NO328209B1 - Benzofuranderivater, anvendelser derav ved fremstilling av 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin og for fremstilling av medikamenter - Google Patents
Benzofuranderivater, anvendelser derav ved fremstilling av 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin og for fremstilling av medikamenter Download PDFInfo
- Publication number
- NO328209B1 NO328209B1 NO20020095A NO20020095A NO328209B1 NO 328209 B1 NO328209 B1 NO 328209B1 NO 20020095 A NO20020095 A NO 20020095A NO 20020095 A NO20020095 A NO 20020095A NO 328209 B1 NO328209 B1 NO 328209B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- atoms
- ylcarbonyl
- formula
- compound
- aralkyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N vilazodone Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 title claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- -1 1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-yl-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)N)=CC2=CC=1N1CCNCC1 LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCCl)=CNC2=C1 NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- LLPFWOJEDROZDL-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-1-benzofuran-2-yl)-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)methanone Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C(=O)C1=CC2=CC(Br)=CC=C2O1 LLPFWOJEDROZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 2
- VGQAMTVAHXIOPQ-UHFFFAOYSA-N (4-benzylpiperazin-1-yl)-[5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1-benzofuran-2-yl]methanone Chemical compound C=1C2=CC(N3CCN(CC=4C=CC=CC=4)CC3)=CC=C2OC=1C(=O)N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 VGQAMTVAHXIOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YPNCNPPGAQYNSR-UHFFFAOYSA-N [5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1-benzofuran-2-yl]-(3,4-dihydro-1h-phthalazin-2-yl)methanone Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CNN1C(=O)C(OC1=CC=2)=CC1=CC=2N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 YPNCNPPGAQYNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004244 benzofuran-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)OC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FGPAEHRRVKLUHA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzofuran-2-carbonyl chloride Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C(=O)Cl)=CC2=C1 FGPAEHRRVKLUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- PAPNRQCYSFBWDI-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethyl-1H-pyrrole Chemical compound CC1=CC=C(C)N1 PAPNRQCYSFBWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VYOHEOKELADMTR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 VYOHEOKELADMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMGBINKHUSUVAU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n,n-diethyl-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C(=O)N(CC)CC)=CC2=C1 WMGBINKHUSUVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYOIGTKYVVGNMI-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C1=C2C(Br)=C(C(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)CC=3C=CC=CC=3)OC2=CC=C1N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 GYOIGTKYVVGNMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVAHAJDLPQZPEV-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-5-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(Br)=CC=C2OC=1C(=O)N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 NVAHAJDLPQZPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQUHQZAXGTXPLS-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-5-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C1C2=CC(Br)=CC=C2OC1C(=O)N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 VQUHQZAXGTXPLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEUMNQFVAMSSNS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-phenylmethanamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC1=CC=CC=C1 QEUMNQFVAMSSNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- MJRQFZBSEDOZHT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-bromo-1-benzofuran-2-carbonyl)-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)=CC2=C1 MJRQFZBSEDOZHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører benzofuranderivater med formel I
hvor
R er 1-piperazinyl, 4-R'-piperazinyl eller L,
R' er 2-R2-5-R3-pyrrol-1 -ylkarbonyl, 4-R<4->piperazin-1 -ylkarbonyl, N,N-di(tert.-butyloksykarbonyl)aminokarbonyl, l,4-dihydrobenzo[d][l,2]oksazin-3-ylkarbonyl eller 3,4-dihydrobenzo-lH-ftalazin-2-ylkarbonyl,
L er Cl, Br, I eller en fri OH-gruppe, eller en aktivert ester, et imidazolid eller
alkylsulfonyloksy med 1-6 C-atomer eller arylsulfonyloksy med 6-10 C-atomer, R<1>, R<4> er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre H, benzyl eller en usubstituert acyl-,
aryl-, aralkoksymetyl- eller aralkylgruppe med 1-20 C-atomer, fortrinnsvis 1-8 C-atomer,
R , R er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre H eller alkyl med 1-6 C-atomer,
R<5>, R<6> er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre alkyl med 1-6 C-atomer, og
Hal er F, Cl, Br eller I,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Lignende forbindelser er beskrevet i DE 43 33 254 og DE 195 14 567. Oppfinnelsen var basert på det formål å finne nye forbindelser som særlig kan anvendes som mellomprodukter ved syntesen av medikamenter, men som også kan anvendes direkte til fremstillingen av medikamenter.
Det er blitt funnet at forbindelsene med formel I og deres salter er viktige mellomprodukter for fremstillingen av medikamenter og samtidig har farmakologiske egenskaper. De oppviser således f.eks. virkninger på sentralnervesystemet. Oppfinnelsen vedrører benzofuranderivatene med formel 1 og deres salter. Ovenfor og nedenunder har radikalene R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R, R og L betydningene angitt i formel I dersom ikke noe annet er uttrykkelig angitt.
