TWI375521B - Compounds comprising linked heteroaryl moieties and their use as novel umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers for comestible compositions - Google Patents

Description

1375521 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於食品、餃粗& β Α * 4和其他可食用組合物之風 味或呈味改良劑，例如：調味戋 , 次調味劑及風味或呈味增強 劑，更特定為旨味（「鮮味）呈味 t )至味改良劑、旨味調味劑和 曰味風味增強劑之發現。 【先前技術】

數世紀以來，已有多種天然及非天然組成份及/或化合 物被添加至食品、飲料及/或可食用（可食）組合物中以改善 其風味。雖然長久以來僅知數 双徑味覺」之基本型式 (甜、酸、苦、鹹和「餘咗 ,t+、 崎和·蛘未」/旨味），但對於呈味感覺之生 物及生化基礎所知甚少，且大 15?主味改善或呈味改良劑 主要係由簡單之試誤過程所發現。 舉例言之’五種已知之基本味覺之—為麵酸—納之「旨 未J或「鮮味」風味，其如今被普遍添加於許多食品及飲 料組合物中以合意地改善及「旨味」風味。咸知MS。對一 些人會產生不良反應，但對於騰之人工替代品之確認確 僅有，小之進展。咸知有—些天然物f可提高或增強MW 乍為θ未調未w丨之效果，因此可減少調味時所需之msg用 置。例如已知天然發生之核苷酸化合物：肌苷單磷酸鹽 (IMP)或鳥嘌呤核苷單磷酸鹽（GMP)對於MSG之旨味呈味 八有加乘及/或倍增效果。然而，要將IMp和自天然來 原申刀離並純化出來或加以合成既困難又昂貴，並因此在 許多食品組合之商業化需求上，其實用性會受到限制。可 108209.doc 提供及/或代替MSG本身風味或可使任何存在之MSG之效 果倍增因而取代IMP或GMP添加物之添加需求之較便宜化 合物應具有極高之價值，特別是倘若該化合物之用量為極 低濃度而可使成本及任何可能之健康風險達到最低。 近幾年中，生物技術普遍已有實質之進步，且對於呈味 感覺之基本生物或生化現象已有較多之瞭解。舉例而言， 最近已在哺乳動物中鑑別出涉及呈味感覺之呈味受體蛋白 質。特定言之，咸信兩種參與呈味感覺之不同家族之G蛋 白質偶合性受體，T2Rs和TIRs，已被鑑別出來。（參見例 如：Nelson等人，Ce//(2001)106(3):381-390; Adler等人， Cell (2000)100(6):693-702 ; Chandrashekar 等人，Ce// (2000) 100:703-7 11 ; Matsunami 等人，iVwmie/" (2000) 404: 601-604 ; Li 等人，/Voc. iVai/· dead. 5W. 「2002) 99:4962-4966 ; Montmayeur 等人，iVaiMre (2001) 4 (S):492-498:美國專利第 6,462,148號；和 PCT 公開 WO 02/06254、WO 00/63166 文、WO 02/064631 和 WO 03/001876和美國專利公開US 2003-0232407 Al)。上述文 章、專利申請案和已公告之專利以其整體實際以引用之方 式列為本文之參考，包括其對於T2Rs和TIRs哺乳動物呈 味受體蛋白質之特性和構造以及將彼等受體人工表現於細 胞株内並使用所得之細胞株篩選可作為「旨味」調味劑之 潛力化合物之方法之揭示。 鑑於T2R家族包括一超過25個涉及苦味呈味感覺之基因 家族，而TIRs僅包括三個成員：T1R1、T1R2和T1R3。（參 108209.doc 1375521 . 見 Li 等人，pr0C Natl. Acad. Sci. USA (2002)

99:4962-4966 « )近來’在 WO 02/064631 及 / 或 WO

03/001876中揭示某些T1R成員，當其於適當之哺乳動物細 胞株中共同表現時，可組合形成功能性呈味受體。特定言 之’咸知T1R1和T1R3於適當之宿主細胞内共同表現可產 生對旨味呈味刺激，包括麩酸一鈉有反應之功能性 T1R1/T1R3旨味（「鮮味」）呈味受體。（參見Li等人 (/义）。上列參考文獻亦揭示藉由存在於目標化合物之螢光 呈像來測定T1R1/T1R3或T1R2/T1R3受體之分析及/或高 處理量筛選法。 最近，現行申請人已提出申請之某些美國及國際專利申 請案中揭不某些醯胺化合物作為鮮味及/或甜味呈味劑， 及/或MSG之鮮味」呈味及/或各種天然過人工甜味劑之 甜味呈味之加乘增強劑之用途。參見例如：2003年8月6曰 提出申請之美國臨時專利申請案序號6〇/494,〇71、2〇〇4年3 月9日提出申請之美國臨時專利申請案序號6〇/552,〇64、 2004年8月6曰提出申請之美國實用專利申請案序號 10/913,303和2005年4月21日公開之美國專利公開案序列號 US-2005-0084506-A1 ;以及2004年8月6日提出巾請之pcT 專利申請案序號PCT/US〇4/25419和2005年3月12曰提出申 明之PCT A開案WO 2005/041684。上列專利申請案整體實 際以弓「^之方式列為本文之參考，包括其對於可作為有潛 力之日味」或甜味調味劑或增強劑之醯胺化合物之鑑別 及構造之揭示。然而，對於新賴且經改良之呈味增強化合 108209.doc 1375521 物仍有持續之需求β 吾人使用上述之分析及/或高處理量篩選法以自極大量 初始化合物中鑑別出極少數之可調節T1R1/T1R3「旨味」 呈味受體之活性之經連結雜芳基「領導」化合物，然後再 從事長期、複雜且繁複之調查、評估及校訂程序，以及化 學構造最適化，以達成下文中所說明之各種發明。 【發明内容】

本發明具有許多面向，其均相關於某種包含經連結雜芳 基部份之非天然發生之化合物，其具有如下式⑴所示之共 通構造，以及用以合成彼等化合物之方法，以及彼等化合 物及其食用上可接受之鹽類及/或其組合物作為可食用1 合物或其一或多種前驅物成份之旨味調味劑之用途。在許 多具體實施例中，本發明係關於用以調節一可食用產品^ 旨味呈味之方法，其包含： 或其一或多種前驅物，石 a)提供至少一種可食用產品

b)食用產品或或其-或多種前驅物與至少為旨味風味言 節量之至少一種式⑴化合物或其食用上可接受之 結合’以形成一經改良之可食用產品； 其中式（I)之化合物具有下式：

其中 i)

Ar為視需要具有至少〜 個結合於其上之取代基基 108209.doc •9- 團之芳基或雜芳基基； ii) γ為 〇、s、s(0)、s〇2、cr1r、nr5 in) m為整數0或1 ; iv) hAr1為一視需要經取代雜芳基環基； v) X為 〇、S ' s(〇)、s〇2、cr8rS^nr1〇 ; vi) η為整數〇、i、2或3 ; vu) hAr為視需要經取代雜芳基環基。

本發明之其他具體實施例亦關於藉由上述製程製造之經 良可食用產πα ’以及式⑴化合物之某些次類化合物以 及包含此彼等化合物之可食用組合物。例如：纟另外之相 關具體實施例中，据+ 揭不於本文之發明係關於經呈味改良之 可食用組合物，其包含： a) 種可食用產品，或其—或多種前驅物，及 b) 旨味風味調節量之至少一種具有下式之化合物：

其中

〇 Ar為一單環或雙環芳基或雜芳基基團，其包含一 或兩個個別選自苯環及五或六員雜芳基環之芳香 裒各個芳香環視需要具有一、二或三個結合於 其上之R2G取代基，其中各個R2〇基係個別選自羥 基、NH2、n〇2、SH、S03H、P(〇)(〇H)2、鹵素或 Cl-C4有機基； 11) hAr1係為-視需要經取代五或六員雜芳基環基， 108209.doc 1375521 其具有1至4個個別選自氧、硫及/或氮之雜原子， 其_該雜芳香環之任意剩餘成員係個別選自 CR6、N、NR7 ;

111/八冷U

…、八 A INK iv) η為整數〇、1、2或3 ; ν) R3 ' R4

R8和R9係個別選自氫 '氧、羥基、 顧2、SH、鹵素、或Ci-C4有機基且R7和Ri。係個 別選自氫、沒基或Cl-C4有機基且R6為氫、經基、 2、N〇2、SH、s〇3H、p⑼(〇h)2、自素二或 Ci-C4有機基；

Vi) W係為—視需要經取代五或六員雜芳基環，其 具有至少一個環碳原子及至少-個環氣原子且其 中該1雜芳基環之剩餘成員係個別選自cr3〇、N、、 〇和S ’其中各個R30係個別選自氫、辦 :H2、N〇2、SH、s〇3H、p(〇)_2、_ 素

"广4有機基且各個r31係個別選自氫C右 機基； 曰風及1丨-(：4有 或其食用上可接受之鹽類。 、 在一些此等具體實施 Μ笔其外入此 个货月你關於式⑴之經連妹 心類化合物以及其 ^ 物之旨味呈味之方法中之㈣。例如：―種I::: Μ所不構造之經連結雜芳基之次類化合物/、 I08209.doc ⑧ • 11 - /CH2—hAr2 札· (ΙΑ) 其中 0 n'為整數0、1、2或3且各個R20係個別選自由下列 所組成之群：羥基、SH、NH2、鹵素或Ci_C4有機 基， ii) η"為〇、i、2或3且各個R3〇係個別選自由下列所組 成之群：羥基、SH、NH2、鹵素或（^匕有機基， 111 )X為 NH、〇、S、S(0)、S〇24CH2， 1V) Ar係為—苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃 基、硫代呋喃基、《*比咯基、苯并呋喃基、苯并硫 代°夫喃基、或苯并η比<7各基環 v) hAr1具有下列構造： 鲁 (1) Χι 為 ΝΗ、0或 s， 有機 (2) X2為N或CR6,其中R6為氫、齒素或c 基， 機 (3) X^NWR6,其中R6為&、齒素《心有 基且

Vl) 係為…比咬基、°比嗪基或嘴咬基環； 或其食用上可接受之鹽類。 合味劑之式⑴之經連結雜芳基之另-次類化 為具有下式（IB)所R構造之三錢合物； 108209.doc (S) -12- 1375521 N-NH 一Ν=γ(Κ 1 η" 或 (IB) 其中

i) ηι為Ο、1、2或3且各個1^係個別選自羥基、SH、 NH2、鹵素，及選自烷基、烷氧基、烷氧-烷基、 經基院基、鹵基烧基、CN、CO2H、CHO、 COR21、C02R21、NHR21、NR21R21’或 SR21 基之 Cl-C4基，其中R21為烷基， ii) η··為0、1、2或3且各個R3G係個別選自羥基、 SH、NH2、鹵素及選自烷基、烷氧基、烷氧·炫 基、羥基烷基、鹵基烷基、CN、C02H、CHO、 COR32、C02R32NHR32、NR32R32,或 SR32基之 c,-C4 基，其中R32為烷基， iii) X為 NH、Ο、S、S(O)、S02或 CH2，

iv) Ar係為一笨基、比咬基、n比嗓基、嘴咬基、吱〇南 基、硫代°夫π南基或°比洛基環； 或其食用上可接受之鹽類。 式（1)之經連結雜芳基之再另一次類化合物為具有下式 (Ic)所示構造之***化合物，其中χ*γ連接基團均存在；

其中 I08209.doc 13· 1375521 Ο η'為〇、1、2或3且各個R20係個別選自由下列所組 成之群：羥基、SH、NH2、鹵素或C丨_C4有機基， 11) η"為〇、1、2或3且各個R30係個別選自由下列所組 成之群：OH、SH、ΝΗ2、鹵素或c丨-c4有機基， ill) X為 NH、Ο、s、S(0)、S024 CR8r9，其中尺8和 R9 係個別選自氫、氧、羥基、NH2、鹵素或(:^匕有 機基，

iv) Y為 NH、0、S、S(0)、S02或 CR8R9 ,其中 R8和 R9 係個別選自氫、氧、羥基、NH2、鹵素或（^匕有 機基， v) Ar係為一苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃 基、硫代吱喃基或"比洛基環； 或其食用上可接受之鹽類。 式（I)之經連結雜芳基之再另一次類化合物為具有如下式 (ID)所示之六員氮雜芳基之hArl雜芳基環之化合物：

(R2VArxx ^CH2—hAr2

η" 其中 i) n’為〇、！、2或3且各個R2〇係個別選自由下列所組 成之群：羥基、SH、NH2、鹵素或C”C4有機基， π) η’’為〇、i、2或3和各個R3〇係個別選自由下列所組 成之群：羥基、SH、NH2、函素或C丨_C4有機基， iii) X為 NH、0、S、S(O)、S02、或 CH2， 108209doc -14- (!) 1375521 ιν) αγ係為-苯基"比咬基、π秦基、钱基、咬味 基、硫代°夫喃基…比洛基、笨并咬絲、笨并硫 代°夫喃基、或苯并。比洛基環 v) hAr1具有下列構造

ίο:

其中R6和R6’係、個別選自氫、i素或(^4有機基及 V" hW係為一吡啶基"比嗪基、或嘧啶基環。 式⑴、（IA)、⑽、（IC)和（ID)之經連結雜芳基化合物和 涵括於本文令之種別化合物可於活體外以毫莫耳級或更低 之相對低濃度結合至及/或活化T1R1/T1R3「旨味」（「鮮 味」）呈味受體蛋白質。咸信該經連結雜芳基化合物亦以 相同或類似之方式於活體内與動物或人類之旨味風味受體

相互作用’因已藉由經選之式⑴化合物之人類真實呈味試 驗加以確認。 據此’進-步說明於下之式⑴之經連結雜芳基化合物之 許多次類化合物和種別出乎意料地可以低濃度作為可加乘 性增強MSGt旨味風味之旨味調味劑或旨味增強劑。 式⑴之雜環化合物及其取代基基或基團之化學和物理特 性之其他視需要限制將說明於下文。-些構造涵括於式⑴ :雜環化合物已因各種目的藉由先前技藝中已知之方法被 成出來仁就本發明群所知，之前並不知此等經連結雜 108209.doc ⑧ •15- 1375521 方基化合物可作為旨味調味劑或旨味呈味增強劑使用。再 曷示於本文申之許多式⑴之雜環化合物為先前不曾被 合成出來且具有作為旨味呈味調味劑或呈味增強劑之意想 不到之特性之新穎化合物。 本發明亦關於風味經改良之可食用產品，例如：食品和 飲料’其藉由使本發明之化合物與可食用產品或其前驅物 接觸而製得》

心在許多具體實施例中，—或多種進—步於本文中鑑別、 說明及/或訴請專利之式⑴之經連結雜芳基化合物或直食 用上可接受之鹽可與其他已知之旨味化合物，例如：刪 混合或組合使用，作為人類或動物食用之可食用 料或其前驅物内之旨味風味增強劑。 艮品和飲 在許多具體實施例中，式⑴之經連結雜芳基化合物及其 各種次類化合物係為T1R1/T1R3受體激動劑並因此咸信其 可誘發或增強人類之旨味呈味感覺。許多式⑴之雜環化: 物及/或該雜環化合物之各種次類化合物與msg一起或單 獨使用時，可在出乎意料之低濃度之下提高或調節活體外 之反應和人類之旨味呈味感覺。 在一些具體實施例中，本發明係關於含有式⑴之化合物 及其各種次類化合物和種別化合物之新穎化合物、調味 劑、風味增強劑、風味改良化合物及/或組合物。 在一些具體實施例中，本發明係關於適合人類或動物食 用之可&用或醫藥用紐合物或其前驅物，其包含至少一種 式⑴之化合物或其食用上可接受之鹽。上述之討論僅概括 108209.doc • 16- 本發明之某些方面，且不是也不能將其以任何方式解釋為 本發明之限制。 發明之詳細說明 P本發明可藉由參考下面詳細說明之本發明之各種具體實 ，例及其中之實例以及化學圖形及表格其其先前或後續之 忒明而i加明冑。揭示及說明本發明化合物、組合物及/ 或方法之前’咸應了解除非申請專利範圍中另有特定指 :，否則本發明並不限定於特定食品或食物製造方法、特 疋之可食用載劑或調配物或將本發明之化合物調配成經口 投予之可食用產品或組合物之㈣模式，因此項技藝之一 般熟習者知道其當然、可以加以改變。咸亦知曉使用於本文 中之專門術4係僅作為特定具體實施例說明之用且不可將 其視為限制β 定義 「食用上可接受之載劑或賦形劑」係為-固態或液態介 質及/或組σ物，其係用以製備本發明化合物之所需經分 散劑型’以便以經分散，經稀釋之型式投予本發明化合 物’使本發明化合物之生物效用達到最高。食用上可接受 之載齊I包括許多曰遍之食品成份’例如：中性、酸性或鹼 性pH之水、水果或蔬菜汁、食醋、醬汁、啤酒、酒、天然 之水/油脂乳化物.，例如：牛乳或淚縮乳、可食用之油和 穌油、脂肪酸及其貌基酷類、低分子量之丙二醇寡聚物、 脂肪酸之甘油❹此等疏水性物質在水性介質中之分散液 或乳化液、鹽類，例如：氣化鈉、麵粉、溶劑，.例如：乙 108209.doc 醇、固態可食用稀釋判 離載胃.Mh M 植物粉末或粉’或其它液 匕、戰體，分散或懸浮助 孰 助11,表面活性劑；等張劑；黏稠或 礼化劑，防腐劑；固體蛀 體、合劑；潤滑劑和同類者。 本文中之「風味，往托， .. 糸扣個體之呈味及/或嗅覺感覺，其 匕括.甜、酸、鹹、名 _ ^ .^ 方、鮮味和其他。該個體可為人類 或動物。

本文中之「調味劑」係指一化合物或其生物可接受之 鹽，其可對動物或人類誘發風味或呈味。 本文中之味改良劑」係指一化合物或其生物可接受 -其可調節’包括：增強或呈現及誘發動物或人類對 於天然或合成調味劑之味覺及/或嗅覺。 本文中t⑨味增強劑」係指一化合物或其生物可接受 之鹽’其可增強及/或倍増天然或合成調味劑，或含有該 風味增強劑，可食用組合物之味覺及/或嗅覺。

本文中之B味風味」係指典型藉由MS(J(麵酸一納）對 動物或人類誘發之旨味「鮮味」呈味。 本文中之「旨味調味劑」、「旨味化合物」或「旨味受 體活化化合物」係指一化合物或其生物可接受之鹽，其可 於個體内引發可測得之旨味風味，例如：mSG(麩酸一 鈉）’或一可於活體外活化T1R1/T1R3受體之化合物。該個 體可為人類或動物。 本文中之「旨味風味改良劑」係指一化合物或其生物可 接受之鹽，其可在動物和人類體内調節，包括增強或呈 現、誘發和阻斷天然或合成旨味調味劑，例如：麩酸一鈉 108209.doc •18· ⑧ 1375521 (MSG)之旨味呈味。 本文中之「旨味風味增強劑」係指一化合物或其生物可 接受之鹽，其可在動物和人類體内增強或呈現天然或合成 曰味調未；’例如：麵酸一納（MSG)之旨味呈味。 本文中之「鮮味受體活化化合物」係指一化合物，立 可活化鮮味受體，例如：T1R1/T1R3受體。 '、 本文中之「鮮味受體改良化合物」係指一化合物，豆可 調節（活化、增強或阻斷）鮮味受體。

本文中之「鮮味受體增強化合物」係指一化合物，其可 增強或呈現天然或人工鮮味受體活化化合物例如：麩酸一 鈉（MSG)之效果。

本文中之「旨味風味改良量」係指一用量之式⑴化合 物，其足以在可食用或醫藥用產品或組合物中改變（增加 或減少)足以被人類個體察覺之旨味呈味。在本發明之許 夕/、體實&例中’ i少需存在約〇 _ ppm之該雜環化合 物以使大部份人類個體感知含有該雜環化合物之可食用組 合物之旨味風味之改良。典型可心經濟地提供所欲之旨 味風味改良程度之濃度可為狀(ΗΠ ppm至刚ppm之寬範 圍或約二.1 Ppm至約1G ppm之窄範圍。旨味風味改良量之 替代性把為可為約G.G1 ppm至約ppm、約〇.()5 ppm至約 15 —、約 W PPm至約 5 PPm或約 G.l ppm至約 3 ppm。 本文中之「旨味風味增強量」係指一化合物之量，其足 以增強動物或人類對一天然或人工調味劑，例如：麵酸一 納(MSG)在可食用或醫藥產品或組合物中之呈味感覺。旨 108209.doc

-19- 1375521 未風味增強量之寬範圍可為約0 001 ppm至loo ppm或為約 〇·1 ppm至約10 ppm之窄範圍。旨味風味增強量之替代性 範圍可為約0.01 ppm至約3〇 pprn、約〇.〇5 ppm至約15 PPm、約〇_i ppm至約5 ppm或約〇」ppm至約3 ppm。 本文中之「鮮味受體調節量」係指一化合物之量，其足 以調節（活化、增強或阻斷）鮮味呈味受體蛋白質。在本發 明之許多具體實施例中，鮮味受體調節量係為至少約丨pM • 或至^約1 nM或至少約ι〇 nM4至少約loo nM(即：約〇 1 μΜ) T1R1/T1R3受體調節或活化量」係一化合物之量， 其足以調節或活化T1R1/T1R3受體。此等量較佳係與鮮味 受體調節量相同。 「鮮味受體」係為一呈味受體，其可受旨味化合物調 即。較佳之鮮味受體係為一 G蛋白質偶合受體且更佳者， 該鮮味受體係為一 T1R1/T1R3受體。 本發明之化合物可調節鮮味受體且較佳為τ丨r丨/τ丨R3受 鲁冑之激動劑。此受體之激動劑具有活化G蛋白質信號級聯 之作用。在許多事例中，化合物對於受體之此等激動劑作 用亦可在呈味試驗中產生有可被感知之旨味風味。因此， 此等發明化合物可作為在例如可食用產品中無法被一些人 良好耐党之MSG之替代品或增強劑。 此外此等激動劑作用亦與加乘旨味呈味作用有關，其 曰發生於本發明之化合物與另—旨味調味劑，例如：Μ% 併用時。核皆酸類、跡或GMP習慣上被添加至MSG以強 化MSG之旨味風味。因此與單獨使用ms(j相較，其需要相 108209.doc •20· 1375521 對較少之臟來達到相同之旨味風味。因此，可將本發明 之化合物與另一旨味調味劑，例如：職併用，以有助於 排除添加高價核㈣’例如：iMp作為風味增強劑之需 求，且相較於旨味化合物或MSG單獨，可連帶降低或排除 了提供相同之旨味風味所需之旨味化合物例如：MSG之 量0

加乘作用」係關於旨味化合物或受體活化化合物之組 口，、各個別化合物之呈味作用或風味相關性作用之總和相 較之下所增強之旨味風味<^旨味增強劑化合物為例，式 ⑴之化合物對MSG效果之加乘作用可以EC5〇&(定義於下） 為2.0或以上或較佳紅〇或以上或1() Q或以上或i5 g或以上 表示之。

