TWI429404B - 異山梨醇衍生物及彼等作為風味改良劑、促味劑及促味增強劑之用途 - Google Patents
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Description
本發明係關於異山梨醇衍生物及彼等作為食品、飲料及其他可食或不可食組合物之風味或促味改良劑之用途，諸如一或多種調味劑及風味或促味增強劑，尤其鮮味("umami")促味改良劑、鮮味調味劑及鮮味風味增強劑。
本申請案主張2008年3月3日申請且標題為"ISOSORBIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS FLAVOR MODIFIERS,TASTANTS,AND TASTE ENHANCERS"之美國臨時申請案第61/033,140號及2008年12月19日申請且標題為"ISOSORBIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS FLAVOR MODIFIERS,TASTANTS,AND TASTE ENHANCERS"之美國臨時申請案第61/139,421號之優先權，該等申請案之全文內容以引用的方式併入本文中以用於所有目的。
幾個世紀以來，已將各種天然及非天然組合物及/或化合物添加至食品、飲料及/或可食組合物中以改良其味道。儘管長久以來已知僅存在少數基本類型之"味道"(甜味、酸味、苦味、鹹味及鮮味("umami"/savory))，但未充分瞭解味覺之生物及生物化學基礎，且多數味道改善或味道改良劑主要藉由簡單試誤法發現。
五種已知基本味道之一為目前通常添加至多種食品及飲料組合物中以理想地改良其"鮮味"風味之麩胺酸一鈉("MSG")之"鮮味"風味。已知MSG在一些人中產生不利反應，但在鑑別MSG之人造替代品方面之進展極小。已知少數天然存在之物質可增加或增強MSG作為鮮味調味劑之效用，因此特定調味應用需要較少MSG。舉例而言，已知天然存在之核苷酸化合物肌苷一磷酸(IMP)或鳥苷一磷酸(GMP)對MSG之鮮味味道具有協同及/或倍增效應。然而，IMP及GMP合成或由天然來源分離及純化困難且昂貴且因此在食品組合物之實際應用中受到諸多商業需要之限制。提供及/或置換MSG本身之風味或使例如為置換對IMP或GMP添加劑之需要而存在之任何MSG之效用倍增之較不昂貴化合物可具有極高價值。若化合物可在低濃度下使用，則此尤其屬實，以便將成本及可能之健康風險最小化。
近年來，在生物技術方面且尤其在瞭解味覺之潛在生物及生物化學現象方面已取得實質進展。舉例而言，最近已鑑別哺乳動物中涉及味覺之味覺受體蛋白。詳言之，已鑑別咸信涉及味覺之G蛋白偶聯受體之兩個不同家族：T2R及T1R。(參見，例如Nelson等人，Cell(2001)106(3):381-390；Adler等人，Cell(2000)100(6):693-702；Chandrashekar等人，Cell(2000)100:703-711；Matsunami等人，Nature(2000)404:601-604；Li等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA(2002)99:4962-4966；Montmayeur等人，Nature Neuroscience(2001)4(S):492-498：美國專利第6,462,148號；及PCT公開案WO 02/06254、WO 00/63166先前技術、WO 02/064631及WO 03/001876，及美國專利公開案US 2003-0232407 A1)。以上即述之論文、專利申請案及發證專利的整個揭示內容以引用的方式併入本文中以用於所有目的，其揭示內容包括：a)T2R及T1R哺乳動物味覺受體蛋白之特性及結構之彼等揭示內容；b)在細胞株中人工表現彼等受體之方法；c)使用所得細胞株篩檢作為潛在"鮮味"調味劑之化合物；及d)在目標化合物存在下藉由螢光成像量測T1R1/T1R3或T1R2/T1R3受體活性之檢定及/或高產量篩檢。
雖然T2R家族包括逾25種涉及苦味味覺之基因，但T1R家族僅包括三個成員T1R1、T1R2及T1R3。(參見Li等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA(2002)99:4962-4966)。最近WO 02/064631及/或WO 03/001876中揭示某些T1R成員當共同表現於合適哺乳動物細胞株中時組合以形成功能性味覺受體。特定言之，發現T1R1及T1R3於合適宿主細胞中之共同表現產生對包括麩胺酸一鈉之鮮味味道刺激物有反應的功能性T1R1/T1R3鮮味("umami")味覺受體。(參見Li等人(同上))。
最近，本申請人中有些已申請某些美國及國際專利申請案，該等案揭示某些化合物作為鮮味及/或甜味促味劑及/或MSG之"鮮味"味道及/或多種天然及人造甜味劑之甜味味道的協同增強劑之用途。參見，例如2003年8月6日申請之美國臨時專利申請案第60/494,071號；2004年3月9日申請之美國臨時專利申請案第60/552,064號；2004年8月6日申請及2005年4月21日以美國專利公開案第US-2005-0084506-A1號公開之美國實用專利申請案第10/913,303號；及2004年8月6日申請及2005年5月12日以PCT公開案WO 2005/041684公開之PCT專利申請案第PCT/US04/25419號；及2005年2月17日公開之PCT公開案WO 2005/015158。以上即述之專利申請案之全部揭示內容以引用的方式併入本文中以用於所有目的，該等揭示內容包括可充當潛在"鮮味"或甜味調味劑或增強劑之化合物之特性及結構之彼等揭示內容。然而，對新穎且經改良之促味增強化合物存在持續需要。
在一態樣中，本發明提供一種具有結構式(I)之化合物，
或其鹽、溶劑合物、N-氧化物、酯及/或前藥，其中：A為芳基、雜芳基或共價鍵；Y為氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、雜環基烷基、經取代之雜環基烷基、碳環基、經取代之碳環基、醯基、鹵基、-CN、-NO2
、-OR1
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-、-C(O)-C(O)-NR4
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)-或-P(O)R3
-；Z為烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、雜環基烷基、經取代之雜環基烷基、碳環基或經取代之碳環基；R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R6
及R7
各自獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、碳環基、經取代之碳環基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基；且其限制條件如下：(a)若A為***或四唑，則-X-Z不為-O-烷基、-O-醯基或磺醯胺基；(b)若A為四唑且Z為環己基，則X不為-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-；且(c)若A為共價鍵，則Y不為氫。
在另一態樣中，本發明提供一種包含式(I)化合物之組合物：
或其鹽、溶劑合物、N-氧化物、酯及/或前藥，其中：A為芳基、雜芳基或共價鍵；Y為氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、雜環基烷基、經取代之雜環基烷基、碳環基、經取代之碳環基、醯基、鹵基、-CN、-NO2
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、R2
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及R7
各自獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、碳環基、經取代之碳環基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基。
在另一態樣中，本發明提供一種調節組合物之鮮味味道的方法，其包含將組合物與至少一種式(I)化合物：
或其鹽、溶劑合物、N-氧化物、酯及/或前藥組合，其中：A為芳基、雜芳基或共價鍵；Y為氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、雜環基烷基、經取代之雜環基烷基、碳環基、經取代之碳環基、醯基、鹵基、-CN、-NO2
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各自獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、碳環基、經取代之碳環基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基。
參考以下本發明之各種實施例及其中所包括之實例的詳細說明且參考化學圖式及表及彼等以上及以下描述可更容易理解本發明。在揭示及描述本發明之化合物、組合物及/或方法之前，應瞭解，除非由申請專利範圍另外特別指示，否則本發明不限於特定食品或食品製備方法、特定可食載劑或調配物，或將本發明之化合物調配成意欲經口投與之可食產品或組合物之特定方式，此係因為如一般熟習相關技術者所熟知，該等情況當然可改變。亦應瞭解，本文所用之術語僅用於描述特定實施例之目的且不意欲具有限制性。
"食用上可接受之載劑或賦形劑"為固體或液體介質及/或組合物，其係用以製備本發明化合物之所要分散劑型，以將本發明之化合物以分散/稀釋形式投與，以便使本發明之化合物的生物效用最大化。食用上可接受之載劑包括許多常見食品成份，諸如處於中性、酸性或鹼性pH之水、水果或蔬菜汁、醋、鹵汁、啤酒、酒、天然水/脂肪乳液(諸如牛奶或煉乳)、食用油及起酥油、脂肪酸及其烷基酯、丙二醇之低分子量寡聚物、脂肪酸之甘油酯及該等疏水物質於水性介質中之分散液或乳液、鹽(諸如氯化鈉)、小麥粉、溶劑(諸如乙醇)、固體食用稀釋劑(諸如蔬菜粉或麵粉)或其他液體媒劑；分散或懸浮助劑；表面活性劑；等張劑；增厚劑或乳化劑、防腐劑；固體黏合劑；潤滑劑及其類似物。
"風味"在本文中係指個體之味覺及/或嗅覺，其包括甜味、酸味、鹹味、苦味、鮮味及其他者。個體可為人類或動物。
"調味劑"在本文中係指誘發動物或人類之風味或味道之化合物或其生物學上可接受之鹽。
"風味改良劑"在本文中係指調節(包括增強或加強及誘發)天然或合成調味劑在動物或人類中之味道及/或氣味之化合物或其生物學上可接受之鹽。
"風味增強劑"在本文中係指增強及/或倍增天然或合成調味劑之味道或氣味的化合物或其生物學上可接受之鹽，或包含風味增強劑之可食組合物。
"鮮味風味"在本文中係指通常在動物或人類中由MSG(麩胺酸一鈉)誘發之鮮味("umami")味道。
"鮮味調味劑"、"鮮味化合物"或"鮮味受體活化化合物"在本文中係指在個體中引發可偵測鮮味風味之化合物或其生物學上可接受之鹽(例如MSG(麩胺酸一鈉))，或活體外活化T1R1/T1R3受體之化合物。個體可為人類或動物。本發明之化合物為鮮味調味劑/化合物。
"鮮味風味改良劑"在本文中係指在動物或人類中調節(包括增強或加強、誘發及阻斷)天然或合成鮮味調味劑(例如，麩胺酸一鈉(MSG))之鮮味味道的化合物或其生物學上可接受之鹽。
"鮮味風味增強劑"在本文中係指在動物或人類中增強或加強天然或合成鮮味調味劑(例如，麩胺酸一鈉(MSG))之鮮味味道的化合物或其生物學上可接受之鹽。
"鮮味受體活化化合物"在本文中係指一種活化鮮味受體(諸如T1R1/T1R3受體)之化合物。
"鮮味受體調節化合物"在本文中係指一種調節(活化、增強或阻斷)鮮味受體之化合物。
"鮮味受體增強化合物"在本文中係指一種增強或加強天然或合成鮮味受體活化化合物(例如麩胺酸一鈉(MSG))之效應的化合物。
"鮮味風味調節量"在本文中係指在可食或醫藥產品或組合物中足以改變(增加或降低)足以由人類個體察覺之鮮味味道的式(I)化合物或者其前驅物之量。在本發明之許多實施例中，需要存在至少約0.001ppm之雜環化合物以便大多數人類個體察覺包含該雜環化合物之可食組合物之鮮味風味的調節。為在經濟上提供合乎需要之鮮味風味調節程度所常用之濃度可為約0.001ppm至100ppm之寬範圍，或約0.1ppm至約10ppm之窄範圍。鮮味風味調節量之替代範圍可為約0.01ppm至約30ppm，約0.05ppm至約15ppm，約0.1ppm至約5ppm或約0.1ppm至約3ppm。
"鮮味風味增強量"在本文中係指在可食或醫藥產品或組合物中足以增強天然或合成調味劑(例如麩胺酸一鈉(MSG))之如由動物或人類所察覺之味道的化合物之量。鮮味風味增強量可為約0.001ppm至100ppm之寬範圍，或約0.1ppm至約10ppm之窄範圍。鮮味風味增強量之替代範圍可為約0.01ppm至約30ppm，約0.05ppm至約15ppm，約0.1ppm至約5ppm或約0.1ppm至約3ppm。
"鮮味受體調節量"在本文中係指足以調節(活化、增強或阻斷)鮮味味道受體蛋白之化合物的量。在本發明之許多實施例中，鮮味受體調節量為至少約1pM，或至少約1nM，或至少約10nM，或至少約100nM(亦即約0.1μM)。"T1R1/T1R3受體調節或活化量"為足以調節或活化T1R1/T1R3受體之化合物的量。此等量較佳與鮮味受體調節量相同。
"鮮味受體"為可由鮮味化合物調節之味覺受體。鮮味受體較佳為G蛋白偶聯受體，且鮮味受體更佳為T1R1/T1R3受體。
本發明之化合物調節鮮味受體且較佳為T1R1/T1R3受體之促效劑。此受體之促效劑具有活化G蛋白信號級聯之效應。多數情況下，該化合物對於受體之此促效效應亦在味覺測試中產生察覺之鮮味風味。因此，需要該等本發明化合物充當例如可食產品中不為一些人所良好耐受之MSG之置換劑或增強劑。
此外，此促效效應亦促成協同鮮味味道效應，此發生於本發明之化合物與另一種鮮味調味劑(諸如MSG)組合時。習知將核苷酸IMP或GMP添加至MSG中以加強MSG之鮮味風味，以使得與單獨MSG相比，為提供相同鮮味風味所需的MSG相對較少。因此，理想地，本發明之化合物與另一種鮮味調味劑(諸如MSG)之組合有利地消除對添加昂貴核苷酸(諸如IMP)作為風味增強劑之需要，同時與單獨鮮味化合物或MSG相比、同時降低或消除為提供相同之鮮味風味所需之鮮味化合物(諸如MSG)的量。
"協同效應"係關於與與各單獨化合物關聯之味道效應或風味關聯效應之總和相比，鮮味化合物或受體活化化合物組合之經增強之鮮味風味。在鮮味增強劑化合物之情況下，具有2.0或大於2.0或較佳5.0或大於5.0或10.0或大於10.0或15.0或大於15.0之EC50
比率(如下文所定義)之式(I)化合物指示對MSG之效用存在協同效應。
當本文中所述之化合物包括一或多個對掌中心時，該等對掌中心之立體化學構型可獨立地為R或S構型，或兩種構型之混合物。對掌中心可進一步指定為R或S，或R,S，或d,D、l,L，或d,l、D,L。相應地，若本發明之化合物可以光活性形式存在，則其可以對映異構體之外消旋混合物形式或以呈實質上經分離及經純化形式之分離對映異構體之任一形式或以包含任何相對比例之對映異構體之混合物存在。在本文申請專利範圍中如此指示之情況下，若出於健康或功效原因需要所揭示之潛在光活性雜環化合物之單一對映異構體，則其較佳以至少約80%或至少約90%或至少約95%或至少約98%或至少約99%或至少約99.5%之對映異構過量存在。
如本文所用之"烴殘基"或"烴基"係指僅含有碳及氫原子之較大化合物內之化學亞基團。烴殘基可為脂族或芳族、直鏈、環狀、支鏈、飽和或不飽和基團。在許多實施例中，烴殘基具有有限尺寸及分子量且可包含1至18個碳原子、1至16個碳原子、1至12個碳原子、1至10個碳原子、1至8個碳原子、1至6個碳原子或1至4個碳原子。
烴殘基當描述為"經取代"時，除取代基殘基之碳及氫原子外，亦含有以下各者或經以下各者取代：一或多個獨立選擇之雜原子(諸如O、S、N、P)或鹵素(氟、氯、溴及碘)，或一或多個含有雜原子之取代基(OH、NH2
、NO2
、SO3
H及其類似基團)。經取代之烴殘基亦可含有羰基、胺基、羥基及其類似基團，或含有***烴殘基之"主鏈"中之雜原子。
如本文所用之"無機"基團或殘基係指本文中所揭示或所主張之有機分子上具有1至16個原子之中性、陽離子型或陰離子型基團取代基，該等原子不包括碳但含有週期表之其他雜原子，較佳包括一或多個獨立選自由H、O、N、S組成之群的原子、一或多個鹵素或鹼金屬或鹼土金屬離子。無機基團之實例包括(但不限於)H、Na+
、Ca++
及K+
、包括氟、氯、溴及碘之鹵素、OH、SH、SO3
H、SO3 -
、PO3
H、PO3 -
、NO、NO2
或NH2
及其類似基團。
如本文所用之術語"烷基"、"烯基"及"炔基"包括直鏈及支鏈及環狀單價取代基，"烷基"、"烯基"及"炔基"分別為飽和基團、具有至少一個雙鍵之不飽和基團及具有至少一個三鍵之不飽和基團。
"烷基"係指可藉由自具有直鏈或支鏈碳鏈之非環烴化合物之結構中移除氫且用另一原子或有機或無機取代基置換該氫原子而在概念上由烷烴形成之烴基。在本發明之某些實施例中，烷基為"C1至C6烷基"，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、第三戊基、己基及其類似基團。本發明之許多實施例包含"C1至C4烷基"(或者稱為"低碳烷基")，其包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。本發明之一些較佳烷基具有三個或三個以上碳原子，較佳3至16個碳原子，4至14個碳原子，或6至12個碳原子。
術語"烯基"在結構上類似於包含至少一個碳碳雙鍵之烷基。在一些實施例中，烯基為"C2至C7烯基"，例如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基，以及具有直鏈及支鏈之二烯及三烯。在其他實施例中，烯基限於2至4個碳原子。
術語"炔基"類似於包含至少一個碳碳三鍵之烷基。較佳炔基為"C2至C7炔基"，諸如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、5-庚炔基，以及具有直鏈及支鏈之二炔及三炔，包括烯-炔。
