ES2226884T3 - Derivados de benzofurano. - Google Patents

Derivados de benzofurano.

Info

Publication number
ES2226884T3
ES2226884T3 ES00949229T ES00949229T ES2226884T3 ES 2226884 T3 ES2226884 T3 ES 2226884T3 ES 00949229 T ES00949229 T ES 00949229T ES 00949229 T ES00949229 T ES 00949229T ES 2226884 T3 ES2226884 T3 ES 2226884T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
carbonyl
formula
benzyl
compound
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00949229T
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Bathe
Bernd Helfert
Henning Bottcher
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2226884T3 publication Critical patent/ES2226884T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Derivados de benzofurano de la fórmula I en la que R significa 1-piperazinilo, 4-R1-piperazinilo o L, R¿ significa 2-R2-5-R3-pirrol-1-il-carbonilo, 4-R4- piperazin-1-il-carbonilo, N, N-di-(terc.- butiloxicarbonil)-aminocarbonilo, 1, 4-dihidro- benzo[d][1, 2]oxazin-3-il-carbonilo o 3, 4-dihidro- benzo-1H-ftalazin-2-il-carbonilo, L significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o un éster activado, un imidazoluro o un alquilsulfoniloxi con 1 hasta 6 átomos de carbono o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono, R1, R4 significan, independientemente entre sí, H, bencilo u otro grupo protector de amino, R2, R3 significan, independientemente entre sí, H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, R5, R6 significan, independientemente entre sí, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, Hal significa F, Cl, Br o I, así como sus sales.

Description

Derivados de benzofurano.
La invención se refiere a derivados de benzofurano de la fórmula I
1
en la que
R
significa 1-piperazinilo, 4-R^{1}-piperazinilo o L,
R'
significa 2-R^{2}-5-R^{3}-pirrol-1-il-carbonilo, 4-R^{4}-piperazin-1-il-carbonilo, N,N-di-(terc.-butiloxicarbonil)- aminocarbonilo, 1,4-dihidro-benzo[d][1,2]oxazin-3-il-carbonilo o 3,4-dihidro-benzo-1H-ftalazin-2-il-carbonilo,
L
significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o un éster activado, un imidazoluro o un alquilsulfoniloxi con 1 hasta 6 átomos de carbono o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono,
R^{1}, R^{4}
significan, independientemente entre sí, H, bencilo u otro grupo protector de amino,
R^{2}, R^{3}
significan, independientemente entre sí, H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
R^{5}, R^{6}
significan, independientemente entre sí, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
Hal
significa F, Cl, Br o I,
así como sus sales.
Se conocen compuestos similares por las publicaciones DE 43 33 254 y DE 195 14 567.
La invención tenía como tarea encontrar nuevos compuestos, que pudiesen ser empleados, especialmente, como productos intermedios en la síntesis de medicamentos, y que también pudiesen encontrar aplicación directa para la fabricación de medicamentos.
Se ha encontrado ahora, que los compuestos de la fórmula I y sus sales son productos intermedios importantes para la fabricación de medicamentos y que, al mismo tiempo, tienen propiedades farmacológicas. De este modo presentan, por ejemplo, actividades sobre el sistema nervioso central.
El objeto de la invención está constituido por los derivados de benzofurano de la fórmula I y sus sales.
En lo que antecede y a continuación los restos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R, R', L, Q y Q' tienen los significados indicados en las fórmulas I y III, cuando no se diga expresamente otra cosa.
En las fórmulas anteriores A tiene de 1 a 4, preferentemente 1, 2 ó 3 átomos de carbono. Preferentemente A significa metilo o etilo, además propilo, isopropilo, además también butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo. El resto Ph significa fenilo.
En los compuestos de las fórmulas I, IV y V, L, Q o bien Q' significan, preferentemente, Cl, Br, I o un grupo OH modificado, reactivo tal como por ejemplo un éster activado, un imidazoluro o un alquilsulfoniloxi con 1 a 6 átomos de carbono (preferentemente metilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono (preferentemente fenil- o p-tolilsulfoniloxi).
