JP4734346B2 - 連結ヘテロアリール部分を含む化合物、ならびに食用組成物のための新規なうまみフレーバー改変剤、味物質および味覚増強剤としての使用 - Google Patents

連結ヘテロアリール部分を含む化合物、ならびに食用組成物のための新規なうまみフレーバー改変剤、味物質および味覚増強剤としての使用 Download PDF

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Description

（関連出願）
本出願は、米国仮特許出願第６０／６５０，０２９号（２００５年２月４日出願）の優先権を主張し、この米国出願の開示全体は、本明細書中で、全ての目的のために本明細書により参考として援用される。
（発明の分野）
本発明は、食品、飲料、および他の食用組成物用のフレーバーまたは味覚改変剤、たとえばフレーバリングまたはフレーバー剤およびフレーバーまたは味覚改変剤、さらに詳細にはセイボリー（「うまみ」）味覚改変剤、セイボリーフレーバー剤およびセイボリーフレーバー強化剤の発見に関する
（発明の背景）
数世紀に亘って、各種の天然および非天然組成物および／または化合物がその味覚を改善するために食品、飲料、および／または食用（可食）組成物に添加されてきた。２、３種類の基本的な「味覚」のタイプ（甘味、酸味、苦味、塩味、および「うまみ」／セイボリー）のみがあることが長く知られているが、味覚認識の生物的および生化学的基礎はあまり理解されておらず、大半の味覚改善または味覚改変剤は、主に単純な試行錯誤プロセスによって発見されてきた。
たとえば５つの既知の基本的な味覚の１つは、グルタミン酸モノナトリウム（「ＭＳＧ」）の「セイボリー」すなわち「うまみ」フレーバーであり、これは現在、多くの食品および飲料組成物にその「セイボリー」フレーバーを望ましく改善するために一般的に添加されている。ＭＳＧは一部の人々に有害反応を引き起こすことが既知であるが、ＭＳＧの人工代替品の確認については非常にわずかな進展しかなされていない。幾らかの天然発生型物質がＭＳＧの有効性をセイボリーフレーバー剤として向上または促進させることが既知であるため、所与の調味用途には、より少量のＭＳＧが必要とされる。たとえば天然発生型ヌクレオチド化合物イノシン１リン酸（ＩＭＰ）またはグアノシン１リン酸（ＧＭＰ）は、ＭＳＧのセイボリー味に対して相乗および／または倍増効果を有することが既知である。それにもかかわらずＩＭＰおよびＧＭＰは、天然源からの単離および精製、あるいは合成が困難で費用がかかり、それゆえ食品組成物の多く商用需要への限定された実際の利用を有する。ＦＭＰまたはＧＭＰ添加剤の添加の必要性に取って代わるための、ＭＳＧ自体のフレーバーを与える、および／またはそれにとって代わる、あるいはいずれかのＭＳＧの有効性を倍増させるより安価な化合物は、とりわけ化合物がコストおよび考えられるいずれかの健康上のリスクを最低限に抑えるために極めて低い濃度で使用できる場合、非常に貴重であり得る。
近年、一般にバイオテクノロジーにおいて、味覚認識の基礎的な生物学的および生化学的現象のより良好な理解において、実質的な進展が遂げられている。たとえば最近、味覚認識に関与する味覚受容体タンパク質が哺乳類で同定されている。特に、味覚認識に関与すると考えられているＧタンパク質結合受容体の２つの考えられるファミリ、Ｔ２ＲおよびＴ１Ｒが同定されている（たとえば非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６：特許文献１；ならびに特許文献２，特許文献３の技術，特許文献４，および特許文献５，ならびに特許文献６を参照）。すぐ上で引用した論文、特許出願、および交付済み特許のすべての開示はこれによって、Ｔ２ＲおよびＴ１Ｒ哺乳類味覚受容体タンパク質の同一性および構造ならびに細胞系においてこれらの受容体を人工的に発現するための、そして得られた細胞系を潜在的な「セイボリー」フレーバー剤として化合物をスクリーニングするために使用する方法のそれらの開示を含めて、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れられている。
Ｔ２Ｒファミリは、苦味認識に関与する２５を超える遺伝子のファミリを含むのに対して、Ｔ１Ｒは３つのメンバーＴ１Ｒ１、Ｔ１Ｒ２およびＴ１Ｒ３のみを含む（非特許文献６を参照）。最近、特許文献４および／または特許文献５には、あるＴ１Ｒメンバーが適切な哺乳類細胞系において同時発現されるときに、集合して官能性味覚受容体を形成することが開示された。特に適切な宿主細胞におけるＴ１Ｒ１およびＴ１Ｒ３の同時発現が、グルタミン酸モノナトリウムを含むセイボリー味刺激に反応する官能性Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３セイボリー（「うまみ」）味覚受容体を生じさせることが見出された（Ｌｉ，ら（同上）を参照。上で引用した参考文献はまた、標的化合物の存在下で蛍光撮像によってＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３またはＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３受容体活性を測定するアッセイおよび／または高スループットスクリーンも開示した。
ごく最近では、うまみおよび／または甘味物質、および／またはＭＳＧの「うまみ」味、および／または各種の天然および人工甘味料の甘味の相乗強化剤としての、あるアミド化合物の使用を開示したある米国および国際特許出願が、本出願人の一部によって出願されている。たとえば２００３年８月６日に出願された米国特許仮出願番号６０／４９４，０７１、２００４年３月９日に出願された米国特許仮出願番号６０／５５２，０６４、２００４年８月６日に出願され、２００５年４月２１日に特許文献７として公開された米国の一般の特許出願番号１０／９１３，３０３；２００４年８月６日に出願され、２００５年５月１２日に特許文献８として公開されたＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０４／２５４１９、および２００５年２月１７日に公開された特許文献９を参照。すぐ上で引用した特許出願のすべての開示はこれによって、潜在的な「セイボリー」または甘味フレーバー剤または強化剤として作用できるアミド化合物の同一性および構造のそれらの開示を含めて、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れられている。それにもかかわらず、新たな改良された味覚増強化合物に対する要求が引き続いてある。
本発明者らは、下で説明する各種の発明に到達するために、上述のアッセイおよび／または高スループットスクリーニング方法を利用して、非常に多数の最初の化合物からＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３「セイボリー」味覚受容体の活性を調節する、ごく少数の連結ヘテロアリール「リード」化合物を同定し、続いて調査、評価および修正の長期に渡る複雑な反復プロセス、ならびに化学構造最適化に着手した。
米国特許第６，４６２，１４８号明細書 国際公開第０２／０６２５４号パンフレット 国際公開第００／６３１６６号パンフレット 国際公開第０２／０６４６３１号パンフレット 国際公開第０３／００１８７６号パンフレット 米国特許出願公開第２００３／０２３２４０７号明細書 米国特許出願公開第２００５／００８４５０６号明細書 国際公開第２００５／０４１６８４号パンフレット 国際公開第２００５／０１５１５８号パンフレット Ｎｅｌｓｏｎ，ら、Ｃｅｌｌ（２００１）１０６（３）：３８１−３９０ Ａｄｌｅｒ，ら、Ｃｅｌｌ（２０００）１００（６）：６９３−７０２ Ｃｈａｎｄｒａｓｈｅｋａｒ，ら、Ｃｅｌｌ（２０００）１００：７０３−７１１ Ｍａｔｓｕｎａｒｎｉ，ら、Ｎｕｍｂｅｒ（２０００）４０４：６０１−６０４ Ｌｉ，ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｄ．ＵＳＡ（２００２）９９：４９６２−４９６６ Ｍｏｎｔｍａｙｅｕｒ，ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）４（Ｓ）：４９２−４９８
本発明は多くの態様を有し、そのすべては式（Ｉ）で示す一般的な構造を有する連結ヘテロアリール部分を含むある非天然発生型化合物、それらの化合物の合成方法、さらに、それらの化合物ならびにその食用に（ｃｏｍｍｅｓｔｉｂｌｙ）許容される塩および／または化合物の、食用組成物またはその１つ以上の前駆成分のためのセイボリーフレーバー剤としての使用とに関する。多くの実施形態では、本発明は食用製品のセイボリー味を調節するための方法であって：
ａ）少なくとも１つの食用製品、またはその１つ以上の前駆物質を提供するステップと；
ｂ）改変食用製品を生成するために、食用製品またはその１つ以上の前駆物質を式（１）の少なくとも１つの化合物、またはその食用的に許容される塩の少なくともセイボリーフレーバー調節量と化合させるステップと；
を含む方法に関し；
式（Ｉ）の化合物は、式：
Figure 0004734346
 （式中、
ｉ）Ａｒは、それに結合された少なくとも１つの置換基ラジカルを場合により有するアリールまたはヘテロアリールラジカルであり；
ｉｉ）Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＣＲ１Ｒ２、またはＮＲ５であり；
ｉｉｉ）ｍは、整数０または１であり；
ｉｖ）ｈＡｒ１は、場合により置換されたヘテロアリール環ラジカルであり；
ｖ）Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＣＲ８Ｒ９、またはＮＲ１０であり；
ｖｉ）ｎは、整数０、１、２、または３であり；
ｖｉｉ）ｈＡｒ２は、場合により置換されたヘテロアリール環ラジカルである）
を有する。
式（Ｉ）の化合物の関連する実施形態において、ｈＡｒ２は、場合により置換されたアリールラジカル、たとえばフェニルラジカルであり得る。
式（Ｉ）の化合物に関する本発明の追加の実施形態は、式（Ｉ）の化合物あるいはその各種の亜属または種化合物あるいはその食用的に許容される塩の１つ以上を含む改変食用製品または組成物、あるいは上記、または下記で挙げるプロセスによって製造した製品を提供する。たとえばさらなる関連実施形態において、本明細書で開示する本発明は：
ａ）少なくとも１つの食用製品、またはその１つ以上の前駆物質、および
ｂ）式：
Figure 0004734346
 （式中、
ｉ）Ａｒは、ベンゼン環あるいは５または６員ヘテロアリール環より独立して選択される１または２個の芳香環を含む単環または２環アリールまたはヘテロアリールラジカルであり、各芳香環は場合により、それに結合された１、２、または３個のＲ２０置換基ラジカルを有し、各Ｒ２０ラジカルは、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択され；
ｉｉ）ｈＡｒ１は、酸素、硫黄および／または窒素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、場合により置換された５または６員ヘテロアリール環ラジカルであり、ヘテロ芳香環のいずれの残存メンバーもＣＲ６、Ｎ、ＮＲ７より独立して選択され；
ｉｉｉ）Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＣＲ８Ｒ９、またはＮＲ１０であり；
ｉｖ）ｎは、整数０、１、２、または３であり；
ｖ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、水素、酸素、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択され、Ｒ７およびＲ１０は、水素、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択され、Ｒ６は、水素、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルであり；
ｖｉ）ｈＡｒ２は、少なくとも１つの環炭素原子および少なくとも１つの環窒素原子を有する、場合により置換された５または６員ヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環の残存メンバーは、ＣＲ３０、Ｎ、ＮＲ３１、Ｏ、およびＳより独立して選択され、各Ｒ３０は、水素、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択され、各Ｒ３１は、水素、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択される）
を有する少なくとも１つの化合物；またはその食用的に許容される塩の少なくともセイボリーフレーバー調節量
を含む味覚改変食用組成物に関する。
一部のそのような実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の連結ヘテロアリール化合物の亜属および食用組成物のセイボリー味を調節する方法でのその使用に関する。たとえば連結ヘテロアリール化合物の１つの亜属は、下の式（ＩＡ）に示す構造：
Figure 0004734346
 （式中、
ｉ）ｎ’は、整数０、１、２、または３であり、各Ｒ２０は、ヒドロキシ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルから成る群より独立して選択され、
ｉｉ）ｎ”は、０、１、２、または３であり、各Ｒ３０は、ヒドロキシ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルから成る群より独立して選択され、
ｉｉｉ）Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、またはＣＨ２であり、
ｉｖ）Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チオフラニル、ピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、またはベンゾピロリル環であり、
ｖ）ｈＡｒ１は、構造：
Figure 0004734346
 を有し、
（１）Ｘ１は、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
（２）Ｘ２は、ＮまたはＣＲ６であり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルであり、
（３）Ｘ３は、ＮまたはＣＲ６であり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルであり、
ｖｉ）ｈＡｒ２は、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニル環である）
またはその食用的に許容される塩を有する。
セイボリーフレーバー剤として有用である、式（Ｉ）の連結ヘテロアリールの別の関連する亜属は、下の式（ＩＢ）：
Figure 0004734346
 （式中
ｉ）ｎ’は、０、１、２、または３であり、各Ｒ２０は、ヒドロキシ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、およびアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＣＯＲ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＨＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２１、またはＳＲ２１ラジカルより選択されるＣ１〜Ｃ４ラジカルより独立して選択され、Ｒ２１は、アルキルであり、
ｉｉ）ｎ”は、０、１、２、または３であり、各Ｒ３０は、ヒドロキシ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、およびアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＣＯＲ３２、ＣＯ２Ｒ３２ＮＨＲ３２、ＮＲ３２Ｒ３２’、，またはＳＲ３２ラジカルから選択されるＣ１〜Ｃ４ラジカルより独立して選択され、Ｒ３２は、アルキルであり、
ｉｉｉ）Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、またはＣＨ２であり、
ｉｖ）Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チオフラニル、またはピロリル環である）
で示す構造を有するトリアゾール化合物またはその食用的に許容される塩である。
式（Ｉ）の連結ヘテロアリールのなお別の関連する亜属は、ＸおよびＹリンカー基の両方が存在する下の式（ＩＣ）：
Figure 0004734346
 （式中、
ｉ）ｎ’は、０、１、２、または３であり、各Ｒ２０は、ヒドロキシル、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルから成る群より独立して選択され、
ｉｉ）ｎ”は、０、１、２、または３であり、各Ｒ３０は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルから成る群より独立して選択され、
ｉｉｉ）Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、またはＣＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は、水素、酸素、ヒドロキシル、ＮＨ２、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択され、
ｉｖ）Ｙは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、またはＣＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は、水素、酸素、ヒドロキシル、ＮＨ２、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択され、
ｖ）Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チオフラニル、またはピロリル環である）
に示す構造を有するトリアゾール化合物またはその食用的に許容される塩である。
式（Ｉ）の連結ヘテロアリールのなお別の関連する亜属は、式（ＩＤ）：
Figure 0004734346
 （式中、
ｉ）ｎ’は、０、１、２、または３であり、各Ｒ２０は、ヒドロキシ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルから成る群より独立して選択され、
ｉｉ）ｎ”は、０、１、２、または３であり、各Ｒ３０は、ヒドロキシ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルから成る群より独立して選択され、
ｉｉｉ）Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、またはＣＨ２であり、
ｉｖ）Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チオフラニル、ピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、またはベンゾピロリル環であり、
ｖ）ｈＡｒ１は、構造
Figure 0004734346
 （式中、Ｒ６およびＲ６’は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択される）を有し、
ｖｉ）ｈＡｒ２は、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニル環である）
に示すような、６員窒素ヘテロアリールであるｈＡｒ１ヘテロアリール環を有する化合物である。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、および（ＩＤ）の連結ヘテロアリール化合物、ならびにそれに含まれる種化合物は、インビトロでおおよそマイクロモル以下のきわめて予想外の低濃度のＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３「セイボリー」（「うまみ」）味覚受容体タンパク質に結合および／またはこれを活性化することができる。連結ヘテロアリール化合物は、以下で報告する式（Ｉ）の選択した化合物の実際のヒト味覚試験によって確認されているように、動物またはヒトのセイボリーフレーバー受容体とインビボで同じまたは同様の方式で相互作用するとも考えられている。
したがって、本明細書の以下でさらに説明する式（Ｉ）の連結ヘテロアリール化合物の亜属および種の多くは、ＭＳＧのセイボリーフレーバーの代用となる、および／またはセイボリーフレーバーを相乗的に強化する、セイボリーフレーバー剤、またはセイボリー強化剤として予想外に低い濃度で使用できる。
式（Ｉ）のヘテロ環化合物およびその置換基ラジカルまたは基の化学的および物理的特徴に対するさらなる任意の制限を以下で述べる。式（Ｉ）に含まれる構造を持つヘテロ環化合物の一部は、各種の目的のために従来技術で公知の方法によって合成されているが、発明者らの知る限りでは、そのような連結ヘテロアリール化合物がセイボリーフレーバー剤、またはセイボリー味強化剤として利用できることは以前に認識されていない。さらに、本明細書で開示する式（Ｉ）のヘテロ環化合物の多くが、以前に全く合成されたことがなく、セイボリー味フレーバー剤または味強化剤であることの予想外の特性を有する新規な化合物である。
本発明は、本発明の化合物に食用製品またはその前駆物質を接触させることによって生成される、フレーバー改変食用製品、たとえば食品および飲料にも関する。
多くの実施形態において、本明細書でさらに同定、説明、および／または主張される式（Ｉ）の１つ以上の連結ヘテロアリール化合物、またはその食用的に許容される塩は、ＭＳＧなど他のセイボリー化合物との混合物で、またはそれらと組合せて、ヒトまたは動物が消費する食料品、および飲料組成物、またはその前駆物質でのセイボリーフレーバー強化剤として使用できる。
多くの実施形態において、式（Ｉ）の連結ヘテロアリール化合物およびその各種の亜属はＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体アゴニストであり、したがってヒトにおけるセイボリー味覚認識を誘起または強化できると考えられる。式（Ｉ）のヘテロ環化合物および／またはヘテロ環化合物のその各種の亜属の多くは、ＭＳＧと共に、または単独で使用されるときに、驚くほど低濃度でインビトロでの反応、およびヒトのセイボリー味覚認識を上昇または調節する。
一部の実施形態において、本発明は、新規な化合物、フレーバー剤、フレーバー強化剤、フレーバー改変化合物、および／または式（Ｉ）の化合物、ならびにその各種の亜属および種化合物を含有する組成物に関する。
一部の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその食用的に許容される塩を含有する、ヒトまたは動物の消費に適した食用および医用組成物、またはその前駆物質に関する。
上述の議論は本発明のある態様を要約するに過ぎず、本発明をこのように限定するものでもなく、そのように意図しておらず、また、そのように解釈すべきでもない。
（発明の詳細な説明）
本発明は、本発明の各種の実施形態およびそれに含まれる実施例への、ならびに化学図および表ならびに上記および下記の説明への以下の詳細な説明の参照によって容易に理解できよう。本化合物、組成物、および／または方法を開示および説明する前に、請求項によって特に示されない限り、本発明が特定の食品または食品調製方法に、特定の食用担体または調合物に、または本発明の化合物を経口投与のための食用製品または組成物へ調合する特別の様式に限定されないことは、関連分野の当業者が十分に認識しているようにこれらがもちろん変化することがあるため、理解されるはずである。本明細書で使用する用語が、特別な実施形態を説明するだけのためであり、限定されるものでないことも理解されるはずである。
（定義）
「食用的に許容される担体または賦形剤」は、本発明の化合物の生物学的有効性が最大となるように本発明の化合物を分散／希釈形で投与するための、本発明の化合物の所望の分散投薬形を調製するために使用される固体または液体媒体および／または組成物である。食用的に許容される担体は、多くの一般的な食品成分、たとえば中性、酸性、または塩基性ｐＨの水、果物または野菜ジュース、酢、マリネ、ビール、ワイン、牛乳またはコンデンスミルクなどの天然水／脂肪エマルジョン、可食油およびショートニング、脂肪酸およびそのアルキルエステル、プロピレングリコールの低分子量オリゴマー、脂肪酸のグリセリルエステル、およびそのような疎水性物質の水性溶媒による分散物またはエマルジョン、塩化ナトリウムなどの塩、小麦粉、エタノールなどの溶媒、植物粉末または小麦粉などの固体可食希釈剤、あるいは他の液体ヒビクル；分散または懸濁助剤；界面活性剤；等張剤；増粘または乳化剤、保存料；固体バインダ；潤滑剤などを含む。
「フレーバー」は本明細書では、甘味、酸味、塩味、苦味、うまみ、およびその他を含む、対象における味および／臭いの認識を指す。対象はヒトまたは動物であり得る。
「フレーバー剤」は本明細書では、動物またはヒトにおいてフレーバーまたは味を誘起する化合物またはその生物学的に許容される塩を指す。
「フレーバー改変剤」は本明細書では、動物またはヒトにおいて天然または合成フレーバー剤の味および／または臭いを、強化または増強、および誘起することを含めて、調節する化合物またはその生物学的に許容される塩を指す。
「フレーバー強化剤」は本明細書では、天然または合成フレーバー剤の味または臭いを強化および／または倍増する化合物またはその生物学的に許容される塩、あるいはフレーバー強化剤を含む食用組成物を指す。
「セイボリーフレーバー」は本明細書では、動物またはヒトにおいてＭＳＧ（グルタミン酸モノナトリウム）によって通例誘起されるセイボリー「うまみ」味を指す。
「セイボリーフレーバー剤」、「セイボリー化合物」または「セイボリー受容体活性化化合物」は本明細書では、対象において検出可能なセイボリーフレーバー、たとえばＭＳＧ（グルタミン酸モノナトリウム）を引き出す化合物またはその生物学的に許容される塩、あるいはインビトロでＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を活性化する化合物を指す。対象は、ヒトまたは動物でありうる。
「セイボリーフレーバー改変剤」は本明細書では、動物またはヒトにおいて天然または合成セイボリーフレーバー剤、たとえばグルタミン酸モノナトリウム（ＭＳＧ）のセイボリー味を、強化または補強、誘起、および遮断することを含めて、調節する化合物またはその生物学的に許容される塩を指す。
「セイボリーフレーバー強化剤」は本明細書では、動物またはヒトにおいて天然または合成セイボリーフレーバー剤、たとえばグルタミン酸モノナトリウム（ＭＳＧ）のセイボリー味を強化または増強する化合物またはその生物学的に許容される塩を指す。
「うまみ受容体活性化化合物」は本明細書では、うまみ受容体、たとえばＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を活性化する化合物を指す。
「うまみ受容体調節化合物」は本明細書では、うまみ受容体を調節（活性化、強化または遮断）する化合物を指す。
「うまみ受容体強化化合物」は本明細書では、天然または合成うまみ受容体活性化化合物、たとえばグルタミン酸モノナトリウム（ＭＳＧ）の効果を強化または増強する化合物を指す。
「セイボリーフレーバー調節量」は本明細書では、食用または医用製品または組成物、あるいはその前駆物質におけるセイボリー味を、ヒト対象によって十分に認識されるように変化（上昇または低下のどちらか）させるのに十分である、式（Ｉ）の化合物の量を指す。本発明の多くの実施形態において、大半のヒト対象がヘテロ環化合物を含む食用組成物のセイボリーフレーバーの調節を認識するためには、ヘテロ環化合物の少なくとも約０．００１ｐｐｍが存在する必要がある。所望の程度のセイボリーフレーバー調節を経済的に提供するために通例利用される広範囲の濃度は、約０．００１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍであり、または狭い範囲は約０．１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍであり得る。セイボリーフレーバー調節量の代わりの範囲は、約０．０１ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍ、または約０．１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍであり得る。
「セイボリーフレーバー強化量」は本明細書では、食用または医用製品または組成物中の、動物またはヒトによって認識される天然または合成フレーバー剤、たとえばグルタミン酸モノナトリウム（ＭＳＧ）の味を強化するのに十分である化合物の量を指す。広範囲のセイボリーフレーバー強化量は約０．００１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍであり、または狭い範囲は約０．１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍであり得る。セイボリーフレーバー強化量の代替範囲としては、約０．０１ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍ、または約０．１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍであり得る。
「うまみ受容体調節量」は本明細書では、うまみ味覚受容体タンパク質を調節（活性化、強化または遮断）するのに十分である化合物の量を指す。本発明の多くの実施形態において、うまみ受容体調節量は、少なくとも約１ｐＭ、または少なくとも約１ｎＭ、または少なくとも約１０ｎＭ、または少なくとも約１００ｎＭ（すなわち約０．１μＭ）である。「Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体調節または活性化量」は、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を調節または活性化するのに十分である化合物の量である。これらの量は好ましくは、うまみ受容体調節量と同じである。
「うまみ受容体」は、セイボリー化合物によって調節できる味覚受容体であり得る。好ましくは、うまみ受容体はＧタンパク質共役受容体、さらに好ましくは、うまみ受容体はＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体である。
本発明の化合物はうまみ受容体を調節して、好ましくはＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体のアゴニストである。この受容体のアゴニストは、Ｇタンパク質シグナルカスケードを活性化する効果を有する。多くの場合、受容体に対する化合物のこのアゴニスト効果も味覚試験で認識されるセイボリーフレーバーを生成する。したがってそのような発明の化合物は、たとえば食用製品において一部には十分に許容されない、ＭＳＧの代替物または強化剤として作用することが望ましい。