術語"經取代之烷基"、"經取代之烯基"、"經取代之炔基"及"經取代之伸烷基"表示如本文所述之烷基、烯基或炔基，其中一或多個氫原子在概念上已經一或多個且較佳一或兩個獨立選擇之有機或無機取代基取代，該等取代基可包括鹵素、羥基、胺基、SH、C1至C7烷氧基或烷氧基-烷基、側氧基、C3至C7環烷基、萘基、胺基、(經單取代之)胺基、(經雙取代之)胺基、胍基、雜環、經取代之雜環、咪唑基、吲哚基、吡咯啶基、C1至C7醯基、C1至C7醯氧基、硝基、羧基、胺甲醯基、羧醯胺、N-(C1至C6烷基)羧醯胺、N,N-二(C1至C6烷基)羧醯胺、氰基、甲磺醯胺基、硫醇、C1至C4烷基硫基或C1至C4烷基磺醯基。經取代之烷基可經相同或不同取代基取代一次或多次，且較佳一次或兩次。在本發明之許多實施例中，實質烷基之取代基之較佳群組包括羥基、氟基、氯基、NH2
、NHCH3
、N(CH3
)2
、CO2
CH3
、SEt、SCH3
、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。在包含上列取代基之本發明之許多實施例中，取代基之更佳群組包括羥基、SEt、SCH3
、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基及三氟甲氧基。
以上經取代之烷基的實例包括2-側氧基-丙-1-基、3-側氧基-丁-1-基、氰基甲基、硝基甲基、氯甲基、三氟甲基、羥甲基、四氫哌喃基氧基甲基、三苯甲基氧基甲基、丙醯基氧基甲基、胺基甲基、羧甲基、烯丙氧基羰基甲基、烯丙氧基羰基胺基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、第三丁氧基甲基、乙醯氧基甲基、氯甲基、三氟甲基、6-羥基己基、2,4-二氯(正丁基)、2-胺基丙基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-溴乙基、2-氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、1-碘乙基、2-碘乙基、1-氯丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、1-溴丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2-胺基乙基、1-胺基乙基、N-苯甲醯基-2-胺基乙基、N-乙醯基-2-胺基乙基、N-苯甲醯基-1-胺基乙基、N-乙醯基-1-胺基乙基及其類似基團。
經取代之烯基的實例包括苯乙烯基、3-氯-丙烯-1-基、3-氯-丁烯-1-基、3-甲氧基-丙烯-2-基、3-苯基-丁烯-2-基、1-氰基-丁烯-3-基及其類似基團。幾何異構性並不關鍵，且可包括所給經取代之雙鍵的所有幾何異構體。
經取代之炔基的實例包括苯基乙炔-1-基、1-苯基-2-丙炔-1-基及其類似基團。
"雜烷基"係指其中碳原子(及視情況任何所結合之氫原子)中之一或多者彼此獨立地各自經相同或不同雜原子或雜原子基團置換之烷基。可置換碳原子之典型雜原子或雜原子基團包括(但不限於)O、S、N、Si、-NH-、-S(O)-、-S(O)2
-、-S(O)NH-、-S(O)2
NH-及其類似基團及其組合。雜原子或雜原子基團可位於烷基、烯基或炔基之任何內部位置。可包括於此等基團中之典型雜原子基團包括(但不限於)-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR2
-、=N-N=、-N=N-、-N=N-NR2
、-PR-、-P(O)2
-、-POR-、-O-P(O)2
-、-SO-、-SO2
-、-SnR2
-及其類似基團，其中R各自獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、環烷基、經取代之環烷基、環雜烷基、經取代之環雜烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基。
"鹵烷基"為其中相應烷基之一或多個氫已經鹵素原子(氟、氯、溴及碘)置換之經取代之烷基。較佳鹵烷基可具有1至4個碳原子。較佳鹵烷基之實例包括三氟甲基及五氟乙基。
鹵烷氧基為其中烷氧基之R基的一或多個氫為鹵素原子(氟、氯、溴及碘)之烷氧基。較佳鹵烷氧基可具有1至4個碳原子。較佳鹵烷氧基之實例包括三氟甲氧基及五氟乙氧基。
術語"側氧基"表示與兩個其他碳原子所鍵結之碳原子經與該碳原子雙鍵鍵結之氧原子取代，藉此形成酮基。
"烷氧基"("alkoxy"或"alkoxyl")係指-OR基團，其中R為烷基。在一些實施例中，烷氧基可為C1至C8烷氧基，且在其他實施例中可為C1至C4烷氧基，其中R為低碳烷基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基及類似烷氧基。術語"經取代之烷氧基"意謂R基為經取代之烷基。經取代之烷氧基的實例包括三氟甲氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基及烷氧基烷基，諸如甲氧基甲基、甲氧基乙基、聚氧乙烯、聚氧丙烯及相似基團。
"烷基胺"係指-NHR或-NR2
，其中各R獨立地為烷基。在一些實施例中，烷基胺可為C1至C8烷基胺，且在其他實施例中可為C1至C4烷基胺(其中R為低碳烷基)，諸如甲胺、乙胺、丙胺、N,N-甲基乙基胺、N,N-二甲基胺、N,N-二乙基胺、N,N-二異丙基胺及類似烷基胺基團。
"烷氧基烷基"係指-R-O-R'基團，其中R及R'為烷基。在一些實施例中，烷氧基烷基可為C1至C8烷氧基烷基，且在其他實施例中可為C1至C4烷氧基烷基。在許多實施例中，R與R'均為低碳烷基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基及類似烷氧基。烷氧基烷基之實例包括甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基及甲氧基丁基及相似基團。
"醯氧基"係指RCO2
-酯基，其中R為烷基、環烷基、芳基、雜芳基、經取代之烷基、經取代之環烷基、經取代之芳基或經取代之雜芳基，其中R基包含1至7個或1至4個碳原子。在許多實施例中，R為烷基，且該等醯氧基例如甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、特戊醯氧基、戊醯氧基、己醯氧基、庚醯氧基及其類似基團。在其他實施例中，R基為C1-C4烷基。
如本文所用之"醯基"涵蓋經由羰基與其他有機殘基偶合以形成酮基之烷基、烯基、炔基及相關雜形式之定義。較佳醯基為"C1至C7醯基"，諸如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、特戊醯基、己醯基、庚醯基、苯甲醯基及其類似基團。更佳醯基為乙醯基及苯甲醯基。
術語"經取代之醯基"表示其中R基經一或多個且較佳一或兩個以下基團取代之醯基：鹵素、羥基、側氧基、烷基、環烷基、萘基、胺基、(經單取代之)胺基、(經雙取代之)胺基、胍基、雜環、經取代之雜環、咪唑基、吲哚基、吡咯啶基、C1至C7烷氧基、烷氧基-烷基、C1至C7醯基、C1至C7醯氧基、硝基、C1至C6烷基酯、羧基、烷氧基羰基、胺甲醯基、羧醯胺、N-(C1至C6烷基)羧醯胺、N,N-二(C1至C6烷基)羧醯胺、氰基、甲磺醯按基、硫醇、C1至C4烷基硫基或C1至C4烷基磺醯基。經取代之醯基可經相同或不同取代基取代一次或多次且較佳一次或兩次。
C1至C7經取代之醯基的實例包括4-苯基丁醯基、3-苯基丁醯基、3-苯基丙醯基、2-環己基乙醯基、環己羰基、2-呋喃酮基(2-furanoyl)及3-二甲基胺基苯甲醯基。
如本文所用之"碳環基"表示具有以一或多個環結構所連接之一些或所有碳原子之飽和、不飽和或部分飽和烴基。碳環基包括環烷基、伸環烷基、環烯基、伸環烯基及其類似基團，諸如環己基亞甲基。
環烷基在結構上與其中一或多個氫原子已經有機或無機取代基置換之環狀單環或二環烴化合物相關。本發明之環烷基包含至少3至12個或更佳3至8個環碳原子或更佳4至6個環碳原子。該等環烷基殘基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基環及飽和雙環或稠合多環環烷，諸如十氫萘基、多環降基或金剛烷基及其類似基團。
較佳環烷基包括"C3至C7環烷基"，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。類似地，術語"C5至C7環烷基"包括環戊基、環己基或環庚基環。
"經取代之環烷基"表示經1至4個或較佳1或2個獨立選自以下各基團之取代基取代之如上所定義之環烷基環：鹵素、羥基、C1至C4烷基硫基、C1至C4烷基亞碸、C1至C4烷基磺醯基、經取代之C1至C4烷基硫基、經取代之C1至C4烷基亞碸、經取代之C1至C4烷基磺醯基、C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、經取代之C1至C6烷基、C1至C4烷氧基-烷基、側氧基(經單取代之)胺基、(經雙取代之)胺基、三氟甲基、羧基、苯基、經取代之苯基、苯硫基、苯基亞碸、苯磺醯基、胺基。在經取代之環烷基的許多實施例中，經取代之環烷基具有1、2、3或4個獨立選自以下各基團之取代基：羥基、氟基、氯基、NH2
、NHCH3
、N(CH3
)2
、CO2
CH3
、SEt、SCH3
、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。
術語"伸環烷基"意謂如上所定義之環烷基，其中環烷基係在兩個位置處鍵結，從而將兩個其他獨立基團連接在一起。類似地，術語"經取代之伸環烷基"意謂伸環烷基，其中環烷基係在兩個位置處鍵結，從而將兩個其他獨立基團連接在一起且進一步帶有至少一個其他取代基。
術語"環烯基"較佳表示1-環戊烯基、2-環戊烯基或3-環戊烯基環、1-環己烯基、2-環己烯基、3-環己烯基或4-環己烯基環或1-環庚烯基、2-環庚烯基、3-環庚烯基、4-環庚烯基或5-環庚烯基環，而術語"經取代之環烯基"表示經取代基取代之以上環烯基環，取代基較佳為C1至C6烷基、鹵素、羥基、C1至C7烷氧基、烷氧基-烷基、三氟甲基、羧基、烷氧基羰基、側氧基、(經單取代之)胺基、(經雙取代之)胺基、苯基、經取代之苯基、胺基或經保護之胺基。
術語"伸環烯基"意謂如上所定義之環烯基環，其中環烯基係在兩個位置處鍵結，從而將兩個其他獨立基團連接在一起。類似地，術語"經取代之伸環烯基"意謂較佳經以下各基團進一步取代之伸環烯基：鹵素、羥基、C1至C4烷基硫基、C1至C4烷基亞碸、C1至C4烷基磺醯基、經取代之C1至C4烷基硫基、經取代之C1至C4烷基亞碸、經取代之C1至C4烷基磺醯基、C1至C6烷基、C1至C7烷氧基、經取代之C1至C6烷基、C1至C7烷氧基-烷基、側氧基、(經單取代之)胺基、(經雙取代之)胺基、三氟甲基、羧基、烷氧基羰基、苯基、經取代之苯基、苯硫基、苯基亞碸、苯磺醯基、胺基或經取代之胺基。
術語"雜環基"或"雜環"表示視情況經取代之3員至8員環，其具有一或多個以環連接之碳原子，亦包含1至5個***環中之環雜原子(諸如氧、硫及/或氮)。此等雜環可為飽和、不飽和或部分不飽和雜環，但較佳為飽和雜環。較佳不飽和雜環包括呋喃基、硫基呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并噁唑、苯并噻唑、喹啉基及類似雜芳環。較佳飽和雜環包括哌啶基、氮丙啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、吡咯基及四氫噻吩基環。
術語"經取代之雜環"意謂上述雜環經例如一或多個且較佳一或兩個相同或不同取代基取代，此等取代基較佳可為鹵素、羥基、硫基、烷基硫基、氰基、硝基、C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、經取代之C1至C4烷氧基、烷氧基-烷基、C1至C4醯基、C1至C4醯氧基、羧基、烷氧基羰基、羧甲基、羥甲基、烷氧基-烷胺基、(經單取代之)胺基、(經雙取代之)胺基、羧醯胺、N-(C1至C6烷基)羧醯胺、N,N-二(C1至C6烷基)羧醯胺、三氟甲基、N-((C1至C6烷基)磺醯基)胺基、N-(苯磺醯基)胺基，或經稠環(諸如苯并環)取代。在經取代之雜環基的許多實施例中，經取代之環烷基具有1、2、3或4個獨立選自以下各基團之取代基：羥基、氟基、氯基、NH2
、NHCH3
、N(CH3
)2
、CO2
CH3
、SEt、SCH3
、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。
"芳基"係指包含至少一個六員芳族"苯"環之單環、經連接之雙環或經稠合之雙環基團。芳基較佳包含6與12個之間的環碳原子，且例如苯基、聯苯基、萘基、二氫茚基及四氫萘基。芳基可視情況經各種有機及/或無機取代基取代，其中經取代之芳基以及所有其取代基包含6與18個之間或較佳6與16個之間的總碳原子。較佳可選取代基包括1、2、3或4個獨立選自以下各基團之取代基：羥基、氟基、氯基、NH2
、NHCH3
、N(CH3
)2
、CO2
CH3
、SEt、SCH3
、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。
術語"雜芳基"意謂雜環芳基衍生物，其較佳含有具有1至4個***不飽和且共軛之雜環中之獨立選自氧、硫及/或氮之雜原子的五員或六員共軛及芳環系統。雜芳基包括單環雜芳族部分、經連接之雙環雜芳族部分或經稠合之雙環雜芳族部分。雜芳基之實例包括吡啶基、嘧啶基及吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、呋喃基、硫基呋喃基、噁唑基、異噁唑基、鄰苯二醯亞胺基、噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基，或直接鍵結苯基、吡啶基或吡咯基環之呋喃或噻吩及類似不飽和及共軛雜芳環。依據遍及環系統之電子分布具有芳族特徵之任何單環、經連接之雙環或經稠合之雙環雜芳環系統包括於此定義中。通常，雜芳環系統含有3-12個環碳原子及1至5個獨立選自氧、氮及硫原子之雜原子。
術語"經取代之雜芳基"意謂使上述雜芳基經例如一或多個且較佳一或兩個相同或不同取代基取代，此等取代基較佳可為鹵素、羥基、經保護之羥基、硫基、烷基硫基、氰基、硝基、C1至C6烷基、經取代之C1至C7烷基、C1至C7烷氧基、經取代之C1至C7烷氧基、烷氧基-烷基、C1至C7醯基、經取代之C1至C7醯基、C1至C7醯氧基、羧基、烷氧基羰基、羧甲基、羥甲基、胺基、(經單取代之)胺基、(經雙取代之)胺基、羧醯胺、N-(C1至C6烷基)羧醯胺、N,N-二(C1至C6烷基)羧醯胺、三氟甲基、N-((C1至C6烷基)磺醯基)胺基或N-(苯磺醯基)胺基。在經取代之雜芳基的許多實施例中，經取代之環烷基具有1、2、3或4個獨立選自以下各基團之取代基：羥基、氟基、氯基、NH2
、NHCH3
、N(CH3
)2
、CO2
CH3
、SEt、SCH3
、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。
類似地，"芳基烷基"及"雜芳基烷基"係指經由碳鏈與另一殘基偶合之芳族及雜芳族系統，該碳鏈包括經取代或未經取代、飽和或不飽和之碳鏈，通常具有1-6個C。此等碳鏈亦可包括羰基，從而使其能夠提供取代基作為醯基部分。較佳地，芳基烷基或雜芳基烷基為在任何位置處經芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基取代之烷基。較佳基團亦包括苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基-丙基、4-苯基-正丁基、3-苯基-正戊基、3-苯基-2-丁基、2-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基及其類似基團。
術語"經取代之芳基烷基"表示在烷基部分經一或多個且較佳一或兩個較佳選自以下各基團之基團取代的芳基烷基：鹵素、羥基、側氧基、胺基、(經單取代之)胺基、(經雙取代之)胺基、胍基、雜環、經取代之雜環、C1至C6烷基、經取代之C1至C6烷基、C1至C7烷氧基、經取代之C1至C7烷氧基、烷氧基-烷基、C1至C7醯基、經取代之C1至C7醯基、C1至C7醯氧基、硝基、羧基、烷氧基羰基、胺甲醯基、羧醯胺、N-(C1至C6烷基)-羧醯胺、N,N-(C1至C6二烷基)羧醯胺、氰基、N-(C1至C6烷基磺醯基)胺基、硫醇、C1至C4烷基硫基、C1至C4烷基磺醯基；且/或苯基可經一或多個且較佳一或兩個較佳選自以下個各基團之取代基取代：鹵素、羥基、經保護之羥基、硫基、烷基硫基、氰基、硝基、C1至C6烷基、經取代之C1至C6烷基、C1至C7烷氧基、經取代之C1至C7烷氧基、烷氧基-烷基、C1至C7醯基、經取代之C1至C7醯基、C1至C7醯氧基、羧基、烷氧基羰基、羧甲基、羥甲基、胺基、(經單取代之)胺基、(經雙取代之)胺基、羧醯胺、N-(C1至C6烷基)羧醯胺、N,N-二(C1至C6烷基)羧醯胺、三氟甲基、N-((C1至C6烷基)磺醯基)胺基、N-(苯磺醯基)胺基、環狀C2至C7伸烷基或經取代或未經取代之苯基(對於所得聯苯基而言)。經取代之烷基或苯基可經一或多個且較佳一或兩個可相同或不同之取代基取代。
術語"經取代之芳基烷基"之實例包括諸如2-苯基-1-氯乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、4-(2,6-二羥基苯基)-正己基、2-(5-氰基-3-甲氧基苯基)-正戊基、3-(2,6-二甲基苯基)丙基、4-氯-3-胺基苯甲基、6-(4-甲氧基苯基)-3-羧基-正己基、5-(4-胺基甲基苯基)-3-(胺基甲基)-正戊基、5-苯基-3-側氧基-正戊-1-基及其類似基團之基團。
術語"芳基伸烷基"指示如上所定義之芳基烷基，其中芳基烷基係在兩個位置處鍵結，從而將兩個其他獨立基團連接在一起。該定義包括下式之基團：-苯基-烷基-及烷基-苯基-烷基-。苯環上之取代可為1,2取代、1,3取代或1,4取代。術語"經取代之芳基伸烷基"意謂進一步經較佳以下各基團取代之如上所定義之芳基伸烷基：鹵素、羥基、經保護之羥基、C1至C4烷基硫基、C1至C4烷基亞碸、C1至C4烷基磺醯基、經取代之C1至C4烷基硫基、經取代之C1至C4烷基亞碸、經取代之C1至C4烷基磺醯基、C1至C6烷基、C1至C7烷氧基、經取代之C1至C6烷基、C1至C7烷氧基-烷基、側氧基、(經單取代之)胺基、(經雙取代之)胺基、三氟甲基、羧基、烷氧基羰基、苯基、經取代之苯基、苯硫基、苯基亞碸、苯磺醯基、胺基，或苯環或烷基上之經保護之胺基。
術語"經取代之苯基"指示經一或多個且較佳一或兩個較佳選自由以下各基組成之群之部分取代之苯基：鹵素、羥基、經保護之羥基、硫基、烷基硫基、氰基、硝基、C1至C6烷基、經取代之C1至C6烷基、C1至C7烷氧基、經取代之C1至C7烷氧基、烷氧基-烷基、C1至C7醯基、經取代之C1至C7醯基、C1至C7醯氧基、羧基、烷氧基羰基、羧甲基、羥甲基、胺基、(經單取代之)胺基、(經雙取代之)胺基、羧醯胺、N-(C1至C6烷基)羧醯胺、N,N-二(C1至C6烷基)羧醯胺、三氟甲基、N-((C1至C6烷基)磺醯基)胺基、N-(苯磺醯基)胺基或苯基，其中苯基經取代或未經取代，以便得到例如聯苯。在經取代之苯基的許多實施例中，經取代之環烷基具有1、2、3或4個獨立選自以下各基團之取代基：羥基、氟基、氯基、NH2