若此處說明之化合物包括一或多個對掌中心，則此等對 掌中心之立體化學性可個別為汉或s構形或二者之混合物。 對掌中心可進一步記為R4S或尺4或(1，1)，1山或(1，1，〇山。同 樣地，若本發明之化合物可以光學活化型式存在，則可呈 鏡像異構物之消旋混合物形式物或呈實質上經分離或經純 化形式之任一分開之鏡像異構物之形式或為包含鏡像異構 物之任一相對比例之混合物。若本文中聲請專利者為所揭 示之可能為光學活化性雜環化合物之單一鏡像異構物，則 因健康和功效之理由，其較佳係以至少約80%或至少約 90%或至少約95%或至少約98%或至少約99%或至少約 99.5%之鏡像異構物量存在。 本文所使用之「烴殘基」係指較大化學化合物中之僅含 108209.doc •21· 1375521 碳和氫原子之化學次基團或基。烴殘基可為脂族或芳香 族、直鏈、環狀、分枝狀、飽和或不飽和者。在許多具體 只施例中，烴殘基為有限之尺寸大小及分子量且可包含1 至18個碳原子、1至16個碳原子、1至12個碳原子、丨至1〇 個碳原子、1至8個碳原子、1至6個碳原子或m個碳原 子0 煙殘基若為「經取代」，則其含有或係、經-或多個個別 經選之下列者取代：雜原子，例如：〇、s、N、p或自素 (氟、氯、溴和碘）或在取代基殘基之碳或氫原子上含一或 多個含有雜原子（〇H、NH2、N〇2、s〇3H和同類者）之取代 基基團。、經取代烴殘基亦可含有幾基基團、⑯基基團、經 基基團和同類者或含有嵌入烴殘基之「骨架」之雜原子。 本文所使用之「無機」基團或殘基係指在本文中所揭示 或聲凊專利之有機分子上之巾性、陽離子性或陰離子性基 取代基其具有1至16個不包括碳，但包含週期表中之其 他雜原子，較佳為包括一或多個個別選自由H、〇、n、^ 所組成之群，一或多個齒素或鹼金屬或鹼土金屬離子。無 機基之實例包括但不限於H、Na+、Ca++和K+、齒素，其包 括氟、氣、漠和碘、〇H、SH、s〇3H、s〇3·、p〇汨、 、NO、N〇2或NH2和同類者。 3 本文所使用之術語「院基」、「婦基」和「炔基」包括直 鏈矛支鏈和環狀單價取代基，其分別為飽和、具有至少一 雙鍵之不飽和以及具有至少一參鍵之不飽和。 「烷基」係、指—概念上可藉由自具有錢或分枝狀碳鍵 108209.doc % -22- 1375521 之非環狀烴化合物之構造之中移除氫以另原子或有機或無 機取代基基團代替該氫而形成。在本發明之一些具體實施 例中’院基基團為「Ci至院基」例如：甲基、乙基、丙 基、異丙基、正丁基、異-丁基、第二_丁基、第三_丁基、 戊基、第三-戊基、己基和同類者。本發明之許多具體實 靶例包含「(^至匕烷基」基團（或可稱為「低碳數烷基」 基團），其包括曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、第二丁基和第三丁基基團。本發明之一些較佳之烷 基基團具有3或多個碳原子，較佳為3至16個碳原子、4至 14個碳原子或6至12個碳原子。 術語「烯基」係造上類似烷基基團或殘基，其包含至少 一個碳-碳雙鍵。在一些具體實施例中，稀基基團為「C2 至C7烯基」，其示例為乙烯基、烯丙基、2·丁基、3•丁基、 2 -戊烤基、3 -戊稀基、4 -戊稀基、2 -己稀基、3 -己烯基、 4- 己烯基、5-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、 5- 庚烯基、6-庚烯基，以及直或支鏈狀之二烯和三烯。在 其他具體實例中’稀基係限於二至四個碳原子。 術語「炔基」係類似烷基基團或基，其包含至少一個 碳-碳參鍵。較佳之炔基基圍為「Q至a炔基」例如：乙 炔基、丙炔基、2-丁炔基、2·戊炔基、3·戊炔基、2_己炔 基、3-己炔基、4-己炔基、2-庚炔基、3_庚炔基、4_庚炔 基、5-庚炔基及直鏈或支鏈狀之二或三炔，包括烯·炔類。 術語「經取代烷基」、「經取代烯基」、「經取代炔基」和 「經取代次烴基」代表如說明於本文中之烷基、烯基或炔 -23- 108209.doc

1375521 基基團或基，其中一或多個氫原子已概念上經一或多個且 教佳為一或兩個個別選自下列之有機或無機取代基基團或 基取代，包括：鹵素、羥基、胺基、SH、（：丨至匸7烷氧基或 炫氧基-炫•基、氧基、C3至C7環炫基 '萘基、胺基、（經單 取代）胺基、（經雙取代）胺基、胍基、雜環，經取代雜環、 β米峻基、吲°朵基、°比洛咬基、匕至…醢基、c〖至c7酿氧 基、硝基、羧基、胺曱醯基、甲醯胺、烷基）曱 醯胺、N，N-二（Ct至C6烷基）甲醯胺、氰、甲基磺醯基胺 基、硫醇、山至匕烷硫基或（^至(：4烷基磺醯基基團。經取 代炫基基團可經相同或不同之取代基一或多次，較佳為經 一或兩次取代。在本發明之許多具體實施例中，可取代烧 基之較佳取代基基團包括羥基、氟、氣、nh2、NHCH3、 N(CH3)2、C02CH3、SEt、sch3、甲基、乙基、異丙基、 乙細基、二IL曱基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟曱 氧基基團。在本發明之許多具體實施例中，其包括上列之 取代基基團，再更佳之取代基基團包括：羥基、SEt、 SCH3、甲基、乙基、異丙基、三氟曱基、曱氧基、乙氧基 和三氟甲氧基基團。 上述經取代烷基基團之實例包括2_氧基_丙·丨-基、3_氧 基-丁-1-基、氰甲基、硝基甲基、氣甲基、三氟甲基 '羥 基曱基、四氬吼喃氧曱基、三笨甲氧甲基、丙醯氡曱基、 胺基甲基、羧基曱基、烯丙基氧羰基甲基、烯丙基氧羰基 胺基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、第三-丁氧基甲 基、乙醯氧曱基、氣甲基、三氟曱基、6_羥基己基、 108209.doc •24- 1375521 2,4-二氣（正丁基）、2-胺基丙基、1-氣乙基、2-氯乙基、1-填乙基、2-氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、1-碘乙基、 2峨乙基、i-亂丙基、2 -氯丙基、3 -氣丙基、1-漠丙基、 2->臭丙基、3-溴丙基、1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、 2-胺基乙基、1-胺基乙基、N-苄基_2-胺基乙基、N-乙醯 基-2-胺基乙基、N-苄基-1-胺基乙基、N-乙醯基-1-胺基乙 基和同類者。 經取代烯基基團之實例包括苯乙烯基、3_氯-丙_丨_基、 3 -氣-丁 -1-基、3-甲氧基-丙-2-基、3 -苯基丁 -2·基、 1-氰·丁-3-基和同類者。幾何異構現象並無重要性且特定 之經取代雙鍵之所有幾何異構物均可包括在内。 經取代炔基基團之實例包括笨基乙炔_丨·基、卜苯 基·2 -丙快·ι·基和同類者。 鹵基烷基係為經取代烷基基團或殘基，其中相對應烷基 基團之一或多個氫已被處素原子（氟、氣、溴和碘）代替。 較佳之鹵基烷基可具有一至四個碳原子。較佳之鹵基烷基 基團之實例包括三氟甲基和五氟乙基基團。 鹵烧氧基基團係為貌氧基基團或殘基，其中烧氧基基團 之R基團之一或多個氫係為齒素原子（氟、氯、溴和碘）。 較佳之齒烷氧基基團可具有丨至4個個碳原子。較佳之齒烷 氧基基團之實例包括三氟甲氧基和五氟乙氧基基團。 術語「氧基」代表結合於兩個額外碳原子之碳原子係經 一雙結合於碳原子之氧原子取代，b ..... n錯此而形成一酮基或殘 基0 108209.doc -25- 1375521 烷氧基」或「烷氧基」係指一 _0R基或基團，其中R 係為-烷基基團。纟一些具體實施射，⑬氧基基團可為 心至(：8和在其他具體實施例中可為^至。烷氧基基團其中 R係為一低碳數烷基，例如：罗氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基和同類烷氧基基 團β術語「經取代烷氧基」代表該R基團係為經取代烷基 基團或殘基。經取代烷氧基基團之實例包括三氟甲氧基、 經基甲基、羥基乙基、羥基丙基和烷氧基烷基基團例如： 甲氧基甲基、甲氧基乙基、聚氧基乙烯、聚氧基丙烯和類 似基團。 「烷氧基烷基」係指-r_〇_r，基團或基、其中R，係為 烷基基團。在一些具體實施例中，烷氧基烷基基團可為匕 至且在其他具體實施例中可為^至山。在許多具體實施 例中，R和R’二者均為低碳數烷基，例如：甲氧基、乙氧 基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基和同類 烷氧基基團。烷氧基烷基基團之實例包括甲氧基曱基、乙 氧基乙基、f氧基丙基和甲氧基丁基以及類似基團。 「酿氧基」係指一 rC〇2_酯基團，其中尺係為一烷基、 環烷基、芳基、雜芳基、經取代烷基、經取代環烷基、經 取代芳基或經取代雜芳基基團或基其中該R基包含一至七 或一至四個碳原子。在許多具體實施例中，R係為一烷基 基團且該等醯氧基基之示例為：曱醯氧基、乙醯氧基 '丙 醯氧基、丁醯氧基、新戊醯氧基、戊醯氧基 '己醯氧基、 庚醯氧基和同類者。在其他具體實施例中，該R基團係為 108209.doc -26- ⑧ 1375521 C 1 -C4烧基。 本文所使用之「醯基 .」疋義涵括烷基、烯基、炔基及 其他相關之雜型，其读讲一幽* 偶Μ升f°碳基基團與一額外之有機殘基 偶合而形成一酮基或基團。 权佳之醯基基團為「（：丨至（：7醯 基」，例如：甲醯基、乙 醞基、丙醯基、丁醯基、戊酿 基、新戊醯基、己醯美、容挤# 基庚醯基、节基和同類者。更佳之 醯基基團係為乙醯基和节基。 術語「經取代酿基」代表一醯某其围甘士 * 職暴基團，其中之R基團經 一或多個且較佳為一或兩個下 考取代.鹵素、羥基、氧 基、烧基、環烧基、革其、松1 萘基胺基、（經單取代）胺基、（經雙 取代）胺基、脈基、雜環柯搭 雜環性％，經取代雜環性環、咪唑 基、°引°朵基、8比略咬某、r 5 r· a匕 呢丞C丨至C7烷氧基、烷氧基_烷基、 C,至C7醯基、CiC7醯氧基、確基、CijLC6烧基醋、竣 基'Mm基、胺甲酿基、曱醯胺、Nuc6烧基）甲酿 胺、N’N-二（CjC6燒基）甲酿胺、氰、甲基績醯基胺基、 硫醇、硫基或Ci至以基伽基㈣' 經取代酿 基基團可經相同或不同之取获其__1J ^ J <取代丞或多次，較佳為經一或 兩次取代。

CjC7經取代醯基基團之實例包括4·苯基丁醯基、3·苯 基丁醯基、3-苯基丙醯基、2_環己基乙醯基、環己烷羰 基、2-。夫喃醯基和3-二甲基胺基苄基。 環烧基殘基或基團㈣造上與環狀單環或雙環烴化合物 相關，其中-或多個氫原子已被一有機或無機取代基基團 取代。本發明之環烷基包含至少3至12或更佳3至8個環碳 I08209.doc .27- ⑧ 1375521 原子或較佳為4至6個環碳原子。此等環烷基殘基之實例包 括.環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基 環和飽和雙環或稠合多環環烷類，例如：十氫萘基團、多 環狀冰片基或金剛垸基基團和同類者。 較佳之環烷基基團包括「C3至C7環烷基」例如：環丙 基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基環。同樣地，術語 「C5至C7環烷基」包括環戊基、環己基或環庚基環。 「經取代環烷基」係代表一如上述定義之環烷基環，其 經1至4或較佳為一或兩個個別選自下列之取代基取代：鹵 素、鉍基、匕至^烷硫基、（^至匕烷基亞硬、〇!至(：4烷基 嶒醯基、（：！至（：4經取代烷硫基、（^至匕經取代烷基亞颯、 (^至^經取代烷基磺醯基〜^至^烷基〜^至^烷氧基、 (^至(：6經取代烷基、（^iC4烷氧基·烷基、氧基（經單取代） 胺基、（經雙取代）胺基、三氟甲基、羧基、苯基、經取代 苯基、苯硫基、苯基亞砜、苯基磺醯基、胺基。在經取代 環烷基基團之許多具體實施例中，該經取代環烷基基團具 有1、2、3或4個個別選自下列之取代基基團：羥基、氟、 亂、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C02CH3、SEt、SCH3、甲 基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧 基、異丙氧基和三氟甲氧基基團。 術語「環次烴基」代表一如上述定義之環烷基，其中該 環炫基係於兩處结合而將兩個分開之額外基團連接在一 起。同樣地’術語「經取代環次烴基」代表一環次烴基， 其中S亥環院基係於兩處結合而將兩個分該之額外基團連接 108209.doc •28- 1375521 在一起並進一步生成至少一種額外之取代基。 術語「環烯基」較佳係代表丨，2或3_環戊烯基環、 或4-環己烯基環或1，2,3,4或5環庚烯基環，而術語「經取 代環烯基」代表上述環烯基環經一取代基取代，該取代基 較佳(^至仏烷基、鹵素、羥基、口至。烷氧基、烷氧基_ 烷基、二氟甲基、羧基、烷氧羰基氧基、（經單取代）胺 基（經雙取代）胺基、笨基、經取代苯基、胺基或經保護 胺基。 術语「環亞烯基」係為一如上述之環烯基環，其中該環 烯基基係於兩處結合而將兩個分該之額外基團連接在一 起。同樣地，術語「經取代環亞烯基」代表一環亞烯基， 其進一步較佳為經下列取代：函素、羥基、。至匕烷硫 基、（^至^烷基亞颯、1至〇4烷基磺醯基、（^至山經取代 烷硫基、（^至（：4經取代烷基亞砜、（^至匕經取代烷基磺醯 基、（^至匕烷基、（^至仏烷氧基、（^至匕經取代烷基、Ci 至c?烷氧基-烷基、氧基、（經單取代）胺基、（經雙取代）胺 基、二氟甲基、羧基、烷氧羰基、苯基、經取代苯基、苯 硫基、苯基亞颯、苯基磺醯基、胺基或經取代胺基基團。 術語「雜環」或「雜環性環」代表視需要經取代之3至8 員環，其具有一或多個連接於環上且亦包含丨至5個環雜原 子，例如：氡、硫及/或氮嵌入該環。此等雜環性環可為 飽和、不飽和或部份飽和，但較佳為飽和者。較佳之不飽 和雜環性環包括呋喃基、硫代呋喃基、β比洛基、〃比啶基、 嘧啶基、吡啡基、苯并呤唑、苯并噻唑、喹啉基和同類雜 I08209.doc -29- 1375521 芳香環。較佳之飽和雜環性環包祛吡啶基、吖啶基、哌啶 基°比啩基、四氫°夫喃基、°比略基和四氫嘆吩基環。 術语「經取代雜環」或「經取代雜環性環」代表上述之 雜環性環係經一或多種且較佳為一或種相同或不同之取代 基取代，該取代基較佳可為幽素、羥基、硫基、烷硫基、 氰、硝基、1至(：4烷基、c^iC4烷氧基、〇^至（：4經取代烷 氧基、烷氧基-烷基、（^至匕醯基、^至匕醯氧基、羧 基、烷氧羰基、羧基甲基、羥基甲基、烷氧基_烷基、胺 基、（經單取代）胺基、（經雙取代）胺基、甲醯胺、N_(Ci至 C6烷基）甲醯胺、N，N-二（(^至匸6烷基）甲醯胺、三氟甲基、 N ((Ci至C6烧基）％酿基）胺基、N-(苯基績醯基）胺基基團 或經取代一稠合環，例如：苯并環取代。在經取代雜環基 團之許多具體實施例中’經取代環烷基基團具有1、2、3 或4個個別選自下列之取代基基團：羥基、氟、氣、NHz、 NHCH3、N(CH3)2、C02CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、 異丙基、乙烯基、三氟曱基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基 和三氟甲氧基基團。 「芳基」基團係指一單環、相連之雙或稠合雙環基或基 團，其包含至少一個六員芳香「苯」環。芳基基團較佳為 包含6至12個環碳原子且其示例可為苯基、雙笨基、萘 基、節基和四氫萘基基團。芳基基團可視需要經各種有機 及/或無機取代基基團取代，其中該經取代芳基基團加上 其所有取代基總共包含6至18或較佳為6至16個碳原子。較 佳之視需要取代基基團包括1、2、3或4個個別選自下列之 108209.doc jo _ © 1375521 取代基基團：經基、氟、氣、Nh2、NHCH3、N(CHA ' ⑶2CH3、SEt、sc%、甲基、乙基、異丙基乙烯基、三 氟T基f氧基、乙氧基、異丙氧基和三氣子氧基基團。 術語「雜芳基」代表一雜環芳基衍生物，其較佳包含一 五貝或六員相結合及具有！至4個個別選自氧、硫及/或氮 之雜原子嵌入該不飽和及相結合雜環性環之芳香環系。雜 芳基基團包括單環雜芳香、經連結之雙環雜芳香或祠合雙 環雜芳香部份。雜芳基之實例包括_基、㈣基和心井 基、塔呼基、吨略基"夫读基、硫代七南基、吟唾基、異 气唑基、酞醯亞胺基、噻唑基、喹啉基、$喹啉基、吲哚 基或直接結合於一苯基，基或料基環之咬喃或硫代 呋喃和同類不飽和及經結合之雜芳香環。就環係之電子分 2而論具有芳香族特定之任意單環、經連結或稠合雙環雜 芳基環系均包括於此定義中。典型地，該雜芳香環系包含 3-12個環碳原子和⑴個個別選自氧、氮和硫原子之環雜 原子。 術浯「經取代雜芳基」代表上述之雜芳基係經例如：一 或多個，且較佳為一或兩個相同或不同之取代基取代，該 取代基較佳可為函素、羥基、經保護羥基、硫基、燒硫 土氰肖基C丨至C6烷基、匸丨至匚7經取代烷基、Cl至C7 烷氧基、GiC：7經取代烷氧基、烷氧基·烷基、1至1醯 基、Cjc7經取代醯基、CiK7醯氧基、羧基、烷氧羰 基、羧甲基、經基甲基、胺基、（經單取代）胺基、（經雙取 代）胺基、曱酿胺、N_(CjC6燒基）甲酿胺、N，N_:(Ci至 108209.doc ⑧ -31 · C6炫基）甲醒胺、：r虛审Α —亂甲基、N_((C^C6烷基）磺醯基）胺基 或N-(苯基磺醯基）胺墓其 悉基團。在許多經取代雜芳基基團之 具體實施例中，經取件戸ρ甘# 代衣燒基基團可具有1、2、3或4個個

