KR20000005505A - 피페리딘 및 피롤리딘 - Google Patents

피페리딘 및 피롤리딘

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KR20000005505A
KR20000005505A KR1019980708295A KR19980708295A KR20000005505A KR 20000005505 A KR20000005505 A KR 20000005505A KR 1019980708295 A KR1019980708295 A KR 1019980708295A KR 19980708295 A KR19980708295 A KR 19980708295A KR 20000005505 A KR20000005505 A KR 20000005505A
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요아킴 매르츠
헨닝 뵈트허
랄프 데반트
하르트무트 그라이너
게르트 바르토스지크
위르겐 하르팅
크리스토프 제이프리트
론니 안데르손 벵트
라르스 올로프 한손
클라스 아케 소네손
닐스 페터 스트예른뢰프
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슈틀러
메르크 파텐트 게젤샤프트 미트 베쉬랭크터 하프퉁
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Abstract

본 발명은 R1, R2, R3, k, l, m 및 n이 특허청구범위 제1항에 기재된 의미를 갖는 화학식 I의 신규 피페리딘과 피롤리딘 유도체 및 이의 염, 본 발명에 따른 화합물의 신규한 중간체 및 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 5-HT1A수용체 길항제로 작용하며, 5-HT 재흡수-억제 작용을 나타내고, 약물 제조에 사용될 수 있다.
[화학식 I]

Description

피페리딘 및 피롤리딘
유사한 구조의 화합물이 이전에 공개된 문헌 및 특허 출원을 통하여 공지되어 있다. 예를 들어, WO 95/02592에는 하기 구조의 화합물이 개시되어 있다.
(단, 상기 식에서 R은 일-, 이환 또는 헤테로환 라디칼이고, A는 측쇄 또는 직쇄 알킬렌 사슬이고, 헤테로환 고리는 이중 결합을 가질 수 있다.)
그러나, 본 출원에서는 A가 메틸기로 치환된 에틸렌기이고 R이 티오펜, 1,4-벤조디옥산, 4-인돌일 또는 메톡시페닐 고리인 화합물만이 개시되고 있다. 해당 화합물은 5-HT1A수용체와 결합한다.
5-HT1A-길항 작용을 갖는 피페라진 유도체는 예를 들면 WO 95/33743에 개시되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
[단, 상기 식에서,
R1은 치환되지 않거나 A, A-O-, OH, Hal, CN, NO2, NH2, Ph, -O-SO2A 및/또는 -O-SO2CF3로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐, 치환되지 않거나 A, A-O-, OH, Hal 및/또는 CN으로 일- 또는 이치환된 2- 또는 3-인돌일, 1,4-벤조디옥산-5- 또는 -6-일 또는 1- 또는 2-나프틸이고,
R2는 치환되지 않거나 A, A-O, OH, Hal 및/또는 CN으로 일- 또는 이치환된 페닐 또는 피리딜이고,
R3은 H, A, A-O-, Ph, NHR4또는 NR5R6이고,
R4는 치환되지 않거나 A, A-O-, OH, Hal 및/또는 CN으로 일- 또는 이치환된 페닐 또는 피리딜, 또는 탄소수 3 내지 10인 시클로알킬이고,
R5및 R6는 함께 탄소수 4, 5 또는 6인 알킬렌 사슬이고,
A는 F 및/또는 Cl 원자 1 내지 5개로 치환가능한 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이거나 탄소수 3 내지 10인 시클로알킬이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
k 및 l은 각각 상호 독립적으로 0 또는 1이고,
m은 0, 1 또는 2이고,
n은 1 또는 2이다(단, m=2인 경우, k는 l이 아니고 0이다).]
본 발명은 유용한 성질을 갖는 신규 화합물, 특히 약물 제조에 유용한 신규 화합물을 찾아내는 것을 목적으로 한다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 염은, 특히 중추 신경계에 작용할 때, 특히 5-HT1A-길항 작용과 5-HT-재흡수(reuptake)-억제 작용시에, 매우 유용한 약물학적 특성 및 우수한 내성을 갖는다.
5-HT1A-길항 작용과 5-HT-재흡수-억제 작용을 모두 갖는 화합물은, 강박 행동(OCD), 이상 식욕 항진과 같은 식욕 장애, 지발성 운동 이상증, 학습 장애, 고령으로 인한 기억력 감퇴 및 정신병에 유리한 효과를 나타낼 뿐 아니라, 항우울 작용, 불안 완화 작용이 특히 우수할 것으로 기대된다.
WO 95/02592의 화합물은 5-HT-재흡수-억제 작용이 개시되어 있지 않다.
본 발명에 따른 화합물의 5-HT1A-길항제로서의 활성과 5-HT-재흡수-억제 작용은 화학식 I의 대표적인 몇가지 화합물을 실험하여 확인하였다. 약물학적 실험 데이터는 표 1에 나타낸다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 산 부가 염은, 특히 중추 신경계에 작용할 때, 특히 5-HT1A-길항 작용과 5-HT-재흡수-억제 작용시에, 매우 유용한 약물학적 특성 및 우수한 내성을 갖는다. 삼중 수소 라벨된 세로토닌 수용체 리간드의 해마(hippocampal) 수용체에 대한 결합을 억제하고[Cossery et al., European J. Pharmacol 140, (1987), 143-155], 시냅토솜 세로토닌 재흡수를 억제한다[Sherman et al., Life Sci. 23 (1978), 1863-1870]. 또한, 여러 대뇌 영역에서 5-HT 축척이 변한다[Seyfried et al., European J. Pharmacol. 160, (1989), 31-41]. 예를 들면, 8-OH-DPAT에 의하여, 전기적으로 유도된 기니아-피그의 회장(ileum)의 수축 폐지가 억제됨으로써 In vitro에서 5-HT1A-길항 작용이 증명된다(Fozard 및 Kilbinger, Br. J. Pharmacol. 86 (1985) 601P). Ex vivo에서 8-OH-DPAT에 의하여 완화되는 5-HT 축척의 억제(Seyfried et al., European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41) 및 초음파 발성 실험(ultrasound vocalization test)에서 8-OH-DPAT에 의하여 유도되는 효과에 대한 길항 작용(DeVry, Psychoparmacol. 121 (1995), 1-26)을 통하여 5-HT1A-길항작용이 증명된다. 시냅토솜 흡수 억제(Wong et al., Neuropsychopharmacol. 8 (1993), 23-33) 및 p-클로로암페타민 길항작용(Fuller et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 212 (1980), 115-119)을 통하여 ex vivo에서 세로토닌의 재흡수 억제가 증명된다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 동물 및 인간에 대하여 중추 신경계의 기능적 질환 및 염증 치료용 약물로 사용하기에 적합하고, 발작 및 대뇌 국소 빈혈과 같은 뇌경색(apoplexia cerebri)의 후유증 예방 및 조절을 위하여 사용할 수 있으며, 신경 이완제의 추체외로 운동성 부작용 및 파킨슨씨 병의 치료에도 사용할 수 있다. 그러나, 특히 불안완화제, 항우울제, 항정신병약의 약제학적 활성 화합물 및/또는 강박 행동, 수면 장애, 지발성 운동이상증, 학습 장애, 고령으로 인한 기억력 감퇴, 이상 식욕 항진과 같은 식욕 장애 및/또는 성기능 장애에 유리한 효과를 나타내는 약제학적 활성 화합물로 사용하기에 적합하다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적 허용가능한 산부가염은 불안완화제, 항우울제, 항정신병약, 신경이완제 및/또는 항고혈압제의 약제학적 활성 화합물로 사용할 수 있고, 강박 행동, 이상 식욕 항진과 같은 식욕 장애, 지발성 운동이상증, 학습 장애 및 고령으로 인한 기억력 감퇴에 유리한 효과를 나타내는 약제학적 활성 화합물로 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 산부가염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식으로 이루어진 그룹에서 선택되는 화학식 I의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
a) N-{2-[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드;
b) N-{2-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드;
c) N-{2-[3-(2-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드;
d) N-{2-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드;
e) N-{2-[3-(1,4-벤조디옥산-6-일)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드;
f) N-{2-[3-(6-플루오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드;
g) N-{2-[3-(7-메톡시-2-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드;
h) R-(+)-N-{2-[3-(2-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드;
i) S-(-)-N-{2-[3-(2-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드;
j) N-(2-(4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸)-N'-(3-플루오로페닐)-N-(2-피리딜)우레아;
k) N-시클로헥실-N'-(2-(4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸)-N'-(2-피리딜)우레아;
l) N-시클로헥실-N'-(2-(3-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸)-N'-(2-피리딜)우레아;
m) N-(2-(4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸-N-(2-피리딜)-N'-(4-트리플루오로메틸페닐)우레아.
화학식 I의 화합물은 사람 의학 및 수의학에서 약제학적 활성 화합물로 사용할 수 있다. 또한 다른 약제학적 활성 화합물의 제조시 중간체로 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 특허청구범위 제1항의 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은
a) 하기 화학식 II의 화합물:
(단, 상기 식에서 R1, R2, m 및 n은 특허청구범위 제1항과 동일한 의미를 갖는다.)을 하기 화학식 III의 화합물:
R3-CO-L
(단, 상기 식에서, L은 Cl, Br, I 또는 유리되거나 작용기적으로 변형된 반응성 OH기이고,
R3은 특허청구범위 제1항과 동일한 의미를 갖는다.)과 반응시키거나,
b) 하기 화학식 IV의 화합물:
(단, 상기 식에서 R1은 특허청구범위 제1항과 동일한 의미를 갖는다.)을 하기 화학식 V의 화합물:
(단, 상기 식에서, L은 Cl, Br, I 또는 유리되거나 작용기적으로 변형된 반응성 OH기이고,
R2, R3, m, k 및 l은 특허청구범위 제1항과 동일한 의미를 갖는다.)과 반응시키거나,
c) 환원성 아민화 반응에서, 하기 화학식 VI의 화합물:
(단, 상기 식에서 R2, R3, m, k 및 l은 특허청구범위 제1항과 동일한 의미를 갖는다.)을 화학식 IV의 화합물과 반응시키거나,
d) 하기 화학식 VII의 화합물:
(단, 상기 식에서 R2및 R3은 특허청구범위 제1항과 동일한 의미를 갖는다.)을 하기 화학식 VIII:
(단, 상기 식에서, L은 Cl, Br, I 또는 유리되거나 작용기적으로 변형된 반응성 OH기이고,
R1, m, 및 n은 특허청구범위 제1항과 동일한 의미를 갖는다.)과 반응시키거나,
e) 화학식 VII의 아미드(단, R2및 R3은 상기와 같은 의미이다.)를 하기 화학식 IX:
(단, 상기 식에서 R1, n 및 m은 특허청구범위 제1항과 동일한 의미를 가지고,
Q는 Cl, Br, I 또는 유리되거나 작용기적으로 변형된 반응성 OH기이다.)과 반응시키거나,
f) 하기 화학식 X의 화합물:
(단, 상기 식에서 R1, R3, m 및 n은 특허청구범위 제1항과 동일한 의미를 갖는다.)을 적당한 페닐 또는 피리딜 유도체와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻고, 선택적으로 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키거나,
g) R3이 NHR4이고, R4는 특허청구범위 제1항과 동일한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, R1, R2, m 및 n이 특허청구범위 제1항과 동일한 의미를 갖는 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물:
(단, 상기 식에서 R3은 특허청구범위 제1항과 동일한 의미를 갖는다.)과 반응시키거나,
및/또는 화학식 I의 염기성 화합물을 산으로 처리하여 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 한다.