、NHCH3
、N(CH3
)2
、CO2
CH3
、SEt、SCH3
、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。
術語"鹵基"及"鹵素"係指氟、氯、溴或碘原子或離子。較佳鹵素為氯及氟。儘管具有鹵素原子作為取代基之多種本發明化合物高效結合相關鮮味受體，但當活體內投與動物時該等鹵化有機化合物在一些情況下可具有不良中毒性特性。因此，在式(I)化合物之各種實施例中，若將鹵素原子(包括氟、氯、溴或碘原子)列為可能之取代基，則特此明確涵蓋之取代基的替代及較佳基團不包括鹵素基團。
術語"(經單取代之)胺基"係指胺基(NHR)，其中R基係選自由以下各基團組成之群：苯基、經取代之C6-C10苯基、C1至C6烷基、經取代之C1至C6烷基、C1至C7醯基、經取代之C1至C7醯基、C2至C7烯基、經取代之C2至C7烯基、C2至C7炔基、經取代之C2至C7炔基、C7至C12苯基烷基、經取代之C7至C12苯基烷基及雜環。(經單取代之)胺基可另外具有如術語"經保護之(經單取代之)胺基"所涵蓋之胺基保護基。
術語"(經雙取代之)胺基"係指具有兩個獨立選自由以下各基團組成之群之取代基之胺基(NR2
)：苯基、經取代之C6-C10苯基、C1至C6烷基、經取代之C1至C6烷基、C1至C7醯基、C2至C7烯基、C2至C7炔基、C7至C12苯基烷基及經取代之C7至C12苯基烷基。兩個取代基可相同或不同。
術語"烷基硫基"係指-SR基團，其中R為視情況經取代之C1-C7或C1-C4有機基團，較佳烷基、環烷基、芳基或雜環基，諸如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基、第三丁基硫基及類似基團。
術語"烷基亞碸"指示-SO2
R基團，其中R為視情況經取代之C1-C7或C1-C4有機基團(較佳烷基、環烷基、芳基或雜環基)，諸如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基、第三丁基硫基及類似基團，烷基亞碸諸如甲基亞碸、乙基亞碸、正丙基亞碸、異丙基亞碸、正丁基亞碸、第二丁基亞碸及其類似基團。
術語"烷基磺醯基"指示-S(O)R基團，其中R為視情況經取代之C1-C7或C1-C4有機基團，烷基磺醯基包括例如以下各基團：諸如甲磺醯基、乙磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基、第三丁基磺醯基及其類似基團。
術語"苯硫基"、"苯基亞碸"及"苯磺醯基"指示亞碸(-S(O)-R)或碸(-SO2
R)，其中R基團為苯基。術語"經取代之苯硫基"、"經取代之苯基亞碸"及"經取代之苯磺醯基"意謂此等基團之苯基如上關於"經取代之苯基"所述經取代。
術語"烷氧基羰基"意謂與羰基連接之"烷氧基"，亦即羧酸酯-C(O)-OR，其中R較佳為烷基，較佳C1-C4烷基。術語"經取代之烷氧基羰基"表示鍵結羰基之經取代之烷氧基，此烷氧基可如上關於經取代之烷基所述經取代。
術語"伸苯基"意謂苯基，其中苯基係在兩個位置處鍵結，從而將兩個其他獨立基團連接在一起。"伸苯基"之實例包括1,2-伸苯基、1,3-伸苯基及1,4-伸苯基。
術語"經取代之伸烷基"意謂烷基，其中烷基係在兩個位置處鍵結，從而將兩個其他獨立基團連接在一起且進一步帶有其他取代基。"經取代之伸烷基"的實例包括胺基亞甲基、1-(胺基)-1,2-乙基、2-(胺基)-1,2-乙基、1-(乙醯胺基)-1,2-乙基、2-(乙醯胺基)-1,2-乙基、2-羥基-1,1-乙基、1-(胺基)-1,3-丙基。
本發明之化合物中之一或多者可以鹽形式存在。術語"鹽"涵蓋與羧酸根陰離子及胺氮形成之彼等鹽且包括與以下所討論之有機及無機陰離子及陽離子所形成之鹽。此外，該術語包括與鹼性基團(諸如含氮雜環或胺基)及有機或無機酸藉由標準酸鹼反應所形成之鹽。該等酸包括鹽酸、氫氟酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、棕櫚酸、膽酸、雙羥萘酸、黏酸、D-麩胺酸、D-樟腦酸、戊二酸、鄰苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水楊酸、甲烷磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸及類似酸。
術語"有機或無機陽離子"係指用於羧酸鹽之羧酸根陰離子的帶正電抗衡離子。無機之帶正電抗衡離子包括(但不限於)鹼金屬及鹼土金屬(諸如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂等)及其他二價及三價金屬陽離子，諸如鋇、鋁及其類似離子，及銨(NH4
)+
陽離子。有機陽離子包括由一級胺、二級胺或三級胺(諸如三甲胺、環己胺)經酸處理或烷基化所產生之銨陽離子；及有機陽離子，諸如二苯甲基銨、苯甲基銨、2-羥基乙基銨、雙(2-羥基乙基)銨、苯基乙基苯甲基銨、二苯甲基伸乙基二銨及類似陽離子。參見，例如"Pharmaceutical Salts，"Berge，等人，J. Pharm. Sci.(1977)66:1-19，其以引用的方式併入本文中。以上術語所涵蓋之其他陽離子包括普魯卡因(procaine)、奎寧(quinine)及N-甲基葡糖胺之質子化形式，及諸如甘胺酸、鳥胺酸、組胺酸、苯基甘胺酸、離胺酸及精胺酸之鹼性胺基酸之質子化形式。此外，此術語係指藉由羧酸及胺基所形成之本發明化合物之任何兩性離子形式。舉例而言，當R2
或R3
經(四級銨)甲基取代時，存在對應於羧酸根陰離子之陽離子。對應於羧酸根陰離子之較佳陽離子為鈉陽離子。
本發明之化合物亦可呈溶劑合物及水合物形式存在。因此，此等化合物可與例如水水合結晶或與母液溶劑分子中之一個、大量分子或其任何部份結晶。該等化合物之溶劑合物及水合物均包括在本發明之範疇內。
術語"胺基酸"包括20種天然存在之胺基酸中之任一者或天然存在之胺基酸中之任一者的D型。此外，除D-胺基酸外，術語"胺基酸"亦包括其他非天然存在之胺基酸，其為天然存在之胺基酸的功能等效物。該等非天然存在之胺基酸包括(例如)正白胺酸("Nle")、正纈胺酸("Nva")、L-萘胺酸或D-萘胺酸、鳥胺酸("Orn")、高精胺酸(homoArg)及肽技術中熟知之其他胺基酸，諸如以下文獻中所述之彼等胺基酸：M. Bodanzsky，"Principles of Peptide Synthesis，"第一修正版及第二修正版，Springer-Verlag,New York,N.Y.,1984及1993，及Stewart及Young，"Solid Phase Peptide Synthesis，"第二版，Pierce Chemical Co.,Rockford,I11.,1984，兩文獻均以引用的方式併入本文中。胺基酸及胺基酸類似物可市購(Sigma Chemical Co.;Advanced Chemtech)或使用此項技術中已知之方法合成。
如本說明書及最後申請專利範圍中所用之化學物質之殘基或基團係指在特定反應流程或後續調配或化學產物中作為化學物質之所得產物之結構片段或部分，不論該結構片段或部分是否實際上獲自該化學物質。因此，聚酯中之乙二醇殘基係指聚酯中之一或多個-OCH2
CH2
O-重複單元，不論是否使用乙二醇製備聚酯。
術語"有機殘基"或"有機基團"定義包含至少一個碳原子的含碳殘基或基團。有機殘基可含有一或多個雜原子，或經由雜原子(包括氧、氮、硫、磷或其類似物)鍵結另一分子。有機殘基之實例包括(但不限於)烷基或經取代之烷基、烷氧基或經取代之烷氧基、羥烷基及烷氧基烷基、環烷基或經取代之環烷基、環烯基或經取代之環烯基、雜環及經取代之雜環、芳基及經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基、經單取代或雙取代之胺基、醯胺基、CN、CO2
H、CHO、COR'、CO2
R'、SR'(其中R'為烷基)及其類似基團。有機基團或殘基之種類之實例包括(但不限於)NH2
、NHCH3
、N(CH3
)2
、CO2
CH3
、SEt、SCH3
、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、苯基、苯氧基及吡啶基及其類似基團。有機殘基可包含1至18個碳原子、1至15個碳原子、1至12個碳原子、1至8個碳原子或1至4個碳原子。
如本文中所提供之化合物之"有效量"術語意謂足以提供所要功能(諸如蛋白質功能)之所要調節或特定類型味覺之誘導之化合物之量。如以下所指出，視個體之種類、年齡、一般狀況、可食組合物之具體特性及調配等而定，所需精確量因個體而異。因此，不可能指定精確"有效量"。然而，一般技術者僅使用常規實驗可測定適當有效量。
術語"治療有效量"意謂如本文中所提供之化合物當投與患者以治療疾病時足以實現該疾病之治療的量。"治療有效量"將視化合物、待治療之患者的疾病及其嚴重程度及年齡、體重等而改變。當本發明化合物處於醫藥組合物中時，其可為治療有效量或者不為治療有效量。換言之，當本發明之化合物處於醫藥組合物中時，其可為活性成份或非活性成份。
"媒劑"係指與化合物一起投與之稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑。
必須指出，除非本上下文另外明確規定，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數形式"一"及"該"包括複數指示物。因此，例如提及"一種芳族化合物"包括芳族化合物之混合物。此外，"本發明之化合物"係指通式(I)所涵蓋之任一種及多種化合物及/或其任何亞類，包括其外消旋混合物、非對映異構體、對映異構體、互變異構體或任何其他異構體及類似物(諸如N-氧化物)，以及其鹽、溶劑合物(諸如，水合物)、酯及/或前藥。
通常，本文以"約"一個特定數值及/或至"約"另一特定數值表示範圍。當表示該範圍時，另一實施例包括一個特定數值及/或至另一特定數值。類似地，當使用先行詞"約"近似表示數值時，應瞭解特定值形成另一實施例。應進一步瞭解，範圍之每個端點與另一端點明顯相關且獨立於另一端點。
"可選"或"視情況"意謂隨後所述之事件或事項可存在或可不存在，且此描述包括該事件或事項存在之情形及該事件或情況不存在之情形。舉例而言，短語"視情況經取代之低碳烷基"意謂低碳烷基可經取代或可未經取代且此描述包括未經取代之低碳烷基與存在取代之低碳烷基。
在一態樣中，本發明提供一種具有結構式(I)之化合物，
或其鹽、溶劑合物、N-氧化物、酯及/或前藥，其中：A為芳基、雜芳基或共價鍵；Y為氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、雜環基烷基、經取代之雜環基烷基、碳環基、經取代之碳環基、醯基、鹵基、-CN、-NO2
、-OR1
、-S(O)R1
、-S(O)2
R1
、-OC(O)R1
、-N(R1
)C(O)R2
、-NR1
R2
、-C(O)NR1
R2
、-C(O)OR1
、-S(O)2
NR1
R2
、-COR1
、-N(R1
)S(O)2
R2
、-SR1
、-C(R1
R2
R6
)、-C(S)-R1
、-C(=NR2
)-R1
、-N(R1
)-C(=N-OR2
)R6
、-N(R1
)C(S)NR2
R6
、-C(=N-OR1
)R2
、-C(=NR1
)-NR2
R6
、-N(R1
)C(=NR2
)NR6
R7
、-N(R1
)C(S)R2
、-N(R1
)-C(O)-C(O)R2
、-C(S)-NR1
R2
、-N(R1
)C(=NR2
)OR6
、-C(=NR1
)O-NR2
R6
、-N(R1
)N(R2
)C(O)OR6
、-N(R1
)C(O)OR2
、-N(R1
)C(O)NR2
R6
、-N(R1
)-C(O)-C(O)-NR2
R6
、-C(O)-C(O)-NR1
R2
、-P(O)(OR1
)(OR2
)、-P(O)(OR1
)(R2
)或-P(O)R1
R2
；X為-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2
-、-C(R3
R4
)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(=NR3
)-、-C(O)O-、-N(R3
)-、-OC(O)-、-N(R3
)C(O)-、-C(O)N(R3
)-、-N(R3
)-C(=N-OR4
)-、-C(=N-OR3
)-、-C(=NR3
)-NR4
-、-N(R3
)C(S)N(R4
)-R5
、-N(R3
)C(O)N(R4
)-R5
、-N(R3
)C(=NR4
)-、-N(R3
)C(S)-、-N(R3
)-C(O)-C(O)-、-C(S)-N(R3
)-、-N(R3
)S(O)2
-、-S(O)2
-N(R3
)-、-N(R3
)C(=NR4
)O-、-C(=NR4
)O-N(R3
)-、-N(R3
)-C(=NR4
)-N(R5
)-、-N(R3
)N(R4
)C(O)O-、-N(R3
)C(O)O-、-N(R3
)C(O)N(R4
)-、-N(R3
)-C(O)-C(O)-NR4
-、-C(O)-C(O)-NR4
-、-P(O)(OR3
)-或-P(O)R3
-；Z為烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、雜環基烷基、經取代之雜環基烷基、碳環基或經取代之碳環基；R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R6
及R7
各自獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、碳環基、經取代之碳環基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基；且其限制條件如下：(a)若A為***或四唑，則-X-Z不為-O-烷基、-O-醯基或磺醯胺基；(b)若A為四唑且Z為環己基，則X不為-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-；且(c)若A為共價鍵，則Y不為氫。
在式(I)化合物之一實施例中，Y為烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、碳環基、經取代之碳環基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基。在式(I)化合物之另一實施例中，Y為烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、碳環基或經取代之碳環基。
在式(I)化合物之一實施例中、A為五員或六員單環雜芳基。在式(I)化合物之另一實施例中，A具有選自由以下結構式組成之群的結構式：
R各自獨立地選自由以下各基團組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、碳環基、經取代之碳環基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基；Y為氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、碳環基或經取代之碳環基；及R6
及R7
各自獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、碳環基、經取代之碳環基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基。
在式(I)化合物之一實施例中，A為五員單環雜芳基；Y為烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、碳環基、經取代之碳環基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基；X為-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2
-、-C(R3
R4
)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(=NR3
)-、-C(O)O-、-N(R3
)-、-OC(O)-、-N(R3
)C(O)-、-C(O)N(R3
)-、-C(=N-OR3
)-、-C(=NR3
)-NR4
-、-N(R3
)C(=NR4
)-、-N(R3
)C(S)-、-C(S)-N(R3
)-、-N(R3
)S(O)2
-、-S(O)2
-N(R3
)-、-N(R3
)C(=NR4
)O-、-C(=NR4
)O-N(R3
)-、-N(R3
)-C(=NR4
)-N(R5
)-、-N(R3
)N(R4
)C(O)O-、-N(R3
)C(O)O-、-N(R3
)C(O)N(R4
)-、-NR3
-C(O)-C(O)-NR4
-、-C(O)-C(O)-NR4
-、-P(O)(OR3
)-或-P(O)(R3
)-；Z為烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、碳環基、經取代之碳環基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基；且R3
、R4
及R5
各自獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、碳環基或經取代之碳環基。
在一實施例中，式(I)化合物具有結構式(Ia)，
或其鹽、溶劑合物或N-氧化物，其中：Xa
為-S(O)-、-S(O)2
-、-C(R3
R4
)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R3
)-、-C(=N-OR3
)-、-C(=NR3
)-NR4
-、-C(=NR3
)-、-C(S)-N(R3
)-、-C(S)-、-NR3
-C(O)-C(O)-NR4
-、-C(O)-C(O)-NR4
-或-S(O)2
-N(R3
)-；Y為烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、碳環基或經取代之碳環基；Z為烷基、經取代之烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、雜環基烷基、經取代之雜環基烷基、碳環基或經取代之碳環基；且R為氫、烷基或經取代之烷基。
在式(Ia)化合物之一實施例中，Z為烷基或經取代之烷基。