別選自下列之取代其I 代土基團：羥基、氟、氯、nh2、 NHCH3 ' N(CH3)2 ' Co ΓΗ cr. h LU2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、 異丙基、乙稀基、二產τα f~ ΛΛ. 一虱甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基 和三氟曱氧基基團。 同樣地，「方基烷基」#σ「雜芳基烷基」係指透過一碳 鏈’包括：經取代或未經取代、飽和或不飽和，典型為卜 6C之碳鏈與另—殘基偶合之芳香和雜芳㈣。此等碳鍵亦 可包括-隸基團，因而使其可提供如—酿基部份之取代 基較佳##基烧基或雜芳基院基為一於任意位置經芳 基基團、經取代芳基、雜芳基或經取代雜芳基取代之烧基 基團。較佳之基團亦包括节基、2_苯乙基、3_苯基_丙 基、4-苯基-正丁基、3_苯基正戊基、3苯基_2· 丁基、2-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基）乙基和同類者。 術”。經取代芳基烧基」代表一烧基部份經一或多個， 且較佳為一或兩個較佳為選自下列之基團取代之芳基烷基 基團iS素經基、乳基、胺基、（經單取代）胺基、（經雙 取代）胺基、胍基、雜環性環，經取代雜環性環、^至^烷 基、（^至匕經取代烷基、（^至匕烷氧基、（^至匕經取代烷 氧基、烷氧基-烷基、Ci至C7醯基、（^至匕經取代醯基、 (^至…醯氧基、硝基、羧基、烷氧羰基、胺甲醯基、甲醯 胺、N-(C^C6烷基）曱醢胺、二烷基）甲醯 108209.doc •32· 1375521 胺、乳、N-(C 1至〇6炫基崎酿基）胺基、硫醇、Ci至C4院硫 基、^至匸4燒基續醯基基團；且/或該苯基基團可經一或 多個，且較佳為一或兩個較佳為選自下列之取代基取代： 鹵素、沒基、經保護經基、硫基、烧硫基、氰、確基、c i 至C6烷基、（^至（：6經取代烷基、（^至（：7烷氧基、C〗至c7經 取代烷氧基、烷氧基-烷基、（^至仏醯基、（^至心經取代 醯基、（^至。醯氧基、羧基、烷氧羰基、羧基甲基、羥基 甲基、胺基、（經單取代）胺基、（經雙取代）胺基、甲醯 胺、Ν-((：^(：6烷基）甲醯胺、烷基）甲醯 胺、二氟曱基、N-GC^SC：6烷基）磺醯基）胺基、Ν_(苯基磺 醯基）胺基、環狀C2至C7次烴基或一經取代或未經取代之 苯基基團，以產生一二苯基基團。經取代烷基或笨基基團 可經一或多個，且較佳為一或兩個相同或不同之取代基取 代。 術語「經取代芳基烷基」之實例包括基團例如：2·苯 基-1-氯乙基、2-(4-甲氧基苯基）乙基、4_(2,6•二羥基苯 基）-正己基、2-(5-氰_3·曱氧基笨基）_正戊基、3(2,6-二甲 基苯基）丙基、4-氣_3_胺基节基、6_(4_甲氧基苯基）_3_羧 基-正己基、5-(4_胺基甲基苯基）_3•(胺基甲基）·正戊基、 5-苯基-3-氧基-正戊-1·基和同類者。 術β吾芳基次烴基J特指如上述定義之芳基烷基，其 中該芳基縣基係、於兩處經結合而與兩個分開之額外基團 連接在-起。該定義包括下式之基團：苯基-烷基·和烷 基-苯基-院基-。苯基環之取代位置可為丨，2、丨，3或丨，4。術 108209.doc -33· 1375521 語經取代芳基次烴基」係為如上述定義之芳基次烴基， 其笨基環或烷基基團上進一步較佳為經下列取代：鹵素、 經基、經保護羥基、（：！至（：4烷硫基、c^c4烷基亞碾、Ci 至C4炫基磺醯基、（^至0：4經取代烷硫基、〇^至（：4經取代烷 基亞颯、（:,至（:4經取代烷基磺醯基、（^至匕烷基、（^至。 烧氧基、（^至匕經取代烷基、（^至^烷氧基-烷基、氧 基、（經單取代）胺基、（經雙取代）胺基、三氟甲基、羧 基、烷氧羰基、苯基、經取代苯基、苯硫基、苯基亞砜、 苯基磺醯基、胺基或經保護胺基基團。 術語「經取代苯基J特指一經一或多且較佳為一或兩個 較佳為選自由下列所組成之群取代之苯基基團：齒素、羥 基、經保護羥基、硫基、烷硫基、氰、硝基、（^至匕烷 基、（^至匕經取代烷基' (^至（:7烷氧基、（^至^經取代烷 氧基、烷氧基-烷基、Cl至c7醯基、（^至^經取代醯基、 (^至匸7醯氧基、羧基、烷氧羰基、羧基甲基、羥基甲基、 胺基、（經單取代）胺基、（經雙取代）胺基、曱醯胺、Ν-Α 至C6烷基）曱醯胺、N，N-二（(^至（：6烷基）甲醯胺、三氟甲 基、N-((CiC6烷基〕績醯基）胺基、N-(苯基磺醯基）胺基或 苯基’其中該苯基係經取代或未經取代而成為例如：雙苯 基。在經取代苯基基團之許多具體實施例中，該經取代環 烧基基團具有1、2、3或4個個別選自下列之取代基基團： 經基、氟、氣、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C02CH3、SEt、 SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、曱氧 基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基基團。 108209.doc -34- (B) 1375521 術語「鹵基」和「鹵素」係指氟、氯、溴或碘原子或離 子。較佳之鹵素係為氣和氟。雖然許多具有鹵素原子作為 取代基之本發明化合物可高效地結合於相關之鮮味呈味受 體’但在—些案例中’此等齒素化之有機化合物於活體内 投予動物時可能具有不欲之毒性。因此，在式⑴化合物之 各種具體實施例中，若齒素原子（包括氟、氯、溴或碘原 子）被列為可能之取代基，特此考量之取代基之替代性或 較佳基團顯然不包括鹵素基團。 術浯「（經單取代）胺基」係指一胺基（NHR)團其中該R基 團係選自由下列所組成之群：苯基、C6_Ci〇經取代苯基、 (^至匕烷基、（^至（：6經取代烷基、^至匕醯基、^至^經 取代醯基、C2至C7烯基、c2至c7經取代烯基、c2至c7炔 基、C2至C7經取代炔基、C7至Ci2苯基烷基、c7至ci2經取 代苯基烷基及雜環性環。（經單取代）胺基可額外具有術語 「經保護（經單取代）胺基」所涵括之胺基-保護基團。 術語「（經雙取代）胺基」係指一胺基基團（NR2)具有兩個 個別選自由下列所組成之群之取代基：苯基、C6_CiQ經取 代苯基、6至(：6烷基、（^至匕經取代烷基、^至心醯基、 cz至C7烯基、C2至C7炔基、q至Ci2苯基烷基和心至^^經 取代苯基烷基。該二取代基可為相同或不同。 術語「烷疏基」係指_SR基團其中R係一視需要經取代之 Ci-C^lC^C4有機基團，較佳為烷基、環烷基、芳基或雜 環基團，例如：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、 正丁硫基、第二丁硫基和同類基團。 108209.doc -35· 1375521 術語「烷基亞砜」代表_S〇2R基團其中R係一視需要經 取代之或CrC4有機基團，較佳為烷基、環烷基、芳 基或雜環基團，例如：甲硫基、乙硫基、η·丙硫基、異丙 硫基、正丁硫基、第三丁硫基和同類基團，例如：甲基亞 颯、乙基亞砜、正丙基亞颯、異丙基亞砜、正丁基亞砜、 第 丁基亞爾|和同類者。 術語「统基續酿基」代表_8(〇汛基團其中R係一視需要 經取代々CrC^SCrC4有機基團，其包括基團例如：甲基 磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正 丁基績醯基、第三丁基磺醯基和同類者。 術語「苯硫基」「苯基亞砜」和「苯基磺醯基」特指亞 颯（-S(O)-R)或砜（-SC^R)，其中該R基團為一苯基基團。術 語「經取代笨硫基」「經取代苯基亞颯」和「經取代苯基 增酿基」代表此等基團之苯基可如上述「經取代苯基」中 之說明般經取代。 術語「烷氡羰基」代表一「烷氧基」基團連接於一羰基 基團，（即：一羧酸酯，_c(〇)_〇R，其中尺較佳為一烷基基 團，較佳為匕-匸4烧基基團》術語「經取代烧氧幾基」代 表經取代烷氡基結合於羰基基團，該烷氧基可如 上述經取 代烷基之說明般經取代。 術語「亞笨基」代表一苯基基團，其中該苯基基係於兩 處結合而將兩個分開之額外基團相連在一起。「亞苯基」 之實例包括1，2-亞苯基、1，3_亞苯基和i，4-亞苯基。 術語「經取代次烴基」代表一烷基基團，其中該烷基基 10S209.doc (§) • 36 - 1375521 係於兩處結合而將兩個分開之額外基團相連在一起並進 步產生一額外之取代基。「經取代次烴基」之實例包括胺 基亞甲基、1-(胺基）-1，2-乙基、2-(胺基）-1，2-乙基、丨彳乙 酿氨基）-丨，2-乙基、2-(乙醯氨基）-i，2-乙基、2-羥基·ι丨_7 基、1-(胺基）-l，3-丙基。 一或多種本發明之化合物可呈現為鹽。術語「鹽」涵括 彼等與缓酸鹽陰離子和胺氮所形成之鹽並包括與討論於下 文中之有機及無機陰離子和陽離子所形成之鹽類。此外， 該術語包括藉由標準之酸鹼反應與鹼性基團（例如：含氣 雜環或胺基基團）及有機或無機酸類所形成之鹽類。該酸 包括氩氣氫氟酸、三氟醋酸、硫酸、鱗酸、醋酸、涉 珀酸、檸檬酸、乳酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、棕櫚 醆、膽酸、哌酸（pam〇ic)、黏酸、D•麩胺酸、D·樟腦酸、 戊二酸 '鄰笨二曱酸、酒石酸、月桂雖、硬脂酸、水楊 馱、甲硕酸、苯磺酸、己二烯酸、苦味酸、苄酸、肉桂 酸，及同類者。 術。。有機或無機陽離子」係指羧酸鹽之羧酸陰離子之 帶正電反離子。無機之帶正電反離子包括但不限於鹼及鹼 亡金屬’（例如：經、鈉、鉀、鈣、鎂等)以及其他二價和 ,價金屬陽離子，例如：鋇、鋁和同類者，以及銨（NH4)+ 陽離子。有機陽離子包括自一級、二級或三級胺類，例 .二甲基胺、環己基胺之酸處理或烷化作用衍生而來之 *陽離子’且該有機陽離子為例如：）节基録、节基敍、 2-經基乙基錄、雙（2_羥基乙基）銨、苯乙基苄基銨、二苄 108209.doc •37- 1375521 基乙稀一敍和同類陽離子。參見例如：「Pharmaceutical Salts」’ Berge等人，乂 户办^™· 5W. (1977)66:1-19，其併列 為本文之參考。其他涵括於上述術語之陽離子包括普卡因 (procaine)、奎寧和Ν·甲基葡萄糖胺之質子化型式，以及 鹼性胺基酸，例如：甘胺酸、鳥胺酸、組胺酸、苯基甘胺 酸、離胺酸和精胺酸之質子化型式。此外，藉由一羧酸與 一胺基基團所形成之立即化合物亦歸屬於此術語。舉例言 之，若R2或R3經一（四級銨）甲基基團取代時，將會有適合 羧酸陰離子之陽離子。羧酸陰離子之較佳陽離子為鈉陽離 子。 本發明之化合物以以溶劑化物及水合物狀存在。因此， 此等化合物可以例如：水合之水，或其分子之母液溶劑之 種、一些或任意區分加以結晶。此等化合物之溶劑化物 和水合物包括於本發明之範圍内。 術語「胺基酸」包括二十種天然發生之胺基酸之任一種 或天然發生之胺基酸之任一種之D型，此外，術語「胺基 酉文」亦包括其他除了 D-胺基酸之外之功能性等同於天然發 生之fee基酸之非天然發生之胺基酸。此等非天然發生之胺 基酸包括例如：正白胺酸（「Nle」）、正纈胺酸 (「Nva」）、L-或D-萘丙胺酸、鳥胺酸（「〇rn」）、高精胺 酸（homoArg)和其他在胜肽技藝中已被熟知者，例如彼等 s兑明於 M. Bodanzsky，「Principles of peptide Synthesis」’ 第一次和第二次校編，Springer-VerUg ’ New York，NY, 1984 和 1993’ 以及 Stewart和 Young，「SolidphasePeptide -38- 108209.doc (8) y esis」第一版 ’ Pierce Chemical Co.、Rockford, IL, 1984者，此二者均併列為本文之參考。胺基酸和胺基酸類 物 T、.：！購貝（sigma chemical Co. ; Advanced Chemtech) 或使用此項技藝中已知之方法加以合成。 本3兒明書及最後之申請專利範圍中所使用之化學物種之 殘基係私一構造片段或一部份，其係為特定之反應流程圖 或隨後之調配物或化學產品中所產生之產物，不論該構造 片&或邛份是否確實得自該化學物種。因此，聚酯類中之 乙一醇殘基係指該聚酯中之一或多個_〇CH2CH2〇_重覆單 位’無論該乙二醇是否用以製備該酯。 術5吾「有機殘基」或「有機基」係限定為含碳殘基或 基，其包含至少一個碳原子。有機殘基可含有一或多個雜 原子或可透過一雜原子，包括氧、氮、硫、磷或同類者結 合於另一分子◎有機殘基之實例包括但不限於烷基或經取 代烷基、烷氧基或經取代烷氧基、羥基烷基和烷氧基烷 基、％烷基或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基、雜 環和經取代雜環、芳基和經取代芳基、雜芳基和經取代雜 芳基、經單或雙取代之胺基、醯胺基團、CN' c〇2h、 CHO、COR6 ' C〇2r6、sr6，其中r6係為一烷基和同類 者。有機基團或殘基之種類之實例包括但不限於nhch3、 N(CH3)2、C02CH3、SEt、sch3、甲基、乙基、異丙基、 乙烯基、三氤曱基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟曱 氧基、苯基、苯氧基和„比啶基基團或殘基和同類者。有機 殘基可包含1至18個碳原子、1至15個碳原子、丨至12個碳 108209.doc -39- 1375521 原子、1至8個碳原子或i至4個碳原子β 本文所使用之術語化合物之「有效量」係指可對與所欲 所指出者，所需之精確量係隨個體而有所改變，視其物 種、年齡、個體之-般狀況、特定特性及可食用組成物之 調配等而定。因此，無法定出一精確之「有效量。鈇

而，此項技藝之一般熟習者可僅使用日常之經驗決定適當 之有效量。 * 咸應注意，使用於說明文及附加之申請專利範圍中之 「一」和「該」包括複數對象，除非其上下文中有清楚之 指明。因此，例如：若稱「一芳香化合物」，則包括芳香 化合物之混合物。 本文中所表示之範圍通常係自「約」-特定數值及/或 至「約」特定數值。若表示為此等範圍，另—具體實

之功能，例如：基因表現、蛋白質功能或呈味感覺之特定 型式之誘發可提供所欲之調節之足量之該化合物。如下文 把例包括自-特定數值及/或至另一特定數值。同樣地， 若藉由使用别述之「約」將數值表示為概略值，則咸知另 一具體實施例係由特定數值所構成。咸進—步知各個範圍 之端點彼此對另—端點均具重要性且與另—端點個自獨 立。 視隋况」或「視需要」代表隨後描述之事件或情況可 發生或不發生且該描述包括該事件或情況發生之例及不發 生之例作J如.術語「視需要經取代之低碳數院基」代表 -亥低叙數院基基團可經或不經取代且該描述包括未經取代 108209.doc 1375521 之低碳數烧基和具有取代基之低碳數烷基兩者。 本發明之經連结雜芳基化合物 雖然不欲受理論所束缚，本文中所說明之經連結雜芳美 化合物係咸信為鮮味呈味受體蛋白質之激動劑。據此，^ 信經連結雜芳基化合物應具有可與鮮味呈。未受體蛋白質顯 著並特定吸引***互作用之大小、形狀及/或極性。因此 該經連結雜芳基化合物可改良、改善及/或增強預期為動 物及/或人類使用之可食用產品之鮮味呈味。據此’，該經 連結雜芳基化合物雖可能在某些方面不同，但卻共同具有 某種構以上之特性，其可促進所欲之激動劑與鮮味呈味受 體蛋白質之結合交互作用。 據此，本發明之化合物均包含至少兩個芳香性「芳基」 或雜芳基」基團hAr1和hAr2和一第三之芳基或雜芳基環 基團Ar’此3個芳香環基團均可視需要經各種周圍取代基 取代。再者，該hArl、hAr2和Ar環基團謝藉由進一步定義 於下之架橋或連結基團X、γ及/或cr3r4連接在一起，其 可、、.巫限疋仁可改變之數目存在或在某些狀況下可視需要 不存在°更特定言之，本發明之化合物（「經連結雜芳基 化合物」）為-群化合物，其共同 > 享顯示於下列式⑴之 構造特定之核心： I08209.doc

hAr2 (I) 其中可變之基團可以顯示於上文或下文之發明概述段落 -41 . ⑧ 1375521 中之各種方式加以限定及/或替代性選擇β 在式（I)之經連結雜芳基化合物之一些具體實施例中： i) Ar係為一單環或雙環芳基或雜芳基基團，其包含 一或兩個個別選自笨環及五或六員雜芳基環之芳 香環’各個务香環視需要具有一或兩個結合於其 上之R20取代基基團’其中各個r2〇基係個別選自 羥基、NH2、SH、鹵素或CrCU有機基； ii) Y係為O'SKCO'SOrCR/RlNR5; iii) m為整數〇或i ; iv) hAr1係為一五或六員雜芳基環基，其包含至少兩 個環碳原子及1至3個個別選自〇、s之環雜原 子’其中該雜芳香環之任何剩餘成員係個別選自 CR6 ' N ' NR7 ; v) X為 〇、S、S(〇)、s〇2、CR8R9或 NR10 ; vi) η為整數〇、1、2或3 ; vii) R1、R2、R3、R4、尺8和r9係個別選自氫、氧、羥 基、NH2、SH、齒素或C「C4有機基且尺5、尺7和 R10係個別選自氫、羥基或C|_C4有機基且尺6係為 氫、鹵素或^^-匕有機基； vii〇hAr2係為一具有至少兩個環碳原子及至少一個環 氮原子之五或六員雜芳基環基且其中該雜芳香環 之剩餘成員係個別選自CR30、N、nr3丨、〇和$ 其令各個R3Q係個別選自氫、齒素或Ci_C4有機基 且各個R31係個別選自氫或機基； 108209.doc ⑧ -42- 1375521 或其食用上可接受之鹽類β 在式⑴之經連結雜芳基化合物’其中hAr2係一芳基環之 極相關具體實施例中： I) ^係為一單環或雙環芳基或雜芳基基團，其包括 一或兩個個別選自苯環和五或六員雜芳基環之芳 香裱，各個芳香環係視需要具有一或兩個結合於 其上之R20取代基基團，其中各個R2〇基係個別選 自羥基、NH2、SH、齒素或(：广匕有機基； II) Y係為 〇、s、s(0)、S02、cWr2 或 NR5 ; iii) m為整數〇或i ; iv) hAr係為係為一五或六員雜芳基環基其包含至 少兩個環碳原子及1至3個個別選自〇、N4 s之環 雜原子，其中該雜芳香環之任何剩餘成員係個別 選自 CR6、n、NR7 ; V) X為 Ο、s、S(o)、S〇2、CR8R9或 NR10 ; v) n為整數〇、i、2或3 ; viOR1、R2、R3、r4、r^r9係個別選自氫、氧、羥 基、NH2、SH、鹵素或Cl_C4有機基且尺5、 R10係個別選自氫、羥基或Cl_C4有機基且尺6係為 氫、鹵素有機基； viii)hAr2係為一視需要經〇、！、2或3個個別選自氳、 鹵素或〇丨-(：4有機基<r3〇基取代之苯基環； 或其食用上可接受之鹽類。 本發明之其他具體實施例提供呈味經改良之可食用組八 108209.doc •43· 1375521 物，其包含至少為旨味風味調節量之至少一種式ς化合 物，該式I化合物不包含「γ」基團並因此具有下式：

其中 i) Ar係為_單環或雙^基或雜芳基基團，其包^

-或兩個個別選自苯環和五或六員雜芳基環之突 香環，各個芳香環視需要具有卜2或3個結合方 其上之^取代基基團，其中各個r20基係個別这 自經基、丽2、N〇2、SH、s〇3H、p⑼剛2 鹵素或(：「(：4有機基； H) W係為一五或六員雜芳基環基，其具有⑽ ㈣選自氧、硫及/或氮之雜原子，其中該雜, 香玉衣之任何剩餘成員係、個別選自CR6、N、NR7 ; iii) X為 〇、s、s(o)、s〇2、cr8r^nr10 ;

iv) η為整數〇、1、2或3 ; V) R3、ROaR、個別選自氮、氧、經美、 nh2、sh、齒素或Ci_C4有機基且^⑼。係個为 選自氫、經基或有機基且R6係為氫、“ 或Ci-C4有機基； ’ 一2係為一五或六員雜芳基環，其具有至少一啦 极碳：子和至少一個環氮原子且其中該雜 之雜方基環係個別選自CR3〇、N、nr3丨、〇和s 其中各似30係個別選自氫、經基、nH2、nqS、 108209.doc

• 44 - 1375521 SH、S03H、Ρ(0)(〇Η)2、鹵素或(：丨-(：4有機基且各 個R31係個別選自氫或(^-(^有機基； 或其食用上可接受之鹽類。 在其他具體實施例中’可用於本發明之各種具體實施例 中之化合物具有下示之式（IA)，其包含為五員之雜芳基美 團之hAr 1基： (R2〇)-^Ar^hArl^x^CH2-*hAr2^ ^

(ΙΑ) 其中 i) η'為 Ο、 成之群 基， 1、2或3且各個R2G係個別選自由 :羥基、SH、NH2、鹵素或c 了列所組 ”C4有機 成之群 基

iii) X為 NH、〇、§、s(〇) IV) Ar係為一笨基、吡啶基、吡畊基、嘧啶義 基、硫代呋喃基、咐(咯基、苯并呋嘀義—夫 代11夫喃基或苯并吼α各基環， 并 v) hAr1具有下列構造： 'W 或 或 (1) Χι係為 NH、Ο或 S， (2) X2係為N或CR6其中R6係為氫、齒 素或c”c4 108209.doc 1375521 有機基， (3) X3係為N或CR6其中R6係為氩、鹵素或CVC4 有機基及 vi) hAr2係為比啶基、吡畊基或嘧啶基環； 或其食用上可接受之鹽。 定義於上之經連結雜芳基化合物之屬及次類化合物包含 許多先前未知之化合物次類化合物及/或化合物之種別且 亦包含一些以前報導於先前技藝中之化合物。然而’對於 本申請人群之知識及信念而言，先前技藝並未認定上述化 s物與其各屬及次類化合物可用以改良、改善及/或增強 可食用組合物之鮮味風味。

Ar基及其取代基 式⑴之化合物和其各種次類化合物之旭基係視需要經包 S或兩個個別選自苯環和五或六員雜芳基環之芳香環之 單環或雙環芳基或雜芳基基團（如本文中之他處所定義者） 取代，其具有1、2或3個視需要之取代基，其可連接於 該芳基或雜芳基環基上除了連接於Y*hArl基之位置以外 之任意位置上。 在式I化合物和其次類化合物之許多具體實施例中，μ 係為單環或雙環芳基基團，其包含至少一個苯環。當係 為單環芳基時，示例性之Ar基可包括下列構造： R20

108209.doc •46· R20'

在式I化合物和 具有下式

其次類化合物之一些具體實施例中

Ar

若Ar係為雙環芳基基團 造：

則示例性之Ar基可包括下列構

Ar係視需要經取代單環或雙環雜芳基基團，其包含一或兩 個個別選自五或六員雜芳基環之芳香環。具有六員環之單 環雜芳基Ar環包括視需要經吡啶基、吡畊基或嘧啶基環取 代者，其包括但不限於下列示例性構造： 108209.doc -47- 1375521 R20

具有五員環之單瓖雜芳基Ar環包括視需要經呋择基、硫 代呋喃基、吡咯基、°比唑基、嘮唑基或異啰唑基環取代 者’其包括但不限於下列示例性構造：

并咬喃基、笨并硫代呋喃基或苯并°比咯基基團或其他雜芳 基基團’例如下列：

在說明於本文中之式I化合物及其次類化合物之各種具 體實施例中’ Ar基可視需要經1、2或3個R20取代基取代， 其中各個R20基係個別選自羥基、NH2、SH、鹵素或Ci-C4 有機基。適當iC^C：4有機基之子集包括烷基、烷氧基、 炫氧基-烷基、羥基烷基、鹵基烷基、CN、CO2H、CHO、 COR21、C〇2R2i、NHR2i、nr21r21,、sr21、s(〇)r21 和 108209.doc -48- 1375521 S〇2R21基，其中R21和R21係個別經選之烷基。在式⑴之化 合物之一些具體實施例中，R2G及/或r2〇’基係個別選自羥 基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、c〇2CH3、SEt、 SCH3、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧 基、異丙氧基和三氟甲氧基基團。在其他具體實施例中， R20及/或R20’基係個別選自甲基、甲氧基和乙基基團。 在式（I)之化合物之許多具體實施例中，Ar環基較佳為具

有經限制之總體大小及分子量範圍。據此，在一些具體實 施例中，Ar基包含4至16個碳原子或5至12個碳原子或6至 10個碳原子》

在式（I)之化合物之許多具體實施例中，hArl係一視需要 經取代之五或六員雜芳基環基。hAri雜芳基基團包含至少 兩個環碳原子，其形成將hAri基之雜芳基環連接於式⑴之 化合物之其他基團之鍵。該hArl雜芳基基團亦包含1至3個 個別選自0、N或s之環雜原子且該雜芳香環之任意剩餘成 員係個別選自CR6、仲nr7，其中作R7基係進—步說明 於下：據此，hAr!基可具有少則零個且多達3個尺6和汉7 基。咸知化學上相當安定且為食用上可接受之該雜芳基 之碳、氮和硫原子之所有可能之取代廓型 二: 基均在本發明之範圍内。 *要取代 hAr1 基 A⑴之化合物和其各種 經取代之單環或雙環雜芳基基困(如本文中：：為視需要 者）其包含-或兩個五或六M㈣基環，/；^處所定義 ”具有1、2或3個 108209.doc ⑧ • 49· 1375521

視需要之R6或R7取代基’該取代基可連接於hA—雜芳基環 基上用以將hAr1結合於Ar及/或Y基及亦於X基之外之任何 位置上。 在式（I)之化合物和其次類化合物之一些具體實施例中， hAr1基係為視需要經取代之六員雜芳基基團，例如：hAr>1 係為具有下列構造之β比啶基、π比畊基、嗒畊基或嘧啶基基 團： 或 ，或 其中該視需要之R6和R6’取代基基團可如下文揭示中之定 義。在式（I)之化合物之許多具體實施例中，吡啶基、吡畊 基 '塔畊基或嘧啶基基團係未經取代，但可能結合於任何 幾何學上之鄰接基團，如下面之說明： .或

Ν—Ν 或W。 更特定言之’吡啶基、吡畊基、嗒畊基或嘧啶基基團包 括但不限於下列示例性構造：

108209.doc • 50- 1375521 从或’χν'ιΧ或心 在式⑴之化合物和其次類化合物之一些具體實施例中， hAr基係為視需要經取代之五員雜芳基基團，例如：呋喃 基、硫代咳°南基或吡咯基基團，其包括但不限於下列示例 性構造：

在上列之hAr構造中，r6基可為鹵素或Ci_C4有機基。 適當之C,-C4有機基之子集包括：烷基、烷氧基 '烷氧基_ 烧基、羥基烷基、鹵基烷基、CN、C02H、CHO、 COR21、C02R21、NHR21、NR21R21’、SR21、S(0)R21 和 S〇2R21基’其中R21和r2i·係個別經選之烷基。在一些具體 實施例中，R6係為氫或Cl-C4烷基或烷氧基基團。在一些 具體實施例中，R6基係個別選自羥基、氟、氯、ΝΑ、 NHCH3、N(CH3)2、C02CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、 異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟曱 氧基基團。在許多具體實施例中，R6係為氫。在上列之 108209.doc •51 · 1375521 hAr1構造中’ R7可為氫4Cl_C4烷基基團且在許多具體實施 例中，R7係為氫。 在式（I)之化合物之許多具體實施例中，hAr1係一具有下 列構造之視需要經取代之二唑或***基： 或 或 拿、fy〆、氣卜^\λ Ν-Ν Ν'Ν 其中R7係如上述定義。在許多該等具體實施例中，R7係為 氫或C^-C4烷基，或更佳為氫。在式⑴之化合物之某些較 佳具體實粑例中，hAr1係為具有下列構造之未經取代之三 口坐： J) A H',n-n .. n-n • 、 N 〆 或'^。 咸知在一些溫度、pH和其他變數之情況下，本文中列舉 之許多包含芳香性NI^OH基團之雜芳基化合物，包括三 坐化口物例如彼等上列者可以且會互變而在上面顯示之 3種構以中達平衡且在此等式⑴之化合物之具體實施例 中，化合物之真實樣品可以且經常包含此等互變異構物之 扣合物據此，若本說明書及/或附加之申請專利範圍中 僅顯不#互變異構物’咸知其他互變異構物亦在該等申 108209.doc 52 ’- ⑧ 1375521 請專利範圍之範圍内，除非另有清楚指出其反例。 在式1之化合物和其次類化合物之其他具體實施例中 hAr基可為具有下列構造之四唑基：

在气（）之化π物和其次類化合物之一些具體實施例中 hAr1係為未經取代之料基基團，其具有下列構造之一 Ύ.·Ά或為或爲 冰或； hAr2 基

在式（I)化合物之許多具體實施例中，hAr2係一視需要經 取代之本基基團或/及視需要經取代五或六員雜芳基環 基，其透過X及/或一或多個Cr3r4基團連接於上述之hAri 基。 在式I化合物之類似物之一些具體實施例中，hAr2係為 一笨基環’其視需要經0、1、2或3個個別選自氩、齒素或 C1-C4有機基之R3G基取代。在式I化合物之一些具體實施例 中’ hAr2基係為如本文中他處對該術語所定義之雜芳義美 108209.doc -53- 1375521 團且該hAr2雜芳基基團具有至少一個結合於χ之環碳原子 和視需要之CR3R4基團和至少一額外之環碟原子和至少一 環氮原子。該五或六員雜芳基環之剩餘環成員可個別選自 CR30、N、NR”、〇和 S。因 Cr3〇、N、nr31、〇和 s基之價 數係加以組合選擇而使其可產生具有4n+2個「π」電子之 共軛芳香及使電子移位之雜芳基環，其選擇及/或條件可 由一般熟習有機化學之技藝者加以確定。 再此等hAr2之具體實施例中，各個R3〇可個別選自氫、 鹵素或CrC4有機基且各個R3!可個別選自氫或有機 基。C^C：4有機基之適當子集包括烷基、烷氧基、燒氧基_ 烷基、羥基烷基、鹵基烷基、CN、c〇2h、CHO、 C〇R21、C02R21、NHR21、NR21R21'、SR21、S(0)I^和 S〇2R21基，其中R21和係個別經選之烷基。在一些具體 實施例中，各個RW係個別選自氩或(^「^烷基或烷氧基基 團。在一些具體實施例中，各個R3〇基可個別選自羥基、 氣、氣、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C02CH3、SEt、SCH3、 甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙 氧基和三氟f氧基基團。在一些具體實施例中，各個r3〇 基團係為氫。在上列之hAr2構造中，r3i可為氫或Ci_C4烷 基基團且在許多具體實施例中，R3〇係為氫。 在本發明之一些具體實施例中，hAr2係為一具有下示之 不例性構造之一之五員雜芳基基： 108209.doc 54 ⑧ 1375521