Uttrykket "aminobeskyttelsesgruppe" er generelt kjent og vedrører grupper som er egnet for beskyttelse (for blokkering) av en aminogruppe mot kjemiske reaksjoner, men som er lett fjernbar etter at den ønskede kjemiske reaksjon er blitt utført i andre stillinger i molekylet. Typisk for slike grupper er særlig usubstituerte acyl-, aryl-, aralkoksymetyl- eller aralkylgrupper. Ettersom aminobeskyttelsesgruppene fjernes etter den ønskede reaksjon (eller reaksjonssekvens), er deres type og størrelse ellers ikke av avgjørende betydning; foretrukne grupper er imidlertid de som har 1-20, særlig 1-8, C-atomer. Uttrykket "acylgruppe" skal fortolkes i sin videste betydning i forbindelse med foreliggende fremgangsmåte og de foreliggende forbindelser. Det omfatter acylgrupper avledet fra alifatiske, aralifatiske, aromatiske eller heterosykliske karboksyl syrer eller sulfonsyrer, og særlig også alkoksykarbonyl-, aryloksykarbonyl- og spesielt aralkoksy-karbonylgrupper. Eksempler på acylgrupper av denne type er alkanoyl, slik som acetyl, propionyl og butyryl; aralkanoyl, slik som fenylacetyl; aroyl, slik som benzoyl eller toluyl; aryloksyalkanoyl, slik som fenoksyacetyl; alkoksykarbonyl, slik som metoksy-karbonyl, etoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, BOC (tert-butoksykarbonyl), 2-iodoetoksykarbonyl; aralkyloksykarbonyl, slik som CBZ (karbobenzoksykarbonyl, også kalt "Z"), 4-metoksybenzyloksykarbonyl, FMOC (9-fluorenylmetoksykarbonyl); aryl-sulfonyl, slik som Mtr (4-metoksy-2,3,6-trimetylfenylsulfonyl). Foretrukne aminobe-skyttelsesgrupper er BOC og Mtr, og i tillegg CBZ eller FMOC.
Forbindelsene med formel I kan ha ett eller flere kirale sentrer og derfor opptre i forskjellige stereoisomerformer. Formel I omfatter alle disse formene.
Forbindelsene med formel I og også utgangsforbindelsene for deres fremstilling fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er i og for seg kjent, slik som de som er beskrevet i litteraturen (f.eks. i standardverkene, slik som Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), nemlig under reaksjonsbetingelser som er kjent og egnet for omsetningene som er nevnt. I dette tilfellet kan det også gjøres bruk av varianter som er i og for seg kjent, men som ikke er nevnt nærmere her.
Om ønsket kan utgangsforbindelsene også dannes in situ, slik at de ikke isoleres fra reaksjonsblandingen, men umiddelbart omsettes videre, hvorved man får forbindelsene med formel I.
Forbindelser med formel I hvor R' er N,N-di(tert-butyloksykarbonyl)amino-karbonyl fås fortrinnsvis ved omsetning av den ubeskyttede aminokarbonylforbindelse, hvor
R er 4-R'-piperazinyl eller L,
L har betydningen angitt i krav 1, og
R<1> er benzyl eller en annen aminobeskyttelsesgruppe,
med (BOC)20 i et inert oppløsningsmiddel, slik som f.eks. THF eller dioksan, med tilsetning av en base, slik som f.eks. dietylamin, og fortrinnsvis av en katalytisk mengde dimetylaminopyridin.
En base med formel 1 kan omdannes til det ledsagende syreaddisjonssalt ved å anvende en syre, f.eks. ved omsetningen av ekvivalente mengder av basen og syren i et inert oppløsningsmiddel, slik som etanol, og med etterfølgende inndamping. Egnede syrer for denne reaksjonen er særlig de som gir fysiologisk akseptable salter. Uorganiske syrer kan således anvendes, f.eks. svovelsyre, salpetersyre, hydrohalogensyrer, slik som saltsyre eller hydrobromsyre, fosforsyrer, slik som ortofosforsyre, sulfaminsyre, dessuten organiske syrer, særlig alifatiske, alisykliske, aralifatiske, aromatiske eller heterosykliske mono- eller flerbasiske karboksyl-, sulfon- eller svovelsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, pivalinsyre, dietyleddiksyre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbinsyre, nikotin-syre, isonikotinsyre, metan- eller etansulfonsyre, etandisulfonsyre, 2-hydroksyetansul-fonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalenmono- og -disulfonsyrer, og laurylsvovelsyre. Salter med fysiologisk ikke akseptable syrer, f.eks. pikrater, kan anvendes til isoleringen og/eller rensingen av forbindelsene med formel I.