在式(Ia)化合物之一實施例中，Z為芳基或經取代之芳基。
在式(Ia)化合物之一實施例中，Z為雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(Ia)化合物之一實施例中，Z為碳環基或經取代之碳環基。
在另一實施例中，本發明提供一種具有選自由以下結構式組成之群的結構式之化合物：
；或其鹽、溶劑合物、N-氧化物、酯及/或前藥。
較佳地，本發明提供一種具有選自由以下結構式組成之群的結構式之化合物：
溶劑合物、N-氧化物、酯及/或前藥。
在式(I)化合物之一實施例中，A為共價鍵；Y為-OR1
、-S(O)R1
、-S(O)2
R1
、-OC(O)R1
、-N(R1
)C(O)R2
、-NR1
R2
、-C(O)NR1
R2
、-C(O)OR1
、-S(O)2
NR1
R2
、-N(R1
)S(O)2
R2
、-SR1
、-C(R1
R2
R6
)、-C(S)-R1
、-C(=NR2
)-R1
、-N(R1
)-C(=N-OR2
)R6
、-C(=N-OR1
)R2
、-C(=NR1
)-NR2
R6
、-N(R1
)C(=NR2
)R6
、-N(R1
)C(S)R2
、-N(R1
)-C(O)-C(O)R2
、-N(R1
)C(S)N(R2
)-R6
、-C(S)-NR1
R2
、-N(R1
)C(=NR2
)OR6
、-C(=NR1
)O-NR2
R6
、-N(R1
)-C(=NR2
)-N(R6
)R7
、-N(R1
)N(R2
)C(O)OR6
、-N(R1
)C(O)OR2
、-N(R1
)C(O)NR2
R6
、-N(R1
)-C(O)-C(O)-NR2
R6
、-C(O)-C(O)-NR1
R2
、-P(O)(OR1
)(OR2
)、-P(O)(OR1
)(R2
)或-P(O)R1
R2
；且R1
、R2
、R6
及R7
各自獨立地為烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、碳環基、經取代之碳環基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基。
在式(I)化合物之另一實施例中，其中A為共價鍵；Y為-N(R1
)C(O)R2
、-NR1
R2
、-N(R1
)S(O)2
R2
、-N(R1
)-C(=N-OR2
)R6
、-C(=NR1
)-NR2
R6
、-N(R1
)C(=NR2
)R6
、-N(R1
)C(S)R2
、-N(R1
)-C(O)-C(O)R2
、-N(R1
)C(S)N(R2
)-R6
、-N(R1
)C(=NR2
)OR6
、-N(R1
)-C(=NR2
)-NR6
R7
、-N(R1
)N(R2
)C(O)OR6
、-N(R1
)C(O)OR2
、-N(R1
)C(O)NR2
R6
或-N(R1
)-C(O)-C(O)-NR2
R6
；X為-N(R3
)C(O)-、-N(R3
)-、-N(R3
)S(O)2
-、-N(R3
)-C(=N-OR4
)-、-N(R3
)C(=NR4
)-、-N(R1
)-C(=NR2
)-N(R6
)-、-N(R3
)C(S)-、-N(R3
)C(S)N(R4
)-、-N(R3
)C(O)N(R4
)-、-N(R3
)C(=NR4
)O-、-N(R3
)-C(=NR4
)-N(R5
)-、-N(R3
)N(R4
)C(O)O-、-N(R3
)C(O)O-或-N(R3
)C(O)N(R4
)-；R1
、R2
、R3
、R5
、R6
及R7
各自獨立地為烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、雜環基、經取代之雜環基、碳環基或經取代之碳環基；且Z為烷基、經取代之烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、碳環基或經取代之碳環基。或者，Y為-N(R1
)C(O)R2
、-N(R1
)-C(=N-OR2
)R6
、-N(R1
)C(S)R2
、-N(R1
)C(S)NR2
R6
、-N(R1
)C(O)NR2
R6
、-N(R1
)C(=NR2
)-NR6
R7
或-N(R1
)S(O)2
-R2
；且X為-N(R3
)C(O)-、-N(R3
)-C(=N-OR4
)-、-N(R3
)C(S)-、-N(R3
)C(S)N(R4
)-、-N(R1
)-C(=NR2
)-N(R6
)-或-N(R3
)S(O)2
-。在又一實施例中，Z為碳環基或經取代之碳環基；或者，Z為烷基或經取代之烷基。
在一實施例中，式(I)化合物具有結構式(Ib)，
或其鹽、溶劑合物、N-氧化物、酯及/或前藥，其中M為O或S；且W及Z各自獨立地為烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、烷基胺、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、雜環基烷基、經取代之雜環基烷基、碳環基或經取代之碳環基。或者，W及Z各自獨立地選自烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、烷基胺、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、碳環基或經取代之碳環基。在另一替代實施例中，Z為碳環基或經取代之碳環基。在一實施例中，M為S；在替代實施例中，M為O。
在另一實施例中，式(I)化合物具有結構式(Ib')，
或其鹽、溶劑合物、N-氧化物、酯及/或前藥，其中Y'為-C(O)R2
、-C(=N-OR2
)R6
、-C(S)R2
、-C(S)NR2
R6
、-C(O)NR2
R6
、-C(=NR2
)-NR6
R7
或-S(O)2
-R2
。在式(Ib')之一實施例中，Y'為-C(O)R2
、-C(S)R2
、-C(S)NR2
R6
或-C(O)NR2
R6
。在式(Ib')之一些具體實施例中，Y'為
，或。應瞭解上列各Y'基團經由Y'之羰基中之碳原子與式(Ib')之異山梨醇雙環上之氮原子連接。
在另一態樣中，本發明提供一種組合物，其包含式(I)化合物：
或其鹽、溶劑合物、N-氧化物、酯及/或前藥，其中：A為芳基、雜芳基或共價鍵；Y為氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、雜環基烷基、經取代之雜環基烷基、碳環基、經取代之碳環基、醯基、鹵基、-CN、-NO2
、-OR1
、-S(O)R1
、-S(O)2
R1
、-OC(O)R1
、-N(R1
)C(O)R2
、-NR1
R2
、-C(O)NR1
R2
、-C(O)OR1
、-S(O)2
NR1
R2
、-COR1
、-N(R1
)S(O)2
R2
、-SR1
、-C(R1
R2
R6
)、-C(S)-R1
、-C(=NR2
)-R1
、-N(R1
)-C(=N-OR2
)R6
、-N(R1
)C(S)NR2
R6
、-C(=N-OR1
)R2
、-C(=NR1
)-NR2
R6
、-N(R1
)C(=NR2
)NR6
R7
、-N(R1
)C(S)R2
、-N(R1
)-C(O)-C(O)R2
、-C(S)-NR1
R2
、-N(R1
)C(=NR2
)OR6
、-C(=NR1
)O-NR2
R6
、-N(R1
)N(R2
)C(O)OR6
、-N(R1
)C(O)OR2
、-N(R1
)C(O)NR2
R6
、-N(R1
)-C(O)-C(O)-NR2
R6
、-C(O)-C(O)-NR1
R2
、-P(O)(OR1
)(OR2
)、-P(O)(OR1
)(R2
)或-P(O)R1
R2
；X為-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2
-、-C(R3
R4
)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(=NR3
)-、-C(O)O-、-N(R3
)-、-OC(O)-、-N(R3
)C(O)-、-C(O)N(R3
)-、-N(R3
)-C(=N-OR4
)-、-C(=N-OR3
)-、-C(=NR3
)-NR4
-、-N(R3
)C(S)N(R4
)-R5
、-N(R3
)C(O)N(R4
)-R5
、-N(R3
)C(=NR4
)-、-N(R3
)C(S)-、-N(R3
)-C(O)-C(O)-、-C(S)-N(R3
)-、-N(R3
)S(O)2
-、-S(O)2
-N(R3
)-、-N(R3
)C(=NR4
)O-、-C(=NR4
)O-N(R3
)-、-N(R3
)-C(=NR4
)-N(R5
)-、-N(R3
)N(R4
)C(O)O-、-N(R3
)C(O)O-、-N(R3
)C(O)N(R4
)-、-N(R3
)-C(O)-C(O)-NR4
-、-C(O)-C(O)-NR4
-、-P(O)(OR3
)-或-P(O)R3
-；Z為烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、雜環基烷基、經取代之雜環基烷基、碳環基或經取代之碳環基；且R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R6
及R7
各自獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、碳環基、經取代之碳環基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基。
在另一態樣中，本發明提供一種包含式Ia、Ib、或Ib'之化合物的組合物。
在一實施例中，該組合物包含可攝入組合物。如本文所用之術語"可攝入"與"可食入"可互換使用且表示可經口服用之組合物。該可攝入組合物可用於任何目的，諸如消化、醫藥治療、咀嚼、清潔等。在另一實施例中，該組合物包含食品或飲料。在一實施例中，本發明提供一種包含式I化合物或其鹽、溶劑合物及/或酯之飲料產品。在另一實施例中，本發明提供一種包含式I化合物或其鹽、溶劑合物及/或酯之食品產品。
在一實施例中，該組合物為醫藥組合物且式I化合物為非活性成份。在另一實施例中，該組合物為醫藥組合物且式I化合物為活性成份。在又一實施例中，該組合物為醫藥組合物且進一步包含醫藥學上可接受之媒劑。或者，本文中所揭示之醫藥組合物中之任一者包含式Ia、Ib或Ib'化合物或其鹽、溶劑合物、N-氧化物、酯及/或前藥。
在一態樣中，本發明提供一種調節組合物之鮮味味道的方法，其包含將組合物與至少一種式(I)化合物：
或其鹽、溶劑合物、N-氧化物、酯及/或前藥組合，其中：A為芳基、雜芳基或共價鍵；Y為氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、雜環基烷基、經取代之雜環基烷基、碳環基、經取代之碳環基、醯基、鹵基、-CN、-NO2
、-OR1
、-S(O)R1
、-S(O)2
R1
、-OC(O)R1
、-N(R1
)C(O)R2
、-NR1
R2
、-C(O)NR1
R2
、-C(O)OR1
、-S(O)2
NR1
R2
、-COR1
、-N(R1
)S(O)2
R2
、-SR1
、-C(R1
R2
R6
)、-C(S)-R1
、-C(=NR2
)-R1
、-N(R1
)-C(=N-OR2
)R6
、-N(R1
)C(S)NR2
R6
、-C(=N-OR1
)R2
、-C(=NR1
)-NR2
R6
、-N(R1
)C(=NR2
)NR6
R7
、-N(R1
)C(S)R2
、-N(R1
)-C(O)-C(O)R2
、-C(S)-NR1
R2
、-N(R1
)C(=NR2
)OR6
、-C(=NR1
)O-NR2
R6
、-N(R1
)N(R2
)C(O)OR6
、-N(R1
)C(O)OR2
、-N(R1
)C(O)NR2
R6
、-N(R1
)-C(O)-C(O)-NR2
R6
、-C(O)-C(O)-NR1
R2
、-P(O)(OR1
)(OR2
)、-P(O)(OR1
)(R2
)或-P(O)R1
R2
；X為-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2
-、-C(R3
R4
)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(=NR3
)-、-C(O)O-、-N(R3
)-、-OC(O)-、-N(R3
)C(O)-、-C(O)N(R3
)-、-N(R3
)-C(=N-OR4
)-、-C(=N-OR3
)-、-C(=NR3
)-NR4
-、-N(R3
)C(S)N(R4
)-R5
、-N(R3
)C(O)N(R4
)-R5
、-N(R3
)C(=NR4
)-、-N(R3
)C(S)-、-N(R3
)-C(O)-C(O)-、-C(S)-N(R3
)-、-N(R3
)S(O)2
-、-S(O)2
-N(R3
)-、-N(R3
)C(=NR4
)O-、-C(=NR4
)O-N(R3
)-、-N(R3
)-C(=NR4
)-N(R5
)-、-N(R3
)N(R4
)C(O)O-、-N(R3
)C(O)O-、-N(R3
)C(O)N(R4
)-、-N(R3
)-C(O)-C(O)-NR4
-、-C(O)-C(O)-NR4
-、-P(O)(OR3
)-或-P(O)R3
-；Z為烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、雜環基烷基、經取代之雜環基烷基、碳環基或經取代之碳環基；且R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R6
及R7
各自獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、碳環基、經取代之碳環基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基。
在另一態樣中，本發明提供一種調節組合物之鮮味味道的方法，其包含將該組合物與至少一種式(Ia)、(Ib)或(Ib')之化合物組合。
如上所述之式(I)化合物及其各種化合物亞類及種類意欲為用於可食產品之鮮味調味料化合物或風味改良劑。如由本文中之教示及實例顯而易見，多種式(I)化合物至少在約100μM或小於100μM之濃度下為hT1R1/hT1R3"鮮味"受體之促效劑。因此多種式(I)化合物獨立於MSG之存在或不存在而具有顯著鮮味風味，且因此可用作獨立鮮味調味料或風味增強劑。
然而，為使成本與以高濃度水準投與式(I)化合物之不良健康副作用最小化，較佳儘可能少地使用該等人造調味料。因此，需要測試式(I)化合物在較低濃度水準下作為味覺受體促效劑之效用，以便鑑別最佳且最有效的式(I)化合物。如WO 03/001876及美國專利公開案US 2003/0232407 A1(以引用的方式併入本文中)中所揭示且如下文所述，目前存在量測化合物對hT1R1/hT1R3"鮮味"受體之促效活性的實驗室程序。該等量測方法通常量測"EC50
"，亦即化合物導致相關受體50%活化之濃度。
較佳地，作為鮮味風味改良劑之式(I)化合物對於hT1R1/hT1R3受體具有小於約10μM之EC50
。更佳地，該等化合物對於hT1R1/hT1R3受體具有小於約5μM、3μM、2μM、1μM或0.5μM之EC50
。
在一些實施例中，式(I)化合物為對hT1R1/hT1R3受體之麩胺酸一鈉具有促效活性的鮮味風味調節劑或增強劑。下文中描述所謂EC50
比率之檢定程序，亦即將式(I)化合物溶解於含MSG之水中，且量測化合物使為活化可利用之hT1R1/hTIR3受體之50%所需之MSG之量降低的程度。較佳地，式(I)化合物當溶解於水溶液中(包含約1μM該化合物)時，使HEK293-Gα15細胞株中所表現之hT1R1/hT1R3受體之麩胺酸一鈉之EC50
觀測值降低至少50%，亦即該化合物具有至少2.0或較佳3.0、5.0或7.0之EC50
比率。
以上所鑑別之檢定適用於鑑別式(I)化合物具有鮮味味道改良劑或增強劑特性之最大效力，且咸信該等檢定之結果與動物及人類之實際鮮味味覺良好關聯，但該等檢定之結果(至少對於式(I)化合物之最大效力而言)最終可由人類味覺測試確定。該等人類味覺測試實驗可藉由品嘗水溶液中之候選化合物(與對照水溶液相比)或者藉由品嘗實際食品組合物中之本發明化合物而良好量化及控制。
因此，為鑑別鮮味促味改良劑之更大效力，包含鮮味風味改良量之任何特定式(I)化合物或其亞類中之一者的水溶液應具有如由一組至少8個人類味覺測試員之大多數所判定之鮮味味道。
相應地，為鑑別鮮味促味增強劑之更大效力，如藉由一組至少8個人類味覺測試員之大多數所判定，包含鮮味風味改良量之式(I)化合物及12mM麩胺酸一鈉的水溶液與比包含12mM麩胺酸一鈉之對照水溶液相比具有經增強之鮮味味道。較佳地，為鑑別鮮味促味增強劑之更大效力，如藉由一組至少8個人類味覺測試員之大多數所判定，包含鮮味風味改良量(較佳約30ppm、10ppm、5ppm或2ppm)之式(I)化合物及12mM麩胺酸一鈉的水溶液與包含12mM麩胺酸一鈉及100μM肌苷酸之對照水溶液相比具有經增強之鮮味味道。
由本文中之式I化合物及其各亞類及種類化合物及彼等食用上可接受之鹽及其組合物所製備之香料、風味改良劑、調味劑、風味增強劑、鮮味("umami")調味劑及/或風味增強劑應用於食品、飲料及其他可食組合物中，其中鮮味化合物(尤其MSG、IMP或GMP)為常用化合物。此等組合物包括供人類及動物消耗之組合物。此包括供農業動物、寵物及動物園動物消耗之食品或飲料(液體)。
如本文中所用之術語"可攝入組合物"與"可食入組合物"可互換使用且係指可經口服用之任何組合物。可攝入或可食入組合物可經口服用以用於任何目的，包括消化、咀嚼、清潔等。可攝入組合物包括"食品/飲料"與"非食用產品"。舉例而言，該可攝入組合物包括食品/飲料組合物或產品及醫藥組合物或產品。本文中之"食品"意謂意欲供人類或動物消耗之任何可食用產品，包括固體、半固體或液體(例如，飲料)。術語"食品"與術語"食品及飲料"在本文中可互換使用。