상기 및 하기에서, 달리 언급이 없는 한, 라디칼 R1, R2, R3, L, Q, k, l, m 및 n은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X 및 XI에서의 의미이다.
본 발명은 또한 5-HT1A-길항 작용 및 5-HT-재흡수 억제 작용을 하는 화학식 I 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 약물에 관한 것이다.
본 발명은 특허청구범위 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 거울상 이성질체와 부분 입체 이성질체 및 이의 염에 관한 것이다.
수회 언급되는 모든 라디칼(예를 들면 A)은 상호 독립적이다.
알킬은 탄소수 1 내지 10이고, 특히 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이 바람직하다. 따라서, 알킬은 특히 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리클로로에틸 또는 펜타플루오로에틸이다.
A-O-는 특히 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부틸옥시이다.
시클로알킬은 특히 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 1-아다만틸이다.
Ph는 페닐이다.
R1은 치환되지 않거나, 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐, 특히 A, A-O-, OH, Hal, CN, NO2, NH2, Ph, -O-SO2A 또는 -O-SO2-CF3로 일- 또는 이치환된 페닐; 치환되지 않거나, 일-, 이- 또는 삼치환된 1-나프틸, 2-나프틸, 2-인돌일 또는 3-인돌일, 특히 A, A-O-, OH, Hal 또는 CN으로 일- 또는 이치환된 1-나프틸, 2-나프틸, 2-인돌일 또는 3-인돌일이며, 1,4-벤조디옥산-5-일 또는 1,4-벤조디옥산-6-일도 가능하다.
따라서, R1은 예를 들면 1- 또는 2-나프틸, 2- 또는 3-인돌일, 5- 또는 6-메틸인돌-2-일, 5- 또는 6-메틸인돌-3-일, 5- 또는 6-메톡시인돌-2-일, 5- 또는 6-메톡시인돌-3-일, 5- 또는 6-히드록시인돌-2-일, 5- 또는 6-히드록시인돌-3-일, 5- 또는 6-플루오로인돌-2-일, 5- 또는 6-플루오로인돌-3-일, 6-시아노인돌-2-일, 5-또는 6-시아노인돌-3-일, 페닐, o-, m- 또는 p-톨일, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-플로오로페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, 2-, 3- 또는 4-비페닐일, o-, m- 또는 p-메틸술포닐옥시페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸술포닐옥시페닐(o-, m- 또는 p-트리플라톡시페닐), 1,4-벤조디옥산-5- 또는 -6-일, 2-플루오로-3-메톡시페닐, 2-플루오로-4-메톡시페닐, 2-플루오로-5-메톡시페닐, 2-브로모-3-메톡시페닐, 2-브로모-4-메톡시페닐, 2-브로모-5-메톡시페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- 또는 3,4-디메톡시페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- 또는 3,4-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- 또는 3,4-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- 또는 3,4-메틸페닐, 3,4,5-트리클로로- 또는 3,4,5-트리메톡시페닐이 바람직하다.
R2는 치환되지 않거나 A-, A-O-, OH, Hal 또는 CN으로 일- 또는 이치환된 페닐 또는 피리딜이고, 예를 들면 페닐, o-, m- 또는 p-톨일, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-에틸페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3-, 4-, 5- 또는 6-플루오로피리딘-2-일, 2- 또는 3-플루오로피리딘-4-일, 3-, 4-, 5- 또는 6-트리플루오로메틸피리딘-2-일이 바람직하다.
R3은 예를 들면 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3차-부톡시, 페닐, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-아다만틸, 아닐리노, o-, m- 또는 p-톨릴아미노, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸아닐리노, o-, m- 또는 p-메톡시아닐리노, o-, m- 또는 p-히드록시아닐리노, o-, m- 또는 p-플루오로아닐리노, o-, m- 또는 p-클로로아닐리노, o-, m- 또는 p-시아노아닐리노, o-, m- 또는 p-에틸아닐리노, 2-, 3- 또는 4-피리딜아미노, 3-, 4-, 5- 또는 6-플루오로피리딘-2-일아미노, 2- 또는 3-플루오로피리딘-4-일아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노 또는 1-아다만틸아미노가 바람직하다.
R3은 또한 피롤리딘-1-일, 1-피페리딘일 또는 1-아제판일이 바람직하다.
R4는 치환되지 않거나 A, A-O-, OH, Hal 또는 CN으로 일- 또는 이치환된 페닐 또는 피리딜, 및 탄소수 3 내지 10인 시클로알킬이고, 예를 들면 페닐, o-, m- 또는 p-톨일, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-에틸페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3-, 4-, 5- 또는 6-플루오로피리딘-2-일, 2- 또는 3-플루오로피리딘-4-일, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 1-아다만틸이 바람직하다.
본 발명 전체를 통하여, 수회 언급되는 모든 라디칼은 동일하거나 상이할 수 있다(즉, 상호 독립적이다.).
따라서, 본 발명은, 특히 상기된 하나 이상의 라디칼이 상술된 바람직한 의미를 갖는, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이 화합물의 바람직한 그룹은 화학식 I에 상응하는 하기의 화학식 Ia 내지 Ih로 나타낼 수 있으며, 상세히 언급되지 않은 라디칼은 화학식 I에서 정의된 의미를 갖는다.
Ia에서, k는 0이고,
l은 1이고,
m은 2이고, 및
n은 1 또는 2이고;
Ib에서 R3은 H이고,
k는 1이고,
l은 0이고, 및
m은 1이고;
Ic에서 R3은 H이고,
k는 0이고,
l은 0이고, 및
m은 2이고;
Id에서 R3은 탄소수 3 내지 10인 시클로알킬이고,
A는 F 및/또는 Cl 원자 1 내지 5개로 치환가능한 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
k는 0이고,
l은 1이고,
m은 2이고, 및
n은 1 또는 2이고;
Ie에서 R3은 A-O-이고,
A는 F 및/또는 Cl 원자 1 내지 5개로 치환 가능한 탄소수 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
k는 0이고,
l은 1이고,
m은 2이고, 및
n은 1 또는 2이고;
If에서 R3은 NHR4또는 NR5R6이고,
A는 F 및/또는 Cl 원자 1 내지 5개로 치환 가능한 탄소수 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
Ig에서, R1은 메톡시, F, Cl, Br, OH, CN, Ph, -O-SO2CH3또는 -O-SO2CF3로 일- 또는 이치환된 페닐, 또는 F 및/또는 CN으로 일치환된 2- 또는 3-인돌일, 1,4-벤조디옥산-5- 또는 -6-일 또는 1- 또는 2-나프틸이고,
R2는 F로 일치환된 페닐 또는 2-피리딜이고,
R3은 탄소수 5 또는 6인 시클로알킬, A-O-, NHR4또는 NR5R6이고,
R4는 A, A-O-, Hal 또는 CN으로 일치환된 페닐 또는 피리딜, 또는 탄소수 5 내지 6의 시클로알킬이고,
k는 0이고,
l은 1이고,
m은 2이고, 및
n은 1 또는 2이고;
Ih에서, R1은 메톡시, F, Cl, Br, OH, CN, Ph, -O-SO2CH3또는 -O-SO2CF3로 일- 또는 이치환된 페닐,
또는 F 및/또는 CN으로 일치환된 2- 또는 3-인돌일,
1,4-벤조디옥산-5- 또는 -6-일 또는
1- 또는 2-나프틸이고,
R2는 F 또는 A로 일치환된 페닐이고,
R3은 탄소수 5 또는 6인 시클로알킬, A-O-, NHR4또는 NR5R6이고,
R4는 A, A-O-, Hal 또는 CN으로 일치환된 페닐 또는 피리딜, 또는 탄소수 5 내지 6인 시클로알킬이고,
R5및 R6는 함께 탄소수 4, 5 또는 6인 알킬렌 사슬이고,
k는 0이고,
l은 1이고,
m은 2이고, 및
n은 1 또는 2이다.
또한, 본 발명은 특히 특허청구범위 제1항에 따른 R3=H, k=1, l=0 및 m=1인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 특히, 이 화합물들은 하기 그룹에서 선택된다.
2-[4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]-N-(2-피리딜)-아세트아미드
2-[3-(6-플루오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일]-N-(2-피리딜)-아세트아미드
2-[3-(5-플루오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일]-N-(2-피리딜)-아세트아미드
2-[3-(5-시아노인돌-3-일)피롤리딘-1-일]-N-(2-피리딜)-아세트아미드
2-[3-(6-시아노인돌-3-일)피롤리딘-1-일]-N-(2-피리딜)-아세트아미드
2-[3-(1-나프틸)피롤리딘-1-일]-N-(2-피리딜)-아세트아미드
2-[3-(2-나프틸)피롤리딘-1-일]-N-(2-피리딜)-아세트아미드
2-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]-N-(2-피리딜)-아세트아미드
2-[4-(5-시아노인돌-3-일)피페리딘-1-일]-N-(2-피리딜)-아세트아미드
2-[4-(6-시아노인돌-3-일)피페리딘-1-일]-N-(2-피리딜)-아세트아미드
2-[3-(1-나프틸)피페리딘-1-일]-N-(2-피리딜)-아세트아미드 및
2-[3-(2-나프틸)피페리딘-1-일]-N-(2-피리딜)-아세트아미드.
본 발명의 화합물은 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조시 중간체로 사용하기에 적합하다.