På den annen side kan forbindelser med formel I omdannes ved å anvende baser (f.eks. natrium- eller kaliumhydroksid eller-karbonat) til de tilsvarende metall-, særlig alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter, eller til de tilsvarende ammoniumsalter.
Oppfinnelsen vedrører dessuten anvendelsen av forbindelsene med formel I som mellomprodukter for fremstillingen av medikamenter. Tilsvarende medikamenter er beskrevet f.eks. i DE 4 333 254.
Oppfinnelsen vedrører særlig anvendelsen av forbindelsene med formel I som mellomprodukter for fremstillingen av medikamenter som oppviser virkninger på sentralnervesystemet. l-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin og dets salter er det helt særlig foretrukket å nevne her.
Oppfinnelsen vedrører følgelig særlig anvendelsen av forbindelsene med formel I ifølge krav 1,
hvor
R er Cl, Br, 1 eller 4-R'-piperazinyl,
R' er 2-R2-5-R3-pyrrol-1 -ylkarbonyl, 4-R4-piperazin-1 -ylkarbonyl, N,N-di(tert.-butyloksykarbonyl)aminokarbonyl, 1,4-dihydrobenzo[d][l ,2]oksazin-3-ylkarbonyl eller 3,4-dihydrobenzo-lH-tfalazin-2-ylkarbonyl,
R<1> er benzyl eller en usubstituert acyl-, aryl-, aralkoksymetyl- eller aralkylgruppe
med 1 -20 C-atomer, fortrinnsvis 1 -8 C-atomer,
R<4> er H, benzyl eller en usubstituert acyl-, aryl-, aralkoksymetyl- eller aralkylgruppe
med 1-20 C-atomer, fortrinnsvis 1-8 C-atomer, og
R<2>, R<3> er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre H eller alkyl med 1-6 C-atomer,
ved fremstillingen av
l-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin og farmasøytisk akseptable salter derav, ved at
3 - R-6-hy droksybenzaldehyd,
hvor R er Cl, Br eller I,
omsettes med en forbindelse med formel II
hvor X er Cl, Br, 1 eller en fri OH-gruppe eller en aktivert ester, et imidazolid eller alkylsulfonyloksy med 1-6 C-atomer eller arylsulfonyloksy med 6-10 C-atomer, Q er OH eller OR", og
R" er alkyl med 1-6 C-atomer,
hvorved man får en forbindelse med formel IV
hvor
R er Cl, Br eller I,
og Q har de angitte betydninger,
ved at, i den således erholdte forbindelse, Q omdannes til Cl, Br, I eller en aktivert ester, et imidazolid eller alkylsulfonyloksy med 1-6 C-atomer eller arylsulfonyloksy med 6-10 C-atomer,
ved at den således erholdte forbindelse omsettes med en forbindelse med formel III
hvor
R' er 2-R -5-R -pyrrol-1 -ylkarbonyl, 4-R -piperazin-1 -ylkarbonyl, N,N-di(tert-butyloksykarbonyl)aminokarbonyl, l,4-dihydrobenzo[d][l,2]oksazin-3-ylkarbonyl eller 3,4-dihydrobenzo-lH-ftalazin-2-ylkarbonyl, og
R<2>, R<3> og R<4> har de angitte betydninger,
hvorved man får en forbindelse med formel I
hvor
R er Cl, Br eller I,
R' er 2-R<2->5-R<3->pyrrol-l-ylkarbonyl, 4-R<4->piperazin-l-ylkarbonyl, N,N-di(tert-butyloksykarbonyI)aminokarbonyl, 1,4-dihydrobenzo[d][l ,2]oksazin-3-ylkarbonyl eller 3,4-dihydrobenzo-lH-ftalazin-2-ylkarbonyl,
R<4> er H, benzyl eller en usubstitaert acyl-, aryl-, aralkoksymetyl- eller aralkylgruppe
med 1-20 C-atomer, fortrinnsvis 1-8 C-atomer, og
R , R er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre H eller alkyl med 1-6 C-atomer,
ved at, i den således erholdte forbindelse med formel I, radikalet R omdannes til et annet radikal R,
ved omsetning under overgangsmetallkatalyse med en forbindelse med formel V
hvor
R<1> er benzyl eller en usubstituert acyl-, aryl-, aralkoksymetyl- eller aralkylgruppe