製備及銷售可食組合物(亦即可食用食品或飲料，或其前驅物或風味改良劑)之一般技術者熟知大量各類、各子類及各種可食組合物，且使用此項技術之熟知及認可術語參考彼等可食組合物，同時力圖製備及銷售各種彼等可食組合物。此項技術之該術語清單列舉如下，且因此特別預期，不同亞類及種類之式(I)化合物可單獨或以所有合理組合或其混合物用以改良或增強下列可食組合物之鮮味風味：一或多種糖果、巧克力糖果、錠劑、塗抹棒(countlines)、袋裝方便點心/軟點心(bagged selflines/softlines)、盒裝什錦、標準盒裝什錦、扭結小型物、季節性巧克力、玩具巧克力、蜜餞餅(alfajores)、其他巧克力糖果、薄荷、標準薄荷、動力薄荷、硬糖、片劑、樹膠、膠凍及咀嚼物、太妃糖(toffees)、焦糖及核果糖、藥用糖果、棒棒糖、甘草、其他糖類糖果、樹膠、口香糖、糖化膠、無糖膠、功能膠、泡泡糖、麵包、已封裝/工業麵包、未封裝/手工麵包、糕點、蛋糕、已封裝/工業蛋糕、未包裝/手工蛋糕、小甜餅、塗巧克力餅乾、夾心餅乾、注心餅乾、鮮味餅乾及脆餅、麵包替代物、早餐穀物、即食穀物、家庭早餐穀物、片狀物、牛奶什錦早餐、其他即食穀物、兒童早餐穀物、熱穀物、冰淇淋、脈衝式冰淇淋、單份乳冰淇淋、單份水冰淇淋、多包裝乳冰淇淋、多包裝水冰淇淋、可帶回家之冰淇淋、可帶回家之乳冰淇淋、冰淇淋甜品、塊狀冰淇淋、可帶回家之水冰淇淋、冷凍酸酪乳、手工冰淇淋、乳製品、牛奶、鮮奶/巴氏殺菌牛奶(fresh/pasteurised milk)、全脂鮮奶/巴氏殺菌牛奶、半脫脂鮮奶/巴氏殺菌牛奶、長儲存期/超高溫牛奶、全脂長儲存期/超高溫牛奶、半脫脂長儲存期/超高溫牛奶、脫脂長儲存期/超高溫牛奶、山羊奶、煉乳/蒸發乳、原味煉乳/蒸發乳、調味功能性及其他煉乳、調味乳飲料、僅乳經調味之乳飲料、具有果汁之調味乳飲料、豆漿、酸乳飲料、醱酵乳飲料、咖啡伴侶、奶粉、調味奶粉飲料、奶油、乾酪、經加工乾酪、可塗抹之加工乾酪、不可塗抹之加工乾酪、未加工乾酪、可塗抹之未加工乾酪、硬質乾酪、已封裝硬質乾酪、未封裝硬質乾酪、酸酪乳、原味/天然酸酪乳、調味酸酪乳、水果酸酪乳、益生菌酸酪乳、飲用型酸酪乳、普通飲用型酸酪乳、益生菌飲用型酸酪乳、冷藏及耐貯存甜品、基於乳製品之甜品、基於大豆之甜品、冷藏點心、鮮酪(fromage frais)及酸酪(quark)、原味鮮酪及酸酪、調味鮮酪及酸酪、鮮味鮮酪及酸酪、甜味及鮮味點心、水果點心、薯片/薯條、膨化點心、玉米餅/玉米片、爆玉米花、椒鹽脆餅乾、堅果、其他甜味及鮮味點心、點心棒、格蘭諾拉燕麥棒(granola bars)、早餐棒、能量棒、水果棒、其他點心棒、膳食替代產品、減肥產品、恢復飲料、即食膳食、罐頭即食膳食、冷凍即食膳食、乾式即食膳食、冷藏即食膳食、正餐拼盤、冷凍比薩餅(chilled pizza)、冷藏比薩餅、湯、罐頭湯、湯粉、速溶湯粉、冷藏湯、超高溫湯、冷凍湯、麵食、罐頭麵食、乾式麵食、冷藏/新鮮麵食、麵條、素面、方便麵、杯裝/碗裝方便麵、袋裝方便麵、冷藏麵條、點心面、罐頭食品、罐頭肉及肉製品、罐頭魚/海產食品、罐頭蔬菜、罐頭番茄、罐頭豆、罐頭水果、罐頭即食膳食、罐頭湯、罐頭麵食、其他罐頭食品、冷凍食品、冷凍加工紅肉、冷凍加工家禽、冷凍加工魚/海產食品、冷凍加工蔬菜、冷凍肉替代品、冷凍馬鈴薯、烘箱烘焙之馬鈴薯片、經烘箱烘焙之其他馬鈴薯產品、非烘焙冷凍馬鈴薯、冷凍烘烤製品、冷凍甜品、冷凍即食膳食、冷凍比薩餅、冷凍湯、冷凍麵條、其他速凍食品、乾式食物、拼盤甜品、乾式即食膳食、湯粉、速溶湯粉、乾式麵食、素面、方便麵、杯裝/碗裝方便麵、袋裝方便麵、冷藏食品、冷藏加工肉、冷藏魚/海產食品、冷藏加工魚、冷藏塗抹魚、冷藏燻魚、冷藏午餐套組、冷藏即食膳食、冷藏比薩餅、冷藏湯、冷藏/新鮮麵食、冷藏麵條、油類及脂肪、橄欖油、蔬菜及籽油、烹調脂、黃油、人造黃油、可塗抹油類及脂肪、功能性可塗抹油類及脂肪、醬汁、調味品及佐料、番茄醬及菜泥、肉湯/湯塊、湯塊、鹵製肉粒、液體湯汁及高湯、香草及香料、調味品及調味品摻合物、醱酵醬汁、基於大豆之醬汁、麵食醬汁、濕醬汁、乾醬汁/粉末混合物、調味蕃茄醬、蛋黃醬、普通蛋黃醬、芥末、沙拉調味品(salad dressings)、普通色拉調味品、低脂色拉調味品、調味醋醬、蘸醬、鹽漬食品、其他醬汁、調味品及調料、嬰兒食品、配方奶粉、標準配方奶粉、改進型配方奶粉、幼童配方奶粉、低過敏配方奶粉、方便嬰兒食品、乾式嬰兒食品、其他嬰兒食品、塗抹食品、果醬及蜜餞、蜂蜜、巧克力塗抹食品、基於堅果之塗抹食品及基於醇母之塗抹食品。
較佳地，式(I)化合物可用以改良或增強以下亞類之可食組合物中之一或多者之鮮味風味：糖果、焙烤食品、冰淇淋、乳製品、鮮味點心、點心棒、膳食替代產品、即食膳食、湯、麵食、麵條、罐頭食品、冷凍食品、乾式食物、冷藏食品、油類及脂肪、嬰兒食品或塗抹食品或其混合物。
一般而言，產生含有足量之式(I)範圍內之至少一種化合物或其上述各亞類的可攝取組合物，以產生具有所要風味或味道特徵(諸如"鮮味"味道特徵)之組合物。
通常，將至少鮮味風味調節量之一或多種式(I)化合物添加至可食產品中，以使得如一般藉由人類或動物所判斷，或在調配物測試之情況下、如藉由一組至少8個人類味覺測試員之大多數者經由本文中其他處所述之程序所判斷，鮮味風味改良之可食產品與不使用式(I)化合物所製備之可食產品相比具有經增強之鮮味味道。
調節或改良可食產品或組合物之風味所需之鮮味調味劑的濃度當然將視多種變數而改變，該等變數包括可攝入組合物之具體類型、已存在何種鮮味化合物及其濃度、已存在之MSG的量及特定化合物對該等鮮味化合物之增強效應。如所提出，式(I)化合物之顯著應用為用於調節(誘發、增強或抑制)其他天然或合成鮮味促味劑、尤其MSG之鮮味味道或其他味道特性。式(I)化合物之寬濃度範圍可用以提供該鮮味味道增強，寬濃度範圍亦即約0.001ppm至100ppm，或約0.1ppm至約10ppm、約0.01ppm至約30ppm、約0.05ppm至約15ppm、約0.1ppm至約5ppm或約0.1ppm至約3ppm之較窄替代範圍。
已知不同類別、子類及種類之食品。食品及飲料產品或調配物之實例包括(但不限於)以下類別中所包括之可食產品或任何實體之甜味塗層、糖霜或糖漿：湯類、經乾式加工之食品類、飲料類、即食膳食類、罐裝或保藏食品類、冷凍加工食品類、冷藏加工食品類、點心食品類、烘焙食品類、糖果點心類、乳製品類、冰淇淋類、膳食替代類、麵食及麵條類，及醬汁、調味品、調料類，嬰兒食品類及/或塗抹食品類。
一般而言，湯類係指罐裝/保藏湯、湯粉、即溶湯、冷藏湯、超高溫湯及冷凍湯。為此定義之目的，湯意謂由肉、家禽、魚、蔬菜、穀物、水果及其他成份於可包括此等成份之一些或所有可見片段之液體中所烹煮之食品。其可澄清(如肉湯)或稠厚(如雜燴湯)、勻和、泥狀或塊狀、即食、半濃縮或濃縮食品且可作為進餐之第一道菜或作為主菜或作為餐間點心(如飲料啜飲)熱或冷食用。湯可用作製備其他膳食組份之成份且範圍可為肉湯(清燉肉湯)至醬汁(基於奶油或乾酪之湯)。
"脫水及烹調用食品類"通常意謂：(i)烹調輔助產品，諸如：粉末、顆粒、糊狀物、濃縮液體產品，包括呈壓塊、錠劑或粉末或粒狀形式之濃縮肉湯、肉湯及肉湯類產品，其以成品或產品、醬汁及配方混合物(不論技術)內之成份銷售；(ii)膳食溶液產品，諸如：湯粉及冷凍乾燥之湯，包括湯粉混合物、速溶湯粉、即煮湯粉、脫水或環境製備之即食菜、膳食及單用主菜(包括麵食、馬鈴薯及米飯)；及(iii)膳食加工產品，諸如：調料、鹵汁、色拉調味品、沙拉蓋澆調味料、蘸醬、拌粉、面拖料、耐貯存塗抹食品、燒烤醬汁、液體配方混合物、濃縮物、醬汁或醬汁混合物(包括用於色拉之配方混合物)，其係以成品或產品(不論脫水、液體或冷凍)內之成份銷售。
飲料類通常意謂飲料、飲料混合物及濃縮物，其包括(但不限於)碳酸飲料及非碳酸飲料、酒精飲料及非酒精性飲料、即飲飲料、用於製備諸如蘇打水(soda)之飲料的液體濃縮調配物及乾粉狀飲料前驅物混合物。飲料類亦包括酒精飲料、軟飲料、運動飲料、等張飲料及熱飲料。酒精飲料包括(但不限於)啤酒、蘋果酒/梨酒、FAB、葡萄酒及烈酒。軟飲料包括(但不限於)碳酸飲料，諸如可樂及非可樂碳酸飲料；水果汁，諸如果汁、花蜜、果汁飲料及果味飲料；瓶裝水，其包括蘇打水、泉水及純淨水/餐用水；功能性飲料，其可碳酸化或不含碳酸且包括運動飲料、能量飲料或酏劑飲料；濃縮物，諸如即飲型之液體及粉末濃縮物。熱飲料包括(但不限於)咖啡，諸如新鮮咖啡、即溶咖啡及組合咖啡；茶，諸如黑茶、綠茶、白茶、烏龍茶及風味茶；及其他熱飲料，包括與牛奶或水混合之基於香料、麥芽或植物之粉末、顆粒、塊體或錠劑。
點心食品類一般係指可為非正式便餐之任何食品，其包括(但不限於)甜味及鮮味點心及點心棒。點心食品之實例包括(但不限於)水果點心、薯片/薯條、膨化點心、玉米餅/玉米片、爆玉米花、椒鹽脆餅乾、堅果及其他甜味及鮮味點心。點心棒之實例包括(但不限於)格蘭諾拉燕麥棒/牛奶什錦早餐棒、早餐棒、能量棒、水果棒及其他點心棒。
烘焙食品類一般係指其製備方法涉及曝露於熱或過量日光的任何可食用產品。烘焙食品之實例包括(但不限於)麵包、小圓麵包、小甜餅、鬆餅、穀物、烘烤糕點、糕點、華夫餅乾(waffles)、玉米餅、餅乾、派餅、百吉圈(bagels)、果餡餅、乳蛋餅、蛋糕、任何烘焙食品及其任何組合。
冰淇淋類一般係指含有奶油及糖及調味品之冷凍甜品。冰淇淋之實例包括(但不限於)：脈衝式冰淇淋；可帶回家之冰淇淋；冷凍酸酪乳及手工冰淇淋；基於大豆、燕麥、豆(例如，赤豆及綠豆)及大米之冰淇淋。
糖果點心類一般係指味道為甜味之可食用產品。糖果點心之實例包括(但不限於)糖果、明膠、巧克力糖果、糖類糖果、樹膠及其類似物及任何組合產品。
膳食替代類一般係指意欲替代正餐之任何食品，尤其對於具有健康或健身考量者。膳食替代物之實例包括(但不限於)減肥產品及恢復產品。
即食膳食類一般係指在不需大量製備或加工之情況下可充當膳食之任何食品。即食膳食包括製造商已將配方"技術"添加至產品中從而形成高準備度、完成度及便利度之產品。即食膳食之實例包括(但不限於)罐裝/保藏即食膳食、冷凍即食膳食、乾式即食膳食、冷藏即食膳食；正餐混合物；冷凍比薩餅；冷藏比薩餅及精製沙拉。
麵食及麵條類包括任何麵食及/或麵條，其包括(但不限於)罐裝麵食、乾式麵食及冷藏/新鮮麵食；及素麵條、即溶麵條、冷藏麵條、冷凍麵條及點心麵條。
罐裝/保藏食品類包括(但不限於)罐裝/保藏肉及肉製品、魚/海產食品、蔬菜、番茄、豆、水果、即食膳食、湯、麵食及其他罐裝/保藏食品。
經冷凍加工食品類包括(但不限於)經冷凍加工之紅肉、經加工家禽、經加工魚/海產食品、經加工蔬菜、肉替代品、經加工馬鈴薯、麵包類食品、甜品、即食膳食、比薩餅、湯、麵條及其他冷凍食品。
經乾式加工食品類包括(但不限於)米飯、拼盤甜品、乾式即食膳食、湯粉、速溶湯粉、乾式麵食、素麵及方便麵。
經冷藏加工食品類包括(但不限於)經冷藏加工肉、經加工魚/海產食品、午餐套組、新切水果、即食膳食、比薩餅、精製沙拉、湯、新鮮麵食及麵條。
醬汁、調味品及調料類包括(但不限於)番茄醬及果泥、肉湯/湯塊、香草及香料、麩胺酸一鈉(MSG)、佐餐醬、基於大豆之醬汁、麵食醬汁、濕/烹調醬汁、乾式醬/粉末混合物、調味蕃茄醬、蛋黃醬、芥末、沙拉調味品、調味醋醬、蘸醬、醋漬食品及其他醬汁、調味品及調料。
嬰兒食品類包括(但不限於)基於牛奶或大豆之配方；及精製、乾式及其他嬰兒食品。
塗抹食品類包括(但不限於)果醬及蜜餞、蜂蜜、巧克力塗抹食品、基於堅果之塗抹食品及基於醇母之塗抹食品。
乳製品類一般係指由哺乳動物之乳所製備之可食用產品。乳製品之實例包括(但不限於)飲用型乳製品、乾酪、酸酪乳及酸乳飲料及其他乳製品。
根據本發明，"非食用產品"包括添加物、保健食品、功能性食品(例如，除主張具有供應營養之基本營養功能外，亦主張具有促進健康及/或防止疾病特性之任何新鮮或經加工食品)、醫藥及非處方產品、口腔護理產品(諸如牙粉及嗽口水)、化妝品(諸如加糖潤唇膏)及使用蔗糖素及或其他甜味劑之其他個人護理產品。
本文中之術語"可食用成份"意謂食品或食物產品之任何可食用組份或組份之混合物，例如常見於人類或動物食品之配方中之可食用成份。可食用成份包括天然及合成食品組份。
一般而言，非處方(OTC)產品及口腔護理產品一般係指家庭及/或個人使用之產品，其銷售可無需處方及/或無需向醫學專業者訪診。OTC產品之實例包括(但不限於)維生素及飲食添加物；局部鎮痛劑及/或麻醉劑；咳嗽、感冒及過敏藥；抗組織胺及/或過敏藥；及其組合。維生素及飲食添加物包括(但不限於)維生素、飲食添加物、滋補品/瓶裝營養飲料、兒童專用維生素、飲食添加物、任何其他營養產品或與營養有關或提供營養之任何其他產品，及其組合。局部鎮痛劑及/或麻醉劑包括用以減輕表觀或深層各種疼痛(例如肌肉疼痛)之任何局部乳膏/軟膏/凝膠；出牙凝膠；具有鎮痛劑成份之貼片；及其組合。咳嗽、感冒及過敏藥包括(但不限於)減充血劑、咳嗽藥、咽部製劑、藥製糖果、抗組織胺及兒童專用咳嗽、感冒及過敏藥；及組合產品。抗組織胺及/或過敏藥包括(但不限於)針對枯草熱、鼻過敏、昆蟲咬傷及刺傷之任何全身治療。口腔護理產品之實例包括(但不限於)口清潔條、牙膏、牙刷、嗽口水/牙齒沖洗劑、假牙護理、口氣清新劑、家用牙齒增白劑及牙線。
在本發明之一具體實例中，可調配本發明化合物(亦即式(I)化合物，包括其任何亞類及具體實施例)以製造高蛋白組合物。"高蛋白組合物"意謂其中蛋白質或胺基酸之百分比高於天然食品或飲料之組合物。高蛋白組合物之實例包括(但不限於)蛋白奶昔(protein shakes)、蛋白粉、蛋白增強飲料及其他高蛋白飲食。適用於高蛋白組合物之蛋白質的實例包括(但不限於)基於蔬菜或麩質之蛋白質，諸如小麥、大豆、米飯及玉米；基於乳製品之蛋白質，諸如乳清、牛奶及酪蛋白；基於動物之蛋白質，諸如家禽、牛肉及明膠；及其他蛋白質水解產物。
在另一實施例中，本發明提供一種包含式(I)化合物及載劑之調味品組合物。術語"載劑"係指與本發明之化合物一起調配之稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。通常，調味品組合物具有比直接入口食用之組合物之風味更強或更濃之風味。該調味品組合物可添加至另一種組合物中作為風味來源或增加另一種組合物之風味。亦即調味品組合物可在另一種組合物中用作調味品成份。調味品組合物中之本發明化合物濃度通常高於即食組合物。調味品組合物可為液體、半液體、凝膠、發泡體、半固體或固體。固體形式可為錠劑、粉末、顆粒劑、方塊、膠囊及其類似物。在一項具體實施例中，調味品組合物亦含有MSG或其他鮮味促味劑。
可併入本發明化合物之食品及飲料的其他實例包括(例如)碳酸及非碳酸飲料，例如蘇打水、水果或蔬菜汁、酒精及非酒精性飲料；糕點產品，例如蛋糕、小甜餅、派餅、糖果、口香糖、明膠、冰淇淋、果汁凍、布丁、果醬、膠凍、沙拉調味品及其他調料；穀物及其他早餐食品、罐頭水果及果醬及其類似物。
另外，本發明化合物可用於添加至食品及飲料中的風味製劑中。在較佳實例中，組合物包含另一種風味或促味改良劑，諸如鮮味促味劑。
因此，在一些實施例中，本發明係關於調節可食產品之鮮味味道的方法，該方法包含：a)提供至少一種可食產品或其前驅物，及b)使該可食產品或其前驅物與至少鮮味風味調節量之至少一種式(I)化合物或其亞類中之任一者或其食用上可接受之鹽組合以便形成改良可食產品。
本發明亦關於藉由該等方法及一般技術者熟知之製備可食產品之相似方法所製備之改良可食產品(尤其若該等組合物包含MSG)，且化合物用作亦存在於組合物中之MSG的鮮味促味增強劑。
式(I)化合物及其不同亞類可以全世界廚師或可食產品或藥品之生產者已知之無數方法中之任一者與可食產品或藥品或其前驅物組合或塗覆於可食產品或藥品或其前驅物上。舉例而言，可將式(I)化合物溶解於或分散於以下多種已知之食用上可接受之液體、固體或其他載劑中之一者中：諸如中性、酸性或鹼性pH水、水果或蔬菜汁、醋、鹵汁、啤酒、葡萄酒、天然水/脂肪乳液(諸如乳或煉乳)、食用油及起酥油、脂肪酸、丙二醇之某些低分子量寡聚物、脂肪酸之甘油酯及該等疏水物質於水性介質中之分散液或乳液、鹽(諸如氯化鈉)、蔬菜細粉、溶劑(諸如乙醇)、固體可食用稀釋劑(諸如蔬菜粉或細粉)及其類似物，且接著與可食產品或藥品之前驅物組合，或直接塗覆於可食產品或藥品上。
如流程1所示，可經由形成雙甲苯磺酸酯(II)或雙三氟甲磺酸酯(III)將(3R
,3aR
,6R
,6aR
)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3,6-二醇(I)轉化為雙疊氮化物(IV)。用疊氮化鈉置換得到具有所要立體化學構型之雙疊氮化物(IV)。
可在硫酸銅(II)及抗壞血酸鈉存在下、使用傳統"鏈接"化學技術將雙疊氮化物(IV)轉化為經單取代之***(V)。催化氫化，接著醯胺偶合得到所要產物(VII)(,A.;,I. Jr.;Prinz,H.;Rosenbaum,C.;Saxena,K.;Schwalbe,H. J.;Vestweber,D.;Cagna,G.;Schunk,S.;Schwarz,O.;Schiewe,H.;Waldmann,H.Proc. Nat. Acad. Sci. 2006
,103
,10606-10611)。
將I中之一醇羥基單保護產生經第三丁基二甲基矽烷基單保護之VIII。形成三氟甲磺酸酯，接著用NaN3
置換產生中間體IX，其可氫化產生游離胺。形成醯胺及隨後經由三氟甲磺酸酯中間體形成疊氮化物XII可提供製造多種經取代***VII之方式(Vogler,M.;Koert,U.;Dorsch,D.;Gleitz,J.;Raddatz,P.Synlett 2003
,1683-1687)。
脲類似物XIII可藉由胺VI與異氰酸酯反應而製備，且類似地，硫脲XIV可藉由胺VI與異硫氰酸酯反應而製備。磺醯胺類似物XV係藉由胺VI與經R1
取代之磺醯氯反應而製備。
可在Et3
N存在下使胺VI與2-氯-2-氧乙酸乙酯反應以得到氧乙酸乙酯XVI，其接著可繼續與一級胺或二級胺反應以產生所要草醯胺XVII。此外，胺VI可藉由於Et3
N及CH2
Cl2
中與經R1
經取代之氯甲酸酯反應來轉化為胺基甲酸酯以得到所要胺基甲酸酯XVIII。
不同取代之二元胺類似物XX可藉由在NaCNBH3
存在下使胺VI與醛反應來合成製備。接著可藉由在諸如NaH之鹼存在下與鹵代烷反應來實現第二次胺取代。經N,N
-雙取代之類似物可經由在NaH存在下使胺VI與2個當量之鹵化物反應來實現以得到N,N
-雙取代胺XXI。
單醯胺胺基本組份XXIV之製備可如下實現：用三苯基膦及HCl還原單疊氮化物(Lee,J. W.;Jun,S. I.;Kim,K.Tetrahedron Lett
.2001
,42
,2709-2711.)，接著在HOBt及EDCI存在下使醯胺與羧酸偶合。將所得疊氮化物XXIII氫化得到胺XXIV。
在HOBt及EDCI存在下使胺XXIV與羧酸反應得到不對稱雙醯胺XXV。此外，胺XXIV與磺醯氯及吡啶之反應導致含磺醯胺化合物XXVI之形成。
胺XXIV與異氰酸酯或異硫氰酸酯之反應產生相應脲(XXV)及硫脲(XXVI)衍生物。
含草醯胺異山梨醇衍生物XXVII可如下獲得：在三乙胺存在下使胺XXIV與2-氯-2-氧乙酸乙酯反應，接著用胺取代基取代酯官能基。此外，胺XXVII可與所選氯甲酸酯反應以得到胺基甲酸酯XXIX。
在氰基硼氫化鈉存在下用胺XXIV將所選醛還原胺化可得到經單取代之胺XXX。經單取代之胺與1當量之R2
X及鹼進一步反應得到經不同取代之胺XXXI。此外，經N
,N
-雙取代之類似物可經由在NaH存在下使胺XXIV與2個當量之鹵化物反應來合成以得到經N
,N
-雙取代之衍生物XXII。
在不使用疊氮基之情況下合成異山梨醇類似物之另一方法可藉由二元醇I之甲磺酸酯保護來執行。用苯甲胺置換雙甲磺酸酯，接著催化氫解得到二元胺XXXV。或者二元醇I與鄰苯二甲醯亞胺、三苯基膦及偶氮二羧酸二乙酯之三信(Mitsunobu)反應。用肼移除鄰苯二甲醯亞胺保護基產生二元胺XXXV。