화학식 I의 화합물 및 이를 제조하기 위한 출발 물질은 문헌(예를 들면, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)에 기재된 바와 같은 공지된 방법으로, 즉 반응에 적합한 공지된 반응조건 하에서 제조한다. 또한, 여기서 상세히 언급되지 않은 공지의 변형된 방법을 사용할 수 있다.
화학식 III, V 및 VIII의 화합물에서 L, 화학식 IX의 화합물에서 Q는 Cl, Br, I 이거나, 유리 또는 에스테르화된 반응성 OH기이다.
L 또는 Q는 에스테르화된 반응성 OH기이면, 트리클로로메톡시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시와 같은 알콕시, 페녹시, 탄소수 1 내지 6인 알킬술포닐옥시(바람직하기는 메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10인 아릴술포닐옥시(바람직하기는 페닐- 또는 p-톨릴-술포닐옥시 및 2-나프탈렌-술포닐옥시)가 바람직하다.
필요한 경우, 출발 물질을 반응 혼합물에서 분리하지 않고 계속 반응시켜 동일 반응계에서 화학식 I의 화합물이 생성되도록 할 수도 있다. 이와 달리, 반응을 단계적으로 실시할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 수득하는 것이 바람직하다.
화학식 II 및 III의 출발 물질이 몇가지 공지되어 있다. 공지되어 있지 않은 출발 물질에 대해서는, 공지된 방법을 통하여 제조할 수 있다.
N-아실화를 위한 화학식 III의 화합물의 적당한 유도체로는, 산 할로겐화물, 바람직하기는 클로라이드, 아지드, 안하이드리드, 이미다졸라이드(예를 들면 카르보디이미다졸로부터 얻을 수 있다.), 디알킬카르보디이미드(특히, 시클로헥실-카르보디이미드)와 같은 적당한 카르복시미드로부터 얻어지는 활성화된 에스테르 또는 O-아실우레아를 예로 들 수 있다. 이러한 반응을 실시하기 전에, 적당한 보호기를 도입하여, 아실화 반응으로부터 화학식 II의 화합물에 함유되어 있는 다른 아미노기를 격리시킬 필요가 있다.
반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서 산-결합제의 존재하, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 알칼리금속 또는 알칼리 토금속(바람직하기는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘)의 다른 약산염의 존재 하에 실시한다. 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기를 첨가하거나, 화학식 II의 아미드 성분 또는 화학식 III의 알킬화 유도체를 과량 첨가하는 것도 유리하다. 반응 시간은 조건에 따라 다르지만 수분 내지 14일이며, 반응 온도는 약 0°내지 150°이고, 일반적으로 20°내지 130°이다.
적당한 불활성 용매로는 예를 들어, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소류; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염화 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜류; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르류; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르(메틸 글리콜 또는 에틸 글리콜), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 또는 상기 용매의 혼합물을 들 수 있다.
"아미노 보호기"라는 용어는, 일반적으로 아미노기를 화학 반응으로부터 보호(차단)하기에 적당하고, 분자의 다른 부분에서 원하는 화학 반응을 실시한 후, 제거가 용이한 공지의 기를 의미한다. 전형적인 예로는, 치환되지 않거나 치환된 아실, 아릴[예를 들면, 디니트로페닐(DNP)], 아르알콕시메틸[예를 들면, 벤질옥시메틸(BOM)] 또는 아르알킬기(예를 들면, 벤질, 4-니트로벤질, 트리페닐메틸)가 있다. 아미노 보호기는 원하는 반응(또는 일련 반응)후 제거되므로, 그 성질과 크기는 중요하지 않다; 그러나, 탄소수 1 내지 20, 특히 탄소수 1 내지 8인 것이 바람직하다. "아실기" 라는 용어는, 본 발명의 방법과 관련하여, 가장 넓은 의미에서 해석될 수 있다. 아실기에는, 지방족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로고리 카르복시산 또는 술폰산에서 유도되는 아실기와, 특히, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 및 아르알콕시카르보닐기가 포함된다. 이러한 형태의 아실기의 예로는, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 또는 톨릴과 같은 아로일; 페녹시아세틸과 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카로보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐(BOC), 2-요도-에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; 벤질-옥시카르보닐(CBZ), 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 9-플루오렌일메톡시카르보닐(FMOC)와 같은 아르알킬옥시카르보닐을 들 수 있다. 아미노 보호기로는 BOC, DNP 및 BOM이 바람직하고, CBZ, 벤질 및 아세틸도 바람직하다. 사용할 보호기는, 실제 반응 후 선택적으로 다시 제거할 수 있는 것을 선택한다.
화학식 II의 아민은, 화학식 IV의 화합물을 환원성 알킬화하여, 예를 들면 EP 512755 A2에 기재된 바와 같은 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한, 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 얻는 것이 바람직하다.
화학식 IV 및 V의 출발 물질은 몇가지가 공지되어 있다. 공지되어 있지 않은 물질은 공지된 방법을 통하여 제조할 수 있다. 반응은 상기와 같은 온도 및 용매에서 실시한다.
화학식 I의 화합물은 또한, 화학식 IV의 화합물을 화학식 VI의 화합물로 환원성 아민화하여 얻는 것이 바람직하다.
화학식 IV 및 VI의 출발 물질은 몇가지가 공지되어 있다. 공지되어 있지 않은 물질은 공지된 방법을 통하여 제조할 수 있다.
환원성 아민화는 예를 들면, NaBH3CN 및 NaBH(OAc)3와 같은 환원제의 존재하에 실시할 수 있다. I=0, R3가 H인 경우에는, 환원성 아민화를 실시하기 전에 R3을 아미노 보호기, 바람직하기는 3차-부톡시카르보닐기로 대체하여, 환원제에 의한 공격으로부터 아미노기를 보호하는 것이 바람직하다. 보호기는, 환원성 아민화가 일어난 후에 당업자에게 공지된 단순한 방법을 통하여 다시 제거될 수 있다. 예를 들어, 보호기가 3차-부톡시카르보닐기인 경우, 트리플루오로아세트산으로 처리하거나 묽은 염산에서 처리함으로써 제거될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 제조하는 것이 바람직하다.
화학식 VII 및 VIII의 출발 물질은 몇가지가 공지되어 있다. 공지되어 있지 않은 물질은 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 반응은 상기된 용매 또는 온도에서 실시한다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 제조 방법으로, 화학식 VII의 아미드(R2및 R3가 상기 의미를 갖는다.)를 화학식 IX의 알킬화제(R1, n 및 m이 상기 의미를 가지고, 이탈기 Q는 바람직하기는 브롬 등과 같은 할로겐 또는 토실레이트나 트리플루오로메틸 술포네이트 등과 같은 에스테르이다.)와 반응시킨다.
화학식 VII 및 IX의 출발 물질은 몇가지가 공지되어 있다. 공지되어 있지 않은 물질은 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 반응은 상기 용매 및 상기 온도에서 실시한다.
본 발명에 따른 화합물의 다른 제조 방법으로는, 화학식 X의 화합물(단, R1, R3, m 및 n은 상기 의미를 갖는다.)을 적당한 페닐 또는 피리딜 유도체와 반응시킨다. 적당한 것의 예로는, Li 디이소프로필아미드 등과 같은 비-친핵성 강염기의 존재하에 반응에 사용할 수 있는 플루오로-치환된 적당한 화합물을 들 수 있다. 화학식 I의 화합물(단, R2는 2-피리딜)의 제조시, 화학식 X의 화합물을 2-플루오로피리딘 N-옥사이드와 반응시킨 후, 삼염화인 등과 같은 적당한 환원제의 존재 하에 바람직한 화학식 I의 2-피리딜 화합물로 환원시키는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물(단, R3은 NHR4이다.)을 제조하기 위한 다른 방법으로, 화학식 II의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 반응시킨다. 화학식 XI의 출발 물질은 몇가지가 공지되어 있다. 공지되어 있지 않은 물질은 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
또한, 예를 들면 니트로기를 아미노기로 환원[예를 들면, 메탄올 또는 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 라니 니켈(Raney Nickel) 또는 Pd/탄소상의 수소화]시키거나, 시아노기를 COOH기로 가수분해시키거나, 예를 들어 방향성 메톡시기를 해당 히드록실 유도체로 전환시켜 에테르를 분해시킴으로써 화학식 I의 화합물의 R1, R2및/또는 R4를 다른 라디칼 R1, R2및/또는 R4로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 염기는 산을 사용하여, 예를 들면 당량의 염기와 산을 에탄올과 같은 불활성 용매에서 반응시킨 후 증발시킴으로써 관련 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 반응에는 특히 생리학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있는 산을 사용한다. 예를 들면, 황산, 질산, 염화수소산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 오르도인산과 같은 인산, 설팜산 등의 무기산, 또한 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 디술폰산 및 라우릴황산과 같은 지방족성, 지환족성, 방향성지방족성, 방향족성 또는 헤테로고리 모노- 또는 폴리염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산 등의 유기산을 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 분리 및/또는 정제하기 위하여 피크르산염과 같은 생리학적으로 허용 가능하지 않은 산의 염을 사용할 수 있다.
한편, 화학식 I의 화합물은 염기(예를 들어, 나트륨 또는 칼륨의 수산화물 또는 탄산염)를 사용하여 해당 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염으로 전환시키거나 해당 암모늄염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 이의 분자 구조상 키랄이 될 수 있으므로, 두가지의 거울상 이성질체 또는 두가지 이상의 부분 입체 이성질체 형태로 생겨날 수 있다. 따라서, 하나 이상의 키랄 중심으로 인하여 라세미 형태 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체 이성질체는 약제학적 활성이 다를 가능성이 있으므로, 부분 입체 이성질체 또는 거울상 이성질체를 사용하는 것이 바람직하다. 이런 경우에, 최종 산물 또는 중간체를 이 분야에서 당업자에게 공지된 화학적 또는 물리적 방법을 사용하여 거울상 이성질체 화합물로 분리하거나 이와 같은 합성에 사용할 수도 있다.
라세미 아민의 경우, 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 부분 입체 이성질체를 얻는다. 적당한 분할제의 예로는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적당하게 N-보호되어 있는 아미노산(예를 들면, N-벤조일 프롤린 또는 N-벤젠술포닐-프롤린) 또는 다양한 광학 활성 캄포르술폰산의 R 및 S형과 같은 광학 활성 산을 들 수 있다. 또한, 광학 활성 분할제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 다른 유도체, 또는 실리카겔에 부착되어 있는 키랄 유도된 메타크릴레이트 중합체)를 사용하여 거울상 이성질체를 크로마토그래프 분리하는 것이 유리하다. 이러한 목적에 적합한 용리액으로는, 예를 들면 헥산/이소프로판올/아세토니트릴(예를 들면 82:15:3의 비율)과 같은 수성 또는 알콜성 용매 혼합물이 있다.