La expresión "grupo protector de amino" es conocida en general, y se refiere a grupos que son apropiados para proteger (bloquear) un grupo amino frente a reacciones químicas, pero que son fácilmente eliminables, una vez que se haya llevado a cabo la reacción química deseada en otro punto de la molécula. Para tales grupos son típicos, en especial, grupos acilo, arilo, aralcoximetilo, o aralquilo, no substituidos o substituidos. Puesto que los grupos protectores de amino se eliminan después de la reacción deseada (o secuencia de reacciones), su tipo y tamaño no son críticos; no obstante son preferentes aquellos con 1 - 20, en especial 1 - 8 átomos de carbono. La expresión "grupo protector de acilo" debe entenderse en relación con el procedimiento presente, en el sentido más amplio. Esta abarca grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, así como, especialmente, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y, ante todo, aralcoxicarbonilo. Son ejemplos de tales grupos acilo: alcanoilo, como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo, como fenilacetilo; aroilo, como benzoilo o toluilo; ariloxicarbonilo, como fenoxiacetilo; alcoxicarbonilo, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC (terc.-butoxicarbonilo), 2-yodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo, como CBZ (carbobenzoxicarbonilo, denominado también "Z"), 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC (9-flúorenilmetoxicarbonilo); arilsulfonilo, como Mtr (4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil-sulfonilo). Los grupos protectores de amino preferentes son BOC y Mtr, además de CBZ o FMOC.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o varios centros quirales y, por lo tanto, pueden presentarse en diversas formas estereoisómeras. La fórmula I abarca todas estas formas.
La publicación WO 79 00426 describe simplemente metoxibenzofuranos, que no constituyen el objeto de la presente invención.
Los autores Dauzonne d et al: "Synthesis and some CNS activities of new benzofuranylacryloyl-piperazines" European journal of medicinal Chemistry. Chimica therapeutica, Fr. editions scientifique Elsevier, París, tomo 30, número 1, 1995, páginas 53-59 y la publicación WO 94 29290 divulgan ciertamente benzofuranos, sin embargo se diferencian de los compuestos según la invención entre otras cosas por el resto R, que significa 1-piperazinilo, 4-R^{1}-piperazinilo o L.
La publicación EP-A-0 648 767 describe únicamente aquellos compuestos de benzofurano que están enlazados, adicionalmente, a través de un anillo de piperidina, sobre un resto indol. Tales compuestos no constituyen el objeto de la presente solicitud.
La publicación EP-A-0 738 722 divulga únicamente benzofuranos substituidos por restos de imidazol-, de triazol- o de tetrazol-il-carbonilo, que no están contenidos en el ámbito de las reivindicaciones de la presente solicitud.
Por lo demás, los compuestos de la fórmula I, y también los productos de partida para su obtención, se obtienen según métodos conocidos en sí, como se describen en la literatura (por ejemplo en los manuales, como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y, concretamente, bajo condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las citadas reacciones. En este caso también se puede hacer uso de variantes conocidas en sí, aquí no mencionadas mas detalladamente.
En caso deseado, los productos de partida también se pueden formar in situ, de tal manera que no se aíslan de la mezcla de reacción, sino que se hacen reaccionar adicionalmente de inmediato para dar los compuestos de la fórmula I.
Puede ser conveniente la adición de un agente aceptor de ácido, por ejemplo de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos, preferentemente del potasio, del sodio o del calcio o la adición de una base orgánica tal como la trietilamina, la dimetilanilina, la piridina o la quinolina o de un exceso del aminocomponente. El tiempo de reacción se encuentra comprendido, según las condiciones empleadas en cada caso, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de la reacción está comprendida entre 0 y 150ºC, normalmente entre 20 y 130ºC.
En los compuestos de la fórmula V, el resto Q' significa, preferentemente, Cl o Br; sin embargo puede significar también I, OH o un grupo OH modificado, reactivo, tal como alquilsulfoniloxi con 1 a 6 átomos de carbono (preferentemente metilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono (preferentemente fenil-, p-tolilsulfoniloxi, 1- o 2-naftalinsulfoniloxi).
Los compuestos de la fórmula IV, el resto significa, preferentemente, Br o 4-bencilpiperazinilo.
La reacción de los compuestos de la fórmula IV con los compuestos de la fórmula V transcurre según métodos que son conocidos por la literatura para la alquilación de fenoles.
Los compuestos de la fórmula II son parcialmente conocidos; los compuestos que no son conocidos pueden prepararse de manera análoga a la de los compuestos conocidos. La ciclación se lleva a cabo según métodos conocidos en general.
La disociación de un grupo protector de amino a partir de un compuesto de la fórmula I se lleva a cabo - según el grupo protector utilizado - por ejemplo con ácidos fuertes, convenientemente con TFA (ácido triflúoracético) o con ácido perclórico, así como también con otros ácidos inorgánicos fuertes, como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, como ácido tricloroacético, o ácidos sulfónicos, como ácido benceno- o p-toluenosulfónico. La presencia de un disolvente inerte adicional es posible, pero no siempre necesaria. Como disolventes inertes son apropiados preferentemente ácidos orgánicos, a modo de ejemplo ácidos carboxílicos, como ácido acético, éteres, como tetrahidrofurano o dioxano, amidas, como dimetilformamida, hidrocarburos halogenados, como diclorometano, además de también alcoholes, como metanol, etanol o isopropanol, así como agua. Además entran en consideración mezclas de los citados disolventes. El TFA se emplea preferentemente en exceso, sin adición de un disolvente ulterior, el ácido perclórico en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70%, en proporción 9 : 1. De modo conveniente, las temperaturas de reacción se sitúan entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50º; preferentemente se trabaja entre 15 y 30º.