可在HOBt及EDCI存在下使二元胺XXXV與羧酸反應以得到雙醯胺XXXVII與單醯胺XXIV。單醯胺可使用流程8-11中所論述之化學反應進一步加工。
經對稱取代之脲XL可經由在三乙胺存在下使二元胺XXXV與異氰酸酯反應而實現。此外，單脲可以此方式合成。類似地，經對稱性雙取代及單取代之硫脲XLII及XLIII分別可藉由二元胺XXXV與異硫氰酸酯之反應合成。接著經單取代之脲及硫脲可使用流程8-11中所述之化學反應、經由胺官能化而加工。
二元胺XXXV與2-氯-2-氧乙酸乙酯之反應可得到經對稱性雙取代之酯XLIV以及單酯XLV。XLIV與XLV之進一步反應可導致草醯胺XLVI及XLVII之形成。此外，在三乙胺存在下二元胺XXXV與氯甲酸酯之反應可產生經對稱性雙取代之胺基甲酸酯XLVIII及單胺基甲酸酯XLIX。
用二元胺XXXV將所選醛還原胺化可得到經雙取代之胺XLX與經單取代之胺XLXI。在NaH存在下結構XLX與鹵化物之進一步反應得到經對稱性不同取代之胺基化合物XLXIII。接著不對稱胺XLXI可用醛處理以得到經不同取代之二元胺XLXII或其可在NaH存在下與鹵化物反應以得到經取代之胺XLXIV。另外，可在NaH存在下使經不同取代之二元胺XLXII與鹵化物反應以得到經取代之胺XLXV。為得到等量取代之二元胺，可在NaH存在下使胺XXXV與鹵化物反應以得到化合物XLXVI。
使用在誘導性啟動子(參見WO 03/001876 A2)下穩定表現Gα15及hT1R1/hT1R3之HEK293細胞株衍生物(參見，例如Chandrashekar等人，Cell(2000)100:703-711)鑑別具有鮮味促味特性之化合物。
本發明之化合物首先基於其對hT1R1/hT1R3-HEK293-Gα15細胞株之活性而選擇。使用自動螢光成像檢定、於FLIPR儀器(螢光強度板讀取器(Fluorometric Intensity Plate Reader)，Molecular Devices,Sunnyvale,CA)上測定活性(稱為FLIPR檢定)。在含有達爾伯克氏改良之伊格氏培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium，DMEM)之培養基中，將來自一個純系之細胞(稱純系I-17)接種於384孔板上(約48,000個細胞/孔)，DMEM培養基補充有GlutaMAX(Invitrogen,Carlsbad,CA)、10%透析之胎牛血清(Invitrogen，Carlsbad,CA)、100單位/毫升青黴素G、100μg/ml鏈黴素(Invitrogen,Carlsbad,CA)及60pM米非司酮(mifepristone)(以誘發hT1R1/hT1R3之表現)(參見WO 03/001876A2)。使I-17細胞在37℃下生長48小時。接著將I-17細胞在室溫下用磷酸鹽緩衝鹽水(D-PBS)(Invitrogen,Carlsbad,CA)中之4μM鈣染料Fluo-3AM(Molecular Probes,Eugene,OR)負載1.5小時。在用25μlD-PBS置換之後，於FLIPR儀器中且在室溫下藉由添加25μl D-PBS執行刺激，該D-PBS補充有濃度對應於兩倍所要最終含量之不同刺激物。在相對於刺激之前所量測之基本螢光強度歸一化之後，藉由測定最大螢光增幅(使用480nm激發及535nm發射)來量化受體活性。
對於劑量-反應分析而言，以1.5nM至30μM範圍內之10種不同濃度雙份提供刺激物。相對於使用60mM麩胺酸一鈉(引發最大受體反應之濃度)所得之反應將活性歸一化。EC50
(導致受體50%活化之化合物的濃度)係使用非線性回歸演算法測定，其中希爾斜率(Hill slope)、底部漸近線及頂部漸近線允許改變。當使用用於非線性回歸分析之市購軟體(諸如GraphPad PRISM(San Diego,California))分析劑量反應資料時獲得一致結果。測試列於本文中所有實例中之所有化合物且各自具有30μM或小於30μM之EC50
。
為測定hT1R1/hT1R3對於不同刺激物之細胞反應之依賴性，經由未經米非司酮誘發受體表現之I-17細胞(稱未誘發之I-17細胞)、使所選化合物經受相似分析。未誘發I-17細胞在FLIPR檢定中對麩胺酸一鈉或其他鮮味物質不展示任何功能性反應。化合物以10μM或三倍於用於劑量反應分析之最大刺激呈遞於未誘發鮮味細胞。當在FLIPR檢定中使用未誘發鮮味細胞時，本文中所涵蓋之化合物並不展示任何功能性反應。
概述：專門小組成員評估鮮味強度隨時間變化的不同方案。
一般程序：
呈遞於專門小組成員之樣品包括各種濃度之MSG及所關注之化合物。樣品可含有0.1%乙醇以有助於將化合物溶解於溶液中。將樣品以三數位盲目編碼且以20ml體積供給。將樣品以隨機化平衡次序呈遞於專門小組成員。使用Compusense 5軟體程式收集所有資料。將鮮味強度依0至100之量表評分(0=無鮮味強度；100=強烈鮮味強度)。專門小組成員吸啜樣品且開始對鮮味強度評分。專門小組成員移動水平量表上之滑鼠以對應於其察覺之鮮味強度。專門小組成員對強度連續評分70秒，且接著吐出樣品。在樣品評估期間，軟體程式記錄各專門小組成員每1秒期間之強度分數。
在品嚐各樣品之後，專門小組成員將水吸於口中且漱口數秒且吐出。其可此動作重複若干次。專門小組成員等待30分鐘後再品嚐下一個樣品。
資料分析：形成各樣品之時間-強度曲線且在統計學上對各種測試參數比較。
形成樣品之曲線圖：對於各70秒評估而言，將專門小組成員個別分數取平均值且以曲線圖呈現。舉例而言，將各專門小組成員在時間=0秒時之強度分數取平均值且作圖。對各70秒執行相同計算以形成時間-強度曲線。
評估時間-最大強度參數：形成各專門小組成員之時間-強度曲線。各專門小組成員之曲線圖展示其個別最大鮮味強度點，且記錄達到最大值之具體強度。將各專門小組成員之具體時間分數取平均值。接著，使用ANOVA比較各樣品之平均分數，且使用杜凱氏真實顯著性差異(Tukey's Honestly Significant Difference)檢驗法、在α=0.05下執行多次比較。
圖1展示三種樣品之70秒期間平均鮮味強度評分之曲線圖：
所有樣品製備於pH7.1之低鈉緩衝劑(LSB)中。
樣品1：
12mM麩胺酸一鈉(MSG)
樣品2：
16mM麩胺酸一鈉(MSG)
樣品3：
15ppm(41.62μM)N-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)環丙烷甲醯胺(實例1)
樣品3
使鮮味強度快速增加且具有14.9秒之達到最大強度的平均時間(參見表1)。其達到57之平均最大強度(參見表2)且接著鮮味強度隨著時間逐漸降低。
樣品2
具有17秒之達到最大強度的平均時間(參見表1)，比樣品3長兩秒。樣品2
亦具有53.8之平均最大鮮味強度(參見表2)，略小於樣品3
。
表1及表2展示使用杜凱氏HSD檢驗法所計算之達到最大強度之平均時間及平均最大強度的多次比較。樣品2
及樣品3
之達到最大強度之平均時間(表1)及平均最大強度(表2)無顯著差異(p>0.1)。經評定，樣品3
比樣品1
鮮味更明顯(表2)(p<0.05)。
圖2展示三種樣品之70秒期間平均鮮味強度評分之曲線圖：
所有樣品製備於pH 7.1之低鈉緩衝劑(LSB)中。
樣品4：
12mM麩胺酸一鈉(MSG)
樣品5：
16mM麩胺酸一鈉(MSG)
樣品6：
2.5ppm(6.86μM)N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(4-環己基丁醯胺基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)環丙烷甲醯胺(實例29)
樣品6使
鮮味強度快速增加且具有18.3秒之達到最大強度的平均時間(參見表3)。其達到57.9之平均最大強度(參見表4)且接著鮮味強度隨著時間逐漸降低。
樣品5
具有16.3秒之達到最大強度的平均時間(參見表3),比樣品6
短兩秒。樣品5
亦具有62.9之平均最大鮮味強度(參見表4),略大於樣品6
。
表3及表4展示使用杜凱氏HSD檢驗法所計算之達到最大強度之平均時間及最大平均強度的多次比較。樣品4、樣品5
及樣品6
之達到最大強度之平均時間無顯著差異(表3)。樣品4
及樣品5
展示顯著不同之平均最大強度(表4),而樣品6
與樣品4
或樣品5
無顯著差異(表4)(p>0.1)。
以下實例供說明本發明之多種例示性實施例且不意欲以任何方式限制。
將(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-胺(實例1a)(1.46g，5.0mmol)、環丙烷甲酸(418μL，5.0mmol)、EDCI(960mg，5.0mmol)及HOBt(676mg，5.0mmol)於CH2
Cl2
:DMF(50mL)之4:1混合物中之溶液在室溫下攪拌隔夜。完成後，過濾反應混合物且將濾液用CH2
Cl2
稀釋且用0.5N HCl、水、飽和NaHCO3
及鹽水洗滌。使有機層經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮以得到呈類白色固體狀之N-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)六氫呋喃并-[3,2-b
]呋喃-3-基)環丙烷甲醯胺(880mg，53%)，將其自CH2
Cl2
/己烷中再結晶。1
H NMR(DMSO-d6
,400MHz):0.64(m,4H),0.90(m,2H),1.13(m,3H),1.52(m,2H),1.63(m,4H),2.47(m,2H),3.71(dd,1H,J
=9.2Hz,2.4Hz),3.95(dd,1H,J
=9.6Hz,4.8Hz),4.02(dd,1H,J
=10.0,2.8Hz),4.16(m,2H),4.59(d,1H,J
=3.6Hz),4.81(d,1H,J
=4.0Hz),5.16(s,1H),7.87(s,1H),8.39(d,1H,J
=7.2Hz)。MS 361(MH+
)。
向1-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-疊氮基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***2-胺基-6-丙氧基苯甲腈(實例1b)(5.26g，16.52mmol)於MeOH(45mL)中之溶液中添加催化量之10% Pd/C。將反應混合物在Parr震盪器上、在40psi下氫化隔夜。完成後,將反應物經由矽藻土過濾且濃縮以得到呈類白色固體狀之(3S,3aR,6S,6aR
)-6-(4-(環己基-甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺(4.35g，定量)。1
H NMR(DMSO-d6
,400MHz):0.94(m,2H),1.18(m,3H),1.65(m,7H),2.49(s,2H),3.58(dd,J
=8.8,1.6Hz,1H),3.89(dd,J
=8.5,4.2Hz,1H),4.04(dd,J
=9.9,2.4Hz,1H),4.13(dd,J
=9.9,5.2Hz,1H),4.45(d,J
=3.8Hz,1H),4.83(d,J
=4.2Hz,1H),5.11(m,1H),7.88(s,1H)。MS 293(MH+
)。
將(3S,3aR,6S,6aR
)-3,6-二疊氮基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃(實例1c)(7.9g，28.04mmol)、丙-2-炔基環己烷(4.05mL，28.04mmol)、CuSO4
(179mg，1.12mmol)及抗壞血酸鈉(1.11g，5.61mmol)溶解於H2
O：第三丁醇之5:1混合物(240mL)中且在室溫下攪拌隔夜。藉由過濾收集沈澱產物且將其溶解於MeOH中。藉由過濾移除不溶性雜質且將濾液真空濃縮以得到呈白色固體狀之1-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-疊氮基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***(5.26g，53%)。1
H NMR(DMSO-d6
,400MHz)：0.90(m,2H),1.14(m,3H),1.61(m,6H),2.46(s,2H),3.90(dd,J
=10.4,1.5Hz,1H),3.96(dd,J
=10.4,4.1Hz,1H),4.04(dd,J
=10.4,3.1Hz,1H),4.16(dd,J
=10.2,5.6Hz,1H),4.32(m,1H),4.75(d,J
=4.4Hz,1H),4.86(d,J
=4.4Hz,1H),5.17(m,1H),7.88(s,1H)。MS 319(MH+
)。
向(3R,3aS,6R,6aS
)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3,6-二基雙(三氟-甲烷磺酸酯)(實例1d)(7.86g，19.16mmol)於DMF(200mL)中之溶液中添加NaN3
(3.86g，59.39mmol)。將反應混合物加熱至120℃歷時2h,冷卻至室溫且真空濃縮。將殘餘物用CH2
Cl2
稀釋，且藉由過濾移除固體鹽。將濾液用H2
O及鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮以得到呈淺棕色油狀之(3S,3aR,6S,6aR
)-3,6-二疊氮基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃(2.5g，67%)。1
H NMR(CDCl3
400MHz)：3.90(dd,J
=10.4,4.2Hz,2H),3.95(dd,J
=10.3,1.5Hz,2H),4.08(m,2H),4.63(s,2H)。
實例1d：
(3R,3aS,6R,6aS
)-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3,6-二基雙(三氟甲磺酸酯)：
在0℃下向(3R,3aR,6R,6aR
)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3,6-二醇(3.0g，20mmol)及吡啶(3.9mL，48mmol)於CH2
Cl2
(100mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(7.9mL，48mmol)。完成添加之後，將反應物緩慢溫至室溫且在N2
下攪拌隔夜。完成後，將反應混合物用CH2
Cl2
稀釋，用1N HCl、水、飽和NaHCO3
、水及鹽水洗滌。使有機層經MgSO4
乾燥，過濾且濃縮以得到呈棕色凝膠狀之(3R,3aS,6R,6aS
)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3,6-二基雙(三氟甲磺酸酯)(7.86g，96%)。1
H NMR(CDCl3
400MHz):4.17(d,J
=5.0Hz,4H),4.78(m,2H),5.23(m,2H),4.63(s,2H)。
由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺(實例1a)及苯甲酸如實例1所製備，以得到N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)苯甲醯胺。MS 397(MH+
)。
由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺(實例1a)及2-環戊基乙酸如實例1所製備，以得到N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并-[3,2-b
]呋喃-3-基)-2-環戊基乙醯胺。MS 403(MH+
)。
由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺(實例1a)及丙酸如實例1所製備，以得到N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)丙醯胺。MS 349(MH+
)。
由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺(實例1a)及吡啶甲酸如實例1所製備，以得到N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)吡啶醯胺。MS 398(MH+
)。
由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺(實例1a)及菸鹼酸如實例1所製備，以得到N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)菸鹼醯胺。MS 398(MH+
)。
由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-胺(實例1a)及呋喃-2-甲酸如實例1所製備，以得到N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并-[3,2-b]呋喃-3-基)呋喃-2-甲醯胺。MS 387(MH+
)。
由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-胺(實例1a)及呋喃-3-甲酸如實例1所製備，以得到N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)呋喃-2-甲醯胺。MS 387(MH+
)。
由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺(實例1a)及噻吩-2-甲酸如實例1所製備，以得到N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并-[3,2-b
]呋喃-3-基)噻吩-2-甲醯胺。MS 403(MH+
)。
由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺(實例1a)及噻吩-3-甲酸如實例1所製備，以得到N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并-[3,2-b
]呋喃-3-基)噻吩-2-甲醯胺。MS 403(MH+
)。
