CZ200211A3 - Derivát benzofuranu, způsob jeho přípravy a jeho pouľití - Google Patents
Derivát benzofuranu, způsob jeho přípravy a jeho pouľití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200211A3 CZ200211A3 CZ200211A CZ200211A CZ200211A3 CZ 200211 A3 CZ200211 A3 CZ 200211A3 CZ 200211 A CZ200211 A CZ 200211A CZ 200211 A CZ200211 A CZ 200211A CZ 200211 A3 CZ200211 A3 CZ 200211A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ylcarbonyl
- piperazinyl
- group
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- -1 1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 84
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 81
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 34
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 32
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 30
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 QHKJIJXBJCOABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- KURZCZMGELAPSV-UHFFFAOYSA-N [Br].[I] Chemical group [Br].[I] KURZCZMGELAPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 2
- VGQAMTVAHXIOPQ-UHFFFAOYSA-N (4-benzylpiperazin-1-yl)-[5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1-benzofuran-2-yl]methanone Chemical compound C=1C2=CC(N3CCN(CC=4C=CC=CC=4)CC3)=CC=C2OC=1C(=O)N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 VGQAMTVAHXIOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- FRQIRDOLVIYPNU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2-methylprop-1-enyl)-1-benzofuran Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C=C(C)C)=CC2=C1 FRQIRDOLVIYPNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 5-piperazin-1-yl-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2OC(C(=O)N)=CC2=CC=1N1CCNCC1 LLRGOAFFRRUFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YPNCNPPGAQYNSR-UHFFFAOYSA-N [5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1-benzofuran-2-yl]-(3,4-dihydro-1h-phthalazin-2-yl)methanone Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CNN1C(=O)C(OC1=CC=2)=CC1=CC=2N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 YPNCNPPGAQYNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical class C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N vilazodone Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAPNRQCYSFBWDI-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethyl-1H-pyrrole Chemical compound CC1=CC=C(C)N1 PAPNRQCYSFBWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGPAEHRRVKLUHA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzofuran-2-carbonyl chloride Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C(=O)Cl)=CC2=C1 FGPAEHRRVKLUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLPFWOJEDROZDL-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-1-benzofuran-2-yl)-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)methanone Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C(=O)C1=CC2=CC(Br)=CC=C2O1 LLPFWOJEDROZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCCl)=CNC2=C1 NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYOVPQORFBWFNO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzofuran Chemical compound BrC1=CC=C2OC=CC2=C1 AYOVPQORFBWFNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYOHEOKELADMTR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C(=O)N)=CC2=C1 VYOHEOKELADMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C=O MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMGBINKHUSUVAU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n,n-diethyl-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C(=O)N(CC)CC)=CC2=C1 WMGBINKHUSUVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Substances CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001484259 Lacuna Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004826 dibenzofurans Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVAHAJDLPQZPEV-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-5-bromo-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(Br)=CC=C2OC=1C(=O)N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 NVAHAJDLPQZPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQUHQZAXGTXPLS-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-5-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C1C2=CC(Br)=CC=C2OC1C(=O)N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 VQUHQZAXGTXPLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEUMNQFVAMSSNS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-phenylmethanamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC1=CC=CC=C1 QEUMNQFVAMSSNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Derivát benzofuranu, způsob jeho přípravy a jeho použití
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů benzofuranu a jejich solí, které jsou vhodnými meziprodukty pro přípravu léčiv.
Dosavadní' stav techniky známy z němec195 14 567. Úkteré by byly léčiv a přímo
Podobné sloučeniny jako podle vynálezu jsou kého patentového spisu číslo DE 43 33 254 a DE kolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny, zvláště vhodné jakožto meziprodukty pro přípravu k výrobě léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát benzofuranu obecného vzorce I
(I) kde znamená
R skupinu 1-piperazinylovou, 4-R1-piperazinylovou nebo L skup i nu,
R' skupinu 2-R2-5-R3-pyrrol-1-y1 karbonylovou, 4-R4-piperazin-l-ylkarbonylovou, N,N-d iCterč-butyloxykarbony1)aminokarbonylovou, -CH=CCR5R6), benzofuran-2-y1-C=C-, skupinu -CCHal)3, -C0-CCHal)3, 1,4-dihydrobenzo[dl[1,21oxaz i n-3-y1karbony1ovou nebo 3,4-d i hydrobenzo-1-H-fta1a- 2
zi n-2-y1karbonylovou,
L atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo reaktivní funkčně modifikovanou hydroxylovou skupinu,
R1, R4 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu,
R2, R3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku,
R5,R6 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou sku-
| pinu a 1 | až | 6 atomy | uhlíku, | |
| Hal | atom fluoru, | chloru, | bromu nebo jodu, | |
| a jeho | sol i . | |||
| Vynález | je | založen | na tom, že byly objeveny nové slou |
čeniny, které se mohou používat zvláště jako meziprodukty pro výrobu léčiv a současně se také mohou použít přímo pro výrobu léčiv.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou důležitými meziprodukty pro výrobu léčiv a samy také mají farmakologické vlastnosti. Vykazují například působení na centrální nervový systém.
Podstatou vynálezu jsou tedy deriváty benzofuranu shora definované obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné so1 i .