El grupo se disociará, preferentemente, con TFA en diclorometano, o con ácido clorhídrico aproximadamente 3 a 5 n en dioxano, a 15 - 30º.
Los grupos protectores, que pueden ser eliminados por hidrogenolisis (por ejemplo CBZ o bencilo) pueden ser disociados por ejemplo mediante tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo de un catalizador de metal noble tal como paladio, convenientemente sobre un soporte tal como carbón). Como disolventes son adecuados en este caso los que se han indicado anteriormente, especialmente por ejemplo alcoholes tales como metanol o etanol o amidas tal como DMF. La hidrogenolisis se lleva a cabo, en general, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0 y 100ºC y a presiones comprendidas entre aproximadamente 1 y 200 bares, de forma especialmente preferente a 20-30ºC y a 1-10 bares.
Los compuestos de la fórmula I en los cuales R' significa N,N-di-(terc.-butiloxicarbonil)-aminocarbonilo, se obtienen, preferentemente, mediante reacción de los aminocarbonilcompuestos no protegidos, en los que
R
significa 4-R^{1}-piperazinilo o L,
L
tiene el significado indicado en la reivindicación 1 y
R^{1}
significa bencilo u otro grupo protector de amino,
con (BOC)_{2}O en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, THF o dioxano con adición de una base, tal como por ejemplo dietilamina y, preferentemente, de una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina.
Puede transformarse una base de la fórmula I con un ácido en la correspondiente sal de adición con ácido, de manera ejemplificativa mediante reacción de cantidades equivalentes de base y de ácido en un disolvente inerte, como etanol, y subsiguiente concentración por evaporación. Para esta reacción entran en consideración especialmente ácidos que proporcionan sales fisiológicamente compatibles. De este modo se pueden emplear ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos hidrácidos halogenados, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácidos sulfamínicos, además de ácidos orgánicos, en especial ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos, o heterocíclicos, mono o polibásicos, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano- o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalinmono- y disulfónico, ácido laurilsulfúrico. Se pueden emplear sales con ácidos no adecuados desde el punto de vista fisiológico, por ejemplo picratos, para el aislamiento y/o la purificación de los compuestos de la fórmula I.
Por otro lado, puede transformarse un ácido de la fórmula I con bases (por ejemplo hidróxido o carbonato de sodio o de potasio), en las correspondientes sales metálicas, especialmente en sus sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos o en las correspondientes sales de amonio.
El objeto de la invención es, además, el empleo de los compuestos de la fórmula I como productos intermedios para la síntesis de medicamentos. Los medicamentos correspondientes están descritos,por ejemplo, en la publicación DE 4333254.
El objeto de la invención es, especialmente, el empleo de los compuestos de la fórmula I como productos intermedios para la síntesis de medicamentos, que presentan efectos sobre el sistema nervioso central. En este caso deben citarse de una manera muy especialmente preferente la 1-[4-(5-cian-indol-3-il)-butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina y sus sales.
Así pues, el objeto de la invención es, especialmente, el empleo de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 en la que
R
significa Cl, Br, I o 4-R^{1}-piperazinilo,
R'
significa 2-R^{2}-5-R^{3}-pirrol-1-il-carbonilo, 4-R^{4}-piperazin-1-il-carbonilo, 1,4-dihidro-benzo[d][1,2]oxazin-3-il-carbonilo o 3,4-dihidro-benzo-1H-ftalazin-2-il-carbonilo,
R^{1}
significa bencilo u otro grupo protector de amino,
R^{4}
significa H, bencilo u otro grupo protector de amino,
R^{2}, R^{3}
significan, independientemente entre sí, H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
en la síntesis de la 1-[4-(5-cian-indol-3-il)-butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina y de sus sales, caracterizado porque se hace reaccionar 3-R-6-hidroxi-benzaldehído,
donde R 
\hskip1cm
significa Cl, Br o I,
con un compuesto de la fórmula II
IIX-CH_{2}-CO-Q
en la que
X
significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o funcionalmente modificado,
Q
significa OH u OR'' y
R''
significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
para dar compuestos de la fórmula IV
2
en la que