加えて、このアゴニスト効果はまた、本発明の化合物がＭＳＧなどの別のセイボリーフレーバー剤と組合されたときに発生する相乗セイボリー味効果の原因でもある。ヌクレオチド、ＩＭＰまたはＧＭＰは従来、ＭＳＧに添加されてＭＳＧのセイボリーフレーバーを識別するので、同じセイボリーフレーバーを提供するためには、ＭＳＧ単独と比較して比較的少ないＭＳＧが必要である。したがって、本発明の化合物をＭＳＧなどの別のセイボリーフレーバー剤を組合せると、高価なヌクレオチド、たとえばＩＭＰをフレーバー強化剤として添加する必要が好都合に無くなり、同時にセイボリー化合物またはＭＳＧ単独と比較して同じセイボリーフレーバーを提供するために必要なＭＳＧなどのセイボリー化合物の量が減少する、または無くなることが好ましい。
「相乗効果」は、それぞれ個別の化合物に関連する味効果またはフレーバー関連効果の和と比較して、セイボリー化合物または受容体活性化化合物の組合せの強化されたセイボリーフレーバーに関連する。セイボリー強化化合物の場合、ＭＳＧの有効性に対する相乗効果は、２．０以上の、または好ましくは５．０以上の、または１０．０以上の、または１５．０以上のＥＣ５０比（本明細書の以下で定義）を有する、式（Ｉ）の化合物で示される。
本明細書で述べる化合物が１つ以上のキラル中心を有するとき、そのようなキラル中心の空間配置は独立して、ＲまたはＳ配置、または２つの混合物であり得る。キラル中心はさらに、ＲまたはＳあるいはＲ、Ｓまたはｄ、Ｄ、ｌ、Ｌあるいはｄ、ｌ、Ｄ，Ｌと示すことができる。同様に本発明の化合物は、それらが光学活性形で存在できる場合、エナンチオマーのラセミ混合物の形で、または実質的に単離および精製形での別個のエナンチオマーのどちらかの形で、またはエナンチオマーのいずれかの相対比率より成る混合物として存在できる。本明細書の請求項でそのように示す場合、健康上または効力上の理由で開示した潜在的に光学活性のヘテロ環化合物の単一のエナンチオマーが望まれるならば、好ましくは、それは少なくとも約８０％の、または少なくとも約９０％の、または少なくとも約９５％の、または少なくとも約９８％の、または少なくとも約９９％の、または少なくとも約９９．５％のエナンチオマー過剰率で存在する。
本明細書で使用するように「炭化水素残基」は、炭素および水素原子のみを含有する、より大きい化合物内の化学サブグループまたはラジカルを指す。炭化水素残基は、脂肪族または芳香族、直鎖、環式、分岐、飽和または不飽和であり得る。多くの実施形態において、炭化水素残基は、限定された寸法サイズおよび分子量であり、１〜１８個の炭素原子、１〜１６個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含むことができる。
炭化水素残基は、「置換された」と説明されるとき、置換残基の炭素および水素原子に加えて、独立して選択される１つ以上のヘテロ原子、たとえばＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、またはハロゲン（フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素）、あるいはヘテロ原子（ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈ、など）を含有する１つ以上の置換基を含有するか、またはそれにより置換される。置換炭化水素残基はカルボニル基、アミノ基、ヒドロキシル基なども含有でき、または炭化水素残基の「主鎖」に挿入されたヘテロ原子を含有する。
本明細書で使用するように「無機」基または残基は、炭素を含まないが、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、１つ以上のハロゲン、あるいはアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンから成る群より独立して選択される１つ以上の原子を好ましくは含む周期律表からの他のヘテロ原子を含有する１〜１６個の原子を有する、本明細書で開示または請求する有機分子上の中性、カチオン性またはアニオン性ラジカル置換基を指す。無機ラジカルの例は、限定されないが、Ｈ、Ｎａ＋、Ｃａ＋＋およびＫ＋、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含むハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３ −、ＰＯ３Ｈ、ＰＯ３ −、ＮＯ、ＮＯ２またはＮＨ２などを含む。
本明細書で使用するように「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、それぞれ飽和、少なくとも１つの二重結合を持つ不飽和、そして少なくとも１つの三重結合を持つ不飽和である、直鎖および分岐鎖ならびに環式１価置換基を含む。
「アルキル」は、直鎖または分岐炭素鎖を有する非環式炭化水素化合物から炭化水素を除去して、水素原子を別の原子あるいは有機または無機置換基と置換えることによって、アルカンから概念的に生成できる炭化水素基を指す。本発明の一部の実施形態において、アルキル基は、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、ｔｅｒｔ−アミル、ヘキシルなどである。本発明の多くの実施形態は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチル基を含む「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基（あるいは「低級アルキル」基と呼ぶ）を含む。本発明の好ましいアルキル基の一部は、３つ以上の炭素原子、好ましくは３〜１６個の炭素原子、４〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有する。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するアルキル基または残基に構造的に類似している。一部の実施形態において、アルケニル基は、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニルはもちろんのこと、直鎖および分岐鎖のジエンおよびトリエンによって例示される「Ｃ２〜Ｃ７アルケニル」である。他の実施形態において、アルケニルは２〜４個の炭素原子に制限される。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含むアルキル基またはラジカルに類似している。好ましいアルキニル基は、「Ｃ２〜Ｃ７アルキニル」、たとえばエチニル、プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、５−ヘプチニルはもちろんのこと、エン−インを含む直鎖または分岐鎖のジ−およびトリ−インである。
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」および「置換アルキレン」という用語は、１つ以上の水素原子が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ７、アルコキシ、またはアルコキシアルキル、オキソ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ナフチル、アミノ、（１置換）アミノ、（２置換）アミノ、グアニジノ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、イミダゾリル、インドリル、ピロリジニル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、シアノ、メチルスルホニルアミノ、チオール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオまたはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基を含むことができる、１つ以上の、好ましくは独立して選択された１または２つの有機または無機置換基またはラジカルによって概念的に置換されている、本明細書で述べるアルキル、アルケニル、またはアルキニル基またはラジカルを示す。置換アルキル基は、１回以上、好ましくは１または２回、同じまたは異なる置換基によって置換できる。本発明の多くの実施形態において、実質的なアルキルの置換基の好ましい基は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびトリフルオロメトキシ基を含む。置換基の上記のリストを含む本発明の多くの実施形態において、置換基のなおさらに好ましい基は、ヒドロキシ、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、およびトリフルオロメトキシ基を含む。
上記の置換アルキル基の例は、２−オキソ−プロパ−１−イル、３−オキソ−ブタ−１−イル、シアノメチル、ニトロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、テトラヒドロピラニルオキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、アリルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、６−ヒドロキシヘキシル、２，４−ジクロロ（ｎ−ブチル）、２−アミノプロピル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、１−ブロモエチル、２−クロロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１−ヨードエチル、２−ヨードエチル、１−クロロプロピル、２−クロロプロピル、３−クロロプロピル、１−ブロモプロピル、２−ブロモプロピル、３−ブロモプロピル、１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、Ｎ−ベンゾイル−２−アミノエチル、Ｎ−アセチル−２−アミノエチル、Ｎ−ベンゾイル−１−アミノエチル、Ｎ−アセチル−１−アミノエチルなどを含む。
置換アルケニル基の例は、スチレニル、３−クロロ−プロペン−１−イル、３−クロロ−ブテン−１−イル、３−メトキシ−プロペン−２−イル、３−フェニル−ブテン−２−イル、１−シアノ−ブテン−３−イルなどを含む。幾何異性は重要でなく、所与の置換二重結合についてすべての幾何異性体を含むことができる。
置換アルキニル基の例は、フェニルアセチレン−１−イル、１−フェニル−２−プロピン−１−イルなどを含む。
ハロアルキルは、対応するアルキル基の１個以上の水素がハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素）によって置換えられた置換アルキル基または残基である。好ましいハロアルキルは、１〜４個の炭素原子を有することができる。好ましいハロアルキル基の例は、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチル基を含む。
ハロアルコキシ基は、アルコキシ基のＲ基からの１個以上の水素がハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素）であるアルコキシ基または残基である。好ましいハロアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有することができる。好ましいハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｏｘｙ）およびペンタフルオロエトキシ基を含む。
「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合された酸素原子によって置換された２個の追加の炭素原子に結合された炭素原子を示し、それによりケトンラジカルまたは残基を形成する。
「アルコキシ」または「アルコキシル」は−ＯＲラジカルまたは基を指し、Ｒはアルキルラジカルである。一部の実施形態において、アルコキシ基はＣ１〜Ｃ８であり、他の実施形態ではＲが低級アルキルであるＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよび同様のアルコキシ基であり得る。「置換アルコキシ」という用語は、Ｒ基が置換アルキル基または残基であることを意味する。置換アルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびアルコキシアルキル基、たとえばメトキシメチル、メトキシエチル、ポリオキソエチレン、ポリオキソプロピレン、および同様の基を含む。
「アルコキシアルキル」は、−Ｒ−Ｏ−Ｒ’基またはラジカルを指し、ＲおよびＲ’は、アルキル基である。一部の実施形態において、アルコキシアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ８であり得、他の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ４であり得る。多くの実施形態において、ＲおよびＲ’はどちらも低級アルキル、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよび同様のアルコキシ基である。アルコキシアルキル基の例は、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、およびメトキシブチルならびに同様の基を含む。
「アシルオキシ」は、Ｒがアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリール基であるＲＣＯ２−エステル基、あるいはＲラジカルが１〜７個または１〜４個の炭素原子を含むラジカルを指す。多くの実施形態において、Ｒは、アルキルラジカルであり、そのようなアシルオキシラジカルは、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシなどによって例示される。他の実施形態において、Ｒ基はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
本明細書で使用するように「アシル」は、カルボニル基を通じて追加の有機残基に共役されて、ケトンラジカルまたは基を形成する、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび関連ヘテロ形の定義を含む。好ましいアシル基は、「Ｃ１〜Ｃ７アシル」、たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイルなどである。さらに好ましいアシル基は、アセチルおよびベンゾイルである。
「置換アシル」という用語は、Ｒ基が１個以上の、好ましくは１または２個のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ナフチル、アミノ、（１置換）アミノ、（２置換）アミノ、グアニジノ、ヘテロ環式環、置換ヘテロ環式環、イミダゾリル、インドリル、ピロリジニル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、シアノ、メチルスルホニルアミノ、チオール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオまたはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基によって置換されたアシル基を示す。置換アシル基は、１回以上、好ましくは１または２回、同じまたは異なる置換基によって置換できる。
Ｃ１〜Ｃ７置換アシル基の例は、４−フェニルブチロイル、３−フェニルブチロイル、３−フェニルプロパノイル、２−シクロヘキサニルアセチル、シクロヘキサンカルボニル、２−フラノイルおよび３−ジメチルアミノベンゾイルを含む。
シクロアルキル残基または基は、１つ以上の水素原子が有機または無機置換基によって置換えられた環式単環または２環炭化水素化合物に構造的に関連付けられる。本発明のシクロアルキルは、少なくとも３〜１２個の、またはさらに好ましくは３〜８個の環炭素原子、またはさらに好ましくは４〜６個の環炭素原子を含む。そのようなシクロアルキル（ｃｙｃｌａｌｋｙｌ）残基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル環、および飽和２環または縮合多環シクロアルカン、たとえばデカリン基、多環ノルボルニルまたはアダマンチル（ａｄａｍａｎｔｌｙ）基などを含む。
好ましいシクロアルキル基は、「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環を含む。同様に、「Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル」という用語は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環を含む。
「置換シクロアルキル」は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホキシド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルスルホキシド、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアルキル、オキソ（１置換）アミノ、（２置換）アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、フェニルチオ、フェニルスルホキシド、フェニルスルホニル、アミノより独立して選択される１〜４個の、または好ましくは１または２個の置換基によって置換された、上で定義したシクロアルキル環を示す。置換シクロアルキル基の多くの実施形態において、置換シクロアルキル基は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびトリフルオロメトキシ基より独立して選択される１、２、３、または４個の置換基を有するであろう。
「シクロアルキレン」という用語は、シクロアルキルラジカルが、２つの独立した追加の基を共に連結する２つの位置で結合されている、上で定義したようなシクロアルキルを意味する。同様に「置換シクロアルキレン」という用語は、シクロアルキルラジカルが、２つの独立した追加の基を共に連結する２つの位置で結合されており、少なくとも１つの追加の置換基をさらに持つシクロアルキレンを意味する。
「シクロアルケニル」という用語は、好ましくは１、２、または３−シクロペンテニル環、１、２、３または４−シクロヘキセニル環、あるいは１、２、３、４または５−シクロヘプテニル環を示し、これに対して「置換シクロアルケニル」という用語は、置換基によって、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、アルコキシアルキル、トリフルオロメチル、カルボキシ、アルコキシカルボニルオキソ、（１置換）アミノ、（２置換）アミノ、フェニル、置換フェニル、アミノ、または保護アミノによって置換された、上のシクロアルケニル環を示す。
「シクロアルケニレン」という用語は、シクロアルケニルラジカルが、２つの独立した追加の基を共に連結する２つの位置で結合されている、上で定義したようなシクロアルケニル環である。同様に「置換シクロアルケニレン」という用語は、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホキシド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルスルホキシド、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシアルキル、オキソ、（１置換）アミノ、（２置換）アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル、置換フェニル、フェニルチオ、フェニルスルホキシド、フェニルスルホニル、アミノ、または置換アミノ基によってさらに置換されたシクロアルケニレンを意味する。
「ヘテロ環」またはヘテロ環式環は、環に挿入された１〜５個の環ヘテロ原子、たとえば酸素、硫黄および／または窒素をまた含む環に連結された１個以上の炭素原子を有する、場合により置換された３〜８員環を示す。これらのヘテロ環式環は、飽和、不飽和または部分不飽和でありうるが、好ましくは飽和である。好ましい不飽和ヘテロ環式環は、フラニル、チオフラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾキサゾール、ベンズチアゾール、キノリニル（ｑｕｉｎｏｌｉｎｌｙｌ）、および同様のヘテロ芳香環を含む。好ましい飽和ヘテロ環式環は、ピペリジル、アジリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラノ、ピロリル、およびテトラヒドロチオフェニル環を含む。
「置換ヘテロ環」または「置換ヘテロ環式環」という用語は、上述のヘテロ環式環がたとえば１個以上の、好ましくは１または２個の同じまたは異なる置換基によって置換されることを意味し、置換基は好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４置換アルコキシ、アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アルコキシ−アルキルアミノ、１置換）アミノ、（２置換）アミノカルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ基であり、または縮合環、たとえばベンゾ環によって置換できる。置換ヘテロ環基の多くの実施形態において、置換シクロアルキル基は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびトリフルオロメトキシ基より独立して選択される１、２、３、または４置換基を有するであろう。
「アリール」基は、少なくとも１つの６員芳香族「ベンゼン」環を含む単環、結合２環または縮合２環ラジカルあるいは基を指す。アリール基は好ましくは６〜１２環炭素原子を含み、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インダニル、およびテトラヒドロナフチル基によって例示される。アリール基は各種の有機および／または無機置換基によって場合により置換でき、置換アリール基はその置換基すべてと組合せて、合計６〜１８個の、または好ましくは６〜１６個の炭素原子を含む。好ましい任意の置換基は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびトリフルオロメトキシ基より独立して選択される１、２、３、または４個の置換基を含む。
「ヘテロアリール」という用語は、不飽和および共役ヘテロ環式環に挿入された酸素、硫黄および／または窒素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、好ましくは５員または６員共役および芳香環系を含有する、ヘテロ環アリール誘導体を意味する。ヘテロアリール基は、単環ヘテロ芳香族部分、結合２環ヘテロ芳香族部分、または縮合２環ヘテロ芳香族部分を含む。ヘテロアリールの例は、フェニル、ピリジル、またはピロリル環ならびに同様の不飽和および共役ヘテロ芳香環に直接結合された、ピリジニル、ピリミジニル、およびピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フタルイミド、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、またはフランまたはチオフランを含む。環系での電子分布に関して芳香族性の特徴を有するいずれの単環、結合２環、または縮合２環ヘテロアリール環系も、本定義に含まれる。通例、ヘテロ芳香環系は、３〜１２個の環炭素原子、および酸素、窒素、および硫黄原子より独立して選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含有する。
「置換ヘテロアリール」という用語は、上述のヘテロアリールがたとえば１個以上の、好ましくは１または２個の同じまたは異なる置換基によって置換されることを意味し、置換基は好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７置換アルコキシ、アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７置換アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、（１置換）アミノ、（２置換）アミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノまたはＮ−（フェニルスルホニル）アミノ基であり得る。置換ヘテロアリール基の多くの実施形態において、置換シクロアルキル基は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびトリフルオロメトキシ基より独立して選択される１、２、３、または４個の置換基を有するであろう。
同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は、通例は１〜６個のＣの置換または非置換、飽和または不飽和炭素鎖を含む炭素鎖を介して別の残基に結合される芳香族およびヘテロ芳香族系を指す。これらの炭素鎖はカルボニル基も含むことができ、それゆえそれらがアシル部分としての置換基を提供できるようにする。好ましくは、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、アリール基、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールによっていずれかの位置で置換されたアルキル基である。好ましい基は、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニル−プロピル、４−フェニル−ｎ−ブチル、３−フェニル−ｎ−アミル、３−フェニル−２−ブチル、２−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチルなども含む。
「置換アリールアルキル」という用語は、アルキル部分にて好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、（１置換）アミノ、（２置換）アミノ、グアニジノ、ヘテロ環式環、置換ヘテロ環式環、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７置換アルコキシ、アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７置換アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキル）カルボキサミド、シアノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル）アミノ、チオール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基から選択される１個以上、好ましくは１または２個の基によって置換されたアリールアルキル基を示す；および／またはフェニル基は、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７置換アルコキシ、アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７置換アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、（１置換）アミノ、（２置換）アミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、環式Ｃ２〜Ｃ７アルキレンまたは生じたビフェニル基について置換または非置換のフェニル基から選択される１個以上の、好ましくは１または２個の置換基によって置換できる。置換アルキルまたはフェニル基は、同じまたは異なることがある１個以上の、好ましくは１または２個の置換基によって置換できる。
「置換アリールアルキル」という用語の例は、たとえば２−フェニル−１−クロロエチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、４−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−ｎ−ヘキシル、２−（５−シアノ−３−メトキシフェニル）−ｎ−ペンチル、３−（２，６−ジメチルフェニル）プロピル、４−クロロ−３−アミノベンジル、６−（４−メトキシフェニル）−３−カルボキシ−ｎ−ヘキシル、５−（４−アミノメチルフェニル）−３−（アミノメチル）−ｎ−ペンチル、５−フェニル−３−オキソ−ｎ−ペンチル−１−イルなどの基を含む。
「アリールアルキレン」という用語は上で定義したように、アリールアルキルラジカルが２つの独立した追加の基を共に連結する２つの位置で結合されているアリールアルキルを規定する。該定義は、式：−フェニル−アルキル−およびアルキル−フェニル−アルキル−の基を含む。フェニル環での置換は１，２、１，３または１，４であり得る。「置換アリールアルキレン」という用語は、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホキシド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルスルホキシド、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシアルキル、オキソ、（１置換）アミノ、（２置換）アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル、置換フェニル、フェニルチオ、フェニルスルホキシド、フェニルスルホニル、アミノ、あるいはフェニル環またはアルキル基の保護アミノ基によってさらに置換された、上で定義したようなアリールアルキレンである。
「置換フェニル」という用語は、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７置換アルコキシ、アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７置換アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、（１置換）アミノ、（２置換）アミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノまたはフェニルであって、たとえばビフェニルが生じるように置換または非置換であるフェニルから成る群より選択される、１個以上の、好ましくは１または２個の部分によって置換されたフェニル基を規定する。置換フェニル基の多くの実施形態において、置換シクロアルキル基は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびトリフルオロメトキシ基より独立して選択される１、２、３、または４個の置換基を有するであろう。
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード原子またはイオンを指す。好ましいハロゲンは、クロロおよびフルオロである。ハロゲン原子を置換基として有する本発明の化合物の多くは、関連するうまみ味覚受容体に結合するのに非常に有効であるが、そのようなハロゲン化有機化合物はある場合には、動物へインビボで投与したときに望ましくない毒性特性を有することがある。したがって式（Ｉ）の化合物の各種の実施形態において、ハロゲン原子（フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード原子を含む）が考えられる置換基として挙げられる場合、本明細書で明示的に考慮される置換基の代わりの好ましい群は、ハロゲン基を含まない。