在本發明之許多較佳具體實施例中，hAr2為六員雜芳基 基團’例如：》比啶基、。比畊基或嘧啶基基團，其中該視需 要之R3Q基係個別選自羥基、SH、NH2、鹵素、烷基、烷

氧基、烷氧基-烷基、羥基烷基、鹵基烷基、CN、C02H、 CHO、COR32、c〇2R32、NHR32、NR32R32'或 SR32基，其中 R32和R32’係個別經選之烷基。D比啶基、β比畊基或嘧啶基基 之示例構造如下所示：

在某些較佳具體實施例中，hAr2係為如下示之2-吡啶 基、2·η比畊基或2_嘧啶基基團：

在一些具體實施例中，hAr2基之各個RW及/或尺^，基係個 別選自羥基、氟、氯、NH2、NHCI^、N(CH3)2、 C02CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、異丙基三I甲基、 甲氧基、乙氡基、#丙氧基和三氟甲氧基基團。在許多具 體實施例中，各個R30係為氫（即：n•，為〇)。 、 在許多較佺具體實施例中 hAr2係一如下示之未經取代 108209.doc ⑧ -55- 1375521

連結基團X、Y和（CR3R4)

如上述者，hAr1、hAr2和Ar環基團可如現在即將進一步 說明般藉由架橋或連接基團X、γ及/或CR3R4連接在— 起。Ar和hAr1基團可視需要藉由一個橋接KAr*hArl之二 仏「Yj原子或基團加以連接（當111=1時）。γ基團通常係由 一個有一鍵與Ar環且另一鍵與hAri基鍵結之原子和視需要 之其他取代基基團所組成且可具有許多構造，其包括但不 限於0、S、S(0)、S02、CRiR2或nr5，以形成具有下列構 造之式（I)化合物：

或者’在本發明之化合物許多具體實施例中，m=〇，故 無Y基團且Ar和hAr1環係如下面所示一般彼此直接結合/相 連：

Ar-hAr1、

hAr2 不像Γγ」基團’ Γχ」基團係典型存在於式（i)之化合 物中且係結合於hAr1基團且與CR3r4及/或hAr2雜芳基環基 108209.doc •56- 1375521 團至少形成一個鍵或連結。再一次，x基團通常包含一個 有一鍵結合於hAr1環且另一鍵結合於CR3R4及/或hAr2雜芳 基環基團之二價原子或基團和視需要之其他取代基基團， 使其形成hAr1和CR3R4及/或hAr2雜芳基環基團間之連結或 架橋。X基團可有許多構造，其包括但不限於〇、S、 S(O)、S02、CR8R9或NR10，以形成具有下列構造之式⑴

化合物：

在一些具體實施例中’ X為S、NH或0且在許多較佳具 體實施例中，X為S。

最後，CR3R4基團為視需要（即：n可為〇、i、2或3)之架 橋基團，其係結合於X基團並將其鍵結或連結至hAr2雜芳 基環。咸知除非申請專利範圍中另有清楚且相對立之指 明，否則若一給予分子中有一個以上之CR3R4基團，則r3 和R4取代基可個別選自各個存在之CR3R4基團。在—些具 體實施例中，n係為2且會產生具有下列構造之化合物：

Ar

hAr2 在許多具體實施例中，n係為丨，以便產生具有下列構造 之式（I)化合物之次類化合物： 108209.doc

-57-

Ar

hAr2 在許多具體實施例中’ 且_ i，以便產生具有下 列構造之式（I)化合物之次類化合物：

Ar—~hAr1、 R3、c'R4

在前面之討論中，WR1_R1。取代基基團已依據式⑴之 經連結雜芳基化合物之其他特性加以定義。通常，各個取 代基基團可個別選自其他基團。更特定言之，r1、R2、 R3、R4、R8和R9可個別選自無機基或基團包括：氫、氧、 羥基、NH2、SH或齒素（4、氣、溴或埃）或Ci_C4機基。 R和R1G可個別選自氫、羥基或ere*有機基且尺6可為氫、 鹵素或CrC4有機基。適當2Ci_C4有機基包括但不限於某 些有機基之次類化合物’例如：烷基、烷氧基、烷氧基· 烷基、羥基烷基、鹵基烷基、CN、C02H、CHO、c〇Rx， C02Rx、NHRX、NRXRX’、SRx、s(〇)R^s〇2RX其中，

一烷基。在一些具體實施例中，Cl_C4有機基係選自 NHCH3、N(CH3)2、C02CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、 異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟甲 氧基基團》在許多具體實施例中，一個或所有r1_r10為 氫。 在某些式（I)之經連結雜芳基化合物之較佳具體實施例 中，m=0(即：無γ基團）、11=1且尺3和114基團為氫以便形 成一單一亞甲基基團歐其連結X和hAr2環且Ar、…^和 hAr係限定為某些較佳之芳香環系，以形成具有下示式 108209.doc

-58- 1375521 (ΙΑ)之較佳之經連結雜芳基化合物之次類化合物： 具· (R2〇)^ArXX/CH2—从 (IA) 其中 〇 η’為〇、i、2或3且各個R2〇係個別選自由下列所組 成之群：羥基、SH、NH2、鹵素或Ci_C4有機基， u) η為〇、i、2或3且各個R3〇係個別選自由下列所組 • 成之群：羥基、SH、NH2、鹵素或（：丨-(：4有機基， ⑴)X為 NH、〇、S、s(0)、s〇2 或 Ch2， iv) Ar係為—苯基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、呋喃 基、硫代呋喃基、啦咯基、笨并呋喃基、苯并硫 代°夫喃基或苯并D比咯基環， v) hAr1具有下列構造 A或^或^ _ (1) Χι係為 NH、0 或 s， (2) X2係為N或CR6其中R6係為氫、齒素或Ci_C4 有機基， (3) X3係為N或CR6其中R6係為氫、齒素或^ —匕 有機基和 VI) hAr2係為一吡啶基 '吡畊基或嘧啶基環。 從上面之式（IA)化合物之揭示中所見，該hAr丨環基為五 員雜芳基之次類化合物，其藉由又丨、χ>χ3原子、基或基 團之選擇/相同加以界定。在某些較狹窄之次類化合物 108209.doc

-59- 1375521 中，X,係為NH。在其他較狹窄之次類化合物中，&可為n 一些較佳之次類化合物 或CH，而X3係個別為N或ch。在 中，X2和X3係為N。 在其他較佳之次類化合物中，Χι係為ΝΗ&Χ2和&係為 N，使得產生之hAr1環為具有下示構造之三峻環基：

其中咸認定至少在一些條件之下之互變異構現象會產生 式（IA)之化合物中之三個三唾基團之混合物。 此外，在式（IA)之化合物之一些具體實施例中，Ar較佳 係為一苯基或呋喃基基團且X基團係為S、ΝΗ或〇或更佳 為S或0。在式（ιΑ)之化合物之一些較佳具體實施例中， hAr2係為具有下列構造之2_吡啶基基團：

其中η"較佳為1或〇。 在式（ΙΑ)之化合物之許多具體實施例中，r2〇及/或R3〇基 係個別選自羥基、SH、NH2、鹵素、烷基、烷氧基、烷氧 基-烷基、羥基烷基、鹵基烷基、CN、C02H、CHO、 C〇Rx、C02Rx ' nhrx、NRXRX’或 SRX基，其中 RX為烷基， 或再更佳者，R2G及/或R3G基係個別選自由下列所組成之 群：經基、氤、氣、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C02CH3、 SEt、SCH3、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、 乙氧基、異丙氧基和三氟甲氧基基團。 108209.doc 1375521 式（i)之化合物之另一較佳之次類化合物係為下示之式 (IB)之***化合物： (旧） 其中

〇 n’為〇、1、2或3，且各個r2〇係個別選自羥基、 SH、NH2、鹵素和選自烷基、烷氧基、烷氧基_烷 基、羥基烷基、鹵基烷基之C丨_c4基、CN、 C02H、CHO、COR21、c〇2R21、NHR21、NR21R21. 或SR21基，其中R21和係為一烷基， ii) η”為0、1、2或3，且各個R3〇係個別選自羥基、 SH、NH2、齒素和選自烷基、烷氧基、烷氧基_烷 基、經基烧基、鹵基烷基之Cl_c4基、CN、 C02H、CHO、COR32、c〇2R3、SR32基，其中 r32 和R32係為烧基，

iii) X為 NH、〇、S、S(0)、S〇24CH2， iv) Ar係為一苯基、吡啶基、吡畔基、嘧啶基 '呋喃 基、硫代呋喃基或°比咯基環， 或其食用上可接受之鹽類。 於再其他之具體實施例中，本發明係關於式⑴之化合物 之一次類化合物，其中hAr1係為***環，但又和丫連結基 團均存在’如下示之式（1C)化合物所說明者： 108209.doc -61 - (?) 1375521 .... /N=Y^R3〇^n'· (R2^Ar—ΥΆχ厂或（㊇^广… n-nh (1C) 其中 i) nl為〇、1、2或3且各個R20係個別選自由下列所組 成之群：羥基、SH、NH2、画素或(^-(^有機基， Π) η"為〇、i、2或3且各個r3〇係個別選自由下列所組 成之群：OH、SH、NH2、鹵素或匸丨-(：4有機基， ill) X 為 NH、Ο、S、S(O)、S02 或 cR8R9，其中尺8和 R9係個別選自氫、氧、羥基、NH2、鹵素或 有機基， iv) Y係為 NH、Ο、S、S(O)、S〇2 或 CR8R9，其中 r8 和R9係個別選自氫、氧、羥基、NH2、鹵素或Cl_ C4有機基， v) Ar係為一苯基、〇比啶基、吡畊基、嘧啶基、呋喃 基、硫代°夫喃基或°比洛基環， 或其食用上可接受之鹽類。 在另外之具體實施例中’本發明係關於式⑴之化合物之 一次類化合物’其中hAr1係為一包含一或兩個氮原子之六 員雜芳基’如下示之式（ID)化合物所說明者： (R2〇)^Ar/hArL^x/CH2-hAr^ ) η" (ID) 且其中 i) η·為ο、1、2或3且各個R20係個別選自由下列所組 成之群：羥基、SH、NH2、鹵素或c丨_c4有機基， • 62 · 108209.doc (S) 1375521 ii) nM為Ο、1、2或3且各個r3〇係個別選自由下列所組 成之群：羥基、SH、NH2、鹵素或C丨-C4有機基， iii) X為 NH、〇、s、S(0)、S02 或 CH2， iv) Ar係為一苯基、啦咬基、。比畊基、啦咬基、β夫味 基、硫代呋喃基、。比咯基、苯并呋喃基、苯并硫 代呋喃基或苯并<7各基環 v) hAr1具有下列構造

其中R6和R6係個別選自氫、鹵素或Ci_C4有機基和 vi) r2係為一吡啶基、吡畊基或嘧啶基環。 在式（ID)化合物之一些具體實施例中，&係為一苯基 環，η'係為1或2且各個R20係個別選自由下列所組成之群： 甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基和 • 乙氧基。在式（ID)化合物之其他具體實施例中，Ar係為一 苯基壞，其包含與之稍合之次烴基二氡環，例如具有下列 構造之Ar基團：

中’ Ar係為一 η夫喃基 由下列所組成之群： 在式（ID)化合物之一些具體實施例 環，η'係為1或2且各個R2G係個別選自 108209.doc -63- 1375521 甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基和 乙氧基。 在式（ID)化合物之一些具體實施例中，hAr1係為具有丁 列構造之未經取代之吡啶基、吡畊基、嗒啡基或喷咬基基 團：

在式（ID)化合物之一些具體實施例卡，hAr2係一視需要 經取代之。比啶基基團’其具有下列構造： 七· 其中各個R3Q若存在，係個別選自由下列所組成之群：羥 基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C02CH3、SEt、

SCH3、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧 基、異丙氧基和三氟甲氧基。較佳者，該0比啶基基團係為 具有下列構造之2-吡啶基基團 xyRs〇；- 其中η”為0或1且更佳者，^，為❹。 在揭不於上之式⑴化合物和其次類化合物（ια)、（ΐβ)、 (1C)和(ID)之許多具體實施例中，經連結雜芳基化合物較 佳為經調配成與許多生物分子相較之「小分子」且可對其 108209.doc -64 · 1375521 總體之絕對物體大小、分子量和物理性質加上各種限制， 使其可至少稍溶於水性介質且有適當之大小可有效結合於 適當之異質雙體性T1R1/T1R3呈味受體。 因此，在式（I)之化合物及/或其各個次類化合物之許多 具體實施例中’式（I)化合物之分子量應低於每莫耳約8〇〇 公克或在進一步相關之具體實施例中，其低於或等於每莫 耳約7 0 0公克、每莫耳約6 0 0公克、每莫耳約5 0 0公克、每 莫耳約450公克、每莫耳約400公克、每莫耳約350公克或 每莫耳約300公克。同樣地’式（I)之化合物可具有較佳之 分子量範圍，例如：每莫耳約1 75至約500公克、每莫耳約 200至約450公克、每莫耳約225至約400公克、每莫耳約 250至約350公克。 化合物之分子量及/或親水特性亦可藉由限制本發明之 化备物中之破原子數來加以改良。據此，在一些具體實施 例中，式（I)之化令物具有10至22個碳原子或者有丨2至20個 碳原子。 再者，式（I)之化合物和其次類化合物與種別較佳具有充 足之極性及/或極性官能基團，以使其至少可稍溶於水性 之生物液體，例如：唾液中β此等水溶性廣被熟知之指標 為一已知化合物在正辛醇和水之間之分配係數之〖〇gl0，其 為一可立即並快速藉由許多現代之化學軟體包自化合物之 構造經電腦基礎之運算加以估算之參數，因此「設計」具 有足夠之經估算水溶性之化合物在現今之時代典型不需實 際合成化合物，儘管—但有希望之候選化合物被合成出來 108209.doc -65 - 1375521 之後仍應以實驗確認化合物之水溶性。據此，在本發明之 一些具體實施例中，化合物在正辛醇和水之間之分配係數 之丨〇g1G係低於5.5，較佳為低於5 〇或低於4 5。 對於式（I)化合物之各種具體實施例及/或次類化合物而 言，藉此特定考量下述之式⑴之化合物之任意次類化合物 及/或種可呈其特疋之型式或為食用上可接受之鹽，藉由 說明於本文卡他處之程序及/或方法或藉由彼等一般熟習 可食用或醫藥產品或其前驅物之製備者所知之其他程序以 有效量與可食用產品或其前驅物相結合，以形成旨味風味 經改良之可食用產品，或其前驅物。 食用上可接受之化合物、其鹽類及/或可食用組合物 許多式（I)之經連結雜芳基化合物或其各種被列舉之次類 化合物包含酸性或鹼性基團，結果彼等酸性或鹼性基團可 藉由相對應之食用上可接受之酸或鹼加以中和以產生食用 上可接受之鹽類且式（I)之化合物可以食用上可接受之鹽類 型式投予’有許多已被核可為GRAS(—般認定為安全）。 此外’取決於將式（I)之化合物調配於其中之可食用組合 物之酸或鹼性（「PH」），其可以鹽類之型式存在，其較佳 為食用上可接受之鹽類，若式⑴之化合物具有酸性取代基 基團例如：羧酸，其在溶液中會傾向（於接近中性之生理 PH處）以陰離子性羧酸鹽之型式存在且因此在較佳之具體 實施例中會具有相關之食用及/或醫藥上可接受之陽離 子’其中有許多係為一般熟習此項技藝所知。此等食用上 可接受之陽離子包括：鹼金屬陽離子（鐘、鈉和舒陽離 108209.doc -66- 機性取获金屬陽離子（鎮、約和同類者）或錢（NH4)+或經有 機=取代之録陽離子’例如：（R_NH3)+陽離子。 或代基基團’例如:胺基基團 、裱陡，其會傾向（於接近中性之生理ΡΗ 性1萁s夕艮品常見之酸性1^處）在溶液中實際以陽離子 性銨基團之形41 ^ 乂1子在且因此在較佳之具體實施例中會且有 相關之食用上可拉成今认必7 、 此XI姑敍 接又之陰離子’其中有許多係為-般熟習 此項技藝所知。眇笙A m 4食用上可接受之陰離子性基團包括各 種竣酸（醋酸、擦户絲 豕酸、酒石I、脂肪酸之陰離子性鹽類 自化物（特別是氟化物或氯化物）、硝酸鹽、磷酸 鹽、硫酸鹽和同類者之陰離子性形式。 式⑴之經連結雜芳基化合物及其各種次類化合物和其鹽 類較佳應為食用上可接受者，即：從可給予未經改良^ 食用組合物-種經改良及/或令人愉快的旨味味覺之觀點 看來’可視之為適用於食物或飲料且在其作為可食用祖合 物之調味舰用之典型低濃度時，對於動物或人類無明^ 之毒性或會造成不愉快或不良之藥理或毒理學作用。 證實-風味化合物為食用上可接受之典型方法係藉由香 味料和萃取製造者協會之專家小組試驗及/或評估該化合 物並宣稱其為「一般認定為安全J (「GRASJ )。風味化 合物之FEMA/GRAS評估程序為複雜但為彼等熟習食物產 品製備之一般技藝者所熟知，如Smhh等人在標題為 「gras F1崎ing Substances 2 i」之文章中所討論^d Technology，57(5) ’ 46-59 頁，May 2〇〇3，其全文其併列為 108209.doc Λ7 ⑧ 1375521 本文之參考。 在FEMA/GRAS程序中評估時，新穎風味化合物係典型 以該化合物在欲加以核准之食物產品之特定種類之最大建 議許可濃度之至少100倍或以上或1000倍或以上之濃度餵 艮實驗用大鼠至少約90天以以測試其對該等大鼠之任何不 良毒性作用。舉例言之，式⑴之化合物之此等試驗可涉及 將該化合物與大鼠之口糧結合並以約1〇〇毫克/公斤體重之 濃度餵食實驗用大鼠，例如：crl:CD(SD)IGS BRA90天並 再犧牲並評估該大鼠並使用各種已知之醫藥試驗步驟以顯 示該式（I)之化合物不會對大鼠造成不良之毒性作用。 在至少大部份之具體實施例中，目前並不知式⑴之化合 物具有獨立之可用以治療動物或人類之疾病之醫藥或生物 活性或可用來以醫藥活性劑之型式投予或銷售。然而，在 一些具體實施例中式⑴之經連結雜芳基化合物和其各種次 類化合物可作為風味劑使用及銷售以改良或改善某種型式 之醫藥」<「保健用」組合物，例如：經維生素強化之 可食用組合物’例如：湯類之呈味且在許多本發明化合物 之此等具財施财’其常與MSG或其他旨味呈味劑化合 物合併調配以便增強此等保健用組合物之旨味風。 由上述之时論觀之，若—或多種已經或較晚被發現之式 (I)化合物或其醫藥組合物已被知道及/或具有治療疾病之 醫藥或生物活性，則關於涵括使用此等已知化合物之可食 用組合物之旨味呈味改良方法之聲請及關於自前述方法所 衍生之可食用組合物之聲請，與本發明相關之該等方法或 108209.doc

• 68 - 1375521 可食用組合物之其他具體實施例可包括本文中所聲請之方 法及組合物亦需包含MSG之詳述。 本發明之化合物作為旨味呈味增強劑 如上述說明之式（I)之經連結雜芳基化合物和其各種化合 物之次類化合物及種別預期係為用於可食用產品之旨味風 味化合物或風味改良劑。如自本文中之示教及實例中所見 者，許多式（I)之化合物在濃度至少為約1〇〇 μΜ或以下時係 為hTlRl/hTlR3「旨味」受體之激動劑。據此，許多式⑴ 之酿胺化合物在有或無MSG時即具有充足之旨味風味且賓 而可獨立作為旨味風味劑或風味增強劑。 然而’較佳係儘可能少量使用此等人工風味劑以便使因 才又予尚/辰度之式（I)之化合物之成本及對健康之任何不欲副 作用降到最低《據此，宜試驗式⑴之化合物於低濃度之下 作為呈味受體激動劑之效果，以便鑑別出最佳且最有效之 式⑴之經連結雜芳基化合物。如揭示於w〇 〇3/〇〇1876和 每國專利公開案US 2003-0232407 A1者，其併列為本文之 參考，及如下文中之說明，現今以實驗室之步驟來測定化 合物對hTlR1/hTlR3「旨味」受體之激動劑活性。此等測 定方法典型係敎「EC50」，即：造成5〇%之相冑受體活化 時之化合物濃度。 式⑴之經連結雜芳基化合物較佳為對hT1R1/hT1R3受體 之丑匕❹為…μΜα下之旨味風味改良劑。更佳者該化合 物對 hTlRl/hTlR3^ 體之 EC5。為約 5 μΜ、3 μΜ、2 μΜ、1 μΜ或0.5 μΜ以下。 108209.doc ⑧ -69- 在一些具體實施例中，式（I)之化合物為旨味風味改良劑 或麵酸一鈉對hT1R1/hT1R3受體之激動劑活性之增強劑。 下文中說明所謂ECso比之分析步驟，即：用以將式⑴之化 合物溶於含M S G之水中並測定該醯胺化合物降低活化5 〇 % 之可得hTlIU/hTlR3受體所需之MSG量之程度。較佳者， 該式（I)之化合物溶於水性溶液中時包含約丨μΜ之經連結 雜芳基化合物，其可使麩酸一鈉對於表現於ΗΕΚ293_〇αΐ5 細胞中之hTi Ri/hT!R3受體之觀測性ECs〇至少降低5〇%， 即：該化合物之％0比至少為2.〇或較佳為3 〇、5 〇或7〇。 上述限定之分析可用以鑑別最有旨味呈味改良劑或增強 劑性質之有效式（I)之化合物且咸信此等分析之結果與動物 及人類之真實s味呈味感覺有良好之關聯性，但最後該分 析之結果可藉由人類呈味試驗至少對於最有效之式⑴之化

經由至少八人組成之呈味試驗員 旨味呈味增強劑，包含旨 12 mM麵酸一鈉之水溶液 小組加以測定，應有多數 •08209.doc 1375521 認為其有比包含12 mM麩酸一鈉之對照組水溶液更提高之 旨味呈味。較佳者’為了要鑑別更有效之旨味呈味：強 劑’包含旨味風味改良量（較佳為約3〇、1〇、5或2 ppm)之 式⑴之化合物和12 mM麩酸—鈉之水溶液經由至少八人 組成呈味試驗員小組加以測定，應有多數認為其有比包含 μΜ肌苷單磷酸鹽之對照組水溶液更 使用式（I)之化合物以製備可食用組合物

製備自本文中之式j之化合物及其次類化合物和種別化 合物之調味料、風味改良劑、調味劑、風味增強劑、旨味 (「鮮味」）調味劑及/或風味增強劑及其食用上可接受之鹽 類和組合物具有在食品、飲料及其他可食用組合物中之應 用性，其中之旨味化合物，特別是MSG、膽或⑽卩係為 慣常使用者。此等組合包括人類和動物食用之組合物。此 包括農業用動物、寵物和動物園動物所用之食品或飲料 (液體）。

12 mM麵酸一鈉和1〇〇 提兩之旨味呈味。 彼等熟習可食用組合物（即：可食用之食品或飲料或其 前驅物或風味改良劑）之製造和銷售之一般技者熟知可食 用組合物之種類、次類化合物和種別之大量變化並在盡力 製備和銷售各種之彼等食用組合物時使用對於彼等可食用 組合物相關之技藝中已熟知且認識之術語。此等技藝之術 語係列舉於下文中且特此將式⑴之化合物之各種次類化合 物和種別不論單一或其所有合理之併用或混合物均視為可 用以改良或增強下列可食用組合物之旨味調味劑： 108209.doc 71 1375521 一或多種糕點、巧克力糕點、錠 片、巧克力棒、袋穿甜 食、盒裝綜合糖、標準盒裝綜合 ^ ± 糖、纏扭之迷你糖、節 令巧克力、有玩具之巧克力、即 刀 巧克力淋漿夾心餛 (alfajores)、其他巧克力糕點、 研 寻何糖、標準薄荷糖、 粉狀薄荷糖、硬糖、錠狀糖、膠 胗糖、軟糖和嚼糖、太如 糖、焦糖和牛軋糖、藥製糖、 悸糖、甘卓、其他糖類 糕點、膠糖、口香糖、含糖膠糖、 …、糖·膠糖、功能性豚