med 1-20 C-atomer, fortrinnsvis 1-8 C-atomer,
hvorved man får en forbindelse med formel I
hvor
R er 4-R'-piperazinyl,
R' er 2-R<2->5-R<3->pyrrol-l-ylkarbonyl, 4-R4-piperazin-l -ylkarbonyl, N,N-di(tert.-butyloksykarbonyl)aminokarbonyl, 1,4-dihydrobenzo[d][l ,2]oksazin-3-ylkarbonyl eller 3,4-dihydrobenzo-lH-ftalazin-2-ylkarbonyl,
R<1> er benzyl eller en usubstituert acyl-, aryl-, aralkoksymetyl- eller aralkylgruppe
med 1-20 C-atomer, fortrinnsvis 1-8 C-atomer,
R<4> er H, benzyl eller en usubstituert acyl-, aryl-, aralkoksymetyl- eller aralkylgruppe
med 1 -20 C-atomer, fortrinnsvis 1 -8 C-atomer, og
R<2>, R<3> i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er H eller alkyl med 1-6 C-atomer,
ved at den således erholdte forbindelse med formel l
i) først omdannes ved hjelp av basisk forsåpning til en forbindelse med formel VI
og/eller et syreaddisjonssalt derav
hvor
R er 4-R'-piperazinyl, og
R<1> er benzyl eller en usubstituert acyl-, aryl-, aralkoksymetyl- eller aralkylgruppe med 1 -20 C-atomer, fortrinnsvis 1 -8 C-atomer,
og så omdannes ved å anvende ammoniakk til en forbindelse med formel VII
hvor
R er 4-R'-piperazinyl, og
R<1> er benzyl eller en usubstituert acyl-, aryl-, aralkoksymetyl- eller aralkylgruppe
med 1 -20 C-atomer, fortrinnsvis 1 -8 C-atomer,
eller
ii) omdannes direkte ved å anvende ammoniakk til en forbindelse med formel VII
hvor
R er 4-R'-piperazinyl, og
R<1> er benzyl eller en usubstituert acyl-, aryl-, aralkoksymetyl- eller aralkylgruppe
med 1-20 C-atomer, fortrinnsvis 1-8 C-atomer,
ved at den således erholdte forbindelse med formel VII omdannes ved fjerning av beskyttelsesgruppen R<1> til 5-(l-piperazinyl)benzofuran-2-karboksamid eller et syreaddisjonssalt, og ved at 5-(l-piperazinyl)benzofuran-2-karboksamid omsettes med 3-(4-klorbutyl)-5-cyanoindol, hvorved man får l-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin, og eventuelt så omdannes til et syreaddisjonssalt derav.
3-(4-klorbutyl)-5-cyanoindol er beskrevet i DE 4 101 686; l-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin er beskrevet i DE 4 333 254.
Ovenfor og nedenunder er alle temperaturer angitt i °C. I de følgende eksempler betyr "vanlig opparbeidelse": vann tilsettes om nødvendig, oppløsningen reguleres om nødvendig til en pH-verdi mellom 2 og 10 avhengig av konstitusjonen til sluttproduktet, og det ekstraheres med etylacetat eller diklormetan, den organiske fase fraskilles, tørkes over natriumsulfalt, inndampes og renses ved hjelp av kromatografi på silikagel og/eller ved krystallisasjon. Rrverdier på silikagel.
Eksempel 1
(2,5-dimetylpyrrol-1 -yl)-5-brombenzofuran-2-ylmetanon
0,3 g natriumhydrid (60% suspensjon i parafinolje) innføres i 10 ml THF, og 0,5 ml 2,5-dimetylpyrrol i 10 ml THF tilsettes dråpevis (5 minutter). Etter omrøring ved 50 °C i 1 time er det til stede en rødaktig suspensjon. 1,3 g 5-brombenzofuran-2-karbon-ylklorid i 10 ml THF tilsettes dråpevis ved 25 °C (5 minutter) og blandingen omrøres deretter i 2 timer. Tilsetning av 100 ml fullstendig avionisert vann og 100 ml etylacetat følger.
Den fraskilte organiske fase vaskes i tillegg to ganger med 100 ml vann og konsentreres under vakuum. Etter kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: heptan/etylacetat = 4:1) gir restoljen 700 mg gule krystaller (utbytte 44%), smp. 115-116 °C.
