で一置換または多置
換されているインドール−３−イル基であり、Ｒ1 は非
置換あるいはＣＮ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＡまたはＣＯ
Ｒ2 で一置換されているベンゾフラン−５−イル、２，
３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−
イル、クロマン−４−オン−６−イル、３−クロメン−
６−イル、クロメン−４−オン−６−イルであり、Ｑは
Ｃm Ｈ2mであり、ＺはＮあるいはＣＲ3 である］のピペ
リジンとピペラジン誘導体およびその生理学的に許容出
来る塩，それらを含有する医薬品。
経系に有効な新規なピペラジンおよびピペリジン誘導体
およびその生理学的に許容出来る酸付加塩を提供する。 【構成】式Ｉ 【化１】 ［式中Ｉｎｄは 非置換あるいはＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、Ｈ
ａｌ、ＣＯＲ2 あるいはＣＨ2Ｒ2 で一置換または多置
換されているインドール−３−イル基であり、Ｒ1 は非
置換あるいはＣＮ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＡまたはＣＯ
Ｒ2 で一置換されているベンゾフラン−５−イル、２，
３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−
イル、クロマン−４−オン−６−イル、３−クロメン−
６−イル、クロメン−４−オン−６−イルであり、Ｑは
Ｃm Ｈ2mであり、ＺはＮあるいはＣＲ3 である］のピペ
リジンとピペラジン誘導体およびその生理学的に許容出
来る塩，それらを含有する医薬品。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は式Ｉ
【０００２】
【化２】 ［式中Ｉｎｄは置換されてないインドール−３−イル基
であるかあるいはＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＲ2
あるいはＣＨ2 Ｒ2 で一置換されているか、あるいは多
置換されているインドール−３−イル基であり、Ｒ1 は
非置換あるいはＣＮ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＡあるい
はＣＯＲ2 で一置換されているベンゾフラン−５−イ
ル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマ
ン−６−イル、クロマン−４−オン−６−イル、３−ク
ロメン−６−イル、クロメン−４−オン−６−イルであ
り、Ｑは Ｃm Ｈ2mであり、Ｚは ＮあるいはＣＲ
3 であり、Ａは 炭素原子１−６を有するアルキルで
あり、ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒあるいはＩであり、Ｒ2
は ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ、ＮＨＡあるいはＮＡ2 であり、
Ｒ3 は Ｈ、ＯＨあるいはＯＡであり、ｍは ２、３あ
るいは４である］の新規なピペリジンおよびピペラジン
誘導体に関し、さらにその生理学的に許容出来る塩に関
する。
であるかあるいはＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＲ2
あるいはＣＨ2 Ｒ2 で一置換されているか、あるいは多
置換されているインドール−３−イル基であり、Ｒ1 は
非置換あるいはＣＮ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＯＡあるい
はＣＯＲ2 で一置換されているベンゾフラン−５−イ
ル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、クロマ
ン−６−イル、クロマン−４−オン−６−イル、３−ク
ロメン−６−イル、クロメン−４−オン−６−イルであ
り、Ｑは Ｃm Ｈ2mであり、Ｚは ＮあるいはＣＲ
3 であり、Ａは 炭素原子１−６を有するアルキルで
あり、ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒあるいはＩであり、Ｒ2
は ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ、ＮＨＡあるいはＮＡ2 であり、
Ｒ3 は Ｈ、ＯＨあるいはＯＡであり、ｍは ２、３あ
るいは４である］の新規なピペリジンおよびピペラジン
誘導体に関し、さらにその生理学的に許容出来る塩に関
する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は医薬品
の製造に使用可能である新規な化合物を提供することで
ある。また本発明の別の目的は特に中枢神経系の疾患に
使用することができる医薬品の提供にある。
の製造に使用可能である新規な化合物を提供することで
ある。また本発明の別の目的は特に中枢神経系の疾患に
使用することができる医薬品の提供にある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は式Ｉのピペリジ
ンおよびピペラジン誘導体並びにその生理学的に許容出
来る酸付加塩に関する。式Ｉの化合物およびその生理学
的に許容出来る酸付加塩は有益な薬理学的な特性を有し
ていることが見出されている。かくして、特に、中枢神
経系に有効であって、特に５−ＨＴ1A−アゴイニストお
よび５−ＨＴ−再吸収阻害によって有効である。これら
化合物はさらにセロトニンアゴニストおよびアンタゴニ
ストとしても有効である。これら化合物はトリチウム化
したセロトニンリガンドが海馬のレセプターに結合する
ことを阻害している（コセリー（Ｃｏｓｓｅｒｙ）な
ど、ヨーロッパ薬理学雑誌（Ｅｕｐｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．）１４０（１９８７）、１４３−１
５５）。これら化合物はＢＮＡ線状体中のＤＯＰＡの蓄
積、縫線核中の５−ＨＴＰの蓄積をも緩和する（ザイフ
リート（Ｚｅｙｆｒｉｅｄ）など、ヨーロッパ薬理学雑
誌（Ｅｕｐｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）１
６０（１９８９）、３１−４１）。これら化合物は鎮痛
効果および昇圧効果をも持っている。従って、カテーテ
ルを使用中の意識のある自発高圧ラット（系統 ＳＨＲ
／オカモト（Ｏｋａｍｏｔｏ）／ＮＩＨ−ＭＯ−ＣＨＢ
−キスレグ（Ｋｉｓｓｌｅｇｇ），方法：ウイークス
（Ｗｅｅｋｓ）およびジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）、実験
生物学方法学会誌（Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐｌｔ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｍｅｄ． １０４（１９６０）、６４６−６４
８参照）において、直接測定した血圧がこれら化合物の
経口投与によって低下した。これら化合物は発作および
脳虚血のような脳硬塞（脳卒中）の余病の防止および制
御にも有用である。
ンおよびピペラジン誘導体並びにその生理学的に許容出
来る酸付加塩に関する。式Ｉの化合物およびその生理学
的に許容出来る酸付加塩は有益な薬理学的な特性を有し
ていることが見出されている。かくして、特に、中枢神
経系に有効であって、特に５−ＨＴ1A−アゴイニストお
よび５−ＨＴ−再吸収阻害によって有効である。これら
化合物はさらにセロトニンアゴニストおよびアンタゴニ
ストとしても有効である。これら化合物はトリチウム化
したセロトニンリガンドが海馬のレセプターに結合する
ことを阻害している（コセリー（Ｃｏｓｓｅｒｙ）な
ど、ヨーロッパ薬理学雑誌（Ｅｕｐｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．）１４０（１９８７）、１４３−１
５５）。これら化合物はＢＮＡ線状体中のＤＯＰＡの蓄
積、縫線核中の５−ＨＴＰの蓄積をも緩和する（ザイフ
リート（Ｚｅｙｆｒｉｅｄ）など、ヨーロッパ薬理学雑
誌（Ｅｕｐｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）１
６０（１９８９）、３１−４１）。これら化合物は鎮痛
効果および昇圧効果をも持っている。従って、カテーテ
ルを使用中の意識のある自発高圧ラット（系統 ＳＨＲ
／オカモト（Ｏｋａｍｏｔｏ）／ＮＩＨ−ＭＯ−ＣＨＢ
−キスレグ（Ｋｉｓｓｌｅｇｇ），方法：ウイークス
（Ｗｅｅｋｓ）およびジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）、実験
生物学方法学会誌（Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐｌｔ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｍｅｄ． １０４（１９６０）、６４６−６４
８参照）において、直接測定した血圧がこれら化合物の
経口投与によって低下した。これら化合物は発作および
脳虚血のような脳硬塞（脳卒中）の余病の防止および制
御にも有用である。
【０００５】式Ｉのの化合物およびその生理学的に許容
出来る酸付加塩はしたがって血管退向、抗うつ病、抗精
神薬、神経弛緩剤、および／または昇圧剤、および他の
医薬品活性成分の製造のための中間体としても有用であ
る。
出来る酸付加塩はしたがって血管退向、抗うつ病、抗精
神薬、神経弛緩剤、および／または昇圧剤、および他の
医薬品活性成分の製造のための中間体としても有用であ
る。
【０００６】基Ａは１、２、３、４、５あるいは６個の
炭素原子、特に１あるいは２個の炭素原子を有するアル
キルであって、このましくはメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第２級あるいは第３
級ブチルである。ＯＡは好ましくはメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ、第２級あるいは第３級ブトキシである。
ＮＨＡは好ましくはメチルアミノおよびエチルアミノ、
イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルア
ミノ、第２級あるいは第３級ブチルアミノである。ＮＡ
2 は好ましくはジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−エチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、
ジイソプロピルアミノおよびジ−ｎ−ブチルアミノであ
る。
炭素原子、特に１あるいは２個の炭素原子を有するアル
キルであって、このましくはメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第２級あるいは第３
級ブチルである。ＯＡは好ましくはメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ、第２級あるいは第３級ブトキシである。
ＮＨＡは好ましくはメチルアミノおよびエチルアミノ、
イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルア
ミノ、第２級あるいは第３級ブチルアミノである。ＮＡ
2 は好ましくはジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−エチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、
ジイソプロピルアミノおよびジ−ｎ−ブチルアミノであ
る。
【０００７】同様にＣＯ−ＮＨＡは好ましくはＮ−メチ
ルカルバモイルあるいはＮ−エチルカルバモイルであ
り、ＣＯ−ＮＡ2 は好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイルあるいはＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルである。
ルカルバモイルあるいはＮ−エチルカルバモイルであ
り、ＣＯ−ＮＡ2 は好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイルあるいはＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルである。
【０００８】基Ｉｎｄは置換されてないインドール−３
−イル基であるか、あるいは上記の１基で１置換あるい
は２置換されているインドール−３−イル基である。好
ましくは５−位で置換されており、また４−、６−ある
いは７−位で置換されている。さらに、１−位あるいは
２−位の置換も可能である。インドール−３−イル基の
好ましい置換基はＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＮＨ2 、ＣＨ
2 ＯＨ、であり、しかしＣＯＯＨ，Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＣＨ2 ＮＨ2 、ＣＯＮＨＡ、あるいはＣＯＮＡ2 で
あり、ここでＡは好ましくはメチルあるいはエチルであ
る。
−イル基であるか、あるいは上記の１基で１置換あるい
は２置換されているインドール−３−イル基である。好
ましくは５−位で置換されており、また４−、６−ある
いは７−位で置換されている。さらに、１−位あるいは
２−位の置換も可能である。インドール−３−イル基の
好ましい置換基はＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＮＨ2 、ＣＨ
2 ＯＨ、であり、しかしＣＯＯＨ，Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＣＨ2 ＮＨ2 、ＣＯＮＨＡ、あるいはＣＯＮＡ2 で
あり、ここでＡは好ましくはメチルあるいはエチルであ
る。
【０００９】基Ｒ1 は好ましくは非置換あるいはＣＨ2
ＯＨ、ＣＯＮＨ2 、ＣＯＯＡあるいはＣＯＯＮＨＡで一
置換されているベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、ク
ロメン−４−オン−６−イルである。
ＯＨ、ＣＯＮＨ2 、ＣＯＯＡあるいはＣＯＯＮＨＡで一
置換されているベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、ク
ロメン−４−オン−６−イルである。
【００１０】Ｑは好ましくは−（ＣＨ2 ）4 −であり、
しかし−（ＣＨ2 ）2 −あるいは−（ＣＨ2 ）3 −でも
あり、ただしＺは好ましくは−Ｎ−、−Ｃ（ＯＨ）−あ
るいは−ＣＨ−である。
しかし−（ＣＨ2 ）2 −あるいは−（ＣＨ2 ）3 −でも
あり、ただしＺは好ましくは−Ｎ−、−Ｃ（ＯＨ）−あ
るいは−ＣＨ−である。
【００１１】従って、本発明は上記の少なくとも一つの
基が上記の意味の一つを、特に上記の好ましい意味の一
つを有する式Ｉの化合物に特に関する。これら化合物の
中の好ましいグループは式Ｉに対応する次の部分式Ｉａ
ないしＩｇによって示すことが可能である。ここで詳細
には記載しなかった基とパラメターが式Ｉに対して定義
されているが、ＩａにおいてはＩｎｄはＯＨあるいはＯ
Ａで５−位を置換したインドール−３−イル基であり、
ＩｂにおいてはＩｎｄはＣＯＮＨ2 あるいはＣＮで５−
位を置換したインドール−３−イル基であり、Ｉｃにお
いてはＺはＮであり、Ｒ1 では非置換あるいは置換ベン
ゾフラン−５−イルであり、ＩｄにおいてはＺは−Ｃ
（ＯＨ）−であり、Ｒ1 では置換されてないかあるいは
置換されているベンゾフラン−５−イルであり、Ｉｅに
おいてはＺはＮであり、Ｒ1 は２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−５−イルであり、ＩｆにおいてはＺはＮであ
り、Ｒ1 はクロマン−６−イルであり、Ｉｇにおいては
ＺはＮであり、Ｒ1 はクロメン−４−オン−６−イルで
ある。
基が上記の意味の一つを、特に上記の好ましい意味の一
つを有する式Ｉの化合物に特に関する。これら化合物の
中の好ましいグループは式Ｉに対応する次の部分式Ｉａ
ないしＩｇによって示すことが可能である。ここで詳細
には記載しなかった基とパラメターが式Ｉに対して定義
されているが、ＩａにおいてはＩｎｄはＯＨあるいはＯ
Ａで５−位を置換したインドール−３−イル基であり、
ＩｂにおいてはＩｎｄはＣＯＮＨ2 あるいはＣＮで５−
位を置換したインドール−３−イル基であり、Ｉｃにお
いてはＺはＮであり、Ｒ1 では非置換あるいは置換ベン
ゾフラン−５−イルであり、ＩｄにおいてはＺは−Ｃ
（ＯＨ）−であり、Ｒ1 では置換されてないかあるいは
置換されているベンゾフラン−５−イルであり、Ｉｅに
おいてはＺはＮであり、Ｒ1 は２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−５−イルであり、ＩｆにおいてはＺはＮであ
り、Ｒ1 はクロマン−６−イルであり、Ｉｇにおいては
ＺはＮであり、Ｒ1 はクロメン−４−オン−６−イルで
ある。
【００１２】特に好ましい化合物は部分式ＩｈとＩａｈ
ないしＩｇｈの化合物であり、これらは部分式Ｉおよび
ＩａないしＩｇに対応する。ここでＱは−（ＣＨ2 ）4
−である。
ないしＩｇｈの化合物であり、これらは部分式Ｉおよび
ＩａないしＩｇに対応する。ここでＱは−（ＣＨ2 ）4
−である。
【００１３】本発明はさらに式Ｉのインドール誘導体お
よびその塩の製造方法に関し、その特徴とするところは
式ＩＩ Ｉｎｄ−Ｑ−Ｘ1 ＩＩ ［式中Ｘ1 はＸあるいはＮＨ2 であり、ＸはＣｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＯＨあるいは反応性基を作るように官能基に修