「（１置換）アミノ」という用語は、Ｒ基がフェニル、Ｃ６〜Ｃ１０置換フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７置換アシル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ２〜Ｃ７置換アルキニル、Ｃ７〜Ｃ１２フェニルアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２置換フェニルアルキルおよびヘテロ環式環から成る群より選択されるアミノ（ＮＨＲ）基を指す。（１置換）アミノは、「保護（１置換）アミノ」という用語に含まれるようなアミノ保護基をさらに含むことができる。
「（２置換）アミノ」という用語は、フェニル、Ｃ６〜Ｃ１０置換フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ７〜Ｃ１２フェニルアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２置換フェニルアルキルから成る群より独立して選択された２個の置換基を持つアミノ基（ＮＲ２）を指す。２個の置換基は同じでも、異なっていてもよい。
「アルキルチオ」という用語は、Ｒが場合により置換されたＣ１〜Ｃ７またはＣ１〜Ｃ４有機基、好ましくはアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環基である−ＳＲ基、たとえばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオおよび同様の基を指す。
「アルキルスルホキシド」は、Ｒが場合により置換されたＣ１〜Ｃ７またはＣ１〜Ｃ４有機基、好ましくはアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環式基である−ＳＯ２Ｒ基、たとえばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオおよび同様の基、たとえばメチルスルホキシド、エチルスルホキシド、ｎ−プロピルスルホキシド、イソプロピルスルホキシド、ｎ−ブチルスルホキシド、ｓｅｃ−ブチルスルホキシドなどを示す。
「アルキルスルホニル」という用語は、たとえばメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニルなどの基を含む、Ｒが場合により置換されたＣ１〜Ｃ７またはＣ１〜Ｃ４有機基である−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を示す。
「フェニルチオ」、「フェニルスルホキシド」、および「フェニルスルホニル」という用語は、Ｒ基がフェニル基である、スルホキシド（−Ｓ（Ｏ）−Ｒ）、またはスルホン（−ＳＯ２Ｒ）を規定する。「置換フェニルチオ」、「置換フェニルスルホキシド」、および「置換フェニルスルホニル」という用語は、これらの基のフェニルが「置換フェニル」に関連して上述したように置換できることを意味する。
「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基に結合した「アルコキシ」基を意味する（すなわちカルボン酸エステル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ、式中、Ｒは好ましくはアルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。「置換アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシを置換アルキルに関連して上述のように置換できる、カルボニル基に結合した置換アルコキシを示す。
「フェニレン」という用語は、フェニルラジカルが２つの独立した追加の基を共に連結する２つの位置で結合されているフェニル基を意味する。「フェニレン」の例は、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、および１，４−フェニレンを含む。
「置換アルキレン」は、アルキルラジカルが２つの独立した追加の基を共に連結する２つの位置で結合されており、追加の置換基をさらに持つ、アルキル基を意味する。「置換アルキレン」の例は、アミノメチレン、１−（アミノ）−１，２−エチル、２−（アミノ）−１，２−エチル、１−（アセトアミド）−１，２−エチル、２−（アセトアミド）−１，２−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−エチル、１−（アミノ）−１，３−プロピルを含む。
本発明の化合物の１つ以上は、塩として存在できる。「塩」という用語は、カルボキラートアニオンおよびアミン窒素と共に生成する塩を含み、以下で議論する有機および無機アニオンならびにカチオンと共に生成された塩を含む。さらに該用語は、塩基性基（たとえば窒素含有ヘテロ環またはアミノ基）および有機または無機酸との標準酸−塩基反応によって生成する塩を含む。そのような酸は、塩酸、フッ化水素酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモン酸、粘液酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−ショウノウ酸、グルタル酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ）、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸などを含む。
「有機または無機カチオン」という用語は、カルボキシラート塩のカルボキシラートアニオンに対する正荷電対イオンを指す。無機正荷電対イオンは、限定されないが、アルカリおよびアルカリ土類金属（たとえばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど）ならびに他の２価および３価金属カチオン、たとえばバリウム、アルミニウムなど、ならびにアンモニウム（ＮＨ４）＋カチオンを含む。有機カチオンは、１級、２級、または３級アミン、たとえばトリメチルアミン、シクロヘキシルアミンの酸処理またはアルキル化から誘導されたアンモニウムカチオン；ならびに有機カチオン、たとえばジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアンモニウム、ジベンジルエチレンジアンモニウム、および同様のカチオンを含む。たとえば参照により本明細書に組み入れられている”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｂｅｒｇｅ，ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ（１９７７）６６：１−１９を参照。上記用語に含まれる他のカチオンは、プロカイン、キニンおよびＮ−メチルグルコサミンのプロトン化形、ならびにグリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸のプロトン化形を含む。さらにカルボン酸およびアミノ基によって生成された本化合物のいずれの両性イオン形も、この語によって呼ばれる。たとえばカルボキシラートアニオンのカチオンは、Ｒ２またはＲ３が（４級アンモニウム）メチル基によって置換されるときに存在するであろう。カルボキシラートアニオンの好ましいカチオンは、ナトリウムカチオンである。
本発明の化合物は、溶媒和物および水和物としても存在できる。それゆえこれらの化合物は、たとえば水和の水、あるいは母液溶媒の分子の１個、多数、またはそのいずれかの部分と共に結晶化できる。そのような化合物の溶媒和物および水和物は、本発明の範囲内に含まれる。
「アミノ酸」という用語は、２０の天然発生型アミノ酸のいずれか１つまたは天然発生型アミノ酸のいずれか１つのＤ形を含む。加えて、「アミノ酸」という用語は、天然発生型アミノ酸の非官能性同等物である、Ｄ−アミノ酸以外の他の非天然発生型アミノ酸も含む。そのような非天然発生型アミノ酸は、参照によりどちらも本明細書に組み入れられている、Ｍ．Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，”Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”１ｓｔ ａｎｄ ２ｎｄ ｒｅｖｉｓｅｄ ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８４ ａｎｄ １９９３，およびＳｔｅｗａｒｔ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ，”Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”２ｎｄ ｅｄ．，Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ，１９８４で述べられているものなどの、たとえばノルロイシン（「ＮＩｅ」）、ノルバリン（「Ｎｖａ」）、Ｌ−またはＤ−ナフタラニン、オルニチン（「Ｏｒｎ」）、ホモアルギニン（ｈｏｍｏＡｒｇ）およびペプチド分野で公知であるその他を含む。アミノ酸およびアミノ酸類似物質は、商業的に購入できる（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｔｅｃｈ）か、または当分野で既知の方法を使用して合成できる。
化学種の残基は、明細書および請求項で使用するように、特定の反応スキームまたは続いての調合における、化学種の生じた生成物または化学生成物である構造断片、または部分を指し、構造断片または部分が化学種から実際に得られるかどうかとは無関係である。それゆえポリエステルのエチレングリコール残基は、エチレングリコールがポリエステルを調製するために使用されるかどうかとは無関係に、ポリエステル中の１つ以上の−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−反復単位を指す。
「有機残基」または「有機ラジカル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子を含有する、炭素含有残基またはラジカルを定義する。有機残基は、１個以上のヘテロ原子を含有できるか、または酸素、窒素、硫黄、リンなどを含むヘテロ原子を通じて別の分子に結合できる。有機残基の例は、限定されないが、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシルまたは置換アルコキシル、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルキニル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｅｎｙｌｓ）、ヘテロ環および置換ヘテロ環、アリールおよび置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール、１または２置換アミノ、アミド基、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＳＲ６（式中、Ｒ６はアルキルである）などを含む。有機基または残基の種の例は、限定されないがＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、フェニル、フェノキシ、およびピリジル基または残基などを含む。有機残基は、１〜１８個の炭素原子、１〜１５個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含むことができる。
化合物の「有効量」という用語は、本明細書で与えるように、所望の機能、たとえば遺伝子発現、タンパク質機能、または特定の種類の味覚認識の誘発の所望の調節を与えるのに十分な化合物の量を意味する。以下で指摘されるように、必要とされる正確な量は対象の種、年齢、全身症状、食用組成物の具体的な個性および調合などに応じて、対象ごとに異なるであろう。それゆえ正確な「有効量」を規定することは不可能である。しかしながら適切な有効量は、日常的な実験のみを使用して当業者が決定できる。
明細書および添付請求項で使用するように、文脈が明確に別途指示しない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」が複数の指示対象を含むことに注意する必要がある。それゆえたとえば「ａｎ ａｒｏｍａｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ（１つの芳香族化合物）」への言及が芳香族化合物の混合物を含む。
しばしば、範囲は本明細書では、「約」１つの特定の値から、および／または「約」別の特定の値までとして表される。そのような範囲が表現されるとき、別の実施形態は、１つの特定の値から、および／またはもう１つの特定の値までを含む。同様に値が先行詞「ａｂｏｕｔ（約）」の使用によって概数で示されるとき、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるであろう。範囲のそれぞれの終点が他方の終点と関連してどちらも重要であり、他方の終点から独立していることがさらに理解されるであろう。
「任意の」または「場合により」は、次に述べる事象または状況が起こる、または起こらないことを、そしてその記述が、前記事象または状況が起こる例および起こらない例を含むことを意味する。たとえば「場合により置換された低級アルキル」という句は、低級アルキル基が置換されるまたはされないことと、その記述が非置換低級アルキルおよび置換のある低級アルキルの両方を含むこととを意味する。
（本発明の連結ヘテロアリール化合物）
理論に縛られることは意図しないが、本明細書で述べる連結ヘテロアリール化合物は、うまみ味覚受容体タンパク質のアゴニストおよび／またはアロステリック改変剤であると考えられる。したがって連結ヘテロアリール化合物が連結した構造要素の核を有し、これが全体として考慮したときに、そして個々の構造要素またはその周辺置換基における多少の考えられる可変性にもかかわらず、うまみ味覚受容体タンパク質との重要および特異的な引力相互作用を可能にするサイズ、形状、および／または極性を有するので、連結ヘテロアリール化合物が動物および／またはヒトが消費するための食用製品のうまみ味を改変、改善、および／または向上させることができると考えることが合理的である。したがって連結ヘテロアリール化合物は、いくつかの点で異なることがあるが、それにもかかわらず多少異なる程度まで、うまみ味覚受容体タンパク質との所望のアゴニストまたはアロステリック結合相互作用を促進する、ある構造的特徴を共有する。
したがって本発明の化合物はすべて、少なくとも２個の芳香族「アリール」または「ヘテロアリール」基ｈＡｒ１およびｈＡｒ２と、第３のアリールまたはヘテロアリール環基Ａｒを含み、その芳香環基の３つすべてが各種の周辺置換基によって場合により置換できる。その上、ｈＡｒ１、ｈＡｒ２およびＡｒ環基は、定義された、しかし可変の数で存在するか、一部の場合では場合により非存在である基Ｘ、Ｙ、および／またはＣＲ３Ｒ４をさらに以下で述べるように架橋または連結することによって共に連結される。さらに詳細には、本発明の化合物（「連結ヘテロアリール化合物」）は、下の式（Ｉ）で示す構造的特徴の核を共有する化合物の属である：
Figure 0004734346
 （式中、各種の基は、上記の発明の概要のセクション、または下記で示すように、代わりのおよび各種の方法で定義、および／または選択できる）。
式（Ｉ）の連結ヘテロアリール化合物：
ｉ）Ａｒは、ベンゼン環あるいは５または６員ヘテロアリール環より独立して選択される１または２個の芳香環を含む単環または２環アリールまたはヘテロアリールラジカルであり、各芳香環は場合により、それに結合された１または２個のＲ２０置換基ラジカルを有し、各Ｒ２０ラジカルは、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択され；
ｉｉ）Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＣＲ１Ｒ２、またＮＲ５であり；
ｉｉｉ）ｍは、整数０または１であり；
ｉｖ）ｈＡｒ１は、少なくとも２個の環炭素原子およびＯ、Ｎ、またはＳより独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環ラジカルであり、ヘテロ芳香環のいずれの残存メンバーもＣＲ６、Ｎ、ＮＲ７より独立して選択され；
ｖ）Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＣＲ８Ｒ９、またはＮＲ１０であり；
ｖｉ）ｎは、整数０、１、２、または３であり；
ｖｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、水素、酸素、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択され、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１０は、水素、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択され、Ｒ６は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルであり；
ｖｉｉｉ）ｈＡｒ２は、少なくとも２個の環炭素原子および少なくとも１つの環窒素原子を有する５または６員ヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環の残存メンバーは、ＣＲ３０、Ｎ、ＮＲ３１、Ｏ、およびＳより独立して選択され、各Ｒ３０は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択され、各Ｒ３１は、水素、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択される）
、またはその食用的に許容される塩の一部の実施形態において。
ｈＡｒ２がアリール環である式（Ｉ）：
（式中、
ｉ）Ａｒは、ベンゼン環あるいは５または６員ヘテロアリール環より独立して選択される１または２個の芳香環を含む単環または２環アリールまたはヘテロアリールラジカルであり、各芳香環は場合により、それに結合された１または２個のＲ２０置換基ラジカルを有し、各Ｒ２０ラジカルは、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択され；
ｉｉ）Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＣＲ１Ｒ２、またＮＲ５であり；
ｉｉｉ）ｍは、整数０または１であり；
ｉｖ）ｈＡｒ１は、少なくとも２個の環炭素原子およびＯ、Ｎ、またはＳより独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環ラジカルであり、ヘテロ芳香環のいずれの残存メンバーもＣＲ６、Ｎ、ＮＲ７より独立して選択され；
ｖ）Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＣＲ８Ｒ９、またはＮＲ１０であり；
ｖｉ）ｎは、整数０、１、２、または３であり；
ｖｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、水素、酸素、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択され、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１０は、水素、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択され、Ｒ６は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルであり；
ｖｉｉｉ）ｈＡｒ２は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択される０、１、２、または３個のＲ３０ラジカルによって場合により置換されるフェニル環である）
またはその食用的に許容される塩の連結ヘテロアリール化合物の密接に関連する実施形態において。
本発明の他の関連する実施形態は、式Ｉの化合物の「Ｙ」基を含まない、式Ｉの少なくとも１つの化合物の少なくともセイボリーフレーバー調節量を含む味覚改変食用組成物を提供し、したがって式：
Figure 0004734346
 （式中、
ｉ）Ａｒは、ベンゼン環あるいは５または６員ヘテロアリール環より独立して選択される１または２個の芳香環を含む単環または２環アリールまたはヘテロアリールラジカルであり、各芳香環は場合により、それに結合された１、２、または３個のＲ２０置換基ラジカルを有し、各Ｒ２０ラジカルは、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択され；
ｉｉ）ｈＡｒ１は、酸素、硫黄および／または窒素より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロアリール環ラジカルであり、ヘテロ芳香環のいずれの残存メンバーもＣＲ６、Ｎ、ＮＲ７より独立して選択され；
ｉｉｉ）Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＣＲ８Ｒ９、またはＮＲ１０であり；
ｉｖ）ｎは、整数０、１、２、または３であり；
ｖ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、水素、酸素、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択され、Ｒ７およびＲ１０は、水素、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択され、Ｒ６は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルであり；
ｖｉ）ｈＡｒ２は、少なくとも１つの環炭素原子および少なくとも１つの環窒素原子を有する５または６員ヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環の残存メンバーは、ＣＲ３０、Ｎ、ＮＲ３１、Ｏ、およびＳより独立して選択され、各Ｒ３０は、水素、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択され、各Ｒ３１は、水素、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択される）
またはその食用的に許容される塩を有する。
他の関連する実施形態において、式Ｉの化合物は、５員ヘテロアリールラジカルであるｈＡｒ１ラジカルを含む、下に示す式（ＩＡ）：
Figure 0004734346
 （式中、
ｉ）ｎ’は、整数０、１、２、または３であり、各Ｒ２０は、ヒドロキシ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルから成る群より独立して選択され、
ｉｉ）ｎ”は、０、１、２、または３であり、各Ｒ３０は、ヒドロキシ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルから成る群より独立して選択され、
ｉｉｉ）Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、またはＣＨ２であり、
ｉｖ）Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チオフラニル、ピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、またはベンゾピロリル環であり、
ｖ）ｈＡｒ１は、構造：
Figure 0004734346
 を有し、
（１）Ｘ１は、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
（２）Ｘ２は、ＮまたはＣＲ６であり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルであり、
（３）Ｘ３は、ＮまたはＣＲ６であり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルであり、
ｖｉ）ｈＡｒ２は、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニル環である）
を有する化合物またはその食用的に許容される塩を含む。
上で定義した連結ヘテロアリール化合物の属および亜属は、化合物、および／または化合物の種の多くの以前には知られていない亜属を含み、他の用途と関連して従来技術で以前に報告されている一部の化合物も含む。それにもかかわらず出願人が知り、考える限りでは、従来技術は、上で示した化合物ならびにその各種の属および亜属が食用組成物のうまみフレーバーを、本明細書で開示した予想外に低い濃度で改変、改善、および／または向上するのに有用であることを認識していなかった。
（Ａｒラジカルおよびその置換基）
式（Ｉ）の化合物のＡｒラジカルおよびその各種の亜属は、ベンゼン環および５または６員ヘテロアリール環より独立して選択される１または２個の芳香環を含み、ＹまたはｈＡｒ１ラジカルへのリンクを与える位置以外の、アリールまたはヘテロアリール環ラジカルの位置のいずれかに結合できる１、２、または３個の任意のＲ２０置換基を備えた、場合により置換された単環または２環アリールまたはヘテロアリールラジカル（本明細書の別の箇所で定義したように）であり得る。
式Ｉの化合物およびその亜属の多くの実施形態において、Ａｒは、１個の少なくとも１個のベンゼン環を含む単環または２環アリールラジカルである。Ａｒが単環アリールである場合、例示的なＡｒラジカルは次の構造を含むことができる：
Figure 0004734346
 式Ｉの化合物およびその亜属の一部の実施形態において、Ａｒは式を有する：
Figure 0004734346
 Ａｒが２環アリールラジカルである場合、例示的なＡｒラジカルは次の構造を含むことができる：
Figure 0004734346
Figure 0004734346
 式（Ｉ）の化合物およびその亜属の他の実施形態において、Ａｒは、５または６員ヘテロアリール環より独立して選択される１または２個の芳香環を含む、場合により置換された単環または２環ヘテロアリールラジカルである。６員環を備えた単環ヘテロアリールＡｒ環は、場合により置換されたピリジル、ピラジニル、またはピリミジニル環を含み、限定されないが、次の例示的な構造を含む：
Figure 0004734346
 ５員環を備えた単環ヘテロアリールＡｒ環は、場合により置換されたフラニル、チオフラニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、またはイソキサゾリル環を含み、限定されないが、次の例示的な構造を含む：
Figure 0004734346
Figure 0004734346
 ２環ヘテロアリールＡｒ環ラジカルは、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、またはベンゾピロリルラジカルなどの場合により置換された環、あるいは次のような他のヘテロアリールラジカルを含むことができる：
Figure 0004734346
 本明細書で述べる式Ｉの化合物およびその各種の亜属の各種の実施形態において、Ａｒラジカルは１、２、または３個のＲ２０置換基ラジカルによって場合により置換可能であり、各Ｒ２０ラジカルは、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択される。Ｃ１〜Ｃ４有機ラジカルの適切なサブクラスはアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＣＯＲ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＨＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２１’、ＳＲ２１、Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、およびＳＯ２Ｒ２１ラジカルを含み、Ｒ２１およびＲ２１’は独立して選択したアルキルである。式（Ｉ）の化合物の一部の実施形態において、Ｒ２０および／またはＲ２０’ラジカルは、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびトリフルオロメトキシ基より独立して選択される。なお追加の実施形態において、Ｒ２０および／またはＲ２０’ラジカルは、メチル、メトキシ、およびエチル基より独立して選択される。
式（Ｉ）の化合物の多くの実施形態において、Ａｒ環ラジカルは全体のサイズおよび分子量の制限された範囲を有することが望ましい。したがって、一部の実施形態において、Ａｒラジカルは、４〜１６個の炭素原子、または５〜１２個の炭素原子、または６〜１０個の炭素原子を含む。
式（Ｉ）の化合物の多くの実施形態において、ｈＡｒ１は、場合により置換された５または６員ヘテロアリール環ラジカルである。ｈＡｒ１ヘテロアリールラジカルは、ｈＡｒ１ラジカルのヘテロアリール環を式（Ｉ）の化合物の他のラジカルに連結する結合を形成する少なくとも２個の環炭素原子を含む。ｈＡｒ１ヘテロアリールラジカルは、Ｏ、Ｎ、またはＳより独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子も含み、ヘテロ芳香環のいずれの残存メンバーもＣＲ６、Ｎ、およびＮＲ７より独立して選択され、Ｒ６およびＲ７ラジカルは以下でさらに述べる。したがってｈＡｒ１ラジカルは、わずか０個の、そして３個ものＲ６およびＲ７ラジカルを有することができる。合理的に化学安定性であり、食用的に許容されるヘテロアリール環およびその任意の置換基の炭素、窒素、および硫黄原子の考えられるすべての置換パターンが本発明の範囲内であることが理解されるはずである。
（ｈＡｒ１ラジカル）
式（Ｉ）の化合物およびその各種の亜属のｈＡｒ１ラジカルは、Ａｒ１をＡｒおよび／またはＹラジカルに、そしてＸラジカルにも結合させるのに使用される位置以外の、ｈＡｒ１ヘテロアリール環ラジカルの位置のいずれかに結合できる１、２、または３個の任意のＲ６またはＲ７置換基を備えた、１または２個の５または６員ヘテロアリール環を含む場合により置換された単環または２環ヘテロアリールラジカル（本明細書の別の箇所で定義したように）である。
式（Ｉ）の化合物およびその亜属の一部の実施形態において、ｈＡｒ１ラジカルは場合により置換された６員ヘテロアリールラジカルであり、たとえばｈＡｒ１は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、または構造：
Figure 0004734346
 （式中、Ｒ６およびＲ６’置換基ラジカルは、以下で開示されるように定義できる）を有するピリミジニルラジカルである。式（Ｉ）の化合物の多くの実施形態において、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、またはピリミジニルラジカルは非置換であるが、以下に示すようないずれかの幾何学的配置で隣接基に結合できる：
Figure 0004734346
 さらに詳細にはピリジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルラジカルは、限定されないが、次の例示的構造を含む：
Figure 0004734346
 式（Ｉ）の化合物およびその亜属の一部の関連する実施形態において、ｈＡｒ１ラジカルは、限定されないが次の例示的構造を含む、フラニル、チオフラニル、またはピロリルラジカルなどの場合により置換された５員ヘテロアリールラジカルである：
Figure 0004734346