糖、泡泡糖、麵包、經包裝/工掌 " 呆眾造之麵包、未經

裝/手工麵包、穌皮點心、蛋糕、包裝/工業製造之㈣ 未經包裝/手工蛋糕、甜餅乾、經巧克力披覆之軟^ 炎心餅、有填料之軟餅、喊味軟餅和薄餅、麵包 品、早餐穀類食品、即食榖類食品、家庭用早餐榖類食 品、玉米片、碎麥果（muesli)、其他即食穀類食品兒 童早餐穀類食品、熱穀類食品、冰琪淋、霜淇淋、單份 乳品冰淇淋、單份水冰琪淋、多份包裝之乳品冰洪淋y 多份包裝之水冰祕、外帶冰琪淋、外帶乳品冰洪淋' 冰淇淋甜點、塊狀冰淇淋、外帶水冰淇淋、冷凍優格、 手工冰琪淋、乳製品、牛乳、新鮮/經巴斯德殺菌之牛 乳、全脂新鮮/經巴斯德、殺菌之牛乳、半脫脂新鮮/經巴 斯德殺菌之牛乳'保久/經超高溫瞬時殺菌之牛乳、全 脂保久/經超高溫瞬時殺菌之牛乳、半脫脂保久/經超高 溫瞬時殺菌之牛乳、脫脂保久/經超高溫瞬時殺菌之牛 乳、羊乳、經濃縮/經蒸發之牛乳、經濃縮/經蒸發之原 味乳、調味、機能性和其他經濃縮之牛乳調味牛乳飲 108209.doc (§) -72- 1375521 料、純乳品之調味牛乳飲料、含果汁之調牛乳飲料、豆 漿、酸乳飲料、發酵乳品飲料、咖啡奶精、奶粉、調味 奶粉飲料、奶油、乾酪、經加工乾酪、可塗抹之經加工 乾酪、不可塗抹之經加工乾酪、未經加工之乾酪、可塗 抹之未經加工乾酪、硬乾酪、經包裝之硬乾酪、未經包 裝之硬乾酪、優格、原味/天然優格、調味優格、含水 果優格、益生優格、飲用優格、正規之飲用優格、益生 飲用優格、經冷藏且保存安定之甜點、乳品基底之甜 點、大豆基底之甜點、經冷藏之點心、軟乾酪巾_^ frais and quark)、原味軟乾酪、調味軟乾酪、鹹香軟乾 酪、甜味及鹹香點心、水果點心、洋芋片/炸馬鈴薯 片、經擠壓點心、玉米粉薄烙餅/玉米片 '爆米花、椒 鹽脆餅、堅果類、其他甜味和鹹香味之點心、點心棒、 綜合堅果棒（granola bars)、早餐棒、能量棒、水果棒、 其他點心棒、代餐產品、減肥產品、恢復期飲品、即食 餐、罐頭即食餐、冷凍即食餐、乾燥即食餐、冷藏即食 香、晚餐混合包、冷凍彼薩 '冷藏披薩 '湯、罐頭湯、 脫水湯、#食湯、冷藏湯、超高溫瞬時殺菌之湯、冷 凍湯、義大利麵、罐頭義大利麵，乾燥義大利麵、冷藏/ 新鮮義大利麵、麵條、生麵條、速食麵、杯/碗速食 麵、軟袋裝速食麵、冷藏麵條、點心麵條、罐頭食品、 罐頭肉和肉製品、罐頭魚/海鮮、罐頭蔬菜、罐頭蕃 莊、罐頭豆類、罐頭水果、罐頭即食餐、罐頭湯、罐頭 義大利麵，其他罐頭食品’冷凍食品、經冷凍加工之紅 108209.doc -73· 肉、經冷紗X之家禽肉、經冷;東加王之魚/海鮮、經 冷凍加工之蔬菜、冷凍肉替代品、冷凍馬鈴薯、經烤箱 烘焙之馬鈴薯片、其他經烤箱烘焙之馬鈴薯製品、非經 烤箱之冷珠馬鈴薯、冷束烘培產品、冷;東甜點、冷;東即 食餐、冷;東彼薩、冷;東湯、冷;東麵條、其他冷束食品、 乾燥食品、甜點混合品、乾燥即食餐、脫水湯、即食 湯、乾燥義大利麵、生麵條、速食麵、杯/碗速食麵、 軟敕裝速食麵、冷藏食品、經冷藏加工之肉類、冷藏魚 /海鮮製、經冷藏加工之於、冷藏之經披覆魚、冷藏 之經煙燻魚、冷藏之午餐套組、冷藏即食餐、冷藏坡 薩、冷藏湯、冷藏/新鮮之義大利麵、冷藏麵條、油類 和知類、撖欖油、蔬菜和種籽油、烹調用脂類、奶油、 瑪琪林、可塗抹之油類和脂類、可塗抹之機能性油類和 脂類、醬汁類、調料和佐料、蕃茄糊和濃湯'固體高湯 /固態湯料、固態湯料、齒料顆粒、液態湯料和高湯、 藥草和香料、經發酵醬汁、大豆基底之醬汁、義大利麵 醬汁、濕醬汁、乾醬汁/粉末混合物、蕃茄醬、美乃 ’兹、一般美乃滋、芥末、沙拉醬、一般沙拉醬、低脂沙 拉醬、醋油醬、調味汁（調味汁）、醃潰製品，其他醬 :十、調料和佐料、嬰兒食品、配方奶粉、標準配方奶 粉、較大嬰兒配方奶粉、成長配方奶粉、低過敏配方奶 粉、調製嬰兒食品、乾燥嬰兒食品、其他嬰兒食品、塗 醬、果醬和蜜餞、蜂蜜、巧克力塗醬、堅果類塗醬和酵 母類塗醬β 式⑴之化合物較佳可用以改良或增強一或多種下列可食 用組合物之次類化人你 匕 0 味風味：糕點、烘焙產品、冰 ’、；°。、鹹香點心、點心棒、代餐產品、即食餐、 :二？利麵、麵條、罐頭食品，冷康食品、乾燥食品、 7艮'由類和脂類、嬰兒食品或塗醬或其混合物。 通常將可攝取組合物製成含有足量之至少—種在上述式 (I)或其各種次類化人物夕f+ A , 貝化口物之範圍内之化合物以生產具有所欲 之風味或呈味特性，例如：「旨味」呈味之組合物。 典型係將至少為旨味風味調節量之_或多種式⑴之化合 物加至可食用產品中，使該旨味風味經改良之可食用產品 通常或在調配物試驗中經人類或動物之判斷，例如經由至 少八人之呈味試驗員小組之多數，透過說明於本文之他處 之步驟加以判斷’其相較於式⑴之化合物之可食用產品具 有提高之旨味呈味。 改良或改善可食用產品或組合物之風味所需之旨味調味 剑之濃度當然可視許多變數而改變，包括：可攝取組合物 之特定型式、已存在何種旨味化合物及其濃度、已存在之 MSG量和特定化合物對於此等旨味化合物之增強劑效果。 注意’式（I)化合物之重要應用係用以調節(誘發或抑制）其 他天然或合成旨味呈味劑，特別是MSG之旨味味覺或其他 呈味特性。可使用廣濃度範圍之式⑴之化合物以提供此等 旨味呈味增強，即：約0.001 ?13111至100 ppm或較窄之替代 性範圍約0.1 ppm至約10 ppm、約0.01 ppm至約30 ppm、約 〇.〇5 ppm至約15 ppm、約〇_l ppm至約5 ppm或約01叩爪至 108209.doc •75- 1375521 約 3 ppm。 可併入根據本發明化合物人 如：濕性湯類、脫水和h食^和飲料之實例包括例 …類和調味料或調味料混合物。 東食°° 濕性湯類」代表濕性/液態湯 包括冷來湯。針對此定義 …很度或容器’ 家禽@、I结从 的，湯（類）係為一種自肉、 :禽肉、魚、蔬采、穀類、水果和其他 ：

其以液態型式加以烹煮，可 之食-’ . 匕枯了看見之一些或戶斤古士楚 成份之小片。其可為透明（，主 .典.曲^ (如Μ场）或濃稠（如濃湯）、平 y浪稠或厚實、可即食、經半漠縮或濃縮且可作為第一 道菜或-餐之主菜或在用餐點心之間（如飲料般鬼飲）以孰 或冷型式供應。湯可作為製借其他菜色之成份且其範㈣ 包括清湯(清燉肉湯)至醬汁(奶油或乾酪基底之湯)。 「脫水和烹飪食品類」係指：⑴烹調用辅助產品，例 如：粉末、顆粒、糊、經濃縮之液態產品，包括經濃縮之

固體高湯、固體高湯和呈經壓塊狀、錠狀或粉末或顆粒型 式之類固體高湯產品，其可作為完成之產品分開販售或呈 在一產品、醬汁和配方混合物内之成份（無論其技術）；（Η) 腾食溶液產品’例如：：脫水和冷凍乾燥湯，包括脫水湯 混合物、脫水即食湯、脫水即煮湯、脫水或現成菜餚之常 溫製品、膳食和單點之主菜，包括：義大利麵、馬铃薯和 米盤；和（iii)膳食裝飾產品，例如：佐料、滷汁、沙拉 醬、沙拉配料、調味汁、麵包屑、糊狀混合物、保存安定 之塗醬、烤肉醬、液態配方混合物、濃縮物、醬汁或醬汁 108209.doc -76· 1375521 混合物，包括沙拉用之配方混合物、以完成之產品販售或 作為一產品t之成份，無論為脫水、液態或冷凍。 「飲料類」代表飲料、飲料混合物和濃縮物，包括但不 限於：酒精性和非酒精性即飲及乾粉化之飲料。 可併入根據本發明之化合物之食品和飲料之其他實例包

括例如：碳酸和非碳酸飲料，例如··汽水、水果或蔬菜 汁、酒精性和非酒精性飲料、糕點產品，例如：蛋糕、餅 乾、派、糖果、口香糖、明膠類、冰淇淋、雪糕、布丁、 果醬、果凍、沙拉醬和其他佐料、縠類和其他早餐食品、 罐頭水果和水果醬汁和同類者。 此外，主題化合物可用於加至食品和飲 中。較佳之例子中，該組合物包含另—風味或 劑，例如：旨味呈味劑。

據此，在一些具體實施例中，本發明係關於調節可食用 產品之旨味呈味之方法，其包含： a)至少一種可食用產品或其前驅物，及 i可食用產品或其前驅物與至少為旨味風味調節量之 至少-種式（I)之化合物或其任意次類化合物或其食 用上可接受之鹽合併，以形成經改良之可食用產 品。 本發明亦關於經改良之可食用產$， 其藉由為彼等一般 熟習此項技藝者所熟知之可用以生產可食用產品方法和類 似之方法加以製造’㈣是倘若此等組合物包切阳且作 為MSG之旨味呈味增強劑之化合物亦存在於組合物中。 108209.doc -77- 式⑴之醯胺化口物和其各種次類化合物可以任何為全球 之厨師或可食用或醫藥產品之製造者所知之數不盡之方法 併用或施用於可食用或醫藥產品。例如：式⑴之化合物可 溶於或分散於許多已知之食用上可接受之液體、固體或其 他載劑之-，例如：中性、酸性或驗性pH之水、水果或疏 菜汁、食醋、滷汁、哮酒…酒、天然之水/脂乳化物，例 如：牛奶或濃縮奶、可食油類和酥油、脂肪酸、丙二醇之 某些低分子量寡體、脂肪酸之甘油雖和此等疏水性物質在 水性介貝中之分散液或乳化液、鹽類，例#:氣化納、植 物粉、溶劑類，例如：乙醇、固態可食用稀釋劑，例如： 植物粉末或粉和同類者並再與可食用或醫藥產品之前驅物 合併或直接施加至可食用或醫藥產品。 【實施方式】 式（I)之經連結雜芳基化合物之製造 用以製備本發明之化合物之即：式⑴之經連結雜芳基化 合物之合成前軀之化合物之各種構造上之次類化合物和種 別之起始原料，特別是有機羧酸和苄酸、異氰酸鹽和各種 胺類、苯胺、胺基酸，等等係通常為已知之化合物或可藉 由文獻中所說明之方法加以合成或可購自彼等一般熟習此 項技藝者所知之來源，例如：美國密蘇里州聖路易市之 Sigma-Aldrich公司和其子公司 Fluk— Riedel_de Hagn位於 全球之各辦事處和其他已為人熟知之化學供應商，例如： 費城之Fisher Scientific、TCI America、加州聖地牙哥市 之ChemDiv、加州聖地牙哥市之Chembridge、***莫斯 108209.doc -78- 1375521 科之Asinex、荷蘭之SPECS/BIOSPECS、英國康瓦耳之 Maybridge、***之Acros、TimTec、加州舊金山之 Comgenex和德拉瓦紐阿克市之ASDI Bio sciences。 熟習有機化學之技藝者可不需進一步指引而容易地進行 許多起始原料之合成及隨後之操作，即：對於熟習此項技 藝者而言，進行許多所需之操作均在其所知之範圍及實務 之内。此等包括將羰基化合物還原成其相對應之醇類、氧 化、醯化、親電子或親核性芳香基取代、醚化、酯化、皂 化、氮化、氫化、反應性胺化和同類者。此等操作係討論 於標準教科書中，例如：March's Jc/vawcei/ C/zewz.Wr〆第三版，1985，Wiley-Interscience、New York), Feiser and Feiser's Reagents for Organic Synthesis 和在 Methoden c/er C/iemz’e(Houben-Weyl)之各冊和 各版本和同類者。許多用以製備起始原料之通用方法包括 經各種取代之雜環、雜芳基和芳基環（Ar、hAr1及/或hAr2 之前驅物）可見於 Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl)中，其各冊及版本可購自Georg Thieme Verlag、Stuttgart。上列專書之整體揭示係整體就其合成 有機化合物及其前驅物之相關方法之示教併列為本文之參 考。 熟習此項技藝者亦知道某些反應最好在分子内官能性經 遮蔽或經保護之下進行，藉此避免任何不希望之副反應及 /或提高反應之產率。熟習此項技藝者常利用保護基團以 達成此等提高或避免不希望之反應之目的。此等反應可見 108209.doc -79-

1375521 於文獻中並為熟習此項技藝者所熟知之範圍。許多此等操 作之實例可參見例如：T. Greene和P. Wuts,

Groups in Organic Synthesis } ' John Wiley & Sons (1999)。 使用於實例中及本文中之他處之下列縮寫具有其指定之 意涵： CH3CN=乙腈 CHC13=氣仿

DIC=N，N'-二異丙基碳二亞胺 DIPEA=二異丙基乙基胺 DMAP=4-(二甲基胺基）-吡啶 DMF=N，N-二甲基甲醯胺 EDCI =鹽酸1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺 DCM=二氯曱烷 ESIMS=電喷灑質譜法

Et3N=三乙基胺

EtOAc=乙酸乙酯

EtOH=乙醇

Fmoc=N-(9-芴基曱氧羰基-HC1=氫氯酸 h2so4=硫酸 HOBt=l-羥基苯并*** MeOH=甲醇 MgS04=硫酸鎮 108209.doc -80 - 1375521

NaHC〇3 =碳酸氫納 NaOH=氫氧化納 Na2S04=硫酸鈉 Ph=苯基 r.t. =室溫

SPOS=固相有機合成 THF=四氫。夫喃 TLC=薄層層析 烷基基困縮寫 Me=甲基 Et=乙基 n-Pr=正丙基 i-Pr=異丙基 n-Bu=正丁基 i-Bu=異丁基 t-Bu=第三丁基 s-Bu=第二丁基 n-Pen=正戊基 i-Pen=異戊基 n-Hex=正己基 i-Hex=異己基 經聚合物支撐之試劑縮寫 PS-Trisamine =參-(2-胺基乙基）胺聚苯乙烯 PS-NCO =異氰酸甲酯聚苯乙稀 -81 - 108209.doc 1375521 PS-TsNHNH2=甲苯磺醯基腙聚苯乙烯 製造式（I)之雜芳基化合物之範例步驟 流程圖1A-製備3,5-經雙取代1好-1，2,4-***之方法 〇

Ar^Xa METHOD A (Xa=CI): 1. 胺基硫吡啶 2. NaHC03水溶液 METHOD B (Xa=〇H) 1. 碳二亞胺 2. 胺基硫吡啶 NaHC03水溶液

EtOH

如流程圖1A所示，Ar基之叛酸衍生物可藉由轉化成酸 氣化物（方法A)或碳二亞胺酯類（方法B)來加以活化，使其 與胺基硫脲反應而得***-硫酮中間產物，其可與包含適 當離去基團（「LG」例如：氣化物、溴化物、破化物、甲 苯磺酸鹽和同類者）之hAr2經烷基取代之衍生物反應以得 具有在式（I)之範圍内之構造之***衍生物。 流程圖1B-製備3,5-經雙取代1丑-1，2,4-***之替代性方法 1. NaH 0 2. CS2 χ ----

ll S-(CR3R4)n—hAr2 Ar^N=< S—(CR3R4)n—hAr2

Ar^NH2 3. LG-(CR3R4)n-hAr2 如流程圖IB所示，1,2,4-三嗤衍生物（I)可替代性以兩步 驟經由以強鹼、二硫化碳和一 hAr2基之親電子性前驅物處 理，自Ar環之醯胺前驅物加以製備以形成一醯基碳二硫代 亞胺酯中間產物，其在聯胺存在之下轉化成所欲之***產 108209.doc -82 - 1375521 物。（參見 ilf. Saio 箏 Λ，Synthesis, 7, 1981，554-557)。 流程囷1C-製備經3,4,5-三取代之-4丑-1，2,4-***之方法 1.CS2，Et3N S R1-NH, -- r1、m 人 cm» 2 2. Mel N SMe H N2H4.H2O MeO(CH2)2〇H 1 ArCOOH f XVs^ Ar^N Ri hAr^-CHz-X N- H \>-SH H R1 '丙m K2〇〇3

如流程圖1C所示，在式⑴之範圍内之N-經取代***可 經多步驟程序加以取得，其自***之N_取代基之胺前驅物 開始，藉由以二硫化碳和填曱炫處理以得一二硫代胺甲酸 鹽’其可與聯胺反應以得一胺基硫脲，其可與沿之羧酸前 驅物縮合’以得到環狀巯基***，其可使用適當之hAr2之 親電子性前驅物，例如：烷基碘化物加以烷化（參見心以⑽ #乂，J· Med. Chem· 1992, 35, 2103-2112)。 流程圖ID-製備5-胺基_i，2,4-***之方法

〇 Ar 人 OMe

胺基胍 NaOMfi MeOH

R1NCS n-N MeOH * A NH2 Ar N

如流程圖1D所示，***-5-胺基衍生物可以兩步驟 加以製備，其自曱基酯前驅物藉由在強鹼條件之下與胍反 應以得一5-胺基-***中間產物，使其與親電子物，例如： 108209.doc (B) -83· 1375521 異硫代氰酸酯反應以得一 N-硫代醯基***化合物，其可再 與hAr2之親電子性前驅物縮合並加以水解。（參見y. 等人，J. Med. Chem. 39，15, 1996, 3019-3029)。 流程.圖IE -製備2H-1，2,4 -三峻-3 -胺類之替代性方法

Ar-C(OR2)3 + H2NCN + Ac20

n2h4 hn-n /ΰϊ /一NHj Ar-^N

Ar XLG-CH^hAr2 H2〇 ^^NH-CHz-hAr2 如流程圖IE所示，1，2,4-***-5-胺基衍生物⑴之製備可 替代性藉由使Ar之鄰酯前驅物與氰胺和醋酸酐反應以得一 N-氰亞胺酯，其再與聯胺反應以得3-胺基-四唑，其可與 hAr之親電子性前驅物（參見尺./?. 等人，j.

Chem· 28, 1963, 1816-1821)。 流程圖2A-製備2,5-經雙取代-1，3,4-噚二唑類之方法

u 1. P〇CI3. N2H4 ° KIU A^h-CHz—co2h iV A, OH--- Ar^O^hA^ 如流程圖2A所示，1，3,4-噚二唑類⑴可製備自Ar之醯肼 前驅物及hAr2之酸氯化物前驅物（參見及G. ㈣ 等人，J. Med Chem. 2001，44, 4416-4430)。 流程圖2B-製備N，3-經雙取代丨-1,2,4-，号二唑_5_胺類之方法 108209.doc -84- 1375521

如流程圖2B所示，N-氰亞胺酯（如上述流程圖1E所示加 以製備）與羥基胺反應可得5_胺基_i，2,4_呤二唑類（11)，其 可加以烧化或酿化以得到N，3 -經雙取代之丨_ 1，2，4 -吟二嗤-5 - 胺類。（參見尺I ⑽等人，J. 〇rg. chem. 28，1963, 1816-1821)。 流程圓2C-製備N，3-經雙取代之丨_ι，2,4-嘮二唑_5-胺類之 方法

〇 Η

Br-CN EtOH 'hAr2

N-N

Η Ar\^〇v^.NH2 hAi^-CHa-OH Αγ\^Ν^〇 KOH N-N

hAr2 如流程圖2C所示，Ar之酿肼前驅物可經溶於Et〇H之漠 化氰加以處理以得到1，3,4-呤二唑基胺類，其可轉化成在 式（I)之化合物之範圍内之經取代之三°坐或，号二n坐類β夹見 PCT專輯公開案W0 02/078696，Marino等人，第14頁，發 表於2002年8月10日。 流程圖3A-製備n，3-經雙取代-1，2,4-噻二唑_S_胺類之方法 -85- 108209.doc

1375521

X= NH2, OMe 試劑 X=NH2 時，R^NH-hAr2 X=OMe Bf . R^O-hAr2 如流程圖3 A所示，哼二唑中間產物（參見流程圖2B中之 製備）可在UV照射之下以硫親核物加以重組以得到1，2,4-噻 二0坐-5-胺類。（參見 M Fz’vo⑽等人，Tetrahedron 53，37, 1997, 12629-12636)。 流程圖3B-製備2,5-經雙取代-1，3,4-噻二唑類之方法 〇

Η

Ar Μ

〇

1. Lawesso门’s 試劑 _ 2. TFA

Ar

S An^NH3 TFA

H

卜八户-〇^4-。(0旧 EtOH v

如流程圖3B所示，1，3,4-噻二唑類之製備可藉由在三氟 醋酸存在之下，使經BOC保護之醢肼與Lawesson's試劑反 應，以形成琉代醯肼，其在藉由自發性環化作用與經取代 之搭類反應。（參見 5.(7. 等人，J_ Med

Chem. 2001，44, 4416-4430) ° 流程圖4A-包含胺基°比咬、喊咬和0比井hAr，環之式（I)化合 物之製造：

(4A3)

Ar-B(OH)2 Pd(Ph3)4

hAr2CH2X VI l 驗 X=l,CI，Br, OTs (4A5) OMs Λ R6

y—hAr2 NH 流程圖4A中之許多經取代和未經取代之溴-硝基吡啶（例 108209.doc -86- 如：化合物（4A1))係為可購得或可藉由彼等一般熟習此項 技藝者所熟知之方法加以合成。以各種方法還原化合物 (4A1)之硝基基團（包括以SnCl2處理）可得到胺基吡啶類 (4A2)。或者，許多胺基咕啶（4A2)亦為可購得者。 溴吡啶類，例如：（4 A2)，或（類似之包含三氟甲基磺酸 酯取代基之吡啶）可用於與式⑴化合物之Ar環之芳基硼酸 前驅物進行經鈀催化之Suzuki偶合，以得到經偶合之-芳香 吡啶（4 A4)。所需芳基硼酸之製備和Suzuki偶合之步驟係為 此項技藝中所熟知者並揭於例如：Suzuki，Pwre ά C/zem·, 66:213-222 (1994)，Miyaura 和 Suzuki, 95:2457-2483(1995), Watanabe, Miyaura和 Suzuki, Synlett. 207-210 (1992), Littke 和 Fu，Jwgew. /«i. 37:3387-3388 (1998)， Indolese, Tetrahedron Letters, 38:3513-3516 (1997)，Firooznia等人，Zeiier·? 40:213-216 (1999)和 Darses 等人，^“//·〜^^^^·/^· 133:1095-1102 (1996);其均併列為本文之參考。 經偶合之-芳香°比咬（4 A4)可以驗和烧化劑，例如：VI加 以處理，以得到hAr2之親電子性吡啶衍生性前驅物，以產 生式（I)化合物。 或者，該胺基中間產物（4A4)之製備可藉由先將溴-硝基-吡啶（4A1)與芳基硼酸進行Suzuki偶合，並再將硝基基團還 原，以得到胺化合物（4A3)。類似之反應，其中化合物 (4A2)之NH2基團係被羥基或硫氫基基團或其經保護之衍生 物代替，再進行Suzuki偶合和烧化，並視需要以有機過酸 I08209.doc -87· 類將該有機類似物氧化，可提供其中χ為〇、s、S〇或S〇2 之式（I)化合物之即時合成途經。 同樣地，自市售溴胺基嘧啶或吡啶開始之嘧啶和吡畊衍 生物之合成可藉由類似於上述之反應或根冑下示之流程圖 4B加以達成：