飾されたＯＨ基であり、ＩｎｄとＱは定義したとおりで
ある］、の化合物を式ＩＩＩ Ｘ2 −（ＣＨ2 ）2 −ＺＲ1 −（ＣＨ2 ）2 −Ｘ3 ＩＩＩ ［式中Ｘ2 およびＸ3 は同一であることもあり、異なっ
ていることもあって、Ｘ1 ＝ＮＨ2 ならばそれぞれＸで
あり、他の場合には共にＮＨであり、ＺおよびＲ1 は定
義済みである］の化合物と反応させること、あるいはＺ
がＮである式Ｉの化合物を合成するために式ＩＶ Ｉｎｄ−Ｑ−Ｎ（ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｘ）2 ＩＶ ［式中Ｘ、ＱおよびＩｎｄは定義済みである］の化合物
を式Ｖ Ｒ1 −ＮＨ2 Ｖ ［式中Ｒ1 は定義済みである］と反応させること、ある
いは１個以上の水素原子が１個以上の還元性の基および
／または１個以上の追加のＣ−Ｃおよび／またはＣ−Ｎ
結合で置換されていることを除いては式Ｉを有する化合
物を還元剤で処理すること、あるいは１個以上の水素原
子が１個以上の加溶媒分解可能な基で置換されているこ
とを除いては式Ｉを有する化合物を加溶媒分解剤で処理
すること、および／またはＯＡ基を場合によっては分解
して、ＯＨ基を生じさせ、および／またはＩｎｄ基およ
び／またはＡｒ基を他のＩｎｄおよび／またはＡｒ基に
転換すること、あるいは式Ｉの得られた塩基または酸を
酸あるいは塩基による処理によってその塩の１に変換す
ることにある。
よびその塩の製造方法に関し、その特徴とするところは
式ＩＩ Ｉｎｄ−Ｑ−Ｘ1 ＩＩ ［式中Ｘ1 はＸあるいはＮＨ2 であり、ＸはＣｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＯＨあるいは反応性基を作るように官能基に修
飾されたＯＨ基であり、ＩｎｄとＱは定義したとおりで
ある］、の化合物を式ＩＩＩ Ｘ2 −（ＣＨ2 ）2 −ＺＲ1 −（ＣＨ2 ）2 −Ｘ3 ＩＩＩ ［式中Ｘ2 およびＸ3 は同一であることもあり、異なっ
ていることもあって、Ｘ1 ＝ＮＨ2 ならばそれぞれＸで
あり、他の場合には共にＮＨであり、ＺおよびＲ1 は定
義済みである］の化合物と反応させること、あるいはＺ
がＮである式Ｉの化合物を合成するために式ＩＶ Ｉｎｄ−Ｑ−Ｎ（ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｘ）2 ＩＶ ［式中Ｘ、ＱおよびＩｎｄは定義済みである］の化合物
を式Ｖ Ｒ1 −ＮＨ2 Ｖ ［式中Ｒ1 は定義済みである］と反応させること、ある
いは１個以上の水素原子が１個以上の還元性の基および
／または１個以上の追加のＣ−Ｃおよび／またはＣ−Ｎ
結合で置換されていることを除いては式Ｉを有する化合
物を還元剤で処理すること、あるいは１個以上の水素原
子が１個以上の加溶媒分解可能な基で置換されているこ
とを除いては式Ｉを有する化合物を加溶媒分解剤で処理
すること、および／またはＯＡ基を場合によっては分解
して、ＯＨ基を生じさせ、および／またはＩｎｄ基およ
び／またはＡｒ基を他のＩｎｄおよび／またはＡｒ基に
転換すること、あるいは式Ｉの得られた塩基または酸を
酸あるいは塩基による処理によってその塩の１に変換す
ることにある。
【００１４】式Ｉの化合物はそれ自身公知の文献記載の
ようなその他の方法で合成することも可能であって（例
えば、ホウベン−ワイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）
著、有機化学の方法、ゲオルク−ティーメ出版社、シュ
ツットガルト、有機化学反応、ジョンワイリー＆サンズ
（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）社、ニューヨ
ーク）のような標準的な著作、ドイツ公開特許公報４１
０１ ６８６）すなわち公知であってかつその反応に
適した条件のような反応条件下で合成する。それ自身公
知の種々の変法を使用することも可能であるが、ここで
は詳細には取り上げない。
ようなその他の方法で合成することも可能であって（例
えば、ホウベン−ワイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）
著、有機化学の方法、ゲオルク−ティーメ出版社、シュ
ツットガルト、有機化学反応、ジョンワイリー＆サンズ
（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）社、ニューヨ
ーク）のような標準的な著作、ドイツ公開特許公報４１
０１ ６８６）すなわち公知であってかつその反応に
適した条件のような反応条件下で合成する。それ自身公
知の種々の変法を使用することも可能であるが、ここで
は詳細には取り上げない。
【００１５】希望するならば、特許請求した方法のため
の出発物質はその場でそのまま反応混合物から分離せず
に、直ちに反応させて式Ｉの化合物を合成することも可
能である。
の出発物質はその場でそのまま反応混合物から分離せず
に、直ちに反応させて式Ｉの化合物を合成することも可
能である。
【００１６】式ＩＩの化合物ではＸ1 は好ましくはＸで
あり、従って、式ＩＩＩの化合物では、Ｘ2 およびＸ3
は一緒に好ましくはＮＨである。基Ｘは好ましくはＣｌ
あるいはＢｒであるが、Ｉ、ＯＨあるいは反応性のある
基、特に１−６個の炭素原子を有するアルキルスルフォ
ニルオキシ（例えば、メタンスルフォニルオキシ）ある
いは６−１０個の炭素原子を有するアリルスルフォニル
オキシ（例えば、ベンゼンスルフォニルオキシ、ｐ−ト
ルエンスルフォニルオキシ、ナフタレン−１−あるいは
−２−スルフォニルオキシ）をを精製するように修飾さ
れたＯＨ基であってもよい。
あり、従って、式ＩＩＩの化合物では、Ｘ2 およびＸ3
は一緒に好ましくはＮＨである。基Ｘは好ましくはＣｌ
あるいはＢｒであるが、Ｉ、ＯＨあるいは反応性のある
基、特に１−６個の炭素原子を有するアルキルスルフォ
ニルオキシ（例えば、メタンスルフォニルオキシ）ある
いは６−１０個の炭素原子を有するアリルスルフォニル
オキシ（例えば、ベンゼンスルフォニルオキシ、ｐ−ト
ルエンスルフォニルオキシ、ナフタレン−１−あるいは
−２−スルフォニルオキシ）をを精製するように修飾さ
れたＯＨ基であってもよい。
【００１７】従って、式Ｉのインドール誘導体は式イン
ドール−Ｑ−ＣｌあるいはＩｎｄ−Ｑ−Ｂｒの化合物を
Ｘ2 およびＸ3 が一緒になってＮＨ基である（以降ＩＩ
Ｉａと記載する）式ＩＩＩのピペリジン／ピペラジン誘
導体と反応させることによって得ることができる。
ドール−Ｑ−ＣｌあるいはＩｎｄ−Ｑ−Ｂｒの化合物を
Ｘ2 およびＸ3 が一緒になってＮＨ基である（以降ＩＩ
Ｉａと記載する）式ＩＩＩのピペリジン／ピペラジン誘
導体と反応させることによって得ることができる。
【００１８】式ＩＩおよび特にＩＩＩの化合物のうちの
一部は公知であり、式ＩＩおよびＩＩＩの未知の化合物
は公知化合物に類似して容易に合成することができる。
一部は公知であり、式ＩＩおよびＩＩＩの未知の化合物
は公知化合物に類似して容易に合成することができる。
【００１９】Ｉｎｄ−Ｑ−ＯＨの第１級アルコールは適
当なカルボン酸、あるいはそのエステルを還元すること
によって得ることができる。チオニルクロライド、臭化
水素、三臭化燐、あるいは類似のハロゲン化合物で処理
することによって式Ｉｎｄ−Ｑ−Ｈａｌの対応するハロ
ゲン化物を得る。対応するスルフォニルオキシ化合物は
Ｉｎｄ−Ｑ−ＯＨアルコールから適当なスルフォニルク
ロライドを使った反応によって得ることができる。
当なカルボン酸、あるいはそのエステルを還元すること
によって得ることができる。チオニルクロライド、臭化
水素、三臭化燐、あるいは類似のハロゲン化合物で処理
することによって式Ｉｎｄ−Ｑ−Ｈａｌの対応するハロ
ゲン化物を得る。対応するスルフォニルオキシ化合物は
Ｉｎｄ−Ｑ−ＯＨアルコールから適当なスルフォニルク
ロライドを使った反応によって得ることができる。
【００２０】式Ｉｎｄ−Ｑ−Ｉのヨウ化物は例えば、適
当なｐ−トルエンスルフォン酸エステルでヨウ化カリウ
ムと反応させて得ることができる。式Ｉｎｄ−Ｑ−ＮＨ
2 のアミンを例えばカリウムフタルイミドでハロゲン化
物からあるいは適当なニトリルを還元することによって
得ることができる。
当なｐ−トルエンスルフォン酸エステルでヨウ化カリウ
ムと反応させて得ることができる。式Ｉｎｄ−Ｑ−ＮＨ
2 のアミンを例えばカリウムフタルイミドでハロゲン化
物からあるいは適当なニトリルを還元することによって
得ることができる。
【００２１】大部分のピペラジン誘導体ＩＩＩａは公知
であり、例えばビス（２−クロロエチル）アミンあるい
はビス（２−クロロエチル）アンモニウムクロライドを
５−アミノベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−５−アミ
ノベンゾフラン、６−アミノクロマン、あるいは６−ア
ミノクロメン−４−オンあるいはこれら化合物の適当な
置換誘導体と反応させることにより得ることができる。
であり、例えばビス（２−クロロエチル）アミンあるい
はビス（２−クロロエチル）アンモニウムクロライドを
５−アミノベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−５−アミ
ノベンゾフラン、６−アミノクロマン、あるいは６−ア
ミノクロメン−４−オンあるいはこれら化合物の適当な
置換誘導体と反応させることにより得ることができる。
【００２２】式ＩＩＩの化合物（Ｘ2 およびＸ3 がそれ
ぞれの場合に、Ｘである）は例えば式ＡｌｋｙｌＯＯＣ
−ＣＨ2 −ＺＲ1 −ＣＨ2 −ＣＯＯ−ａｌｋｙｌのジエ
ステルを還元することによって、式ＯＨ−ＣＨ2 −ＣＨ
2 −ＺＲ1 −ＣＨ2 −ＣＨ2ＯＨ（ＩＩＩ、Ｘ2 ＝Ｘ3
＝ＯＨ）の化合物を作製し、希望するならば、その後Ｓ
ＯＣｌ2 あるいはＰＢｒ3 と反応させる。
ぞれの場合に、Ｘである）は例えば式ＡｌｋｙｌＯＯＣ
−ＣＨ2 −ＺＲ1 −ＣＨ2 −ＣＯＯ−ａｌｋｙｌのジエ
ステルを還元することによって、式ＯＨ−ＣＨ2 −ＣＨ
2 −ＺＲ1 −ＣＨ2 −ＣＨ2ＯＨ（ＩＩＩ、Ｘ2 ＝Ｘ3
＝ＯＨ）の化合物を作製し、希望するならば、その後Ｓ
ＯＣｌ2 あるいはＰＢｒ3 と反応させる。
【００２３】化合物ＩＩおよびＩＩＩの反応はアミンの
アルキル化のための文献に公知のような方法によって進
行する。溶媒のない場合には、封管中であるいは必要な
場合にはオートクレーブ中で、成分を一緒に溶融するこ
とも可能である。しかしながら、不活性溶媒中で化合物
を反応させることも可能である。適当な溶媒の例はベン
ゼン、トルエンあるいはキシレンのような炭化水素、ア
セトン、ブタノンようなケトン、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノールのようなアルコ
ール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）あるいはジオキサ
ンのようなエーテル類、ジメチルフォルマミド（ＤＭ
Ｆ）あるいはＮ−メチルピロリドンのようなアミド、ア
セトニトリルのようなニトリル、希望するならば、その
他のこれらの溶媒同士の混合物、および水との混合物で
ある。酸結合剤、例えば、アルカリ金属、あるいはアル
カリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩あるいはそ
の他の弱酸のアルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金属
塩、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウム塩を
添加することは好ましく、あるいはトリエチルアミン、
ジメチルアニリン、ピリジンあるいはキノリンのような
有機塩基を添加すること、あるいはアミン成分Ｉｎｄ−
Ｑ−ＮＨ2 あるいは式ＩＩＩａのピペリジンあるいはピ
ペラジン誘導体の過剰量を添加することも好ましいこと
もある。その反応時間は数分から１４日の間にあり、使
用した反応条件によって変動する。反応温度は約０ない
し１５０℃、通常は２０ないし１３０℃である。
アルキル化のための文献に公知のような方法によって進
行する。溶媒のない場合には、封管中であるいは必要な
場合にはオートクレーブ中で、成分を一緒に溶融するこ
とも可能である。しかしながら、不活性溶媒中で化合物
を反応させることも可能である。適当な溶媒の例はベン
ゼン、トルエンあるいはキシレンのような炭化水素、ア
セトン、ブタノンようなケトン、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノールのようなアルコ
ール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）あるいはジオキサ
ンのようなエーテル類、ジメチルフォルマミド（ＤＭ
Ｆ）あるいはＮ−メチルピロリドンのようなアミド、ア
セトニトリルのようなニトリル、希望するならば、その
他のこれらの溶媒同士の混合物、および水との混合物で
ある。酸結合剤、例えば、アルカリ金属、あるいはアル
カリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩あるいはそ
の他の弱酸のアルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金属
塩、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウム塩を
添加することは好ましく、あるいはトリエチルアミン、
ジメチルアニリン、ピリジンあるいはキノリンのような
有機塩基を添加すること、あるいはアミン成分Ｉｎｄ−
Ｑ−ＮＨ2 あるいは式ＩＩＩａのピペリジンあるいはピ
ペラジン誘導体の過剰量を添加することも好ましいこと
もある。その反応時間は数分から１４日の間にあり、使
用した反応条件によって変動する。反応温度は約０ない
し１５０℃、通常は２０ないし１３０℃である。
【００２４】式Ｉｎｄ−Ｑ−Ｎ（ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｘ）
2 （ＩＶ）の化合物を式Ｒ1 −ＮＨ 2 （Ｖ）の化合物と
反応させることによって式Ｉの化合物を得ることも可能
である。
2 （ＩＶ）の化合物を式Ｒ1 −ＮＨ 2 （Ｖ）の化合物と
反応させることによって式Ｉの化合物を得ることも可能
である。
【００２５】大部分の式（Ｖ）の化合物は公知である。
公知でない化合物は公知化合物に類似した方法で合成す
ることができる。例えば、適当に置換したニトロ化合物
から出発して、これら出発物質は還元によって式Ｖのア
ミンに転換することも可能である。式ＩＶの化合物はＩ
ｎｄ−Ｑ−Ｃｌ、Ｉｎｄ−Ｑ−Ｂｒ、Ｉｎｄ−Ｑ−Ｉを
ＨＮ（ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｘ）2 の第二級アミンと反応さ
せることとによって合成することができる。化合物Ｖお
よびＩＶの反応は文献公知の、かつアミンのアルキル化
のために上に示したような方法によって進行する。式Ｉ
の化合物は水素原子を１個以上の還元性の基および／ま
たは１個以上の追加のＣ−Ｃ、Ｃ−Ｎ結合で置換した前
駆体を還元剤によって、好ましくは−８０および＋２５
０℃の間で少なくとも１種の不活性溶媒中で反応させる
ことによって得ることができる。還元性の基（水素で置
換できる基）は特にカルボニル基中の酸素、水酸基、ア
リールスルフォニルオキシ（例えば、ｐ−トルエンスル
フォニルオキシ）、Ｎ−ベンゼンスルフォニル、Ｎ−ベ
ンジル、Ｏ−ベンジルである。原理的には上記の基ある
いは追加の結合を１種のみ含有している化合物、あるい
は上記の基あるいは互いに隣接した追加の結合を２種以
上含有している化合物は還元によって式Ｉの化合物に転
換可能であって、出発物質中に存在するＩｎｄ基中の置
換基を同時に還元することも可能である。この反応は発
生期の水素あるいは複雑な金属ハイドライドを使用し
て、あるいはウオルフ−キシュナー還元、遷移金属触媒
の下での水素による還元で行なうことができる。
公知でない化合物は公知化合物に類似した方法で合成す
ることができる。例えば、適当に置換したニトロ化合物
から出発して、これら出発物質は還元によって式Ｖのア
ミンに転換することも可能である。式ＩＶの化合物はＩ
ｎｄ−Ｑ−Ｃｌ、Ｉｎｄ−Ｑ−Ｂｒ、Ｉｎｄ−Ｑ−Ｉを
ＨＮ（ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｘ）2 の第二級アミンと反応さ
せることとによって合成することができる。化合物Ｖお
よびＩＶの反応は文献公知の、かつアミンのアルキル化
のために上に示したような方法によって進行する。式Ｉ
の化合物は水素原子を１個以上の還元性の基および／ま
たは１個以上の追加のＣ−Ｃ、Ｃ−Ｎ結合で置換した前
駆体を還元剤によって、好ましくは−８０および＋２５
０℃の間で少なくとも１種の不活性溶媒中で反応させる
ことによって得ることができる。還元性の基（水素で置
換できる基）は特にカルボニル基中の酸素、水酸基、ア
リールスルフォニルオキシ（例えば、ｐ−トルエンスル
フォニルオキシ）、Ｎ−ベンゼンスルフォニル、Ｎ−ベ
ンジル、Ｏ−ベンジルである。原理的には上記の基ある
いは追加の結合を１種のみ含有している化合物、あるい
は上記の基あるいは互いに隣接した追加の結合を２種以
上含有している化合物は還元によって式Ｉの化合物に転
換可能であって、出発物質中に存在するＩｎｄ基中の置
換基を同時に還元することも可能である。この反応は発
生期の水素あるいは複雑な金属ハイドライドを使用し
て、あるいはウオルフ−キシュナー還元、遷移金属触媒
の下での水素による還元で行なうことができる。
【００２６】還元のための好ましい出発素材は式ＶＩ
【００２７】
【化３】 ［式中Ｉｎｄ’は１−位でアリルスルフォニル基あるい
はアルキルオキシカルボニル基でさらに置換されている
こともできるＩｎｄ基であり、ＬはＱであるか、または
１個以上の−ＣＨ2 が−ＣＯ−で置換されておりおよび
／または１個以上の水素原子が１個以上のＯＨ基あるい
は二重結合で置換されている場合を除いては基Ｑに対応