 上に挙げたｈＡｒ１構造では、Ｒ６ラジカルはハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルであり得る。Ｃ１〜Ｃ４有機ラジカルの適切なサブクラスは、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＣＯＲ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＨＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２１’、ＳＲ２１、Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、およびＳＯ２Ｒ２１ラジカルを含み、Ｒ２１およびＲ２１’は独立して選択されたアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ６は、水素あるいはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはアルコキシルラジカルである。一部の実施形態において、Ｒ６ラジカルは、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびトリフルオロメトキシ基より独立して選択される。多くの実施形態において、Ｒ６は水素である。上に挙げたｈＡｒ１構造において、Ｒ７は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルラジカルであることが可能であり、多くの実施形態において、Ｒ７は水素である。
式（Ｉ）の化合物の多くの実施形態において、ｈＡｒ１は構造：
Figure 0004734346
 （式中、Ｒ７は上で定義した通りである）を有する、場合により置換されたジアゾールまたはトリアゾールラジカルである。多くのそのような実施形態において、Ｒ７は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル、あるいはさらに好ましくは水素である。式（Ｉ）の化合物のある好ましい実施形態において、ｈＡｒ１は、構造：
Figure 0004734346
 を有する非置換トリアゾールである。
温度、ｐＨ、および他の変数のある条件下で、上で挙げたようなトリアゾール化合物を含めて、芳香族ＮＨまたはＯＨ基を含む、本明細書で引用したヘテロアリール化合物の多くが、上に示した３つの構造を平衡にするために互変異性化可能であり、互変異性化することと、式（Ｉ）の化合物のこのような実施形態において、化合物の実際のサンプルがそのような互変異性体の混合物を含むことができ、しばしば含むこととが理解されるべきである。したがって本明細書および／または添付請求項で互変異性体を一方のみ示す場合、明確に反対のことが記載されている限り、他方の互変異性体がそのような請求項の範囲内であることが理解されるべきである。
式Ｉの化合物およびその亜属の他の実施形態において、ｈＡｒ１ラジカルは、構造：
Figure 0004734346
 を有するテトラゾールラジカルであり得る。
式（Ｉ）の化合物およびその亜属の一部の実施形態において、ｈＡｒ１は、下に示す構造の１つを有する非置換ヘテロアリールラジカルである：
Figure 0004734346
Figure 0004734346
 （ｈＡｒ２ラジカル）
式（Ｉ）の化合物の多くの実施形態において、ｈＡｒ２は、Ｘおよび／または１個以上のＣＲ３Ｒ４基を介して上述のｈＡｒ１ラジカルに連結される、場合により置換されたフェニルラジカルまたはおよび場合により置換された５または６員ヘテロアリール環ラジカルである。
式Ｉの化合物の類似物質の一部の実施形態において、ｈＡｒ２は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択される０、１、２、または３個のＲ３０ラジカルによって場合により置換されたフェニル環である。式Ｉの化合物の一部の実施形態において、ｈＡｒ２ラジカルは、本明細書の別の箇所で定義されたその用語のようなヘテロアリールラジカルであり、ｈＡｒ２ヘテロアリールラジカルは、Ｘおよび任意のＣＲ３Ｒ４基に結合された少なくとも１つの環炭素原子と、少なくとも１つの追加の環炭素原子と、少なくとも１つの環窒素原子とを有する。５または６員ヘテロアリール環の残存する環員は、ＣＲ３０、Ｎ、ＮＲ３１、Ｏ、およびＳラジカルの原子価が４ｎ＋２「π」電子を有する完全に共役した芳香族および非局在化ヘテロアリール環の形成を引き起こす組合せで選択される限り、ＣＲ３０、Ｎ、ＮＲ３１、Ｏ、およびＳより独立して選択でき、選択および／または条件は、有機化学分野の当業者は容易に確認することができる。
ｈＡｒ２のそのような実施形態において、各Ｒ３０は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択され、各Ｒ３１は、水素、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択される。Ｃ１〜Ｃ４有機ラジカルの適切なサブクラスは、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＣＯＲ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＨＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２１’、ＳＲ２１、Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、およびＳＯ２Ｒ２１ラジカルを含み、Ｒ２１およびＲ２１’は独立して選択したアルキルである。一部の実施形態において、各Ｒ３０は、水素あるいはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはアルコキシルラジカルより独立して選択される。一部の実施形態において、各Ｒ３０ラジカルは、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびトリフルオロメトキシ基より独立して選択できる。一部の実施形態において、各Ｒ３０基は水素である。上で挙げたｈＡｒ２構造では、Ｒ３１は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルラジカルであり得、多くの実施形態では、Ｒ３０が水素である。
本発明の一部の実施形態において、ｈＡｒ２は、以下に示す例示的な構造の１つを有する５員ヘテロアリールラジカルである：
Figure 0004734346
 本発明の多くの好ましい実施形態において、ｈＡｒ２は、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルラジカルなどの６員ヘテロアリールラジカルであり、任意のＲ３０ラジカルは、ヒドロキシ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＣＯＲ３２，ＣＯ２Ｒ３２、ＮＨＲ３２、ＮＲ３２Ｒ３２’またはＳＲ３２ラジカルより独立して選択され、Ｒ３２およびＲ３２’は、独立して選択されたアルキルである。ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルラジカルの例示的な構造を以下に示す：
Figure 0004734346
 ある好ましい実施形態において、ｈＡｒ２は、下に示すような２−ピリジル、２−ピラジニル、または２−ピリミジニルラジカルである：
Figure 0004734346
 一部の実施形態において、ｈＡｒ２ラジカルの各Ｒ３０および／またはＲ３０ラジカルは、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびトリフルオロメトキシ基より独立して選択される。多くの実施形態において、各Ｒは、水素である（すなわちｎ”は０である）。
多くの好ましい実施形態において、ｈＡｒ２は、以下に示すような非置換２−ピリジルラジカルである：
Figure 0004734346
 （リンカー基Ｘ、Ｙ、および（ＣＲ３Ｒ４））
上で示したように、ｈＡｒ１、ｈＡｒ２およびＡｒ環基は、ここでさらに述べるように、基Ｘ、Ｙ、および／またはＣＲ３Ｒ４を架橋または結合することによって共に連結できる。ＡｒおよびｈＡｒ１基は、ＡｒおよびｈＡｒ１を架橋する２価「Ｙ」原子または基によって場合により連結できる（ｍ＝１のとき）。Ｙ基は一般に、Ａｒ環への１つの結合、ｈＡｒ１ラジカルへの別の結合、および場合により他の置換基より成り、次の構造を有する式（Ｉ）の化合物を形成するために、これに限定されるわけではないがＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＣＲ１Ｒ２、またはＮＲ５を含む多くの構造を有することができる：
Figure 0004734346
 あるいは、本発明の化合物の多くの実施形態において、以下に示すようにＹ基が非存在であり、ＡｒおよびｈＡｒ１環が相互に直接結合／連結されるように、ｍ＝０である：
Figure 0004734346
 「Ｙ」基とは異なり、「Ｘ」基は通例、式（Ｉ）の化合物に存在して、ｈＡｒ１基に結合され、少なくともＣＲ３Ｒ４および／またはｈＡｒ２ヘテロアリール環基への結合またはリンクを形成する。再び、Ｘ基は一般に、ｈＡｒ１およびＣＲ３Ｒ４および／またはｈＡｒ２ヘテロアリール環基の間にリンクまたは架橋を形成するために、ｈＡｒ１環への１つの結合およびＣＲ３Ｒ４および／またはｈＡｒ２ヘテロアリール環基への別の結合を備えた２価原子または基、そして場合により他の置換基より構成される。Ｘ基は、次の構造を有する式（Ｉ）の化合物を形成するために、限定されないがＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＣＲ８Ｒ９、またはＮＲ１０を含む多くの構造を有することができる：
Figure 0004734346
Figure 0004734346
 一部の実施形態において、Ｘは、Ｓ、ＮＨ、またはＯであり、多くの好ましい実施形態において、ＸはＳである。
最後に、ＣＲ３Ｒ４基は、Ｘ基に結合する任意の（すなわちｎは、０、１、２、または３であり得る）架橋基であり、それをｈＡｒ２ヘテロアリール環に結合または連結する。請求項に明確で反対の記載がない限り、所与の分子中に１個を超えるＣＲ３Ｒ４基がある場合、Ｒ３およびＲ４置換基を存在する各ＣＲ３Ｒ４基について独立して選択できることが理解されるはずである。一部の実施形態において、ｎは２であり、次の構造を有する化合物を生じさせる：
Figure 0004734346
 多くの実施形態において、構造を有する式（Ｉ）の化合物の亜属を生成するために、ｎは１である：
Figure 0004734346
 多くの実施形態において、構造を有する式（Ｉ）の化合物の亜属を生成するために、ｍは０であり、ｎは１である：
Figure 0004734346
 上述の議論において、式（Ｉ）の連結ヘテロアリール化合物の特徴と関連して、あるＲ１〜Ｒ１０置換基が定義されている。一般に置換基それぞれが他の基から独立して選択できる。さらに詳細には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、水素、酸素、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、またはハロゲン（フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルを含む無機ラジカルまたは基より独立して選択できる。Ｒ７およびＲ１０は、水素、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択でき、Ｒ６は水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルであり得る。適切なＣ１〜Ｃ４有機ラジカルは、制限されないが、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＣＯＲＸ、ＣＯ２ＲＸ、ＮＨＲＸ、ＮＲＸＲＸ’、ＳＲＸ、Ｓ（Ｏ）ＲＸ、およびＳＯ２ＲＸなどの有機ラジカルのある亜属を含み、ＲＸはアルキルである。一部の実施形態においてＣ１〜Ｃ４有機ラジカルは、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびトリフルオロメトキシ基から選択される。多くの実施形態において、Ｒ１〜Ｒ１０の１つまたはすべてが水素である。
式（Ｉ）の連結ヘテロアリール化合物のある好ましい実施形態において、ＸおよびｈＡｒ２環を連結する１個のメチレン基を形成するために、ｍ＝０（すなわちＹ基が存在しない）、ｎ＝１、Ｒ３およびＲ４基が水素であり、以下に示す式（ＩＡ）を有する連結ヘテロアリール化合物の好ましい亜属を形成するために、Ａｒ、ｈＡｒ１およびｈＡｒ２はある好ましい芳香環系に制限される：
Figure 0004734346
 式中、
ｉ）ｎ’は、整数０、１、２、または３であり、各Ｒ２０は、ヒドロキシ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルから成る群より独立して選択され、
ｉｉ）ｎ”は、０、１、２、または３であり、各Ｒ３０は、ヒドロキシ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルから成る群より独立して選択され、
ｉｉｉ）Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、またはＣＨ２であり、
ｉｖ）Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チオフラニル、ピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、またはベンゾピロリル環であり、
ｖ）ｈＡｒ１は、構造：
Figure 0004734346
 を有し、
（１）Ｘ１は、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
（２）Ｘ２は、ＮまたはＣＲ６であり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルであり、
（３）Ｘ３は、ＮまたはＣＲ６であり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルであり、
ｖｉ）ｈＡｒ２は、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニル環である。
上の式（ＩＡ）の化合物の開示から明らかであるように、ｈＡｒ１環ラジカルは、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３原子、ラジカル、または基の選択／同一性によって定義されるような、５員ヘテロアリールの亜属。あるより狭い亜属において、Ｘ１はＮＨである。他のより狭い亜属において、Ｘ２はＮまたはＣＨであるのに対して、Ｘ３は独立して、ＮまたはＣＨである。一部の好ましい亜属において、Ｘ２およびＸ３はＮである。
他の好ましい亜属において、Ｘ１はＮＨであり、Ｘ２およびＸ３はＮであるので、生じるＡｒ１環は、下に示す構造を有するトリアゾール環ラジカルである：
Figure 0004734346
 式中、互変異性は少なくとも一部の条件下で、式（ＩＡ）の３個のトリアゾール基の混合物を生じ得ることが認識されるはずである。
加えて、式（ＩＡ）の化合物の一部の実施形態において、Ａｒは好ましくは、フェニルまたはフラニルラジカルであり、Ｘ基はＳ、ＮＨ、またはＯ、あるいはさらに好ましくはＳまたはＯである。式（ＩＡ）の化合物の一部の好ましい実施形態において、ｈＡｒ２は構造：
Figure 0004734346
 （式中、ｎ”は、好ましくは１または０である）を有する２−ピリジニルラジカルである。
式（ＩＡ）の化合物の多くの実施形態において、Ｒ２０および／またはＲ３０ラジカルは、ヒドロキシ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＣＯＲＸ、ＣＯ２ＲＸ、ＮＨＲＸ、ＮＲＸＲＸ’、またはＳＲＸラジカルより独立して選択され、ＲＸはアルキルであり、なおさらに好ましくは、Ｒ２０および／またはＲ３０ラジカルは、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびトリフルオロメトキシ基から成る群より独立して選択される。
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい亜属は、下に示す式（ＩＢ）：
Figure 0004734346
 （式中、
ｉ）ｎ’は、０、１、２、または３であり、各Ｒ２０は、ヒドロキシ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、およびアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＣＯＲ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＨＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２１’、またはＳＲ２１ラジカルより選択されるＣ１〜Ｃ４ラジカルより独立して選択され、Ｒ２１およびＲ２１’は、アルキルであり、
ｉｉ）ｎ”は、０、１、２、または３であり、各Ｒ３０は、ヒドロキシ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、およびアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＣＯＲ３２、ＣＯ２Ｒ３２、またはＳＲ３２ラジカルから選択されるＣ１〜Ｃ４ラジカルより独立して選択され、Ｒ３２およびＲ３２’は、アルキルであり、
ｉｉｉ）Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、またはＣＨ２であり、
ｉｖ）Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チオフラニル、またはピロリル環である）のトリアゾール化合物またはその食用的に許容される塩である。
なお他の実施形態において、本発明は、ｈＡｒ１がトリアゾール環であるが、以下に示す式（ＩＣ）
Figure 0004734346
 （式中、
ｉ）ｎ’は、０、１、２、または３であり、各Ｒ２０は、ヒドロキシル、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルから成る群より独立して選択され、
ｉｉ）ｎ”は、０、１、２、または３であり、各Ｒ３０は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルから成る群より独立して選択され、
ｉｉｉ）Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、またはＣＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は、水素、酸素、ヒドロキシル、ＮＨ２、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択され、
ｉｖ）Ｙは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、またはＣＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は、水素、酸素、ヒドロキシル、ＮＨ２、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択され、
ｖ）Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チオフラニル、またはピロリル環である）の化合物によって示されるように、ＸおよびＹリンカー基の両方が存在する、式（Ｉ）の化合物の亜属またはその食用的に許容される塩に関する。
追加の実施形態において、本発明は、下に示す式（ＩＤ）の化合物によって示されるような、ｈＡｒ１が１または２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物の亜属に関する：
Figure 0004734346
 （式中、
ｉ）ｎ’は、０、１、２、または３であり、各Ｒ２０は、ヒドロキシ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルから成る群より独立して選択され、
ｉｉ）ｎ”は、０、１、２、または３であり、各Ｒ３０は、ヒドロキシ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルから成る群より独立して選択され、
ｉｉｉ）Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、またはＣＨ２であり、
ｉｖ）Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チオフラニル、ピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、またはベンゾピロリル環であり、
ｖ）ｈＡｒ１は、構造
Figure 0004734346
 （式中、Ｒ６およびＲ６’は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルより独立して選択される）を有し、
ｖｉ）ｈＡｒ２は、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニル環である）。
化合物式（ＩＤ）の一部の実施形態において、Ａｒはフェニル環であり、ｎ’は、１または２であり、各Ｒ２０は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、およびエトキシから成る群より独立して選択される。化合物式（ＩＤ）の他の実施形態において、Ａｒは、それに縮合されたアルキレンジオキシ環を含むフェニル環、たとえば構造：
Figure 0004734346
 を有するＡｒ基である。
化合物式（ＩＤ）の一部の実施形態において、Ａｒはフラニル環であり、ｎ’は、１または２であり、各Ｒ２０は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、およびエトキシから成る群より独立して選択される。
化合物式（ＩＤ）の一部の実施形態において、ｈＡｒ１は、構造：
Figure 0004734346
 を有する非置換ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、またはピリミジニルラジカルである。
式（ＩＤ）の化合物の一部の実施形態において、ｈＡｒ２は、構造：
Figure 0004734346
 （式中、各Ｒ３０は存在する場合、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびトリフルオロメトキシから成る群より独立して選択される）を有する、場合により置換されたピリジルラジカルである。
好ましくは、ピリジニルラジカルは、構造：
Figure 0004734346
 （式中、ｎ”は、０または１であり、さらに好ましくは、ｎ”は０である）を有する２−ピリジニルラジカルである。
上で開示した式（Ｉ）の化合物およびその亜属（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、および（ＩＤ）の多くの実施形態において、連結ヘテロアリール化合物は、好ましくは多くの生体分子と比較して「小型の分子」として調合され、その全体の絶対的な物理サイズ、分子量、および物理的特徴に対して各種の制限を有することができるので、それらは少なくとも多少は水性媒体に溶解性であり得、関連するヘテロダイマーＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３味覚受容体を効果的に結合するための適切なサイズである。
したがって式（Ｉ）の化合物および／またはその各種の亜属の多くの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の分子量は、約８００グラム／モル未満、またはさらなる関連実施形態においては約７００グラム／モル、６００グラム／モル、５００グラム／モル、４５０グラム／モル、４００グラム／モル、３５０グラム／モル、または３００グラム／モル以下であるべきである。同様に、式（Ｉ）の化合物は、好ましい分子量の範囲、たとえば約１７５〜約５００グラム／モル、約２００〜約４５０グラム／モル、約２２５〜約４００グラム／モル、約２５０〜約３５０グラム／モルを有することができる。
化合物の分子量および／または親水性特徴は、本発明の化合物中の炭素原子の数に制限を設けることによって改変することもできる。したがって一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、１０〜２２個の炭素原子、あるいは１２〜２０個の炭素原子を有する。
さらに、式（Ｉ）の化合物ならびにその亜属および種がたとえば唾液に少なくとも多少は溶解性であるように、極性および／または極性官能基を有することが望ましい。そのような水溶性の公知の指標は、ｎ−オクタノールと水との間の所与の化合物の分配係数のｌｏｇ１０、すなわち多くの最新の化学ソフトウェアパッケージによって、化合物の構造からコンピュータに基づく計算によって容易かつ迅速に概算できるパラメータであるため、十分な推定済み水溶性を備えた化合物を「設計する」ことは現在、通例は化合物の実際の合成を必要としないが、有望な候補化合物が合成されたら化合物の水溶性の実験による確認が望ましい。したがって本発明の一部の実施形態において、ｎ−オクタノールと水との間の化合物の分配係数のｌｏｇ１０は、５．５未満、好ましくは５．０未満、または４．５未満である。
式（Ｉ）の化合物の各種の実施形態および／または亜属について、セイボリーフレーバー改変食用製品、またはその前駆物質を生成するために、以下で述べる式（Ｉ）の化合物の亜属および／または種のいずれかがその規定された形または食用的に許容される塩としてのどちらかにて有効量で、本明細書の別の箇所で述べたプロセスおよび／または方法によって、または食用または医用製品あるいはその前駆物質の調製における当業者に明らかになるようないずれかのそのような他の方法によって、食用製品またはその前駆物質と組合されることが本明細書で特に検討される。
（食用的に許容される化合物、その塩、および／または食用組成物）
式（Ｉ）の連結ヘテロアリール化合物またはその各種の列挙された亜属の多くは、酸性または塩基性基を含み、その結果、これらの酸性または塩基性基が対応する食用的に許容される酸または塩基によって中和されて食用的に許容される塩を生成し、式（Ｉ）の化合物が、その多くがＧＲＡＳ（ｇｅｎｅｒａｌｌｙ ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ ａｓ ｓａｆｅ、一般に安全と認められる物質）として認識された、食用的に許容される塩の形で投与できる。
加えて、式（Ｉ）の化合物が調合される食用組成物の酸性または塩基性特徴（「ｐＨ」）に応じて、それらは好ましくは食用的に許容される塩である塩として存在できる。酸性置換基を有する式（Ｉ）の化合物、たとえばカルボン酸は、（中性の生理学的ｐＨ付近で）アニオン性カルボキシラートの形で溶液中に存在する傾向があり、したがって好ましい実施形態において、関連する食用的におよび／または製薬的に許容されるカチオンを有し、その多くは当業者に公知である。そのような食用的に許容されるカチオンは、アルキル金属カチオン（リチウム、ナトリウム、およびカリウムカチオン）、アルカリ土類金属カチオン（マグネシウム、カルシウムなど）、またはアンモニウム（ＮＨ４）＋または有機的に置換されたアンモニウムカチオン、たとえば（Ｒ−ＮＨ３）＋カチオンを含む。
塩基性置換基、たとえば窒素原子を含むアミノ基またはヘテロ環式環を有する式（Ｉ）の化合物は、（中性の生理学的ｐＨ付近で、または多くの食品で一般的な酸性ｐＨで）カチオン性アンモニウム基の形で溶液中に実際に存在する傾向があり、したがって好ましい実施形態において、関連する食用的に許容されるアニオンを有し、その多くは当業者に公知である。そのような食用的に許容されるアニオン性基は、各種のカルボン酸（アセテート、シトレート、タートラート、脂肪酸のアニオン性塩など）のアニオン形、ハライド（とりわけフルオライドまたはクロライド）、ニトレート、ホスフェート、サルフェートなどを含む。
式（Ｉ）の連結ヘテロアリール化合物およびその各種の亜属、ならびのその塩は、好ましくは食用的に許容される、すなわち未改変食用組成物に改善されたおよび／または快いセイボリー味を与えるという観点から食品または飲料での消費のために適切であろうと見なされるべきであり、それらが食用組成物用のフレーバー剤と利用される通例は低い濃度にて、動物またはヒトに対して著しく毒性でないか、あるいは不快な、または望ましくない薬理学的または毒性効果を引き起こさない。
フレーバラント化合物が食用的に許容されることを証明する代表的な方法は、香料抽出物製造者協会（Ｆｌａｖｏｒ ａｎｄ Ｅｘｔｒａｃｔ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）の専門パネルによって化合物の試験および／または評価を受けて、「一般に安全と認められる物質」（「ＧＲＡＳ」）であるとして申告することである。フレーバラント化合物のＦＥＭＡ／ＧＲＡＳ評価プロセスは複雑であるが、その全体の内容が参照により本明細書に組み入れられている、Ｓｍｉｔｈ，らによって、”ＧＲＡＳ Ｆｌａｖｏｒｉｎｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ２１，”Ｆｏｏｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，５７（５），４６−５９頁，Ｍａｙ ２００３という題の論文で述べられているように、食品製品調製の分野では当業者に公知である。
ＦＥＭＡ／ＧＲＡＳプロセスで評価されるときに、新しいフレーバラント化合物は通例、実験用ラットに対するいずれかの有害な毒性効果について、そのようなラットに、承認のために検討される食品製品の特定のカテゴリにおける化合物の提案された最大許容濃度よりも少なくとも１００倍高い濃度で、または１０００倍またはそれ以上の濃度で少なくとも約９０日間に亘って与えるときに試験される。たとえば式（Ｉ）の化合物のそのような試験は、化合物をラット固形飼料と組合せて、実験用ラット、たとえばＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳ ＢＲラットに約１００ミリグラム／キログラム体重／日の濃度で９０日間に亘って投与して、次にラットを殺処分および評価し、各種の既知の医療試験手順を使用して、式（Ｉ）の化合物がラットに対して有害な毒性効果を引き起こさないことを示すことを含み得る。
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも大半の実施形態において、動物またはヒトでの疾患の処置に対する独立した製薬的または生物的活性を有することが現在知られておらず、製薬活性剤として投与または販売されるものとされる。式（Ｉ）およびその各種の亜属の連結ヘテロアリール化合物はそれにもかかわらず、一部の実施形態において、あるタイプの「製薬」または「栄養補助」組成物、たとえばビタミン強化食用組成物、たとえばスープの味を改変または改善するためフレーバラントとして使用および販売されることがあり、多くのそのような実施形態において、本発明の化合物は、そのような栄養補助組成物のセイボリーフレーバーを強化するために、ＭＳＧまたは他のセイボリー味物質化合物と組合せて調合されることが多い。
上の議論を考慮して、式（Ｉ）の化合物またはその製薬組成物の１つ以上が公知であり、および／または疾患の処置のために製薬または生物活性を有することがすでに見出されているか、後で見出される場合、そのような公知の化合物の使用を含む食用組成物のセイボリー味を改変する方法の請求項に関連して、そして上述の方法から誘導された食用組成物の請求項に関連して、本発明と関連するそのような方法または食用組成物の追加の実施形態は、本明細書で請求される方法および組成物はＭＳＧも含まねばならないという詳説を含むことができる。