R
significa Cl, Br o I, y
Q
tiene los significados indicados,
porque se transforma Q, en el compuesto obtenido de este modo, en Cl, Br, I o en un grupo OH funcionalmente modificado,
porque se hacen reaccionar el compuesto, obtenido de este modo, con un compuesto de la fórmula III
IIIR'-H
en la que
R'
significa 2-R^{2}-5-R^{3}-pirrol-1-il-carbonilo, 4-R^{4}-piperazin-1-il-carbonilo, 1,4-dihidro-benzo[d][1,2]oxazin-3-il-carbonilo o 3,4-dihidro-benzo-1H-ftalazin-2-il-carbonilo, y
R^{2}, R^{3} y R^{4} 
\hskip0.8cm
tienen los significados indicados,
para dar un compuesto de la fórmula I
en la que
R
significa Cl, Br o I,
R'
significa 2-R^{2}-5-R^{3}-pirrol-1-il-carbonilo, 4-R^{4}-piperazin-1-il-carbonilo, 1,4-dihidro-benzo[d][1,2]oxazin-3-il-carbonilo o 3,4-dihidro-benzo-1H-ftalazin-2-il-carbonilo,
R^{4}
significa H, bencilo u otro grupo protector de amino,
R^{2}, R^{3}
significan, independientemente entre sí, H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
porque se transforma R, en el compuesto de la fórmula I obtenido de este modo, en otro resto R,
por reacción, catalizada por medio de metales de transición, con un compuesto de la fórmula V
V4-R^{1}-piperazina
en la que
R^{1}
significa bencilo u otro grupo protector de amino,
para dar un compuesto de la fórmula I en la que
R
significa 4-R^{1}-piperazinilo,
R'
significa 2-R^{2}-5-R^{3}-pirrol-1-il-carbonilo, 4-R^{4}-piperazin-1-il-carbonilo, 1,4-dihidro-benzo[d][1,2]oxazin-3-il-carbonilo o 3,4-dihidro-benzo-1H-ftalazin-2-il-carbonilo,
R^{1}
significa bencilo u otro grupo protector de amino,
R^{4}
significa H, bencilo u otro grupo protector de amino,
R^{2}, R^{3}
significan, independientemente entre sí, H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
porque se transforma el compuesto de la fórmula I, obtenido de este modo,
i) mediante saponificación básica en primer lugar en un compuesto de la fórmula VI y/o en su sal de adición con ácido
3
en la que
R
significa 4-R^{1}-piperazinilo y
R^{1}
significa bencilo u otro grupo protector de amino,
y, a continuación, se transforma con amoníaco en un compuesto de la fórmula VII
4
en la que
R
significa 4-R^{1}-piperazinilo y
R^{1}
significa bencilo u otro grupo protector de amino,
o
ii) se transforma directamente con amoníaco en un compuesto de la fórmula VII
5
en la que
R
significa 4-R^{1}-piperazinilo y
R^{1}
significa bencilo u otro grupo protector de amino,
porque se transforma el compuesto de la fórmula VII, obtenido de este modo, mediante disociación del grupo protector R^{1} en la 5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida o en una sal de adición con ácido, y
porque se hace reaccionar la 5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida con 3-(4-clorobutil)-5-cian-indol para dar la 1-[4-(5-cian-indol-3-il)-butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina y,
en caso dado, se transforma en una sal de adición con ácido.
El 3-(4-clorobutil)-5-cian-indol es conocido por la publicación DE 4101686, la 1-[4-(5-cian-indol-3-il)-butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina es conocida por la publicación DE 4333254.
En lo que antecede y a continuación, todas las temperaturas se indican en ºC. En los ejemplos siguientes, "elaboración usual" significa: en caso necesario se añade agua, en caso necesario se ajusta a valores de pH, comprendidos entre 2 y 10, según constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico, se concentra por evaporación, y se purifica mediante cromatografía a través de gel de sílice y/o mediante cristalización. valores Rf a través de gel de sílice.
Ejemplo 1 (2,5-Dimetil-pirrol-1-il)-5-bromo-benzofuran-2-il-metanona
6
Se disponen 0,3 g de hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite de parafina) en 10 ml de THF y se añaden, gota a gota, 0,5 ml de 2,5-dimetil-pirrol en 10 ml de THF (5 minutos). Al cabo de 1 hora de agitación a 50ºC se presenta una suspensión rojiza. Se añaden a 25ºC, gota a gota, 1,3 g de cloruro de 5-bromo-benzofuran-2-carbonilo en 10 ml de THF (5 minutos) y se continua agitando durante 2 horas. A continuación se lleva a cabo la adición de 100 ml de agua completamente desionizada y de 100 ml de acetato de etilo.
La fase orgánica, separada, se lavó otras 2 x con 100 ml de agua y se concentró por evaporación en vacío. El aceite remanente proporcionó, tras cromatografía a través de gel de sílice (eluyente heptano/acetato de etilo 4:1) 700 mg de cristales amarillos (rendimiento 44%), punto de fusión 115-116º.