する鎖であり、Ｒ1 は上述の意味を有するが、以下のよ
うな意味Ｉｎｄ’＝Ｉｎｄ、かつＬ＝Ｑを同時には持つ
ことは出来ない］を有している。
はアルキルオキシカルボニル基でさらに置換されている
こともできるＩｎｄ基であり、ＬはＱであるか、または
１個以上の−ＣＨ2 が−ＣＯ−で置換されておりおよび
／または１個以上の水素原子が１個以上のＯＨ基あるい
は二重結合で置換されている場合を除いては基Ｑに対応
する鎖であり、Ｒ1 は上述の意味を有するが、以下のよ
うな意味Ｉｎｄ’＝Ｉｎｄ、かつＬ＝Ｑを同時には持つ
ことは出来ない］を有している。
【００２８】式ＶＩの化合物では、Ｌは好ましくは−Ｃ
Ｏ−（ＣＨ2 ）n-2 −ＣＯ−、［特に−ＣＯＣＯ−、−
ＣＯＣＨ2 ＣＯ−、−ＣＯ−（ＣＨ2 ）2 −ＣＯ−、−
ＣＯ−（ＣＨ2 ）3 −ＣＯ−］、−（ＣＨ2 ）n-1 −Ｃ
Ｏ−［特に−ＣＨ2 ＣＯ−、−ＣＨ2 ＣＨ2 −ＣＯ−、
−（ＣＨ2 ）3 −ＣＯ−あるいは−（ＣＨ2 ）4 −ＣＯ
−］であり、その他の例は−ＣＯ−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−
ＣＯ−（ＣＨ2 ）3 −、−ＣＨ2 −ＣＯ−ＣＨ2 ＣＨ2
−あるいは−ＣＨ2 ＣＨ2 −ＣＯ−ＣＨ2 −である。
式ＶＩの化合物は例えば４−Ｒ1 −ピペラジンあるいは
４−Ｒ1 −ピペリジンを式ＶＩＩ Ｉｎｄ’−Ｌ−Ｘ1 ＶＩＩ ［式中Ｒ、Ｉｎｄ、ＬおよびＸ1 は既に定義したとおり
である］、の化合物とＩＩとＩＩＩとを反応させるため
に既に記載した条件下で反応させることによって合成で
きる。
Ｏ−（ＣＨ2 ）n-2 −ＣＯ−、［特に−ＣＯＣＯ−、−
ＣＯＣＨ2 ＣＯ−、−ＣＯ−（ＣＨ2 ）2 −ＣＯ−、−
ＣＯ−（ＣＨ2 ）3 −ＣＯ−］、−（ＣＨ2 ）n-1 −Ｃ
Ｏ−［特に−ＣＨ2 ＣＯ−、−ＣＨ2 ＣＨ2 −ＣＯ−、
−（ＣＨ2 ）3 −ＣＯ−あるいは−（ＣＨ2 ）4 −ＣＯ
−］であり、その他の例は−ＣＯ−ＣＨ2 ＣＨ2 −、−
ＣＯ−（ＣＨ2 ）3 −、−ＣＨ2 −ＣＯ−ＣＨ2 ＣＨ2
−あるいは−ＣＨ2 ＣＨ2 −ＣＯ−ＣＨ2 −である。
式ＶＩの化合物は例えば４−Ｒ1 −ピペラジンあるいは
４−Ｒ1 −ピペリジンを式ＶＩＩ Ｉｎｄ’−Ｌ−Ｘ1 ＶＩＩ ［式中Ｒ、Ｉｎｄ、ＬおよびＸ1 は既に定義したとおり
である］、の化合物とＩＩとＩＩＩとを反応させるため
に既に記載した条件下で反応させることによって合成で
きる。
【００２９】発生期の水素を還元剤として使用するなら
ば、この発生期の水素は例えば弱酸あるいは塩基で金属
を処理することによって、製造することも出来る。従っ
て、例えば亜鉛とアルカリ金属水酸化物溶液の混合物あ
るいは鉄と酢酸の混合物を使用することも可能である。
ナトリウムあるいはその他のアルカリ金属をエタノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、アミルあるいはイ
ソアミルアルコールあるいはフェノールに溶解して使用
することも妥当である。アルミニウム−ニッケル合金を
アルカリ性水溶液中で使用することも可能であって、必
要ならばエタノールを添加しても良い。水性−アルコー
ル性あるいは水性溶液中でナトリウムアマルガム、ある
いはアルミニウムアマルガムを使用することは発生期の
水素を製造するには適している。反応は水溶液相とベン
ゼンあるいはトルエン相を利用することが便利な不均一
相内で行なうことも可能である。
ば、この発生期の水素は例えば弱酸あるいは塩基で金属
を処理することによって、製造することも出来る。従っ
て、例えば亜鉛とアルカリ金属水酸化物溶液の混合物あ
るいは鉄と酢酸の混合物を使用することも可能である。
ナトリウムあるいはその他のアルカリ金属をエタノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、アミルあるいはイ
ソアミルアルコールあるいはフェノールに溶解して使用
することも妥当である。アルミニウム−ニッケル合金を
アルカリ性水溶液中で使用することも可能であって、必
要ならばエタノールを添加しても良い。水性−アルコー
ル性あるいは水性溶液中でナトリウムアマルガム、ある
いはアルミニウムアマルガムを使用することは発生期の
水素を製造するには適している。反応は水溶液相とベン
ゼンあるいはトルエン相を利用することが便利な不均一
相内で行なうことも可能である。
【００３０】特別の長所になるように使用することがで
きるその他の還元剤はＬｉＡｌＨ4、ＮａＢＨ4 、ジイ
ソブチルアルミニウムハイドライドあるいはＮａＡｌ
（ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ3 ）2 Ｈ2 のような複雑な金属
水素化物、およびジボランであり、ＢＦ3 、ＡｌＣｌ3
あるいはＬｉＢｒのような触媒を希望するならば添加し
ても良い。この目的に適した溶媒は特にジエチルエーテ
ル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジ
グライムあるいはジメトキシエタンのようなエーテル
類、ベンゼンのような炭化水素である。ＮａＢＨ4 によ
る還元に適した溶媒はメタノールあるいはエタノールの
ようなの第１級アルコールならびに水あるいはアルコー
ル水溶液類である。これらの方法による還元は好ましく
は−８０ないし＋１５０℃、特に約０ないし１００℃の
温度で行なわれる。
きるその他の還元剤はＬｉＡｌＨ4、ＮａＢＨ4 、ジイ
ソブチルアルミニウムハイドライドあるいはＮａＡｌ
（ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ3 ）2 Ｈ2 のような複雑な金属
水素化物、およびジボランであり、ＢＦ3 、ＡｌＣｌ3
あるいはＬｉＢｒのような触媒を希望するならば添加し
ても良い。この目的に適した溶媒は特にジエチルエーテ
ル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジ
グライムあるいはジメトキシエタンのようなエーテル
類、ベンゼンのような炭化水素である。ＮａＢＨ4 によ
る還元に適した溶媒はメタノールあるいはエタノールの
ようなの第１級アルコールならびに水あるいはアルコー
ル水溶液類である。これらの方法による還元は好ましく
は−８０ないし＋１５０℃、特に約０ないし１００℃の
温度で行なわれる。
【００３１】酸アミド中の−ＣＯ基のＣＨ2 への還元を
（例えば、Ｌが−（ＣＨ2 ）n-1 −ＣＯ基である式ＶＩ
の基）ＴＨＦ中で約０ないし６６℃の温度でＬｉＡｌＨ
4 によって行なうことが特に有利である。インドール環
の１−位にあるアリルスルフォニル保護基は同時に還元
によって除去することができる。Ｎ−ベンジル基は液体
アンモニア中でナトリウムによって還元すれば除去する
ことができる。
（例えば、Ｌが−（ＣＨ2 ）n-1 −ＣＯ基である式ＶＩ
の基）ＴＨＦ中で約０ないし６６℃の温度でＬｉＡｌＨ
4 によって行なうことが特に有利である。インドール環
の１−位にあるアリルスルフォニル保護基は同時に還元
によって除去することができる。Ｎ−ベンジル基は液体
アンモニア中でナトリウムによって還元すれば除去する
ことができる。
【００３２】ウォルフ−キシュナー法によって１個以上
のカルボニル基をＣＨ2 基に還元すること、例えば無水
エタノール中で加圧下で１５０ないし２５０℃の温度で
無水のヒドラジンを使用して処理することによって還元
することが可能である。触媒としてはナトリウムアルコ
レートを使用することが有利である。還元はフアン−ミ
ンロン法によって反応をジエチレングリコールあるいは
トリエチレングリコールのような高沸点の水混合可能な
溶媒中でヒドラジンハイドレートを使用して、水酸化ナ
トリウムのようなアルカリの存在下に反応を行なわせる
ことで変更することができる。反応混合物は通常は約３
−４時間沸騰する。その後に水を蒸留除去し、得られた
ヒドラゾンを約２００℃までの温度で分解する。ウォル
フ−キシュナー還元は室温でジメチルスルフォキサイド
中でヒドラジンを使って行なうことも出来る。
のカルボニル基をＣＨ2 基に還元すること、例えば無水
エタノール中で加圧下で１５０ないし２５０℃の温度で
無水のヒドラジンを使用して処理することによって還元
することが可能である。触媒としてはナトリウムアルコ
レートを使用することが有利である。還元はフアン−ミ
ンロン法によって反応をジエチレングリコールあるいは
トリエチレングリコールのような高沸点の水混合可能な
溶媒中でヒドラジンハイドレートを使用して、水酸化ナ
トリウムのようなアルカリの存在下に反応を行なわせる
ことで変更することができる。反応混合物は通常は約３
−４時間沸騰する。その後に水を蒸留除去し、得られた
ヒドラゾンを約２００℃までの温度で分解する。ウォル
フ−キシュナー還元は室温でジメチルスルフォキサイド
中でヒドラジンを使って行なうことも出来る。
【００３３】さらに、例えばラネーニッケルあるいはパ
ラジウムのような遷移金属の触媒作用下で、Ｈ2 気体を
使用してある種の還元を行なうことも可能である。この
ような方法で、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨあるいは一
部にはＯＨ基さえも水素に置換することができる。ニト
ロ基はメタノール中でのＰｄ／Ｈ2 による接触水素添加
によってＮＨ2 基に転換することが可能である。
ラジウムのような遷移金属の触媒作用下で、Ｈ2 気体を
使用してある種の還元を行なうことも可能である。この
ような方法で、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨあるいは一
部にはＯＨ基さえも水素に置換することができる。ニト
ロ基はメタノール中でのＰｄ／Ｈ2 による接触水素添加
によってＮＨ2 基に転換することが可能である。
【００３４】１個以上の水素が１個以上の可溶媒分解可
能な基で置換されている場合を除いて、式Ｉを有する化
合物は可溶媒分解可能であり、特に加水分解され、式Ｉ
の化合物を生成する。
能な基で置換されている場合を除いて、式Ｉを有する化
合物は可溶媒分解可能であり、特に加水分解され、式Ｉ
の化合物を生成する。
【００３５】可溶媒分解のための出発物質は例えばＩＩ
Ｉａを、１個以上の水素原子が１個以上の可溶媒分解可
能な基で置換されている場合を除いて式ＩＩ（Ｘ1 ＝
Ｘ）を有する化合物と反応させることによって得ること
が出来る。従って、特に１−アシルインドール誘導体
（この誘導体はＩｎｄ基の１−位において誘導体がアシ
ル基を有し、好ましくは、メタンスルフォニル、ベンゼ
ンスルフォニル、ｐ−トルエンスルフォニルのような１
０個迄の炭素を有するアルコキシカルボニル、アルカノ
イル、アルキルスルフォニルあるいはアリールスルフォ
ニル基を有する以外は式Ｉを有する）は加水分解でき
て、例えば、酸性のあるいは好ましくは中性のあるいは
塩基性の媒体中で０および２００℃の間の温度でインド
ール環の１−位で置換されてない対応するインドール誘
導体を生成する。水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化カルシウム、炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリウ
ムあるいはアンモニアは好都合なことには塩基として使
用される。選択した溶媒は好ましくは水、メタノールあ
るいはエタノールのような低級アルコール類、ＴＨＦ、
ジオキサンのようなエーテル類、テトラメチレンスルフ
ォンのようなスルフォン、これらの混合物、特に水を含
有する混合物である。加水分解は水単独で処理して、特
に沸点で簡単に行なうことができる。
Ｉａを、１個以上の水素原子が１個以上の可溶媒分解可
能な基で置換されている場合を除いて式ＩＩ（Ｘ1 ＝
Ｘ）を有する化合物と反応させることによって得ること
が出来る。従って、特に１−アシルインドール誘導体
（この誘導体はＩｎｄ基の１−位において誘導体がアシ
ル基を有し、好ましくは、メタンスルフォニル、ベンゼ
ンスルフォニル、ｐ−トルエンスルフォニルのような１
０個迄の炭素を有するアルコキシカルボニル、アルカノ
イル、アルキルスルフォニルあるいはアリールスルフォ
ニル基を有する以外は式Ｉを有する）は加水分解でき
て、例えば、酸性のあるいは好ましくは中性のあるいは
塩基性の媒体中で０および２００℃の間の温度でインド
ール環の１−位で置換されてない対応するインドール誘
導体を生成する。水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化カルシウム、炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリウ
ムあるいはアンモニアは好都合なことには塩基として使
用される。選択した溶媒は好ましくは水、メタノールあ
るいはエタノールのような低級アルコール類、ＴＨＦ、
ジオキサンのようなエーテル類、テトラメチレンスルフ
ォンのようなスルフォン、これらの混合物、特に水を含
有する混合物である。加水分解は水単独で処理して、特
に沸点で簡単に行なうことができる。
【００３６】式Ｉの化合物はさらにそれ自身公知の方法
で式Ｉの他の化合物に転換することも出来る。
で式Ｉの他の化合物に転換することも出来る。
【００３７】ＩｎｄがＣＯ−Ｒ1 で置換されているイン
ドール−３−イル基である式Ｉの化合物を適当なカルボ
キシインドール−３−イル化合物の誘導体を作製するこ
とにより入手することが出来る。例えば、それ自身公知
の方法を使用して適当なアルコールあるいはアルコレー
トで酸をエステル化することも可能である。第１級ある
いは第２級アミンを使用して、酸あるいはエステルをア
ミド化することも可能である。ペプチド合成の条件下で
遊離のカルボン酸をアミンと反応させることが好まし
い。この反応は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、あるいはその他のＮ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−Ｎ−エチルカルボジイミド、のようなカルボジイ
ミド、あるいはプロパンフォスフォニック無水物（アン
ゲヴァンテヘミー（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．９２，１２
９（１９８０）参照）、ジフェニルフォスフォリルアジ
ドあるいは２−エトキシ−Ｎ−エトキシ−カルボニル−
１，２−ジヒドロキノリンのような脱水剤の存在中にメ
チレンクロライドのようなハロゲン化炭化水素、ＴＨＦ
あるいはジオキサンのようなエーテル類、ＤＭＦあるい
はジメチルアセタミドのようなアミド、あるいはアセト
ニトリルのようなニトリルのような不活性溶媒中で−１
０ないし４０℃、好ましくは０と３０℃との間の温度で
行なうことが好ましい。酸あるいはアミドの代わりに、
反応中にこれらの物質の反応性誘導体を、例えば反応性
基を中間段階で保護基で保護することによってブロック
化した誘導体を使用することも可能である。酸はその活
性化したエステルの形で使用することも可能であって、
これらはその場で、例えばヒドロキシベンズトリアゾー
ルあるいはＮ−ヒドロキシサクシニイミドの添加によっ
て、得られることは好都合である。
ドール−３−イル基である式Ｉの化合物を適当なカルボ
キシインドール−３−イル化合物の誘導体を作製するこ
とにより入手することが出来る。例えば、それ自身公知
の方法を使用して適当なアルコールあるいはアルコレー
トで酸をエステル化することも可能である。第１級ある
いは第２級アミンを使用して、酸あるいはエステルをア
ミド化することも可能である。ペプチド合成の条件下で
遊離のカルボン酸をアミンと反応させることが好まし
い。この反応は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、あるいはその他のＮ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−Ｎ−エチルカルボジイミド、のようなカルボジイ
ミド、あるいはプロパンフォスフォニック無水物（アン
ゲヴァンテヘミー（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．９２，１２
９（１９８０）参照）、ジフェニルフォスフォリルアジ
ドあるいは２−エトキシ−Ｎ−エトキシ−カルボニル−
１，２−ジヒドロキノリンのような脱水剤の存在中にメ
チレンクロライドのようなハロゲン化炭化水素、ＴＨＦ
あるいはジオキサンのようなエーテル類、ＤＭＦあるい
はジメチルアセタミドのようなアミド、あるいはアセト
ニトリルのようなニトリルのような不活性溶媒中で−１
０ないし４０℃、好ましくは０と３０℃との間の温度で
行なうことが好ましい。酸あるいはアミドの代わりに、
反応中にこれらの物質の反応性誘導体を、例えば反応性
基を中間段階で保護基で保護することによってブロック
化した誘導体を使用することも可能である。酸はその活
性化したエステルの形で使用することも可能であって、
これらはその場で、例えばヒドロキシベンズトリアゾー
ルあるいはＮ−ヒドロキシサクシニイミドの添加によっ
て、得られることは好都合である。
【００３８】さらに、シアン−置換インドール−３−イ
ル基を加水分解してカルボキシ−インドール−３−イル
あるいはカルバミド−インドール−３−イル基とするこ
とができる。
ル基を加水分解してカルボキシ−インドール−３−イル
あるいはカルバミド−インドール−３−イル基とするこ
とができる。
【００３９】しかしながら、逆に、アミドから出発し
て、例えばトリクロロアセチルクロライド／Ｅｔ3 Ｎ
［シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（２），１８４，
（１９８５）］或はＰＯＣｌ3 （Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．２６，１００３（１９６１）から、水を除去するこ
とによってニトリルを合成することも特に好都合であ
る。
て、例えばトリクロロアセチルクロライド／Ｅｔ3 Ｎ
［シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）（２），１８４，
（１９８５）］或はＰＯＣｌ3 （Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．２６，１００３（１９６１）から、水を除去するこ
とによってニトリルを合成することも特に好都合であ
る。
【００４０】式Ｉの塩基を酸で対応する酸付加塩に転換
することも可能である。生理学的に許容できる塩を製造
する酸はこの反応に適している。従って、無機の酸、例
えば硫酸、塩酸、臭酸のようなハロゲン化水素酸、正燐
酸のような燐酸、硝酸、スルファミン酸、ならびに有機
酸、すなわち特異な脂肪族、アリサイクリック、アラリ
ファチック、芳香族、複素環の一塩基性あるいは多塩基
性のカルボン酸類、スルフォンン酸類あるいは硫酸類、
例えば義酸、酢酸、プロピオン酸、ピヴァール酸、ジエ
チル酢酸、マロン酸、琥珀酸、ピメール酸、フマール
酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、
サリチル酸、２−フェニールプロピオン酸、クエン酸、
グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチ
ン酸、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、エタ
ンジスルフォン酸、２−ヒドロキシエタンジスルフォン
酸、ベンゼンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン
酸、ナフタレンモノスルフォン酸、ナフタレンジスルフ
ォン酸およびラウリル硫酸を利用することも可能であ
る。
することも可能である。生理学的に許容できる塩を製造
する酸はこの反応に適している。従って、無機の酸、例
えば硫酸、塩酸、臭酸のようなハロゲン化水素酸、正燐
酸のような燐酸、硝酸、スルファミン酸、ならびに有機
酸、すなわち特異な脂肪族、アリサイクリック、アラリ
ファチック、芳香族、複素環の一塩基性あるいは多塩基
性のカルボン酸類、スルフォンン酸類あるいは硫酸類、
例えば義酸、酢酸、プロピオン酸、ピヴァール酸、ジエ
チル酢酸、マロン酸、琥珀酸、ピメール酸、フマール
酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、
サリチル酸、２−フェニールプロピオン酸、クエン酸、
グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチ
ン酸、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、エタ
ンジスルフォン酸、２−ヒドロキシエタンジスルフォン
酸、ベンゼンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン
酸、ナフタレンモノスルフォン酸、ナフタレンジスルフ
ォン酸およびラウリル硫酸を利用することも可能であ
る。
【００４１】希望するならば、式Ｉの遊離の塩基は水酸
化ナトリウムあるいは水酸化カリウムあるいは炭酸ナト
リウムあるいは炭酸カリウムのような強い塩基で処理す
ることによってその塩から遊離させることも出来る。た
だし分子中に他の酸基が存在しないという前提がある。
式Ｉの化合物が遊離の酸基を持っている場合には、塩基
で処理することにより塩を形成することができる。適切
な塩基はアルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の
水酸化物、あるいは１級、２級、３級アミンの形の有機
塩基である。
化ナトリウムあるいは水酸化カリウムあるいは炭酸ナト
リウムあるいは炭酸カリウムのような強い塩基で処理す
ることによってその塩から遊離させることも出来る。た
だし分子中に他の酸基が存在しないという前提がある。
式Ｉの化合物が遊離の酸基を持っている場合には、塩基
で処理することにより塩を形成することができる。適切
な塩基はアルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の
水酸化物、あるいは１級、２級、３級アミンの形の有機
塩基である。
【００４２】本発明は更に式Ｉおよびその生理学的に許
容できる塩を医薬品の製造用に、特に非化学的ルートに
よって製造することにも関する。この目的のために、こ
れらを少なくとも１種の賦形剤あるいは補助剤と一緒
に、しかも可能ならば、１種以上の追加の活性成分と組
み合わせて適当な投与形態に転換することが出来る。
容できる塩を医薬品の製造用に、特に非化学的ルートに
よって製造することにも関する。この目的のために、こ
れらを少なくとも１種の賦形剤あるいは補助剤と一緒
に、しかも可能ならば、１種以上の追加の活性成分と組
み合わせて適当な投与形態に転換することが出来る。
【００４３】本発明はさらに、式Ｉの少なくとも１種の
化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の１
種を含有する組成物、特に医薬品に関する。これら製品
は医薬品としてあるいは獣医薬品として使用することが
できる。可能な賦形剤は経腸、（例えば経口）、非経
口、局所投与に適し、かつ新規化合物とは反応しない有
機および無機の物質であって、これらの賦形剤の例は
水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコ
ール、ゼラチン、乳糖あるいは澱粉のような炭水化物ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、石油ゼリーである。
錠剤、糖衣錠、カプセル、シロップ、ジュース、ドロッ
プ、座薬は特に経腸投与に使用し、溶液、好ましくは油
性溶液のあるいは水溶液、ならびに懸濁液、乳液あるい
はインプラントは非経口投与に使用し、軟膏、クリーム
あるいは粉末を局所投与に使用する。新規化合物は凍結
乾燥可能であって、得られた凍結乾燥体は例えば注射薬
の製造に使用する。
化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の１
種を含有する組成物、特に医薬品に関する。これら製品
は医薬品としてあるいは獣医薬品として使用することが
できる。可能な賦形剤は経腸、（例えば経口）、非経
口、局所投与に適し、かつ新規化合物とは反応しない有
機および無機の物質であって、これらの賦形剤の例は
水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコ
ール、ゼラチン、乳糖あるいは澱粉のような炭水化物ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、石油ゼリーである。
錠剤、糖衣錠、カプセル、シロップ、ジュース、ドロッ
プ、座薬は特に経腸投与に使用し、溶液、好ましくは油
性溶液のあるいは水溶液、ならびに懸濁液、乳液あるい
はインプラントは非経口投与に使用し、軟膏、クリーム
あるいは粉末を局所投与に使用する。新規化合物は凍結
乾燥可能であって、得られた凍結乾燥体は例えば注射薬
の製造に使用する。
【００４４】上記の製品は滅菌することも出来て、およ
び／または、滑沢剤、保存剤、安定剤および／または湿
潤剤、乳濁剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝物
質、着色剤、香味剤および／または芳香剤のような補助
薬を含有することも出来る。さらに希望するならば、１
種以上の活性成分、例えば１種以上のビタミンを含有す
ることも出来る。
び／または、滑沢剤、保存剤、安定剤および／または湿
潤剤、乳濁剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝物
質、着色剤、香味剤および／または芳香剤のような補助
薬を含有することも出来る。さらに希望するならば、１
種以上の活性成分、例えば１種以上のビタミンを含有す
ることも出来る。
【００４５】式Ｉの化合物およびその生理学的に許容で
きる塩は人体および獣体の治療および疾病の制御に使用
することができる。これらは緊張、欝病および／または
精神病、高血圧の処置（例えばα−メチルドーパ）の副
作用のような中枢神経系の疾患に使用することができ
る。化合物を内分泌領域、婦人科領域においても使用す
ることができる、例えば、先端巨大症、性機能不全、二
次的無月経、月経前症候群、予期しない産褥乳汁分泌、
および脳疾患の予防および治療（例えば、片頭痛）、特
にある種の麦角アルカロイドに類似した方法で老人医療
分野において、搏動および脳虚血のような脳硬塞の続発
症（脳卒中）の制御に使用することができる。
きる塩は人体および獣体の治療および疾病の制御に使用
することができる。これらは緊張、欝病および／または
精神病、高血圧の処置（例えばα−メチルドーパ）の副
作用のような中枢神経系の疾患に使用することができ
る。化合物を内分泌領域、婦人科領域においても使用す
ることができる、例えば、先端巨大症、性機能不全、二
次的無月経、月経前症候群、予期しない産褥乳汁分泌、
および脳疾患の予防および治療（例えば、片頭痛）、特
にある種の麦角アルカロイドに類似した方法で老人医療
分野において、搏動および脳虚血のような脳硬塞の続発
症（脳卒中）の制御に使用することができる。
【００４６】これらの処置においては、本発明の物質は
通常は公知の市販の製品（例えばブロモクリプチン、ジ
ヒドロエルゴコルニン）に類似して、好ましくは約０．
２および５００ｍｇの間の投与、特に投与単位あたり
０．２および５０ｍｇの間の投与量で投与する。１日当
たりの投与量は好ましくは０．００１および１０ｍｇ／
体重ｋｇである。低投与量（投与単位当たり約０．２な
いし１ｍｇ、約０．００１ないし０．００５ｍｇ／体重
ｋｇ）は抗片頭痛薬としての使用に適しており、単位投
与当たり１０および５０ｍｇ間の投与量はその他の適応
に好ましい。個々の患者のための特定の投与量は例えば
使用したその化合物の活性、年令、体重、一般健康状
態、性別、食餌療法、投与の時間および方法、***頻
度、併用薬物、治療を行なっている特定の疾患の重篤度
等の広範囲の因子によって変動する。経口投与が好まし
い。
通常は公知の市販の製品（例えばブロモクリプチン、ジ
ヒドロエルゴコルニン）に類似して、好ましくは約０．
２および５００ｍｇの間の投与、特に投与単位あたり
０．２および５０ｍｇの間の投与量で投与する。１日当
たりの投与量は好ましくは０．００１および１０ｍｇ／
体重ｋｇである。低投与量（投与単位当たり約０．２な
いし１ｍｇ、約０．００１ないし０．００５ｍｇ／体重
ｋｇ）は抗片頭痛薬としての使用に適しており、単位投
与当たり１０および５０ｍｇ間の投与量はその他の適応
に好ましい。個々の患者のための特定の投与量は例えば
使用したその化合物の活性、年令、体重、一般健康状
態、性別、食餌療法、投与の時間および方法、***頻
度、併用薬物、治療を行なっている特定の疾患の重篤度
等の広範囲の因子によって変動する。経口投与が好まし
い。
【００４７】以下の実施例では「慣用の方法での加工処
理作業」とは「必要な場合には、水を添加し、メチレン
クロライドで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、炉液を蒸発させ、残留物をシリカゲ
ルを使ったクロマトグラフィーおよび／または再結晶で
精製すること」を意味する。温度は℃で表示する。Ｒｆ
値をシリカゲルを使った薄層クロマトグラフィーで求め
た。
理作業」とは「必要な場合には、水を添加し、メチレン
クロライドで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、炉液を蒸発させ、残留物をシリカゲ
ルを使ったクロマトグラフィーおよび／または再結晶で
精製すること」を意味する。温度は℃で表示する。Ｒｆ
値をシリカゲルを使った薄層クロマトグラフィーで求め
た。
【００４８】
実施例１ ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシインドール
［ｐ−メトキシアニリンのジアゾ化、ジャップ−クリン
クマンによるエチルシクロヘキサノン−２−カルボキシ
レートとの反応により４−（２−カルボエトキシインド
ール−３−イル）ブチリックアシッドを生成させ、アル
カリ加水分解、脱炭酸、ＬｉＡｌＨ4 による還元、ＳＯ
Ｃｌ2 との反応によって得ることができる］１．８ｇお
よび１−（２−ヒドロキシメチルベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジン［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチルアミ
ン）と２−ヒドロキシメチル−５−アミノベンゾフラン
との反応によって得ることができる］１．９ｇをアセト
ニトリル２００リットルに溶解し、その混合物を室温で
１０時間攪拌する。通常の加工処理作業の結果、１−
［４−（メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４
−（２−ヒドロキシメチルベンゾフラン−５−イル）ピ
ペラジンが得られる。融点 １５９℃ 同様にして以下の化合物が得られる、 反応 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシイン
ドールと１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジンとの反応 生成物 １−［４−（５−メトキシインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−
５−イル）ピペラジン、融点 １１１−１１２℃反応
３−（４−クロロブチル）−５−ヒドキシインドール
と１−（クロマン−６−イル）ピペラジンとの反応 生成物 １−［４−（５−ヒドロキシインドール−３−
イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジ
ン、融点 ２２０−２２２℃ 反応 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシイン
ドールと１−（クロマン−６−イル）ピペラジンとの反
応 生成物 １−［４−（５−メトキシインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジ
ン、融点 １２９−１３０℃ 反応 メチル ３−（４−クロロブチル）−５−イン
ドールカルボキシレートと１−（クロマン−６−イル）
ピペラジンとの反応 生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドー
ル−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）
ピペラジン、 反応 メチル ３−（４−クロロブチル）−５−イン
ドールカルボキシレートと１−（ベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジンとの反応 生成物 １−［４−（５−エトキシカルボニルインドー
ル−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジン、 反応 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシイン
ドールと１−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンと
の反応 生成物 １−［４−（５−メトキシインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラ
ジン、 反応 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシカル
ボニルインドールと１−（クロメン−４−オン−６−イ
ル）ピペラジンとの反応 生成物１−［４−（５−メトキシカルボニルインドール
−３−イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン−６
−イル）ピペラジン、 反応 ３−（４−クロロブチル）−５−シアノインド
ールと１−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジ
ンとの反応 生成物 １−［４−（５−シアノインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イル）
ピペラジン、 反応 ３−（４−クロロブチル）−５−クロロインド
ールと１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジンとの反応 生成物 １−［４−（５−クロロインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−
５−イル）ピペラジン、 反応 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシカル
ボニルインドールと１−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）ピペラジンとの反応 生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドー
ル−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−５−イル）ピペラジン、 反応 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシカル
ボニルインドールと４−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）ピペリジンとの反応 生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドー
ル−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−５−イル）ピペリラジン、 反応 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシカル
ボニルインドールと４−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジンとの反応 生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドー
ル−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン、 反応 ３−（４−クロロブチル）−５，６−ジメトキ
シインドールと１−（クロマン−６−イル）ピペラジン
との反応 生成物１−［４−（５，６−ジメトキシインドール−３
−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラ
ジン、 反応 ３−（４−クロロブチル）−５−シアノインド
ールと１−（２−カルボキシベンゾフラン−５−イル）
ピペラジンとの反応 生成物 １−［４−（５−シアノインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（２−カルボキシベンゾフラン−５
−イル）ピペラジン、 反応 ３−（４−クロロブチル）−５−フロロインド
ールと１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジンとの反応 生成物 １−［４−（５−フロロインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−
５−イル）ピペラジン。 実施例２ １−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチ
ル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン［実施例
１によって得ることができる］１．８ｇを２規定のエタ
ノール性水酸化カリウム溶液１００ｍｌ中で０．５時間
煮沸し、通常の方法で加工処理作業を行ない、１−［４
−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−
４−クロマン−６−イル）ピペラジンを生成する。同様
にして以下の出発物質から対応するエステルのアルカリ
性加水分解によって以下の化合物が得られる、 出発物質 １−［４−（５−エトキシカルボニルインド
ール−３−イル）ブチル］−４−ベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジン、 生成物 １−［４−（５−カルボキシインドール−３
−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピ
ペラジン、 出発物質 １−［４−（５−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン
−６−イル）ピペラジン、 生成物 １−［４−（５−カルボキシインドール−３
−イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イ
ル）ピペラジン、 出発物質 １−［４−（５−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−５−イル）ピペラジン、 生成物 １−［４−（５−カルボキシインドール−３
−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）ピペラジン、 出発物質 １−［４−（５−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン、 生成物 １−［４−（５−カルボキシインドール−３
−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン。 実施例３ １−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブ
チル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジン２．８ｇをＮ−メチルピロリドン１００
ミリリットル中に懸濁する。２−クロロ−１−メチルピ
リジニウムメタンスルフォネート３．２ｇを添加し、そ
の混合物を室温で１２時間攪拌する。得られた溶液に乾
燥したＮＨ3 を飽和するまで通過させ、その後にその混
合物を再び１０時間攪拌する。通常の加工処理作業の結
果、１−［４−（５−カルバモイルインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−
５−イル）ピペラジンを得る。
［ｐ−メトキシアニリンのジアゾ化、ジャップ−クリン
クマンによるエチルシクロヘキサノン−２−カルボキシ
レートとの反応により４−（２−カルボエトキシインド
ール−３−イル）ブチリックアシッドを生成させ、アル
カリ加水分解、脱炭酸、ＬｉＡｌＨ4 による還元、ＳＯ
Ｃｌ2 との反応によって得ることができる］１．８ｇお
よび１−（２−ヒドロキシメチルベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジン［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチルアミ
ン）と２−ヒドロキシメチル−５−アミノベンゾフラン
との反応によって得ることができる］１．９ｇをアセト
ニトリル２００リットルに溶解し、その混合物を室温で
１０時間攪拌する。通常の加工処理作業の結果、１−
［４−（メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４
−（２−ヒドロキシメチルベンゾフラン−５−イル）ピ
ペラジンが得られる。融点 １５９℃ 同様にして以下の化合物が得られる、 反応 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシイン
ドールと１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジンとの反応 生成物 １−［４−（５−メトキシインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−
５−イル）ピペラジン、融点 １１１−１１２℃反応
３−（４−クロロブチル）−５−ヒドキシインドール
と１−（クロマン−６−イル）ピペラジンとの反応 生成物 １−［４−（５−ヒドロキシインドール−３−
イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジ
ン、融点 ２２０−２２２℃ 反応 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシイン
ドールと１−（クロマン−６−イル）ピペラジンとの反
応 生成物 １−［４−（５−メトキシインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジ
ン、融点 １２９−１３０℃ 反応 メチル ３−（４−クロロブチル）−５−イン
ドールカルボキシレートと１−（クロマン−６−イル）
ピペラジンとの反応 生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドー
ル−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）
ピペラジン、 反応 メチル ３−（４−クロロブチル）−５−イン
ドールカルボキシレートと１−（ベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジンとの反応 生成物 １−［４−（５−エトキシカルボニルインドー
ル−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジン、 反応 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシイン
ドールと１−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンと
の反応 生成物 １−［４−（５−メトキシインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラ
ジン、 反応 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシカル
ボニルインドールと１−（クロメン−４−オン−６−イ
ル）ピペラジンとの反応 生成物１−［４−（５−メトキシカルボニルインドール
−３−イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン−６
−イル）ピペラジン、 反応 ３−（４−クロロブチル）−５−シアノインド
ールと１−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジ
ンとの反応 生成物 １−［４−（５−シアノインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イル）
ピペラジン、 反応 ３−（４−クロロブチル）−５−クロロインド
ールと１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジンとの反応 生成物 １−［４−（５−クロロインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−
５−イル）ピペラジン、 反応 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシカル
ボニルインドールと１−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）ピペラジンとの反応 生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドー
ル−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−５−イル）ピペラジン、 反応 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシカル
ボニルインドールと４−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）ピペリジンとの反応 生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドー
ル−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−５−イル）ピペリラジン、 反応 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシカル
ボニルインドールと４−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジンとの反応 生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインドー
ル−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン、 反応 ３−（４−クロロブチル）−５，６−ジメトキ
シインドールと１−（クロマン−６−イル）ピペラジン
との反応 生成物１−［４−（５，６−ジメトキシインドール−３
−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラ
ジン、 反応 ３−（４−クロロブチル）−５−シアノインド
ールと１−（２−カルボキシベンゾフラン−５−イル）
ピペラジンとの反応 生成物 １−［４−（５−シアノインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（２−カルボキシベンゾフラン−５
−イル）ピペラジン、 反応 ３−（４−クロロブチル）−５−フロロインド
ールと１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジンとの反応 生成物 １−［４−（５−フロロインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−
５−イル）ピペラジン。 実施例２ １−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチ
ル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン［実施例
１によって得ることができる］１．８ｇを２規定のエタ
ノール性水酸化カリウム溶液１００ｍｌ中で０．５時間
煮沸し、通常の方法で加工処理作業を行ない、１−［４
−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブチル］−
４−クロマン−６−イル）ピペラジンを生成する。同様
にして以下の出発物質から対応するエステルのアルカリ
性加水分解によって以下の化合物が得られる、 出発物質 １−［４−（５−エトキシカルボニルインド
ール−３−イル）ブチル］−４−ベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジン、 生成物 １−［４−（５−カルボキシインドール−３
−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピ
ペラジン、 出発物質 １−［４−（５−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン
−６−イル）ピペラジン、 生成物 １−［４−（５−カルボキシインドール−３
−イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イ
ル）ピペラジン、 出発物質 １−［４−（５−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−５−イル）ピペラジン、 生成物 １−［４−（５−カルボキシインドール−３
−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）ピペラジン、 出発物質 １−［４−（５−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン、 生成物 １−［４−（５−カルボキシインドール−３
−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン。 実施例３ １−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブ
チル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジン２．８ｇをＮ−メチルピロリドン１００
ミリリットル中に懸濁する。２−クロロ−１−メチルピ
リジニウムメタンスルフォネート３．２ｇを添加し、そ
の混合物を室温で１２時間攪拌する。得られた溶液に乾
燥したＮＨ3 を飽和するまで通過させ、その後にその混
合物を再び１０時間攪拌する。通常の加工処理作業の結
果、１−［４−（５−カルバモイルインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−
５−イル）ピペラジンを得る。
【００４９】下記のカルボン酸を２−クロロ−１−メチ
ルピリジニウムメタンスルフォネートでアミド化するこ
とによって同様に下記の化合物を得ることができる。 出発物質 １−［４−（５−カルボキシインドール−３
−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）ピペリジン 生成物 １−［４−（５−カルバモイルインドール−
３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−５−イル）ピペリジン、融点１５５−１５７℃、 出発物質 １−［４−（５−カルボキシインドール−３
−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）−ヒドロキシピペリジン 生成物 １−［４−（５−カルバモイルインドール−
３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン、融点
６９℃（分解）、 出発物質 １−［４−（５−カルボキシインドール−３
−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）−ピペ
ラジン 生成物 １−［４−（５−カルバモイルインドール−
３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）−ピ
ペラジン。 実施例４ 実施例３と同様にして、１−［４−（５−シ
アノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カル
ボキシベンゾフラン−５−イル）ピペラジンから出発し
て２−クロロ−１−メチルピリジニウムメタンスルフォ
ネートと反応させると、１−［４−（５−シアノインド
ール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイルベ
ンゾフラン−５−イル）ピペラジン、融点２６９−２７
２（塩酸塩）が得られる。 実施例５ ３−（２−アミノエチル）−５−シアノインドール［５
−シアノインドールと２−クロロアセチルクロライドと
を反応させて、３−（２−クロロアセチル）−５−シア
ノインドールを生成させ、その後にジボランで還元し、
フタルイミドと反応させ、加水分解することによって得
られる］２．６ｇと１当量の５−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］ベンゾフラン［２−クロロアセ
チルクロライドと５−アミノベンゾフランとを反応さ