Eksempel 2
5-brombenzofiiran-2-karboksylsyre-dietylamid
1,3 g 5-brombenzofuran-2-karbonylklorid, 1 ml etyldiisopropylamin og 30 ml toluen blandes og 0,62 ml dietylamin tilsettes til den brunfargede oppløsning under omrøring. Det dannes en utfelling med en svakt eksoterm reaksjon. Etter 5 minutter ble blandingen behandlet med 30 ml fullstendig avionisert vann og fasene ble separert. Den organiske fase ble vasket med 1.) 20 ml IN HC1, 2.) 20 ml IN NaOH, 3.) 20 ml vann, og så med 20 ml mettet NaCl-oppløsning og så befridd for oppløsningsmiddelkomponenter under vakuum. Etter kromatografi på silikagel dannes den gjenværende, gulaktige olje i elueringsmiddel MtB-eter/heptan 2:1. Sluttvekt: 1,3 g fargeløse krystaller (utbytte: 88%), smp. 79-81 °C. Eksempel 3 Di-tert-butyl-N-(5-brombenzofuran-2-karbonyl)imidodikarbonat 12 g 5-brombenzofuran-2-karboksamid, 23,5 ml BOC20, 600 mg DMAP og 8 ml trietylamin innføres i 100 ml THF ved 20 °C. Det dannes en klar, orange oppløsning i løpet av 3 timer ved en endoterm reaksjon. Den varmes opp til 25 °C og behandles med 100 ml vann og 100 ml etylacetat. Den organiske fase fraskilles og vaskes to ganger med 100 ml vann og 100 ml mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fase konsentreres og danner en blanding av olje og krystaller (22 g/utbytte 40%). Etter krystallisasjon av råproduktet fra 160 ml etanol fås 9,0 g gule krystaller, smp. 138-139 °C.
Eksempel 4
5-brombenzofuran-2-karboksylsyredibenzylamid
En oppløsning av 50 ml toluen og 7,9 g dibenzylamin tilsettes dråpevis med omrøring ved 50-60 °C i løpet av 10 minutter til 5,2 g 5-brombenzofuran-2-karbon-ylklorid i 100 ml toluen. Et fargeløst fast stoff fås. Et at dråpevis tilsetning er fullført omrøres blandingen i tillegg ved 100-110 °C i ytterligere 3 timer. Etter avkjøling til 10 °C frafiltreres det faste produkt (dibenzylammoniumklorid) med sug. Filtratet behandles så med en blanding av 150 ml vann og 10 g natriumkarbonat, og det rystes grundig. Den organiske fase fraskilles, vaskes igjen med 100 ml vann, tørkes under anvendelse av natriumsulfat og filtreres. Filtratet konsentreres på en rotasjonsinndamper under vakuum til en rest (rest: 9,5 g). Etter rekrystallisasjon fra 100 ml metanol blir det tilbake 6,5 g produkt (utbytte 77%) etter isolering. Smp. 114-115 °C.
Eksempel 5
5-(4-benzylpiperazin-l-yl)brombenzofuran-2-karboksylsyre-dibenzylamid
0,06 mg Pd2DBA3 og 0,007 g 2-disykloheksylfosfino-2'-dimetylaminobifenyl i 40 ml toluen ble omrørt under nitrogen ved 25 °C i 20 minutter. 1,58 g 5-brom-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboksylsyre-dibenzylamid, 0,98 g 1-benzylpiperazin og 1,43 g natrium-tert-butylat tilsettes så og blandingen omrøres ved 120 °C i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding omrøres i en blanding av 150 ml vann og 5 ml 37% saltsyre med omrøring. Reaksjonsblandingen nøytraliseres med 1,5 g natriumkarbonat og fasen ekstraheres tre ganger med 100 ml etylacetat. De kombinerte organiske faser tørkes med 5 g natriumsulfat og filtratet konsentreres under vakuum, hvorved man får en harpiks-aktig rest (1,8 g råprodukt). Råproduktet oppløses i 100 ml etylacetat, klares med aktivt karbon og filtreres. Ved tilsetning av 25 ml 2-molar etanolisk saltsyre utfelles piperazin-produktet som hydrokloridet, filtreres og krystallene vaskes med 10 ml etylacetat og tørkes under vakuum ved 40 °C. Sluttvekt: 1,5 g/utbytte 53%, smp. 196-198 °C.