라세미산의 경우, 유사하게, 예를 들면 1-페닐에틸아민, 1-나프틸에틸아민, 디히드로아비에틸아민, 신코닌 또는 신코니딘의 R 및 S 형과 같은 광학 활성 염기를 사용할 수 있다.
그러나, 거울상 이성질체로서 순수한 적당한 중간체를 상기 방법 중 하나로 제조하고, 이를 특정 조건하에서 합성에 사용할 수도 있다. 이런 경우에, 이후 합성 과정에서 키랄성이 유지된다. 라세미 에스테르(예를 들면, 4-(2-나프틸)-2-옥소피롤리딘-3-카르복실산 에스테르)의 경우, 이러한 중간체는 수용액 중에서 거울상 선택성을 갖는 효소로 가수분해함으로써 거울상 이성질체로 유리하게 분해될 수 있다. 거울상 이성질체인 에스테르를 가수분해하여 거울상 이성질체인 산을 얻을 수 있다. 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체인 산을 탈카르복실화하여 해당 거울상 이성질체 중간체(예를 들면, 해당 피롤리돈)를 얻을 수 있다. 에스테르 분해를 위하여 적당한 효소로는 리파아제(예를 들면, 슈도모나스 세파시아[Pseudomonas cepacia]의 리파아제 등) 및 에스테라아제가 있다. 키랄 중심이 에스테르기에 대하여 α-위치에 있는 경우에 특히 유리하다. 이러한 경우, 원치 않는 거울상 이성질체를 에놀화하여 라세미화시키고, 이어 새로운 라세미체 분할을 실시한다.
화학식 I의 화합물을 분리 및/또는 정제하기 위하여 생리학적으로 허용 가능하지 않는 산의 염(예를 들면, 피크르산염)을 사용할 수 있다.
화학식 I의 대표적인 화합물 몇가지에 대하여, 5-HT1A수용체 결합 및 5-HT 재흡수-억제 작용을 실험한 결과를 하기 표 1에 나타낸다. 억제 상수 IC50은 해마 세로토닌-1A 수용체에 대한 삼중 수소 라벨된 리간드의 결합 억제(Cossery et al.과 유사한 방법) 및 시냅토솜 세로토닌 재흡수 억제(Shermnan et al.과 유사한 방법)를 나타낸다(농도는 nmol/L 로 나타냄).
Cossery et al. 또는 Sherman et al.과 유사한 방법을 통하여 얻어낸 대표적인 화학식 I의 화합물의 IC50값(nnmol/L) 및 융점(m.p.).
R1 R2 R3 n 염 M.p.(℃) IC505-HT1A결합 IC505-HT 재흡수억제
(1) (A) (a) 11) 옥살산염3) 173-176 9 1
(2) (A) (b) 22) 159 100 80
(1) (A) (a) 11) 옥살산염 183-185 3 20
(1) (A) (a) 11) 옥살산염5) 174-176 2 20
(1) (A) (a) 24) 옥살산염3) 150-155 200 30
(3) (A) (a) 22) 6) 100 50
(2) (A) (a) 22) 옥살산염 182-185 30 50
(1) (B) (c) 11) 옥살산염 107-110 400 50
(2) (C) (b) 22) 188 100 70
(4) (A) (a) 11) 옥살산염 122-125 4 90
(1) = 2-나프틸 (2) = 6플루오로인돌-3-일(3) = 5-플루오로인돌-3-일 (4) = 7-메톡시나프트-2-일(A) = 2-피리딜 (B) = 4-플루오로페닐(C) = 2,4-디플루오로페닐(a) = 시클로헥실 (b)= NH-시클로헥실 (c) = 1-아다만틸1)3-R1-피롤리딘-1-일 화합물2)4-R1-피페리딘-1-일 화합물3)(S)-(-)-거울상 이성질체4)3-R1-피페리딘-1-일 화합물5)(R)-(+)-거울상 이성질체6)Rf0.39 (CH2Cl2/메탄올 9:1)
이러한 약물학적 데이터를 통하여 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 세로토닌 재흡수에 대한 억제 작용 및 5-1HT1A수용체 결합 작용을 확인할 수 있다.
본 발명은 또한, 약제학적 제제의 제조시 특히 비-화학적인 방법에 사용되는 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 이와 관련하여, 이들을 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께, 필요하다면 하나 이상의 다른 활성 화합물과 조합하여 적당한 투여 형태로 만들 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하여 이루어지는 약제학적 제제에 관한 것이다.
이러한 제제는 사람 의학 또는 수의학에서 약물로 사용할 수 있다. 가능한 부형제로는 장(예를 들면, 경구) 또는 비경구적 투여 및 국부적인 사용에 적합한 본 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기물질로서, 예를 들어, 물, 야채기름, 벤질알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오즈 또는 녹말 등의 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 바셀린이 있다. 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 분말제, 과립제, 시럽제, 주스제 또는 드롭제가 특히 경구 투여에 사용된다. 좌약은 직장투여에, 용액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액제 및 현탁액제, 에멀젼 또는 이식제는 비경구 투여에 사용되고, 연고제, 크림제 또는 분말제는 국부 적용에 사용된다. 본 신규화합물은 또한 동결건조될 수 있으며, 얻어진 동결 건조물은 예를 들어, 주사제의 생산에 사용될 수 있다. 상기 제제는 멸균 처리할 수 있고, 및/또는 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 방향제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 필요시 하나 이상의 추가의 활성 화합물, 예를 들면 1종 이상의 비타민을 함유할 수도 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 일반적으로, 해당 적응증 치료용으로 공지되어 시판중인 다른 제제(예를 들면, 이미프라민, 플루옥섹틴, 클로미프라민)와 유사하게 투여되고, 투여용량 단위당 약 0.1 내지 500mg, 특히 5 내지 300mg 함유되는 것이 바람직하다. 1일 투여 용량은 체중 1kg당 약 0.01 내지 250의 범위가 바람직하고, 특히 0.02 내지 100mg의 범위가 바람직하다.
이 때, 본 발명에 따른 물질은 일반적으로, 투여용량 단위당 약 1 내지 500mg, 특히 5 내지 100mg의 범위로 하는 것이 바람직하다. 1일 투여 용량은 체중 1kg당 약 0.02 내지 10mg의 범위가 바람직하다. 그러나, 각 환자의 특정 투여량은 다양한 요인, 예를 들어 투여된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여시간 및 경로, 및 배설속도, 병용 약물 및 치료할 특정 질병의 경중에 따라 달라진다. 경구투여가 바람직하다.
상기 및 하기에서 모든 온도는 ℃이다. 다음 실시예에서, "통상의 반응 마무리"란: 필요한 경우, 물을 가하고, 최종 산물의 조성에 따라 필요하다면 혼합물의 pH값을 2 내지 10으로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 분리하여, 황산 나트륨으로 건조하고, 증발시키고, 잔유물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하고(하기 이성질체를 분리할 수도 있다.), 및/또는 결정화하는 것이다. Rf는 실리카겔 상에서 측정한다.
용리액 :에틸 아세테이트/메탄올 9:1
질량 분광분석: EI(전자 충돌 이온화): M+
FAB(가속 원자 충격): (M+H)+
광학 활성 화합물의 특정한 회전 상태는 유리 염기 용액에서 각각 측정하였다.
실시예 1
a) 4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘 20.4g(0.12mol), N-2-(1-클로로아세트아미도)피리딘[2-아미노피리딘을 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 수득] 26.16g(0.12mol) 및 탄산 칼륨 8.3g을, 100℃에서 DMF 250ml 중에 2시간동안 교반한 후, DMF를 증류하고, 혼합물을 통상의 방법으로 반응 마무리한다.
수율: 2-[4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]-N-(2-피리딜)아세트아미드 20.4g (이론치의 48%).
유사하게 하기 화합물을 얻을 수 있다.
2-[3-(6-플루오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일]-N-(2-피리딜)아세트아미드;
2-[3-(5-플루오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일]-N-(2-피리딜)아세트아미드;
2-[3-(5-시아노인돌-3-일)피롤리딘-1-일]-N-(2-피리딜)아세트아미드;
2-[3-(6-시아노인돌-3-일)피롤리딘-1-일]-N-(2-피리딜)아세트아미드;
2-[3-(1-나프틸)피롤리딘-1-일]-N-(2-피리딜)아세트아미드;
2-[3-(2-나프틸)피롤리딘-1-일]-N-(2-피리딜)아세트아미드;
2-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]-N-(2-피리딜)아세트아미드;
2-[4-(5-시아노인돌-3-일)피페리딘-1-일]-N-(2-피리딜)아세트아미드;
2-[4-(6-시아노인돌-3-일)피페리딘-1-일]-N-(2-피리딜)아세트아미드;
2-[4-(1-나프틸)피페리딘-1-일]-N-(2-피리딜)아세트아미드;
2-[4-(2-나프틸)피페리딘-1-일]-N-(2-피리딜)아세트아미드;
(R)-(+)-2-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]-N-(2-피리딜)아세트아미드, αD 20(+) 12.6°(c 1.0, 메탄올);
(S)-(-)-2-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]-N-(2-피리딜)아세트아미드, αD 20(-) 12.2°(c 1.0, 메탄올);
2-[3-(4-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]-N-(2-피리딜)아세트아미드, Rf0.67 (CH2Cl2/메탄올 19:1).