せ、その後にジボランで還元して得られる］のアセトン
４０ｍｌおよび水４０ｍｌに溶解した混合物を２０時間
煮沸し、その後に通常の加工処理作業を行なうと、１−
［２−（５−シアノインドール−３−イル）エチル］−
４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンが得られ
る。以下同様にして５−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］ベンゾフランとの反応によって以下の化
合物が得られる。 反応物 ３−（４−アミノブチル）−５−メトキシメチ
ルインドール 生成物 １−［４−（５−メトキシメチルインドール−
３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）
ピペラジン、 反応物 ３−（３−アミノプロピル）−５−ヒドロキシ
インドール 生成物 １−［３−（５−ヒドロキシインドール−３−
イル）プロピル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピ
ペラジン、 反応物 ３−（２−アミノエチル）−５−メトキシイン
ドール 生成物 １−［２−（５−メトキシインドール−３−イ
ル）エチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラ
ジン、 反応物 メチル ３−（３−アミノプロピル）−５−イ
ンドールカルボキシレート 生成物 １−［３−（５−メトキシカルボニルインドー
ル−３−イル）プロピル］−４−（ベンゾフラン−５−
イル）ピペラジン、 反応物 エチル ３−（２−アミノエチル）−５−イン
ドールカルボキシレート 生成物 １−［２−（５−エトキシカルボニルインドー
ル−３−イル）エチル］−４−（ベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジン、 反応物 ３−（４−アミノブチル）−５−フロロインド
ール 生成物 １−［４−（５−フロロインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラ
ジン、 反応物 ３−（３−アミノプロピル）−５−シアノイン
ドール 生成物 １−［３−（５−シアノインドール−３−イ
ル）プロピル］−４−（２−カルボキシベンゾフラン−
５−イル）ピペラジン。 実施例６ 実施例５と同様に３−（２−アミノエチル）−５−メト
キシインドール３．２ｇと６−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］クロマン［２−クロロアセチルク
ロライドと６−アミノクロマンとを反応させ、その後に
ジボランで還元して得られる］１．３当量との反応の結
果 １−［２−（５−メトキシインドール−３−イル）
エチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジンが得
られる。同様にして６−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］クロマンとの反応によって以下の化合物
が得られる。 反応物 ３−（４−アミノブチル）−５−メトキシメチ
ルインドール 生成物 １−［４−（５−メトキシメチルインドール−
３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペ
ラジン、 反応物 ３−（３−アミノプロピル）−５−ヒドロキシ
インドール 生成物 １−［３−（５−ヒドロキシインドール−３−
イル）プロピル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラ
ジン、 反応物 ３−（２−アミノエチル）−５−メトキシイン
ドール 生成物 １−［２−（５−メトキシインドール−３−イ
ル）プロピル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジ
ン、 反応物 メチル ３−（３−アミノプロピル）−５−イ
ンドールカルボキシレート 生成物 １−［３−（５−メトキシカルボニルインドー
ル−３−イル）プロピル］−４−（クロマン−６−イ
ル）ピペラジン、 反応物 エチル ３−（２−アミノエチル）−５−イン
ドールカルボキシレート 生成物 １−［２−（５−エトキシカルボニルインドー
ル−３−イル）エチル］−４−（クロマン−６−イル）
ピペラジン、 反応物 ３−（４−アミノブチル）−５−フロロインド
ール 生成物 １−［４−（５−フロロインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジ
ン、 反応物 ３−（３−アミノプロピル）−５−シアノイン
ドール 生成物 １−［３−（５−シアノインドール−３−イ
ル）プロピル］−４−（２−カルボキシクロマン−６−
イル）ピペラジン。 実施例７ １−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブ
チル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジン３．９ｇをＤＭＦ２５０ｍｌに溶解した
溶液をＮ−メチルモルフォリン１ｇで処理する。ターシ
ャリブチルアミン１当量をＤＭＦ５ｍｌに溶解した溶
液、１−ヒドロキシベンズトリアゾール１．３ｇおよび
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩１．９ｇをＤＭＦ２０ｍｌに溶解し
た溶液をこの溶液に攪拌しながら添加する。混合物を室
温で１６時間攪拌し、濾液を蒸発させる。通常の加工処
理作業の結果、１−［４−（５−Ｎ−ターシャリ−ブチ
ルカルバモイルインドール−３−イル）ブチル］−４−
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジ
ンが得られる。同様にしてターシャリブチルアミンとの
反応で以下の化合物が得られる、 出発物質 １−［４−（５−カルボキシインドール−３
−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラ
ジン、 生成物 １−［４−（５−Ｎ−ターシャリ−ブチルカ
ルバモイルインドール−３−イル）ブチル］−４−（ク
ロマン−６−イル）ピペラジン、 出発物質 １−［４−（５−シアノインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（カルボキシベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジン、 生成物 １−［４−（５−シアノインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（２−Ｎ−ターシャリブチルカルバ
モイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン。 実施例８ １−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチ
ル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン［実施例
１によって合成可能］２．１ｇ、ピリジンハイドロクロ
ライド１．８ｇおよびピリジン５０ｍｌの混合物を３時
間煮沸する。冷却、蒸発させて、残留物を慣用の方法で
加工処理し、その結果 １−［４−（５−ヒドロキシイ
ンドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−
イル）ピペラジン、融点 ２２０−２２２℃が得られ
る。以下の化合物が同様に得られる。 出発物質 １−［４−（５−メトキシインドール−３−
イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン
−５−イル）ピペラジン 生成物 １−［４−（５−ヒドロキシインドール−３
−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）ピペラジン、 出発物質 １−［４−（５−メトキシインドール−３−
イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペ
ラジン 生成物 １−［４−（５−ヒドロキシインドール−３
−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピ
ペラジン、 出発物質 １−［４−（５−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン
−６−イル）ピペラジン 生成物 １−［４−（５−ヒドロキシカルボニルイン
ドール−３−イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オ
ン−６−イル）ピペラジン、 出発物質 １−［４−（５−メトキシメチルインドール
−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジン 生成物 １−［４−（５−ヒドロキシメチルインドー
ル−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジン、 出発物質 １−［２−（５−メトキシインドール−３−
イル）エチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペ
ラジン 生成物 １−［２−（５−ヒドロキシインドール−３
−イル）エチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピ
ペラジン、 出発物質 １−［２−（５−メトキシインドール−３−
イル）エチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペ
ラジン 生成物 １−［２−（５−ヒドロキシインドール−３
−イル）エチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピ
ペラジン。 実施例９ 実施例１と同様に、３−（４−クロロブチル）−５−シ
アノインドール［５−シアノインドールを４−クロロブ
チリルクロライドと反応させ、３−（４−クロロブチリ
ル）−５−メトキシインドールを生じさせ、その後にＮ
ａＡｌＨ2 （ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ3 ）2 で還元するこ
とによって得られる］と１−（２−エトキシカルボニル
ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミンと２−エトキシ−カルボニ
ル−５−アミノベンゾフランとの反応によって得られ
る］の反応から出発して、通常の加工処理作業の後に、
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチ
ル］−４−（２−エトキシカルボニルベンゾフラン−５
−イル）ピペラジンを得る。融点 ２２１−２２３℃
（ジヒドロクロライド）下記の化合物が同様に得られ
る： 出発物質 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシイ
ンドールと１−（２−シアノベンゾフラン−５−イル）
ピペラジン 生成物 １−［４−（５−メトキシインドール−３−
イル）ブチル］−４−（２−シアノベンゾフラン−５−
イル）ピペラジン 出発物質 ３−（４−クロロブチル）−５，６−ジメト
キシインドールと１−（クロマン−６−イル）ピペラジ
ン 生成物 １−［４−（５，６−ジメトキシインドール
−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピ
ペラジン 出発物質 ３−（４−クロロブチル）−５，６−ジフロ
ロインドールと１−（クロマン−６−イル）ピペラジン 生成物 １−［４−（５，６−ジフロロインドール−
３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペ
ラジン 出発物質 メチル ３−（４−クロロブチル）−６−イ
ンドールカルボキシレートと１−（クロマン−６−イ
ル）ピペラジン 生成物 １−［４−（６−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イ
ル）ピペラジン 出発物質 エチル ３−（３−クロロプロピル）−６−
インドールカルボキシレートと１−（２−シアノベンゾ
フラン−５−イル）ピペラジン 生成物 １−［３−（６−エトキシカルボニルインド
ール−３−イル）プロピル］−４−（２−シアノベンゾ
フラン−５−イル）ピペラジン 出発物質 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシイ
ンドールと１−（２−Ｎ−メチルカルバモイルベンゾフ
ラン−５−イル）ピペラジン 生成物 １−［４−（５−メトキシインドール−３−
イル）ブチル］−４−（２−Ｎ−メチルカルバモイルベ
ンゾフラン−５−イル）ピペラジン 出発物質 ３−（４−クロロブチル）−６−クロロイン
ドールと１−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラ
ジン 生成物 １−［４−（６−クロロインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イル）
ピペラジン 出発物質 ３−（２−クロロエチル）−５−シアノイン
ドールと１−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラ
ジン 生成物 １−［２−（５−シアノインドール−３−イ
ル）エチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イル）
ピペラジン 出発物質 ３−（２−クロロエチル）−５，６−ジクロ
ロインドールと１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−
５−イル）ピペラジン 生成物 １−［２−（５，６−ジクロロインドール−
３−イル）エチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−５−イル）ピペラジン 出発物質 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシカ
ルボニルインドールと１−（２−カルボキシベンゾフラ
ン−５−イル）ピペラジン 生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルボキシベン
ゾフラン−５−イル）ピペラジン 出発物質 ３−（２−クロロエチル）−５−メトキシカ
ルボニルインドールと４−（２−カルボキシベンゾフラ
ン−５−イル）ピペリジン 生成物 １−［２−（５−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）エチル］−４−（２−カルボキシベン
ゾフラン−５−イル）ピペリジン 出発物質 ３−（４−クロロブチル）−６−メトキシカ
ルボニルインドールと４−（３−カルボキシベンゾフラ
ン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン 生成物 １−［４−（６−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）ブチル］−４−（３−カルボキシベン
ゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン 出発物質 ３−（４−クロロブチル）−７−メトキシカ
ルボニルインドールと４−（３−カルボキシベンゾフラ
ン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン 生成物 １−［４−（７−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）ブチル］−４−（３−カルボキシベン
ゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン 出発物質 ３−（４−クロロブチル）−５，６−ジメト
キシインドールと１−（２−カルボキシベンゾフラン−
５−イル）ピペラジン 生成物 １−［４−（５，６−ジメトキシインドール
−３−イル）ブチル］−４−（２−カルボキシベンゾフ
ラン−５−イル）ピペラジン 実施例１０ １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−
イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イ
ル）ピペラジンをＴＨＦ４０ｍｌに溶解した溶液を、リ
チウムアルミニウムハイドライド０．６ｇをＴＨＦ２０
ｍｌに懸濁した懸濁液に攪拌しながら室温で滴下する。
ついでその混合物を２５℃でさらに１時間攪拌し、希薄
水酸化ナトリウム溶液２０ｍｌを添加し、その混合物を
濾過し、濾液を通常の方法で加工処理する。１−［４−
（５−ヒドロキシメチルインドール−３−イル）ブチ
ル］−４−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジ
ンが得られる。以下の化合物が還元によって同様に得ら
れる。 出発物質 １−［４−（５−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イ
ル）ピペラジン 生成物 １−［４−（５−ヒドロキシメチルインドー
ル−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）
ピペラジン 出発物質 １−［４−（５−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−
イル）ピペラジン 生成物 １−［４−（５−ヒドロキシメチルインドー