流程4B

X = nh2, 〇, s ΒΓΪ^ΧΗ

hAr2CH2-LG 鹼

Ar-B(〇H)2 Pd(PPh3)4

_£^N

hAKCH2.LG 鹼

Ar-B(0H)2

Ar- N X hAr2 Pd(PPh3)4 、ΝΆχ八'hAr2 可即時取得之漠㈣或呢P井起始原料可藉由論2之親電 子性前驅物和一鹼加以烷化以得到具有連結之hAfl和hAr2 基之a成中間產物，其可依序與八^之芳基棚酸前驅物進行 Suzuki偶合以得到所欲之式⑴之嘧啶和吡畊化合物。 流程圖5-製備3·(芳硫基）_視需要經取代塔_之方法

如抓程圖5中所示，3_(芳硫基）_嗒畊（5Α5)可以數個步驟 加以製備，藉由將Ar基團（5Α1)之適合之經取代乙醯苯前 驅物_ α' _酸縮合以得到非環狀之酮酸中間產物，將其 108209.doc 再與聯胺縮合以產生環化產物（5A2)，其為hAr1之前驅 物。（5 A2)可以P0C13加以處理以產生環裝單氯化物中間產 物（5A3)，其可與硫脲反應而得式（5A4)之環狀硫酮，使其 再經hAr2之前驅物之烷化劑，例如：鹵烷類、甲苯磺酸鹽 和同類者加以烷化，以得所欲之3-(芳硫基）-嗒畊（5A5)。

Med. Chem. 2001, 44, 2707-2718(J.-M. Contreras)； 和 Mo/ecw/e·?, 2003，8，322-332 (G.H. Sayed) ο 流程圖6-製備3-(芳氧基）或3(芳胺基）-視需要經取代嗒畊之 方法 流程圖6A :視需要經取代嗒畊之製備： hAr2 X [(6A1a) X=OH)]

(5A3) [(6A2a) X=0)] [(6A2b) X=NH)] 如流程圖6 A所示，可藉由與相對應之一級醇（6A1 a)或胺 (6Alb)反應將氣嗒畊（5A3)(參見流程圖5)轉化成視需要經 取代之（6A2a)或（6A2b)，參見 J. Med. Chem. 2001, 44, 2707-2718 (J.-M. Contreras)； 流程圖6B:未經取代嗒畊之製備： 108209.doc -89- 1375521 hAr2

Lx [(6A1a) X=OH)] [(6A1b) X=NH2)] / NaH, THF N=N (6A3) Ar-BH(OH)2 \ (6A5) PdQ催化劑

厂 hAr2 X [(6A4a) X=0)] [(6A4b) X=NH)]

Ar-BH(OH)2 (6A5) Ρβ催化奇 N=NArU^a [(6A7a) X=0)] [(6A7b) X=NH)] hAr2 ^-X [(6A1a) X=OH)] [(6A1b) X=NH2)] N=N /-hAr2Ar_VJ^x [(6A6a) X=0)] [(6A6b) X=NH)]

NaH, THF

如流程圖6B所示，未經取代〇荅啡（6A6a)和（6A6b)可藉由 與相對應之醇（6Ala)或胺（6Alb)處理，再於硼酸（6A5)存在 之下進行Suzuki偶合而自對稱之二氣塔1^(6A3)製得。或 者，未經取代之塔11 井（6A6a)和（6A6b)可先與硼酸（6A5)偶合 以得到氯嗒畊（6A7a)和（6A7b)，其可以醇（6Ala)或胺 (6Alb)加以處理而得到鄉對應之嗒畊（6A6a)和（6A6b)。 流程圖7-1，4·經雙取代-1，2,3-***之製備方法

Ar^Br + =—R2 + NaN3 (7A1) (7A2)

Cu(0), CuS04 微波

hAr2 (7A3) 如流程圖7所示，1，4-經雙取代-1，2,3-***（7A3)可使用 微波輔助之3-成份反應自烷基鹵化物（7A1)、疊氮化鈉和 快（7A2)製得，參見i3·«等人，Org. Lett. 2004, 6, 23, 4223-4225 ° 流程圖8-2,5-經雙取代-2i7-四唑之製備方法 108209.doc -90- 1375521 TMSiN3> TBAF ArCN -- (8A1)

Ar—(\

N'、N hAr2 lei (8A4) N (8A2)

NH 鹼

Ar—(\

N-N ^hAr2 (8A3) 如流程圖8所示，2,5-經雙取代-2H-四唑（8A3)可製備自 腈（8A1)，其藉由與三甲基矽基疊氮（TMSiN3)和溴化四丁 基敍（TBAF)反應（參見 £>· jwizWz'm· J· Org. Chem. 2004，69, 8, 2896-2898)，可得四唑中間產物（8A2)，其可以烷基鹵化 物（8A4)可炫基加以烧化，參見J.R. Maxwell, J. Med·

Chem. 1984, 27, 1565-1570。

前述之範例流程圖和列舉於先前技藝中者係提供讀者作 為引導以及製造揭示於本文内之式（I)之化合物之代表性示 例方法。列舉於範例流程圖之先前技藝文章及專利係以說 明適切之合成策略和示例方法之目的併列為本文之參考。 上面列舉之方法並不為限制且一般熟習此項技藝者知道其 它合成策略及/或揭示於上之流程圖之修改均可用以製備 式（I)之化合物。此等方法特定包括固相基礎之化學，包 括：組合化學。熟習此項技藝者因此完全有能力藉由列舉 於專著和文獻以及本文之揭示之方法製備需要及/或申請 專利範圍之化合物。提供文獻和本文之揭示之熟習此項技 藝者具有製備任何一種需要之起始原料及/或申請專利範 圍之化合物之能力。然而，在一些列舉於下面之實例中， 起始原料並無法立即取得並因此需加以合成，因而例示起 始原料之合成。 本發明之化合物之生物活性之測定 108209.doc •91 - (B) 1375521 細胞基礎性技術和分析’例如：彼等揭示於wo 02/064631和WO 03/001876和美國專利公開案us 2003-0232407 A1者均可用以初步篩選出廣泛種類之具有已被表 現於適當細胞株中之T1R1/T1R3「旨味」呈味受體之激動 劑或拮抗劑活性之化合物。一旦以此等細胞株篩選出初步 「命中」之化合物，則使用分析工具進行相同之分析並亦 進行某種細胞及/或受體基礎之分析以定量性測定式（I)之 化合物增強MSG之旨味呈味之能力並用以提供實驗數據以 作為初步化合物之構造性變體之合成與試驗上之引導，對 於感到高度興趣之種別化合物再結合專業之人類呈味試 驗’以變設計、試驗和鑑定其中具有提高及最適當之所欲 生物活性值之化合物種類和種別。 本發明之許多具體實施例係關於可調節（增加或減 少）T1R1/T1R3(較佳為hTlRl/hTlR3)旨味呈味受體（鮮味受 體）之活性之式（I)之醯胺化合物之特定化合物及種類之鑑 別’無論其單獨或與另一可活化hTlRl/hTlR3之化合物， 特別是MSG併用》特定言之，本發明之許多具體實施例 係關於式（I)之經連結雜芳基化合物，其可在活體外及/或 活體内調節hTlRl/hTlR3(人類之鮮味受體）活性。在另一 方面’本發明係關於式（I)之化合物，其可改良人類之旨味 (鮮味）呈味感覺，無論其單獨或與另一化合物或或風味 劑，例如：MSG併用，當（1)一或多種式⑴之化合物和 (2)MSG被添加至可食用組合物時，結果可使MS(}之旨味 風味增強或倍增，因此要產生所欲程度之鮮味/旨味風味 108209.doc (B) -92· 1375521 所需添加至該經改良之可食用組合物中之MSG較少。 活體外hTlRl/hTlR3鮮味呈味受體活化作用分析

為了要鑑別新穎之旨味調味和增強劑，包括具有旨味激 動劑和增強劑活性之化合物，於初級分析和次級分析中篩 選式（I)之化合物，包括對分析有反應及增強之化合物。在 針對改良鮮味味覺之潛在能力之初級分析中，將本身可為 旨味調味劑或為MSG之風味增強劑之式（I)之化合物鑑別出 來並以MSG最大強度之百分比（％)對其活性加以評分。對 於有反應之化合物，計算其EC5〇以反映該化合物作為旨味 激動劑或增強劑之效力。 HEK293細胞株衍生物（參見例如：Chandrashekar等人， Cell (2000)100:703-711)，其可以誘導性起動子（#jgWO 03/001876 A2)穩定表現Gal5和hTlRl/hTlR3，係用以鑑別 具有旨味呈味特性之化合物。

起初根據其對於hTlRl/hTlR3-HEK293-Gal5細胞株之活 性來選擇涵蓋於本文件中之化合物。活性之測定係於一 FLIPR儀器上使用自動化螢光成像分析（Fluorometric Intensity Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) (稱之為FLIPR分析）。將一選殖體之細胞（稱之為選殖體I-17)接種至384孔盤中（每孔約48,000個細胞），其培養基含 有 Dulbecco's modified Eagle’s 培養基（DMEM)，其添加 GlutaMAX(Invitrogen，Carlsbad, C A)、10% 經透析牛胎血 清（Invitrogen，Carlsbad, CA)、100 Units/ml盤尼西林G、 100 pg/ml 鍵黴素（Invitrogen，Carlsbad，CA)和 60 pM美服 108209.doc -93 · (S) 1375521 培酮（mifepristone)(以誘發hTlRl/hTlR3之表現），（參見 WO 03/001876 A2)。使Μ7細胞於37。〇之下生長48小時。 再將1-17細胞與鈣染料Flu〇_3AM(M〇iecular卜扑以 Eugene，OR) ’ 4 μΜ溶於經磷酸緩衝之食鹽水（〇_ PBS)(InVitr0gen，Carlsbad，CA)於室溫之下裝載15小時。 以25 μΐ D-PBS加以替代之後，在FLIPR儀器中和室溫之下 藉由加入25 μΐ之添加對應於需要之最終量之兩倍濃度之不 同刺激物之D-PBS進行刺激。藉由測定最大螢光增加量（使 用480 nm激發光及535 nm放射光），於對刺激前所測得之 基本螢光強度正規化之後，定量出受體活性。 於劑量-反應分析中’在1.5 nM至30 μΜ之範圍内之10個 不同濃度進行二重覆刺激。將活性對以60 mM麩酸一鈉所 得之反應加以正規化’此為可引發最大受體反應之濃度。 EC5〇(使50°/。之受體活化之化合物濃度）之測定係使用線性 迴歸演算法’其中之斜坡斜率、底部漸近線和頂部漸近線 可容許改變。使用市售之非線性迴歸分析軟體，例如：

GraphPad PRISM(San Diego ’ California)分析劑量-反應數 據可得到相同之結果。 為了要測定細胞對不同刺激之反應之hT 1R1 /hT 1R3之依 賴性’在未以美服培酮誘發受體表現之丨7細胞（稱之為未 經誘導之I-17細胞）上對經選之化合物進行類似之分析。未 經誘導之I-17細胞在FLIPR分析中並不顯現任何對麵酸一 鈉或其他之旨味-呈味物質之功能性反應^對未經誘導之 鮮味細胞加入10 μΜ-或劑量-反應分析所使用之最大刺激 108209.doc -94- 1375521 之3倍量之化合物。本文件中所涵蓋之化合物在1^11>11分析 中使用未經誘導之鮮味細胞時並不顯現任何功能性反應。 在本發明之一些方面，低於約1〇 mM 2EC5g係代表該 化合物可誘發T1R1/T1R3活性且被視之為旨味激動劑。較 佳者，一旨味激動劑具有低於約丨mM之EC”值；且更佳 為 EC50值低於約 20 μΜ、15 μΜ、1〇 μΜ、5μΜ、3 μΜ、2 μΜ、1 μΜ、0.8 μΜ或 0.5 μΜ。 在鮮味呈味增強活性分析實驗中，亦產生本發明之醯胺 化合物多麼有效增強已存在於試驗溶液中之旨味風味劑 (典型為MSG)之「ECm比」之測定。一系列之劑量反應測 定係於僅含MSG之溶液中進行，然後第二次劑量反應係於 MSG合併預定量之候選之式⑴化合物之同時進行。 於此分析中，以二重覆呈現增加之麩酸一鈉濃度（範圍 為12 μΜ至81 mM)，無論有或無固定濃度之試驗化合物。 典型之化合物試驗濃度為30 μΜ、10 μΜ、3 μΜ、1 μΜ、 0.3 μΜ、0.1 μΜ和0.03 μΜ。藉由計算對麩酸一鈉之ec：5〇 之偏移大小來測定式（I)之化合物增強受體之相對效果。增 強度係定義為（ECsoR)比，其相當於無試驗化合物時所測 得之麩酸一鈉之EC”之比除以試驗化合物存在時所測得之 麩酸一納之ECm。EC5〇R>2.0化合物則視為增強劑。 以另一種方式說明，與MSG比較之「ECS()比」係根據下 列定義加以計算： 對 MSG之 EC5q 比=EC50(MSG)/EC5()(MSG+[化合物]) 其中「[化合物]」係指用以誘發（或增強或使之可 108209.doc -95· (B) 1375521 能）MSG劑量反應之式（I)化合物之濃度。 應注意E C5 〇比之測定可稍微取決於化合物本身之、農产 較佳之旨味增強劑會在使用低濃度之化合物時對Msg具有 高ECw比。測定鮮味增強度之較佳之ECwA之實驗係在式 (I)之化合物之濃度為約10 μΜ至約0.1 μΜ或較佳為1〇 μΜ 或3.0 μΜ之下進行。 ECw比大於1係表示該化合物可改良（使其可能） hTlRl/hTlR3活性且係為一旨味增強劑。更佳者，式⑴之 旨味呈味增強劑化合物之EC5〇比值為至少1.2、1.5、2 〇、 3·0、4·0、5.0、8.0或 1〇·〇或甚至更高。 在一方面，特定化合物之旨味調節程度係根據其於活體 外對於MSG活化T1R1/T1R3之影響來加以評估。預期可使 用其他已知可活化T1R1/T1R3受體之化合物設計類似之分 析。 根據上面之公式基於ECso比加以評估顯示可調節 hT 1R1 /hT 1R3之特定化合物和化合物之一般類別在本發明 之詳細說明、實例和申請專範圍中加以確認。 下面報導使用於式（I)之鮮味/旨味化合物之人類呈味試 驗之步驟。可比較之Ec5Q分析式（I)之化合物對於人類之甜 味受體激動作用及/或甜呈味感覺之活性亦報導於下。 實例 下列實例係供以說明本發明之各種示例性具體實施例並 不以任何方式作為其限制。 針對本文件之目的，個別揭示於下列實例卜12和相對應 108209.doc -96- 之表A和B中之化合物可簡寫為該實例之號碼。例如：顯 示於下面實例1揭示特定化合物2-((5-(2-甲氧基_4_甲基苯 基）-1Η-1，2,4-***-3·基硫）甲基）吡啶之合成及其生物效用 之實驗分析結果，該化合物在本文中可簡寫為化合 同樣地，說明於表Α中之第一個化合物可在本文之他處簡 寫為化合物A1。 實例1 2_((5·(2·甲氧基-4-甲基苯基）_1H-1，2,4_***_3·基硫）甲基）

於5-(2-曱氧基-4-甲基本基）_2H-1，2,4-三唾-3(4H)-硫嗣 (實例la)(110 mg，0.5 mmol)溶於2 ml EtOH之溶液中加入2- (漠甲基）0比咬演化氫（152 mg，0.6 mmol)。將該懸浮液於6〇 °C之下加熱22小時。以EtOAc稀釋該反應並以水、食鹽水 加以洗滌、經MgS〇4乾燥、過濾並蒸發以產生一油。將該 油於製備性TLC板上純化以得到所欲產物（72%) » 4 NMR (500 MHz ' CDC13)： δ 2.40 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.84(s, 1H), 6.92-6.93 (d, 1H), 7.16-7.19 (dd, 1H), 7.53-7.55 (d, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 8.15-8.17 (d, 1H), 8.56-8.57 (d，lH)。MS (M+H, 313) 〇 該化合物可活化表現於HEK293細胞株内之hTlRl/hTlR3 鮮味受體之EC5G為0.08 μΜ且若為0.03 μΜ時，其使麩酸一 108209.doc -97· 1375521 鈉之增強效果為EC5G比為5.9。 實例la:5-(2-甲氧基_4_甲基苯基·***_3(4H)_ 硫網 於2-甲氧基-4-甲基苄酸（1.81 g，9·22 mm〇i)溶於9 ml吡 啶之溶液中加入EDCI(1.9g，9.3 mmol)並將該懸浮液於室 溫之下攪拌1小時。然後加入胺基硫脲（8〇〇 mg，8 8瓜瓜〇1) 並將該反應於室溫之下攪拌21小時。將該混合物蒸發至乾 並再以水稀釋之。再將該白色固體過濾、以水加以洗滌並 懸浮於20 ml 1 M NaHC〇3水溶液中並再加熱迴流2天。將 該懸浮液趁熱過濾並將該水溶液於冰中冷卻並以濃HC1酸 化至pH 3。將固體過濾並以水加以洗滌並乾燥以得到白色 粉末（47%)。 實例2 2-((5-(2-甲&基-4-甲基苯基）-iH-l，2,4_三嗤_3_基旬甲基）_ 5-甲基吡啶

以類似於實例1之方式使用5-(2·甲氧基_4•甲基苯基）_2H_ 1，2,4-***-3(4H)-硫酮（實例la)和2-(氣甲基）·5_甲基0比啶 (實例2a)加以製備。產率14%。iH nMR (5〇〇 ΜΗζ、 CDC13): δ 2.29 (s，3Η)，2.41 (s，3Η)，4.00 (s，3H)，4 51 (s， 2H)，6.75 (s，1H)，6.90 (s，1H)，7.40 (s，1H)，81 (d，1H)， 108209.doc •98· 8.4 (s，1H)，11.5-11.7 (bs，1H)。MS (M+H，327.1)。 該化合物可活化表現於HEK293細胞株内之hTlRl/hTlR3 鮮味受體之EC5()為0.49 μΜ. 實例23:2-(氯甲基）_5-甲基吡啶：將2,5-二甲基吡啶（5.18 ml, 44_8 mmol)與DCM(100 mL)混合並於冰浴中冷卻。在 將MCPBA(15.5 g，2 eq.)分數部份加入，歷時30分鐘。將 該溶液於室溫之下攪拌過夜。再以NaHC03水溶液、食鹽 水洗蘇該反應混合物，加以乾燥及蒸發以產生一 N_氧化 物’將其不經進一步純化直接使用。將該卟氧養化物（222 g，18 mmol)、P-TsCl(5，15 g，27 mmol)溶於DCM(3 mL)之 溶液於通氬氣之下以40°C加熱攪拌2小時，在通氬氣以40 °C加熱之同時將該溶液逐滴加至三乙基胺（3 8 mL, 27 mL) 溶於DCM(18 mL)之溶液中。將該橙色溶液於4〇。〇之下再 加熱3小時。然後將該混合物冷卻，以NaHC03固體（2 g)加 以中和並於真空之下蒸發。將該粗物質溶於Me〇H(24 mL) 中以得到一溶於〇·75 Μ溶液之經預估產物。將2-(氣甲基）_ 5 -甲基。比咬之粗溶液不經進一步純化直接使用於下一步驟 中。 實例3 2-((5-(2,4-二甲基苯基）-lH-l，2,4-***-3-基硫）甲基）吡啶

以類似於實例1之方式使用5·(2,4二甲基苯基）-2Η-1，2,4- 108209.doc •99, 二唾-3(4H)-硫酿j (實例3a)和2 (溴曱基）吡啶溴化氫加以製 備。產率 64%。W NMR (500 MHz、CDC13): δ 2.34 (s， 3Η), 2.57 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, iH)} 7.41-7.43 (d, 1H), 7.74-7.77 (m, 2H)，8.63-8.64 (d, 1H)。MS (M+H，297) ; mp^in-lKC。 該化合物活化表現於HEK293細胞株内之hTlRl/hTlR3鮮 味文體之ECw為〇.〇9 μΜ且以〇.〇1 μΜ之濃度存在時，對麩 酸一納之增強效果為EC5()比為4.3。 實例3a. 5-(2,4二甲基苯基）_2U_1，2,4-***-3(411)-硫酮： 於胺基硫脲（800 mg，8.78 mmol)溶於9 mL·吡啶之懸浮液中 加入2,4·二甲基苄基氣（1.68 g，1〇 mmol)。使用微波合成器 將該反應於150。(：之下加熱1〇分鐘。將該黃色溶液蒸發至 乾並再以水稀釋之。然後收集白色固體並以水加以洗滌。 將該固體懸浮於20 mL 1 M NaHC03水溶液中。使用微波 合成器將該懸浮液於18(TC之下加熱丨小時。然後將該混合

物趁熱過濾並將該水溶液於冰中冷卻並以濃HC1酸化至pH 3。將該固體加以過濾並以水洗滌並加以乾燥以得到白色 粉末（43%)。 實例4 2-((5-(4-乙基苯基）-1Η-1，2,4-***_3_基硫）曱基）吡啶

以類似於實例1之方式使用5_(4_乙基苯基）21112,4_三 I08209.doc •100· 1375521 啥-3(4H)-硫酮（實例4&)和2_(溴甲基）吡啶溴化氫加以製 備。產率 71%。iH NMR (5〇〇 MHz，^MS〇): δ i 18< 22 (t， 3H), 2.64-2.66 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.30-7.88 (m, 8H), 14.3 (bs, 1H)。MS (M+H，297)。 該化合物可活化表現於HEK293細胞株内之hTlRl/hTlR3 鮮味受體之ECso為0.14 μΜ且以0.03 μΜ之濃度存在時，對 麩酸一鈉之增強效果為EC5()比為4.4。 實例4a:5-(4-乙基苯基）-2Η-1，2,4-***-3(4H)-硫酮：以 類似於實例3a之方式使用4-乙基苄基氯（產率65%)加以製 備。 實例5 2-((5-(4,5·二甲基呋喃-2-基）-ih-1，2,4-***-3-基硫）甲基） 吡啶

以類似於實例1之方式使用5_(4,5_二甲基呋喃_2•基）·2Η_ 1，2,4-三唾-3(411)-硫_ (實例5a)和2-(漠甲基比啶漠化氫加 以製備。產率 27%。A NMR (500 MHz, c/MSO): δ 1.98 (s， 3Η)，2.28 (s，3Η)，4.37 (s，2Η)，6.76 (s，1Η)，7.3 (m,lH)， 7.45 (d，1H)，7.75 (t，1H)，8.6 (s，1H)。MS (M+H，287)。 該化合物可活化表現於HEK293細胞株内之hTlRl/hTlR3 鮮味受體之EC5〇為0.58 μΜ且其濃度為o.i μΜ時對麵酸一 鈉之增強效果為EC5〇比為4.4。 I08209.doc -101 · ⑧