Ejemplo 2 Dietilamida del ácido 5-bromobenzofuran-2-carboxílico
7
Se mezclan 1,3 g de cloruro de 5-bromo-benzofuran-2-carbonilo, 1 ml de etildiisopropilamina y 30 ml de tolueno y se añaden, bajo agitación, a la solución coloreada de pardo, 0,62 ml de dietilamina. Se forma un precipitado con fuerte exotermia. Al cabo de 5 minutos se combinó con 30 ml de agua completamente desionizada y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con 1.) 20 ml de HCl 1N 2.) 20 ml de NaOH 1N 3.) 20 ml de agua y, a continuación, con 20 ml de solución saturada de NaCl y, a continuación, se liberó, en vacío de las partes de disolvente. El aceite amarillento, remanente, se forma tras cromatografía a través de gel de sílice en el eluyente MtB-éter/heptano 2:1. Pesada: 1,3 g de cristales incoloros. (Rendimiento: 88%), punto de fusión 79-81º.
Ejemplo 3 N-(5-Bromo-benzofuran-2-carbonil)-imidodicarbonato de di-terc.-butilo
8
Se introducen en 100 ml de THF, 12 g de 5-bromobenzofuran-2-carboxamida, 23,5 ml de BOC_{2}O, 600 mg de DMAP y 8 ml de trietilamina a 20ºC. Al cabo de 3 horas se forma, en una reacción endotérmica, una solución anaranjada, clara. Esta se calienta a 25ºC y se combina con 100 ml de agua y con 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se lava 2 veces con 100 ml de agua y 100 ml de solución saturada de sal común. La fase orgánica se concentra por evaporación y forma una mezcla constituida por aceite y cristales (22 g/rendimiento 40%). Tras cristalización del producto en bruto en 160 ml de etanol, se obtienen 9,0 g de cristales amarillos, punto de fusión 138-139º.
Ejemplo 4 Dibencilamida del ácido 5-bromobenzofuran-2-carboxílico
9
Se añade, gota a gota, a 5,2 g de cloruro de 5-bromo-benzofuran-2-carbonilo, en 100 ml de tolueno, bajo agitación, a 50-60ºC, una solución formada por 50 ml de tolueno y 7,9 g de dibencilamina en el transcurso de 10 minutos. Precipita un producto sólido, incoloro. Una vez concluida la adición gota a gota, se continúa agitando durante otras 3 horas a 100-110ºC. Tras refrigeración a 10ºC se separa el producto sólido (cloruro de dibencilamonio) mediante filtración por succión. A continuación se combina el filtrado con una mezcla formada por 150 ml de agua y 10 g de carbonato de sodio y se sacude perfectamente. La fase orgánica se separa, se lava de nuevo con 100 ml de agua, se seca con sulfato de sodio y se filtra. El filtrado se concentra por evaporación en el evaporador rotativo en vacío hasta residuo (residuo: 9,5 g). Tras recristalización en 100 ml de metanol quedan, tras el aislamiento, 6,5 g de producto (rendimiento 77%). Punto de fusión 114-115º.
Ejemplo 5 Dibencilamida del ácido 5-(4-bencil-piperazin-1-il)-bromobenzofuran-2-carboxílico
10
Se agitaron, bajo nitrógeno, 0,06 mg de Pd2DBA3 y 0,007 g de 2-diciclohexil-fosfino-2'-dimetilamino-bifenilo en 40 ml de tolueno a 25ºC durante 20 minutos. A continuación se añaden 1,58 g de la dibencilamida del ácido 5-bromo-2,3-dihidro-benzofuran-2-carboxílico, 0,98 g de 1-bencilpiperazina y 1,43 g de terc.-butilato de sodio y se agita durante 2 horas a 120ºC. La mezcla de la reacción, enfriada, se introduce, bajo agitación, en una mezcla formada por 150 ml de agua y 5 ml de ácido clorhídrico al 37%. Se neutraliza la mezcla de la reacción con 1,5 g de carbonato de sodio y se extraen las fases 3 veces con 100 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan con 5 g de sulfato de sodio y el filtrado se concentra por evaporación, en vacío, hasta residuo de tipo céreo (1,8 g de producto en bruto). El producto en bruto se disuelve en 100 ml de acetato de etilo, se aclara con carbón activo y se filtra. Mediante adición de 25 ml de ácido clorhídrico etanólico, 2 molar, precipita el producto de la piperazina en forma de hidrocloruro, se filtra, se lavan ulteriormente los cristales con 10 ml de acetato de etilo y se secan en vacío, a 40ºC. Pesada: 1,5 g/rendimiento 53% de la teoría, punto de fusión 196-198º.