Claims (5)
1. Benzofuranderivater, karakterisert ved at de har formel I
hvor
R er 1-piperazinyl, 4-R'-piperazinyl eller L, R' er 2-R2-5-R3-pyrrol-1 -ylkarbonyl, 4-R4-piperazin-1 -ylkarbonyl, N,N-di(tert.-butyloksykarbonyl)aminokarbonyl, 1,4-dihydrobenzo[d] [ 1,2]oksazin-3-ylkarbonyl eller 3,4-dihydrobenzo-lH-tfalazin-2-ylkarbonyl,
L er Cl, Br, I eller en fri OH-gruppe, eller en aktivert ester, et imidazolid eller
alkylsulfonyloksy med 1-6 C-atomer eller arylsulfonyloksy med 6-10 C-atomer, R1, R<4> er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre H, benzyl eller en usubstituert acyl-,
aryl-, aralkoksymetyl- eller aralkylgruppe med 1-20 C-atomer, fortrinnsvis 1-8 C-atomer,
R , R er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre H eller alkyl med 1-6 C-atomer, R<5>, R<6> er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre alkyl med 1-6 C-atomer, og Hal er F, Cl, Br eller I,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelser ifølge krav 1,
karakterisert ved at de er: a) (5-brombenzofuran-2-yl)-(2,5-dimetylpyrrol-1 -yl)metanon, b) (4-benzylpiperazin-1 -y l)-[5-(4-benzylpiperazin-1 -yl)benzofuran-2-yl]metanon, c) [5-(4-benzy lpiperazin-1 -yl)benzofiiran-2-y!]-(1,4-dihydrobenzo[d][ 1,2]oksazin-3-ylmetanon og d) [5-(4-benzylpiperazin-1 -yl)benzofiiran-2-yl]-(3,4-dihydro- lH-ftalazin-2-yl)-
metanon,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
3. Anvendelse av forbindelsene med formel I ifølge krav 1, hvor R er Cl, Br, I eller 4-R'-piperazinyl, R' er 2-R2-5-R3-pyrrol-1 -ylkarbonyl, 4-R4-piperazin-1 -ylkarbonyl, N,N-di(tert.-butyloksykarbonyl)aminokarbonyl, 1,4-dihydrobenzo[d][l ,2]oksazin-3-ylkarbonyl eller 3,4-dihydrobenzo-lH-tfalazin-2-ylkarbonyl,
R<1> er benzyl eller en usubstituert acyl-, aryl-, aralkoksymetyl- eller aralkylgruppe
med 1-20 C-atomer, fortrinnsvis 1-8 C-atomer,
R<4> er H, benzyl eller en usubstituert acyl-, aryl-, aralkoksymetyl- eller aralkylgruppe
med 1-20 C-atomer, fortrinnsvis 1-8 C-atomer, og
R 2, R 3 er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre H eller alkyl med 1-6 C-atomer,
ved fremstillingen av l-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin og farmasøytisk akseptable salter derav, ved at
3 -R-6-hy droksy benzaldehy d,
hvor R er Cl, Br eller I,
omsettes med en forbindelse med formel II
hvor X er Cl, Br, I eller en fri OH-gruppe eller en aktivert ester, et imidazolid eller alkylsulfonyloksy med 1-6 C-atomer eller arylsulfonyloksy med 6-10 C-atomer, Q er OH eller OR", og
R" er alkyl med 1-6 C-atomer,
hvorved man far en forbindelse med formel IV
hvor
R er Cl, Br eller I,
og Q har de angitte betydninger,
ved at, i den således erholdte forbindelse, Q omdannes til Cl, Br, I eller en aktivert ester, et imidazolid eller alkylsulfonyloksy med 1-6 C-atomer eller arylsulfonyloksy med 6-10 C-atomer,
ved at den således erholdte forbindelse omsettes med en forbindelse med formel III
hvor R' er 2-R2-5-R3-pyrrol-1 -ylkarbonyl, 4-R4-piperazin-1 -ylkarbonyl, N,N-di(tert.-butyloksykarbonyl)aminokarbonyl, 1,4-dihydrobenzo[d] [ 1,2]oksazin-3-ylkarbonyl eller 3,4-dihydrobenzo-lH-ftalazin-2-ylkarbonyl, og R<2>, R<3> og R<4> har de angitte betydninger,
hvorved man får en forbindelse med formel I
hvor
R er Cl, Br eller I, R' er 2-R2-5-R3-pyrrol-1 -ylkarbonyl, 4-R4-piperazin-1 -ylkarbonyl, N,N-di(tert.-butyloksykarbonyl)aminokarbonyl, 1,4-dihydrobenzo[d] [ 1,2]oksazin-3-ylkarbonyl eller 3,4-dihydrobenzo-lH-ftalazin-2-ylkarbonyl,
R<4> er H, benzyl eller en usubstituert acyl-, aryl-, aralkoksymetyl- eller aralkylgruppe
med 1-20 C-atomer, fortrinnsvis 1-8 C-atomer, og
R<2>, R<3> er i hvert tilfelle uavhengig av hverandre H eller alkyl med 1-6 C-atomer,
ved at, i den således erholdte forbindelse med formel I, radikalet R omdannes til et annet radikal R,
ved omsetning under overgangsmetallkatalyse med en forbindelse med formel V
hvor
R<1> er benzyl eller en usubstituert acyl-, aryl-, aralkoksymetyl- eller aralkylgruppe
med 1-20 C-atomer, fortrinnsvis 1-8 C-atomer,
hvorved man får en forbindelse med formel I
hvor
R er 4-R1-piperazinyl, R' er 2-R2-5-R3-pyrrol-1 -ylkarbonyl, 4-R4-piperazin-1 -ylkarbonyl, N,N-di(tert.-butyloksykarbonyl)aminokarbonyl, 1,4-dihydrobenzo[d] [ 1,2]oksazin-3-ylkarbonyl eller 3,4-dihydrobenzo-lH-tfalazin-2-ylkarbonyl,
R<1> er benzyl eller en usubstituert acyl-, aryl-, aralkoksymetyl- eller aralkylgruppe
med 1-20 C-atomer, fortrinnsvis 1-8 C-atomer,