（セイボリー味強化剤としての本発明の化合物）
式（Ｉ）連結ヘテロアリール化合物ならびにその各種の化合物亜属および種は、上述したように、食用製品用のセイボリーフレーバラント化合物またはフレーバー改変剤であることが意図される。本明細書の教示および実施例から明らかであるように、式（Ｉ）の多く化合物は、少なくとも約１００μＭ以下の濃度でのｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３「セイボリー」受容体のアゴニストである。したがって式（Ｉ）のアミド化合物の多くは、ＭＳＧの存在または不在とは無関係に著しいセイボリーフレーバーを有し、したがって独立したセイボリーフレーバラントまたはフレーバー強化剤としての有用性を有することができる。
それにもかかわらず、コストおよび式（Ｉ）の化合物の高濃度レベルでの投与の望ましくない健康上の副作用の両方を最小限にするために、そのような人工フレーバラントをできるだけ少なく使用することが好ましい。したがって最良で最も効果的な式（Ｉ）の連結ヘテロアリール化合物を同定するために、式（Ｉ）の化合物は味覚受容体アゴニストとしてのその有効性について、低濃度レベルで試験することが望ましい。参照により本明細書に組み入れられているＷＯ０３／００１８７６、および米国特許公報ＵＳ２００３−０２３２４０７Ａ１で開示され、以下で述べるように、ｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３「セイボリー」受容体の化合物のアゴニスト活性を測定するための実験手順が今や存在する。そのような測定方法は通例、「ＥＣ５０」、すなわち化合物が関連する受容体の５０％活性を引き起こす濃度を測定する。
好ましくは、セイボリーフレーバー改変剤である式（Ｉ）の連結ヘテロアリール化合物は、約１０μＭ未満の、ｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３受容体に対するＥＣ５０を有する。さらに好ましくはそのような化合物は、約５μＭ、３μＭ、２μＭ、１μＭ、または０．５μＭ未満の、ｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３受容体に対するＥＣ５０を有する。
一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、セイボリーフレーバー改変剤またはｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３受容体に対するグルタミン酸モノナトリウムのアゴニスト活性の強化剤である。以下でいわゆるＥＣ５０比のアッセイ手順、すなわちＭＳＧを含有する水に式（Ｉ）の化合物に溶解させて、アミド化合物が利用可能なｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３受容体の５０％を活性化するために必要なＭＳＧの量を減少させる程度を測定するための手順を説明する。好ましくは式（Ｉ）の化合物は、連結ヘテロアリール化合物約１μＭを含む水溶液に溶解させたときに、ＨＥＫ２９３−Ｇα１５細胞系内で発現されたｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３受容体に対するグルタミン酸モノナトリウムの観察されたＥＣ５０を少なくとも５０％低下させる、すなわち化合物は、少なくとも２．０、あるいは好ましくは３．０、５．０、または７．０のＥＣ５０を有するであろう。
上に示したアッセイは、セイボリー味覚改変剤または強化剤特性について式（Ｉ）の化合物の最も強力なものを同定するのに有用であり、そのようなアッセイの結果は、動物およびヒトにおける実際のセイボリー味覚認識と十分に相関していると考えられるが、アッセイの結果は最終的に、少なくとも式（Ｉ）の化合物の最も強力はものについては、ヒト味覚試験によって確認できる。そのようなヒト味覚試験実験は、対照水溶液と比較して水溶液中の候補化合物を味わうことによって、あるいは実際の食品組成物中の本発明の化合物を味わうことによって十分に定量および制御できる。
したがってセイボリー味覚改変剤または薬剤の最も強力なものを同定するために、いずれか特定の式（Ｉ）連結ヘテロアリール化合物またはその亜属の１つのセイボリーフレーバー改変量を含む水溶液は、少なくとも８名のヒト味覚テスターのパネルの過半数により判定されるように、セイボリー味を有するべきである。
それに応じて、セイボリー味強化剤の最も強力なものを同定するために、式（Ｉ）の化合物のセイボリーフレーバー改変量および１２ｍＭグルタミン酸モノナトリウムを含む水溶液は、少なくとも８名のヒト味覚テスターのパネルの過半数によって決定されるように、１２ｍＭグルタミン酸モノナトリウムを含む対照水溶液と比較して、セイボリー味の向上を有していた。好ましくはセイボリー味強化剤の最も強力なものを同定するために、式（Ｉ）の化合物のセイボリーフレーバー改変量（好ましくは約３０、１０、５、または２ｐｐｍ）および１２ｍＭグルタミン酸モノナトリウムを含む水溶液は、少なくとも８名のヒト味覚テスターのパネルの過半数によって決定されるように、１２ｍＭグルタミン酸モノナトリウムおよび１００μＭイノシン１リン酸を含む対照水溶液と比較して、セイボリー味の向上を有するであろう。
（食用組成物を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用）
本明細書の式Ｉの化合物ならびにその各種の亜属および種化合物、ならびにその食用的に許容される塩、ならびにその組成物から調製されたフレーバー、フレーバー改変剤、フレーバー剤、フレーバー強化剤、セイボリー（「うまみ」）フレーバー剤および／またはフレーバー強化剤は、セイボリー化合物、特にＭＳＧ、ＩＭＰ、またはＧＭＰが従来使用されている食品、飲料および他の食用組成物に用途がある。これらの組成物は、ヒトおよび動物が消費するための組成物を含む。これは家畜動物、ペットおよび動物園の動物が消費するための食品または飲料（液体）を含む。
食用組成物（すなわち可食食品または飲料、あるいは前駆物質またはそのフレーバー改変剤）の調製および販売の当業者は、多種多様の食用組成物のクラス、サブクラスおよび種を十分に認識しており、これらの食用組成物を指す当分野の公知および認識された用語を利用して、同時に各種のこれらの食用組成物を調製および販売するために努力している。そのような当分野の用語のリストが以下に列挙され、式（Ｉ）の化合物の各種の亜属および種が、単独であるいはその合理的なすべての組合せまたは混合物のいずれかで、次のリストの食用組成物のセイボリーフレーバーを改変または強化するために使用できることが本明細書によって特に検討される：
１つ以上の菓子，チョコレート菓子、タブレット、ｃｏｕｎｔｌｉｎｅｓ、袋入りｓｅｌｆｍｉｅｓ／ｓｏｆｔｌｉｎｅｓ、箱入り詰め合せ、標準箱入り詰め合せ、ツイストラップミニチュア、季節のチョコレート、玩具付きチョコレート、アルフォーレス、他のチョコレート菓子、ミント、標準ミント、強力ミント、飴玉、トローチ、ガム、ゼリーおよびチューイング菓子、タフィー、カラメルおよびヌガー、薬用菓子、棒付きキャンディー、リコリス、他の砂糖菓子、ガム、チューイングガム、糖衣ガム、シュガーレスガム、機能性ガム、フーセンガム、パン、包装／産業用パン、未包装／職人によるパン、ペストリー、ケーキ、包装／産業用ケーキ、未包装／職人によるケーキ、クッキー、チョコレートコーティングビスケット、サンドイッチビスケット、充填ビスケット、セイボリービスケットおよびクラッカー、パン代替品、朝食用シリアル、ライ麦（ｒｔｅ）シリアル、家庭向け朝食用シリアル、フレーク、ミューズリー、他のｒｔｅシリアル、小児朝食用シリアル、ホットシリアル、アイスクリーム、インパルスアイスクリーム、１人前乳脂肪入りアイスクリーム、１人前ウォーターアイスクリーム、マルチパック乳脂肪入りアイスクリーム、マルチパックウォーターアイスクリーム、持ち帰りアイスクリーム、持ち帰り乳脂肪入りアイスクリーム、アイスクリームデザート、バルクアイスクリーム、持ち帰りウォーターアイスクリーム、フローズンヨーグルト、職人によるアイスクリーム、乳製品、牛乳、生／低温殺菌乳、全脂生／低温殺菌乳、半脱脂生／低温殺菌乳、ロングライフ／超高温殺菌乳、全脂ロングライフ／超高温殺菌乳、半脱脂ロングライフ／超高温殺菌乳、無脂肪ロングライフ／超高温殺菌乳、ヤギ乳、コンデンス／エバミルク、無糖コンデンス／エバミルク、フレーバー付き、機能性および他のコンデンスミルク、フレーバー付き乳飲料、乳製品のみのフレーバー付き乳飲料、果汁入りフレーバー付き乳飲料、豆乳、サワーミルク飲料、発酵乳飲料、コーヒー用ミルク、粉乳、フレーバー付き粉乳飲料、クリーム、チーズ、プロセスチーズ、スプレッド用プロセスチーズ、非スプレッド用プロセスチーズ、非プロセスチーズ、スプレッド用非プロセスチーズ、ハードチーズ、包装ハードチーズ、未包装ハードチーズ、ヨーグルト、プレーン／ナチュラルヨーグルト、フレーバー付きヨーグルト、フルーツ入りヨーグルト、プロビオティックヨーグルト、飲むヨーグルト、通常の飲むヨーグルト、プロビオティック飲むヨーグルト、冷蔵および貯蔵安定性デザート、乳製品ベースデザート、大豆ベースデザート、冷蔵スナック、フロマージュフレおよびクワルク、プレーンフロマージュフレおよびクワルク、フレーバー付きフロマージュフレおよびクワルク、セイボリーフロマージュフレおよびクワルク、甘味およびセイボリースナック、フルーツスナック、チップス／クリスプ、押出しスナック、トルティーヤ／コーンチップ、ポップコーン、プレツェル、ナッツ、他の甘味およびセイボリースナック、スナックバー、グラノラバー、朝食用バー、エネルギーバー、フルーツバー、他のスナックバー、食事代替製品、ダイエット製品、回復期飲料、レディーミール、缶入りレディーミール、冷凍レディーミール、乾燥レディーミール、冷蔵レディーミール、ディナーミックス、冷凍ピザ、冷蔵ピザ、スープ、缶入りスープ、脱水スープ、即席スープ、冷蔵スープ、超高温殺菌スープ、冷凍スープ、パスタ、缶入りパスタ、乾燥パスタ、冷蔵／生パスタ、ヌードル、プレーンヌードル、即席ヌードル、カップ／ボール即席ヌードル、パウチ即席ヌードル、冷蔵ヌードル、スナックヌードル、缶入り食品、缶入り肉および肉製品、缶入り魚／シーフード、缶入り野菜、缶入りトマト、缶入り豆、缶入りフルーツ、缶入りレディーミール、缶入りスープ、缶入りパスタ、他の缶入り食品、冷凍食品、冷凍加工赤身肉、冷凍加工鶏肉、冷凍加工魚／シーフード、冷凍加工野菜、冷凍肉代替品、冷凍ジャガイモ、オーブン焼成ポテトチップ、他のオーブン焼成ポテト製品、非オーブン冷凍ポテト、冷凍ベーカリー製品、冷凍デザート、冷凍レディーミール、冷凍ピザ、冷凍スープ、冷凍ヌードル、他の冷凍食品、乾燥食品、デザートミックス、乾燥レディーミール、脱水スープ、即席スープ、乾燥パスタ、プレーンヌードル、即席ヌードル、カップ／ボール即席ヌードル、パウチ即席ヌードル、冷蔵食品、冷蔵加工肉、冷蔵魚／シーフード製品、冷蔵加工魚、冷蔵コーティング魚、冷蔵燻製魚、冷蔵ランチキット、冷蔵レディーミール、冷蔵ピザ、冷蔵スープ、冷蔵／生パスタ、冷蔵ヌードル、油脂、オリーブ油、植物およびシード油、調理用脂肪、バター、マーガリン、スプレッド油脂、機能性スプレッド油脂、ソース、ドレッシングおよび薬味、トマトペーストおよびピューレ、ブイヨン／ストックキューブ、ストックキューブ、グレービー微粒、液体ストックおよびフォン、ハーブおよびスパイス、発酵ソース、大豆ベースソース、パスタソース、ウェットソース、ドライソース／パウダーミックス、ケチャップ、マヨネーズ、レギュラーマヨネーズ、マスタード、サラダドレッシング、レギュラーサラダドレッシング、低脂肪サラダドレッシング、ビネグレット、ディップ、ピクルス製品、他のソース、ドレッシングおよび薬味、ベビー食品、調合乳、標準調合乳、フォローオン調合乳、幼児用調合乳、低アレルギー性調合乳、調製ベビーフード、乾燥ベビーフード、他のベビーフード、スプレッド、ジャムおよびプレザーブ、はちみつ、チョコレートスプレッド、ナッツベーススプレッド、および酵母ベーススプレッド。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、食用組成物の次の亜属の１つ以上のセイボリーフレーバーを改変または強化するために使用できる：菓子、ベーカリー製品、アイスクリーム、乳製品、セイボリースナック、スナックバー、食事代替製品、レディーミール、スープ、パスタ、ヌードル、缶入り食品、冷凍食品、乾燥食品、冷蔵食品、油脂、ベビーフード、またはスプレッド、あるいはその混合物。
一般に、所望のフレーバーまたは味特徴、たとえば「セイボリー」味特徴を有する組成物を製造するために、本明細書で上述した式（Ｉ）の範囲内の少なくとも１つの化合物またはその各種の亜属の十分量を含有する摂取可能な組成物が製造されるであろう。
通例、式（Ｉ）の化合物の１つ以上の少なくともセイボリーフレーバー調節量が食用製品に添加されるので、セイボリーフレーバー改変食用製品は、一般にヒトまた動物によって判定されるように、あるいは調合物試験の場合には、本明細書の別の箇所で述べた手順により少なくとも８名のヒト味覚テスターのパネルの過半数によって判定されるように、式（Ｉ）の化合物なしで調製された食用製品と比較してセイボリー味の向上を有する。
食用製品または組成物のフレーバーを調節または改善するために必要なセイボリーフレーバー剤の濃度はもちろん、摂取可能な組成物の特定のタイプ、すでに存在するセイボリー化合物およびその濃度、すでに存在するＭＳＧの量、ならびにそのようなセイボリー化合物に対する特定の化合物の強化剤効果を含む、多くの変数に応じて変化するであろう。上記のように、式（Ｉ）の化合物の重要な用途は、他の天然または合成セイボリー味物質、とりわけＭＳＧのセイボリー味または他の味特性を調節（誘起、強化または阻害）するためである。式（Ｉ）の化合物の広範囲の濃度、すなわち約０．００１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍ、あるいは約０．１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍ、約０．０１ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍ、または約０．１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍのより狭い代替範囲を利用して、そのようなセイボリー味強化を与えることができる。
本発明による化合物が含まれ得る食品および飲料の例は一例として、ウェットスープカテゴリ、脱水および調理カテゴリ、飲料カテゴリ、冷凍食品カテゴリ、スナック食品カテゴリ、およびシーズニングまたはシーズニングブレンドを含んでよい。
「ウェットスープカテゴリ」は、冷凍スープを含む、濃度または容器とは無関係にウェット／液体スープを意味する。この定義のために、（複数の）スープは、肉、鶏肉、魚、野菜、穀物、果物および他の成分から調製され、これらの成分の一部またはすべての可視片を含み得る液体中で加熱した食品を意味する。それは透明（ブロスなど）または濃厚（チャウダーなど）で、なめらかなピューレ状または塊を含み、調理済みで、半濃縮または濃縮されており、食事の第１の料理またはメイン料理として、あるいは食事の間のスナックとして（飲料のようにすすって）高温または低温で提供できる。スープは、他の食事構成要素を準備するための成分として使用でき、ブロス（コンソメ）からソース（クリームまたはチーズベーススープ）までの範囲で変化し得る。
「脱水および調理食品カテゴリ」は：（ｉ）完成製品として、または製品ソースおよびレシピミックス中の成分として（技術に関係なく）個別に販売されている、濃縮ブイヨン、圧縮キューブ、タブレットまたは粉末または微粒形のブイヨンおよびブイヨン様製品を含む、粉末、微粒、ペースト、濃縮液体製品などの、調理補助製品；（ｉｉ）脱水スープミックス、脱水即席スープ、脱水調理準備済みスープ、パスタ、ポテトおよび米料理を含む既製の料理、食事および一人前の前菜の脱水または周囲環境調製物を含む、脱水およびフリーズドライスープなどの食事ソリューション製品；（ｉｉｉ）脱水、液体または凍結にかかわらず、最終製品として、または製品中の成分として販売されている、サラダ用レシピミックスを含む、薬味、マリネ、サラダドレッシング、サラダトッピング、ディップ、パン粉付け、練り粉ミックス、貯蔵安定性スプレッド、バーベキューソース、液体レシピミックス、濃縮物、ソースまたはソースミックスなどの食事装飾製品を意味する。
「飲料カテゴリ」は、限定されないが、アルコールおよび非アルコールのストレート飲料または乾燥粉末飲料を含む、飲料、飲料ミックスおよび濃縮物を意味する。
本発明による化合物が包含される食品および飲料の他の例は一例として、炭酸および非炭酸飲料、たとえばソーダ、果実または野菜ジュース、アルコールおよび非アルコール飲料、菓子製品、たとえばケーキ、クッキー、パイ、キャンディー、チューイングガム、ゼラチン、アイスクリーム、ソルベ、プリン、ジャム、ゼリー、サラダドレッシング、および他の薬味、シリアル、および他の朝食用食品、缶入り果物およびフルーツソースなどを含んでいてよい。
加えて本化合物は、食品および飲料に添加されるフレーバー調製物において使用することができる。好ましい例では、組成物は別のフレーバーまたは味覚改変剤、たとえばセイボリー味物質を含み得る。
したがって一部の実施形態において、本発明は、食用製品のセイボリー味を調節する方法であって：
ａ）少なくとも１つの食用製品、またはその前駆物質を提供するステップと、
ｉ．改変食用製品を生成するために、食用製品またはその前駆物質を式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物またはその亜属のいずれか、あるいはその食用的に許容される塩の少なくともセイボリーフレーバー調節量と組合せるステップと
を含む方法に関する。
本発明は、とりわけそのような組成物がＭＳＧを含み、該化合物が組成物中にまた存在するＭＳＧのセイボリー味強化剤として利用される場合に、そのようなプロセス、および当業者に公知の食用製品を生成するための同様のプロセスによって生成された改変食用製品にも関する。
式（Ｉ）およびその各種の亜属のアミド化合物は、食用または医用製品あるいはその前駆物質を、世界中のコック、あるいは食用または医用製品の製造者に既知の無数の方法のいずれかで組合せまたは利用できる。たとえば式（Ｉ）の化合物は、多くの既知の食用的に許容される液体、固体、または他の担体の１つ、たとえば中性、酸性、または塩基性ｐＨの水、果物または野菜ジュース、酢、マリネ、ビール、ワイン、牛乳またはコンデンスミルクなどの天然水／脂肪エマルジョン、可食油およびショートニング、脂肪酸、プロピレングリコールのある低分子量オリゴマー、脂肪酸のグリセリルエステル、およびそのような疎水性物質の水性溶媒による分散物またはエマルジョン、塩化ナトリウムなどの塩、植物粉末、エタノールなどの溶媒、植物粉末または小麦粉などの固体可食希釈剤などに溶解または分散させることができ、次に食用または医用製品の前駆物質と組合せるか、あるいは食用または医用製品に直接適用することができる。
（式（Ｉ）の連結ヘテロアリール化合物の作製）
本発明の化合物、すなわち式（Ｉ）の連結ヘテロアリール化合物の合成前駆物質の化合物の各種の構造サブクラスおよび種を調製するのに使用される開始物質、とりわけ有機カルボン酸および安息香酸、イソシアネート、および各種のアミン、アニリン、アミノ酸などは、しばしば既知の化合物であり、文献で述べられた既知の方法によって合成できるか、または当業者に公知の各種の供給源、たとえば米国、ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびその子会社ＦｌｕｋａおよびＲｉｅｄｅｌ−ｄｅ Ｈａｅｎの各種の他の世界中の拠点、ならびに他の公知の化学薬品供給者、たとえばペンシルバニア州フィラデルフィアのＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ、カリフォルニア州サンディエゴのＣｈｅｍＤｉｖ、カリフォルニア州サンディエゴのＣｈｅｍｂｒｉｄｇｅ、ロシア、モスクワのＡｓｉｎｅｘ、オランダのＳＰＥＣＳ／ＢＩＯＳＰＥＣＳ、英国、コーンウォールのＭａｙｂｒｉｄｇｅ、ロシアのＡｃｒｏｓ、ＴｉｍＴｅｃ、カリフォルニア州サウスサンフランシスコのＣｏｍｇｅｎｅｘ、およびデラウェア州ニューアークのＡＳＤＩ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから市販されている。
有機化学の当業者が多くの開始物質の合成およびそれに続く操作をさらなる指示なしにただちに実施できることが認識されており、すなわち多くの所望の操作を実施することは、当業者の範囲および常法の十分な範囲内である。これらはカルボニル化合物のその対応するアルコールへの還元、酸化、アシル化、求電子性および求核性の両方の芳香族置換、エーテル化、エステル化、鹸化、硝化、水素化、還元性アミノ化などを含む。これらの操作は、標準テキスト、たとえばＭａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（３ｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），Ｆｅｉｓｅｒ ａｎｄ Ｆｅｉｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ならびにＭｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）の各種の巻および版などで議論されている。多様に置換されたヘテロ環、ヘテロアリール、およびアリール環（Ａｒ、ｈＡｒ１、および／またはｈＡｒ２の前駆物質）を含む開始物質の調製のための多くの一般的な方法は、各種の巻および版がシュツットガルトのＧｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇから入手できる、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）に見出すことができる。上に挙げた論文の開示全体は、有機化合物およびその前駆物質を合成するための方法に関するその教示について、その全体が参照により本明細書に組み入れられている。
当業者は、他の官能基が分子内でマスクまたは保護されるときにある反応が最も良好に実施され、それゆえいずれの望ましくない副反応も回避し、および／または反応の収率を上昇させることも容易に認識するであろう。当業者はしばしば保護基を利用して、そのような収率向上を実現するか、または望ましくない反応を回避する。このような反応は文献に見出され、また当業者の十分に範囲内である。これらの操作の多くの例は、たとえばＴ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９９）に見出される。
実施例および本発明の別の箇所で使用される次の省略形は、記載の意味を有する：
ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル
ＣＨＣｌ３＝クロロホルム
ＤＩＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）−ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＥＳＩＭＳ＝電子スプレー質量分析法
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エチルアルコール
Ｆｍｏｃ＝Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル−
ＨＣｌ＝塩酸
Ｈ２ＳＯ４＝硫酸
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ＝メチルアルコール
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
Ｐｈ＝フェニル
ｒ．ｔ．＝室温
ＳＰＯＳ＝固相有機合成
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー

アルキル基省略形
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
ｔ−Ｂｕ＝３級ブチル
ｓ−Ｂｕ＝２級ブチル
ｎ−Ｐｅｎ＝ノルマルペンチル
ｉ−Ｐｅｎ＝イソペンチル
ｎ−Ｈｅｘ＝ノルマルヘキシル
ｉ−Ｈｅｘ＝イソヘキシル

ポリマー支持試薬省略形
ＰＳ−トリスアミン＝Ｔｒｉｓ−（２−アミノエチル）アミンポリスチレン
ＰＳ−ＮＣＯ＝メチルイソシアナトポリスチレン
ＰＳ−ＴｓＮＨＮＨ２＝トルエンスルホニルヒドラゾンポリスチレン

（式（Ｉ）のヘテロアリール化合物を作製するための例示的手順）
スキーム１Ａ−３，５−２置換１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを調製する方法
Figure 0004734346
 スキーム１Ａに示すように、Ａｒラジカルのカルボン酸誘導体は、酸クロライド（方法Ａ）またはカルボジイミドエステル（方法Ｂ）によって活性化することができ、これはチオセミカルバジドと反応して中間トリアゾール−チオンを与え、適切な離脱基（「ＬＧ」、たとえばクロライド、ブロミド、ヨージド、トシラートなど）を含むｈＡｒ２のアルキル置換誘導体と反応させて、式（Ｉ）の範囲内である構造を有するトリアゾール誘導体を得る。
スキーム１Ｂ−３，５−２置換１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを調製する代替方法
Figure 0004734346
 スキーム１Ｂに示すように、１，２，４−トリアゾール誘導体（Ｉ）はあるいは、Ａｒ環のアミド前駆物質から強塩基、二硫化炭素およびｈＡｒ２ラジカルの求電子前駆物質による処理を介して２ステップで、アシルカルボノジチオイミダート中間体を形成して、これをヒドラジンの存在下で所望のトリアゾール生成物に変換して、代替的に調製することができる（Ｍ．Ｓａｔｏら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７，１９８１，５５４−５５７を参照）。
スキーム１Ｃ−３，４，５−３置換−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールを調製する方法
Figure 0004734346
 スキーム１Ｃに示すように、式（Ｉ）の範囲内のＮ置換トリアゾールは、トリアゾールのＮ置換基のアミン前駆物質から開始して、二硫化炭素およびヨウ化メチルを用いた処理によってジチオカルバメートを得て、これをヒドラジンと反応させてチオセミカルバジドを得ることができ、Ａｒのカルボン酸前駆物質と縮合させて得られた環式メルカプトトリアゾールを、ｈＡｒ２の適切な求電子前駆物質、たとえばヨウ化アルキルを使用してアルキル化する、多ステッププロセスにおいて得ることができる（Ａｓｈｔｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，２１０３−２１１２を参照）。
スキーム１Ｄ−５−アミノ−１，２，４−トリアゾールを調製する方法
Figure 0004734346
 スキーム１Ｄに示すように、１，２，４−トリアゾール−５−アミノ誘導体は、Ａｒのメチルエステル前駆物質から２ステップにて塩基性条件下でグアニジンとの反応によって調製し、５−アミノ−トリアゾール中間体を得てイソチオシアネートなどの求電子試薬と反応させて、Ｎ−チオアシルトリアゾール化合物を得ることができ、次にこれをｈＡｒ２の求電子前駆物質と縮合させて、加水分解することができる（Ｙ．Ｎａｉｔｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９，１５，１９９６，３０１９−３０２９を参照）。
スキーム１Ｅ−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを調製する代替方法
Figure 0004734346
 スキーム１Ｅで示すように、１，２，４−トリアゾール−５−アミノ誘導体（Ｉ）を、代替的に、Ａｒのオルトエステル前駆物質にシアノアミンおよび無水酢酸と反応させて、Ｎ−シアノミデートを次にヒドラジンと反応させて３−アミノ−テトラゾールを得ることによって調製することができ、これをｈＡｒ２の求電子性前駆物質と反応させることができる（Ｋ．Ｒ．Ｈｕｓｆｍａｎｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２８，１９６３，１８１６−１８２１を参照）。
スキーム２Ａ−２，５−２置換−１，３，４−オキサジアゾールを調製する方法
Figure 0004734346
 スキーム２Ａに示すように、１，３，４−オキサジアゾール（Ｉ）は、Ａｒのヒドラジン前駆物質およびｈＡｒ２の酸クロライド前駆物質から調製できる（Ｂ．Ｇ．Ｓｚｃｚｅｐａｎｋｉｅｗｉｃｚら、Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００１，４４，４４１６−４４３０を参照）。
スキーム２Ｂ−Ｎ，３−２置換ｌ−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミンを調製する方法
Figure 0004734346
 スキーム２Ｂに示すように、Ｎ−シアノイミデート（上に示すようにスキーム１Ｅで調製）はヒドロキシルアミンと反応して５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール（ＩＩ）を与え、これをアルキル化またはアシル化して、Ｎ，３−２置換１−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミンを得ることができる（Ｋ．Ｒ．Ｈｕｓｆｍａｎｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２８，１９６３，１８１６−１８２１を参照）。
スキーム２Ｃ−Ｎ，３−２置換ｌ−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミンを調製する方法
Figure 0004734346
 スキーム２Ｃに示すように、Ａｒのヒドラジド前駆物質をＥｔＯＨ中の臭化シアンによって処理して、１，３，４−オキサジアゾリルアミンを得ることができ、これを式（Ｉ）の化合物の範囲内の置換トリアゾールまたはオキサジアゾールに変換できる。２００２年１０月１０日に公開されたＭａｒｉｎｏら、ＰＣＴ特許公開公報ＷＯ０２／０７８６９６，１４頁を参照。
スキーム３Ａ−Ｎ，３−２置換−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを調製する方法
Figure 0004734346
 スキーム３Ａに示すように、オキサジアゾール中間体（スキーム２Ｂの調製を参照）を、硫黄求核試薬によってＵＶ照射下で再配置させて、１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを得ることができる（Ｎ．Ｖｉｖｏｎａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５３，３７，１９９７，１２６２９−１２６３６を参照）。
スキーム３Ｂ−２，５−２置換−１，３，４−チアジアゾールを調製する方法
Figure 0004734346
 スキーム３Ｂに示すように、１，３，４−チアジアゾールは、ＢＯＣ保護ヒドラジンをＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬とトリフルオロ酢酸の存在下で反応させて、チオヒドラジンを生成することにより調製でき、これを置換アルデヒドと自発的環化によって反応させる（Ｂ．Ｇ．Ｓｚｃｚｅｐａｎｋｉｅｗｉｃｚら、Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００１，４４，４４１６−４４３０を参照）。