ル−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジン 出発物質 １−［３−（５−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）プロピル］−４−（クロマン−６−イ
ル）ピペリジン 生成物 １−［３−（５−ヒドロキシメチルインドー
ル−３−イル）プロピル］−４−（クロマン−６−イ
ル）ピペリジン 出発物質 １−［２−（５−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）エチル］−４−（クロマン−６−イ
ル）ピペリジン 生成物 １−［２−（５−ヒドロキシメチルインドー
ル−３−イル）エチル］−４−（クロマン−６−イル）
ピペリジン 実施例１１ １−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブ
チル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジン２．５ｇを無水メタノール５０ｍｌに溶
解した溶液を沸騰させながら２時間塩化水素ガスを通過
させる。この混合物をさらに１時間沸騰させ、通常の方
法で加工処理を行ない、１−［４−（５−メトキシカル
ボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３
−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジンが得ら
れる。
ルピリジニウムメタンスルフォネートでアミド化するこ
とによって同様に下記の化合物を得ることができる。 出発物質 １−［４−（５−カルボキシインドール−３
−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）ピペリジン 生成物 １−［４−（５−カルバモイルインドール−
３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−５−イル）ピペリジン、融点１５５−１５７℃、 出発物質 １−［４−（５−カルボキシインドール−３
−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）−ヒドロキシピペリジン 生成物 １−［４−（５−カルバモイルインドール−
３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン、融点
６９℃（分解）、 出発物質 １−［４−（５−カルボキシインドール−３
−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）−ピペ
ラジン 生成物 １−［４−（５−カルバモイルインドール−
３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）−ピ
ペラジン。 実施例４ 実施例３と同様にして、１−［４−（５−シ
アノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カル
ボキシベンゾフラン−５−イル）ピペラジンから出発し
て２−クロロ−１−メチルピリジニウムメタンスルフォ
ネートと反応させると、１−［４−（５−シアノインド
ール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイルベ
ンゾフラン−５−イル）ピペラジン、融点２６９−２７
２（塩酸塩）が得られる。 実施例５ ３−（２−アミノエチル）−５−シアノインドール［５
−シアノインドールと２−クロロアセチルクロライドと
を反応させて、３−（２−クロロアセチル）−５−シア
ノインドールを生成させ、その後にジボランで還元し、
フタルイミドと反応させ、加水分解することによって得
られる］２．６ｇと１当量の５−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）アミノ］ベンゾフラン［２−クロロアセ
チルクロライドと５−アミノベンゾフランとを反応さ
せ、その後にジボランで還元して得られる］のアセトン
４０ｍｌおよび水４０ｍｌに溶解した混合物を２０時間
煮沸し、その後に通常の加工処理作業を行なうと、１−
［２−（５−シアノインドール−３−イル）エチル］−
４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンが得られ
る。以下同様にして５−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］ベンゾフランとの反応によって以下の化
合物が得られる。 反応物 ３−（４−アミノブチル）−５−メトキシメチ
ルインドール 生成物 １−［４−（５−メトキシメチルインドール−
３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）
ピペラジン、 反応物 ３−（３−アミノプロピル）−５−ヒドロキシ
インドール 生成物 １−［３−（５−ヒドロキシインドール−３−
イル）プロピル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピ
ペラジン、 反応物 ３−（２−アミノエチル）−５−メトキシイン
ドール 生成物 １−［２−（５−メトキシインドール−３−イ
ル）エチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラ
ジン、 反応物 メチル ３−（３−アミノプロピル）−５−イ
ンドールカルボキシレート 生成物 １−［３−（５−メトキシカルボニルインドー
ル−３−イル）プロピル］−４−（ベンゾフラン−５−
イル）ピペラジン、 反応物 エチル ３−（２−アミノエチル）−５−イン
ドールカルボキシレート 生成物 １−［２−（５−エトキシカルボニルインドー
ル−３−イル）エチル］−４−（ベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジン、 反応物 ３−（４−アミノブチル）−５−フロロインド
ール 生成物 １−［４−（５−フロロインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペラ
ジン、 反応物 ３−（３−アミノプロピル）−５−シアノイン
ドール 生成物 １−［３−（５−シアノインドール−３−イ
ル）プロピル］−４−（２−カルボキシベンゾフラン−
５−イル）ピペラジン。 実施例６ 実施例５と同様に３−（２−アミノエチル）−５−メト
キシインドール３．２ｇと６−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］クロマン［２−クロロアセチルク
ロライドと６−アミノクロマンとを反応させ、その後に
ジボランで還元して得られる］１．３当量との反応の結
果 １−［２−（５−メトキシインドール−３−イル）
エチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジンが得
られる。同様にして６−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］クロマンとの反応によって以下の化合物
が得られる。 反応物 ３−（４−アミノブチル）−５−メトキシメチ
ルインドール 生成物 １−［４−（５−メトキシメチルインドール−
３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペ
ラジン、 反応物 ３−（３−アミノプロピル）−５−ヒドロキシ
インドール 生成物 １−［３−（５−ヒドロキシインドール−３−
イル）プロピル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラ
ジン、 反応物 ３−（２−アミノエチル）−５−メトキシイン
ドール 生成物 １−［２−（５−メトキシインドール−３−イ
ル）プロピル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジ
ン、 反応物 メチル ３−（３−アミノプロピル）−５−イ
ンドールカルボキシレート 生成物 １−［３−（５−メトキシカルボニルインドー
ル−３−イル）プロピル］−４−（クロマン−６−イ
ル）ピペラジン、 反応物 エチル ３−（２−アミノエチル）−５−イン
ドールカルボキシレート 生成物 １−［２−（５−エトキシカルボニルインドー
ル−３−イル）エチル］−４−（クロマン−６−イル）
ピペラジン、 反応物 ３−（４−アミノブチル）−５−フロロインド
ール 生成物 １−［４−（５−フロロインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジ
ン、 反応物 ３−（３−アミノプロピル）−５−シアノイン
ドール 生成物 １−［３−（５−シアノインドール−３−イ
ル）プロピル］−４−（２−カルボキシクロマン−６−
イル）ピペラジン。 実施例７ １−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブ
チル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジン３．９ｇをＤＭＦ２５０ｍｌに溶解した
溶液をＮ−メチルモルフォリン１ｇで処理する。ターシ
ャリブチルアミン１当量をＤＭＦ５ｍｌに溶解した溶
液、１−ヒドロキシベンズトリアゾール１．３ｇおよび
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩１．９ｇをＤＭＦ２０ｍｌに溶解し
た溶液をこの溶液に攪拌しながら添加する。混合物を室
温で１６時間攪拌し、濾液を蒸発させる。通常の加工処
理作業の結果、１−［４−（５−Ｎ−ターシャリ−ブチ
ルカルバモイルインドール−３−イル）ブチル］−４−
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジ
ンが得られる。同様にしてターシャリブチルアミンとの
反応で以下の化合物が得られる、 出発物質 １−［４−（５−カルボキシインドール−３
−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラ
ジン、 生成物 １−［４−（５−Ｎ−ターシャリ−ブチルカ
ルバモイルインドール−３−イル）ブチル］−４−（ク
ロマン−６−イル）ピペラジン、 出発物質 １−［４−（５−シアノインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（カルボキシベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジン、 生成物 １−［４−（５−シアノインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（２−Ｎ−ターシャリブチルカルバ
モイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン。 実施例８ １−［４−（５−メトキシインドール−３−イル）ブチ
ル］−４−（クロマン−６−イル）ピペラジン［実施例
１によって合成可能］２．１ｇ、ピリジンハイドロクロ
ライド１．８ｇおよびピリジン５０ｍｌの混合物を３時
間煮沸する。冷却、蒸発させて、残留物を慣用の方法で
加工処理し、その結果 １−［４−（５−ヒドロキシイ
ンドール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−
イル）ピペラジン、融点 ２２０−２２２℃が得られ
る。以下の化合物が同様に得られる。 出発物質 １−［４−（５−メトキシインドール−３−
イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン
−５−イル）ピペラジン 生成物 １−［４−（５−ヒドロキシインドール−３
−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）ピペラジン、 出発物質 １−［４−（５−メトキシインドール−３−
イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペ
ラジン 生成物 １−［４−（５−ヒドロキシインドール−３
−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピ
ペラジン、 出発物質 １−［４−（５−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン
−６−イル）ピペラジン 生成物 １−［４−（５−ヒドロキシカルボニルイン
ドール−３−イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オ
ン−６−イル）ピペラジン、 出発物質 １−［４−（５−メトキシメチルインドール
−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジン 生成物 １−［４−（５−ヒドロキシメチルインドー
ル−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジン、 出発物質 １−［２−（５−メトキシインドール−３−
イル）エチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペ
ラジン 生成物 １−［２−（５−ヒドロキシインドール−３
−イル）エチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピ
ペラジン、 出発物質 １−［２−（５−メトキシインドール−３−
イル）エチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピペ
ラジン 生成物 １−［２−（５−ヒドロキシインドール−３
−イル）エチル］−４−（ベンゾフラン−５−イル）ピ
ペラジン。 実施例９ 実施例１と同様に、３−（４−クロロブチル）−５−シ
アノインドール［５−シアノインドールを４−クロロブ
チリルクロライドと反応させ、３−（４−クロロブチリ
ル）−５−メトキシインドールを生じさせ、その後にＮ
ａＡｌＨ2 （ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ3 ）2 で還元するこ
とによって得られる］と１−（２−エトキシカルボニル
ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミンと２−エトキシ−カルボニ
ル−５−アミノベンゾフランとの反応によって得られ
る］の反応から出発して、通常の加工処理作業の後に、
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチ
ル］−４−（２−エトキシカルボニルベンゾフラン−５
−イル）ピペラジンを得る。融点 ２２１−２２３℃
（ジヒドロクロライド）下記の化合物が同様に得られ
る： 出発物質 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシイ
ンドールと１−（２−シアノベンゾフラン−５−イル）
ピペラジン 生成物 １−［４−（５−メトキシインドール−３−
イル）ブチル］−４−（２−シアノベンゾフラン−５−
イル）ピペラジン 出発物質 ３−（４−クロロブチル）−５，６−ジメト
キシインドールと１−（クロマン−６−イル）ピペラジ
ン 生成物 １−［４−（５，６−ジメトキシインドール
−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピ
ペラジン 出発物質 ３−（４−クロロブチル）−５，６−ジフロ
ロインドールと１−（クロマン−６−イル）ピペラジン 生成物 １−［４−（５，６−ジフロロインドール−
３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）ピペ
ラジン 出発物質 メチル ３−（４−クロロブチル）−６−イ
ンドールカルボキシレートと１−（クロマン−６−イ
ル）ピペラジン 生成物 １−［４−（６−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イ
ル）ピペラジン 出発物質 エチル ３−（３−クロロプロピル）−６−
インドールカルボキシレートと１−（２−シアノベンゾ
フラン−５−イル）ピペラジン 生成物 １−［３−（６−エトキシカルボニルインド
ール−３−イル）プロピル］−４−（２−シアノベンゾ
フラン−５−イル）ピペラジン 出発物質 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシイ
ンドールと１−（２−Ｎ−メチルカルバモイルベンゾフ
ラン−５−イル）ピペラジン 生成物 １−［４−（５−メトキシインドール−３−
イル）ブチル］−４−（２−Ｎ−メチルカルバモイルベ
ンゾフラン−５−イル）ピペラジン 出発物質 ３−（４−クロロブチル）−６−クロロイン
ドールと１−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラ
ジン 生成物 １−［４−（６−クロロインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イル）
ピペラジン 出発物質 ３−（２−クロロエチル）−５−シアノイン
ドールと１−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラ
ジン 生成物 １−［２−（５−シアノインドール−３−イ
ル）エチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イル）
ピペラジン 出発物質 ３−（２−クロロエチル）−５，６−ジクロ
ロインドールと１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−
５−イル）ピペラジン 生成物 １−［２−（５，６−ジクロロインドール−
３−イル）エチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−５−イル）ピペラジン 出発物質 ３−（４−クロロブチル）−５−メトキシカ