Skupiny symbolu R1, R2, R3, R4, R5, R6, R, R', L, QaQ’ v obecných vzorcích I až V mají vždy shora uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.
V obecném vzorci I znamená ft skupinu s 1 až 4, S VýHODOU • ·
S 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku. S výhodou znamená A skupinu methylovou, ethylovou, dále propylovou nebo isopropylovou a dále také skupinu butylovou, isobutylovou, sek-butylovou nebo tercbutylovou.
V obecných vzorcích [sic] I, II, V, VI a VII znamená L, Q a Q' s výhodou atom chloru, bromu jodu nebo reaktivně modifikovanou hydroxylovou skupinu, například skupinu aktivovaného est.ru, skupinu imidazol idovou nebo alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupinui nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou feny lsulf onyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu).
Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované skupiny acylové, arylově, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové- Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová , 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, terč-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkyloxykarbonylové jako sku-
pina karbobenzoxykarbonylová (CBZ), 9-f1uorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina a arylsulfonylová skupina jako skupina 4-met.hoxy-2,3,6-trimethylf enylsulf ony lová (Mtr). Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupínu, jsou skupiny BOC a Mtr, dále skupina CBZ nebo FmocSloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v různých stereoisomerních formách. Obecný vzorce I zahrnuje všechny tyto formy.
Způsob přípravy derivátů benzofuranu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, a jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že
a) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R aatom chloru, bromu, jodu, 1-piperazinylovou nebo 4-R1-piperazinylovou skupinu a
R' skupinu 2-R2-5-R3-pyrrol-1-y1 karbony1ovou, 4-R4-piperazin-l-y1 karbony1ovou, 1,4-d i hydrobenzoTdlí 1,21oxazin-3-y1karbonylovou nebo 3,4-d ihydrobenzo-1-H-f ta 1azi n-2-y1karbony1ovou, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
kde znamenmá
R atom chloru, bromu, jodu, skupinu 1-piperazinylovou, 4-R1-p i perazi ny1ovou a atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně modifikovanou hydroxylovou skupinu a
R1 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
R' -H (III) tt · · ♦ · · · • · · · · · • · · · · ·· · · · · · · kde znamená
R’ skupinu 2-R2-5-R3-pyrrol-1-y1ovou, 4-R4-piperazin-l-ylovou, 1,4-dihydrobenzo[d]11,2]oxazin-3-ylovou nebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-ylovou, a
R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam,
b) pro príprqvu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
R atom chloru, bromu, jodu, skupinu 1-piperazinylovou,
4-R1-piperazinylovou,
R' skupinu -CH=CCRbRó ) , benzofuran-2-y1-CsC-, skupinu -CCHal)3 nebo -C0-C(Hal)3 a
R1 , R5 a R6 mají shora uvedený význam, se i) sloučenina obecného vzorce TV (IV)
OH kde znamenmá
R atom chloru, bromu, jodu, skupinu 1-piperazinylovou, 4-R1-p i perazi nylovou, nechává raqovat se sloučeninou obecného vzorce V
Q'-CH2-C0-R' (V) kde znamená
R'
Q’ skupinu -CH=C(Rt>R6 ) , benzof uran-2-yl-C=C-CCHal)3 nebo -CCI-CCHa 1 )3 , skupinu bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně hydroxylovou skupinu a
Rb a Rb mají shora uvedený význam nebo atom chloru, modif ikovanou • * ♦ 1·
ii) cyklizuje se sloučenina obecného vzorce Va
CVa) kde R a R' mají význam uvedený v odstavci i) nebo
c) sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R 1-piperazinylovou skupinu, se převádí za zavedení skupiny chránící aminoskupinu na jinou sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená
R 4-R1-piperazinylovou skupinu, ve které znamená R1 skupinu chránící aminoskupinu nebo cl) sloučenina obecného vzorce I, kde znamená
R 4-R1-piperazinylovou skupinu, ve které znamená R1 benzylovou skupinu nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu, se převádí odstraněním benzylové skupiny nebo jiné skupiny chránící aminoskupinu, na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená
R 1-piperazinylovou skupinu nebo
e) ve sloučenině obecného vzorce I se převádí skupina R na jinou skupinu R například
i) náhradou atomu bromu hydroxylovou skupinou, i i) esterifikací hydroxylová skupiny nebo iii) náhradou atomu bromu 4-R1-piperazinylovou skupinou, ve které znamená R1 benzylovou skupinu nebo skupinu chránící aminoskupinu, a/nebo se převádí zásada obecného vzorce I zpracováním kyselinou na • · « » svoji sůl .
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako je Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné- Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in sítu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Ve sloučenině obecného vzorce II znamená Q s výhodou atom chloru nebo bromu, avšak také může znamenat atom jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivně modifikovanou hydroxylovou skupinu, jako je alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupina) nebo arylsulfonyloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupina, nebo p-tolylsulfonyloxyskupina, 1-naftalensulfonyloxyskupina nebo 2-naftalensulfonyloxyskupina)- Ve sloučeninách obecného vzorce II znamená R s výhodou atom bromu nebo 4-benzylpiperazinylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou jako takové známy a pokud nejsou známy, mohou se připravovat, podobně jako známé sloučeni ny.