由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺(實例1a)及3-甲基苯甲酸如實例1所製備,以得到N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-3-甲基苯甲醯胺。MS 411(MH+
)。
由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺(實例1a)及3-羥基苯甲酸如實例1所製備，以得到N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-3-羥基苯甲醯胺。MS 413(MH+
)。
由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺(實例1a)及3-氰基苯甲酸如實例1所製備，以得到3-氰基-N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)苯甲醯胺。MS 422(MH+
)。
由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺(實例1a)及3-(甲氧羰基)苯甲酸如實例1所製備，以得到3-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基胺甲醯基)苯甲酸甲酯。MS 455(MH+
)。
由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-胺(實例1a)及3-甲基呋喃-2-甲酸如實例1所製備，以得到N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)-3-甲基呋喃-2-甲醯胺。MS 401(MH+
)。
由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺(實例1a)及異噁唑-5-甲酸如實例1所製備，以得到N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并-[3,2-b
]呋喃-3-基)異噁唑-5-甲醯胺。MS 388(MH+
)。
由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺(實例1a)及1H
-咪唑-5-甲酸如實例1所製備，以得到N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-1H
-咪唑-5-甲醯胺。MS 387(MH+
)。
由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺(實例1a)及3H
-[1,2,3]***-4-甲酸如實例1所製備，以得到N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-1H
-1,2,3-***-5-甲醯胺。MS 388(MH+
)。
由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺(實例1a)及1,3-二甲基-1H
-吡唑-5-甲酸如實例1所製備，以得到N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺。MS 415(MH+
)。
由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺(實例1a)及1-甲基-1H
-吡咯-3-甲酸如實例1所製備,以得到N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-1-甲基-1H
-吡咯-3-甲醯胺。MS 400(MH+
)。
由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺(實例1a)及1H
-吡唑-3-甲酸如實例1所製備，以得到N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-1H
-吡唑-3-甲醯胺。MS 387(MH+
)。
由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺(實例1a)及1H
-吡唑-4-甲酸如實例1所製備，以得到N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-1H
-吡唑-4-甲醯胺。MS 387(MH+
)。
由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺(實例1a)及1-甲基-1H
-咪唑-4-甲酸如實例1所製備，以得到N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-1-甲基-1H
-咪唑-4-甲醯胺。MS 401(MH+
)。
由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺(實例1a)及1,5-二甲基-1H
-吡唑-3-甲酸如實例1所製備，以得到N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-1,5-二甲基-1H
-吡唑-3-甲醯胺。MS 415(MH+
)。
由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺(實例25a)及環丙烷甲酸如實例1所製備，以得到N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-異丁基-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)環丙烷甲醯胺。MS 321(MH+
)。
實例25a：
(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-異丁基-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺由1-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-疊氮基-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-4-異丁基-1H
-1,2,3-***(實例25b)如實例1a所製備，以得到(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-異丁基-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-胺。MS 253(MH+
)。
實例25b：
1-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-疊氮基-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-4-異丁基-1H-1,2,3-***由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-3,6-二疊氮基-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃(實例1c)如實例1b所製備，以得到1-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-疊氮基-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-4-異丁基-1H
-1,2,3-***。
由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺(實例26a)及環丙烷甲酸如實例1所製備，以得到N-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環戊基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)環丙烷甲醯胺。MS 347(MH+
)。
實例26a：
(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環戊基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺由1-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-疊氮基-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-4-(環戊基甲基)-1H
-1,2,3-***(實例26b)如實例1a所製備，以得到(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環戊基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺。MS 253(MH+
)。
實例26b：
1-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-疊氮基-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-4-(環戊基甲基)-1H
-1,2,3-***由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-3,6-二疊氮基-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃(實例1c)如實例1b所製備，以得到1-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-疊氮基-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-4-(環戊基甲基)-1H
-1,2,3-***。
由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺(實例27a)及環丙烷甲酸如實例1所製備，以得到N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-苯基-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)環丙烷甲醯胺。MS 341(MH+
)。
實例27a：
(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-苯基-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并-[3,2-b
]呋喃-3-胺由1-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-疊氮基-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-4-苯基-1H
-1,2,3-***(實例27b)如實例1a所製備，以得到(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-苯基-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-胺。MS 273(MH+
)。
實例27b：
1-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-疊氮基-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-4-苯基-1H
-1,2,3-***由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-3,6-二疊氮基-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃(實例1c)如實例1b所製備，以得到1-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-疊氮基-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-4-苯基-1H
-1,2,3-***。
由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-(環己基甲基)-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺(實例28a)及環丙烷甲酸如實例1所製備，以得到N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-苯甲基-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)環丙烷甲醯胺。MS 355(MH+
)。
實例28a：
(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-苯甲基-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺由1-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-疊氮基-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-4-苯甲基-1H
-1,2,3-***(實例28b)如實例1a所製備，以得到(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(4-苯甲基-1H
-1,2,3-***-1-基)-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺。MS 287(MH+
)。
實例28b：
1-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-疊氮基-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-4-苯甲基-1H
-1,2,3-***由(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-3,6-二疊氮基-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃(實例1c)如實例1b所製備,以得到1-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-疊氮基-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-4-苯甲基-1H
-1,2,3-***。
由4-環己基丁酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以得到呈白色粉末狀之N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(4-環己基丁醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-環丙烷甲醯胺(100mg，58.2%)。1
H NMR(DMSO-d6
,400MHz):0.66(m,4H),0.83(m,2H),1,15(m,6H),1.49(m,2H),1.58(m,2H),1.66(m,1H),2.04(t,2H,J
=7.2Hz),3.62(ddd,2H,J
=15.2,9.2,2.0Hz),3.84(dd,2H,J
=9.2,4.8Hz),4.11(m,2H),4.38(m,2H),8.07(d,1H,J
=7.2Hz),8.37(d,1H,J
=7.2Hz)。M+H=365,m.p=181.5-182.5℃。
實例29a: N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)環丙烷甲醯胺：由N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-疊氮基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)環丙烷甲醯胺(實例29b)如實例1a所製備，以產生純產物N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-胺基-六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)環丙烷甲醯胺(1.06g，定量)。M+H=213。
實例29b:
N-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-疊氮基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)環丙烷甲醯胺：由環丙烷甲酸及(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-疊氮基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺(實例29c)如實例1所製備,以產生N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-疊氮基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)環丙烷甲醯胺(3.29g，69%)。M+H=239。
實例29c:
(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-疊氮基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-胺：在0℃下經1小時將Ph3
P(10.5g，40mmol)以數小份添加至(3S
,3aR
,6S
,6aR
)-3,6-二疊氮基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃(7.84g，40mmol)(實例1c)於50mL EtOAc/Et2
O(1:1)及40mL 5%HCl水溶液中之溶液中。接著將混合物在室溫下攪拌隔夜。棄去有機層且將水層用二氯甲烷洗滌2次。接著使用1N NaOH溶液小心地將水層鹼化至pH 9。接著將溶液用二氯甲烷萃取3次且經Na2
CO3
乾燥。蒸發二氯甲烷以產生(4.1g，60.2%)呈淺黃色液體狀之(3S,3aR,6S,6aR
)-6-疊氮基六氫呋喃基-[3,2-b
]呋喃-3-胺。M+H=171。
由3-苯氧基苯甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備,以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-3-苯氧基苯甲醯胺(11mg，54.5%)。M+H=409。
由5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備,以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醯胺(10mg，54.1%)。M+H=371。
由2-(噻吩-2-基甲基)苯甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)-2-(噻吩-2-基甲基)苯甲醯胺(2.8mg，27%)。M+H=413。
由5-第三丁基-2-甲基呋喃-3-甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生5-第三丁基-N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并-[3,2-b]呋喃-3-基)-2-甲基呋喃-3-甲醯胺(3.6mg，38.8%)。M+H=377。
由4-第三丁基環己烷甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生4-第三丁基-N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)環己烷甲醯胺(3.4mg，36.3%)。M+H=379。
由5-(4-氟苯基)戊酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(5-(4-氟苯基)戊醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-環丙烷甲醯胺(3.7mg，38%)。M+H=391。
由1-(4-甲氧基苯基)環戊烷甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)環戊烷甲醯胺(3.7mg，36%)。M+H=415。
由2-(2-(三甲基矽烷基)乙基硫基)乙酸及N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備,以產生N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-(2-(2-(三甲基矽烷基)乙基硫基)乙醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)環丙烷甲醯胺(3.3mg，34.4%)。M+H=387。
由4-苯基噻唑-2-甲酸及N
-((3S
,3aR
,6S
,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備,以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-4-苯基噻唑-2-甲醯胺(4.0mg，40%)。M+H=400。
由1H
-吡咯-3-甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備,以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-1H
-吡咯-3-甲醯胺(3.0mg，39.5%)。M+H=306。
由2-(4-甲基環己基)乙酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(2-(4-甲基環己基)乙醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-環丙烷甲醯胺(3.5mg，40%)。M+H=351。
由3-環戊基丙酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(3-環戊基丙醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)環丙烷甲醯胺(4.3mg，51.2%)。M+H=337。
由(1s,4r
)-4-丁基環己烷甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生(1s,4S
)-4-丁基-N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并-[3,2-b
]呋喃-3-基)環己烷甲醯胺(3.8mg，40%)。M+H=379。
由2-(間甲苯氧基)苯甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-2-(間甲苯氧基)苯甲醯胺(11mg，74.1%)。M+H=423。
由2-苯氧基苯甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-2-苯氧基苯甲醯胺(10.7mg，75.5%)。M+H=409。
由2-(苯基胺基)苯甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備,以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-2-(苯基胺基)苯甲醯胺(10.1mg，70.9%)。1
H NMR(DMSO-d6
,400MHz):0.66(m,4H),1.57(m,1H),3.66(m,1H,),3.77(dd,2H,J
=9.6,2.8Hz),3.88(dd,2H,J
=9.6,4.8Hz),3.95(dd,2H,J
=9.6,5.6Hz),4.14(m,1H),4.31(m,1H),4.45(d,1H,J
=3.6Hz),4.58(d,1H,J
=4.0Hz),6.84(m,1H),6.97(m,1H),7.14(m,2H),7.26-7.36(m,4H),7.68(dd,2H,J
=8.0,5.2Hz),8.37(d,1H,J
=7.2Hz),8.67(d,1H,J
=6.8Hz),9.46(s,1H)。M+H=408。
由2-苯甲基苯甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生2-苯甲基-N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)苯甲醯胺(7mg，68.8%)。M+H=407。
由2-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-2-(4-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺(11.6mg，75.7%)。1
H NMR(DMSO-d6
,400MHz):0.65(m,4H),1.56(m,1H),3.64(m,1H,),3.74(s,1H),3.87(m,2H),4.10(m,1H),4.27(m,1H),4.36(d,1H,J
=8.0Hz),4.49(d,1H,J
=4.0Hz),4.49(d,1H,J
=4.0Hz),6.80(dd,2H,J
=8.0,0.8Hz),6.93-7.03(m,4H),7.15(m,1H),7.40(m,1H),7.57(dd,2H,J
=7.6,1.6Hz),8.35(d,1H,J
=7.2Hz),8.46(d,1H,J
=6.8Hz)。M+H=439。
由2-(鄰甲苯氧基)苯甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-2-(鄰甲苯氧基)苯甲醯胺(8.8mg，83.2%)。M+H=423。
由2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺(10.6mg，69.3%)。M+H=439。
由2-(3-氟苯氧基)苯甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲醯胺(8.9mg，60%)。M+H=427。
由2-(4-氟苯氧基)苯甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-2-(4-氟苯氧基)苯甲醯胺(8mg，75.6%)。M+H=427。
由2,3,4,5,6-五甲基苯甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-2,3,4,5,6-五甲基苯甲醯胺(9.6mg，70.9%)。M+H=387。
由4-苯氧基苯甲酸及N
-((3S,3dR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-4-苯氧基苯甲醯胺(8.1mg，56.6%)。M+H=409。
由4-戊基苯甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-4-戊基苯甲醯胺(4.3mg，44.6%)。M+H=387。
由3-氯苯甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生3-氯-N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)苯甲醯胺(4.0mg，45.3%)。M+H=351。
由4-(三氟甲氧基)苯甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(4.0mg，40%)。M+H=401。
由5-丁基吡啶甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)吡啶醯胺(4.5mg，47.8%)。M+H=374。
由3,7-二甲基辛-6-烯酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(3,7-二甲基辛-6-烯醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)環丙烷甲醯胺(3.6mg，39%)。M+H=365。
由十一-10-炔酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-十一-10-炔醯胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)環丙烷甲醯胺(2.4mg,25.9%)。M+H=377。
由4-戊基環己烷甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)-4-戊基環己烷甲醯胺(3.3mg，33.7%)。M+H=393。
由5-環己基戊酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(5-環己基戊醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)環丙烷甲醯胺(5.0mg，53.2%)。M+H=379。
由3-苯基丙炔酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備,以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(3-苯基丙炔醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)環丙烷甲醯胺(6.8mg，81%)。M+H=341。
由3-甲基-1H
-茚-2-甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-3-甲基-1H
-茚-2-甲醯胺(4.7mg，51.5%)。M+H=369。
由5-甲基-1-苯基-1H
-吡唑-4-甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-5-甲基-1-苯基-1H
-吡唑-4-甲醯胺(4.4mg，44.4%)。M+H=397。
由(E
)-4-苯基丁-3-烯酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-((E
)-4-苯基丁-3-烯醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)環丙烷甲醯胺(4.0mg，44.5%)。M+H=357。
由3-(鄰甲苯氧基)苯甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-3-(鄰甲苯氧基)苯甲醯胺(7.0mg，47.1%)。M+H=423。
由3-(間甲苯氧基)苯甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-3-(間甲苯氧基)苯甲醯胺(6.6mg，44.4%)。M+H=423。
由3-(對甲苯氧基)苯甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-3-(對甲苯氧基)苯甲醯胺(5.8mg，39.0%)。M+H=423。
由3-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-3-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺(6.0mg，39.4%)。M+H=439。
由3-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備,以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-3-(3-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺(6.1mg，40.0%)。M+H=439。
由3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺(6.8mg，44.6%)。M+H=439。
由3-(吡啶-3-基氧基)苯甲酸及N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-胺基六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)(實例29a)如實例1所製備，以產生N
-((3S,3aR,6S,6aR
)-6-(環丙烷甲醯胺基)六氫呋喃并[3,2-b
]呋喃-3-基)-3-(吡啶-3-基氧基)苯甲醯胺(6.8mg，47.3%)。M+H=410。
圖1為展示專門小組成員70秒評分期之2段時間之平均鮮味強度之曲線圖，n=33(17個專門小組成員×1次重複×第1天及16個專門小組成員×1次重複×第2天)。
圖2為展示三種樣品在70秒期間之平均鮮味強度評分之曲線圖。
(無元件符號說明)
Claims (14)
- 一種具有結構式(I)之化合物：
- 如請求項1之化合物，其中Y為烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、碳環基或經取代之碳環基。
- 如請求項1之化合物，其中：A為五員單環雜芳基，其係選自由吡咯基、呋喃基、硫基呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基及***所構成群組；Y為烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜環基、經取代之雜環基、碳環基、經取代之碳環基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基；X為-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-C(R3 R4 )-、-C(O)-、-C(S)-、-C(=NR3 )-、-C(O)O-、-N(R3 )-、-OC(O)-、-N(R3 )C(O)-、-C(O)N(R3 )-、-C(=N-OR3 )-、-C(=NR3 )-NR4 -、-N(R3 )C(=NR4 )-、-N(R3 )C(S)-、-C(S)-N(R3 )-、-N(R3 )S(O)2 -、-S(O)2 -N(R3 )-、-N(R3 )C(=NR4 )O-、-C(=NR4 )O-N(R3 )-、-N(R3 )-C(=NR4 )-N(R5 )-、-N(R3 )N(R4 )C(O)O-、-N(R3 )C(O)O-、-N(R3 )C(O)N(R4 )-、-NR3 -C(O)-C(O)-NR4 -、-C(O)-C(O)-NR4 -、-P(O)(OR3 )-或-P(O)(R3 )-；Z為烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔 基、經取代之炔基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、碳環基、經取代之碳環基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基；且R3 、R4 及R5 各自獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基烯基、經取代之芳基烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、碳環基或經取代之碳環基。
- 如請求項1之化合物，其具有結構式(Ia)：
- 一種具有結構式(I)之化合物：
- 如請求項1或5之化合物，其具有選自由以下結構式組成之群的結構式：
- 如請求項5之化合物，其中Z為碳環基或經取代之碳環基。
- 如請求項5之化合物，其係具式(Ib)之結構：
- 如請求項8之化合物，其中：Z為碳環基或經取代之碳環基。
- 如請求項8之化合物，其中W為烷基或經取代之烷基；及 Z為碳環基或經取代之碳環基。
- 一種組合物，其包含如請求項1或5之具有結構式(I)之化合物或其鹽。
- 如請求項11之組合物，其包含可攝入之組合物。
- 如請求項11之組合物，其包含食品或飲料。
- 一種調節組合物之鮮味的方法，其包括將該組合物與至少一種如請求項1或5之式(I)化合物或其鹽結合。
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