以類似於實例1之方式使用5-(2,5-二甲基呋喃-3-基）-2H-1，2,4-***-3(4H)-硫酮（實例7a)和2-(溴曱基）咕啶溴化氫加 以製備。產率 70%。NMR (500 MHz、CDC13): δ 2.27 (s， 3Η), 2.59 (s, 3Η), 4.32 (s,2H), 6.35 (s, 1H), 7.28-7.29 (d, 1H), 7.35-7.36 (d, 1H)，7.75 (t, 1H) 8.62 (s，1H)。MS (M+H, 287) 〇 該化合物可活化表現於HEK293細胞株内之hTlRl/hTlR3 鮮味受體之EC5q為2.07 μΜ且其濃度為0.1 μΜ時對麩酸一 鈉之增強效果為EC5〇比為2.1。 實例 7a : 5-(2,5-二甲基呋喃-3-基）·2Η-1，2,4-***-3(4H)- 硫嗣 以類似於實例3a之方式使用2,5-二甲基呋喃-3-羰基氣化 物（產率72%)加以製備。 實例8 2_(2_(5-(4,5-«—甲基0夫味-2-基）-1Η-1，2,4-三吐-3-基硫）乙 基）吡啶

以類似於實例1之方式使用5-(4,5-二曱基呋喃-2·基）-2H-1，2,4-***-3(4H)-硫酮（實例5a)和2·(2-溴乙基）溴化吡啶（實 例 8a)加以製備。產率 55%。4 NMR (500 MHz、CDC13): δ i08209.doc •103- ⑧ 1.96 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.28 (t,2H), 3.49 (t, 2H), 6.77 (s,

1H)，7.13-7.23 (m，2H)，7.65 (t, 1H)8.58 (s，1H)。MS (M+H, 301) 〇 該化合物可活化表現於HEK293細胞株内之hTlRl/hTlR3 鮮味受體之ECso為1.87 μΜ且其濃度為o.i μΜ時對麩酸一 鈉之增強效果為EC5G比為2.66。 實例8a:2-(2-溴乙基）溴化β比淀：於2-(2-經基乙基）α比咬（3 ml’ 26.6 mmol)溶液中加入30 ml溶於乙酸之33% HBr。將 該黃色溶液於加蓋之小瓶中以7 8。(：加熱2天。將該反應於 高真空度之下加熱至產生一褐色固體。將該固體自熱的異 丙醇中再結晶以產生一遣棕色固體（73%)。4 NMR (500 MHz, a?MSO): δ 3.62-3.65 (t, 2H), 3.95-3.98 (t, 2H), 7.95 (t，lH), 8.09-8.10 (d，1H), 8.58 (t，1H), 8.90 (d，1H)。 實例9 2-((5-(2,4-二曱氧基苄基）-1Η-1，2,4-***-3-基硫）甲基） β比咬

以類似於實例1之方式使用5-(2,4-二甲氧基苄基）-2Η-1，2,4-***-3(4Η)-硫酮（實例9a)和2-(溴曱基）吡啶溴化氫加 以製備。產率 34%。4 NMR (500 MHz、CDC13): δ 3.77 (s， 3Η), 3.79 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 4.34 (s,2H), 6.35-6.45 (m, 108209.doc -104- 1375521 2H), 7.1 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.7 (t, 1H), 8.5 (s, 1H)。MS (M+H，343)。 該化合物可活化表現於HEK293細胞株内之hTlRl/hTlR3 鮮味受體之ECw為1.2 μΜ且其濃度為0.1 μΜ時對麩酸一鈉 之增強效果為£(：5()比為2,66. 實例9a : 5·(2,4·二甲氧基苄基）-2Η-1，2,4-***-3(4Η)·硫 酮：以類似於實例1 a之方式使用2,4-二曱氧基苯基乙酸加 以製備。1H NMR (500 MHz、CDC13): δ 3.80 (s，3H)，3.90 (s，3Η), 6.4-6.5 (m，2Η)，7.1 (bs，lH)，9.8 (bs，1Η)，10.2 (bs， 1H)。 實例10 ^-(^-(‘乙基-之-甲基苯基卜^-^^-***^-基硫丨甲基） 吡啶

以類似於實例1之方式使用5-(4-乙基-2-甲基苯基）-2H-1，2,4-***-3(4H)-硫酮（實例i〇a)和2-(溴甲基）吡啶溴化氫 加以製備。產率39。/o。1HNMR(300 MHz,dMSO):δl·17-1.22 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.60-2.64 (dd, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.47-7.49 (d, 1H),

7.58 (bd，1H), 7.72-7.77 (m，1H)，8.50-8.51 (d, 1H)。MS (M+H, 311)〇 該化合物可活化表現於HEK293細胞株内之hTlRl/hTlR3 108209.doc -105- 1375521 鮮味受體之EC5〇為0.02 μΜ。 實例10a : 5-(4-乙基-2-甲基苯基）-2Η-1，2,4-***-3(4Η)-硫 酮：以類似於實例1 a之方式使用4-乙基-2-甲基苄酸（實例 10b)加以製備。產率 59% » MS (M+H，220)。 實例10b :將4-乙基-2-甲基苄酸：4-乙基-2-甲基苄酸甲酯 (實例l〇c)(2.37 g)溶於NaOH水溶液（1 M，40 mL)中並將該

溶液於60°C之下加熱過夜。以己烷洗滌該混合物並以6 N HC1將水層酸化至pH 2。加以過濾及乾燥之後得到標題產 物白色沉澱（2.17 g, 80%)。 實例10c : 4-乙基-2-甲基苄酸甲酯：以imL濃h2s〇4將4-氯-2-甲基苄酸（3 g，17.6 mmol)懸浮於12 ml MeOH中。將 混合物迴流過夜，將Me0H蒸發並以EtOAc萃取該殘留 物，經]VtgS〇4乾燥，加以過渡並蒸發以得到4_氣_2_甲基节 酸甲酯無色黏稠液體（2.96 g，92%)，其不經進一步純化直 接使用於下一步驟中。將該酯（2.96 g，16 mm〇1)於惰性氣 體之下溶於THF(100 mL)和NMP(9 mL)中並加入乙醯丙酮 鐵（111)(31 8 mg，0,9 mmol)產生一紅色溶液。再於劇烈攪拌 之下逐滴加入EtMgBr(7 ml 1 Μ之***溶液）》該混合物變 為暗褐色並再成紫成並再攪拌15分鐘以上。以***稀釋該 反應並藉由添加HC1水溶液（1 μ，10 ml)加以中止。以乙趟 萃取該粗產物《以水和食鹽水洗滌合併之有機層，經 MgS〇4乾燥並加以蒸發。將殘留物於矽膠上純化（3㈣ EtOAc/己烷）以得到油狀之4_乙基_2_曱基苄酸甲酯（2 & 83%)。（ιΗ 丽R (500 MHz、CZ)C/j):s 1 % (t，3H)，2別’ 108209.doc -106 -

1375521 (dd，2H)，3.9 (s，3H)，7.1 (b，2H)，7.85 (d，1H))。 實例11 2-((4-p-甲苯基-1H-1，2,3-***-1-基）甲基）吡啶

將 iBuOH(1.5 mL)、水（1.5 mL)、2-(溴甲基）吡啶（253 mg，1 mmol)、1-乙快基-4-曱基苯（122 mg, 1.05 mmol)和 NaN3(68 mg, 1.05 mmol)之混合物加至一可微波之瓶中。 將銅線（5 0 mg)和CuS04(200 μΐ之1M水溶液）加至該經攪拌 之懸浮液中。將該瓶封口並將該混合物於125°C之下照射 (微波’購自 Upsala sweeden 之 Personnal Chemistry， Biotage)5分鐘。再以水稀釋該混合物並將產物萃取至 EtOAc中，以1 Μ檸檬酸銨、〇·25 M HCbic溶液和食鹽水加 以洗條’經MgS04乾燥，加以過濾並蒸發。將該粗產物於 矽膠上純化（溶離液：10% MeOH溶於DCM)以得到2-((4-p-曱苯基-1H-1，2,3-***-!基）甲基）吡啶（88 mg，35%)。 NMR (300 MHz, dMSO)：b 2.30 (s, 3H), 5.72 (s, 2H), 7.30-7.45 (m, 4H), 7.77-7.89 (m, 3H), 8.60 (s, 1H) ； MS (M+H, 251)。 該化合物對於表現於HEK293細胞株之鮮味受體之活化 之EC50為 4.66 μΜ。 實例12 2-(2-(4-ρ-甲苯基-1Η-1，2,3_***-1-基）乙基）吡啶 108209.doc •107· 1375521

以類似於實例11之方式使用2-(2-溴乙基）吡啶溴化氫加 以製備。產率 74 mg，28%。4 NMR (300 ΜΗζ，ί/Μ5Ό):δ 2·3〇 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.36-3.38 (m, 2H), 4.76-4.79 (m, 2H), 7.21-7.23 (m, 4H), 7.65- 7.67 (m, 3H), 7.53-7.55 (d, 1H)，8.46 (s，lH) ; MS (M+H，265)。 該化合物對於表現於HEK293細胞株之鮮味受體之活化 之 EC，。為 16.35 μΜ。 實例13 3·(2,4-二甲基苯基）-6-(吼咬-2-基甲硫基）*荅呼

於2-(演曱基）。比咬溴化氫（116 mg ; 0.46 mmol)和6-(2,4-二甲基笨基）嗒畊-3(2H)-硫酮（實例13a)(100 mg，0·46 mmol)溶於EtOH(3 mL)之混合物中加入EtONa(20%溶於 EtOH ’ 25 μΐ)並將該反應於微波中以140°C照射4分鐘《將 粗混合物加以乾燥並於矽膠上純化（溶離液：5% MeOH溶 於DCM)以得到3-(2,4-二甲基苯基）-6-(吡啶-2-基甲硫基）嗒 畊（49 mg，35%)白色固體。1H NMR (300 ΜΗζ，δ 2.49 (s, 3Η), 2.54 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 6.32-6.37 (m, 2H), 6.45-6.52 (m, 2H), 6.75-6.78 (d, 1H), 6.84-6.87 (m, 2H), 6.95-6.98 (t，1H)，7.67-7.68 (d，lH) ; MS (M+H，308)。 該化合物對於表現於HEK293細胞株之鮮味受體之活化 108209.doc -108-

1375521 之 EC，。為 1.5 μΜ。 實例13a : 6-(2,4-二甲基苯基）嗒畊-3(2Η)-硫酮： 將3-氣-6-(：2,4-二甲基苯基）嗒畊（實例13b)(1.36 g)與硫脲 (473 mg，6.2 mmol)在EtOH(25 mL)中迴流5小時。將該混 合物蒸發並於殘留物中加入水（45 mL)，再加入Na2C03 (3 1 8 mg, 3 mmol)。藉由過滤收集生成之沉殿物並以二乙 基醚加以洗滌，乾燥以得到6-(2,4-二甲基苯基）嗒畊-3(2H)-硫酮（1.12 g，52%)。4 NMR (300 MHz, δ 2.29 (s, 3Η), 2.32 (s, 3H), 7.12-7.30 (m, 2H), 7.29-7.31 (d, 1H), 7.46-7.49 (d, 1H), 7.65-7.68 (dd, 1H) ； MS (M+H, 217” 實例13b : 3-氯-6-(2,4-二甲基苯基）嗒畊： 將6·(2,4-二甲基苯基）嗒畊-3(2H)-酮（實例13c)和P0C13 (5.15 ml, 55 mmol)在85°C之下加熱4小時。以經壓碎之冰 加以冷卻並處理之後得到一白色固體並加以收集以得到 1.3 6 g之 3-氯-6-(2,4-二甲基苯基）嗒畊。NMR (300 MHz， dMSO): δ 2.29 (s, 3Η), 2.34 (s, 3H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.35-7.37 (d，1H)，7.93-8.00 (dd, 2H); (M+H，313)。 實例13c : 6-(2,4-二甲基苯基）嗒畊-3(2H)-酮： 將乙醛酸單水合物（920 mg，10 mmol)和2，，4，-二甲基乙醯 苯（4.45 mL，30 mmol)之混合物於150°C之下攪拌2小時。 再將該混合物冷卻至室溫並加入水（4 mL)，再加入濃 NH4OH(l mL)水溶液。以DCM洗滌該混合物。於該含氨之 溶液中加入聯胺（314 pL，10 mmol)並將該溶液迴流3小 108209.doc -109·

1375521 時。冷卻至室溫之後’藉由過濾收集沉澱物以得到所欲產 物白色粉末（1 .lg，55%)，NMR (300 MHz,心1^0): δ 2.22 (s, 3Η), 2.25 (s, 3H), 6.93-6.95 (d, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.21-7.23 (d, 1H), 7.57-7.61 (d, 1H), 13.1 (bs, 1H) ； (M+H, 201)。 實例14 3-(节基硫）-6-(2,4-二甲基苯基）e荅哨·

以類似實例13之方式使用苄基溴和6-(2,4-二甲基苯基） 嗒畊-3(2H)-琉酮（實例13a)加以製備。產率53.5 mg(38%)。 'Η NMR (300 MHz, dMSO): δ 2.29 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 7.16-7.17 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 4H)} 7.47-7.49 (d, 2H), 7.64-7.72 (m，2H) ; MS (M+H, 307)。 該化合物對於表現於HEK293細胞株之鮮味受體之活化 之 EC5。為 2·7 μΜ。 實例15 3-(2,4·二甲基苯基）-6-(吡啶_2-基甲氧基）嗒畊

將3-氯-6-(°比啶-2-基甲氧基）嗒畊（實例i5a)(221 mg, 1 mmol)溶於曱苯（1 〇 mL)、EtOH(2 mL)和水（1.5 mL)中。然 後加入2,4-二甲基苯基爛酸（150 mg, 1 mmol)，再加入 K2C03(276 mg，2 mmol)並通入氬氣將該混合物脫氣。於通 I08209.doc •110- ⑧ 鼠氣之下加入四（二苯基膦）纪（232 mg, 0.2 mmol)並將該混 合物迴流過夜。於真空之下去除溶劑並以EtOAc萃取殘留 之固體並相繼以水和食鹽水洗滌，以MgS04乾燥並蒸發。 在矽膠上將粗產物純化（溶離液：50% Et0Ac溶於己烷）以 得到3-(2,4-二甲基苯基比啶-2-基甲氧基）塔呼（169 mg， 58%)白色固體。1H NMR (300 ΜΗζ，2.26 (s，3H), 2.32 (s, 3H), 5.62 (s, 2H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.55-7.56 (d, 1H), 7.78-7.84 (m, 2H), 8.58-8.60 (d, 1H) ; MS (M+H, 292) 〇 該化合物對於表現於HEK293細胞株之鮮味受體之活化 之EC5〇為 6.9 μΜ。 實例ISa : 3_氯-6-(吡啶_2-基甲氧基）嗒畊 將 NaH(1.44 g，3 6 mmol, 60%溶於礦物油）溶於 THF(15 mL)之浴液加入0比咬-2-基甲醇（1.16 ml，12 mmol)中並將該 混合物於室溫之下攪拌30分鐘。然後加入3,6_二氣嗒 井（1.79 g’ 14 mmol)並將該混合物於55。(：之下搜拌4小時。 以水中止反應並加入飽和NaHC〇3。該產物再以EtOAc萃取 之’經MgS〇4乾燥，加以過渡並蒸發β將殘留物於石夕膠上 加以純化（溶離液：80% EtOAc溶於己烧）以得到3-氣-6-(啦咬_ 2-基甲氧基）嗒畊白色固體（1.64 g，62%)。4 NMR (300 MHz， dMSO)：^ 5.57 (s, 2H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H)，7.82-7,88 (m，2H), 8.57-8.59 (dd，1H) ; MS (M+H, 222)。 實例16 5-(2,4-一甲基苯基）-N-(0比咬-2-基甲基）_i，3,4-!t号二峻_2_胺 108209.doc -111 - 1375521

N-N 於5-(2,4-二甲基苯基）-1，3,4_哼二唑_2-胺（實例16狂)（94.5 mg，0.5 mmol)溶於5 ml無水乙腈之溶液中加入k2CO3(207 mg，1.5 mmol)。於該懸浮液中加入2·(溴甲基）吡啶溴化氫 (127 mg，0.5 mmol)並將該混合物於9〇。(：之下攪拌過夜。於 真空中移除溶劑並將該固體溶於Et〇Ac中，相繼以NaHC03 水溶液和食鹽水加以洗滌，經MgS04乾燥，加以過濾並蒸 發。將殘留物在矽膠上純化以得到5·(2,4_二甲基苯基）_N-(吡啶·2·基甲基）-i，3,4-噚二唑-2-胺（136 mg，97%)白色固 體。1H NMR (300 MHz，CdC73): δ 2.34 (s，3H)，2.5 (s，3H)， 5.1 (s, 2Η), 7.07-7.08 (m, 2H), 7.21-7.33 (m, 2H), 7.64- 7.68 (m，2H)，8.59-8.60 (d，1H) ; MS (M+H，281)。 該化合物對於表現於HEK293細胞株之鮮味受體之活化 之 ECs〇 為 10.3 μΜ。 實例16a : 5-(2,4-二甲基苯基）_1，3,4_,号二唑_2-胺 於2,4-二甲基苯并醯肼（實例16b)(2 g)溶於無水二氧烷 (12 mL)之溶液中加入溴化氰（1.28 g，12.2 mmol)，再加入 溶水（12 mL)之 NaHC03(l.〇2 g，12.2 mmol)溶液。將產生之 混合物在室溫之下攪拌2小時。將該溶液於真空中濃縮至1/2 體積並以水（20 mL)稀釋之。收集所產生之固體並於真空 中乾燥以得到5-(2,4-二甲基苯基）-1，3,4-嘮二唑-2-胺（1.88 g，82%)白色固體。1H NMR (300 MHz, 2.29 (s，

108209.doc -112- 1375521 3H)，2.52 (d，3H)，7.13 (d，1H)，7.16 (s，3H)，7.54-7.56 (d， 1H) ; MS (M+H，190) 0 實例16b:2,4-二甲基苯并酿肼 於2,4-二曱基苄酸甲酯（2 g，12_2 mmol)溶於MeOH(10 mL)之溶液中加入w無水聯胺（1.95 mL，61 mmol)並將該混 合物迴流加熱40小時。然後將混合物蒸發並於真空中乾燥 以得到2,4-二甲基苯并醯肼白色固體（2 g，100%) ; MS (M+H，165)。 實例17 3-(苄基硫）-6-(2,4-二曱基苯基）塔畊

以類似實例13之方式使用3-(溴甲基）吡啶溴化氫6-(2,4_ 二甲基苯基）嗒畊-3(2H)-硫酮（實例13a)加以製備。產率 39.5 mg (28%)。4 NMR (300 ΜΗζ，2.29 (s，3H) 2.34 (s，3Η)，4_62 (s，2Η)，7.13-7.17 (m，2Η)，7.31-7.37 (m 2H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.89-7.90 (d, 1H), 8.45-8.46 (m 1H)，8.69-8.70 (d，1H) ; MS (M+H，308)。 該化合物對於表現於HEK293細胞株之鮮味受體之活化 之EC5〇為 15.17 μΜ。 實例18 2-((5-(4-乙基-2-甲氧基苯基）-1Η-1，2,4-***-3-基硫）甲基） 0比咬 108209.doc -113 - 1375521

於5-(4-乙基-2·甲氧基苯基）_2H-1,2,4-***-3(4H)-硫酮 (實例 18a)(100 mg，0.43 mmol)溶於EtOH(2 mL)之溶液中加 入2-(溴甲基）吡啶溴化氫（129 mg，0.51 mmol)。將該懸浮 液於60°C之下加熱22小時。以EtOAc稀釋反應混合物並相 繼以水和食鹽水加以洗滌，經MgS04乾燥，加以過濾並蒸 發°將殘留物於矽膠上加以純化（溶離液：5% MeOH溶於 DCM)以得到2-((5-(4-乙基-2-甲氧基苯基）-1Η-1,2,4-***-3-基硫）甲基）吡啶（95 mg)白色粉末（68%)。4 NMR (300 MHz，顧SO): δ 1.19-1.22 (t，3H)，2.63-2.69 (dd, 2H)，3·93 (s, 3H)} 4.48 (s, 2H), 6.93-7.03 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.49- 7.5 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.93-7.95 (d, 1H), 8.50- 8.51 (d，1H)，13.65 (bs，1H)。MS (M+H，327)。 該化合物可活化表現於HEK293細胞株内之hTlRl/hTlR3 鮮味受體之EC50為0.05 μΜ。 實例18a : 5-(4乙基_2-甲氧基苯基）-2Η·1，2,4-***-3(4Η)- 硫明： 於4-乙基-2-甲氧基苄酸（實例i8b)(l g，6.1 mmol)溶於吡 咬（6 mL)之溶液中加入EDCI(1.2g，6.3 mmol)並將該懸浮液 於至/里之下授拌2小時。再加入胺基硫脲（547 mg，6 mmol) 並將該反應於室溫之下攪拌24小時。將該混合物蒸發至乾 並再以水稀釋之。收集白色固體並以水加以洗滌。使該固 108209.doc -114- 1375521 體懸浮於NaHC〇3(l M，20 mL)中並迴流加熱2天。趁熱將 該懸浮液過濾並將該水溶液於冰中冷卻並以濃He 1酸化至 pH 3。以水洗滌收集到之固體並加以乾操以得到5_(4·乙 基-2-曱氧基苯基）-2Η-1，2,4 -三唾-3(4H)-硫酮白色粉末 (55%)。MS(M+H，236)。 .實例18b : 4-乙基-2-甲氧基苄酸： 將4-乙基-2曱氧基苄酸甲酯（實例18c)(2.01g，ίο.〗 mmol) 懸浮於1 Μ水溶液NaOH(40 mL)中並將該混合物於6(TC之 下攪拌過夜。將該反應混合物冷卻至室溫並以己烷洗滌 之。再分離水層並以6 N HC1酸化至PH 2。以水洗滌收集 到之白色沉澱並加以乾燥以得到4-乙基_2_甲氧基苄酸（1.8 g，97%)白色固體。1H NMR (300 MHz，i/MSO): δ 1.16-1.20 (t, 3Η), 2.60-2.65 (dd, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.82-6.84 (d, 1H), 6.95 (s, 1H)，7.57-7.59 (d, 1H)。 實例18c : 4-乙基-2·甲氧基苄酸甲酯： 於惰性氣體之下’在4-氣-2·甲氧基苄酸甲酯（實例I8d) (4.16 g，20.8 mmol)溶於 THF(120 mL)和 NMP(12 mL)之溶 液中加入乙酿丙銅鐵（111)(398 mg，1.17 mmol)而呈紅色。 然後在劇烈攪拌之下逐滴加入EtMgBr(29 ml 1 Μ之***溶 液）。該混合物變為暗褐色並再成紫成並再攪拌15分鐘以 上。以***稀釋該反應並於加入水溶液（丨Μ，5 0 mL)之同 時中止反應。以***萃取該粗產物並相繼以水和食鹽水洗 滌合併之有機層，經MgS04乾燥，加以過濾並蒸發。將殘 留物於矽膠上純化（溶離液：30% EtOAc溶於己烷）以得到

108209.doc -115 - (D 1375521 4-乙基-2-曱氧基苄酸甲酯（2.01 g，50%)油。1H NMR (300 MHz, ^MSO):6 1.20-1.22 (t, 3H), 2.65-2.7 (dd, 2H), 3.9 (s, 3H), 6.8 (s, 1H)，6.97 (m, 1H), 7.7 (m, 1H)。 實例18d : 4-氣-2-甲氧基苄酸甲酯：

將4-氣-2-甲氧基苄酸（5 g, 27 mmol)溶於MeOH(18 mL)和 濃11；^04(1.5 mL)之懸浮液迴流過夜。將MeOH蒸發並將殘 留物萃取至EtOAc中並相繼以水和食鹽水加以洗滌，經 MgS04乾燥，加以過濾並蒸發以得到4-氣-2-甲氧基节酸曱 酯白色固體（5.17 g, 96%)。 其他經合成（A1-22)或購買（A23-26自***之Asinex ; A27自英國之Maybridge)之「三嗤」化合物可經實驗性試 驗並發現其對於表現於HEK293細胞株中之hTlRl/hTlR3 鮮味受體具有相對高度之活化劑效用。試驗之結果如下列 表A所示。 表A-*** 化合物 編號 化合物 鮮味 EC50 (μΜ) EC50 比 (對 MSG) @(μΜ) A1 2-((5-p-曱苯基·2Η·1，2,4-三 唑-3-基硫）甲基)吡啶 0.17 2.19 0.01

108209.doc •116· 1375521

表A-三嗤 化合物 編號 化合物 鮮味 EC50 (μΜ) Ec50 比 (對 MSG) @(μΜ) A2 2-((5-(2,3-二甲氧基苯基)-2H-1，2,4-***-3-基硫）曱基） 吡啶 0.18 1.9 0.01 A3 Ν、/ 2-((5-(4-曱氧基-2-甲基苯 基)-2H-1,2,4-***-3-基硫） 曱基)吡啶 0.24 2.01 0.3 A4 n^n 2-((5-(2,4-二甲氧基苯基)-2H-1,2,4-***-3-基硫)曱基） 吡啶 0.37 6.22 0.1 A5 ^VV/-o n、/ Η 2-((5-(4-異丙基苯基)-2Η-1，2,4-***-3-基硫）曱基） 0比咬 0.42 1.5 0.03 108209.doc -117- 1375521