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí o sobě známými způsoby z literatury pro alkyláci aminů. Sloučeniny se mohou navzájem vázat bez přítomnosti rozpouštědla, pokud se reakce provádí vhodně v uzavřené trubici nebo v autoklávu. Je však také možná reakce těchto sloučenin v přítomnosti inertního rozpouštědla.
« ·
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, pet-rolether, benzen, toluen nebo xylen: chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan: alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol hebo terc-butanol: ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; glykolet-hery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethy1glykol), ethylenglýkoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformám id (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát. Kromě toho jsou také vhodné směsi těchto rozpouštědel.
Příznivá může být přísada činidla vázajícího kyselinu, jako jsou například hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhličitaný alkalických kovů a kovů alkalických zemin nebo jiné soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin se slabými kyselinami, s výhodou soli draselné, sodné nebo vápenaté, nebo přísada organických zásad, jako jsou triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin nebo nadbytek aminové složky. Reakční doba je podle zvolených podmínek několik minut až 14 dní a reakční teplota je 0 až 150 C, zpravidla 20 až 130 C.
Ve sloučenině obecného vzorce V znamená QJ zvláště atom chloru nebo bromu avšak také může znamenat atom jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivně modifikovanou hydroxylovou skupinu, jako je alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou met-hylsulf ony loxyskupina) nebo arylsulfonyloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupina, nebo p-tolylsulfonyloxyskupina, 1-naftalensulfonyloxyskupina nebo 2-naftalensulfonyloxyskupina).
Ve sloučenině obecného vzorce IV znamená R zvláště atom • · • · bromu nebo skupinu 4-benzylpiperazinylovou.
Reakce sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V se provádí o sobě známými způsoby z literatury pro alkyláci fenolů.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou jako takové známy a pokud nejsou znány, mohou se připravovat podobně jako známé sloučeniny. Cyklizace se provádí o sobě známými způsoby.
Odštěpování skupiny chránící aminoskupkinu ze sloučeniny obecného vzorce I se provádí podle použité chránící skupiny účelně kyselinou trifluoroctovou nebo peroxychlorovodíkovou, avšak také použitím jiných silných anorganických kyselin, jako jsou kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo silných organických karboxylových kyselin, jako jsou kyselina trichloroctová nebo jako jsou sulfonové kyseliny, například kyselina benzensulfonová nebo p-toluensulfonová. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná. Jakožto inertní rozpouštědla se hodí s výhodou organické, například karboxylové kyseliny, jako jsou kyselina octová, ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako dimethylformamid, halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, dále také alkoholy, jako methanol, ethanol nebo isopropanol, jakož také voda. Kromě toho se může používat směsí uvedených rozpouštědel. Kyseliny trif1uoroctové se používá s výhodou v nadbytku bez přísady dalšího rozpouštědla, kyseliny peroxychlorovodíkové ve formě směsi kyseliny octové a 70¾ kyseliny peroxychlorovodíkové v poměru 9 - 1. Reakční teplota je s výhodou o o přibližně 0 až přibližně 50 C, s výhodou 15 až 30 C.
Skupina BOC se odštěpuje s výhodou zpracováním trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5 N kyo selinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 30 C.
• · · • · ·· • · · • · · • · · • · · · · ·· ·· • ·
Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupina CBZ nebo skupina benzylová) se nohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolysa se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 °C, za tlaku přibižně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 C, za tlaku přibižně 0,1 až 1 MPa.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znaemná R' N,N-di(terc-butyloxykarbonyl)aminokarbonylovou skupinu se s výhodou připravují reakcí nechráněné aminokarbonylové sloučeniny, kde znamená
R skupinu 4-R1-piperazinylovou nebo L,
L [lacuna] má význam uvedený u sloučeniny obecného vzorce I a R1 skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu s (BOO2O v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan za přísady zásady, jako je například diethylamin a s výhodou katalytického množství dimethylaminopyri dinu.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alícyklické, aral ifat-ické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyselí• · ny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethy1octová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glúkonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyet.hansulf onová, benzensulf cínová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I mohou převádět za použití zásad (například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli.
Vynález se rovněž týká použití sloučenin obecného vzorce I jako meziproduktů pro výrobu léčiv. Odpovídající léčiva jsou popsána v německém patentovém spise číslo DE 4333254.
Vynález se zvláště týká použití sloučenin obecného vzorce I jakožto meziproduktů pro přípravu léčiv, která působí na centrální nervový systém. Především se míní l-[4-(5-kyanindol-3-yljbuty1]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-y1jpiperazin a jeho soli jako velice významné.
