PL196477B1 - Pochodne benzofuranu - Google Patents
Pochodne benzofuranuInfo
- Publication number
- PL196477B1 PL196477B1 PL353157A PL35315700A PL196477B1 PL 196477 B1 PL196477 B1 PL 196477B1 PL 353157 A PL353157 A PL 353157A PL 35315700 A PL35315700 A PL 35315700A PL 196477 B1 PL196477 B1 PL 196477B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ylcarbonyl
- group
- formula
- compound
- atoms
- Prior art date
Links
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical class C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- -1 1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 32
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical class C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N vilazodone Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 5
- LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-yl-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)N)=CC2=CC=1N1CCNCC1 LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCCl)=CNC2=C1 NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 claims description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 2
- DLTSJQJIAIARAP-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-1-benzofuran-2-yl)-(2,5-dimethyl-1h-pyrrol-3-yl)methanone Chemical compound N1C(C)=CC(C(=O)C=2OC3=CC=C(Br)C=C3C=2)=C1C DLTSJQJIAIARAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FGPAEHRRVKLUHA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzofuran-2-carbonyl chloride Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C(=O)Cl)=CC2=C1 FGPAEHRRVKLUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- PAPNRQCYSFBWDI-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethyl-1H-pyrrole Chemical compound CC1=CC=C(C)N1 PAPNRQCYSFBWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLPFWOJEDROZDL-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-1-benzofuran-2-yl)-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)methanone Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C(=O)C1=CC2=CC(Br)=CC=C2O1 LLPFWOJEDROZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VYOHEOKELADMTR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 VYOHEOKELADMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMGBINKHUSUVAU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n,n-diethyl-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C(=O)N(CC)CC)=CC2=C1 WMGBINKHUSUVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Substances CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYOIGTKYVVGNMI-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C1=C2C(Br)=C(C(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)CC=3C=CC=CC=3)OC2=CC=C1N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 GYOIGTKYVVGNMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVAHAJDLPQZPEV-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-5-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(Br)=CC=C2OC=1C(=O)N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 NVAHAJDLPQZPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQUHQZAXGTXPLS-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-5-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C1C2=CC(Br)=CC=C2OC1C(=O)N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 VQUHQZAXGTXPLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEUMNQFVAMSSNS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-phenylmethanamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC1=CC=CC=C1 QEUMNQFVAMSSNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
1. Pochodne benzofuranu o wzorze l, w którym odpowiednie symbole oznaczaj a: R podstawnik 1-piperazynylowy, 4-R 1 -pipera- zynylowy lub L, R' podstawnik 2-R 2 -5-R 3 -pirol-1-ilokarbonylo- wy, 4-R 4 -piperazyn-1-ylokarbonylowy, 1,4-dihydro- benzo[d][1,2]oksazyn-3-ylokarbonylowy lub 3,4-dihy- drobenzo-1H-ftalazyn-2-ylokarbonylowy, L Cl, Br, l lub woln a grup e OH, lub grup e imi- dazolidow a lub alkilosulfonyloksylow a posiadaj ac a 1-6 atomów C lub arylosulfonyloksylow a posiadaj ac a 6-10 atomów C, R 1 , R 4 ka zdorazowo niezale zne od siebie H lub grup e benzylow a lub inn a grup e ochronn a funkcji aminowej, R 2 , R 3 ka zdorazowo niezale zne od siebie H lub grup e alkilow a posiadaj ac a 1 do 6 atomów C, jak równie z ich sole. PL PL PL PL
Description
| RZECZPOSPOLITA POLSKA | (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 353157 | (11) 196477 (13) B1 |
| (22) Data zgłoszenia: 29.06.2000 | (51) Int.Cl. C07D 405/06 (2006.01) | |
| (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 29.06.2000, PCT/EP00/06089 | A61K 31/343 (2006.01) | |
| Urząd Patentowy | (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: | |
| Rzeczypospolitej Polskiej | 18.01.2001, WO01/04112 PCT Gazette nr 03/01 |
(54)
Pochodne benzofuranu
| (73) Uprawniony z patentu: | |
| (30) Pierwszeństwo: | MERCK PATENT GMBH,Darmstadt,DE |
| 10.07.1999,DE,19932314.3 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 20.10.2003 BUP 21/03 | Andreas Bathe,Darmstadt,DE Bernd Helfert,Ober-Ramstadt,DE Henning Bottcher,Darmstadt,DE |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.01.2008 WUP 01/08 | (74) Pełnomocnik: Szymon Łukaszyk, Kancelaria Patentowa Łukaszyk |
(57) 1. Pochodne benzofuranu o wzorze l, w którym odpowiednie symbole oznaczają:
R podstawnik 1-piperazynylowy, 4-R1-piperazynylowy lub L,
R' podstawnik 2-R2-5-R3-pirol-1-ilokarbonylowy, 4-R4-piperazyn-1-ylokarbonylowy, 1,4-dihydrobenzo[d][1,2]oksazyn-3-ylokarbonylowy lub 3,4-dihydrobenzo-1H-ftalazyn-2-ylokarbonylowy,
L Cl, Br, l lub wolną grupę OH, lub grupę imidazolidową lub alkilosulfonyloksylową posiadającą 1-6 atomów C lub arylosulfonyloksylową posiadającą 6-10 atomów C,
R1, R4 każdorazowo niezależne od siebie H lub grupę benzylową lub inną grupę ochronną funkcji aminowej,
R2, R3 każdorazowo niezależne od siebie H lub grupę alkilową posiadającą 1 do 6 atomów C, jak również ich sole.
PL 196 477 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne benzofuranu o wzorze l, w którym odpowiednie symbole oznaczają:
R podstawnik 1-piperazynylowy, 4-R1-piperazynylowy lub L,
R' podstawnik 2-R2-5-R3-pirol-1-ilokarbonylowy, 4-R4-piperazyn-1-ylokarbonylowy, 1,4-dihydrobenzo[d][1,2]oksazyn-3-ylokarbonylowy lub 3,4-dihydrobenzo-1H-ftalazyn-2-ylokarbonylowy,
L Cl, Br, l lub wolną lub reaktywną funkcjonalnie modyfikowaną grupę OH, lub grupę imidazolidową lub alkilosulfonyloksylową posiadającą 1-6 atomów C lub arylosulfonyloksylową posiadającą 6-10 atomów C,
R1, R4 każdorazowo niezależne od siebie H lub grupę benzylową lub inną grupę ochronną funkcji aminowej,
R2, R3 każdorazowo niezależne od siebie H lub grupę alkilową posiadającą 1 do 6 atomów C, jak również ich sole.
Podobne związki ujawniono w opisach patentowych DE 43 33 254 oraz DE 195 14 567.
Badania miały za zadanie poszukiwania nowych związków o interesujących właściwościach, szczególnie takich, które mogłyby zostać zastosowane jako produkty przejściowe w syntezie leków, jak również mogłyby znaleźć bezpośrednie zastosowanie przy otrzymywaniu leków.
Stwierdzono, że związki o wzorze l oraz ich sole stanowią interesujące produkty przejściowe, które mogą mieć istotne zastosowania przy otrzymywaniu leków, i wykazują, przy tym aktywność farmakologiczną, l tak na przykład działają na centralny układ nerwowy.
Istotą wynalazku są pochodne benzofuranu o wzorze l oraz ich sole.
Jeżeli wyraźnie nie stwierdzono inaczej, w niniejszym opisie reszty R1, R2, R3, R4, R, R', L oraz Q posiadają znaczenia wymienione dla wzorów l i III.
W wymienionych powyż ej wzorach A posiada 1 do 4, korzystnie 1, 2 lub 3 atomy C. A oznacza korzystnie metyl lub etyl, ponadto propyl lub izopropyl a ponadto także butyl, izobutyl, sec-butyl lub tert-butyl.
Reszta Ph oznacza fenyl.
L, Q w związkach o wzorze l oraz IV oznaczają korzystnie Cl, Br, l lub reaktywną modyfikowaną grupę OH, taką jak na przykład grupę imidazolidową lub alkilosulfonyloksylową posiadającą 1-6 atomów C (korzystnie metylosulfonyloksylową) lub arylosulfonyloksylową posiadającą 6-10 atomów C (korzystnie fenylo- lub p-tolilosulfonyloksylową).
Termin „grupa ochronna funkcji aminowej jest ogólnie znany i odnosi się do grup, które są odpowiednie do zabezpieczania (blokowania) funkcji aminowej przed wstępowaniem w reakcję chemiczną, przy czym są one jednak łatwe do usunięcia po przeprowadzeniu reakcji w innych miejscach cząsteczki. Typowymi takim grupami są w szczególności niepodstawione lub podstawione grupy acylowe, arylowe, aryloalkoksymetylowe lub aryloalkilowe. Ponieważ grupy zabezpieczające po planowanej reakcji (lub szeregu reakcji) są usuwane, z reguły ich rodzaj i wielkość nie stanowią dla procesu parametru krytycznego; korzystnymi są jednak takie o 1-20 atomach C, w szczególności 1-8 atomach C. Termin „grupa acylowa w kontekście omawianego procesu używany jest w najszerszym znaczeniu. Obejmuje grupy acylowe tworzone przez alifatyczne, aryloalifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe, w szczególności grupy alkoksykarbonylowe, aryloksykarbonylowe i przede wszystkim aryloalkoksykarbonylowe. Przykładami takich grup acylowych są grupy alkanoilowe jak acetylowa, propionylowa, butyrylowa; aryloalkanoliowe jak fenyloacetylowa; aryloilowe jak benzoilowa lub toluilowa; aryloksyalkanoilowe jak fenoksyacetylowa; alkoksykarbonylowe jak metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, 2,2,2-trichloroetoksykarbonylowa, BOC (tert-butoksykarbonylowa), 2-jodoetoksykarbonylowa, aryloalkiloksykarbonylowe jak CBZ („karbobenzoksykarbonylowa nazywana także „Z), 4-metoksybenzyloksykarbonylowa, FMOC (9-fluorenylometoksykarbonylowa); arylosulfonylowe jak Mtr (4-metoksy-2,3,6-trimetylofenylosulfonylowa). Korzystnymi grupami zabezpieczającą funkcję aminową są BOC oraz Mtr, ponadto CBZ lub FMOC.
Związki o wzorze l posiadają, co najmniej jedno centrum chiralności mogą, zatem występować w kilku formach stereoizomerycznych. Wzór l obejmuje wszystkie te izomery.
Związki o wzorze l i surowce wyjściowe do ich wytwarzania otrzymuje się według metod znanych per se, które opisane są w literaturze (np. w klasycznych monografiach jak Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metody Chemii Organicznej], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart),
PL 196 477 B1 w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla danych reakcji. Moż na przy tym wykorzystywać znane a tutaj bliżej nieomawiane warianty.
W wypadku, kiedy jest to pożądane surowce wyjściowe mogą być syntezowane in situ tak, że nie izoluje się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przekształca się je do związków o wzorze I.
W związkach o wzorze IV reszta Q korzystnie oznacza Cl lub Br; jednak może także oznaczać l lub OH lub reaktywną modyfikowaną grupę OH, taką jak alkilosulfonyloksylową posiadającą 1-6 atomów C (korzystnie metylosulfonyloksylową) lub arylosulfonyloksylową posiadającą 6-10 atomów C (korzystnie fenylo- lub p-tolilosulfonyloksylową, 1- lub 2-naftylosulfonyloksylową).
W zwią zkach o wzorze IV reszta R korzystnie oznacza Br lub podstawnik 4-benzylopiperazynylowy.
W pewnych wypadkach związki o wzorze IV są znane; w wypadku kiedy związki te nie są znane mogą być otrzymywane analogicznie jak związki znane.
Reakcję związków o wzorze IV ze związkami o wzorze III przeprowadza się według metod, które są znane i zostały opisane w literaturze jako metody alkilowania amin. Komponenty mogą być ze sobą łączone bez obecności rozpuszczalnika jeżeli jest to korzystne w zamkniętej rurze lub w autoklawie.
Jednakże możliwe jest również poddawanie wymienionych związków reakcji w obecności niereaktywnych rozpuszczalników.
Jako niereaktywne rozpuszczalniki odpowiednie są np. węglowodory, jak heksan, eter naftowy, benzen, toluen lub ksylen; chlorowane węglowodory jak trichloroetylen, 1,2-dichloroetan, czterochlorek węgla, chloroform lub dichlorometan; alkohole jak metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol lub tert-butanol; etery jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; etery glikolu jak eter monometylowy lub eter monoetylowy glikolu etylenowego, eter dimetylowy glikolu etylenowego (diglym), ketony jak aceton lub butanon; amidy jak acetamid, dimetyloacetamid lub dimetyloformamid (DMF); nitryle jak acetonitryl; sulfotlenki jak dimetylosulfotlenek (DMSO); disulfid węgla; związki nitrowe jak nitrometan lub nitrobenzen; estry jak octan etylu a także opcjonalnie mieszaniny wymienionych rozpuszczalników ze sobą lub ich mieszaniny z wodą.
Korzystny może być dodatek środka wiążącego kwasy, przykładowo wodorotlenków, węglanów lub wodorowęglanów metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, lub innych soli słabych kwasów metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, korzystnie potasu, sodu lub wapnia, lub dodatek organicznej zasady jak trietyloaminy, dimetyloaniliny, pirydyny lub chinoliny lub nadmiaru komponentu aminowego. W zależ noś ci od warunków reakcji czas reakcji wynosi od kilku minut do 14 dni, temperatura reakcji mieści się w granicach 0 do 150°C, zwykle pomiędzy 20 i 130°C.
W związkach o wzorze IV reszta R korzystnie oznacza Br lub podstawnik 4-benzylopiperazynylowy.
W pewnych wypadkach zwią zki o wzorze II są znane; zaś w wypadku, kiedy związki te nie są znane mogą być otrzymywane analogicznie jak związki znane. Cyklizację przeprowadza się według ogólnie znanych metod.
Usuwanie grup zabezpieczających funkcji aminowej ze związków o wzorze l następuje - w zależności od użytej grupy ochronnej - np. pod działaniem mocnych kwasów, korzystnie TFA (kwasu trichlorooctowego) lub nadchlorowego, ale także pod wpływem innych mocnych kwasów nieorganicznych jak kwas solny lub siarkowy, silnych organicznych kwasów karboksylowych takich jak kwas trichlorooctowy lub kwasy sulfonowe, jak kwas benzeno- i p-toluenosulfonowy. Obecność dodatkowych niereaktywnych rozpuszczalników jest możliwa, ale nie zawsze konieczne.
Odpowiednimi niereaktywnymi rozpuszczalnikami są na przykład kwasy karboksylowe jak kwas octowy, etery jak tetrahydrofuran lub dioksan, amidy jak DMF, halogenowane węglowodory jak dichlorometan, ponadto także alkohole jak metanol, etanol lub izopropanol a także woda. Ponadto w grę wchodzą także mieszaniny wymienionych rozpuszczalników. TFA stosowany jest korzystnie w nadmiarze bez dodatku dodatkowego rozpuszczalnika, kwas nadchlorowy w formie mieszaniny kwasu octowego i 70% kwasu nadchlorowego w stosunku 9:1. Temperatury reakcji usuwania grup zabezpieczających zawierają się korzystnie w granicach 0 i 50°C, szczególnie korzystnie między 15 i 30°C (temperatura pokojowa).
Grupy BOC mogą przykładowo być usunięte TFA w dichlorometanie lub około 3 do 5 N kwasem solnym w dioksanie przy temperaturze 15-30°C.
PL 196 477 B1
Wodorolitycznie odszczepiane grupy ochronne (np. CBZ lub benzylowa) mogą np. być usunięte przez działanie wodorem w obecności katalizatorów (np. katalitycznych metali szlachetnych takich jak pallad, korzystnie na nośnikach jak węgiel). Jako rozpuszczalniki nadają się obok wyżej wymienionych, w szczególności np. alkohole jak metanol lub etanol lub amidy jak DMF. Wodorolizę przeprowadza się z reguły w temperaturach między 0 i 100°C i ciśnieniach między 1 i 200 bar, korzystnie 20-30°C i 1-10 bar.
Związki o wzorze l, w którym R' oznacza podstawnik N,N-di(tert-butoksykarbonylo)aminokarbonylowy korzystnie otrzymuje się w reakcji związków aminokarbonylowych bez grupy ochronnej, gdzie
R oznacza podstawnik 4-R1-piperazynylowy lub L,
L posiada znaczenie wymienione w zastrzeż eniu 1 oraz
R1 oznacza benzyl lub inną grupę ochronną funkcji aminowej, z (BOC)2O w niereaktywnym rozpuszczalniku takim jak na przykład THF lub dioksan, z dodatkiem zasady takiej jak na przykład dietyloamina lub korzystnie katalityczną ilością dimetyloaminopirydyny.
Zasada o wzorze l pod działaniem kwasu może być przeprowadzona do odpowiedniej soli addycyjnej kwasu, na przykład przez reakcję równowagowej ilości zasady i kwasu w inertnym rozpuszczalniku jak etanol a następnie oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem. W reakcji takiej brane są pod uwagę szczególnie takie kwasy, które prowadz ą do soli tolerowanych fizjologicznie. l tak stosowane mogą być kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, azotowy, kwasy halogenowodorowe jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwasy fosforowe jak ortofosforowy, kwas sulfamidowy, ponadto kwasy organiczne, w szczególności alifatyczne, alicykliczne, aryloalifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne jedno lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, na przykład kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas piwalonowy, kwas dietylooctowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas pimelinowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas glukonowy, kwas askorbinowy, kwas nikotynowy, kwas izonikotynowy, kwas metano- i etanosulfonowy, kwas etanodisulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy; kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwasy naftalenomono i disulfonowe oraz kwas laurylosiarkowy. Sole z kwasami nietolerowanymi fizjologicznie mogą być używane do izolowania i/lub oczyszczania związków o wzorze l.
Z drugiej strony kwas o wzorze l pod działaniem zasady (np. wodorotlenek sodowy lub potasowy) może być przekształcony w odpowiednią sól metalu w szczególności metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych lub odpowiednią sól amonową/amoniową.
Kolejną istotą wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze l jako produktów przejściowych do syntezy leków. Odpowiednie leki przedstawione zostały na przykład w opisie patentowym DE 4333254.
W szczególności wynalazek odnosi się do zastosowania związków o wzorze l jako produktów przejściowych do syntezy leków, które wykazują aktywność względem centralnego układu nerwowego. W szczególności jako szczególnie korzystny związek należy tu wymienić 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazynę oraz jej sole.
Stosownie do tego istotą wynalazku jest zastosowanie zdefiniowanych w zastrz. 1 związków o wzorze l, w którym
R oznacza Cl, Br, l, lub podstawnik 4-R1-piperazynylowy,
R' oznacza podstawnik 2-R2-5-R3-pirol-1-ilokarbonylowy, 4-R4-piperazyn-1-ylokarbonylowy, 1,4-dihydrobenzo[d][1,2]oksazyn-3-ylokarbonylowy lub 3,4-dihydrobenzo-1H-ftalazyn-2-ylokarbonylowy,
R1 oznacza grupę benzylową lub inną grupę ochronną funkcji aminowej,
R4 oznacza H, grupę benzylową lub inną grupę ochronną funkcji aminowej,
R2, R3 każdorazowo niezależne od siebie oznacza H lub grupę alkilową posiadającą 1 do 6 atomów C, do syntezy
1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny oraz jej soli, charakteryzujące się tym, że 3-R-6-hydroksybenzaldehyd, w którym
R oznacza Cl, Br lub l, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze II, w którym
PL 196 477 B1
X oznacza Cl, Br, l lub wolną grupę OH, grupę aktywowanego estru, imidazolidową lub alkilosulfonyloksylową posiadającą 1-6 atomów C lub arylosulfonyloksylową posiadającą 6-10 atomów C,
Q oznacza OH lub OR oraz
R oznacza grupę alkilową posiadającą 1-6 atomów C, otrzymując związek o wzorze IV, w którym R oznacza Cl, Br lub l oraz
Q posiada wymienione znaczenia, a w otrzymanym związku Q przekształca się w Cl, Br, l lub grupę aktywowanego estru, imidazolidową lub alkilosulfonyloksylową posiadającą 1-6 atomów C lub arylosulfonyloksylową posiadającą 6-10 atomów C, a zwią zek otrzymany w taki sposób poddaje si ę reakcji ze zwią zkiem o wzorze III, w którym
R' oznacza podstawnik 2-R2-5-R3-pirol-1-ilokarbonylowy, 4-R4-piperazyn-1-ylokarbonylowy, 1,4-dihydrobenzo[d][1,2]oksazyn-3-ylokarbonylowy lub 3,4-dihydrobenzo-1H-ftalazyn-2-ylokarbonylowy, a
R2, R3, R4 posiadają wymienione znaczenia, otrzymując związek o wzorze l, w którym R oznacza Cl, Br lub l,
R' oznacza podstawnik 2-R2-5-R3-pirol-1-ilokarbonylowy, 4-R4-piperazyn-1-ylokarbonylowy, 1,4-dihydrobenzo[d][1,2]oksazyn-3-ylokarbonylowy lub 3,4-dihydrobenzo-1H-ftalazyn-2-ylokarbonylowy,
R4 oznacza H, grupę benzylową lub inną grupę ochronną funkcji aminowej,
R2, R3 każdorazowo niezależne od siebie H lub grupę alkilową posiadającą 1 do 6 atomów C, a w związku o wzorze l otrzymanym w taki sposób, resztę R przekształca się w inną resztę R, przez przeprowadzenie w warunkach katalizy metalem przejściowym reakcji ze związkiem V, w którym
R1 oznacza grupę benzylową lub inną grupę ochronną funkcji aminowej, otrzymując związek o wzorze l, w którym R oznacza podstawnik 4-R1-piperazynylowy,
R' oznacza podstawnik 2-R2-5-R3-pirol-1-ilokarbonylowy, 4-R4-piperazyn-1-ylokarbonylowy, 1,4-dihydrobenzo[d][1,2]oksazyn-3-ylokarbonylowy lub 3,4-dihydrobenzo-1H-ftalazyn-2-ylokarbonylowy,
R1 oznacza grupę benzylową lub inną grupę ochronną funkcji aminowej,
R4 oznacza H, grupę benzylową lub inną grupę ochronną funkcji aminowej,
R2, R3 każdorazowo niezależne od siebie H lub grupę alkilową posiadającą 1 do 6 atomów C, a otrzymany w taki sposób związek o wzorze l poddaje się
i) najpierw zasadowej hydrolizie do związku o wzorze VI i/lub jego soli addycyjnej kwasu, w którym odpowiednie symbole oznaczają
R oznacza podstawnik 4-R1-piperazynylowy,
R1 oznacza grupę benzylową lub inną grupę ochronną funkcji aminowej, a następnie, z zastosowaniem amoniaku, przekształceniu w związek o wzorze VII, w którym R oznacza podstawnik 4-R1-piperazynylowy oraz
R1 oznacza grupę benzylową lub inną grupę ochronną funkcji aminowej, lub ii) przekształceniu, z zastosowaniem amoniaku, bezpośrednio w związek o wzorze VII, w którym
R oznacza podstawnik 4-R1-piperazynylowy oraz
R1 oznacza grupę benzylową lub inną grupę ochronną funkcji aminowej, 1 a otrzymany w taki sposób zwi ą zek o wzorze VII przez usunię cie grupy ochronnej R1 przekształca się w 5-(1-piperazynylo)benzofurano-2-karboksyamid lub sól addycyjną kwasu oraz
5-(1-piperazynylo)benzofurano-2-karboksyamid poddaje się reakcji z 3-(4-chlorobutylo)-5-cyjanoindolem, otrzymując 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazynę oraz opcjonalnie przekształca się ją w jej sól addycyjną kwasu.
3-(4-chlorobutylo)-5-cyjanoindol ujawniony został w opisie patentowym DE 4101686; zaś 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyna ujawniona została w opisie patentowym DE 4333254.
Wszystkie temperatury powyżej i poniżej podane są w °C. W podanych poniżej przykładach terminem „typowa przeróbka opisano następującą procedurę: dodaje się, jeżeli jest to konieczne, wodę, ustawia wartość pH, jeżeli jest to konieczne, w zależności od struktury końcowego produktu, między 2
PL 196 477 B1 i 10, ekstrahuje octanem etylu lub dichlorometanem, rozdziela, suszy warstwę organiczną nad siarczanem sodu, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza chromatograficznie na żelu krzemionkowym i/lub przez krystalizację. Podane wartości Rf dotyczą żelu krzemionkowego.
P r z y k ł a d 1 (2,5-dimetylopirol-1-ilo)-5-bromobenzofuran-2-ylometanon (schemat A)
0,3 g wodorku sodu (60% zawiesina w oleju parafinowym) wprowadza się do 10 ml THF i w czasie 5 minut kroplami dodaje się 0,5 ml 2,5-dimetylopirolu w 10 ml THF. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze 50°C reakcja przybiera postać czerwonawej zawiesiny. Mieszają c, w temperaturze 25° dodaje się kroplami 1,3 g chlorku 5-bromobenzofurano-2-karbonylu w 10 ml THF (5 minut), a następnie miesza się przez 2 godziny. Następnie dodaje się 100 ml całkowicie dejonizowanej wody oraz 100 ml octanu etylu.
Oddzieloną warstwę organiczną dodatkowo przemywa się 2 x 100 ml wody i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent heptan/octan etylu 4:1) z oleistej pozostał o ś ci otrzymuje się 700 mg ż ó ł tych kryształ ów (wyd. 44%), t.t. 115-116°.
P r z y k ł a d 2
Amid dietylowy kwasu 5-bromobenzofurano-2-karboksylowego (schemat B)
1,3 g chlorku 5-bromobenzofurano-2-karbonylu, 1 ml etylodiizopropyloaminy oraz 30 ml toluenu miesza się i dodaje się podczas mieszania zabarwionego na kolor brązowy do roztworu. Podczas słabo egzotermicznej reakcji wypada osad. Po 5 minutach mieszaninę poddaje się działaniu 30 ml całkowicie zdejonizowanej wody i rozdziela się warstwy. Warstwę organiczną przemywa się 1./20 ml 1N HCI 2./20 ml 1N NaOH, 3./20 ml wody a następnie 20 ml nasyconego roztworu NaCI po czym odpędza się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii na żelu krzemionkowym w eluencie (eter MtB/heptan 2:1) uzyskuje się żó ł tawą oleistą pozostał ość. Koń cowa wydajność: 1,3 g bezbarwnych kryształów (wyd. 88%), t.t. 79-81°.
P r z y k ł a d 3
N-(-5-bromobenzofurano-2-karbonylo)imidodiwęglan ditert-butylu (schemat C) g 5-bromobenzofurano-2-karboksyamidu, 23,5 ml BOC2O, 600 mg DMAP oraz 8 ml trietyloaminy wprowadza się do 100 ml THF w temperaturze 20°C. Po 3 godzinach słabo egzotermicznej reakcji tworzy się pomarańczowy roztwór. Mieszaninę ogrzewa się do 25°C i dodaje się 100 ml wody oraz 100 ml octanu etylu. Fazę organiczną oddziela się i dwukrotnie przemywa się 100 ml wody oraz 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu. Fazę organiczną zatęża się i uzyskuje się mieszaninę oleju i kryształków (22 g/wyd. 40%). Po krystalizacji surowego produktu ze 160 ml etanolu otrzymuje się 9,0 g żółtych kryształków, t.t. 138-139°.
P r z y k ł a d 4
Dibenzyloamid kwasu 5-bromobenzofurano-2-karboksylowego:
W temperaturze 50-60°C podczas mieszania dodaje się kroplami w czasie 10 minut roztwór 50 ml toluenu oraz 7,9 g dibenzyloaminy do 5,2 g chlorku 5-bromobenzofurano-2-karbonylu w 100 ml toluenu. Otrzymuje się bezbarwny osad ciała stałego. Po wkroplaniu całości mieszanie kontynuuje się przez dalsze 3 godziny w temperaturze 100-110°C. Po ochłodzeniu do 10°C osad (chlorek dibenzyloamoniowy) odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Przesącz poddaje się działaniu mieszaniny 150 ml wody oraz 10 g węglanu sodu i dokładnie wytrząsa się. Warstwę organiczną oddziela się, suszy, ponownie przemywa się 100 ml wody, suszy nad siarczanem sodu oraz odsącza. Przesącz zatęża się na wyparce pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 9,5 g pozostałości. Po krystalizacji z metanolu otrzymuje się 6,5 g produktu (wyd. 77%), t.t. 114-115°.
P r z y k ł a d 5
Dibenzyloamid kwasu 5-(4-benzylopiperazyn-1-ylo)bromobenzofurano-2-karboksylowego:
PL 196 477 B1
0,06 mg Pd2DBA3 oraz 0,07 g 2-dicykloheksylofosfino-2'-dimetylobifenylu w 40 ml toluenu miesza się w atmosferze azotu w temperaturze 25°C przez 20 minut. Następnie dodaje się 1,58 g dibenzyloamidu kwasu 5-bromo-2,3-dihydrobenzofurano-2-karboksylowego, 0,98 g 1-benzylopiperazyny oraz 1,43 g tert-butanolanu sodu i całość miesza się przez 2 godziny w temperaturze 120°C. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wylewa się, mieszając, do mieszaniny 150 ml wody oraz 5 ml 37% kwasu solnego. Mieszaninę reakcyjną zobojętnia się 1,5 g węglanu sodu i trzykrotnie ekstrahuje się 100 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne suszy się 5 g siarczanu sodu i odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pozostałość o konsystencji żywicy (1,8 g surowego produktu). Surowy produkt rozpuszcza się w 100 ml octanu etylu, klaruje się węglem aktywnym i odsącza się. Przez dodatek 25 ml 2 molowego etanolowego r-ru kwasu solnego wytrąca się piperazynowy produkt w postaci chlorowodorku, który odsącza się. Kryształy przemywa się 10 ml octanu etylu i suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Wydajność 1,5 g/53%, t.t. 196-198°.
Claims (5)
1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazyny oraz jej soli, znamienne tym, że
PL 196 477 B1
1. Pochodne benzofuranu o wzorze l, w którym odpowiednie symbole oznaczają:
R podstawnik 1-piperazynylowy, 4-R1-piperazynylowy lub L,
R' podstawnik 2-R2-5-R3-pirol-1-ilokarbonylowy, 4-R4-piperazyn-1-ylokarbonylowy, 1,4-dihydrobenzo[d][1,2]oksazyn-3-ylokarbonylowy lub 3,4-dihydrobenzo-1H-ftalazyn-2-ylokarbonylowy,
L Cl, Br, l lub wolną grupę OH, lub grupę imidazolidową lub alkilosulfonyloksylową posiadającą 1-6 atomów C lub arylosulfonyloksylową posiadającą 6-10 atomów C,
R1, R4 każdorazowo niezależne od siebie H lub grupę benzylową lub inną grupę ochronną funkcji aminowej,
R2, R3 każdorazowo niezależne od siebie H lub grupę alkilową posiadającą 1 do 6 atomów C, jak również ich sole.
2. Związek o wzorze l według zastrz. 1:
(5-bromobenzofuran-2-ylo)-(2,5-dimetylopirolilo)metanon oraz jego sole.
3-R-6-hydroksybenzaldehyd, w którym
R oznacza Cl, Br lub l, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze II, w którym
X oznacza Cl, Br, l lub wolną grupę OH, grupę aktywowanego estru, imidazolidową lub alkilosulfonyloksylową posiadającą 1-6 atomów C lub arylosulfonyloksylową posiadającą 6-10 atomów C,
Q oznacza OH lub OR oraz
R oznacza grupę alkilową posiadającą 1-6 atomów C, otrzymując związek o wzorze IV, w którym R oznacza Cl, Br lub l oraz
Q posiada wymienione znaczenia, a w otrzymanym związku Q przekształca się w Cl, Br, l lub grupę aktywowanego estru, imidazolidową lub alkilosulfonyloksylową posiadającą 1-6 atomów C lub arylosulfonyloksylową posiadającą 6-10 atomów C, a zwią zek otrzymany w taki sposób poddaje si ę reakcji ze zwią zkiem o wzorze III, w którym
R' oznacza podstawnik 2-R2-5-R3-pirol-1-ilokarbonylowy, 4-R4-piperazyn-1-ylokarbonylowy, 1,4-dihydrobenzo[d][1,2]oksazyn-3-ylokarbonylowy lub 3,4-dihydrobenzo-1H-ftalazyn-2-ylokarbonylowy, a
R2, R3, R4 posiadają wymienione znaczenia, otrzymując związek o wzorze l, w którym R oznacza Cl, Br lub l,
R' oznacza podstawnik 2-R2-5-R3-pirol-1-ilokarbonylowy, 4-R4-piperazyn-1-ylokarbonylowy, 1,4-dihydrobenzo[d][1,2]oksazyn-3-ylokarbonylowy lub 3,4-dihydrobenzo-1H-ftalazyn-2-ylokarbonylowy,
R4 oznacza H, grupę benzylową lub inną grupę ochronną funkcji aminowej,
R2, R3 każdorazowo niezależne od siebie H lub grupę alkilową posiadającą 1 do 6 atomów C, a w związku o wzorze l otrzymanym w taki sposób, resztę R przekształca się w inną resztę R, przez przeprowadzenie w warunkach katalizy metalem przejściowym reakcji ze związkiem V, w którym
R1 oznacza grupę benzylową lub inną grupę ochronną funkcji aminowej, otrzymując związek o wzorze l, w którym R oznacza podstawnik 4-R1-piperazynylowy,
R' oznacza podstawnik 2-R2-5-R3-pirol-1-ilokarbonylowy, 4-R4-piperazyn-1-ylokarbonylowy, 1,4-dihydrobenzo[d][1,2]oksazyn-3-ylokarbonylowy lub 3,4-dihydrobenzo-1H-ftalazyn-2-ylokarbonylowy,
R1 oznacza grupę benzylową lub inną grupę ochronną funkcji aminowej,
R4 oznacza H, grupę benzylową lub inną grupę ochronną funkcji aminowej,
R2, R3 każdorazowo niezależne od siebie H lub grupę alkilową posiadającą 1 do 6 atomów C, a otrzymany w taki sposób związek o wzorze l poddaje się
i) najpierw zasadowej hydrolizie do związku o wzorze VI i/lub jego soli addycyjnej kwasu, w którym odpowiednie symbole oznaczają
R oznacza podstawnik 4-R1-piperazynylowy,
R1 oznacza grupę benzylową lub inną grupę ochronną funkcji aminowej, a następnie, z zastosowaniem amoniaku, przekształceniu w związek o wzorze VII, w którym R oznacza podstawnik 4-R1-piperazynylowy oraz
R1 oznacza grupę benzylową lub inną grupę ochronną funkcji aminowej, lub ii) przekształceniu, z zastosowaniem amoniaku, bezpośrednio w związek o wzorze VII, w którym
R oznacza podstawnik 4-R1-piperazynylowy oraz
R1 oznacza grupę benzylową lub inną grupę ochronną funkcji aminowej, 1 a otrzymany w taki sposób zwią zek o wzorze VII przez usunię cie grupy ochronnej R1 przekształca się w 5-(1-piperazynylo)benzofurano-2-karboksyamid lub sól addycyjną kwasu oraz
3. Zastosowanie związków o wzorze l zdefiniowanych w zastrz. 1 jako produktów przejściowych w syntezie leków.
4. Zastosowanie związków o wzorze l zdefiniowanych w zastrz. 1 jako produktów przejściowych w syntezie leków wykazujących aktywność względem centralnego układu nerwowego.
5. Zastosowanie związków o wzorze l zdefiniowanych w zastrz. 1, w których R oznacza Cl, Br, l, lub podstawnik 4-R1-piperazynylowy,
R' oznacza podstawnik 2-R2-5-R3-pirol-1-ilokarbonylowy, 4-R4-piperazyn-1-ylokarbonylowy, 1,4-dihydrobenzo[d][1,2]oksazyn-3-ylokarbonylowy lub 3,4-dihydrobenzo-1H-ftalazyn-2-ylokarbonylowy,
R1 oznacza grupę benzylową lub inną grupę ochronną funkcji aminowej,
R4 oznacza H, grupę benzylową lub inną grupę ochronną funkcji aminowej,
R , R każ dorazowo niezależne od siebie oznacza H lub grupę alkilową posiadającą 1 do 6 atomów C, do syntezy
5-(1-piperazynylo)benzofurano-2-karboksyamid poddaje się reakcji z 3-(4-chlorobutylo)-5-cyjanoindolem, otrzymując 1-[4-(5-cyjanoindol-3-ilo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofuran-5-ylo)piperazynę oraz opcjonalnie przekształca się ją w jej sól addycyjną kwasu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19932314A DE19932314A1 (de) | 1999-07-10 | 1999-07-10 | Benzofuranderivate |
| PCT/EP2000/006089 WO2001004112A2 (de) | 1999-07-10 | 2000-06-29 | Benzofuranderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL353157A1 PL353157A1 (pl) | 2003-10-20 |
| PL196477B1 true PL196477B1 (pl) | 2008-01-31 |
Family
ID=7914351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL353157A PL196477B1 (pl) | 1999-07-10 | 2000-06-29 | Pochodne benzofuranu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6531503B1 (pl) |
| EP (1) | EP1194426B1 (pl) |
| JP (1) | JP4908706B2 (pl) |
| KR (1) | KR100709378B1 (pl) |
| CN (1) | CN1178934C (pl) |
| AR (1) | AR024671A1 (pl) |
| AT (1) | ATE273973T1 (pl) |
| AU (1) | AU767413B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0012329B8 (pl) |
| CA (1) | CA2378603C (pl) |
| CZ (1) | CZ301441B6 (pl) |
| DE (2) | DE19932314A1 (pl) |
| DK (1) | DK1194426T3 (pl) |
| ES (1) | ES2226884T3 (pl) |
| HK (1) | HK1047275B (pl) |
| HU (1) | HU229135B1 (pl) |
| IL (2) | IL147494A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02000316A (pl) |
| MY (1) | MY122667A (pl) |
| NO (1) | NO328209B1 (pl) |
| PL (1) | PL196477B1 (pl) |
| PT (1) | PT1194426E (pl) |
| RU (1) | RU2278862C2 (pl) |
| SI (1) | SI1194426T1 (pl) |
| SK (1) | SK287360B6 (pl) |
| TR (1) | TR200200017T2 (pl) |
| UA (1) | UA73310C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001004112A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200201085B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006060597A1 (de) | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Benzofuran-2-carboxamiden |
| EP2110374A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
| WO2010104194A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Benzofuran derivatives |
| EP2566862B1 (en) | 2010-05-06 | 2015-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzofuranyl analogues as gpr119 modulators |
| JP2013525489A (ja) | 2010-05-06 | 2013-06-20 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Ｇｐｒ１１９修飾因子としての二環式ヘテロアリール類似体 |
| CN102964323B (zh) * | 2012-11-13 | 2015-03-25 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法 |
| BR112015030248A2 (pt) * | 2013-06-10 | 2017-07-25 | Astellas Pharma Inc | composto de amida heterocíclica aromática contendo nitrogênio bicíclico |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2724915A (en) * | 1955-11-29 | Snow remover | ||
| DE2757532A1 (de) * | 1977-12-23 | 1979-07-05 | Hoechst Ag | N,n'-disubstituiertes cyclisches diamin und verfahren zu dessen herstellung |
| CA2164009A1 (en) * | 1993-06-14 | 1994-12-22 | Robert L. Dow | Secondary amines as antidiabetic and antiobesity agents |
| DE4333254A1 (de) | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
| DE19514567A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Benzofurane |
-
1999
- 1999-07-10 DE DE19932314A patent/DE19932314A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-06-29 WO PCT/EP2000/006089 patent/WO2001004112A2/de active IP Right Grant
- 2000-06-29 AU AU62665/00A patent/AU767413B2/en not_active Ceased
- 2000-06-29 SK SK6-2002A patent/SK287360B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 KR KR1020017015565A patent/KR100709378B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 MX MXPA02000316A patent/MXPA02000316A/es active IP Right Grant
- 2000-06-29 EP EP00949229A patent/EP1194426B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 US US10/030,471 patent/US6531503B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 SI SI200030518T patent/SI1194426T1/xx unknown
- 2000-06-29 PT PT00949229T patent/PT1194426E/pt unknown
- 2000-06-29 UA UA2002021055A patent/UA73310C2/uk unknown
- 2000-06-29 DK DK00949229T patent/DK1194426T3/da active
- 2000-06-29 TR TR2002/00017T patent/TR200200017T2/xx unknown
- 2000-06-29 CZ CZ20020011A patent/CZ301441B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 JP JP2001509722A patent/JP4908706B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 BR BRPI0012329A patent/BRPI0012329B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 DE DE50007501T patent/DE50007501D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 ES ES00949229T patent/ES2226884T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 CN CNB008093083A patent/CN1178934C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 CA CA2378603A patent/CA2378603C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 IL IL14749400A patent/IL147494A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-29 AT AT00949229T patent/ATE273973T1/de active
- 2000-06-29 PL PL353157A patent/PL196477B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 HU HU0201903A patent/HU229135B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 RU RU2002102234/04A patent/RU2278862C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-06 MY MYPI20003075A patent/MY122667A/en unknown
- 2000-07-07 AR ARP000103465A patent/AR024671A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-01-06 IL IL147494A patent/IL147494A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-09 NO NO20020095A patent/NO328209B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-02-07 ZA ZA200201085A patent/ZA200201085B/en unknown
- 2002-11-29 HK HK02108676.2A patent/HK1047275B/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101282812B1 (ko) | 아미노 크로토닐 화합물의 제조방법 | |
| RU2159238C2 (ru) | Бензофураны и способ их получения | |
| AU758807B2 (en) | Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-HT4 receptor antagonists | |
| EP2882736B1 (en) | Processes for the preparation of (s)-3-4-((4-(morpholinomethyl) benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2,6-dione and pharmaceutically acceptable forms thereof | |
| AU2003223953A1 (en) | Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents | |
| EP2707364B1 (en) | Process for the manufacture of dabigatran etexilate and intermediates thereof | |
| JP2002507611A (ja) | イミダゾロン食欲抑制薬：ｉｉ．フェニル誘導体 | |
| NO860319L (no) | Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger. | |
| NZ539657A (en) | Indoles useful in the treatment of androgen-receptor related diseases | |
| PL196477B1 (pl) | Pochodne benzofuranu | |
| BRPI0713697A2 (pt) | derivados de aril-e heteroaril-etil-acilguanidina, sua preparação e a sua aplicação em terapêuticos | |
| CN100420678C (zh) | 取代的苯并噻唑衍生物的环化方法 | |
| CZ20021822A3 (cs) | Způsob výroby 5-(1-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu aminací katalyzovanou přechodovým kovem | |
| EP0257616A2 (en) | Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof | |
| BG108554A (bg) | Метод за получаване на 5-заместени изобензофурани | |
| CA3214107A1 (en) | New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds | |
| CS201042B2 (cs) | Způsob výroby etherifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140629 |