表A-*** 化合物 編號 化合物 鮮味 ECso (μΜ) Ec50 比 (對 MSG) @(μΜ) A6 N、/ 2-((5-(4-甲氧基苯基)-2H-1，2,4-***-3-基硫）甲基） σ比啶 0.52 A7 2-((5-(4-乙氧基苯基)-2H-1，2,4-***-3-基硫）甲基） °比啶 0.74 2.33 0.03 A8 2-((5-m-甲苯基-2H-1，2,4-三 唑-3-基硫）甲基)吡啶 0.94 A9 N、/ 2-((5-(2,4-二曱氧基苯基)-2H-1,2,4-***-3-基硫）甲 基)-5-甲基。比啶 1.07 A10 Ν、/ 2-((5-(苯并[d][l,3]二氧雜-5-基)-2Η-1，2,4-***-3-基 硫）甲基)吡啶 1.18 6.01 0.3 108209.doc • 118·

1375521 表A-三嗤 化合物 編號 化合物 鮮味 EC50 (μΜ) Ec50 比 (對 MSG) @(μΜ) All °{PyyrO 2-((5-(苯并[d][l，3]二氧雜-4-基)-2Η-1，2,4-***-3-基 硫)曱基)吡啶 1.35 A12 ^VysA-〇 、κ 2-((5-ο-曱苯基-2Η-1，2,4-三 唑-3-基硫)甲基)吡啶 1.86 1.97 0.1 A13 、ν、/ 2-((5-(2-曱氧基苯基)-2Η-1，2,4-***-3-基硫)甲基)吡 啶 2.12 7.36 0.3 A14 9rv^ ίί 2-((5-(2-氯苯基)-2H- 1，2,4-***-3-基硫）甲基)吡啶 2.48 A15 2-((5-(3-氣苯基)-2H- 1，2,4-***-3-基硫）甲基)吡啶 2.54 2 0.1 108209.doc -119- 1375521

表A-*** 化合物 編號 化合物 鮮味 ECs〇 (μΜ) Ec50 比 (對 MSG) @(μΜ) A16 n、/ 2-((5-(3,5-二甲氧基苯基)-2H-1，2,4-***-3-基硫）甲 基)吡啶 2.58 3.16 0.3 A17 ^Vy-s/~〇 n、/ 2-((5-苯基-2H-1，2,4-***-3-基硫)甲基)。比啶 2.89 3.02 0.3 A18 ΟΟγΝ Ν、/ 2-((5-(3,4-二甲氧基苯基)-2H-1,2,4-***-3-基硫)甲 基)°比咬 4.08 2.13 0.3 A19 ^rys^D r 、厂 2-((5-(2-乙氧基苯基）-2H-1，2,4-***-3-基硫）甲基） °比啶 6.49 2.01 0.3 108209.doc 120 1375521

表A-三吐 化合物 編號 化合物 鮮味 EC50 (μΜ) Ec50 比 (對 MSG) @(μΜ) A20 ν、/ 2-(2-(5-(3,5-二曱氧基苯基)-2H-1，2,4-***-3-基硫）乙 基)°比咬 7.37 4.84 0.3 A21 ^YNy_s/H3 2-((5-(3-甲基β夫喃-2-基)_ 2Η-1，2,4-***-3-基硫）甲 基)>»比啶 9.41 A22 、M 2-(2-(5-(2- ^ 氧基苯基)-2H-1，2,4-***-3-基硫）乙基） °比唆 7.38 A23 3-苄基-5-(3,4-二氣苄基硫)-4-曱基-4H-1，2,4-*** 12.95 A24 3-苄基-5-(2,4-二氣苄基硫)-4-甲基-4Η- 1，2,4-*** 6.05 I08209.doc -121 - 1375521 表A-三峻 化合物 編號 化合物 鮮味 EC50 (μΜ) Ec50 比 (對 MSG) @(μΜ) A25 3-((4-乙基-5-m-甲苯基-4H-1,2,4-***-3-基硫）甲基） °比啶 13.06 A26 、N 3-(4-乙基-5-(0比咬-3-基甲硫 基)-4Η-1，2,4-***-3-基萘-2-醇 1.89 A27 3-(4-氣卡基硫)-4-甲基-5-(噻吩-3-基甲基)-4Η-1,2,4-*** 7.92 其他之「嗒畊」化合物可經購買（B 1-2自***莫斯科

之 Asinex ; B3 自加洲 Irvine 之 ICN biomedical research ; B4自加拿大Burlington之Life Chemicals)並經實驗性試驗 並發現其對於表現於HEK293細胞株中之匕丁1111/111'1113鮮味 受體具有相對優良之活化劑效用。試驗之結果如下列表B 所示。 108209.doc •122 1375521

表B-嗒畊 化合物 編號 化合物 鮮味 ec5〇 (μΜ) Ec50 比 (對 MSG) @(μΜ) B1 3-(2,3-二氫苯并[b][l，4]戴 奥辛-基)-6-(。比啶-2-基甲硫 基)嗒畊 0.6 B2 ---0 3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(吡啶-2-基甲硫基)嗒畊 1.7 B3 3-(2,3-二氫苯并[b][l，4]戴 奥辛-6-基)-6-(°比啶-3-基曱 硫基)嗒畊 8.4 B4 3-(2,3-二氫苯并[b][l，4]戴 奧辛-6-基)-6-(°比啶-3-基曱 硫基)嗒畊 3.61 其他購自南加州棕搁島之其他「四唑」化合物經實驗性 試驗並發現其對於表現於HEK293細胞株中之hTlRl/hTlR3 鮮味受體具有相對優良之活化劑效用。試驗之結果如下列 表C所示。 108209.doc • 123 - ⑧ 1375521

使用人類專家小組之鮮味/旨味風味實驗：

般。《 3平員之筛選：味覺呈味試驗者之基本篩選。測試 有潛力之品評員對於代表五種基本味覺之溶液之等級及比 例強度之感党能力。品評員可將下列五種化合物之各五個 不同濃度加以分級及評比其強度：蔗糖（甜）、氣化鈉 (鹹）、檸檬酸（酸）、咖啡因（苦）和麩酸一鈉（旨味）。為了要 被選出來參與試驗，品評員必需能在合理之誤差次數内正 確地將樣品之強度加以分級並評比。 初步呈味試驗：將經上述步驟選出之品評員視為可合格; 盯初步呈味試驗步驟。初步呈味試驗係用以評估新穎化/ 物之基本味覺和不良風味之強度。以小規模的品評員巧; (n=5)品嚐該化合物溶於水中之大約5種濃度（於半對數週j 之範圍内，典型為1-100 μΜ，例如：丨，3，1〇、。

•ί ϋ 和 1 Q μΜ)及12 mM MSG之溶液以評估其增強度。品評員將該 種基本味覺（甜、鹹、酸、苦和旨味）以及不良風味（例 化學製品、金屬、硫）評比於—經標記之量表上。， 於室溫下以每份10 mL送出。試驗之目的係要測定無y名 覺之不良風味之最高濃度並測定是否在任一試驗濃产’ =1 108209.doc . J24 ' ⑧ 1375521 有可察覺之旨味呈味或旨味呈味之增強β 若該化合物有效且不具有可察覺之不良風味，則在較大 規模之研究t，使其經受過訓練者（專家小組）加以測試。 受過訓練之品評員篩選：使用受過訓練之專家小組進一步 评估以經過初步呈味試驗之測試之化合物。 又過訓練之專豕小組之品評員係自較大族群之合格呈味 品評員中選出。藉由使用MSG和IMP合併物之分級和評比 實驗將品評員進一步訓練。使品評員由以旨味溶液之參照 中疋成系列之分級、評比和區別。在分級和評比實 驗中’品評員評估簡單之水中之MSG濃度（〇、6、a、％ mM)和較困難之 MSG 濃度（3、12、18inMMSG)。 —經受過訓練之專家小組試驗之化合物：由受過訓練之專 家小組測試之化合物係評估其與參照實驗之差異性。給予 品評員一個參照樣品（12 mM MSG+1〇〇 μΜ iMp)並要求立 針對與參照品之旨味呈味差異度對樣品評分於一5至+5(分 數_ 5日未呈味較參照品低許多；0=旨味呈味與參照品 相同’ +5-日味呈味較參照品強許多）。試驗樣品係為各種 量之MSG、IMP和化合物之溶液。典型土也，各次品評均比 較參照樣本與多種試驗樣品。試驗典型係包括具有各種濃 度之MSG和IMP之樣品’以及-個參照之盲測樣品，以評 估專加小組之準確性。呈味試驗之結果係說明於表3並顯 示已知之本發明化合物於丨uM+MSG之下與i〇〇 IMp +MSG相較可提供旨味呈味或旨味呈味之增強。將化合物 在有或無12 mMMSG之樣品中相對於參照品加以試驗。所 108209.doc

-125 - 1375521 有樣品均為室溫及1 〇 ml體積《每個受測化合物均進行兩 次品評試驗以評估專家小組之再現性。 產品原塑之呈味11式驗·可類似上述般進行。 #·旨味呈味試驗結果

化合物 編號 化合物名稱 呈味數據 實例1 2-((5·(2_甲氧基-4-曱基苯基)_ 1Η-1，2,4-***-3·基硫)甲基） 0比咬 12 mM MSG+1 μΜ cpd 1 強度相 同於 12mM MSG+100 μΜ IMP 實例1 2-((5-(2-甲氧基-4-甲基苯基)_ 1H-1，2,4-***-3-基硫)甲基） 吡啶 1 pMcpd 1(無MSG)強度相同於 12mM MSG 實例3 2-((5-(2,4-二甲基苯基)-1Η-1，2,4·***-3-基硫)甲基)吡啶 12 mM MSG+0.3 μΜ cpd強度相 同於 12mMMSG+100 μΜΙΜΡ 實例4 2-((5-(4-乙基苯基)-1Η-1，2,4_ ***-3-基硫)甲基)吡啶 12 mM MSG+1 μΜ cpd強度相同 於 12mM MSG+100 μΜ IMP 實例4 2-((5-(4-乙基苯基)-1Η-1，2,4-***-3-基硫)甲基)吡啶 1 μΜ cpd 4(無MSG)強度相同於 12mM MSG 實例19 湯使用乙酵母液製備湯 使用2 0 0度之乙醇將本發明之一化合物稀釋至湯中所欲 濃度之1 。可將該化合物經超音波振盪及/或加熱以使 之完全溶於乙醇中。湯之製造係藉由將6 g之植物性固體 高湯湯底加入於一玻璃或陶碗之500 mL熱水中。將該水加 熱至80。(：。該經溶解之固體高湯之MSG濃度為2·2克/升並 不加IMP。將該固體高湯湯底溶解之後’將乙醇母液加至 該湯底。對500 mL之湯加入〇·5 mL 1000x之乙醇母液’使 乙醇之最終濃度為0.1%。若乙醇會干擾湯之呈味’則可製 備較高濃度之乙醇母液，但化合物需可溶解° 108209.doc -126 - ⑧ 1375521 實例20 洋芋片製備 一種包含式（I)化合物之食用上可接受之載劑組合物之製 造係藉由將式⑴之化合物與一鹽混合物（典型為氣化納和 麩酸一鈉之混合物）混合，以添加14%重量比之鹽混合物 至洋芋片而得到含有所欲濃度之MSG和式⑴之化合物之洋 手片。若洋芋片上最後要有1 ppm之化合物則將7 之 該化合物與10 g之鹽及/或MSG混合。使用研钵及杵將該混 合物磨碎直至混合均勻。使用攪拌基機將洋芋片粉碎成均 勻之小片。對每98.6 §之洋芋片各秤出14 g之鹽混合物。 先將該洋芋片碎片於微波中加熱50秒或至溫熱為止。將該 碎片灑在一大片之鋁箔上。將鹽混合物均勻地灑在洋芋片 上。再將該·羊芋片置於塑膠袋内，確定所有的鹽亦放在袋 内。再將該鹽混合物與洋芋片加以振盪以確保該鹽均分地 散佈於洋芋片上。 實例21 果汁製備 使用200度之酒精將式⑴之化合物稀釋成果菜汁中所欲 濃度之1 000倍。將該化合物之酒精溶液進一步與天然及/ 或人工調味料（包括MSG)加以混拌以製造「關鍵」，將該 風味關鍵與一部份之果菜汁濃縮物加以混拌以確保其均 勻。以水將其餘之汁液濃縮物加以稀釋並混合。可現入甜 味劑，例如.HFCS(高果糖玉米糠漿）、阿斯巴甜或蔗糖素 (sucralose)並加以混拌。在最後步驟加入風味/化合物部份 108209.doc •127-

1375521 並加以混拌。 實例22 辣蕃茄汁或血腥碼莉之調製 將式⑴之化合物以乾料之型式加至可包括刪之調味料 混拌物中並徹底混合之。將調味料混拌物分散至一部份之 蕃蘇糊中，加以混拌並將該經混拌之糊進__步混拌至剩下 之糊中。再以水將該糊加以稀釋。其可於高溫之下短時間 加工。

彼等熟習此項技藝去I & 罢有知道可在本發明中進行各種改良及

變化而不遠離本發明 I 乃之範圍及精神。本發明之其他具體實 施例可為彼尊孰羽+ = … 匕項技藝者考量揭示於本發明中之詳述 及實施而知曉。太 冗不說明書及實例僅供作示例之用，本發明 之一些具體會 * 之實際範圍及精神係於下列申請專利範 圍中加以指明。

108209.doc

Claims (1)

13755 旦1公告备1 請專利範圍 第〇951〇39〇6號專利申請赤丨。丨年冬月W日修(更)正未 中文申請專利範圍替換本(lbl··爷4月)-- 1. 一種具有下式之式（IA)化合物： Jp30] CHj一hAr2 ' n 或其食用上可接受之鹽，其中 i) n’為〇、1、2或3，而各個R20係個別選自由下列所 組成之群：羥基、SH、ΝΗ2、鹵素或Cl_C4有機 基， 11) η"為〇、！或2，而各個R3〇係個別選自由下列所絚 成之群：羥基、SH、NH2、鹵素或Cl_C4有機基， iii) X為 NH、〇 ' s、S(O)、S02 或 CH2， iv) Ar係為苯基、D比咬基、β比畊基、啦咬基、咦喃 基、硫代呋喃基、吼咯基、苯并呋喃基、苯并硫 代呋喃基或苯并。比咯基環， ν) hAr1具有下列構造： 办或 (1) X】係為NH、0或S， (2) X2係為N4Cr6，其中r6係為氫、函素或I — C4有機基， (3) X3係為>^或CR6，其中R6係為氫、卣素或 C4有機基，及 vi) hAr2係為吡啶基、^比〃井基或嘧啶基環。 2·如請求項1之化合物，其中該以和心基係個別選自經 108209-1010426.doc 1375521 基、SH、NH2、豳素、烷基、烷氧基、烷氧基院基、經 基烷基、鹵基烷基、CN、CO#、CH〇、C〇R32、 co2R32、醯胺基團' Nhr32、nr32r32，或 sr32 基其中 R32和R32’係個別選出之烷基。 3·如請求項1之化合物，其中該…和…基係個別選自由下 列所組成之群.羥基、氟、氯、ΝΗ2、NHCH3、 N(CH3)2、c〇2Ch3、醞胺基團、sEt、、甲基、乙 基、異丙基'三氟甲基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基和 三氟甲氧基基團。 4.如請求们之化合物，其中Ar係為苯基環，n,係為即， 而各個R係個別選自由下列所組成之群：甲基、乙基、 異丙基、三氟甲基'甲氧基'三氟甲氧基和乙氧基。 5·如請求们之化合物，其中Ar係為咬嘴基環，n，^為μ 2而各個r20係個別選自由下列所組成之群：曱基、乙 基'異兩基、三氟甲基、甲氧基、三氣甲氧基和乙氧 基。 6. 如°月求項1之化合物，其中X為S 、NH 或 Ο。 7. 如°月求項1之化合物，其中X為S。 8，如凊求項1之化合物，其中X為〇。 9.如°月求項1之化合物，其中X丨係為。 1〇·如凊求項1之化合物，其中X2係為N。 U·如=求項！之化合物，其中Χ2係為CH。 12. 如°月求項1之化合物，其中X3係為N。 13. 如凊求項1之化合物，其中X3係為。 108209-1010426.d〇, 1375521 14·如S青求項1之化合物，其中X2和x3係為N。 15·如請求項1之化合物，其中X!係為NH，及X2和X3係為 16·如喷求項1之化合物’其中hAr2具有下列結構：

17.如請求項16之化合物，其中各個R30係個別選自由下列所 組成之群：羥基、氟、氣、nh2、NHCH3、n(ch3)2、 C〇2CH3、醯胺基團、sEt、SCH3、曱基、乙基、異丙 基、三氟f基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基和三氟曱氣 基0 18 ·如味求項1之化合物，其中該°比咬基係為具有下列結樽 之2-。比啶基：

19·如請求項18之化合物，其中η"為0。 20.如請求項18之化合物，其中〇"為i。 2 1 ·如請求項2〇之化合物，其中係選自由下列所組成之 群：〇H、SH、NH2、CH3、CF3、CH2CH3、OCH3、 0CF3、醯胺基團、NHCH3和 N(CH3)2。 22·如請求項1之化合物，其係由式（IB)之結構表示： 108209-I010426.doc 1375521 或 (RV^x-^t>R3〇)ni( ^ (IB) :¾ 今令。)η·. 或其食用上可接受之鹽，其中 η'為〇、1、2或3，且各個R20係個別選自羥基、 SH、NH2、鹵素和選***基、烧氧基、院氧基·烧 基、羥基烷基、鹵基烷基、CN、C02H、CHO、 COR21、C02R21、NHR21、NR21R21’或 SR21 基之 C,- C4基’其中R21和Rn·係為個別選出之烷基， η"為0、1或2 ’且备個R30係個別選自羥基、SH、 ΝΗ2、鹵素和選自烷基、烷氧基、烷氧基_烷基、 經基烷基、齒基烷基、CN、C02H、CHO、 COR32、co2r32、酿胺基團、NHR32、NR32R32'或 SR32基之C丨-C：4基，其中R32和R32·係為個別選出之 烷基， X為 NH、〇、s、S(o)、S〇2或 CH2， Ar係為苯基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、呋喃 基、硫代呋喃基或吼咯基環。 23.如請求項丨之化合物’其係選自由下列所組成之群： 2-((5-(2-甲氧基-4-甲基苯基y η-1，2,4-***-3-基硫）甲 基）°比啶； 2 ((5-(2,4-一甲基笨基）_ιη_1，2,4-三0坐-3-基硫）甲基）〇比 啶； 108209-1010426.doc 1375521 2-((5-(4-乙基苯基）-1Η-1，2,4-***-3-基硫）曱基）吡啶； 2-((5-(4,5-二曱基呋喃-2-基）-1Η-1，2,4-***-3-基硫）甲 基）吡啶； 2-((5-(4-乙基-2-甲基苯基）***_3基硫）甲 基）吡啶； 2-((5-(4-乙基-2 -曱乳基苯基）_ιη_1，2,4-三。坐-3-基硫）甲 基）吡啶； 2-((5-ρ-甲本基- 2Η-Ι，2,4-三。坐-3-基硫）曱基）d比咬； 2-((5-(2,3-二甲氧基苯基***_3_基硫）曱基） σ比咬； 2-((5-(4-甲乳基-2-甲基苯基）_2Η-1，2,4-三>»坐-3-基硫）曱 基）吡啶； 2-((5-(2,4-二曱氧基苯基）_2只-1，2,4-三唾-3-基硫）甲基） 。比。定； 2-((5_(4·異丙基苯基）·2Η-1，2,4·***-3-基硫）甲基）〇比 啶； 2-((5-(4-甲氧基苯基）-2Η-1，2,4-***-3-基硫）甲基”比 啶； 2-((5-(4-乙氧基苯基）_2Η-1，2,4-***-3-基硫）甲基）咐 啶； 2-((5-m-曱苯基-2Η-1，2,4-三0坐-3-基硫）甲基比咬； 2-((5-(2,4-二曱氧基苯基）_2Η-1，2,4-***-3-基硫）曱 基）-5_甲基吼σ定； 2-((5-0-甲本基_2Η·1，2,4-三0坐-3-基硫）曱基）〇比〇定； 108209-1010426.doc 1375521 2-((5-(2-甲氧基苯基***-3-基硫）甲基）。比 啶； 2·((5_(2-氣苯基）-2H- 1,2,4-***-3-基硫）甲基）吡啶； 2-((5-(3-氣苯基）-2H- 1，2,4-***-3-基硫）曱基）吡啶； 2((5·(3,5 - 一曱氧基苯基）-2Η-1，2,4 -三。坐-3-基硫）曱基） 吡咬； 2-((5-苯基-2H-1，2,4-***-3-基硫）曱基比啶； 2-((5-(3,4-二甲氧基苯基）-2H-1,2,4-***-3·基硫）甲基） 0比啶； 2-((5-(2-己氧基苯基）-2H-1，2,4-***-3-基硫）曱基）〇比 啶； 2-((5-(苯并[d][l，3]二氧雜-5-基）-2Η-1，2,4-***-3-基 硫）曱基）0比咬； 2-((5-(苯并[d][l，3]二氧雜-4-基）-2Η-1，2,4-***-3-基 硫）曱基）β比咬； 2-((5-(苯并°夫°南-2-基）-1Η-1，2,4-三》坐-3-基琉）甲基）处 啶；及 2-(2-(5-(3,5-二曱氡基苯基）-2Η-1，2,4-***-3-基硫）乙 基）吡啶； 或其食用上可接受之鹽。 24. —種可食用組合物’其包含如請求項1至23中任一項所 述之式（ΙΑ)或（ΙΒ)化合物。 25. 如請求項24之可食用組合物，其係為人類攝取之食品或 飲料產品。 I08209-1010426.doc -6- 26·如請求項25之可食用組合物， .^ 勿其中該食品或飲料產品選 自由下列所組成之群：糕點、烘培產品、冰淇淋、乳製 :、甜或喊香點心、點心棒、代餐產品、即食餐、湯、 :大利麵、麵條、罐頭食品、冷; 東食品、乾燥食品、冷 藏食品、油類和脂類、嬰兒食品和塗醬。 27. 如請求項25之可食用組合物， ^ 、 切其中該食品或飲料產品包 3 —或多種肉類、家禽類、 ( 筲 魚類、蔬菜、縠類或水果。 28. 如請求項25之可食用 ’ 13勿，其中該食品或飲料產品係 為冷凍食品、未經亨镧夕各〇 〇 ，，、調之食°σ或經完全或部份烹調之食 品0 A:請求項25之可食用組合物，其中該食品或飲料產品係 為湯、經脫水或濃縮之湯品或乾燥湯品。 3〇.如請求項25之可食用組合物，其中該食品或飲料產品係 為點心食品。 31.如請求項25之可食用6日人此 斗丄 用、，且π物’其令該食品或飲料產品係 烹調用辅助產品、脾今+ 腸&溶液產品、膳食強化食品、調味 料或調味料混合物。 月東項25之可食用組合物’其中該食品或飲料產品係 為飲料、飲料混合物或飲料濃縮物。 ”月求項25之可食用組合物，其中該食品或飲料產品係 為汽水或果汁。 34·如請求項25之可食用心Λ | 用、、且合物’其中該食品或飲料產品係 為酒精性飲料。 3 5.如晴求項2、5之可含用&人 用組合物，其中該式（ΙΑ)或（ΙΒ)化合 108209-1010426.doc 1375521 物係以約Ο. 〇 1 ppm至約3 〇 ppm之濃度存在。 3 6·如請求項25之可食用組备物，其中該式（ΙΑ)或（IB)化合 物係以約〇. 1 ppm至約3. ppm之漠度存在。 37. —種用以調節可食用組合物之旨味呈味之方法，其包 含： a) 提供一種可食用組合物，及 b) 將該可食用組合物與至少一種如請求項i至23中任一 項所述之式（IA)或（IB)化合物或其食用上可接受之鹽合 併，據此形成經改良f食声缉合物。 38'如锖求臀37走-方法’其+該可I:用組合物為人類攝奴之 食品或飲料產品。 39;如―讀求項37之方法，其巾該式(ja)或（ΙΒ)化合物係以約 0.01 ppm至約 30 ppm之濃度存在―。 “·”一：“ V, 108209-1010426.doc