Vynález se týká zvláště použití sloučenin obecného vzorce I, kde znamená
R atom chloru, bromu nebo jodu nebo skupinu 4-R1-piperazinylovou,
R' skupinu 2-R2-5-R3-pyrrol-1-ylkarbonylovou, 4-R^-piperazin-l-ylkarbonylovou, 1,4-dihydrobenzo[d][1,2]oxazin-3-ylkarbonylovou nebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-212 • · • · · · » · » · · · · • · ·♦·· ·· ·
-y1karbonylovou,
R1 skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu,
R4 atom vodíku, skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu,
R2, R3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku, pro přípravu l-[4-(5-kyanindol-3-y1)buty11-4-<2-karbamoylbenzofuran-5-y1jpiperazinu a jeho soli, který spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat 3-R-6-hydroxybenzaldehyd, kde znamená
R atom chloru, bromu nebo jodu, se sloučeninou obecného vzorce VI
X-CH2-CO-Q (VI) kde znamená
X atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu,
Q skupinu hydroxylovou nebo OR a
R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, za získání sloučeniny obecného vzorce VII
kde znamená
R atom chloru, bromu nebo jodu a
Q má shora uvedený význam, a v takto získané sloučenině se převádí skupina symbolu Q na atom chloru, bromu, jodu nebo na funkčně obměněnou hydroxylo13 vou skupinu, a takto získaná sloučenina se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
R'-H (III) kde znamená
R' skupinu 2-R2-5-R3-pyrrol-1-y1 karbonylovon, 4-R4-piperažin-1-ylkarbonylovou, 1,4-dihydrobenzo[d][1,21oxazin-3-ylkarbonylovou nebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-ylkarbonylovou , a R2 , R3 a R4 mají shora uvedený význam, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R atom chloru, bromu nebo jodu,
R' skupinu 2-R2-5-R3-pyrrol-1-ylkarbonylovou, 4-R4-piperazin-l-ylkarbonylovou, 1,4-dihydrobenzo[d][1,21oxazin-3-ylkarbonylovou nebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-y1karbony1ovou,
R4 atom vodíku, skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu,
R2, R3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku, a v získané sloučenině obecného vzorce I se skupina R převádí na jinou skupinu R reakcí za katalýzy přechodovým kovem se sloučeninou obecného vzorce VIII
4-R1-piperazin (VIII) kde znamená
R1 skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu , za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená skupinu 4-R1-piperazinylovou,
R' skupinu 2-R2-5-R3-pyrrol-l-ylkarbonylovou, 4-R4-piperazi n-1-y1karbonylovou. 1.4-d ihydrobenzol dl[1,21oxazin-3-yl karbony lovou nebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazln-2-y1karbony1ovou,
R1 skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící amlnoskupinu,
R4 atom vodíku, skupinu benzylovou nebo jinou s kupinu chránící aminoskupinu,
R2, R3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku, a získaná sloučenina obecného vzorce I se
i) nejdříve převádí zásaditou hydrolýzou na sloučeninu obecného vzorce IX a/nebo na její adiční sůl s kyselinou
kde znamená
R skupinu 4-R1-piperazinylovou,
R1 skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu , a sloučenina obecného vzorce IX se působením amoniaku převádí na sloučeninu obecného vzorce X
<X>
kde znamená
R skupinu 4-R1-piperazinylovou,
R1 skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící amino15 • · skupinu. nebo ii) se převádí přímo použitím amoniaku na sloučeninu obecného vzorce X
kde znamená
R skupinu 4-R1-piperazinylovou.
R1 skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu .
a takto získaná sloučenina obecného vzorce X se převádí na 5-Cl-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamid nebo na jeho adiční sůl s kyselinou odtraněním skupiny R1 chránící aminoskupinu a 5-Cl-piperaziny1)benzofuran-2-karboxamid se nechává reagovat se 3-C4-chlorbuty1)-5-kyanindolem za získání l-[4-C5-kyanindol-3-yl)butyll-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu, který se popřípadě převádí na adiční sůl s kyselinou.
3-(4-Chlorbutyl)-5-kyanindol je popsán v německém patentovém spise číslo DE 4101686 a l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyll4-C2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin je popsán v německém patentovém spise číslo DE 4333254.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení- Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí • · se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (2,5-Dimethylpyrrol-1-y1)-5-brombenzofuran-2-ylmethanon
Zavede se 0,3 g hydridu sodného (60¾ suspenze v parafinovém oleji) do 10 ml tetrahydrofuranu a 0,5 ml [sic] 2.5-dimethylpyrrolu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách (5 mio nut). Míchá se při teplotě 50 C po dobu jedné hodiny, přičemž se získá červenavá suspenze. Přidá se 1,3 g 5-brombenzofuran-2-karbonylehlořidu v 10 ml tetrahydrofurau [sic] po kapkách o
při teplotě 25 C (5 minut) a reakční směs se následně míchá po dobu dvou hodin. Přidá se 100 ml dokonale deionizované vody a následně 100 ml ethylacetátu. Oddělená organická fáze se promyje dvakrát vždy 100 ml vody a zkoncentruje se ve vakuu. Po chromatografi i na silikagelu (eluční činidlo systém heptan/ ethylacetát 4=1) poskytuje zbylý olej 700 mg žlutých krystalů e>
(výtěžek 44 ¾ teorie) o teplotě tání 115 až 116 C.
Příklad 2
Diethylamid 5-brombenzofuran-2-karboxylově kyseliny
o
.0 .0 + '0
Míchá se 1,3 g 5-brombenzofuran-2-karbonylchloridu, 1 ml [sici ethyldiisopropylaminu a 30 ml [sic] toluenu a přidá se 0,62 ml diethylaminu do hnědě zbarveného roztoku za míchání. Sraženina se vytváří za mírně exotermické reakce. Po pěti minutách se reakční směs zpracuje 30 ml dokonale deionizované vody a fáze se rozdělí. Organická fáze se promyje 1) 20 ml IN kyseliny chlorovodíkové, 2) 20 ml IN roztoku hxydroxidu sodného, 3) 20 ml vody a pak 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, načež se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Po chromatografii na silikagelu Celučni činidlo systém MtBether/ heptan 2=1) [sici. Konečná hmotnost 1,3 g bezbarvých krystalů [sic] (výtěžek 88 % teorie) o teplotě tání 79 až 81 C.