Claims (5)

1. Derivados de benzofurano de la fórmula I
11
en la que
R
significa 1-piperazinilo, 4-R^{1}-piperazinilo o L,
R'
significa 2-R^{2}-5-R^{3}-pirrol-1-il-carbonilo, 4-R^{4}-piperazin-1-il-carbonilo, N,N-di-(terc.-butiloxicarbonil)-aminocarbonilo, 1,4-dihidro-benzo[d][1,2]oxazin-3-il-carbonilo o 3,4-dihidro-benzo-1H-ftalazin-2-il-carbonilo,
L
significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o un éster activado, un imidazoluro o un alquilsulfoniloxi con 1 hasta 6 átomos de carbono o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono,
R^{1}, R^{4}
significan, independientemente entre sí, H, bencilo u otro grupo protector de amino,
R^{2}, R^{3}
significan, independientemente entre sí, H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
R^{5}, R^{6}
significan, independientemente entre sí, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
Hal
significa F, Cl, Br o I,
así como sus sales.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
a)
(5-bromo-benzofuran-2-il)-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-metanona;
b)
(4-bencil-piperazin-1-il)-[5-(4-bencil-piperazin-1-il)-benzofuran-2-il]-metanona;
c)
[5-(4-bencil-piperazin-1-il)-benzofuran-2-il]-(1,4-dihidrobenzo[d][1.2]-oxazin-3-il-metanona;
d)
[5-(4-bencil-piperazin-1-il)-benzofuran-2-il]-(3,4-dihidro-1H-ftalazin-2-il)-metanona;
así como sus sales.
3. Empleo de los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1,
en la que
R
significa Cl, Br, I o 4-R^{1}-piperazinilo,
R'
significa 2-R^{2}-5-R^{3}-pirrol-1-il-carbonilo, 4-R^{4}-piperazin-1-il-carbonilo, N,N-di-(terc.-butiloxicarbonil)-aminocarbonilo, 1,4-dihidro-benzo[d][1,2]oxazin-3-il-carbonilo o 3,4-dihidro-benzo-1H-ftalazin-2-il-carbonilo,
R^{1}
significa bencilo u otro grupo protector de amino,
R^{4}
significa H, bencilo u otro grupo protector de amino,
R^{2}, R^{3}
significan, independientemente entre sí, H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
en la síntesis de la 1-[4-(5-cian-indol-3-il)-butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina y de sus sales, caracterizado porque se hace reaccionar 3-R-6-hidroxi-benzaldehído,
donde R 
\hskip1cm
significa Cl, Br o I,
con un compuesto de la fórmula II
IIX-CH_{2}-CO-Q
en la que
X
significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o un éster activado, un imidazoluro o alquilsulfoniloxi con 1 a 6 átomos de carbono o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono,
Q
significa OH u OR'' y
R''
significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
para dar compuestos de la fórmula IV
12
en la que
R
significa Cl, Br o I, y
Q
tiene los significados indicados,
porque se transforma Q, en el compuesto obtenido de este modo, en Cl, Br, I o en un éster activado, un imidazoluro o alquilsulfoniloxi con 1 a 6 átomos de carbono o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono,
porque se hacen reaccionar el compuesto, obtenido de este modo, con un compuesto de la fórmula III
IIIR'-H
en la que
R'
significa 2-R^{2}-5-R^{3}-pirrol-1-il-carbonilo, 4-R^{4}-piperazin-1-il-carbonilo, N,N-di-(terc.-butiloxicarbonil)-aminocarbonilo, 1,4-dihidro-benzo[d][1,2]oxazin- 3-il-carbonilo o 3,4-dihidro-benzo-1H-ftalazin-2-il-carbonilo, y
R^{2}, R^{3} y R^{4} 
\hskip0.8cm
tienen los significados indicados,
para dar un compuesto de la fórmula I
en la que
R
significa Cl, Br o I,
R'
significa 2-R^{2}-5-R^{3}-pirrol-1-il-carbonilo, 4-R^{4}-piperazin-1-il-carbonilo, N,N-di-(terc.-butiloxicarbonil)-aminocarbonilo, 1,4-dihidro-benzo[d][1,2]oxazin-3-il-carbonilo o 3,4-dihidro-benzo-1H-ftalazin-2-il-carbonilo,
R^{4}
significa H, bencilo u otro grupo protector de amino,
R^{2}, R^{3}
significan, independientemente entre sí, H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, porque se transforma R, en el compuesto de la fórmula I obtenido de este modo, en otro resto R, por reacción, catalizada por medio de metales de transición, con un compuesto de la fórmula V