スキーム４Ａ−アミノピリジン、ピリミジンおよびピラジンｈＡｒ１環を含む式（Ｉ）の化合物の作製：
Figure 0004734346
 多くの置換および非置換ブロモ−ニトロピリジン、たとえばスキーム４Ａの化合物（４Ａ１）は市販されているか、または当業者に公知の方法によって容易に合成する。ＳｎＣｌ２による処理を含む各種の方法による、化合物（４Ａ１）のニトロ基の還元は、アミノピリジン（４Ａ２）を与えることができる。あるいは多くのアミノピリジン（４Ａ２）も市販されている。
ブロモピリジン、たとえば（４Ａ２）、または（トリフレート置換基を含む同様のピリジン）は、式（Ｉ）の化合物のＡｒ環のアリールボロン酸前駆物質によるパラジウム触媒鈴木カップリングのために使用して、カップリングされた芳香族ピリジン（４Ａ４）を得ることができる。所要のアリールボロン酸の調製および鈴木カップリングの手順は当分野で公知であり、たとえば参照によりすべて組み入れられているＳｕｚｕｋｉ，Ｐｕｒｅ ＆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍ．，６６：２１３−２２２（１９９４）、Ｍｉｙａｕｒａ ａｎｄ Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５：２４５７−２４８３（１９９５）、Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｍｉｙａｕｒａ ａｎｄ Ｓｕｚｕｋｉ，Ｓｙｎｌｅｔｔ．２０７−２１０（１９９２）、Ｌｉｔｔｋｅ ａｎｄ Ｆｕ， Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３７：３３８７−３３８８（１９９８）、Ｉｎｄｏｌｅｓｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８：３５１３−３５１６（１９９７）、Ｆｉｒｏｏｚｎｉａ，ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４０：２１３−２１６（１９９９）、およびＤａｒｓｅｓ，ら、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１３３：１０９５−１１０２（１９９６）によって開示されている。
カップリングされた芳香族ピリジン（４Ａ４）は、実施例６の場合のように塩基およびアルキル化剤で処理されて、ｈＡｒ２の求電子性ピリジン誘導体前駆物質を与えることができ、式（Ｉ）の化合物を生じる。
あるいはアミノ中間体（４Ａ４）は、ブロモ−ニトロ−ピリジン（４Ａ１）のアリールボロン酸による最初の鈴木カップリングと、アミン化合物（４Ａ３）を与えるための、次のニトロ基の還元によって調製できる。化合物（４Ａ２）のＮＨ２基がヒドロキシルまたはスルフヒドリル基によって置換される反応の類似シリーズ、またはその保護誘導体は次に鈴木カップリングおよびアルキル化を受けて、有機過酸による硫黄類似物質の任意の酸化は、Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２である式（Ｉ）の化合物に準備の整った合成経路を与える。
同様に、市販のブロモアミノピリミジンまたはピリジンから開始するピリミジンおよびピラジン誘導体の合成は、上述した反応と同様に、または下下に示すスキーム４Ｂに従って実施できる：
スキーム４Ｂ
Figure 0004734346
 容易に入手できるブロモピリミジンまたはピラジン開始物質は、ｈＡｒ２の求電子性前駆物質および塩基によってアルキル化されて、連結ｈＡｒ１およびｈＡｒ２ラジカルとの合成中間体を与えることができ、これに次にＡｒのアリールボロン酸前駆物質による鈴木カップリングを受けさせて、式（Ｉ）の所望のピリミジンおよびピラジン化合物を得ることができる。
スキーム５−３−（アリールチオ）−場合により置換されたピリダジンを調製する方法
Figure 0004734346
 スキーム５に示すように、３−（アリールチオ）−ピリダジン（５Ａ５）は複数のステップで調製でき、望ましく置換されたＡｒ基のアセトフェノン前駆物質（５Ａ１）をα−ケト酸と縮合することによって非環式ケト酸中間体を得て、これを次にヒドラジンと縮合して環化生成物（５Ａ２）、すなわちｈＡｒ１の前駆物質を得る。（５Ａ２）をＰＯＣｌ３によって処理して、環式モノクロライド中間体（５Ａ３）を得ることができ、これをチオ尿素と反応させて式（５Ａ４）の環式チオンを得て、次にｈＡｒ２の薬剤前駆物質、たとえばハライド、トシラートなどをアルキル化して、所望の３−（アリールチオ）−ピリダジン（５Ａ５）を得る。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，２７０７−２７１８（Ｊ．−Ｍ．Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ）；およびＭｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００３，８，３２２−３３２（Ｇ．Ｈ．Ｓａｙｅｄ）を参照。
スキーム６−３−（アリールオキシ）または３（アリールアミノ）−場合により置換されたピリダジンを調製する方法
スキーム６Ａ：場合により置換されたピリダジンの調製：
Figure 0004734346
 スキーム６Ａに示すように、クロロピリダジン（５Ａ３）（スキーム５を参照）は、対応する１級アルコール（６Ａ１ａ）またはアミン（６Ａ１ｂ）と反応させることによって、場合により置換された（６Ａ２ａ）または（６Ａ２ｂ）に変換することができる、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，２７０７−２７１８（Ｊ．−Ｍ．Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ）を参照；
スキーム６Ｂ：非置換ピリダジンの調製：
Figure 0004734346
 スキーム６Ｂに示すように、非置換ピリダジン（６Ａ６ａ）および（６Ａ６ｂ）は、対称ジクロロピリダジン（６Ａ３）から開始して、対応するアルコール（６Ａ１ａ）またはアミン（６Ａ１ｂ）による処理と、それに続くボロン酸（６Ａ５）の存在下での鈴木カップリングによって調製できる。あるいは非置換ピリダジン（６Ａ６ａ）および（６Ａ６ｂ）を最初にボロン酸（６Ａ５）にカップリングさせてクロロピリダジン（６Ａ７ａ）および（６Ａ７ｂ）を得て、アルコール（６Ａ１ａ）またはアミン（６Ａ１ｂ）によって処理して対応するピリダジン（６Ａ６ａ）および（６Ａ６ｂ）を得ることができる。
スキーム７−１，４−２置換−１，２，３−トリアゾールを調製する方法
Figure 0004734346
 スキーム７に示すように、１，４−２置換−１，２，３−トリアゾール（７Ａ３）は、アルキルハライド（７Ａ１）、アジ化ナトリウムおよびアルキン（７Ａ２）からのマイクロ波補助３成分反応を使用して調製できる。Ｐ．Ａｐｐｕｋｋｕｔｔａｎら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，６，２３，４２２３−４２２５を参照。
スキーム８−２，５−２置換−２Ｈ−テトラゾールを調製する方法
Figure 0004734346
 スキーム８に示すように、２，５−２置換−２Ｈ−テトラゾール（８Ａ３）は、ニトリル（８Ａ１）から、リメチルシリルアジド（ＴＭＳｉＮ３）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＦ）と反応させて、Ｄ．Ａｍａｎｔｉｎｉ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，８，２８９６−２８９８）を参照、テトラゾール中間体（８Ａ２）を得て、これをアルキルハライド（８Ａ４）によってアルキル化して調製できる、Ｊ．Ｒ．Ｍａｘｗｅｌｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２７，１５６５−１５７０を参照。
上述のスキーム例はおよび引用した従来技術は、読者の案内のために与えられ、本明細書で開示した式（Ｉ）の化合物を作製する例示的な方法を表している。スキーム例で引用した従来技術の論文および特許は、関連合成方法および実験方法を説明する目的で参照により本明細書に組み入れられている。上で引用した方法は制限的でなく、式（Ｉ）の化合物を調製するために上で開示したスキームの他の合成方法および／または改良を利用できることが、当業者に明らかとなるであろう。そのような方法は特に、コンビナトリアル化学を含む、固相ベースの化学反応を含む。当業者はしたがって、論文および文献、および本開示に与えられた方法によって必要なおよび／または主張された化合物を調製するためにすべての能力を備えている。文献および本開示を与えられた当業者は、必要な開始物質および／または主張された化合物のいずれをも調製するために十分な能力を備えている。それにもかかわらず以下で引用する実施例の一部では、開始物質が容易に入手できず、したがって合成され、開始物質の合成がしたがって例示されている。
（本発明の化合物の生物活性の測定）
たとえばＷＯ０２／０６４６３１、およびＷＯ０３／００１８７６、および米国特許公報ＵＳ２００３−０２３２４０７Ａ１などに開示されている細胞ベースの技術およびアッセイは、広範囲に亘る化合物のクラスを、適切な細胞系で発現されたＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３「セイボリー」味覚受容体のアゴニストまたはアンタゴニスト活性について最初にスクリーニングするために両方とも使用した。そのような細胞系によってスクリーニングした化合物で最初の「ヒット」がいったん得られたら、同じアッセイ、そしてまたはある細胞および／または受容体ベースのアッセイを、所望の生物活性の上昇および最適化されたレベルを有する化合物の属およびその中の種を設計、試験および同定するために、式（Ｉ）の化合物がＭＳＧのセイボリー味を強化する定量的能力を測定するための解析ツールとして使用し、最初の化合物の構造的変種を合成および試験する反復プロセスを誘導する経験的データを供給するために、非常に興味のある種化合物の時折のヒト味覚試験と組合せて使用した。
本発明の多くの実施形態は、単独で、またはｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３を活性化する別の化合物、とりわけＭＳＧと組合されて、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３（好ましくはｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３）セイボリー味覚受容体（うまみ受容体）の活性を調節（上昇または下降）する式（Ｉ）のアミド化合物の特定の化合物およびクラスの同定に関するものである。特に、多くの実施形態で、本発明はｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３（ヒトうまみ受容体）の活性を試験管内および／または生体内で調節する式（Ｉ）の連結ヘテロアリール化合物に関する。別の態様において、本発明は、セイボリー（うまみ）味のヒト認識を、（１）式（Ｉ）の化合物の１つ以上および（２）ＭＳＧが食用組成物に添加されるときに、単独で、または化合物またはフレーバラント、たとえばＭＳＧと組合されて調節し、結果としてＭＳＧのセイボリーフレーバーが強化または倍増されるので、うまみ／セイボリーフレーバーの所望のレベルを生成するために改変食用製品により少ないＭＳＧを添加する必要がある、式（Ｉ）の化合物に関する。
（インビトロでのｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３うまみ味覚受容体活性化アッセイ）
セイボリーアゴニストおよび強化剤活性を備えた（二重活性）化合物を含めて、新しいセイボリーフレーバー剤および強化剤を同定するために、式（Ｉ）の化合物を１次アッセイならびに化合物用量反応および強化アッセイを含む２次アッセイでスクリーニングした。うまみ味を調節する潜在能力に関する１次アッセイでは、それ自体でセイボリーフレーバー剤であるか、またはＭＳＧのフレーバー強化剤のどちらかである式（Ｉ）の化合物が同定され、その活性のスコアを最大ＭＳＧ強度のパーセンテージ（％）として与える。化合物用量反応では、セイボリーアゴニストまたは強化剤としての化合物の効力を反映するＥＣ５０を計算する。
誘導プロモータ（ＷＯ０３／００１８７６Ａ２を参照）の下でＧα１５およびｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞系誘導体（たとえばＣｈａｎｄｒａｓｈｅｋａｒ，ら、Ｃｅｌｌ（２０００）１００：７０３−７１１を参照）を使用して、セイボリーテイスティング特性を備えた化合物を同定した。
本文書で扱う化合物は最初に、ｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３−ＨＥＫ２９３−Ｇα１５細胞系に対するその活性に基づいて選択した。活性は、ＦＬＩＰＲ装置（蛍光強度プレートリーダー、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，サニーベール、カリフォルニア州）での自動蛍光撮像アッセイ（ＦＬＩＰＲアッセイと呼ばれる）を使用して決定した。１つのクローン（クローンＩ−１７と呼ばれる）からの細胞を３８４ウェルプレート（ウェル当り約４８，０００細胞で）内の、ｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３の発現を誘発するためにＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カールスバッド、カリフォルニア州）、１０％透析ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カールスバッド、カリフォルニア州）、１００単位／ｍｌペニシリンＧ、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カールスバッド、カリフォルニア州）、および６０ｐＭミフェプリストンを添加したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）を含有する培地へ播種した（ＷＯ０３／００１８７６Ａ２を参照）。Ｉ−１７細胞を３７℃にて４８時間培養した。次にＩ−１７細胞にリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カールスバッド、カリフォルニア州）中、４μＭのカルシウム染料Ｆｌｕｏ−３ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，ユージーン、オレゴン州）を室温で１．５時間に亘って添加した。Ｄ−ＰＢＳ ２５μｌとの交換の後、所望の最終レベルの２倍に相当する濃度で各種の刺激を添加したＤ−ＰＢＳ ２５μｌの添加によって、ＦＬＩＰＲ装置内で室温にて刺激を実施した。受容体活性は、刺激前に測定した基底蛍光強度への正規化の後に、最大蛍光増加（４８０ｎｍ励起および５３５ｎｍ放出を使用）を決定することによって定量した。
用量反応解析では、刺激は、１．５ｎＭ〜３０μＭの範囲に亘る１０の異なる濃度で２通り与えた。活性は、最大受容体反応を誘発する濃度である６０ｍＭグルタミン酸モノナトリウムで得た反応に対して正規化した。ＥＣ５０（受容体の５０％活性化を引き起こす化合物の濃度）は、ヒル傾き、底部漸近線および上部漸近線が変化させられる非線形回帰アルゴリズムを使用して決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ（サンディエゴ、カリフォルニア州）などの非線形回帰解析用の市販のソフトウェアを使用して用量反応データを解析するときに、同一の結果を得た。
細胞反応に関するｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３の各種の刺激への依存性を判定するために、選択した化合物に、ミフェプリストンによる受容体発現が誘発されなかったＩ−１７細胞（非誘発Ｉ−１７細胞と呼ぶ）に対しての同様の解析を受けさせた。非誘発Ｉ−１７細胞はＦＬＩＰＲアッセイにおいて、グルタミン酸モノナトリウムまたは他のセイボリーテイスティング物質に対する機能的反応を一切示さない。化合物には１０μＭまたは用量反応解析で使用する最大刺激の３倍の非誘発うまみ細胞を提示した。本文書で扱う化合物はＦＬＩＰＲアッセイにおける非誘発うまみ細胞を使用したときに機能的反応を一切示さない。
本発明の一部の態様では、約１０ｍＭより低いＥＣ５０は、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３活性を誘発して、セイボリーアゴニストと見なされる化合物を示す。好ましくは、セイボリーアゴニストは、約１ｍＭ未満のＥＣ５０値を有する；さらに好ましくは約２０μＭ、１５μＭ、１０μＭ、５μＭ、３μＭ、２μＭ、１μＭ、０．８μＭまたは０．５μＭ未満のＥＣ５０値を有するであろう。
うまみ味強化活性アッセイ実験では、本発明のアミド化合物が試験溶液中にすでにあるセイボリーフレーバラント（通例ＭＳＧ）をどれだけ効果的に強化するかの「ＥＣ５０比」測定も行う。用量反応の一連の測定は、ＭＳＧのみを含む溶液中で行い、次に２回目の用量反応を同時に式（Ｉ）の候補化合物の規定量と組合せたＭＳＧを用いて行う。
このアッセイでは、グルタミン酸モノナトリウムの上昇する濃度（１２μＭ〜８１ｍＭの範囲）が、２通りで、固定濃度の試験化合物の存在下または不在下で与えられた。試験を行った代表的な化合物濃度は、３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭおよび０．０３μＭであった。受容体の強化での式（Ｉ）の化合物の相対効力は、グルタミン酸モノナトリウムに対するＥＣ５０の移動の大きさを計算することによって決定した。強化は、試験化合物の存在下で決定したグルタミン酸モノナトリウムのＥＣ５０で割った、試験化合物の不在下で決定したグルタミン酸モノナトリウムのＥＣ５０に相当する比（ＥＣ５０Ｒ）として定義した。ＥＣ５０Ｒ＞２．０を示す化合物は強化剤と見なされた。
代わりに示すと、ＭＳＧと比較した「ＥＣ５０比」は、次の定義に基づいて計算される：
ＥＣ５０比対ＭＳＧ＝ＥＣ５０（ＭＳＧ）／ＥＣ５０（ＭＳＧ＋［化合物］）
式中、「［化合物］」は、ＭＳＧ用量反応を誘発（あるいは強化または増強）するために使用される式（Ｉ）の化合物の濃度を指す。
測定されるＥＣ５０比は、化合物自体の濃度に多少依存し得ることに注目すべきである。好ましいセイボリー強化剤は、使用した化合物の低濃度にて、高いＥＣ５０比対ＭＳＧを有する。好ましくは、うまみ強化を測定するためのＥＣ５０比実験は、約１０μＭ〜約０．１μＭの、または好ましくは１．０μＭまたは３．０μＭの式（Ｉ）の化合物の濃度にて行う。
１より大きいＥＣ５０比は、ｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３活性を調節（増強）し、セイボリー強化剤である化合物を示す。さらに好ましくは、式（Ｉ）のセイボリー味強化剤化合物は、少なくとも１．２、１．５、２．０、３．０、４．０、５．０、８．０、または１０．０、あるいはそれ以上のＥＣ５０比値を有するであろう。
１つの態様において、特定の化合物のセイボリー調節の程度は、インビトロでのＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３のＭＳＧ活性化に対するその効果に基づいて評価される。Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３受容体を活性化することが既知である他の化合物を使用して同様のアッセイを設計できることが予想される。
上式によって評価されたそのＥＣ５０比に基づいてｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３を調節することが示されている特定の化合物および化合物の一般的なクラスは、本発明の詳細な説明、実施例、および請求項に明示されている。
式（Ｉ）のうまみ／セイボリー化合物のヒト味覚試験に使用される手順を下で報告する。甘味味覚受容体アゴニズムおよび／または甘味味覚認識のための式（Ｉ）の化合物の活性についての比較ＥＣ５０アッセイも以下で報告する。
以下の実施例は、本発明の各種の例示的な実施形態を説明するために与えられ、決して限定することを意図していない。
本文書では、次の実施例１〜１２および対応する表ＡおよびＢに個別に開示された化合物は、手短に実施例の番号で呼ぶことができる。たとえばすぐ下（ｂｅｌｌｏｗ）に示すように、実施例１は、特定の化合物２−（（５−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジンの合成、およびその生物有効性の実験アッセイの結果を開示し、化合物は本明細書では手短な形で化合物１と呼ばれる、または呼ぶことができる。同様に、表１に示した第１の化合物は、本明細書の別の箇所で化合物Ａ１と呼ぶことができる。
（実施例１）
２−（（５−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン
Figure 0004734346
 ５−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−チオン（実施例１ａ）（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ ２ｍｌの溶液に、２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（１５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁物を６０℃で２２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈して、水、塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過および蒸発させて油を生成した。油を分取ＴＬＣプレートで精製して、所望の生成物を得た（７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４０（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．９３（ｄ，１Ｈ），７．１６−７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．５３−７．５５（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．６５（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．１７（ｄ，１Ｈ），８．５６−８．５７（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３１３）
化合物は、０．０８μＭのＨＥＫ２９３細胞系で発現させたｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３うまみ受容体の活性化に対するＥＣ５０を有し、０．０３μＭで存在するときにグルタミン酸モノナトリウムの有効性をＥＣ５０比で５．９向上させた。
実施例１ａ：５−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−チオン：２−メトキシ−４−メチル安息香酸（１．８１ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）のピリジン９ｍｌの溶液に、ＥＤＣＩ（１．９ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加して、懸濁物を室温で１時間撹拌した。次にチオセミカルバジド（８００ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で２１時間撹拌した。混合物を乾燥まで蒸発させて、次に水で希釈した。白色固体を次に濾過して、水で洗浄し、１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液２０ｍｌに懸濁させて、次に還流下で２日間加熱した。懸濁物を高温で濾過して、水溶液を氷で冷却し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ３まで酸性化した。固体を濾過して、水で洗浄し、乾燥させて白色粉末を得た（４７％）。
（実施例２）
２−（（５−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）−５−メチルピリジン
Figure 0004734346
 実施例１と同様の方法で、５−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−チオン（実施例１ａ）および２−（クロロメチル）−５−メチルピリジン（実施例２ａ）を使用して調製した。収率１４％。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ），１１．５−１１．７（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３２７．１）。
化合物は、ＨＥＫ２９３細胞系で発現されたｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３うまみ受容体の活性化に対して０．４９μＭのＥＣ５０を有していた。
実施例２ａ：２−（クロロメチル）−５−メチルピリジン：２，５−ジメチルピリジン（５．１８ｍｌ、４４．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）と混合して、冷浴で冷却した。次にＭＣＰＢＡ（１５．５ｇ、２当量）を数回に分けて３０分間に亘って添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次にＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、乾燥および蒸発させて、Ｎオキシドを生成させて、さらに精製せずに使用した。Ｎオキシド（２．２２ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＣｌ（５．１５ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）による溶液をアルゴン下で４０℃にて２時間加熱した。次に溶液をトリエチルアミン（３．８ｍＬ、２７ｍＬ）のＤＣＭ（１８ｍＬ）による溶液に滴加して、同時にアルゴン下で４０℃にて加熱した。オレンジ色溶液を４０℃にてさらに３時間加熱した。次に混合物を冷却して、固体ＮａＨＣＯ３（２ｇ）で中和して、真空下で蒸発させた。粗物質をＭｅＯＨ（２４ｍＬ）に溶解させて、０．７５Ｍ溶液中の推定生成物を得た。２−（クロロメチル）−５−メチルピリジンの粗溶液をさらに精製せずに次のステップで使用した。
（実施例３）
２−（（５−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチルピリジン
Figure 0004734346
 実施例１と同様の方法で、５−（２，４ジメチルフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−チオン（実施例３ａ）および２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミドを使用して調製した。収率６４％。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４３（ｄ，１Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，２Ｈ），８．６３−８．６４（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９７）；ｍｐ＝１１２−１１４ｏＣ。
化合物は、ＨＥＫ２９３細胞系で発現させたｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３うまみ受容体の活性化に対して０．０９μＭのＥＣ５０を有し、０．０１μＭで存在するときにグルタミン酸モノナトリウムの有効性をＥＣ５０比で４．３向上させた。
実施例３ａ：５−（２，４ジメチルフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−チオン：チオセミカルバジド（８００ｍｇ、８．７８ｍｍｏｌ）のピリジン９ｍＬの懸濁物に２，４−ジメチルベンゾイルクロライド（１．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物はマイクロ波合成器を使用して１５０℃で１０分間加熱した。黄色溶液を乾燥するまで蒸発させて、次に水で希釈した。次に白色固体を回収して、水で洗浄した。固体を１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液２０ｍＬに懸濁させて、マイクロ波合成器を使用して懸濁物を１８０℃にて１時間加熱した。混合物を熱いうちに濾過して、水溶液を氷で冷却し、濃ＨＣｌによってｐＨ３まで酸性化した。固体を濾過して、水で洗浄し、乾燥させて白色粉末を得た（４３％）。
（実施例４）
２−（（５−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン
Figure 0004734346
 実施例１と同様の方法で、５−（４−エチルフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−チオン（実施例４ａ）および２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミドを使用して調製した。収率７１％。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ）：δ１．１８−１．２２（ｔ，３Ｈ），２．６４−２．６６（ｔ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．８８（ｍ，８Ｈ），１４．３（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９７）。
化合物は、ＨＥＫ２９３細胞系で発現されたｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３うまみ受容体の活性化に対して０．１４μＭのＥＣ５０を有し、０．０３μＭで存在するときにグルタミン酸モノナトリウムの有効性をＥＣ５０比で４．４向上させた。
実施例４ａ：５−（４−エチルフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−チオン：実施例３ａと同様の方法で、４−エチルベンゾイルクロライドを使用して調製した（収率６５％）。
（実施例５）
２−（（５−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン
Figure 0004734346
 実施例１と同様の方法で、５−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−チオン（実施例５ａ）および２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミドを使用して調製した。収率２７％。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ）：δ１．９８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２８７）。
化合物は、ＨＥＫ２９３細胞系で発現させたｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３うまみ受容体の活性化に対して０．５８μＭのＥＣ５０を有し、０．１μＭで存在するときにグルタミン酸モノナトリウムの有効性をＥＣ５０比で４．３向上させた。
実施例５ａ：５−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−チオン：実施例１ａと同様の方法で、４，５−ジメチルフラン−２−カルボン酸を使用して調製した（収率２５％）。
（実施例６）
２−（（５−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン
Figure 0004734346
 実施例１と同様の方法で、５−（ベンゾフラン−２−イル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−チオン（実施例６ａ）および２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミドを使用して調製した。収率５９％。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．３７（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４−７．４２（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．５７（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．６７（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３０９）。
化合物は、ＨＥＫ２９３細胞系で発現させたｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３うまみ受容体の活性化に対して２．５８μＭのＥＣ５０を有し、０．１μＭで存在するときにグルタミン酸モノナトリウムの有効性をＥＣ５０比で２．８８向上させた。
実施例６ａ：５−（ベンゾフラン−２−イル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−チオン：実施例３ａと同様の方法で、ベンゾフラン−２−カルボニルクロライドを使用して調製した（収率７３％）。
（実施例７）
２−（（５−（２，５−ジメチルフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン
Figure 0004734346
 実施例１と同様の方法で、５−（２，５−ジメチルフラン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−チオン（実施例７ａ）および２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミドを使用して調製した。収率７０％。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２９（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．３６（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２８７）。
化合物は、ＨＥＫ２９３細胞系で発現させたｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３うまみ受容体の活性化に対して２．０７μＭのＥＣ５０を有し、０．１μＭで存在するときにグルタミン酸モノナトリウムの有効性をＥＣ５０比で２．１向上させた。
実施例７ａ：５−（２，５−ジメチルフラン−３−イル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−チオン：実施例３ａと同様の方法で、２，５−ジメチルフラン−３−カルボニルクロライドを使用して調製した（収率７２％）。
（実施例８）
２−（２−（５−（４，５−ジメチルフラン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル）ピリジン
Figure 0004734346
 実施例１と同様の方法で、５−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−チオン（実施例５ａ）および２−（２−ブロモエチル）ピリジニウムブロミド（実施例８ａ）を使用して調製した。収率５５％。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３０１）。
化合物は、ＨＥＫ２９３細胞系で発現させたｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３うまみ受容体の活性化に対して１．８７μＭのＥＣ５０を有し、０．１μＭで存在するときにグルタミン酸モノナトリウムの有効性をＥＣ５０比で２．６６向上させた。
実施例８ａ：２−（２−ブロモエチル）ピリジニウムブロミド：２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（３ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸中３０ｍＬの３３％ＨＢｒを添加した。黄色溶液をキャップ付きバイアル内で７８℃にて２日間加熱した。反応物を高真空下で蒸発させて、褐色固体を生成した。固体を高温のイソプロパノールから再結晶させて、淡黄褐色固体を生成した（７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ）：δ３．６２−３．６５（ｔ，２Ｈ），３．９５−３．９８（ｔ，２Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ），８．０９−８．１０（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｔ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ）。
（実施例９）
２−（（５−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン
Figure 0004734346
 実施例１と同様の方法で、５−（２，４−ジメトキシベンジル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−チオン（実施例９ａ）および２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミドを使用して調製した。収率３４％。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），６．３５−６．４５（ｍ，２Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．７（ｔ，１Ｈ），８．５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３４３）。
化合物は、ＨＥＫ２９３細胞系で発現させたｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３うまみ受容体の活性化に対して１．２μＭのＥＣ５０を有し、０．１μＭで存在するときにグルタミン酸モノナトリウムの有効性をＥＣ５０比で２．６６向上させた。
実施例９ａ：５−（２，４−ジメトキシベンジル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−チオン：実施例１ａと同様の方法で、２，４−ジメトキシフェニル酢酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．４−６．５（ｍ，２Ｈ），７．１（ｂｓ，１Ｈ），９．８（ｂｓ，１Ｈ），１０．２（ｂｓ，１Ｈ）。
（実施例１０）
２−（（５−（４−エチル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン
Figure 0004734346
 実施例１と同様の方法で、５−（４−エチル−２−メチルフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−チオン（実施例１０ａ）および２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミドを使用して調製した。収率３９％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ）：δ１．１７−１．２２（ｔ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．６４（ｄｄ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４９（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｂｄ，１Ｈ），７．７２−７．７７（ｍ，１Ｈ），８．５０−８，５１（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３１１）。
化合物は、ＨＥＫ２９３細胞系で発現させたｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３うまみ受容体の活性化に対して０．０２μＭのＥＣ５０を有した。
実施例１０ａ：５−（４−エチル−２−メチルフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−チオン：実施例１ａと同様の方法で、４−エチル−２−メチル安息香酸（実施例１０ｂ）を使用して調製した。収率５９％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２２０）。
実施例１０ｂ：４−エチル−２−メチル安息香酸：メチル４−エチル−２−メチルベンゾエート（実施例１０ｃ）（２．３７ｇ）をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、４０ｍＬ）に溶解させて、溶液を６０℃にて一晩加熱した。混合物をヘキサンで洗浄して、水層を６Ｎ ＨＣｌによってｐＨ２まで酸性化した。表題生成物を白色沈殿として得て、続いて濾過および乾燥した（２．１７ｇ、８０％）。
実施例１０ｃ：メチル４−エチル−２−メチルベンゾエート：４−クロロ−２−メチル安息香酸（３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を、濃Ｈ２ＳＯ４ １ｍｌを含むＭｅＯＨ １２ｍＬに懸濁させた。混合物を一晩還流させて、ＭｅＯＨを蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、蒸発させて、メチル４−クロロ−２−メチルベンゾエートを無色粘性液体（２．９６ｇ、９２％）として得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。不活性雰囲気下でエステル（２．９６ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させて、ＮＭＰ（９ｍＬ）および鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート（３１８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加して赤色溶液を得た。次にＥｔＭｇＢｒ（エーテルによる１Ｍ溶液７ｍＬ）を激しく撹拌しながら滴加した。混合物は暗褐色、次に紫色に変化して、続いてさらに１５分間撹拌した。反応物をエーテルで希釈して、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）の添加時に反応停止させた。粗生成物をエーテルで抽出した。合せた有機層を水および塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残留物をシリカゲルで精製して（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、メチル４−エチル−２−メチルベンゾエートを油として得た（２．３７ｇ、８３％）。（１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｔ，３Ｈ），２．６３（ｄｄ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），７．１（ｂ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ））
（実施例１１）
２−（（４−ｐ−トリル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ピリジン
Figure 0004734346
 ｔＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）、２−（ブロモメチル）ピリジン（２５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１−エチニル−４−メチルベンゼン（１２２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（６８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を電子レンジ用バイアルに添加した。銅線（５０ｍｇ）およびＣｕＳＯ４（１Ｍ水溶液２００μｌ）を撹拌懸濁物に添加した。バイアルを密封して、混合物に１２５℃で５分間照射した（マイクロ波、Ｐｅｒｓｏｎｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｐｓａｌａ ｓｗｅｅｄｅｎによるＢｉｏｔａｇｅ）。次に混合物を水で希釈して、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｍクエン酸アンモニウム、０．２５Ｍ ＨＣｌ水溶液および塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および蒸発させた。粗生成物をシリカゲルで精製し（溶離液：ＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ）、２−（（４−ｐ−トリル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）ピリジン（８８ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ）：δ２．３０（ｓ，３Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．７７−７．８９（ｍ，３Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２５１）
化合物は、ＨＥＫ２９３細胞系で発現させたうまみ受容体の活性化に対して４．６６μＭのＥＣ５０を有した。
（実施例１２）
２−（２−（４−ｐ−トリル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）ピリジン
Figure 0004734346
 実施例１１と同様の方法で、２−（２−ブロモエチル）ピリジンヒドロブロミドを使用して調製した。収率７４ｍｇ、２８％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ）：δ２．３０（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．３８（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．７９（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．６５−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．５５（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２６５）
化合物は、ＨＥＫ２９３細胞系で発現させたうまみ受容体の活性化に対して１６．３５μＭのＥＣ５０を有した。
（実施例１３）
３−（２，４−ジメチルフェニル）−６−（ピリジン−２−イルメチルチオ）ピリダジン
Figure 0004734346
 ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（１１６ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）および６−（２，４−ジメチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−チオン（実施例１３ａ）（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＮａ（ＥｔＯＨ中２０％、２５μｌ）を添加して、反応物にマイクロ波を１４０℃にて４分間照射した。粗混合物を乾燥させ、シリカゲルで精製して（溶離液：ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨ）、３−（２，４−ジメチルフェニル）−６−（ピリジン−２−イルメチルチオ）ピリダジン（４９ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ：δ２．４９（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），６．３２−６．３７（ｍ，２Ｈ），６．４５−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．７８（ｄ，１Ｈ），６．８４−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９８（ｔ，１Ｈ），７．６７−７．６８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３０８）
化合物は、ＨＥＫ２９３細胞系で発現させたうまみ受容体の活性化に対して１．５μＭのＥＣ５０を有していた。
実施例１３ａ：６−（２，４−ジメチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−チオン：３−クロロ−６−（２，４−ジメチルフェニル）ピリダジン（実施例１３ｂ）（１．３６ｇ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のチオ尿素（４７３ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）で５時間還流した。混合物を蒸発させて、残留物に水（４５ｍＬ）を、続いてＮａ２ＣＯ３（３１８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。生成した沈殿を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、乾燥させて、６−（２，４−ジメチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−チオン（１．１２ｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，，ｄＭＳＯ）：δ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），７．１２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３１（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．４９（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．６８（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２１７）
実施例１３ｂ：３−クロロ−６−（２，４−ジメチルフェニル）ピリダジン：６−（２，４−ジメチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１３ｃ）をＰＯＣｌ３（５．１５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）と共に８５℃にて４時間加熱した。冷却および砕氷による処理の後、白色固体を得て、収集し、３−クロロ−６−（２，４−ジメチルフェニル）ピリダジン１．３６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ）：δ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３７（ｄ，１Ｈ），７．９３−８．００（ｄｄ，２Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ，３１３）
実施例１３ｃ：６−（２，４−ジメチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン：グリコール酸１水和物（９２０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）および２’，４’−ジメチルアセトフェノン（４．４５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃にて２時間撹拌した。次に混合物を室温まで冷却して、水（４ｍＬ）、続いて濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭで洗浄した。アンモニア性溶液にヒドラジン（３１４μＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を３時間還流させた。室温まで冷却した後に、沈殿を濾過によって収集して、所望の生成物を白色粉末として得た（１．１ｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ）：δ２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），６．９３−６．９５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２３（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．６１（ｄ，１Ｈ），１３．１（ｂｓ，１Ｈ）；（Ｍ＋Ｈ，２０１）
（実施例１４）
３−（ベンジルチオ）−６−（２，４−ジメチルフェニル）ピリダジン
Figure 0004734346
 実施例１３と同様の方法で、臭化ベンジルおよび６−（２，４−ジメチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−チオン（実施例１３ａ）を使用して調製した。収率５３．５ｍｇ（３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ）：δ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．１６−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．４９（ｄ，２Ｈ），７．６４−７．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３０７）
化合物は、ＨＥＫ２９３細胞系で発現させたうまみ受容体の活性化に対して２．７μＭのＥＣ５０を有した。
（実施例１５）
３−（２，４−ジメチルフェニル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリダジン
Figure 0004734346
 ３−クロロ−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリダジン（実施例１５ａ）（２２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、および水（１．５ｍＬ）に溶解させた。次に２，４−ジメチルフェニルボロン酸（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、続いてＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加して、アルゴン流を使用して混合物を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加して、混合物をさらに一晩還流した。溶媒を真空下で除去して、残留固体をＥｔＯＡｃで抽出し、続いて水および塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。粗物質をシリカゲルで精製して（溶離液：ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ）、３−（２，４−ジメチルフェニル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリダジン（１６９ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ）：δ２．２６（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５６（ｄ，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，２Ｈ），８．５８−８．６０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９２）
化合物は、ＨＥＫ２９３細胞系で発現させたうまみ受容体の活性化に対して６．９μＭのＥＣ５０を有した。
実施例１５ａ：３−クロロ−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリダジン：ＮａＨ（１．４４ｇ、３６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）のＴＨＦ（１５ｍｌ）による溶液にピリジン−２−イルメタノール（１．１６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温にて３０分間撹拌した。次に３，６−ジクロロピリダジン（１．７９ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を５５℃にて４時間撹拌した。反応を水で停止させて、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。次に生成物をＥｔＯＡｃで抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。残留物をシリカゲルで精製して（溶離液：ヘキサン中８０％ ＥｔＯＡｃ）、３−クロロ−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリダジンを白色固体として得た（１．６４ｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ）：δ５．５７（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．８８（ｍ，２Ｈ），８．５７−８．５９（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２２２）。
（実施例１６）
５−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
Figure 0004734346
 ５−（２，４−ジメチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（実施例１６ａ）（９４．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル５ｍＬによる溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁物に２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（１２７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を９０℃にて一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去して、固体をＥｔＯＡｃに溶解させて、ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。残留物をシリカゲルで精製して、５−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（１３６ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣｄＣｌ３）：δ２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），７．０７−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ），８．５９−８．６０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２８１）。
化合物は、ＨＥＫ２９３細胞系で発現させたうまみ受容体の活性化に対して１０．３μＭのＥＣ５０を有した。
実施例１６ａ：５−（２，４−ジメチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン：２，４−ジメチルベンゾヒドラジン（実施例１６ｂ）（２ｇ）の無水ジオキサン（１２ｍＬ）による溶液に、シアニックブロミド（１．２８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨＣＯ３（１．０２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の水（１２ｍＬ）溶液を添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を真空下で１／２体積まで濃縮して、水（２０ｍＬ）で希釈した。生じた固体を収集して、真空中で乾燥させて、５−（２，４−ジメチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（１．８８ｇ、８２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ）：δ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄ，３Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｓ，３Ｈ），７．５４−７．５６（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，１９０）。
実施例１６ｂ：２，４−ジメチルベンゾヒドラジン：メチル２，４−ジメチルベンゾエート（２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、無水ヒドラジン（１．９５ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を還流下で４０時間加熱した。次に混合物を蒸発させ、真空下で乾燥させて、２，４−ジメチルベンゾヒドラジンを白色固体として得た（２ｇ、１００％；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，１６５）。
（実施例１７）
３−（ベンジルチオ）−６−（２，４−ジメチルフェニル）ピリダジン
Figure 0004734346
 実施例１３と同様の方法で、３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド６−（２，４−ジメチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−チオン（実施例１３ａ）を使用して調製した。収率３９．５ｍｇ（２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ）：δ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．９０（ｄ，１Ｈ），８．４５−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．６９−８．７０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３０８）。
化合物は、ＨＥＫ２９３細胞系で発現させたうまみ受容体の活性化に対して１５．１７μＭのＥＣ５０を有した。
（実施例１８）
２−（（５−（４−エチル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン
Figure 0004734346
 ５−（４−エチル−２−メトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−チオン（実施例１８ａ）（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（１２９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁物を６０℃にて２２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、水および塩水で続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。残留物をシリカゲルで精製して（溶離液：ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨ）、２−（（５−（４−エチル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン（９５ｍｇ）を白色粉末として得た（６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ）：δ１．１９−１．２２（ｔ，３Ｈ），２．６３−２．６９（ｄｄ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．９３−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９５（ｄ，１Ｈ），８．５０−８，５１（ｄ，１Ｈ），１３．６５（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３２７）。
化合物は、ＨＥＫ２９３細胞系で発現させたｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３うまみ受容体の活性化に対して０．０５μＭのＥＣ５０を有した。
実施例１８ａ：５−（４−エチル−２−メトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−チオン：４−エチル−２−メトキシ安息香酸（実施例１８ｂ）（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加して、懸濁物を室温で２時間撹拌した。次にチオセミカルバジド（５４７ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で２４時間撹拌した。混合物を乾燥まで蒸発させて、次に水で希釈した。白色固体を収集して、水で洗浄した。固体をＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）に懸濁させて、還流下で２日間加熱した。懸濁物を熱いうちに濾過して、水溶液を氷で冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化した。固体を収集して、水で洗浄し、乾燥させて、５−（４−エチル−２−メトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−チオンを白色粉末として得た（５５％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２３６）。
実施例１８ｂ：４−エチル−２−メトキシ安息香酸：メチル４−エチル−２−メトキシベンゾエート（実施例１８ｃ）（２．０１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）に懸濁させて、混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して、ヘキサンで洗浄した。次に水層を分離して、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。白色沈殿を収集して、水で洗浄し、乾燥させて、４−エチル−２−メトキシ安息香酸（１．８ｇ、９７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ）：δ１．１６−１．２０（ｔ，３Ｈ），２．６０−２．６５（ｄｄ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．８２−６．８４（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５９（ｄ，１Ｈ）。
実施例１８ｃ：メチル４−エチル−２−メトキシベンゾエート：メチル４−クロロ−２−メトキシベンゾエート（実施例１８ｄ）（４．１６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）およびＮＭＰ（１２ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下で鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート（３９８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加すると、赤色を呈した。次にＥｔＭｇＢｒ（１Ｍエーテル溶液２９ｍＬ）を激しく撹拌しながら滴加した。混合物は暗褐色、次に紫色に変化して、続いてさらに１５分間撹拌した。反応物をエーテルで希釈して、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）の添加時に反応停止させた。粗生成物をエーテルで抽出して、合せた有機層を水および塩水で続けて洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。残留物をシリカゲルで精製して（溶離液：ヘキサン中３０％ ＥｔＯＡｃ）、メチル４−エチル−２−メトキシベンゾエート（２．０１ｇ、５０％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ）：δ１．２０−１．２２（ｔ，３Ｈ），２．６５−２．７（ｄｄ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８ｄ：メチル４−クロロ−２−メトキシベンゾエート：４−クロロ−２−メトキシ安息香酸（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１．５ｍＬ）による懸濁物を一晩還流した。ＭｅＯＨを蒸発させて、残留物をＥｔＯＡｃで抽出して、水および塩水で続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させて、メチル４−クロロ−２−メトキシベンゾエートを白色固体として得た（５．１７ｇ、９６％）。
さらなる「トリアゾール」化合物を合成（Ａ１〜２２）または購入（ロシアのＡｓｉｎｅｘよりＡ２３〜２６；英国のＭａｙｂｒｉｄｇｅよりＡ２７）し、実験的に試験をして、ＨＥＫ２９３細胞系で発現されたｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３うまみ受容体のアクチベータとして比較的高レベルの有効性を有することを見出した。その試験の結果を下の表Ａに示す。
Figure 0004734346
Figure 0004734346
Figure 0004734346
Figure 0004734346
Figure 0004734346
 さらなる「ピリダジン」化合物を購入（ロシア、モスクワのＡｓｉｎｅｘよりＢ１〜２；カリフォルニア州アーバインのＩＣＮ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈよりＢ３；カナダ、バーリントンのＬｉｆｅ ＣｈｅｍｉｃａｌｓからＢ４）し、実験的に試験をして、ＨＥＫ２９３細胞系で発現されたｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３うまみ受容体のアクチベータとして良好な有効性を有することを見出した。その試験の結果を下の表Ｂに示す。
Figure 0004734346
Figure 0004734346
 サウスカロライナ州アイル・オブ・パームのＲｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入したさらなる「テトラゾール」化合物は、実験的に試験をして、ＨＥＫ２９３細胞系で発現されたｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３うまみ受容体のアクチベータとして良好な有効性を有することを見出した。その試験の結果を下の表Ｃに示す。
Figure 0004734346
 ヒトパネリストを使用するうまみ／セイボリーフレーバー実験：
一般パネリストセクション：官能味覚テスターの基本スクリーニング。パネリスト見込み者は、５つの基本的な味を示す溶液の強度を順位付けおよび評価するその能力について試験を受けた。パネリストは、次の５つの化合物：スクロース（甘味）、塩化ナトリウム（塩味）、クエン酸（酸味）、カフェイン（苦味）、およびグルタミン酸モノナトリウム（セイボリー）の５つの異なる濃度の強度を順位付けおよび評価した。試験への参加者として選ばれるためには、パネリストは、サンプルを強度について、妥当なエラー回数で正確に順位付けおよび評価する必要があった。
予備味覚試験：上の手順で選ばれたパネリストは、予備味覚試験手順を実施するのに適格であると見なされた。予備味覚試験は、基本呈味および変味の強度に関して評価するために使用される。パネリストの小規模な群（ｎ＝５）は水中および１２ｍＭ ＭＳＧ溶液中の化合物のほぼ５つの濃度（通例、半対数サイクルで１〜１００μＭの範囲、たとえば１、３、１０、３０、および１００μＭ）を味わって、強化を評価する。パネリストは５つの基本呈味（甘味、塩味、酸味、苦味、およびセイボリー）はもちろんのこと、変味（たとえば化学薬品、金属、硫黄）をラベルドマグニチュードスケールで評価する。サンプルを室温にて１０ｍＬポーションで供する。試験の目的は、不快な変味のない最高濃度を決定して、試験した濃度のいずれかにおいて明白なセイボリー味またはセイボリー味の強化に存在するかどうかを判定することである。
化合物が有効であり、不快な変味を持たない場合、より大規模な研究で訓練者（専門パネル）によって試験を行う。
訓練パネリストセクション：訓練専門パネルを使用して、予備味覚試験によって試験した化合物をさらに評価した。
訓練パネルのパネリストは、より大規模な群の適格な味パネリストから選択した。パネリストは、ＭＳＧおよびＩＭＰの組合せを使用した実験を順位付けおよび評価することによってセイボリー味に関してさらに訓練した。パネリストは、一連の順位付け、評価、およびセイボリー溶液を用いた基準試験との相違を完了した。順位付けおよび評価実験では、パネリストは、水中の簡単なＭＳＧ濃度（０、６、１８、３６ｍＭ）およびさらに難しいＭＳＧ濃度（３、６、１２、１８ｍＭ ＭＳＧ）を評価した。
訓練パネルによる化合物試験：訓練パネルによって試験された化合物は、基準試験との相違で評価した。パネリストに基準サンプル（１２ｍＭ ＭＳＧ＋１００μＭ ＩＭＰ）を与えて、基準とのセイボリー味の相違について−５〜＋５のスケールでサンプルを評価するように依頼した（スコア：−５＝基準よりもはるかにセイボリー味が少ない；０＝基準と同じセイボリー味；＋５＝基準よりもはるかにセイボリー味が多い）。試験サンプルは、ＭＳＧ、ＩＭＰおよび化合物の可変量を含む溶液であった。通例、各セッションは、基準サンプルを多数の試験サンプルと比較する。試験は通例、各種濃度のＭＳＧおよびＩＭＰを含む各種のサンプルはもちろんのこと、パネルの精度を評価するために、基準自体のブラインドサンプルも１つ含んでいた。味覚試験の結果を表３に記載し、本発明の化合物が、１００μＭ ＩＭＰ＋ＭＳＧと比較して１ｕＭ＋ＭＳＧにて、セイボリー味またはセイボリー味の強化を与えることが見出されたことを示す。化合物は、１２ｍＭ ＭＳＧを含む、または含まないサンプルにおいて基準に対して試験した。すべてのサンプルは室温にて体積１０ｍＬで与えた。パネルの再現性を評価するために、試験した各化合物について２回のセッションを完了した。
製品プロトタイプでの味覚試験：上述と同様に実施できる。
Figure 0004734346
 （実施例１９）
エタノールストック溶液を使用するスープ調製物
本発明の化合物を、２００プルーフ エタノールを使用してスープ中で１０００倍の所望の濃度まで希釈した。エタノール中での完全な溶解を達成するために、化合物を超音波処理および／または加熱することができる。スープは、ガラスまたは磁気ボール内の湯５００ｍＬに野菜ブイヨンベース６ｇを加えることによって作製する。水は８０℃まで加熱する。溶解したブイヨン中のＭＳＧ濃度は２．２ｇ／Ｌであり、ＩＭＰは添加しない。ブイヨンベースを溶解させた後に、エタノールストック溶液をスープベースに添加する。スープ５００ｍＬでは、０．１％の最終エタノール濃度のために１０００ｘエタノールストック０．５ｍＬを添加する。エタノールがスープの味を妨害する場合、化合物が可溶性であるという条件で、より高濃度のエタノールストック溶液を調製することができる。
（実施例２０）
チップ調製物
式（Ｉ）の化合物を含む食用的に許容される担体組成物は、チップに対して添加された塩混合物１．４％ｗ／ｗがＭＳＧおよび式（Ｉ）の化合物の所望の濃度を生じるように、式（Ｉ）の化合物に塩混合物（通例、塩化ナトリウムおよびグルタミン酸モノナトリウムの混合物）を混合することによって作製する。チップ上の化合物が１ｐｐｍ最終の場合、化合物７ｍｇを塩および／またはＭＳＧ １０ｇと混合する。混合物は乳鉢および乳棒を使用して十分に混合するまで粉砕する。チップはミキサーを使用して均一な小片になるまで破砕する。チップ９８．６ｇごとに、塩混合物１．４ｇを秤量する。最初にチップ片を電子レンジで５０秒間、または温まるまで加熱する。片をアルミニウムフォイルの大片の上に広げる。塩混合物をチップ上に均一に広げる。次にチップをプラスチック袋に入れて、すべての塩も袋内に入るようにする。塩混合物およびチップを振って、塩がチップ上に均一に広がるようにする。
（実施例２１）
ジュース調製物
式（Ｉ）の化合物を、２００プルーフ エタノールを使用して、野菜ジュース中で１０００倍の所望の濃度に希釈する。化合物のアルコール溶液を天然および／または人工フレーバー（ＭＳＧを含む）とさらにブレンドして、「キー」を作製する。均一性を確保するために、フレーバーキーを野菜ジュース濃縮物の一部とブレンドする。ジュース濃縮物の残りを水で希釈して混合した。ＨＦＣＳ（高フルクトースコーンシロップ）、アスパルテーム、またはスクラロースなどの甘味料を混入およびブレンドできる。最終ステップとしてフレーバー／化合物部分を添加して、ブレンドする。
（実施例２２）
スパイシートマトジュースまたはブラディマリーミックス
式（Ｉ）の化合物を、ＭＳＧを含み得るスパイスブレンドに乾燥成分として添加して、完全に混合する。スパイスブレンドをトマトペーストの一部に分散させて、ブレンドし、そのブレンド済みペーストを残りのペースト中にさらにブレンドする。次にペーストを水で希釈した。それは高温で短時間処理してもよい。
本発明の範囲または精神から逸脱することなく、本発明で各種の変更形態および変形形態を行えることが当業者に明らかになるであろう。本発明の他の実施形態は、明細書および本明細書で開示した本発明の常法の考慮から、当業者に明らかとなるであろう。明細書および実施例は例示のみと見なされ、本発明の実施形態の一部の真の範囲および精神は以下の請求項によって示されるものである。

Claims (39)

  1. 以下の式（ＩＡ）：
    Figure 0004734346
    を有する化合物またはその食用的に許容される塩であって、式中、
    ｉ）ｎ’は、０、１、２、または３であり、各Ｒ２０は、ヒドロキシ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルから成る群より独立して選択され、
    ｉｉ）ｎ”は、０、１、または２であり、各Ｒ３０は、ヒドロキシ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルから成る群より独立して選択され、
    ｉｉｉ）Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、またはＣＨ２であり、
    ｉｖ）Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チオフラニル、ピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、またはベンゾピロリル環であり、
    ｖ）ｈＡｒ１は、構造：
    Figure 0004734346
    を有し、
    （１）Ｘ１は、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
    （２）Ｘ２は、ＮまたはＣＲ６であり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルであり、
    （３）Ｘ３は、ＮまたはＣＲ６であり、Ｒ６は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルであり、
    ｖｉ）ｈＡｒ２は、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニル環である、
    化合物。
  2. Ｒ２０およびＲ３０ラジカルがヒドロキシ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＣＯＲ３２、ＣＯ２Ｒ３２、アミド、ＮＨＲ３２、ＮＲ３２Ｒ３２’、またはＳＲ３２ラジカルより独立して選択され、Ｒ３２およびＲ３２’が独立して選択されるアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２０およびＲ３０ラジカルが、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、アミド、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびトリフルオロメトキシ基から成る群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. Ａｒがフェニル環であり、ｎ’が、１または２であり、各Ｒ２０が、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、およびエトキシから成る群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. Ａｒがフラニル環であり、ｎ’が、１または２であり、各Ｒ２０が、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、およびエトキシから成る群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｘが、Ｓ、ＮＨ、またはＯである、請求項１に記載の化合物。
  7. ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
  8. ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｘ１がＮＨである、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｘ２がＮである、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｘ２がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｘ３がＮである、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｘ３がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｘ２およびＸ３がＮである、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｘ１がＮＨであり、Ｘ２およびＸ３がＮである、請求項１に記載の化合物。
  16. ｈＡｒ２が構造：
    Figure 0004734346
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  17. 各Ｒ３０が、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、アミド、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびトリフルオロメトキシから成る群より独立して選択される、請求項１６に記載の化合物。
  18. ピリジンラジカルが構造：
    Figure 0004734346
    を有する２−ピリジンラジカルである、請求項１に記載の化合物。
  19. ｎ”が０である、請求項１８に記載の化合物。
  20. ｎ”が１である、請求項１８に記載の化合物。
  21. Ｒ３０がＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、アミド、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から成る群より選択される、請求項２０に記載の化合物。
  22. 請求項１に記載の化合物であって、式（ＩＢ）
    Figure 0004734346
     の構造式によって表されるかまたはその食用的に許容される塩であり、
    ｎ’は、０、１、２、または３であり、各Ｒ２０は、ヒドロキシ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、およびアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＣＯＲ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＨＲ２１、ＮＲ２１Ｒ２１’、またはＳＲ２１ラジカルより選択されるＣ１〜Ｃ４ラジカルより独立して選択され、Ｒ２１およびＲ２１’は、独立して選択されるアルキルであり、
    ｎ”は、０、１、または２であり、各Ｒ３０は、ヒドロキシ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、およびアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＣＯＲ３２、ＣＯ２Ｒ３２ 、アミド、ＮＨＲ３２、ＮＲ３２Ｒ３２’’、またはＳＲ３２ラジカルから選択されるＣ１〜Ｃ４ラジカルより独立して選択され、Ｒ３２およびＲ３２’は独立して選択されるアルキルであり、
    Ｘは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、またはＣＨ２であり、
    Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、チオフラニル、またはピロリル環である、
    化合物。
  23. 請求項１に記載の化合物であって、式：
    ２−（（５−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン；
    ２−（（５−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン；
    ２−（（５−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン；
    ２−（（５−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン；
    ２−（（５−（４−エチル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン；
    ２−（（５−（４−エチル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン；
    ２−（（５−ｐ−トリル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン；
    ２−（（５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン；
    ２−（（５−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）−ピリジン；
    ２−（（５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン；
    ２−（（５−（４−イソプロピルフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン；
    ２−（（５−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン；
    ２−（（５−（４−エトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン；
    ２−（（５−ｍ−トリル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン；
    ２−（（５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）−５−メチルピリジン；
    ２−（（５−ｏ−トリル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン；
    ２−（（５−（２−メトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン；
    ２−（（５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン；
    ２−（（５−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン；
    ２−（（５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン；
    ２−（（５−フェニル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン；
    ２−（（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン；
    ２−（（５−（２−エトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン；
    ２−（（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン；
    ２−（（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン；
    ２−（（５−（ベンゾフラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）ピリジン；および
    ２−（２−（５−（３，５−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）エチル）ピリジン；
    からなる群より選択される化合物またはその食用的に許容される塩。
  24. 請求項１〜２３のいずれか一項に記載の式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の化合物を含む、摂取可能な組成物。
  25. 請求項２４に記載の摂取可能な組成物であって、該摂取可能な組成物が、ヒトが消費するための食料品または飲料製品である、摂取可能な組成物。
  26. 請求項２５に記載の摂取可能な組成物であって、前記食料品または飲料製品が、菓子、ベーカリー製品、アイスクリーム、乳製品、甘味またはセイボリースナック、スナックバー、食事代替製品、レディーミール、スープ、パスタ、ヌードル、缶入り食品、冷凍食品、乾燥食品、冷蔵食品、油脂、ベビーフード、およびスプレッドから成る群より選択される、摂取可能な組成物。
  27. 前記食料品または飲料製品が、１つ以上の肉、鶏肉、魚、野菜、穀物、または果物を含む、請求項２５に記載の摂取可能な組成物。
  28. 前記食料品または飲料製品が、冷凍食品、未加熱食品、または完全もしくは部分加熱食品である、請求項２５に記載の摂取可能な組成物。
  29. 前記食料品または飲料製品が、スープ、脱水または濃縮スープ、または乾燥スープである、請求項２５に記載の摂取可能な組成物。
  30. 前記食料品または飲料製品が、スナック食品である、請求項２５に記載の摂取可能な組成物。
  31. 前記食料品または飲料製品が、調理補助製品、食事ソリューション製品、食事装飾製品、シーズニング、またはシーズニングブレンドである、請求項２５に記載の摂取可能な組成物。
  32. 前記食料品または飲料製品が、飲料、飲料ミックス、または飲料濃縮物である、請求項２５に記載の摂取可能な組成物。
  33. 前記食料品または飲料製品が、ソーダ、またはジュースである、請求項２５に記載の摂取可能な組成物。
  34. 前記食料品または飲料製品が、アルコール飲料である、請求項２５に記載の摂取可能な組成物。
  35. 式（１Ａ）または式（１Ｂ）の前記化合物が、０．０１ｐｐｍ〜３０ｐｐｍの濃度で存在する、請求項２５に記載の摂取可能な組成物。
  36. 式（１Ａ）または式（１Ｂ）の前記化合物が、０．１ｐｐｍ〜３ｐｐｍの濃度で存在する、請求項３５に記載の摂取可能な組成物。
  37. 摂取可能な組成物のセイボリー味を調節する方法であって：
    ａ）摂取可能な組成物を提供するステップと；
    ｂ）該摂取可能な組成物を請求項１〜２３のいずれか一項に記載の式（ＩＡ）または式（ＩＢ）の少なくとも１つの化合物またはその食用的に許容される塩と組合わせて、味覚改変摂取可能組成物を形成するステップと
    を含む、方法。
  38. 請求項３７に記載の方法であって、前記摂取可能な組成物が、ヒトが消費するための食料品または飲料製品である、方法。
  39. 式（１Ａ）または式（１Ｂ）の前記化合物が、０．０１ｐｐｍ〜３０ｐｐｍの濃度で存在する、請求項３７に記載の方法。
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