Příklad 3
Di-terc-buty1-N-C5-brombenzofuran-2-karbony1)im idodikarbonát
Zavede se 12 g 5-brombenzofuran-2-karboxamidu, 23,5 ml BOC2O, 600 mg DMAP a 8 ml triethylaminu do 100 ml tetrahydroo furanu při teplotě 20 C. V průběhu tří hodin se vytvoří čirý oranžový roztok za endotermické reakce. Roztok se ohřeje na o
teplotu 25 Ca zpracuje se 100 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Organická fáze se oddělí, promyje se dvakrát 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se zkoncentruje, čímž se vytvoří směs oleje a krystalů (22 g, výtěžek 40 % teorie). Po překrysta1ování surového produktu ze
160 ml ethanolu se získá 9,0 g žlutých krystalů o teplotě tání 138 až 139 °C.
Příklad 4
Dibenzylamid 5-brombenzofuran-2-karboxylove kyseliny
Roztok 50 ml toluenu a 7,9 g dibenzylaminu se přidá po o
kapkách za míchání při teplotě 50 až 60 C v průběhu 10 minut do 5,2 g 5-brombenzofuran-2-kařbonylchlořidu ve 100 ml toluenu. Získá se bezbarvá pevná látka. Když je přikapávání zkončeo no, míchá se reakční směs ještě při teplotě 100 až 110 C po e>
dobu dalších tří hodin. Po ochlazení na teplotu 10 C se pevný produkt (dibenzylamoniumchlořid) odfiltruje za odsávání. Filtrát se zpracuje směsí 150 ml vody a 10 g uhličitanu sodného za intenzivního protřepávání. Organická fáze se oddělí, promyje se opět 100 ml vody, vysuší se síranem sodným a zfiltruje se. Filtrát se zkoncentruje na rotační odparce Rotavapor za vakua za získání zbytku (9,5 g). Zbytek se překrystaluje ze 100 ml methanolu, čímž se po izolaci získá 6,5 g produktu (výtěžek 77 % teorie) o teplotě tání 114 až 115 C.
Příklad 5
D i benzy1am i d 5-(4-benzylpi peraz i η-1-y1)brombenzof uran-2-karboxylové kyseliny
• ·
Míchá se 0,06 mg Pd2DBA3 [sic] a 0,007 g 2-dicyklohexy1fosfino-2’ -dimethylaminobifenylu ve 40 ml toluenu v prostředí dusíku při teplotě 25 C po dobu 20 minut. Přidá se 1,58 g dibenzylamidu 5-brom-2,3-dihydrobenzofuran-2-karboxylové kyseliny, 0,98 g 1-benzylpiperazinu a 1,43 g terc-butylátu sodného a reakční směs se míchá při teplotě 120 C po dobu dvou hodin. Ochlazená reakční směs se vmíchá do směsi 150 ml vody a 5 ml 37% kyseliny chlorovodíkové za míchání [sici. Reakční směs se neutralizuje 1,5 g uhličitanu sodného a fáze se [sic] extrahuje tři krát 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší 5 g síranu sodného a filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá pryskyřičný zbytek ¢1,8 g surového produktu). Surový produkt se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, vyčeří se aktivovaným uhlím a zfiltruje se. Přidáním 25 ml 2-molární ethanolové chlorovodíkové kyseliny se vysráží piperazinový produkt v podobě hydrochloridu, odfiltruje se a krystaly se promyjí 10 ml ethylacetátu a vysuší se ve vakuu při teplotě 40
C. Získá se 1,5 g (výtěžek 53 % teorie) produktu o teplotě tání 196 až 198 C.
Příklad 6 cls/trans-1,2-Di(5-brombenzofuran)-2-ylethen
E7Z
Tato sloučenina se získá reakcí 5-bromsalicylaldehydu se Cl-CH2-CH=CH-CH2-Cl.
B) Dibenzofuranový derivát se získá cykllzací.
Příklad 7
2,2'-Eth i nd iy1-b i s-5-brombenzofuran
Br·
Br
A) Příprava dietheru
Tato sloučenina C1-CH2-CC-CH2-C1
B) Cyklizace dietheru
Průmyslová využitelnost
Derivát benzofuranu jako meziprodukt pro výrobu farmaceuticky účinných sloučenin a farmaceutických prostředků pro humánní a veterinární medicínu, zvláště pro ošetřování nemocí centrálního nervového systému.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NA' ROKYDerivát benzofuranu obecného vzorce I (I) kde znamenáR skupinu 1-piperazinylovou, 4-R1-piperazinylovou nebo L skupinu,R’ skupinu 2-R2-5-R3-pyrrol-1-ylkarbonylovou, Á-R^-piperazln-l-y1karbonylovou, N,N-di(terč-butyloxykarbony1)aminokarbonylovou, -CH=C(R5R6), benzofuran-2-yl-CsC-, skupinu -C(Hal)3, -C0-C(Hal)3. 1,4-dihydrobenzold][1,21oxazin-3-ylkarbonylovou nebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-ylkarbonylovou,L atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo reaktivní funkčně modifikovanou hydroxylovou skupinu,R1, R4 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu,R2, R3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku,R5,R6 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku,Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho sol i.
- 2.Derivát benzofuranu podle nároku 1 obecného vzorce I • · · · · · ·· ···· ·· · kterým jea) (5-brombenzofuran-2-y1) - (2,5-dimethylpyrrolyllmethanon,b) (4-benzylpiperazin-l-yl)-[5-(4-benzylpiperazin-l-yl)benzof uran-2-y1]methanon,c) [5-(4-benzylpiperazin-l-yl)-benzofuran-2-yl]-(1,4-dihydrobenzot d][1,2]oxazin-3-ylmethanon,d) [5-(4-benzylpiperazin-1-y1)-benzofuran-2-y1]-(3,4-dihydro-lH-ftalazin-2-y1)methanon,e) 5-brom-2-(2-methylpropeny1jbenzofuran a jejich soli.
- 3. Způsob přípravy derivátů benzofuranu obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich solí .vyznačující se tím, žea) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R aatom chloru, bromu, jodu, 1-piperazinylovou nebo 4-R1-piperazinylovou skupinu aR' skupinu 2-R2-5-R3-pyrrol-1-y1karbonylovou, 4-R4-piperazi n-l-y1karbonylovou, 1,4-dihydrobenzo[d][1,2]oxazin-3-ylkarbonylovou nebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-ylkarbony1ovou, se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II kde znamenmáR atom chloru, bromu, jodu, skupinu 1-piperazinylovou, 4-R1-piperazinylovou aQ atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně modifikovanou hydroxylovou skupinu aR1 má v nároku 1 uvedený význam.se sloučeninou obecného vzorce IIIR'-H (III) kde znamenáR‘ skupinu 2-R2 -5-R3 -pyrrol-1-y lovou, 4-R4-piperazin-l-y lovou, 1,4-dihydrobenzotdl[1,21oxazin-3-ylovou nebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-ylovou, aR2 , R3 a R4 mají v nároku 1 uvedený význam ,b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde znamenáR atom chloru, bromu, jodu, skupinu 1-piperazinylovou,
- 4-R1-pi perazinylovou,R’ skupinu -CH=C(R5R6), benzofuran-2-y1-C=C-, skupinu -C(Hal)3 nebo -C0-C(Hal)3 aR1, R5 a R6 mají v nároku 1 uvedený význam, se i) sloučenina obecného vzorce IV (IV) kde znamenmáR atom chloru, bromu, jodu, skupinu 1-piperazinylovou, 4-R1-piperazinylovou, nechává ragovat se sloučeninou obecného vzorce V ď-CH2-CO-R’ (V) kde znamenáR' skupinu -CH=C(R5R6), benzofuran-2-yl-C=C-, skupinu -C(Hal)3 nebo -C0-C(Hal)3,Q’ atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně • · · · · · ·· · · · · · · ·· · modifikovanou hydroxylovou skupinu a R5 a R6 mají v nároku 1 uvedený význam nebo ii) cyklizuje se sloučenina obecného vzorce Va (Va) kde R a R' mají význam uvedený v odstavci i) neboc) sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R 1-piperazinylovou skupinu, se převádí za zavedení skupiny chránící aminoskupinu na jinou sloučeninu obecného vzorce I, kde znamenáR 4-R1-piperazinylovou skupinu, ve které znamená R1 skupinu chránící aminoskupinu nebod) sloučenina obecného vzorce I, kde znamenáR 4-R1-piperazinylovou skupinu, ve které znamená R1 benzylovou skupinu nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu, se převádí odstraněním benzylové skupiny nebo jiné skupiny chránící aminoskupinu, na sloučeninu obecného vzorce I, kde znamenáR 1-piperazinylovou skupinu neboe) ve sloučenině obecného vzorce I se převádí skupina R na jinou skupinu R napříkladi) náhradou atomu bromu hydroxylovou skupinou, ii) esterifikaci hydroxylové skupiny nebo iii) náhradou atomu bromu 4-R1-piperazinylovou skupinou, ve které znamená R1 benzylovou skupinu nebo skupinu chránící aminoskupinu, a/nebo • · ···· ·· · • · · ··· · · · • · · · · · ·· ··· ·· ···· se převádí zásada obecného vzorce I zpracováním kyselinou na svoji sůl.4. Použití derivátů benzofuranu obecného vzorce I podle nároku í jako meziproduktů pro výrobu léčiv.
- 5. Použití derivátů benzofuranu obecného vzorce I podle nároku 1 jako meziproduktů pro výrobu léčiv působících na centrální nervový systém.
- 6. Použití derivátů benzofuranu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamenáR atom chloru, bromu nebo jodu nebo skupinu 4-R1-piperazinylovou,R* skupinu 2-R2-5-R3-pyrrol-1-ylkarbonylovou, 4-R4-piperazin-l-ylkarbonylovou, 1,4-dihydrobenzo[dl[1,21oxazin-3-ylkarbonylovou nebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-y1karbony1ovou,R1 skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu,R4 atom vodíku, skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu,R2, R3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku, pro přípravu l-[4-(5-kyanindol-3-ylIbutyll -4-C2-karbamoylbenzof uran-5-yl jpiperazinu a jeho soli, vyznačující se t í m, že se nechává reagovat 3-R-6-hydroxybenzaldehyd, kde znamenáR atom chloru, bromu nebo jodu, se sloučeninou obecného vzorce VI • ·X-CH2-CO-Q (VI) kde znamenáX atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu,Q skupinu hydroxylovou nebo OR aR*‘ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, za získání sloučeniny obecného vzorce VII kde znamenáR atom chloru, bromu nebo jodu aQ má shora uvedený význam, a v takto získané sloučenině se převádí skupina symbolu Q na atom chloru, bromu, jodu nebo na funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu, a takto získaná sloučenina se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce IIIR'-H (III) kde znamenáR' skupinu 2-R2-5-R3-pyrrol-l-y1karbonylovou, 4-R4-piperazin-1-ylkarbonylovou, 1,4-dihydrobenzo[d][1,2]oxazin-3-ylkarbonylovou nebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-ylkarbonylovou , a R2 , R3 a R4 mají shora uvedený význam, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R atom chloru, bromu nebo jodu,R' skupinu 2-R2-5-R3-pyrrol-1-y1karbonylovou, 4-R4-piperazin-l-ylkarbonylovou, 1,4-dihydrobenzo[d][1,2]oxazin-3-ylkarbonylovou nebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-y1karbony1ovou,R4 atom vodíku, skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu,R2, R3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku, a v získané sloučenině obecného vzorce I se skupina R převádí na jinou skupinu R reakcí za katalýzy přechodovým kovem se sloučeninou obecného vzorce VIII4-R1-piperazin (VIII) kde znamenáR1 skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamenáR skupinu 4-R1-piperazinylovou,R' skupinu 2-R2-5-R3-pyrrol-1-ylkarbonylovou, 4-R4-piperazi n-l-y1karbonylovou, 1,4-d ihydrobenzoí d][1,2]oxazin-3-ylkarbonylovou nebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-y1karbony1ovou,R1 skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu,R4 atom vodíku, skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu,R2, R3 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku, a získaná sloučenina obecného vzorce I sei) nejdříve převádí zásaditou hydrolýzou na sloučeninu obecného vzorce IX a/nebo na její adiční sůl s kyselinouOH ·· ·>·» ·· ··· ·· ···· kde znamenáR skupinu 4-R1-piperazinylovou,R1 skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící arainoskupinu, a sloučenina obecného vzorce IX se působením amoniaku převádí na sloučeninu obecného vzorce X (X) kde znamenáR skupinu 4-R1-piperazinylovou,R1 skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu , nebo i i) se převádí přímo použitím amoniaku na sloučeninu obecného vzorce X (X) kde znamenáR skupinu 4-R1-piperazinylovou,R1 skupinu benzylovou nebo jinou skupinu chránící aminoskupinu , a takto získaná sloučenina obecného vzorce X se převádí na 5-Cl-piperaziny1)benzofuran-2-karboxamid nebo na jeho adiční sůl s kyselinou odtraněním skupiny R1 chránící aminoskupinu a5-Cl-piperaziny1)benzofuran-2-karboxamid se nechává reagovat se 3-C4-chlorbuty1)-5-kyanindolem za získání l-[4-C5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-ylIpiperazinu, který se popřípadě převádí na adiční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19932314A DE19932314A1 (de) | 1999-07-10 | 1999-07-10 | Benzofuranderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200211A3 true CZ200211A3 (cs) | 2002-04-17 |
| CZ301441B6 CZ301441B6 (cs) | 2010-03-03 |
Family
ID=7914351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20020011A CZ301441B6 (cs) | 1999-07-10 | 2000-06-29 | Zpusob a meziprodukt pro prípravu 1-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6531503B1 (cs) |
| EP (1) | EP1194426B1 (cs) |
| JP (1) | JP4908706B2 (cs) |
| KR (1) | KR100709378B1 (cs) |
| CN (1) | CN1178934C (cs) |
| AR (1) | AR024671A1 (cs) |
| AT (1) | ATE273973T1 (cs) |
| AU (1) | AU767413B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI0012329B8 (cs) |
| CA (1) | CA2378603C (cs) |
| CZ (1) | CZ301441B6 (cs) |
| DE (2) | DE19932314A1 (cs) |
| DK (1) | DK1194426T3 (cs) |
| ES (1) | ES2226884T3 (cs) |
| HK (1) | HK1047275B (cs) |
| HU (1) | HU229135B1 (cs) |
| IL (2) | IL147494A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02000316A (cs) |
| MY (1) | MY122667A (cs) |
| NO (1) | NO328209B1 (cs) |
| PL (1) | PL196477B1 (cs) |
| PT (1) | PT1194426E (cs) |
| RU (1) | RU2278862C2 (cs) |
| SI (1) | SI1194426T1 (cs) |
| SK (1) | SK287360B6 (cs) |
| TR (1) | TR200200017T2 (cs) |
| UA (1) | UA73310C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001004112A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200201085B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006060597A1 (de) | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Benzofuran-2-carboxamiden |
| EP2110374A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
| WO2010104194A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Benzofuran derivatives |
| EP2566862B1 (en) | 2010-05-06 | 2015-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzofuranyl analogues as gpr119 modulators |
| JP2013525489A (ja) | 2010-05-06 | 2013-06-20 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Ｇｐｒ１１９修飾因子としての二環式ヘテロアリール類似体 |
| CN102964323B (zh) * | 2012-11-13 | 2015-03-25 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法 |
| BR112015030248A2 (pt) * | 2013-06-10 | 2017-07-25 | Astellas Pharma Inc | composto de amida heterocíclica aromática contendo nitrogênio bicíclico |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2724915A (en) * | 1955-11-29 | Snow remover | ||
| DE2757532A1 (de) * | 1977-12-23 | 1979-07-05 | Hoechst Ag | N,n'-disubstituiertes cyclisches diamin und verfahren zu dessen herstellung |
| CA2164009A1 (en) * | 1993-06-14 | 1994-12-22 | Robert L. Dow | Secondary amines as antidiabetic and antiobesity agents |
| DE4333254A1 (de) | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
| DE19514567A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Benzofurane |
-
1999
- 1999-07-10 DE DE19932314A patent/DE19932314A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-06-29 WO PCT/EP2000/006089 patent/WO2001004112A2/de active IP Right Grant
- 2000-06-29 AU AU62665/00A patent/AU767413B2/en not_active Ceased
- 2000-06-29 SK SK6-2002A patent/SK287360B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 KR KR1020017015565A patent/KR100709378B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 MX MXPA02000316A patent/MXPA02000316A/es active IP Right Grant
- 2000-06-29 EP EP00949229A patent/EP1194426B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 US US10/030,471 patent/US6531503B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 SI SI200030518T patent/SI1194426T1/xx unknown
- 2000-06-29 PT PT00949229T patent/PT1194426E/pt unknown
- 2000-06-29 UA UA2002021055A patent/UA73310C2/uk unknown
- 2000-06-29 DK DK00949229T patent/DK1194426T3/da active
- 2000-06-29 TR TR2002/00017T patent/TR200200017T2/xx unknown
- 2000-06-29 CZ CZ20020011A patent/CZ301441B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 JP JP2001509722A patent/JP4908706B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 BR BRPI0012329A patent/BRPI0012329B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 DE DE50007501T patent/DE50007501D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 ES ES00949229T patent/ES2226884T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 CN CNB008093083A patent/CN1178934C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 CA CA2378603A patent/CA2378603C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 IL IL14749400A patent/IL147494A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-29 AT AT00949229T patent/ATE273973T1/de active
- 2000-06-29 PL PL353157A patent/PL196477B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 HU HU0201903A patent/HU229135B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 RU RU2002102234/04A patent/RU2278862C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-06 MY MYPI20003075A patent/MY122667A/en unknown
- 2000-07-07 AR ARP000103465A patent/AR024671A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-01-06 IL IL147494A patent/IL147494A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-09 NO NO20020095A patent/NO328209B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-02-07 ZA ZA200201085A patent/ZA200201085B/en unknown
- 2002-11-29 HK HK02108676.2A patent/HK1047275B/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2159238C2 (ru) | Бензофураны и способ их получения | |
| JP4437004B2 (ja) | ２−ブチル−３−（４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン塩酸塩およびその製造 | |
| KR100437751B1 (ko) | 벤조니트릴및벤조플루오라이드 | |
| SK133198A3 (en) | Piperazine and piperidine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ286503B6 (en) | Derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl-piperazine with 5-HT1A-antagonistic activity, process of their preparation and preparations in which those compounds are comprised as active components | |
| CZ20012270A3 (cs) | Derivát amidu a močoviny jako inhibitor 5-HT reabsorbce a jako inhibitor 5-HT 1B/1D ligandů | |
| CZ200211A3 (cs) | Derivát benzofuranu, způsob jeho přípravy a jeho pouľití | |
| CZ20021822A3 (cs) | Způsob výroby 5-(1-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu aminací katalyzovanou přechodovým kovem | |
| EP1534705B1 (en) | Process for preparing zolmitriptan compounds | |
| SK99298A3 (en) | 1-(pyrazol-3-yl-ethyl)-4-(indol-3-yl)-piperidine used as medicine acting on the central nervous system | |
| BG108554A (bg) | Метод за получаване на 5-заместени изобензофурани | |
| US20040138232A1 (en) | Acyl derivatives of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazole-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one having neuroleptic activity | |
| JP2022535112A (ja) | ４－フェニル－５－アルコキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－カルボン酸を調製するための代替方法 | |
| CZ281500B6 (cs) | Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočoviny | |
| CZ2002499A3 (cs) | Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| KR100222081B1 (ko) | 7-[3-아미노메틸-4-(z)-치환된 옥심]피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀린 카복실산 유도체 | |
| CA3214107A1 (en) | New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds | |
| WO2023060022A1 (en) | Synthesis of macrocyclic compounds | |
| JP2019210284A (ja) | ジアリールケトン化合物の製造方法 | |
| WO2012001357A1 (en) | Crystalline form of prulifloxacin and processes for its preparation | |
| CZ293843B6 (cs) | Derivát @@}@@oxocyklohexylBbenzamidu a způsob jeho přípravy | |
| HU211665A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-19. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140629 |