V4-R^{1}-piperazina
en la que
R^{1}
significa bencilo u otro grupo protector de amino,
para dar un compuesto de la fórmula I en la que
R
significa 4-R^{1}-piperazinilo,
R'
significa 2-R^{2}-5-R^{3}-pirrol-1-il-carbonilo, 4-R^{4}-piperazin-1-il-carbonilo, N,N-di-(terc.-butiloxicarbonil)-aminocarbonilo, 1,4-dihidro-benzo[d][1,2]oxazin-3-il-carbonilo o 3,4-dihidro-benzo-1H-ftalazin-2-il-carbonilo,
R^{1}
significa bencilo u otro grupo protector de amino,
R^{4}
significa H, bencilo u otro grupo protector de amino,
R^{2}, R^{3}
significan, independientemente entre sí, H o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
porque se transforma el compuesto de la fórmula I, obtenido de este modo,
i) mediante saponificación básica, en primer lugar, en un compuesto de la fórmula VI
13
en la que
R
significa 4-R^{1}-piperazinilo y
R^{1}
significa bencilo u otro grupo protector de amino,
y a continuación se transforma con amoníaco en un compuesto de la fórmula VII
14
en la que
R
significa 4-R^{1}-piperazinilo y
R^{1}
significa bencilo u otro grupo protector de amino,
o
ii) se transforma directamente con amoníaco en un compuesto de la fórmula VII
15
en la que
R
significa 4-R^{1}-piperazinilo y
R^{1}
significa bencilo u otro grupo protector de amino,
porque se transforma el compuesto de la fórmula VII, obtenido de este modo, mediante disociación del grupo protector R^{1} en la 5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida o en una sal de adición con ácido, y
porque se hace reaccionar la 5-(1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida con 3-(4-clorobutil)-5-cian-indol para dar la 1-[4-(5-cian-indol-3-il)-butil]-4-(2-carbamoil-benzofuran-5-il)-piperazina y en caso dado se transforma en una sal de adición con ácido.
4. Empleo de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 como productos intermedios para la síntesis de medicamentos.
5. Empleo de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 como productos intermedios para la síntesis de medicamentos, que muestran efectos sobre el sistema nervioso central.
ES00949229T 1999-07-10 2000-06-29 Derivados de benzofurano. Expired - Lifetime ES2226884T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19932314A DE19932314A1 (de) 1999-07-10 1999-07-10 Benzofuranderivate
DE19932314 1999-07-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2226884T3 true ES2226884T3 (es) 2005-04-01

Family

ID=7914351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00949229T Expired - Lifetime ES2226884T3 (es) 1999-07-10 2000-06-29 Derivados de benzofurano.

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6531503B1 (es)
EP (1) EP1194426B1 (es)
JP (1) JP4908706B2 (es)
KR (1) KR100709378B1 (es)
CN (1) CN1178934C (es)
AR (1) AR024671A1 (es)
AT (1) ATE273973T1 (es)
AU (1) AU767413B2 (es)
BR (1) BRPI0012329B8 (es)
CA (1) CA2378603C (es)
CZ (1) CZ301441B6 (es)
DE (2) DE19932314A1 (es)
DK (1) DK1194426T3 (es)
ES (1) ES2226884T3 (es)
HK (1) HK1047275B (es)
HU (1) HU229135B1 (es)
IL (2) IL147494A0 (es)
MX (1) MXPA02000316A (es)
MY (1) MY122667A (es)
NO (1) NO328209B1 (es)
PL (1) PL196477B1 (es)
PT (1) PT1194426E (es)
RU (1) RU2278862C2 (es)
SI (1) SI1194426T1 (es)
SK (1) SK287360B6 (es)
TR (1) TR200200017T2 (es)
UA (1) UA73310C2 (es)
WO (1) WO2001004112A2 (es)
ZA (1) ZA200201085B (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006060597A1 (de) 2006-12-21 2008-06-26 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Benzofuran-2-carboxamiden
EP2110374A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
WO2010104194A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzofuran derivatives
EP2566862B1 (en) 2010-05-06 2015-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuranyl analogues as gpr119 modulators
JP2013525489A (ja) 2010-05-06 2013-06-20 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｇｐｒ１１９修飾因子としての二環式ヘテロアリール類似体
CN102964323B (zh) * 2012-11-13 2015-03-25 苏州永健生物医药有限公司 一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法
BR112015030248A2 (pt) * 2013-06-10 2017-07-25 Astellas Pharma Inc composto de amida heterocíclica aromática contendo nitrogênio bicíclico

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2724915A (en) * 1955-11-29 Snow remover
DE2757532A1 (de) * 1977-12-23 1979-07-05 Hoechst Ag N,n'-disubstituiertes cyclisches diamin und verfahren zu dessen herstellung
CA2164009A1 (en) * 1993-06-14 1994-12-22 Robert L. Dow Secondary amines as antidiabetic and antiobesity agents
DE4333254A1 (de) 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
DE19514567A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Benzofurane

Also Published As

Publication number Publication date
SK287360B6 (sk) 2010-08-09
KR20020016815A (ko) 2002-03-06
TR200200017T2 (tr) 2002-05-21
WO2001004112A3 (de) 2001-08-02
NO20020095L (no) 2002-01-09
ATE273973T1 (de) 2004-09-15
AU6266500A (en) 2001-01-30
SI1194426T1 (en) 2005-02-28
DE50007501D1 (de) 2004-09-23
AR024671A1 (es) 2002-10-23
CA2378603A1 (en) 2001-01-18
HUP0201903A3 (en) 2005-02-28
HK1047275B (zh) 2005-09-02
PT1194426E (pt) 2005-01-31
EP1194426B1 (de) 2004-08-18
CA2378603C (en) 2010-05-11
CN1178934C (zh) 2004-12-08
NO328209B1 (no) 2010-01-11
BR0012329B1 (pt) 2013-03-19
BRPI0012329B8 (pt) 2021-05-25
PL196477B1 (pl) 2008-01-31
CZ301441B6 (cs) 2010-03-03
AU767413B2 (en) 2003-11-06
RU2278862C2 (ru) 2006-06-27
MXPA02000316A (es) 2002-07-30
MY122667A (en) 2006-04-29
PL353157A1 (en) 2003-10-20
US6531503B1 (en) 2003-03-11
IL147494A0 (en) 2002-08-14
HUP0201903A2 (en) 2002-10-28
DE19932314A1 (de) 2001-01-11
SK62002A3 (en) 2002-05-09
UA73310C2 (en) 2005-07-15
KR100709378B1 (ko) 2007-04-20
HK1047275A1 (en) 2003-02-14
BR0012329A (pt) 2002-03-19
ZA200201085B (en) 2003-07-30
NO20020095D0 (no) 2002-01-09
EP1194426A2 (de) 2002-04-10
JP2003504364A (ja) 2003-02-04
IL147494A (en) 2008-03-20
HU229135B1 (en) 2013-08-28
DK1194426T3 (da) 2004-12-20
WO2001004112A2 (de) 2001-01-18
CN1356996A (zh) 2002-07-03
JP4908706B2 (ja) 2012-04-04
CZ200211A3 (cs) 2002-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2380098T3 (es) Procedimiento de preparación de una piperidina disustituida y productos intermedios
ES2201143T3 (es) Derivados del acido 5-amino-benzofurano-2-carboxilico.
TWI573786B (zh) 吡咯啶衍生物
AU675698B2 (en) Adhesion receptor antagonists
ES2282916T3 (es) Derivados de n-(fenil(alquilpiperidin-2-il)metil)benzamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
ES2209337T3 (es) Agentes antitromboticos.
KR100787649B1 (ko) 1-[(벤조이미다졸-1-일)퀴놀린-8-일]피페리딘-4-일아민유도체의 제조 방법
ES2224159T3 (es) Esteres y amidas de 1,4-piperidina disustituidos con actividad antagonista de 5-ht4.
ES2324173T3 (es) Amidas del acido pirrolopiridin-2-carboxilico.
CN114072411B (zh) 作为Wee1抑制剂的嘧啶衍生物
ES2431824T3 (es) Compuesto cíclico que tiene heteroátomo
TWI679204B (zh) 苯并惡唑并惡嗪酮類化合物的製備方法及其中間體和晶型
JP2008531677A (ja) ペプチド様化合物及び生物活性誘導体の製造
BRPI0510664B1 (pt) derivados de fenol e tiofenol 3 ou 4-monosubstituído, composição farmacêutica, combinação e uso dos compostos para tratamento de doenças relacionadas ao h3, incluindo transtornos do sistema nervoso central e transtornos inflamatórios
ES2226884T3 (es) Derivados de benzofurano.
ES2309822T3 (es) Derivado de amida del acido pirrolopiridina-2-carboxilico util como inhibidor de la glucogeno-fosforilasa.
JPH06345744A (ja) 新規ベンゾオキサゾール誘導体
ES2215055T3 (es) Antagonistas muscarinicos.
ES2373341T3 (es) Procedimiento para la preparación de pleuromutilinas.
ES2257168B1 (es) Ligandos del receptor 5-ht7.
ES2197295T3 (es) Azetidinas.
WO2010098145A1 (en) Oxyindole derivatives with motilin receptor agonistic activity
CA2751239C (en) Azetidines as histamine h3 receptor antagonists
ES2286332T3 (es) Procedimiento mejorado para la preparacion de 3-(2-(4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil)etil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4h-pirido(1,2-a)pirimidin-4-ona.
KR100617953B1 (ko) 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법