R<4> er H, benzyl eller en usubstituert acyl-, aryl-, aralkoksymetyl- eller aralkylgruppe
med 1-20 C-atomer, fortrinnsvis 1-8 C-atomer, og
R<2>, R<3> i hvert tilfelle uavhengig av hverandre er H eller alkyl med 1-6 C-atomer,
ved at den således erholdte forbindelse med formel I i) først omdannes ved hjelp av basisk forsåpning til en forbindelse med formel VI
og/eller et syreaddisjonssalt derav
hvor
R er 4-R<1->piperazinyl, og
R<1> er benzyl eller en usubstituert acyl-, aryl-, aralkoksymetyl- eller aralkylgruppe
med 1-20 C-atomer, fortrinnsvis 1-8 C-atomer,
og så omdannes ved å anvende ammoniakk til en forbindelse med formel VII
hvor
R er 4-R1-piperazinyl, og
R<1> er benzyl eller en usubstituert acyl-, aryl-, aralkoksymetyl- eller aralkylgruppe
med 1-20 C-atomer, fortrinnsvis 1-8 C-atomer,
eller ii) omdannes direkte ved å anvende ammoniakk til en forbindelse med formel VII
hvor
R er 4-R'-piperazinyl, og R<1> er benzyl eller en usubstituert acyl-, aryl-, aralkoksymetyl- eller aralkylgruppe
med 1-20 C-atomer, fortrinnsvis 1-8 C-atomer,
ved at den således erholdte forbindelse med formel VII omdannes ved fjerning av beskyttelsesgruppen R<1> til 5-(l-piperazinyl)benzofuran-2-karboksamid eller et syreaddisjonssalt, og ved at 5-(l-piperazinyl)benzofuran-2-karboksamid omsettes med 3-(4-klorbutyl)-5-cyanoindol, hvorved man får l-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin, og eventuelt så omdannes til et syreaddisjonssalt derav.
4. Anvendelse av forbindelsene med formel I ifølge krav 1 som mellomprodukter for fremstilling av medikamenter.
5. Anvendelse av forbindelsene med formel I ifølge krav 1 som mellomprodukter for fremstilling av medikamenter som har virkninger på sentralnervesystemet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19932314A DE19932314A1 (de) | 1999-07-10 | 1999-07-10 | Benzofuranderivate |
| PCT/EP2000/006089 WO2001004112A2 (de) | 1999-07-10 | 2000-06-29 | Benzofuranderivate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20020095L NO20020095L (no) | 2002-01-09 |
| NO20020095D0 NO20020095D0 (no) | 2002-01-09 |
| NO328209B1 true NO328209B1 (no) | 2010-01-11 |
Family
ID=7914351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20020095A NO328209B1 (no) | 1999-07-10 | 2002-01-09 | Benzofuranderivater, anvendelser derav ved fremstilling av 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin og for fremstilling av medikamenter |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6531503B1 (no) |
| EP (1) | EP1194426B1 (no) |
| JP (1) | JP4908706B2 (no) |
| KR (1) | KR100709378B1 (no) |
| CN (1) | CN1178934C (no) |
| AR (1) | AR024671A1 (no) |
| AT (1) | ATE273973T1 (no) |
| AU (1) | AU767413B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0012329B8 (no) |
| CA (1) | CA2378603C (no) |
| CZ (1) | CZ301441B6 (no) |
| DE (2) | DE19932314A1 (no) |
| DK (1) | DK1194426T3 (no) |
| ES (1) | ES2226884T3 (no) |
| HK (1) | HK1047275B (no) |
| HU (1) | HU229135B1 (no) |
| IL (2) | IL147494A0 (no) |
| MX (1) | MXPA02000316A (no) |
| MY (1) | MY122667A (no) |
| NO (1) | NO328209B1 (no) |
| PL (1) | PL196477B1 (no) |
| PT (1) | PT1194426E (no) |
| RU (1) | RU2278862C2 (no) |
| SI (1) | SI1194426T1 (no) |
| SK (1) | SK287360B6 (no) |
| TR (1) | TR200200017T2 (no) |
| UA (1) | UA73310C2 (no) |
| WO (1) | WO2001004112A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200201085B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006060597A1 (de) | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Benzofuran-2-carboxamiden |
| EP2110374A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
| WO2010104194A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Benzofuran derivatives |
| EP2566862B1 (en) | 2010-05-06 | 2015-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzofuranyl analogues as gpr119 modulators |
| JP2013525489A (ja) | 2010-05-06 | 2013-06-20 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Ｇｐｒ１１９修飾因子としての二環式ヘテロアリール類似体 |
| CN102964323B (zh) * | 2012-11-13 | 2015-03-25 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法 |
| BR112015030248A2 (pt) * | 2013-06-10 | 2017-07-25 | Astellas Pharma Inc | composto de amida heterocíclica aromática contendo nitrogênio bicíclico |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2724915A (en) * | 1955-11-29 | Snow remover | ||
| DE2757532A1 (de) * | 1977-12-23 | 1979-07-05 | Hoechst Ag | N,n'-disubstituiertes cyclisches diamin und verfahren zu dessen herstellung |