ルボニルインドールと１−（２−カルボキシベンゾフラ
ン−５−イル）ピペラジン 生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルボキシベン
ゾフラン−５−イル）ピペラジン 出発物質 ３−（２−クロロエチル）−５−メトキシカ
ルボニルインドールと４−（２−カルボキシベンゾフラ
ン−５−イル）ピペリジン 生成物 １−［２−（５−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）エチル］−４−（２−カルボキシベン
ゾフラン−５−イル）ピペリジン 出発物質 ３−（４−クロロブチル）−６−メトキシカ
ルボニルインドールと４−（３−カルボキシベンゾフラ
ン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン 生成物 １−［４−（６−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）ブチル］−４−（３−カルボキシベン
ゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン 出発物質 ３−（４−クロロブチル）−７−メトキシカ
ルボニルインドールと４−（３−カルボキシベンゾフラ
ン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン 生成物 １−［４−（７−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）ブチル］−４−（３−カルボキシベン
ゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン 出発物質 ３−（４−クロロブチル）−５，６−ジメト
キシインドールと１−（２−カルボキシベンゾフラン−
５−イル）ピペラジン 生成物 １−［４−（５，６−ジメトキシインドール
−３−イル）ブチル］−４−（２−カルボキシベンゾフ
ラン−５−イル）ピペラジン 実施例１０ １−［４−（５−メトキシカルボニルインドール−３−
イル）ブチル］−４−（クロメン−４−オン−６−イ
ル）ピペラジンをＴＨＦ４０ｍｌに溶解した溶液を、リ
チウムアルミニウムハイドライド０．６ｇをＴＨＦ２０
ｍｌに懸濁した懸濁液に攪拌しながら室温で滴下する。
ついでその混合物を２５℃でさらに１時間攪拌し、希薄
水酸化ナトリウム溶液２０ｍｌを添加し、その混合物を
濾過し、濾液を通常の方法で加工処理する。１−［４−
（５−ヒドロキシメチルインドール−３−イル）ブチ
ル］−４−（クロメン−４−オン−６−イル）ピペラジ
ンが得られる。以下の化合物が還元によって同様に得ら
れる。 出発物質 １−［４−（５−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イ
ル）ピペラジン 生成物 １−［４−（５−ヒドロキシメチルインドー
ル−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）
ピペラジン 出発物質 １−［４−（５−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−
イル）ピペラジン 生成物 １−［４−（５−ヒドロキシメチルインドー
ル−３−イル）ブチル］−４−（ベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジン 出発物質 １−［３−（５−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）プロピル］−４−（クロマン−６−イ
ル）ピペリジン 生成物 １−［３−（５−ヒドロキシメチルインドー
ル−３−イル）プロピル］−４−（クロマン−６−イ
ル）ピペリジン 出発物質 １−［２−（５−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）エチル］−４−（クロマン−６−イ
ル）ピペリジン 生成物 １−［２−（５−ヒドロキシメチルインドー
ル−３−イル）エチル］−４−（クロマン−６−イル）
ピペリジン 実施例１１ １−［４−（５−カルボキシインドール−３−イル）ブ
チル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ル）ピペラジン２．５ｇを無水メタノール５０ｍｌに溶
解した溶液を沸騰させながら２時間塩化水素ガスを通過
させる。この混合物をさらに１時間沸騰させ、通常の方
法で加工処理を行ない、１−［４−（５−メトキシカル
ボニルインドール−３−イル）ブチル］−４−（２，３
−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペラジンが得ら
れる。
【００５０】下記の化合物が同様にエステル化によって
得られる。 出発物質 １−［４−（５−カルボキシインドール−３
−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン 生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン 出発物質 １−［４−（５−カルボキシインドール−３
−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）−ピペ
ラジン 生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イ
ル）ピペラジン 出発物質 １−［４−（５−シアノインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（２−カルボキシベンゾフラン−５
−イル）−ピペラジン 生成物 １−［４−（５−シアノインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（２−メトキシカルボニルベンゾフ
ラン−５−イル）ピペラジン 実施例Ａ：注射用バイアル瓶 式Ｉの活性成分１００ｇとリン酸水素二ナトリウム５ｇ
を再蒸留水３リットルに溶解した溶液を２規定の塩酸溶
液を使用してｐＨ６．５に調節し、無菌濾過し、注射用
バイアル瓶に入れ、凍結乾燥し、無菌熔封する。各注射
バイアル瓶は活性成分を５ｍｇ含有している。 実施例Ｂ：坐薬 式Ｉの活性物質２０ｍｇ、ソーヤレシチン１００ｇとコ
コアバター１４００ｇの混合物を溶融し、鋳型に注入
し、放冷する。各座薬は活性物質２０ｍｇを含有する。 実施例Ｃ：溶液 式Ｉの活性成分を１ｇとＮａＨ2 ＰＯ4 ・２Ｈ2 Ｏを
９．３８ｇ，Ｎａ2 ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2 Ｏを２８．４８
ｇ、塩化ベンズアルコニウムを０．１ｇを再蒸留水を９
４０ｍｌに溶解した溶液を作製する。そのｐＨを６．８
に調節し、その溶液を１リットルにし、紫外線照射によ
って滅菌する。この溶液を点眼剤の形態で使用すること
ができる。 実施例Ｄ：軟膏 式Ｉの活性成分５００ｍｇを無菌条件下で黄色ワセリン
９９．５ｇと混合する。 実施例Ｅ：錠剤 式Ｉの活性成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、馬鈴薯澱粉１．２
ｋｇ、タルク０．２ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム
０．１ｋｇの混合物を各錠剤が活性成分１０ｍｇを含有
するように慣用の方法で打錠成形する。 実施例Ｆ：糖衣錠 実施例Ｅと同じように打錠成形し、その後に慣用の方法
で砂糖、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガカント、着色剤の
コーティングで糖衣錠を作製した。 実施例Ｇ：カプセル剤 各カプセルが活性成分２０ｍｇを含有するように式Ｉの
活性成分２ｋｇを慣用の方法でハードゼラチンカプセル
に充填する。 実施例Ｈ：アンプル剤 式Ｉの活性成分１ｋｇを二回蒸留した水６０リットルに
溶解した溶液をアンプルに充填し、無菌条件下で凍結乾
燥し、無菌条件下で熔封する。各アンプルは活性成分を
１０ｍｇを含有している。
得られる。 出発物質 １−［４−（５−カルボキシインドール−３
−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン 生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリジン 出発物質 １−［４−（５−カルボキシインドール−３
−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イル）−ピペ
ラジン 生成物 １−［４−（５−メトキシカルボニルインド
ール−３−イル）ブチル］−４−（クロマン−６−イ
ル）ピペラジン 出発物質 １−［４−（５−シアノインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（２−カルボキシベンゾフラン−５
−イル）−ピペラジン 生成物 １−［４−（５−シアノインドール−３−イ
ル）ブチル］−４−（２−メトキシカルボニルベンゾフ
ラン−５−イル）ピペラジン 実施例Ａ：注射用バイアル瓶 式Ｉの活性成分１００ｇとリン酸水素二ナトリウム５ｇ
を再蒸留水３リットルに溶解した溶液を２規定の塩酸溶
液を使用してｐＨ６．５に調節し、無菌濾過し、注射用
バイアル瓶に入れ、凍結乾燥し、無菌熔封する。各注射
バイアル瓶は活性成分を５ｍｇ含有している。 実施例Ｂ：坐薬 式Ｉの活性物質２０ｍｇ、ソーヤレシチン１００ｇとコ
コアバター１４００ｇの混合物を溶融し、鋳型に注入
し、放冷する。各座薬は活性物質２０ｍｇを含有する。 実施例Ｃ：溶液 式Ｉの活性成分を１ｇとＮａＨ2 ＰＯ4 ・２Ｈ2 Ｏを
９．３８ｇ，Ｎａ2 ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2 Ｏを２８．４８
ｇ、塩化ベンズアルコニウムを０．１ｇを再蒸留水を９
４０ｍｌに溶解した溶液を作製する。そのｐＨを６．８
に調節し、その溶液を１リットルにし、紫外線照射によ
って滅菌する。この溶液を点眼剤の形態で使用すること
ができる。 実施例Ｄ：軟膏 式Ｉの活性成分５００ｍｇを無菌条件下で黄色ワセリン
９９．５ｇと混合する。 実施例Ｅ：錠剤 式Ｉの活性成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、馬鈴薯澱粉１．２
ｋｇ、タルク０．２ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム
０．１ｋｇの混合物を各錠剤が活性成分１０ｍｇを含有
するように慣用の方法で打錠成形する。 実施例Ｆ：糖衣錠 実施例Ｅと同じように打錠成形し、その後に慣用の方法
で砂糖、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガカント、着色剤の
コーティングで糖衣錠を作製した。 実施例Ｇ：カプセル剤 各カプセルが活性成分２０ｍｇを含有するように式Ｉの
活性成分２ｋｇを慣用の方法でハードゼラチンカプセル
に充填する。 実施例Ｈ：アンプル剤 式Ｉの活性成分１ｋｇを二回蒸留した水６０リットルに
溶解した溶液をアンプルに充填し、無菌条件下で凍結乾
燥し、無菌条件下で熔封する。各アンプルは活性成分を
１０ｍｇを含有している。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＶ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 405/14 ２０９ (72)発明者 ヘニング ボョティヒャー ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 クリストフ ザイフリート ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 ゲルト バルトシク ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 ハルトムート グライナー ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250
Claims (7)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中Ｉｎｄは置換されてないインドール−３−イル基
であるか、あるいはＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＲ
2 あるいはＣＨ2 Ｒ2 で一置換されているか、 あるいは多置換されているインドール−３−イル基であ
り、Ｒ1 は 非置換あるいはＣＮ、ＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2
ＯＡあるいはＣＯＲ2 で一置換されているベンゾフラン
−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ル、クロマン−６−イル、クロマン−４−オン−６−イ
ル、３−クロメン−６−イル、クロメン−４−オン−６
−イルであり、Ｑは Ｃm Ｈ2mであり、Ｚは Ｎあ
るいはＣＲ3 であり、Ａは 炭素原子１−６個を有す
るアルキルであり、ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒあるいはＩ
であり、Ｒ2 は ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ、ＮＨＡあるいはＮ
Ａ2 であり、Ｒ3 は Ｈ、ＯＨあるいはＯＡであり、ｍ
は ２、３あるいは４である］のピペリジンおよびピ
ペラジン誘導体並びにその生理学的に許容出来る塩。 - 【請求項２】（ａ） １−［４−（５−メトキシインド
ール−３−イル）ブチル］−４−（２−ヒドロキシ−メ
チルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、（ｂ） １
−［４−（５−カルバモイルインドール−３−イル）ブ
チル］−４−ヒドロキシ−４−（２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−５−イル）ピペリジン、（ｃ） １−［４−
（５−カルバモイルインドール−３−イル）ブチル］−
４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピペ
リジン、（ｄ） １−［４−（５−メトキシインドール
−３−イル）ブチル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−５−イル）ピペラジン、（ｅ） １−［４−
（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−
（２−エトキシカルボニルベンゾフラン−５−イル）ピ
ペラジン、（ｆ） １−［４−（５−シアノインドール
−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイルベンゾ
フラン−５−イル）ピペラジン、（ｇ） １−［４−
（５−メトキシインドール−３−イル）ブチル］−４−
（クロマン−６−イル）ピペラジン、（ｈ） １−［４
−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）ブチル］−
４−（クロマン−６−イル）ピペラジン。 - 【請求項３】 式ＩＩ Ｉｎｄ−Ｑ−Ｘ1 ＩＩ ［式中Ｘ1 はＸあるいはＮＨ2 であり、 ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨあるいは反応性基を作るよう
に官能基に改質したＯＨ基であり、ＩｎｄとＱは定義し
たとおりである］の化合物を式ＩＩＩ Ｘ2 −（ＣＨ2 ）2 −ＺＲ1 −（ＣＨ2 ）2 −Ｘ3 ＩＩＩ ［式中Ｘ2 およびＸ3 は同一または、異なっていてもよ
く、Ｘ1 ＝ＮＨ2 ならばそれぞれＸであり、他の場合に
は一緒にＮＨであり、ＺおよびＲ1 は定義したとおりで
ある］の化合物と反応させること、あるいはＺがＮであ
る式Ｉの化合物を合成するために式ＩＶ Ｉｎｄ−Ｑ−Ｎ−（ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｘ）2 ＩＶ ［式中Ｘ、ＱおよびＩｎｄは定義したとおりである］の
化合物を式Ｖ Ｒ1 −ＮＨ2 Ｖ ［式中Ｒ1 は定義したとおりである］の化合物と反応さ
せること、あるいは１個以上の水素原子が１個以上の還
元性の基および／または１個以上の追加のＣ−Ｃおよび
／またはＣ−Ｎ結合で置換されることを除いては式Ｉを
有する化合物が還元剤で処理すること、あるいは１個以
上の水素原子が１個以上の加溶媒分解可能な基で置換さ
れていることを除いては式Ｉを有する化合物が加溶媒分
解剤で処理すること、および／またはＯＡ基を場合によ
っては分解して、ＯＨ基を生じさせ、および／またはＩ
ｎｄ基および／またはＲ1 基は他のＩｎｄおよび／また
はＲ1 基に転換すること、および／または式Ｉの得られ
た塩基または酸を酸あるいは塩基による処理によってそ
の塩の１種に変換することを特徴とする請求項１による
式Ｉのピペラジンおよびピペリジン誘導体並びにその塩
の製造方法。 - 【請求項４】 請求項１による式Ｉの化合物および／ま
たは生理学的に許容できる塩の１種を少なくとも１種の
固体、液体あるいは半流動性の賦形剤あるいは補助薬と
共に適当な投与形態に変換することを特徴とする医薬品
製造方法。 - 【請求項５】 請求項１による一般式Ｉの少なくとも１
種の化合物および／またはその生理学的に許容できる塩
の少なくとも１種を含有することを特徴とする医薬品。 - 【請求項６】 請求項１による式Ｉの化合物あるいはそ
の生理学的に許容できる塩の医薬品製造に使用する方
法。 - 【請求項７】 請求項１による式Ｉの化合物あるいはそ
の生理学的に許容できる塩の疾病制御に使用する方法。
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