유사하게 2-클로로-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드를,
4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘과 반응시켜
2-[4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드를 얻고;
3-(6-플루오로인돌-3-일)피롤리딘과 반응시켜
2-[3-(6-플루오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드를 얻고;
3-(5-플루오로인돌-3-일)피롤리딘과 반응시켜
2-[3-(5-플루오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드를 얻고;
3-(5-시아노인돌-3-일)피롤리딘과 반응시켜
2-[3-(5-시아노인돌-3-일)피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드를 얻고;
3-(6-시아노인돌-3-일)피롤리딘과 반응시켜
2-[3-(6-시아노인돌-3-일)피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드를 얻고;
3-(1-나프틸)피롤리딘과 반응시켜
2-[3-(1-나프틸)피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드를 얻고;
3-(2-나프틸)피롤리딘과 반응시켜
2-[3-(2-나프틸)피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드를 얻고, Rf0.21 (n-헥산/에틸 아세테이트 2:1);
4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘과 반응시켜
2-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드를 얻고;
4-(5-시아노인돌-3-일)피페리딘과 반응시켜
2-[4-(5-시아노인돌-3-일)피페리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드를 얻고;
4-(6-시아노인돌-3-일)피페리딘과 반응시켜
2-[4-(6-시아노인돌-3-일)피페리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드를 얻고;
4-(1-나프틸)피페리딘과 반응시켜
2-[4-(1-나프틸)피페리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드를 얻고, F.112-116°;
4-(2-나프틸)피페리딘과 반응시켜
2-[4-(2-나프틸)피페리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드를 얻는다.
b) 2-[4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]-N-(2-피리딘)아세트아미드 20g을 순수한 테트라히드로퓨란 400ml에 용해시킨다. 이어서, 나트륨 비스(메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드(Vitride(R)) 20ml를 실온에서 적가한다. 2시간동안 교반한 후, Vitride(R)10ml를 다시 적가한다. 혼합물을 다시 2시간동안 추가로 교반한다. 물을 가하고, 생성된 침전을 흡인 여과한다. 모액을 농축한다. 잔사를 HCl에 용해시키고, 혼합물을 통상적인 방법으로 반응 마무리한다.
수율: 2-{2-[4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸아미노}피리딘 17g.
유사하게 (R)-(+)-2-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]-N-(2-피리딜)아세트아미드로부터,
(R)-(+)-2-{2-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸아미노}피리딘, αD 20(+) 11.8°(c 1.0, 메탄올)을 얻고;
(S)-(-)-2-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]-N-(2-피리딜)아세트아미드로부터,
(S)-(-)-2-{2-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸아미노}피리딘[αD 20(+) 13.0°(c 1.0, 메탄올)]을 얻고;
2-[4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드로부터,
2-{2-[4-(6-플우오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠을 얻고;
2-[3-(6-플루오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드로부터,
2-{2-[3-(6-플우오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠을 얻고;
2-[3-(5-플루오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드로부터,
2-{2-[3-(5-플우오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠을 얻고;
2-[3-(5-시아노인돌-3-일)피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드로부터,
2-{2-[3-(5-시아노인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠을 얻고;
2-[3-(6-시아노인돌-3-일)피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드로부터,
2-{2-[3-(6-시아노인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠을 얻고;
2-[3-(1-나프틸)피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드로부터,
2-{2-[3-(1-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠을 얻고;
2-[3-(2-나프틸)피롤리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드[Rf0.21(n-헥산/에틸 아세테이트 2:1)]로부터,
2-{2-[3-(2-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠[Rf0.39 (CH2Cl2/메탄올 45:1)]을 얻고;
2-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드로부터,
2-{2-[4-(5-플우오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠을 얻고;
2-[4-(5-시아노인돌-3-일)피페리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드로부터,
2-{2-[4-(5-시아노인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠을 얻고;
2-[4-(6-시아노인돌-3-일)피페리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드로부터,
2-{2-[4-(6-시아노인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠을 얻고;
2-[4-(1-나프틸)피페리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드로부터,
2-{2-[4-(1-나프틸)피페리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠[Rf0.44, (CH2Cl2/메탄올 30:1)]을 얻고;
2-[4-(2-나프틸)피페리딘-1-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드로부터,
2-{2-[4-(2-나프틸)피페리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠을 얻는다.
유사하게, 2-[3-(3-트리플루오로메틸술포닐옥시페닐)피롤리딘-1-일]-N-(2-피리딜)아세트아미드로부터,
2-{2-[3-(3-트리플우오로메틸술포닐옥시페닐)피롤리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠[Rf0.51, (CH2Cl2/메탄올 9:1)]을 얻는다.
c) 우선, 2-{2-[4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸아미노}피리딘 1.02g 및 트리에틸아민 0.3g(0.003mol)을 디클로로메탄 20ml에 넣는다. 디클로로메탄 5ml에 용해시킨 시클로헥산카르보닐 클로라이드("A") 0.44g(0.003mol)을 교반하면서 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 통상적인 방법으로 반응 마무리한다.
수율: N-{2-[4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드, 하이드로클로라이드, m.p., 201°.
유사하게, N-{2-[4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드, 옥살레이트(m.p. 182-185°)를 얻는다.
유사하게, "A"를
2-{2-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드를 얻고;
2-{2-[3-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[3-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드를 얻고;
2-{2-[3-(인돌-2-일)피페리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[3-(인돌-2-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드(m.p. 192-195°)를 얻고;
2-{2-[3-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[3-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드, 옥살레이트(m.p.153-157°)를 얻고;
2-{2-[3-(6-플루오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[3-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드를 얻고;
2-{2-[3-(5-플루오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[3-(5-플루오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드를 얻고;
2-{2-[3-(6-시아노인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[3-(6-시아노인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드를 얻고;
2-{2-[3-(5-시아노인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[3-(5-시아노인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드를 얻고;
2-{2-[4-(5-시아노인돌-3-일)-1-피페리디닐]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[4-(5-시아노인돌-3-일)-1-피페리디닐]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드, 푸마레이트(m.p.198-200°)를 얻고;
2-{2-[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드(m.p. 203-205°)를 얻고;
2-{2-[3-(2-나프틸)피페리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[3-(2-나프틸)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드(m.p. 150-155°)를 얻고;
2-{2-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드, 옥살레이트(m.p. 158-162°)를 얻고;
2-{2-[3-(1-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[3-(1-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드, 옥살레이트(m.p. 160-164°)를 얻고;
2-{2-[3-(2-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[3-(2-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드, 옥살레이트(m.p. 183-185°)를 얻고;
2-{2-[3-(1-메톡시-2-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[3-(1-메톡시-2-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드, 옥살레이트(m.p. 183-186°)를 얻고;
2-{2-[3-(1,4-벤조디옥산-6-일)피롤리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[3-(1,4-벤조디옥산-6-일)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드, 옥살레이트(m.p. 156-160°)를 얻고;
2-{2-[3-(7-메톡시-2-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[3-(7-메톡시-2-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드, 옥살레이트(m.p. 122-125°)를 얻고;
R-(+)-2-{2-[3-(2-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
R-(+)-N-{2-[3-(2-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드, 옥살레이트[m.p. 174-176°,αD 20(+) 19°(c 0.99, CHCl3)]를 얻고;
S-(-)-2-{2-[3-(2-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
S-(-)-N-{2-[3-(2-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드 [m.p. 173-176°,αD 20(-) 19.7°(c 1.05, CHCl3)]를 얻고;
2-{2-[4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[4-(4-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드를 얻고;
2-{2-[3-(4-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸아미노}피리딘[Rf0.13 (CH2Cl2/MeOH=19:1)]과 반응시켜,
N-{2-[3-(4-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드, 옥살레이트(m.p. 151-154°)를 얻고;
에테르 쪼개짐을 통하여, 이로부터,
N-{2-[3-(4-히드록시페닐)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드(m.p. 186-188°)를 얻고;
2-{2-[3-(3-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸아미노}피리딘[Rf0.28 (CH2Cl2/메탄올 19:1)]과 반응시켜,
N-{2-[3-(3-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드(m.p. 159-161°)를 얻고;
2-{2-[4-(4-메톡시-3-브로모페닐)피페리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[4-(4-메톡시-3-브로모페닐)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드를 얻고;
2-{2-[3-(4-메톡시-3-브로모페닐)피롤리딘-1-일]에틸아미노}피리딘[Rf0.32 (CH2Cl2/MeOH=19:1)]과 반응시켜,
N-{2-[3-(4-메톡시-3-브로모페닐)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드, 옥살레이트(m.p. 95-102°)를 얻고;
R-(+)-2-{2-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
R-(+)-N-{2-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드[m.p. 158-161°,αD 20(+) 6.3°(c 1.0, 메탄올)]를 얻고;
S-(-)-2-{2-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
S-(-)-N-{2-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드, 옥살레이트 [m.p. 157-160°,αD 20(-) 5.8°(c 1.0, 메탄올)]를 얻고;
2-{2-[4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠과 반응시켜,
N-{2-[4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-(4-플루오로페닐)시클로헥산카르복사미드를 얻고;
2-{2-[3-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠과 반응시켜,
N-{2-[3-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-(4-플루오로페닐)시클로헥산카르복사미드를 얻고;
2-{2-[3-(5-플루오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠과 반응시켜,
N-{2-[3-(5-플루오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(4-플루오로페닐)시클로헥산카르복사미드를 얻고;
2-{2-[3-(5-시아노인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠과 반응시켜,
N-{2-[3-(5-시아노인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(4-플루오로페닐)시클로헥산카르복사미드를 얻고;
2-{2-[3-(6-시아노인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠과 반응시켜,
N-{2-[3-(6-시아노인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(4-플루오로페닐)시클로헥산카르복사미드를 얻고;
2-{2-[3-(1-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠과 반응시켜,
N-{2-[3-(1-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(4-플루오로페닐)시클로헥산카르복사미드를 얻고;
2-{2-[3-(2-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠[Rf0.39 (CH2Cl2/메탄올 45:1)]과 반응시켜,
N-{2-[3-(2-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(4-플루오로페닐)시클로헥산카르복사미드(192-194°)를 얻고;
2-{2-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠과 반응시켜,
N-{2-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-(4-플루오로페닐)시클로헥산카르복사미드를 얻고;
2-{2-[4-(5-시아노인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠과 반응시켜,
N-{2-[4-(5-시아노인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-(4-플루오로페닐)시클로헥산카르복사미드, 푸마레이트(214-216°)를 얻고;
2-{2-[4-(6-시아노인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠과 반응시켜,
N-{2-[4-(6-시아노인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-(4-플루오로페닐)시클로헥산카르복사미드를 얻고;
2-{2-[4-(1-나프틸)피페리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠[Rf0.44 (CH2Cl2/메탄올 30:1)]과 반응시켜,
N-{2-[4-(1-나프틸)피페리딘-1-일]에틸}-N-(4-플루오로페닐)시클로헥산카르복사미드(m.p. 223-225°)를 얻고;
2-{2-[4-(2-나프틸)피페리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠과 반응시켜,
N-{2-[4-(2-나프틸)피페리딘-1-일]에틸}-N-(4-플루오로페닐)시클로헥산카르복사미드를 얻고;
2-{2-[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠과 반응시켜,
N-{2-[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에틸}-N-(4-플루오로페닐)시클로헥산카르복사미드, 푸마레이트(m.p. 172-176°)를 얻고;
2-{2-[4,4-디페닐피페리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠과 반응시켜,
N-{2-[4,4-디페닐피페리딘-1-일]에틸}-N-(4-플루오로페닐)시클로헥산카르복사미드[Rf0.55(메탄올)]를 얻고;
2-{2-[3-(3-트리플루오로메틸술포닐옥시페닐)피롤리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[3-(3-트리플루오로메틸술포닐옥시페닐)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드, 옥살레이트(m.p. 134-136°)를 얻고;
2-{2-[3-(4-트리플루오로메틸술포닐옥시페닐)피롤리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[3-(4-트리플루오로메틸술포닐옥시페닐)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드, 옥살레이트(m.p. 180-184°)를 얻고;
2-{2-[3-(비페닐-3-일)피롤리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[3-(비페닐-3-일)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드, 옥살레이트(m.p. 103-106°)를 얻는다.
유사하게, 아다만틸카르보닐 클로라이드를,
2-{2-[3-(2-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠과 반응시켜,
N-{2-[3-(2-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(4-플루오로페닐)아다만틸카르복사미드, 옥살레이트(m.p. 107-110°)를 얻고;
2-{2-[4-(1-나프틸)피페리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠과 반응시켜,
N-{2-[4-(1-나프틸)피페리딘-1-일]에틸}-N-(4-플루오로페닐)아다만틸카르복사미드, 옥살레이트(m.p. 123-126°)를 얻고;
2-{2-[3-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[3-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)아다만틸카르복사미드, 옥살레이트(m.p. 175-177°)를 얻는다.
유사하게, 벤조일 클로라이드를,
2-{2-[3-(2-나프틸)피페리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[3-(2-나프틸)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)페닐카르복사미드(m.p. 174-176°)를 얻는다.
유사하게, 3-시클로펜틸프로피오닐 클로라이드를,
2-{2-[3-(4-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[3-(4-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)-3-시클로펜틸프로피오닐 클로라이드, 옥살레이트(m.p. 123-126°)를 얻는다.
유사하게, 3-[1-(2-페닐아미노에틸)피페리딘-4-일]인돌-5-카르보니트릴[2-클로로-N-페닐아세트아미드를 4-(5-시아노인돌-3-일)피페리딘과 반응시켜 2-[4-(5-시아노인돌-3-일)피페리딘-1-일]-N-페닐아세트아미드를 얻은 후, 환원시켜 얻을 수 있다.]을,
"A"와 반응시켜,
N-{2-[4-(5-시아노인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-페닐시클로헥산카르복사미드, 푸마레이트(m.p. 198-200°)를 얻는다.
유사하게, "A"를
N-[2-(4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸]아닐린과 반응시켜,
N-{2-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-페닐시클로헥산카르복사미드를 얻고;
N-[2-(4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸]아닐린과 반응시켜,
N-{2-[4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-페닐시클로헥산카르복사미드를 얻고;
N-[2-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일피페리딘-1-일)-에틸]아닐린과 반응시켜,
N-{2-[4-벤조[1,3]디옥솔-5-일피페리딘-1-일]-에틸}-N-페닐시클로헥산카르복사미드[Rf0.75(메탄올)]를 얻고;
N-[2-(4-(3-브로모-6-메톡시페닐)피페리딘-1-일)에틸]아닐린과 반응시켜,
N-[2-(4-(3-브로모-6-메톡시페닐)피페리딘-1-일)에틸]-N-페닐시클로헥산카르복사미드, 푸마레이트[m.p. 177-179°]를 얻고;
N-[2-(4-(3-플루오로-6-메톡시페닐)피페리딘-1-일)에틸]아닐린과 반응시켜,
N-[2-(4-(3-플루오로-6-메톡시페닐)피페리딘-1-일)에틸]-N-페닐시클로헥산카르복사미드[Rf0.76(메탄올), Rf0.61(에틸 아세테이트)]를 얻고;
N-[2-(4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)에틸]아닐린과 반응시켜,
N-[2-(4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)에틸]-N-페닐시클로헥산카르복사미드[Rf0.76(메탄올), Rf0.47(에틸 아세테이트)]를 얻고;
3-[1-(2-페닐아미노에틸)피롤리딘-3-일]인돌-5-카르보니트릴과 반응시켜
N-{2-[3-(5-시아노인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸}-N-페닐시클로헥산카르복사미드를 얻고;
N-[2-(3-(5-플루오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일)에틸]아닐린과 반응시켜,
N-[2-(3-(5-플루오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일)에틸]-N-페닐시클로헥산카르복사미드를 얻고;
N-[2-(3-(6-플루오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일)에틸]아닐린과 반응시켜,
N-[2-(3-(6-플루오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일)에틸]-N-페닐시클로헥산카르복사미드를 얻고;
N-[2-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일피롤리딘-1-일)에틸]아닐린과 반응시켜,
N-[2-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일피페리딘-1-일)에틸}-N-페닐시클로헥산카르복사미드[Rf0.75(메탄올)]를 얻고;
N-[2-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)에틸]-3-에틸아닐린과 반응시켜,
N-[2-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)에틸]-N-(3-에틸페닐)시클로헥산카르복사미드[Rf0.78(메탄올)]를 얻고;
N-[2-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)에틸]-4-에틸아닐린과 반응시켜,
N-[2-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)에틸]-N-(4-에틸페닐)시클로헥산카르복사미드[Rf0.78(메탄올)]를 얻고;
N-[2-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)에틸]-2-에틸아닐린과 반응시켜,
N-[2-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)에틸]-N-(2-에틸페닐)시클로헥산카르복사미드[Rf0.74(메탄올)]를 얻는다.
실시예 2
{2-[4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸아미노}-2-피리딘 1.02g(0.003mol) 및 트리에틸아민 0.3g(0.003mol)을 디클로로메탄 20ml에 넣는다. 디클로로메탄 5ml중에 용해시킨 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 0.63g(0.003mol)을 교반하면서 적가한다. 그리고나서, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 통상의 반응 마무리를 하고, 실리카겔 칼럼(용리액:에틸 에테르/메탄올 9:1)상에서 정제한다.
수율: 2,2,2-트리클로로에틸-N-{2-[4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)-카바메이트 0.7g. [m.p. 140.8°(디히드로클로라이드)].
유사한 방법으로, 하기 화합물을 제조하였다.
2,2,2-트리클로로에틸-N-{2-[3-(6-플루오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)-카바메이트;
2,2,2-트리클로로에틸-N-{2-[4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)-카바메이트;
2,2,2-트리클로로에틸-N-{2-[3-(6-플루오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)-카바메이트;
2-메틸프로필 N-{2-[4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)-카바메이트; 분해>80°(디히드로클로라이드);
2-메틸프로필 N-{2-[3-(6-플루오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)-카바메이트;
2-메틸프로필 N-{2-[4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)-카바메이트;
2-메틸프로필 N-{2-[3-(6-플루오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)-카바메이트.
실시예 3
{2-[4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸아미노}-2-피리딘 1.02g 및 3-플루오로페닐 이소시아네이트 0.44g을 THF 20ml에 넣고 2시간동안 실온에서 교반한다. 용매를 제거한후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(용리액: 에틸 아세테이트/CH3OH 9:1) 상에서 크로마토그래피하여 정제한다.
수율: N-{2-[4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-N'-(3-플루오로페닐)-N-(2-피리딜)우레아 0.9g. [m.p. 199°(디히드로클로라이드)].
유사하게 하기 화합물을 제조한다.
N-시클로헥실-N'-{2-[3-(6-플루오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸}-N'-(2-피리딜)우레아;
N-시클로헥실-N'-{2-[3-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-N'-(2-피리딜)우레아[m.p. 159°(헤미하이드레이트)];
N-{2-[4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)-N'-(4-트리플루오로메틸페닐)우레아[m.p. 187°];
N-{2-[4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-시클로헥실우레아[m.p. 188°];
실시예 4
당량의 4-(2-메톡시페닐)피페리딘, 트리플루오로아세트안하이드라이드 및 트리에틸아민 용액을 디클로로메탄 중에 실온에서 1시간동안 교반한다. 통상의 반응 마무리 후, 4-(2-메톡시페닐)-1-(트리플루오로아세틸)피페리딘을 얻는다. 통상의 반응 마무리 후, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트 안하이드라이드 및 암모늄 나이트레이트로 연이어 반응시키면, 4-(2-메톡시-3-니트로페닐)-1-(트리플루오로-아세틸)피페리딘 및 4-(2-메톡시-5-니트로페닐)-1-(트리플루오로아세틸)피페리딘의 1:1 혼합물을 얻는다. 상기 혼합물을 헥산/EtOAc(4:1-1:1)을 용리액으로 사용하여 실리카 크로마토그래피 분리한다.
에탄올 중의 Pd/C 및 암모늄 포르메이트와 반응시켜 니트로기를 환원시킨다. 촉매를 분리하고 통상의 반응 마무리 후, 4-(2-메톡시-3-아미노페닐)-1-(트리플루오로아세틸)피페리딘, 포르메이트 및 4-(2-메톡시-5-아미노페닐)-1-(트리플루오로아세틸)피페리딘, 포르메이트 혼합물을 얻는다.
염산 수용액 중의 NaNO2와 반응시키고, 0 내지 -10°의 온도에서 65% 헥사플루오로-인산(HPF6)을 첨가하여 아미노기를 불소로 치환시킨다. 통상의 반응 마무리 후, 고체를 가열하고, 1시간동안 교반하고, 메탄올 칼륨 히드록사이드 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 다시 교반하고, 통상의 반응 마무리하여, 4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘 및 4-(3-플루오로-6-메톡시페닐)피페리딘을 얻는다. 상기 두 화합물을 메탄올 중에서 N-(2-옥소에틸)-N-페닐시클로헥산카르복사미드, NaCNBH3및 아세트산과 함께 용해시키고, 혼합물을 3시간동안 추가로 교반한다. 통상의 반응 마무리하여,
N-{2-[4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에틸}-N-페닐시클로헥산카르복사미드[Rf0.76(메탄올), Rf0.47(에틸 아세테이트)] 및
N-{2-[4-(3-플루오로-6-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에틸}-N-페닐시클로헥산카르복사미드[Rf0.76(메탄올), Rf0.61(에틸 아세테이트)]를 얻는다.
유사하게, N-(2-옥소에틸)-N-페닐시클로헥산카르복사미드를,
3-(5-시아노인돌-3-일)피롤리딘과 반응시켜,
N-{2-[3-(5-시아노인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸}-N-페닐시클로헥산카르복사미드를 얻고;
3-(5-플루오로인돌-3-일)피롤리딘과 반응시켜,
N-{2-[3-(5-시아노인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸}-N-페닐시클로헥산카르복사미드를 얻는다.
실시예 5
2-[2-(4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸아미노]피리딘을 디클로로메탄에 용해시킨 용액을 당량의 트리에틸아민 및 트리클로로메틸피페리딘-1-카르복실레이트("B")[트리클로로메톡시카르보닐 클로라이드를 피페리딘과 반응시켜 얻을 수 있다.]로 처리하고, 혼합물을 1시간동안 교반한다. 통상의 반응 마무리 후, N-{2-(4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)피페리딘-1-카르복사미드를 얻는다.
유사하게, "B"를
(R)-(+)-2-{2-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]-에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
(R)-(+)-N-{2-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]-에틸}-N-(2-피리딜)피페리딘-1-카르복사미드, 푸마레이트[m.p. 70-78°; αD 20(+) 2.8°(c 1.0, 메탄올)]를 얻고;
(S)-(-)-2-{2-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]-에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
(S)-(-)-N-{2-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]-에틸}-N-(2-피리딜)피페리딘-1-카르복사미드, 푸마레이트[m.p. 70-78°; αD 20(-) 2.3°(c 1.0, 메탄올)]를 얻고;
2-{2-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]-에틸}-N-(2-피리딜)피페리딘-1-카르복사미드, [Rf0.19(CH2Cl2/메탄올 9:1)]를 얻고;
2-{2-[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)피페리딘-1-카르복사미드, 푸마레이트(m.p. 136-139°)를 얻고;
2-{2-[4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸-아미노}-4-플루오로벤젠과 반응시켜,
N-{2-[4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]-에틸}-N-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복사미드를 얻고;
2-{2-[3-(6-플루오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸-아미노}-4-플루오로벤젠과 반응시켜,
N-{2-[3-(6-플루오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일]-에틸}-N-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복사미드를 얻고;
2-{2-[3-(5-플루오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸-아미노}-4-플루오로벤젠과 반응시켜,
N-{2-[3-(5-플루오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일]-에틸}-N-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복사미드를 얻고;
2-{2-[3-(5-시아노인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸-아미노}-4-플루오로벤젠과 반응시켜,
N-{2-[3-(5-시아노인돌-3-일)피롤리딘-1-일]-에틸}-N-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복사미드를 얻고;
2-{2-[3-(6-시아노인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸-아미노}-4-플루오로벤젠과 반응시켜,
N-{2-[3-(6-시아노인돌-3-일)피롤리딘-1-일]-에틸}-N-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복사미드를 얻고;
2-{2-[3-(1-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸-아미노}-4-플루오로벤젠과 반응시켜,
N-{2-[3-(1-나프틸)피롤리딘-1-일]-에틸}-N-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복사미드를 얻고;
2-{2-[3-(2-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠과 반응시켜,
N-{2-[3-(2-나프틸)피롤리딘-1-일]-에틸}-N-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복사미드, 푸마레이트(m.p. 85-90°)를 얻고;
2-{2-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸-아미노}-4-플루오로벤젠과 반응시켜,
N-{2-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]-에틸}-N-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복사미드를 얻고;
2-{2-[4-(5-시아노인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸-아미노}-4-플루오로벤젠과 반응시켜,
N-{2-[4-(5-시아노인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복사미드를 얻고;
2-{2-[4-(6-시아노인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸-아미노}-4-플루오로벤젠과 반응시켜,
N-{2-[4-(6-시아노인돌-3-일)피페리딘-1-일]-에틸}-N-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복사미드를 얻고;
2-{2-[4-(1-나프틸)피페리딘-1-일]에틸아미노}-4-플루오로벤젠과 반응시켜,
N-{2-[4-(1-나프틸)피페리딘-1-일]에틸}-N-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복사미드, 푸마레이트(m.p. 172-175°)를 얻고;
2-{2-[4-(2-나프틸)피페리딘-1-일]에틸-아미노}-4-플루오로벤젠과 반응시켜,
N-{2-[4-(2-나프틸)피페리딘-1-일]에틸}-N-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복사미드를 얻고;
2-{2-[3-(3-트리플루오로메틸술포닐옥시페닐)-피롤리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[3-(3-트리플루오로메틸술포닐옥시페닐)-피롤리딘-1-일]에틸}-N-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복사미드를얻는다.
유사하게, 트리클로로메틸 피롤리딘-1-카르복실레이트를
2-{2-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]-에틸}-N-(2-피리딜)피롤리딘-1-카르복사미드, EI 394 를 얻고,
2-{2-[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에틸아미노}피리딘과 반응시켜,
N-{2-[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)피롤리딘-1-카르복사미드[Rf0.55(메탄올)]를 얻는다.
유사하게, 2-{2-[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]-에틸아미노}피리딘을
트리클로로메틸 아제판-1-카르복실레이트와 반응시켜,
N-{2-[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)아제판-1-카르복사미드[Rf0.46(메탄올)]을 얻고;
트리클로로메틸 2-에틸피페리딘-1-카르복실레이트와 반응시켜,
N-{2-[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)-2-에틸피페리딘-1-카르복사미드[Rf0.52(메탄올)]을 얻고;
트리클로로메틸 3-에틸피페리딘-1-카르복실레이트와 반응시켜,
N-{2-[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)-3-에틸피페리딘-1-카르복사미드[Rf0.55(메탄올)]을 얻고;
트리클로로메틸 4-에틸피페리딘-1-카르복실레이트와 반응시켜,
N-{2-[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)-4-에틸피페리딘-1-카르복사미드[Rf0.6(메탄올)]을 얻는다.
실시예 6
에테르 가수분해를 통하여, 2-{2-[3-(3-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸-아미노}피리딘[Rf0.28(CH2Cl2/메탄올 19:1)]으로부터
2-{2-[3-(3-히드록시페닐)피롤리딘-1-일]에틸-아미노}피리딘[Rf0.26(CH2Cl2/메탄올 9:1)] 을 얻는다.
실시예 7
예비 분석 HPLC를 사용한 거울상 이성질체와 부분 입체 이성질체의 분리
상세한 설명에서와 같은 방법으로, 하기와 같이 분리한다.
a) 4-(2-메톡시페닐)피롤리디논
분리:
칼럼: 키랄 칼럼
용리액: 테트라히드로퓨란
물질의 양
로딩시: 55mg
분리 양: 55mg
수율: 거울상 이성질체마다 각각 20mg(1차 거울상 이성질체: 메탄올 중 [a]20 D= +44°)
b) 3-(3-메톡시페닐)숙신이미드
분리:
칼럼: 키랄 칼럼
용리액: 헵탄/에탄올(60:40)
물질의 양
로딩시: 300mg
분리 양: 5.3g
수율: 1차 거울상 이성질체 1.8g(메탄올 중 [a]20 D= -92.1°; m.p. 85.8℃)
2차 거울상 이성질체 0.8g(메탄올 중 [a]20 D= +93°; m.p. 85.9℃)
c) 4-(2-나프틸)피롤리디논
분리:
칼럼: 키랄 칼럼
용리액: 테트라히드로퓨란
물질의 양
로딩시: 200mg
분리 양: 4g
수율: 1차 거울상 이성질체 1.52g(메탄올 중 [a]20 D= -47.2°)
2차 거울상 이성질체 1.46g(메탄올 중 [a]20 D= +40°; m.p. 130.2℃)
d) (1,4-벤조디옥산-6-일)-4-피롤리디논
분리:
칼럼: 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 키라셀 OJ(R)및 키라셀 OD(R)
용리액: 메탄올 또는 헥산/2-프로판올(90:10)
하기 실시예는 출발 물질을 제조하기 위한 것이다.
실시예 8
a) 5-플루오로인돌 6.01g 및 말레이미드 8.67g을 빙초산에 용해시켜, 환류 조건 하에 120시간동안 가열한다. 이러한 반응 시간이 지난 후에 박막 크로마토그래피하면 두가지 출발 물질은 거의 검출할 수 없다. 반응 혼합물을 농축하여 잔사를 얻는다. 잔사를, 디에틸 에테르 및 디클로로메탄이 9:1로 포함되어 있는 용매 혼합물 200ml와 함께 2.5시간동안 교반한다. 황색 결정이 침전하면, 흡인 여과하고, 건조한다. 모액을 농축하여 잔사를 얻고, 상기와 같은 용매 혼합물 50ml와 함께 교반한다. 이러한 방법으로, 새로운 황색 결정을 침전시키고, 흡인 여과하여 건조시킨다.
수율: 3-(숙신이미드-3-일)-5-플루오로인돌(황색 결정) 7.84g;
Rf0.25(용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 1:1).
b) 3-(숙신이미드-3-일)-5-플루오로인돌 7.84g을 THF 250ml 중에 용해시킨다. 그리고나서, 나트륨 비스(메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드(Vitride(R)) 48.8g을 천천히 적가한다. 기체를 증발시키면, 갈색 용액이 흑색으로 변한다. 거의 비등점까지 가열한다. 용액을 환류 조건하에서 12 내지 16시간동안 가열한다. 냉각 후, 반응 용액을 물로 처리한다. 얻어진 침전물을 흡인 여과하고, 모액을 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 염산(2N) 중에 용해시킨다. 에틸 아세테이트상을 분리하여 염산으로 2회 이상 세척한다. 수상을 32% NaOH를 사용하여 알칼리 pH로 조절한다. 그리고나서, 수상을 디클로로메탄으로 수회 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 잔사를 얻는다. 잔사 A:1.2g(암갈색, 점성체). 알칼리성 수상을 n-부탄올로 1회 추출한다. 마찬가지로 부탄올상을 농축하여 잔사를 얻는다. 잔사 B: 2.6g(추가의 반응 마무리 없이 처리)
수율: 3-(피롤리딘-3-일)-5-플루오로인돌(흑색, 점성 오일, 오염됨)
c) 3-(피롤리딘-3-일)-5-플루오로인돌(A+B) 3.8g을 3차-부탄올 250ml 및 1몰 수성 NaHCO3용액 250ml로 처리한다. 그리고나서, 소량의 3차-부탄올로 희석한 디-3차-부틸 디카르보네이트 8.73g을 천천히 적가한다. 갈색 현택액을 얻고, 약 12 내지 16시간동안 실온에서 교반한다. 현탁액을 물 및 디에틸 에테르와 함께 흔들어 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 로터베이퍼(Rotavapor)로 농축한다. 잔사로서 갈색 오일 2.6g을 얻는다. 이러한 조생성물을 칼럼상에서 크로마토그래피(실리카겔 60; 용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 4:1)하여 정제한다.
수율: 3-(N-3차-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일)-5-플루오로인돌(갈색 잔사), Rf0.55(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 2:1).
d) 3-(N-3차-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일)-5-플루오로인돌 400mg을 에탄올 50ml 중에 용해시키고, 염산 5ml로 처리한다. 용액을 실온에서 1시간동안 방치한다. 용액을 농축하여 잔사를 얻고, 잔사를 1N NaHCO3용액 및 EA로 처리하고, 혼합물을 흔들어 추출하여 상을 분리한다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공 회전 증발기를 사용하여 농축한다. 잔사를 EA에 용해시키고, 소량의 아세톤에 용해시킨 옥살산 117.95mg으로 처리한다. 결정을 침전시키고, 흡인 여과하여 건조한다.
수율: 3-(피롤리딘-3-일)-5-플루오로인돌 옥살레이트(청회색 결정), m.p. 175°(분해).
e) DMF에 아닐린, 2-브로모-1,1-디에톡시-에탄 및 NaHCO3을 용해시킨 용액을 100℃에서 20시간동안 가열한다. 통상의 반응 마무리 후, N-(2,2-디에톡시에틸)아닐린을 얻는다. 연이어, 디클로로메탄 중의 시클로헥산카르보닐 클로라이드 및 트리에틸아민과 반응시켜, N-(2,2-디에톡시에틸)-N-페닐시클로-헥산카르복사미드를 얻는다.
10% 옥살산 수용액 및 15% 황산을 사용하여 아세탈을 쪼갠다. 통상의 반응 마무리 후, N-(2-옥소에틸)-N-페닐시클로헥산-카르복사미드를 얻는다.
유사하게, 화합물 N-(2-옥소에틸)-N-(2-에틸페닐)시클로헥산-카르복사미드,
N-(2-옥소에틸)-N-(3-에틸페닐)시클로헥산-카르복사미드,
N-(2-옥소에틸)-N-(4-에틸페닐)시클로헥산-카르복사미드, 및
N-(2-옥소에틸)-N-(4-플루오로페닐)시클로헥산-카르복사미드를 얻는다.
하기 실시예는 약제학적 제제에 관한 것이다.
실시예 A: 주사용 바이알
화학식 I의 활성 화합물 100g과 제이인산나트륨 5g을 이차증류수 3ℓ중에 녹인 용액을 2N의 염산을 사용하여 pH6.5로 조절하고, 멸균여과하여 주사용 바이알에 충전하고, 멸균조건 하에서 동결건조하고, 밀봉하였다. 활성 화합물 5mg을 함유하는 주사용 바이알을 얻었다.
실시예 B: 좌제
화학식 I의 활성 화합물 20g을 소야 레시틴 100g과 코코아 버터 1400g과 함께 용융시킨 혼합물을 몰드에 붓고 냉각시켰다. 활성 화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻었다.
실시예 C: 액제
화학식 I의 활성 화합물 1g, NaH2PO4·2H2O 9.38g, Na2HPO4·12H2O 28.48g 그리고 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940㎖ 중에 녹여 액제를 제조하였다. 이 액제를 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ로 맞춘후, 방사선에 의해 멸균처리하여 액제를 제조하였다.
실시예 D: 연고제
화학식 I의 활성 화합물 500mg을 무균조건하에서 바셀린 99.5g과 혼합하여 연고제를 제조하였다.
실시예 E: 정제
화학식 I의 활성 화합물 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg과 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 통상적 방법으로 압착하여, 각 정제가 활성 화합물 10mg을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 수크로오스, 감자전분, 탈크, 트라가칸트와 착색제로 이루어진 제피를 사용하여 통상의 방법으로 제피하여 제피정을 제조하였다.
실시예 G: 캅셀제
화학식 I의 활성 화합물 2kg을, 각 캅셀이 활성 화합물 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 경질 젤라틴 캅셀에 충전하였다.
실시예 H: 앰플
화학식 I의 활성 화합물 1kg을 이차증류수 60ℓ중에 녹인 용액을 멸균여과하여 앰플에 충전하고, 멸균조건하에서 동결건조하고, 무균밀봉하였다. 활성 화합물을 10mg 함유하는 앰플을 얻었다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 염.
    [화학식 I]
    [단, 상기 식에서,
    R1은 치환되지 않거나 A, A-O-, OH, Hal, CN, NO2, NH2, A 및/또는 -O-SO2CF3로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐, 치환되지 않거나 A, A-O-, OH, Hal 및/또는 CN으로 일- 또는 이치환된 2- 또는 3-인돌일, 1,4-벤조디옥산-5- 또는 -6-일 또는 1- 또는 2-나프틸이고,
    R2는 치환되지 않거나 A, A-O, OH, Hal 및/또는 CN으로 일- 또는 이치환된 페닐 또는 피리딜이고,
    R3은 H, A, A-O-, Ph, NHR4또는 NR5R6이고,
    R4는 치환되지 않거나 A, A-O-, OH, Hal 및/또는 CN으로 일- 또는 이치환된 페닐 또는 피리딜, 또는 탄소수 3 내지 10인 시클로알킬이고,
    R5및 R6는 함께 탄소수 4, 5 또는 6인 알킬렌 사슬이고,
    A는 F 및/또는 Cl 원자 1 내지 5개로 치환가능한 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이거나 탄소수 3 내지 10인 시클로알킬이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    k 및 l은 각각 상호 독립적으로 0 또는 1이고,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    n은 1 또는 2이다(단, m=2인 경우, k는 l이 아니고 0이다).]
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 입체이성질체.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 하기 화합물 및 이의 염.
    a) N-{2-[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드;
    b) N-{2-[4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드;
    c) N-{2-[3-(2-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드;
    d) N-{2-[3-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드;
    e) N-{2-[3-(1,4-벤조디옥산-6-일)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드;
    f) N-{2-[3-(6-플루오로인돌-3-일)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드;
    g) N-{2-[3-(7-메톡시-2-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드;
    h) R-(+)-N-{2-[3-(2-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드;
    i) S-(-)-N-{2-[3-(2-나프틸)피롤리딘-1-일]에틸}-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드;
    j) N-(2-(4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸)-N'-(3-플루오로페닐)-N-(2-피리딜)우레아;
    k) N-시클로헥실-N'-(2-(4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸)-N'-(2-피리딜)우레아;
    l) N-시클로헥실-N'-(2-(3-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸)-N'-(2-피리딜)우레아;
    m) N-(2-(4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘-1-일)에틸-N-(2-피리딜)-N'-(4-트리플루오로메틸페닐)우레아.
  4. a) 하기 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    (단, 상기 식에서 R1, R2, m 및 n은 특허청구범위 제1항과 동일한 의미를 갖는다.)을 하기 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    R3-CO-L
    (단, 상기 식에서, L은 Cl, Br, I 또는 유리되거나 작용기적으로 변형된 반응성 OH기이고,
    R3은 특허청구범위 제1항과 동일한 의미를 갖는다.)과 반응시키거나,
    b) 하기 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    (단, 상기 식에서 R1및 n은 특허청구범위 제1항과 동일한 의미를 갖는다.)을 하기 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    (단, 상기 식에서, L은 Cl, Br, I 또는 유리되거나 작용기적으로 변형된 반응성 OH기이고,
    R2, R3, m, k 및 l은 특허청구범위 제1항과 동일한 의미를 갖는다.)과 반응시키거나,
    c) 환원성 아민화 반응에서, 하기 화학식 VI의 화합물:
    [화학식 VI]
    (단, 상기 식에서 R2, R3, m, k 및 l은 특허청구범위 제1항과 동일한 의미를 갖는다.)을 화학식 IV의 화합물과 반응시키거나,
    d) 하기 화학식 VII의 화합물:
    [화학식 VII]
    (단, 상기 식에서 R2및 R3은 특허청구범위 제1항과 동일한 의미를 갖는다.)을 하기 화학식 VIII:
    (단, 상기 식에서, L은 Cl, Br, I 또는 유리되거나 작용기적으로 변형된 반응성 OH기이고,
    R1, m, 및 n은 특허청구범위 제1항과 동일한 의미를 갖는다.)과 반응시키거나,
    e) 화학식 VII의 아미드(단, R2및 R3은 상기와 같은 의미이다.)를 하기 화학식 IX:
    [화학식 IX]
    (단, 상기 식에서 R1, n 및 m은 특허청구범위 제1항과 동일한 의미를 가지고,
    Q는 Cl, Br, I 또는 유리되거나 작용기적으로 변형된 반응성 OH기이다.)과 반응시키거나,
    f) 하기 화학식 X의 화합물:
    [화학식 X]
    (단, 상기 식에서 R1, R3, m 및 n은 특허청구범위 제1항과 동일한 의미를 갖는다.)을 적당한 페닐 또는 피리딜 유도체와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻고, 선택적으로 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키거나,
    g) R3이 NHR4이고, R4는 특허청구범위 제1항과 동일한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, R1, R2, m 및 n이 특허청구범위 제1항과 동일한 의미를 갖는 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물:
    [화학식 XI]
    (단, 상기 식에서 R3은 특허청구범위 제1항과 동일한 의미를 갖는다.)과 반응시키거나,
    및/또는 화학식 I의 염기성 화합물을 산으로 처리하여 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  5. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 중 하나를, 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께, 그리고, 필요하다면 하나 이상의 다른 활성 화합물과 조합하여 적합한 투여형태로 만드는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제의 제조 방법.
  6. 제1항 및 2항 중 하나에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염 중 하나를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  7. 식욕 장애, 학습 장애, 고령으로 인한 기억력 감퇴, 지발성 운동 이상증 치료 및 강박 행동에 유리한 효과를 나타내는, 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 염.
  8. 5-HT 재흡수 억제 작용, 항우울 작용 또는 불안 완화 작용을 하는 5-HT1A-길항제로서의 1항에 따른 화학식 I의 약물 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 염.
  9. 약물 제조에 사용되는 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염.
  10. 식욕 장애, 학습 장애, 고령으로 인한 기억력 감퇴, 지발성 운동 이상증 치료 및 강박 행동에 유리한 효과를 나타내도록 사용되는, 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 염.
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