| CA2164009A1 (en) * | 1993-06-14 | 1994-12-22 | Robert L. Dow | Secondary amines as antidiabetic and antiobesity agents |
| DE4333254A1 (de) | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
| DE19514567A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Benzofurane |
-
1999
- 1999-07-10 DE DE19932314A patent/DE19932314A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-06-29 WO PCT/EP2000/006089 patent/WO2001004112A2/de active IP Right Grant
- 2000-06-29 AU AU62665/00A patent/AU767413B2/en not_active Ceased
- 2000-06-29 SK SK6-2002A patent/SK287360B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 KR KR1020017015565A patent/KR100709378B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 MX MXPA02000316A patent/MXPA02000316A/es active IP Right Grant
- 2000-06-29 EP EP00949229A patent/EP1194426B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 US US10/030,471 patent/US6531503B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 SI SI200030518T patent/SI1194426T1/xx unknown
- 2000-06-29 PT PT00949229T patent/PT1194426E/pt unknown
- 2000-06-29 UA UA2002021055A patent/UA73310C2/uk unknown
- 2000-06-29 DK DK00949229T patent/DK1194426T3/da active
- 2000-06-29 TR TR2002/00017T patent/TR200200017T2/xx unknown
- 2000-06-29 CZ CZ20020011A patent/CZ301441B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 JP JP2001509722A patent/JP4908706B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 BR BRPI0012329A patent/BRPI0012329B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 DE DE50007501T patent/DE50007501D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 ES ES00949229T patent/ES2226884T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 CN CNB008093083A patent/CN1178934C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 CA CA2378603A patent/CA2378603C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 IL IL14749400A patent/IL147494A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-29 AT AT00949229T patent/ATE273973T1/de active
- 2000-06-29 PL PL353157A patent/PL196477B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 HU HU0201903A patent/HU229135B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 RU RU2002102234/04A patent/RU2278862C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-06 MY MYPI20003075A patent/MY122667A/en unknown
- 2000-07-07 AR ARP000103465A patent/AR024671A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-01-06 IL IL147494A patent/IL147494A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-09 NO NO20020095A patent/NO328209B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-02-07 ZA ZA200201085A patent/ZA200201085B/en unknown
- 2002-11-29 HK HK02108676.2A patent/HK1047275B/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU704495B2 (en) | Benzofurans | |
| RU2168508C2 (ru) | Бензонитрилы и бензофториды, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения | |
| NO323952B1 (no) | Substituerte indoler for modulering av NFκB-aktivitet, fremgangsmate for fremstilling, legemiddel omfattende disse, deres anvendelse og en fremgangsmate for fremstilling av et legemiddel. | |
| CZ82499A3 (cs) | Derivát piperazinu se selektivitou pro D-4 receptor, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| MX2008008447A (es) | Proceso para la preparacion de imatinib. | |
| HU198916B (en) | Process for producing new thiazol derivatives active for the colinerg systhem and pharmaceutical compositions containing them | |
| TWI679204B (zh) | 苯并惡唑并惡嗪酮類化合物的製備方法及其中間體和晶型 | |
| NO860319L (no) | Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger. | |
| AU644295B2 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics | |
| NO328209B1 (no) | Benzofuranderivater, anvendelser derav ved fremstilling av 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin og for fremstilling av medikamenter | |
| AU2007258871B2 (en) | Aryl- and heteroaryl-ethyl-acylguanidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| IE871694L (en) | Pyridine derivatives and related intermediates | |
| AU714597B2 (en) | 4-(benzo-1,3-dioxolyl)-pyrrolidine-3-carboxylic acid derivatives as endothelin antagonists | |
| AU725210B2 (en) | Preparation of 1-butyl-4-piperidinylmethylamine | |
| WO1998057933A1 (en) | Pyrrolidine carboxylic acid derivatives as endothelin antagonists | |
| CN109705015A (zh) | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途 | |
| EP0991620A1 (en) | Pyrrolidine carboxylic acid derivatives as endothelin antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |