MX2007009388A - Compuestos que comprenden porciones heteroarilo unidas y su uso como modificadores del sabor unami, saborizantes y mejoradores del sabor para composiciones comestibles. - Google Patents

Abstract

Las invenciones descritas en este documento se refieren al descubrimiento del uso de compuestos que tienen la formula mostrada a continuacion y ciertos subgeneros o especies de los mismos, como modificadores del sabor o gusto, particularmente modificadores del sabor sabroso ("unami"), agentes saborizantes sabrosos y mejoradores del sabor sabroso en alimentos, bebidas y otras composiciones comestibles (ver formula).

Description

COMPUESTOS QUE COM PRENDEN PORCIONES HETEROARILO UNIDAS Y SU USO COMO MODIFICADORES DEL SABOR UNAMI. SABORIZANTES Y M EJORADORES DEL SABOR PARA COM POSICION ES COM ESTIBLES CAM PO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al descubrim iento de modificadores del sabor o gusto, tales como un saborizante o agentes saborizantes y mejoradores del sabor o gusto, más particularmente, mod ificadores del sabor sabroso ("umam i"), agentes saborizantes sabrosos y mejoradores del sabor sabroso, para alimentos, bebidas y otras composiciones comestibles.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Por siglos, varias composiciones y/o compuestos naturales y no naturales han sido añad idos a alimentos , bebidas, y/o composiciones comestibles (del género alimenticio) para mejorar su sabor. Aunque se conoce desde hace tiempo que sólo existen unos cuantos tipos básicos de "sabores" (dulce, amargo, agrio, salado y sabroso/"unam ¡"), la base biológica y bioqu ím ica de la percepción del sabor era pobremente entendida y la mayoría de los agentes mejoradores del sabor o modificantes del sabor han sido descubiertos en gran medida por procesos de prueba sim ples y de prueba y error.

Por ejemplo, uno de los cinco sabores básicos conocidos es el sabor "sabroso" o "unami" del glutamato de monosodio ("MSG"), que ahora es comúnmente agregado a muchos alimentos y composiciones de bebidas para mejorar deseablemente su sabor "sabroso". El MSG es conocido por producir reacciones adversas en algunas personas , pero m uy poco progreso se ha logrado en la identificación de sustitutos artificiales para el MSG . Se sabe que pocos materiales de ocurrencia natural pueden aumentar o mejorar la efectividad del MSG como un agente saborizante sabroso, para que menos MSG sea necesario para una aplicación saborizante dada. Por ejem plo, el monofosfato de inosina ( IMP) o monofosfato de guanosina (G MP) en compuestos de nucleótido de ocurrencia natural son conocidos por tener un efecto multiplicador del sabor sabroso del MSG . Sin em bargo el I MP y el GMP son muy difíciles y caros de aislar y purificar de las fuentes naturales o sintetizar y por eso sólo tienen aplicación práctica lim itada para m uchas de las necesidades comerciales en las composiciones alimenticias. Los compuestos menos caros que podrían proporcionar y/o reemplazar el sabor del MSG por sí m ismos, o multiplicar la efectividad de cualqu ier MSG que está presente como para reemplazar la necesidad de la adición de los aditivos de IMP o GMP podrían ser de muy alto valor, especialmente si los compuestos podrían ser usados en concentraciones extremadamente bajas, de manera que m inimicen los costos y cualquier riesgo posible para la salud .

En años recientes se ha logrado un progreso sustancial en biotecnología en general y en el mejor entendim iento del fenómeno biológico y bioqu ímico subyacente de la percepción del sabor. Por ejemplo, las proteínas receptoras de sabor han sido recientemente identificadas en mam íferos que están involucradas en la percepción del sabor. Particularmente, dos fam ilias d iferentes de receptores acoplados de proteína G se cree que están involucradas en la percepción del sabor, T2Rs y T1 Rs, han sido identificadas. ( Ver, por ejemplo, Nelson , , eí al. , Célula (2001 ) 106(3):381 -390; Adler, eí al., Célula (2000) 100(6):693-702; Chandrashekar, eí al., Célula (2000) 1 00 J03-71 1 ; Matsunami, eí al. , Número (2004) 404 :601 -604; Li, ef al. , Proc. Nati. Acad. Sci. EUA (2002) 99:4962-4966; Montmayeur, eí al. , Neurociencia de la Naturaleza (2001 ) 4(S):492-498; Patente Estadoun idense 6,462 ,498; y las publicaciones de PCT WO 02/06254, técnica WO 00/631 66, WO 02/064631 y WO 03/001 876 y la publicación de patente Estadounidense US 2003-0232407 A1). La divulgación completa de los artículos, solicitudes de patente y patentes expedidas citadas anteriormente se incorporan por medio de este documento como referencia, para todos los propósitos, incluyendo sus divulgaciones de las identidades y estructuras de las proteínas receptoras del sabor en mamíferos T2Rs y T1Rs y métodos para expresar artificialmente dichos receptores en las líneas celulares y usando las líneas celulares resultantes para analizar los compuestos como agentes saborizantes "sabrosos" potenciales.

Mientras que la familia T2R incluye una familia de más de 25 genes que están involucrados en la percepción del sabor amargo, los T1Rs sólo incluyen tres miembros, T1R1, T1R2 y T1R3. (Ver Li, et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA (2002) 99:4962-4966). Recientemente se divulgó en WO 02/064631 y/o WO 03/001876 que ciertos miembros de T1R, cuando se co-expresan en las líneas celulares de mamíferos apropiadas, se juntan para formar receptores del sabor funcionales. Particularmente se encontró que la co-expresión conjunta de T1R1 y T1R3 en una célula huésped apropiada resulta en un receptor de sabor sabroso ("umami") T1R1/T1R3 funcional para el estímulo del sabor sabroso, incluyendo el glutamato de monosodio. (ver Li, eí al. (Id). Las referencias citadas anteriormente también las pruebas descritas y/o los análisis de alto rendimiento que miden la actividad del receptor T1R1/T1R3 o T1R2/T1R3 mediante la formación de imágenes fluorométricas en la presencia de los compuestos blanco.

Muy recientemente, ciertas solicitudes de patente internacional y Estadounidenses se han presentado por algunos de los solicitantes actuales que describen el uso de ciertos compuestos amida como saborizantes dulces y/o unami y/o mejoradores sinergísticos del sabor "Unami" del MSG y/o el sabor dulce de una variedad de edulcorantes naturales y artificiales. Ver por ejemplo, la Solicitud de Patente Provisional Estadounidense con No. de Serie 60/494,071 presentada el 6 de Agosto, 2003, la Solicitud de Patente Provisional Estadounidense con No . de Serie 60/552,064 presentada el 9 de Marzo, 2004 , la Solicitud de Patente de Utilidad Estadounidense con No. de Serie 10/913,303 presentada el 6 de Agosto, 2004 y publicada como Publicación de Patente Estadounidense con No . de Serie US-2005-0084506-A1 del 21 de Abril, 2005 y la Solicitud de Patente de PCT con No. de Serie PCT/US04/2541 9 presentada el 6 de Agosto, 2004 y publicada como Publicación de PCT WO 2005/041684 del 12 de Mayo, 2005 y la Publicación de PCT WO 2005/01 51 58 publicada el 1 7 de Febrero, 2005. Las divulgaciones de las solicitudes de patente citadas anteriormente se incorporan en este documento como referencia, para todos los propósitos, incluyendo sus d ivulgaciones de las identidades y estructuras de los compuestos am ida que pueden servir como agentes o mejoradores del sabor dulce o "sabroso" potenciales . Sin embargo, existe una necesidad continua para nuevos compuestos mejoradores del sabor mejorados .

Se em plearon las pruebas anteriormente descritas y/o los métodos de análisis de alto rend imiento para identificar de un gran número de compuestos iniciales muy pocos compuestos "l íderes" heteroarilo unidos que modulan la actividad de los receptores del sabor "sabroso" T1 R1 /T1 R3, posteriormente se in icia un proceso largo, completo e interactivo de investigación , evaluación y revisión y la optimización de la estructura química de manera que lleguen a varias invenciones anteriormente descritas.

SU MARIO DE LA INVENCIÓN La invención tiene muchos aspectos, todos de los cuales se refieren ciertos com puestos de ocurrencia no natural que comprenden porciones de heteroarilo un ido que tienen la estructura genérica mostrada posteriormente en la Fórmula (I) y los métodos para la síntesis de aquellos compuestos y el uso de esos compuestos y las sales comestiblemente aceptables y/o composiciones de los mismos como agentes saborizantes para las composiciones comestibles o uno o más de sus componentes precursores. En muchas modalidades, la invención se refiere a métodos para modular el sabor sabroso de un producto comestible comprendiendo: a) proporcionar al menos un producto comestible o medicinal, o uno o más precursores del mismo y b) combinar el producto comestible o uno o más precursores del mismo con al menos una cantidad moduladora del sabor sabroso de al menos un compuesto de la Fórmula (I) o una sal comestiblemente aceptable del mismo, para formar un producto comestible modificado; en donde el compuesto de la Fórmula (I) tiene la fórmula: en donde i) Ar es un arilo o radical heteroarilo que tiene opcionalmente al menos un enlace de radical sustituyente en el mismo; i) Y es O, S, S(O), S02, CR1R2 ó NR5; ¡i) m es el número entero cero o uno; v) hAr1 es un radical del anillo heteroarilo opcionalmente sustituido; >8r-)9 v) X es O, S, S(O), S02, CR8R9 ó NR10; vi) n los números enteros cero, uno, dos o tres; vii) hAr2 es un radical del anillo heteroarilo opcionalmente sustituido.

En modalidades relacionadas de los compuestos de la Fórmula (I), hAr puede ser un radical arilo opcionalmente sustituido, tal como un radical fenilo.

Las modalidades adicionales de la invención relacionadas a los compuestos de la Fórm ula ( I ) proporcionan productos comestibles mod ificados o composiciones que comprenden uno o más de los compuestos de la Fórmula (I) o sus varios com puestos especies o subgenéricos o sales comestiblemente aceptables de los m ismos o los productos producidos por los procesos establecidos anteriormente o posteriormente Por ejemplo en las modalidades relacionadas ad icionales, las invenciones descritas en este documento se relacionan a las com posiciones comestibles modificadas del sabor que comprenden a) al menos un producto comestible, o uno o más precursores del m ismo y b) al menos una cantidad moduladora del sabor sabroso de al menos un com puesto q ue tiene la fórm ula en donde i) Ar es u n rad ical heteroaplo o aplo bicíclico o monocícl ico que com prende uno o más anillos aromáticos independientemente seleccionados de los anillos de benceno y anillos heteroaplo de cinco o seis m iem bros, cada anillo aromático opcionalmente teniendo uno, dos o tres radicales sustituyentes R20 unidos al m ismo, en donde cada rad ical R20 se selecciona independientemente de h idroxilo, N H2, N02, SH , S03H, P(0)(OH)2, halógeno o un rad ical orgánico C1 -C4, ??) hAr1 es un radical de an illo heteroaplo de cinco o seis m iem bros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y/o nitrógeno, en donde cualquier miembro restante del anillo heteroaromático se selecciona independientemente de CR6, N, NR 7; iii) X es O, S, S(O), S02, CR8R9 ó NR1 °; iv) n los números enteros cero, uno, dos o tres; v) R3, R4, R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, oxígeno, hidroxilo, NH2, SH, halógeno o un radical orgánico C!-C4 y R7 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo o un radical orgánico C1-C4 y R6 es hidrógeno, hidroxilo, NH2, N02, SH, S03H, P(0)(OH)2, halógeno o un radical orgánico C?-C4; vi) hAr2 es un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que tiene al menos un átomo de carbono en el anillo y al menos un átomo de nitrógeno en el anillo y en donde los miembros restantes del anillo heteroarilo se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, NH2, N02, SH, S03H, P(0)OH)2, un halógeno o un radical orgánico Ci-C4 y cada R31 se seleccionan independientemente de hidrógeno o un radical orgánico C?-C ; o una sal comestiblemente aceptable del mismo.

En algunas modalidades, las invenciones se refieren a sub-géneros de los compuestos heteroarilo unidos de la Fórmula (I) y sus usos en los métodos para modular el sabor sabroso de las composiciones comestibles. Por ejemplo, uno de los sub-géneros de los compuestos heteroarilo unido tiene la estructura mostrada en la Fórmula (IA) posterior: (IA) en donde i) n' es el número entero cero, uno, dos o tres y cada R -2¿0u se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidroxi, SH, NH2, un halógeno o un radical orgánico C1-C4, ii) n" es cero, uno, dos o tres y cada R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidroxi, SH, NH2, un halógeno o un radical orgánico C1-C4, iii) X es NH, O, S, S(O), S02 o CH2, iv) Ar es anillo fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo o bebzopirrolilo, v) hAr1 tiene la estructura: (1) X* es NH, O o S, (2) X2 es N o CR6 en donde R6 es hidrógeno, un halógeno o un radical orgánico C^C^,, (3) X3 es N o CR6 en donde R6 es hidrógeno, un halógeno o un radical orgánico C?-C4 y vi) hAr2 es un anillo piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; o una sal comestiblemente aceptable de los mismos.

Otros sub-géneros relacionados de los heteroarilos unidos de la Fórmula (I), útiles como agentes saborizantes sabrosos son compuestos triazola que tiene la estructura mostrada en la Fórmula (IB) posterior; (IB) en donde i) n' es cero, uno, dos o tres y cada R20 se selecciona independientemente de hidroxi, SH, NH2, un halógeno y un radical Ci-C4 seleccionado de un alquilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, CH, C02H, CHO, COR21, C02R21, NHR21, NR21R21 o radical SR21, en donde R21 es un alquilo; ii) n" es cero, uno, dos o tres, y cada R30 se selecciona independientemente de hidroxi, SH, NH2, un halógeno y un radical C!-C4 seleccionado de un alquilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, CH, C02H, CHO, COR32, C02R32NHR32, NR32R32', o radical SR32, en donde R32 es un alquilo, iii) X es NH, O, S, S(O), S02 o CH2, iv) Ar es un anillo fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furanilo, tiofuranilo o pirrolilo; o una sal comestiblemente aceptable del mismo.

Aún otro sub-género relacionado de los heteroarilos unidos de la Fórmula (I) son compuestos triazola que tienen la estructura mostrada en la Fórmula (IC) posterior en la cual ambos de los grupos de unión X e Y están presentes: en donde i) n' es cero, uno, dos o tres y cada R >2¿0" se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidroxilo, SH, NH2, un halógeno o un radical orgánico C1-C4, ii) n" es cero, uno, dos o tres y cada R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste de OH, SH, NH2, un halógeno o un radical orgánico C1-C4, iii) X es NH, O, S, S(O), S02 o CR8R9, en donde R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, oxígeno, hidroxilo, NH2, un halógeno o un radical orgánico C1-C4, iv) Y es NH, O, S, S(O), S02 o CR8R9, en donde R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, oxígeno, hidroxilo, NH2, un halógeno o un radical orgánico C1-C4, v) Ar es un anillo fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furanilo, tiofuranilo o pirrolilo; o una sal comestiblemente aceptable de los mismos.

Aún otro sub-género relacionado de los heteroarilos unidos de la Fórmula (I) son compuestos que tiene los anillos heteroarilo hAr1 que son heteroarilos de nitrógeno de seis miembros como se muestran en la Fórmula (ID): (ID) en donde i) n' es cero, uno, dos o tres y cada R ,2¿0u se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidroxi, SH, NH2, un halógeno o un radical orgánico Cí-Ct, 30 ii) n" es cero, uno, dos o tres y cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidroxi, SH, NH2, un halógeno o un radical orgánico C1-C4, iii) X es NH, O, S, S(O), S02 o CH2, iv) Ar es un anillo fenilo, piridilo, pirazinilo, pirim idin ilo, furan ilo, tiofuranilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo o benzopirrolilo v) hAr tiene la estructura en donde R6 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, un halógeno o un radical orgán ico C^Ct y vi) hAr2 es un anillo piridilo, pirazin ilo o pirm idinilo.

Los com puestos heteroarilos unidos de las Fórmulas (I), ( IA), ( I B), (IC) y (ID) y los compuestos especies contemplados en este documento pueden unirse a y/o activar las proteínas del receptor de sabor "sabroso" ("unami") T1 R1 /T1 R3 in vitro, en concentraciones muy inesperadamente bajas en el orden de micromolares o más bajas . Los compuestos heteroarilo un idos también se cree que interactúan en la m isma o en una manera sim ilar con los receptores de sabor sabroso de los an imales o humanos in vivo como se ha confirmado por las pruebas de sabor humano actuales de los com puestos seleccionados de la Fórmula (I ) que se reportan posteriormente .

Por consigu iente, muchos de los subgéneros y especies de los com puestos heteroarilo unidos de la Fórm ula ( I) además descritos en este documento posteriormente, pueden en concentraciones inesperadamente bajas usarse como agentes de sabor sabroso o mejoradores del sabor que sustituyen para y/o sinerg ísticamente mejorar el sabor sabroso del MSG .

Las lim itaciones opcionales adicionales en las características qu ím icas y físicas de los compuestos heterocíclicos de la Fórmula (I) y sus radicales o grupos sustituyentes se describirán posteriormente. Algunos compuestos heterocícl icos con estructuras contempladas dentro de la Fórmula ( I ) se han sintetizado por los métodos conocidos en el arte precio, para varios propósitos pero en el conocim iento de los inventores que no han reconocido previamente que dichos compuestos heteroarilo unidos pueden usarse como agentes saborizantes sabrosos o mejoradores del sabor sabroso. Además, muchos de los compuestos heterocícl icos de la Fórm ula (I ) descritos en este documento son compuestos novedosos que se han sintetizado previamente en todo y poseen la propiedad inesperada de ser agentes saborizantes de sabor sabroso o mejoradores del sabor.

La invención tam bién se refiere a productos comestibles con sabor modificado, tal como alimentos y bebidas producidos mediante contactar los compuestos de la invención con productos comestibles o precursores de los mismos .

En muchas modalidades, uno o más de los compuestos heteroarilo unidos de la fórm ula (I ) ad icionalmente identificados, descritos y/o reclamados en este documento, o una sal comestiblemente aceptable de los m ismos, puede usarse en mezclas o en combinación con otros compuestos sabrosos conocidos, tal como MSG , como mejoradores del sabor sabroso en alimentos comestibles y com posiciones de bebidas para el consumo de humanos o animales o sus precursores .

En m uchas modalidades, los compuestos heteroarilo unidos de la Fórmula (I ) y sus varios subgéneros son los agonistas del receptor T1 R1 /T1 R3 y por consiguiente se cree que son capaces de inducir o mejorar la percepción del sabor sabroso en los humanos. Muchos de los compuestos heterocíclicos de la Fórmula ( I ) y/o sus varios subgéneros de compuestos heterocíclicos, cuando se usan junto con el MSG o solos, incrementan o modulan una respuesta in vitro y la percepción de sabor sabroso en humanos en concentraciones sorpresivamente bajas .

En algunas modal idades, la invención se refiere a com puestos novedosos, agentes saborizantes, mejoradores de sabor, compuestos modificadores de sabor, y/o composiciones que contienen los compuestos de Fórmula (I) y sus varios compuestos de subgéneros y especies .

En algunas modalidades, la invención se refiere a composiciones comestibles o med icinales apropiadas para el consumo humano o an imal, o precursores de las m ismas, conteniendo al menos un com puesto de Fórm ula ( I ), o una sal comestible aceptable del mismo.

La d iscusión anterior simplemente resume ciertos aspectos de las invenciones y no tiene la intención de ser, ni debe interpretarse como, limitante de la invención de n inguna manera .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención puede entenderse más fácilmente en referencia a la siguiente descripción detallada de varias modalidades de la invención y los ejemplos incluidos en la misma y a los dibujos químicos y tablas y sus descripciones previas y posteriores. Antes de que los presentes com puestos, composiciones y/o métodos sean divulgados y descritos, se debe entender que a menos que se indique lo contrario específicamente por las reivindicaciones, la invención no está limitada a alimentos o métodos de preparación de alimentos específicos, form ulaciones o portadores comestibles específicos, o a modos particulares de formu lar los compuestos de la invención como productos o composiciones comestibles pensadas para la adm in istración oral , ya que como un experto en la técn ica está consciente, que dichas cosas pueden por supuesto variar. Tam bién se debe entender que la term inolog ía usada en este documento es para el propósito de describir sólo modalidades particulares y no tiene la intención de ser limitante .

DEFINICION ES Un "portador o excipiente comestiblemente aceptable" es un med io y/o composición sólido o l íqu ido que se usa para preparar una forma de dosificación dispersada deseada del compuesto de la inventiva, para adm inistrar el compuesto de la inventiva en una forma d ispersa/ diluida, para que la efectividad biológica del compuesto de la inventiva sea maximizada . Los portadores comestiblemente aceptables incluye muchos ingred ientes de alimentos comunes, tales como agua con p H neutral, ácido o básico, jugos de frutas o verduras , vinagre, marinadas, cerveza, vino, emulsiones de agua/grasa naturales tales como leche o leche condensada, aceites y mantecas comestibles, ácidos grasos y sus esteres de alquilo, oligómeros de bajo peso molecular de propilenglicol , esteres de glicerilo de ácidos grasos y d ispersiones o em ulsiones de dichas sustancias hidrofóbicas en medios acuosos, sales tales como cloruro de sodio, harinas de trigo, solventes tal como etanol , diluyentes sól idos comestibles tales como polvos o harinas vegetales, u otros veh ículos l íqu idos; materiales de d ispersión o suspensión ; agentes activos de superficie; agentes isotónicos; agentes espesantes o emulsificantes; preservativos; aglomerantes sólidos; lubricantes y los sim ilares.

Un "sabor" en este documento se refiere a la percepción del gusto y/o olfato en un sujeto, que incluye dulce, ácido, salado, amargo, umam i y otros . El sujeto puede ser humano o un animal .

Un "agente saborizante" en este documento se refiere a un compuesto o a una sal biológicamente aceptable del m ismo que induce un sabor o gusto en un animal o un humano.

Un "mod ificador del sabor" en este documento se refiere a un compuesto o sal biológicamente aceptable del m ismo que modula, incluyendo mejorar o potenciar, e induce los sabores y/u olores de un agente saborizante natural o sintético en un animal o un humano.

Un "mejorador de sabor" en este documento se refiere a un compuesto o una sal biológicamente aceptable del mismo que mejora y/o multiplica los sabores u olores de un agente saborizante natural o sintético o una com posición comestible que comprende el mejorador del sabor.

"Sabor sabroso" en este documento se refiere al sabor sabroso "umami" típicamente inducido por el MSG (glutamato de monosod io) en un animal o un humano.

"Agente saborizante sabroso", "compuesto sabroso" o "compuesto que activa el receptor sabroso" en este documento se refiere a un compuesto o sal biológicamente aceptable del m ismo que obtiene un sabor sabroso detectable en un sujeto, por ejemplo, MSG (glutamato de monosod io) o un com puesto que activa un receptor T1 R1 /T1 R3 in vitro. El sujeto puede ser un humano o un animal .

Un "modificador de sabor sabroso" en este documento se refiere a un compuesto o una sal biológicamente aceptable del mismo que modula , incluyendo mejorar o potenciar, inducir y bloquear el sabor sabroso de un agente saborizante sabroso natural o sintético, por ejemplo, glutamato de monosodio (MSG) en un animal o un humano.

Un "mejorador del sabor sabroso" en este documento se refiere a un compuesto o sal biológicamente aceptable del mismo que mejora o potencia el sabor sabroso de un agente saborizante sabroso natural o sintético, por ejemplo, glutamato de monosod io (MSG ) en un an imal o un humano.

Un "compuesto activador receptor umami" en este documento se refiere a un compuesto que activa un receptor umam i, tal como un receptor T1 R1 /T1 R3.

Un "compuesto modulador receptor umam i" en este documento se refiere a un com puesto que modula (activa, mejora o bloquea) un receptor umam i .

Un "compuesto mejorador receptor umami" en este documento se refiere a un com puesto que mejora o potencia el efecto de un compuesto que activa el receptor umami natural o sintético, por ejemplo, glutamato de monosodio (MSG).

Una "cantidad de agente saborizante sabroso" en este documento se refiere a una cantidad de un compuesto de la Fórmula (I) que es suficiente para alterar (incrementar o d ism inu ir) el sabor sabroso en un producto comestible o med icinal o composición , o un precursor de los m ismos suficientemente para ser percibido por un sujeto humano. En muchas modalidades de la invención , al menos 0.001 del compuesto heterocíclico sería necesaria para estar presente para la mayoría de los sujetos humaos para percibir una modulación del sabor sabroso de una composición comestible que comprende un com puesto heterocíclico. Un amplio rango de concentración que típicamente se emplearía para proporcionar económ icamente un grado deseable de modulación de sabor sabroso puede ser desde 0.001 ppm a 1 00 ppm , o un rango menor de aproximadamente 0.1 ppm a aproximadamente 1 0 ppm . Los rangos alternos de las cantidades de modulación de sabor sabroso pueden ser aproximadamente 0.1 ppm a aproximadamente 5 ppm o desde aproximadamente 0.1 ppm a aproximadamente 3 ppm .

Una "cantidad mejoradora de sabor sabroso" en este documento se refiere a una cantidad de un com puesto que es suficiente para mejorar el sabor de agentes saborizantes naturales o sintéticos, por ejemplo, glutamato de monosodio (MSG ) en un producto comestible o med icinal o com posición , como se percibe por un animal o humano. Un rango bastante amplio de una cantidad mejoradora del saborizante sabroso puede ser de aproximadamente 0.001 ppm a 1 00 ppm , o un rango menor de aproximadamente 0.1 ppm a aproximadamente 10 ppm . Los rangos alternos de las cantidades de agente saborizante sabroso pueden ser desde aproximadamente 0.01 ppm a aproximadamente 30 ppm , de desde aproximadamente 0.05 ppm a aproximadamente 15 ppm , desde aproximadamente 0.1 ppm a aproximadamente 5 ppm , o desde aproximadamente 0.1 ppm a aproximadamente 3 ppm .

Una "cantidad moduladora de receptor umam i" en este documento se refiere a una cantidad de un compuesto que es suficiente para modular (activar, mejorar o bloquear) un receptor umami. En muchas modalidades de la invención, una cantidad moduladora del receptor unami es al menos aproximadamente 1 pM o al menos aproximadamente 1 nM o al menos aproximadamente 10 nM o al menos aproximadamente 100 nM (es decir aproximadamente 0.1 µM). Una "cantidad activadora o moduladora receptora de T1R1/T1R3" es una cantidad de compuesto que es suficiente para modular o activar un receptor T1R1/T1R3. Estas cantidades son preferentemente las mismas que las cantidades moduladoras receptoras de umami.

Un "receptor umami" es un receptor de sabor que puede ser modulado por un compuesto sabroso. De preferencia un receptor umami es un receptor acoplado de proteína G, y más preferentemente el receptor umami es un receptor T1R1/T1R3.

Los compuestos de la invención modulan un receptor umami y preferentemente son agonistas del receptor T1R1/T1R3. Un agonista de este receptor tiene el efecto de activar la cascada de señalización de la proteína G. En muchos casos, este efecto agonista del compuesto en el receptor también produce un sabor sabroso percibido en una prueba de gusto. Es deseable, por lo tanto, que dichos compuestos de la invención sirvan como reemplazo o mejorador del MSG, que no es tolerado por algunos en por ejemplo, productos comestibles.

Además, este efecto agonista también es responsable del efecto de sabor sabroso sinergístico, que ocurre cuando un compuesto de la invención es combinado con otro agente saborizante sabroso tal como el MSG. Los nucleótidos, IMP o GMP, son convencionalmente añadidos al MSG, para intensificar el sabor sabroso del MSG, de manera que se necesite relativamente menos MSG para proporcionar el m ismo sabor sabroso en comparación con el MSG solo. Por lo tanto, es deseable que la combinación de compuestos de la invención con otro agente saborizante sabroso tal como el MSG elim ine ventajosamente la necesidad de añadir nucleótidos caros, tal como el I MP, como un mejorador de sabor, m ientras se reduce o elim ina concomitantemente la cantidad de un compuesto sabroso tal como el MSG necesario para proporcionar el mismo sabor sabroso en comparación con el compuesto sabroso de MSG solo.

Un "efecto sinerg ístico" se refiere a un sabor sabroso de una combinación de com puestos sabrosos o compuestos de activación de los receptores, en comparación con la suma de los efectos de gustos o efectos asociados de sabores asociados con cada com puesto individual . En el caso de los compuestos mejoradores sabrosos, un efecto sinergístico en la efectividad del MSG puede indicarse por un com puesto de la Fórmula ( I ) que tiene una proporción EC50 (definida a continuación ) de 2.0 o más, de preferencia 5.0 o más, o 1 0.0 o más, o 1 5.0 o más .

Cuando los com puestos aqu í descritos incluyen uno o más centros quirales, la esteroqu ím ica de dichos centros quirales puede independ ientemente estar en la configuración R o S, o una mezcla de las dos . Los centros quirales pueden además designarse como R o S o R,S o d , D l , L o d .l , D, L. En correspondencia, los compuestos de las invención , si pueden estar presentes en forma ópticamente activa, pueden estar presentes en la forma de una mezcla racémica de enantiómeros, o en la forma de enantiómeros separados en forma sustancialmente aislada y purificada, o como una mezcla que comprende cualquier proporción relativa de enantiómeros. En donde así se ind ique en las reivindicaciones de este documento, si se desea un solo enantiómero de los compuestos heterocícl icos ópticamente y potencialmente activos descritos, para la salud o razones de eficacia, de preferencia estará presente en un exceso enantiomérico de al menos aproximadamente 80% o al menos 90%o al menos aproximadamente 95% o al menos aproximadamente 98% o al menos aproximadamente 99% o al menos aproximadamente 99.5% .

Como se usa en este documento, "residuo de hidrocarburo" se refiere a un sub-grupo qu ím ico o radical dentro de un compuesto qu ím ico mayor que contiene sólo átomos de carbono e hidrógeno. El residuo de hidrocarburo puede ser alifático o aromático, de cadena lineal , cíclico, ram ificado, saturado o insaturado. En muchas modalidades los residuos de h idrocarburo son de tamaño dimensional y peso molecular l im itados, y pueden comprender de 1 a 1 8 átomos de carbono, 1 a 1 6 átomos de carbono, 1 a 1 2 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 8 átomos de carbono, 1 a 6 átomos de carbono, o 1 a 4 átomos de carbono .

El residuo de h idrocarburo, cuando se describe como "sustituido", contiene o está sustitu ido con uno o más heteroátomos independientemente seleccionados tales como O, S, N , P o los halógenos (flúor, cloro, bromo, y yodo), o uno o más grupos sustituidos que contienen heteroátomos (OH , N H2, N02, S03H , y los sim ilares) sobre y encima de los átomos de carbono e hidrógeno del residuo sustituyente. Los residuos de h idrocarburo sustituido también pueden contener grupos carbonilo, grupos am ino, grupos h idroxilo y sim ilares, o contener heteroátomos insertados en la "columna" del residuo de h idrocarburo.

Como se usa en este documento, grupo "inorgánico" o residuo se refiere a sustituyentes del radical neutrales, catiónicos o anión icos en las moléculas orgánicas d ivulgadas o reclamadas en este documento que tienen de uno a 1 6 átomos que no incluyen carbono, pero s í contienen otros heteroátomos de la tabla periódica que preferentemente incluyen uno o más átomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de H , O, N , S , uno o más halógenos, metal álcali o iones metálicos alcalinotérreos . Ejem plos de radicales inorgán icos incluyen, pero no se limitan a H , Na + , Ca + + y K+, halógenos que incluyen flúor, cloro, bromo y yodo, OH , SH , S03H , S03", P03H , P03', NO, N02 o N H2 y los sim ilares .

Como se usa en este documento, el término "alquilo", "aquenilo" y "alquinilo" incluye cadena l ineal y cadena ramificada y sustituyentes monovalentes cíclicos que respectivamente están saturados, insaturados con al menos un enlace doble, e insaturados con al menos un enlace triple.

"Alquilo" se refiere a un grupo de h idrocarburo que puede estar conceptualmente formado a partir de un alcano al remover el hidrógeno de la estructura de un com puesto de h idrocarburo no-cícl ico que tiene cadenas de carbono lineales o ram ificadas, y reem plazar el átomo de hidrógeno con otro átomo o grupo sustituyente orgánico o inorgán ico. En alguitas modalidades de la invención , los grupos alquilo son "alquilo C , a C6" tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, am ilo, tert-amilo, hexilo y los sim ilares. Muchas modalidades de la invención com prenden grupos "alqu ilo Ci a C4" (alternativamente nombrados grupos de "alquilo inferior") que incluyen grupos de metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, y t-butilo. Algunos de los grupos alquilo preferidos de la invención tienen tres o más átomos de carbono preferentemente de 3 a 16 átomos de carbono, 4 a 14 átomos de carbono, o 6 a 1 2 átomos de carbono .

El térm ino "alquen ilo" es estructuralmente análogo a un grupo alquilo o residuo que com prende al menos un doble enlace de carbono-carbono. En algunas modalidades , los grupos alquenilo son "alquenilos C2 a C7" que están ejemplificados por vin ilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-penten ilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexen ilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 5-heptenilo, 6-heptenilo, así como dienos y tríenos de cadenas lineales y ramificadas. En otras modalidades, los alquenilos están limitados a átomos de dos a cuatro carbonos .

El térm ino "alquin ilo" es análogo a un grupo alquilo o radical que comprende al menos un triple enlace de carbono-carbono. Los grupos alqu inilo preferidos son "alquinilo C2 a C7" tales como etinilo, propinilo, 2-butnilo, 2-pentinilo, 3-pentin ilo, 2-hexinilo, 3-hexin ilo, 4-hexin iio, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 5-heptinilo as í como di- y tri-inos de cadenas lineales y ramificadas incluyendo ene-inos.

Los térm inos "alq uilo sustitu ido", "alquenilo sustituido", "alquin ilo sustituido" y "alquileno sustituido" denotan que los grupos de alquilo, alquenilo, alquinilo y alqu ileno o radicales como se describen en este documento, en dodne uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido conceptualmente por uno o más, y de preferencia uno o dos grupos sustituyentes orgánicos o inorgánicos o radicales independ ientemente seleccionados , que pueden incluir un halógeno, hidroxi , am ino, S H , un alcoxi d a C7, o alcoxi-alqu ilo, oxo, cicloalqu ilo C3 a C7, naftilo, amino, amino(monosustituido), amino(disustituido), guanidino, heterociclo, heterociclo sustituido, imidazolilo, indolilo, pirrol idinilo, acilo Ci a C , aciloxi Ci a C7, n itro, carboxi , carbamoil , carboxam ida, carboxamida N- (alquilo C< a C6), carboxamida N ,N-di(alquilo d a C6), ciano, metilsulfonilamino, tiol, alquiltio d a C o alquilsulfonil d a C4. Los grupos de alquilo sustituido pueden ser sustituidos una o más veces, y preferentemente una o dos veces, con el mismo o con diferentes sustituyentes. En muchas modalidades de la invención , un grupo preferido de grupos sustituyentes incluye grupos de hidroxi , flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, ¡sopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi. En muchas modalidades de la invención que comprende la lista anterior de grupos sustituyentes, un grupo incluso más preferido de grupos de sustituyentes incluye grupos de hidroxí, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, y trifluorometoxi.

Ejemplos de los grupos alquilo sustituidos anteriores incluyen 2-oxo-prop-2-il, 3-oxo-but-1-il, cianometil, nitrometil, clorometil, trifluorometil, hidroximetil, tetrahidropiraniloximetil, tritiloximetil, propioniloximetil, aminometil, carboximetil, aliloxicarbonilmetil, aliloxicarbonilaminometil, metoximetil, etoximetil, t-butoximetil, acetoximetil, clorometil, trifluorometil, 6-hidroxihexil, 2,4-dicloro(n-butil), 2-aminopropil, 1 -cloroetil, 2. cloroetil, 1-bromoetil, 2-cloroetil, 1 -fluoroetil, 2-fluoroetil, 1-iodoetil, 2-iodoetil, 1-cloropropil, 2-cloropropil, 3-cloropropil, 1-bromopropil, 2-bromopropil, 3-bromopropil, 1-fluoropropil, 2-fluoropropil, 3-fluoropropil, 2-aminoetil, 1-aminoetil, N-benzoil-2-aminoetil, N-acetil-2-aminoetil, N-benzoil-1-aminoetil, N-actil-1-aminoetil y similares.

Ejemplos de grupos alquenilos sustituidos incluyen estirenil, 3-cloro-propen-1-il, 3-cloro-buten-1-il, 3-metoxi-propen-2-il, 3-fenil-buten-2-il, 1-ciano-buten-3-il y los similares. El isomerismo geométrico no es crítico, y todos los isómeros geométricos para un enlace doble sustituido dado pueden ser incluidos.

Ejemplos de grupos alquinilos sustituidos incluyen fenilacetilen-1-il, 1-fenil-2-propin-1-il y los similares.

Los haloalquilos son grupos alquilo sustituidos o residuos en donde uno o más hidrógenos del grupo alquilo correspondiente han sido reemplazados con un átomo de halógeno (flúor, cloro, bromo y yodo). Los haloalquilos preferidos pueden tener de uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos de grupos de haloalquilos preferidos incluyen grupos de trifluorometil y pentafluoroetil .

Los grupos haloalcoxi, grupos alcoxi o residuos en donde uno o más hidrógenos del grupo R del grupo alcoxi son un átomo de halógeno (flúor, cloro, bromo y yodo) . Los grupos haloalcoxi preferidos pueden tener uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos de los grupos haloalcoxi preferidos incluyen grupos de trifluorometoxi y pentafluorometoxi.

El térm ino "oxo" denota un átomo de carbono enlazado a dos átomos de carbono adicionales sustitu idos con un átomo de oxígeno doblemente enlazado al átomo de carbono, formando así un radical de cetona o residuo.

"Alcoxi" o "alcoxil" se refieren a un rad ical -OR o grupo, en donde R es un radical alquilo. En algunas modalidades los grupos alcoxi pueden ser d a C8 y en otras modalidades pueden ser grupos alcoxi d a C4 en donde R es el alquilo inferior, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi y grupos alcoxi sim ilares . El térm ino "alcoxi sustituido" significa que el grupo R es un grupo alquilo sustitu ido o residuo. Ejem plos de grupos alcoxi sustitu idos incluyen trifluorometoxi , hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, y los grupos alcoxi tales como metoximetilo, metoxietilo, polioxoetileno, polioxopropileno y los grupos sim ilares .

"Alcoxialquilo" se refiere a un grupo -R-O-R' o radical , en donde R y R' son grupos alquilo. En algunas modalidades los grupos alcoxialquilo pueden ser C, a C6 y en otras modalidades pueden ser d a d. En muchas modalidades, R y R' son alqu ilos inferiores , tales como un metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n- butoxi, t-butoxi y los grupos alcoxi similares. Ejemplos de los grupos de alcoxialquilo incluyen metoximetilo, etoximetilo, metoxipropilo y metoxibutilo y los grupos similares.

"Aciloxi" se refiere a un grupo éster RC02- en donde R es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, arílo sustituido o heteroarilo sustituido o radical en donde el radical R comprende uno a siete o uno a cuatro átomos de carbono. En muchas modalidades, R es un radical alquilo, y dichos radicales aciloxi están ejemplificados por formiloxi, acetoxi, propioníloxi, butiriloxi, pivaloiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi, heptanoiloxi y similares. En otras modalidades los grupos R son alquilos d-C .

Como se usa en este documento, "acilo" comprende las definiciones de alquilo, alquenilo, alquinilo y las formas hetero relacionadas que están acopladas a un residuo orgánico adicional a través de un grupo carbonilo para formar un radical cetona o grupo. Los grupos acilo preferidos son "acilo d a C7" tales como formal, acetilp, propionilo, butirilo, pentanoilo, pivaloilo, haxanoilo, haptanoilo, benzoil y similares. Los grupos acilo más preferidos son acetilo y benzoil.

El término "acil sustituido" denota un grupo acilo en donde el grupo R sustituido por uno o más, y de preferencia uno o dos, grupos de halógeno, hidroxi, oxo, alquilo, cicloalquilo, naftilo, amino, amino(monosustituido), amino(disustituido), guandito, anillo heterocíclico, anillo heterocíclico sustituido, imidazoil, indolil, pirrolidinil, alcoxi d a d, alcoxi-alquilo, acil d a C7, aciloxi d a C7, nitro, éster alquilo d a d, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, carboxamida, carboxamida N-(alquilo d a C6), carboxamida N,N-di(alquilo da C6), ciano, metilsulfonilamino, tiol, alquiltio d a d o grupos alquilsulfonil d a d Los grupos acilo sustituidos pueden ser sustituidos una o más veces, y de preferencia una o dos veces, con el mismo o con diferentes sustituyentes Ejemplos de grupos acilo sustituidos d a C7 incluyen 4-fen ilbutiroil, 3-fenilbutiroil, 3-fen?lpropano?l, 2-c?clohexan?lacet?l, ciclohexanocarbonil, 2-furano?l y 3-d?met?lam?nobenzo?l Los residuos de cicloalquilo o grupos están estructuralmente relacionados con compuestos de hidrocarburo cíclicos, monocíclicos o bicíclicos en donde uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados con un grupo sustituyente orgánico o inorgánico Los cicloalquilos de las invenciones actuales comprenden al menos de 3 hasta 12, o más preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo, o más preferiblemente de 4 a 6 átomos de carbono en el anillo Ejemplos de dichos residuos de cicloalquilo incluyen anillos de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil y cicloalcanos policíclicos fusionados o bicíclicos saturados tales como grupos decalm, grupos adamanth o norbornil policíclico y los similares Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen "cicloalquilo C3 a C7" tales como anillos de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, o cicloheptil De manera similar, el termino "cicloalquilo C5 a C7" incluye anillos de ciclopentil, ciclohexil o cicloheptil "Cicloalquilo sustituido" denota un anillo de cicloalquilo como se definió anteriormente, sustituido por 1 a cuatro, o de preferencia uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de un halógeno, hidroxi, alquiltio d a d, alquilsulfóxido d a C , alquilsulfonil d a C4, alquiltio sustituido d a C4, alquilsulfóxido sustituido d a C4, alqu ilsulfon il sustituido d a C4, alquilo d a C , alcoxi d a C4, alquilo sustituido d a C6, alcoxi-alquilo d a C4, oxo, am?no(monosust?tu?do), am?no(d?sust?tu?do), tpfluorometil, carboxi, fenil, fenil sustituido, feniltio, fenilsulfóxido, fenilsulfonil, amino En muchas modalidades de los grupos cicloalquilo sustituidos, el grupo cicloalquilo sustituido tendrá 1, 2, 3 ó 4 grupos sustituyentes independientemente seleccionados de grupos hidroxi, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metil, etil, isopropil, vmil, tpfluorometil, metoxi, etoxi, isopropoxi, y grupos tpfluorometoxi El término "cicloalquileno" significa un cicloalquilo, como se definió anteriormente, donde el radical cicloalquilo está enlazado en dos posiciones conectando dos grupos adicionales separados De manera similar, el término "cicloalquileno sustituido" significa un cicloalquileno donde el radical cicloalquilo está enlazado en dos posiciones conectando dos grupos adicionales separados y además portando al menos un sustituyente adicional El término "cicloalquenilo" indica preferentemente un anillo de ciclopentenil 1, 2, o 3, un anillo de ciclohexenil 1, 2, 3 o 4, o un anillo de cicloheptenil 1, 2, 3, 4 o 5, mientras el término "cicloalquenilo sustituido" denota los anillos de cicloalquenilo anteriores sustituidos con un sustituyente, preferentemente por un alquilo C-i a C6, halógeno, hidroxi, alcoxi d a C7, alcoxi-alquilo, tpfluorometil, carboxi, alcoxicarbonilo, oxo, am?no(monosust?tu?do), am?no(d?sust?tu?do), fenil, fenil sustituido, ammo o amino protegido El término "cicloalquenileno" es un anillo de cicloalquenilo, como se definió anteriormente, en donde el radical cicloalquenilo está enlazado en dos posiciones conectando dos grupos adicionales separados De manera similar, el término "cicloalquemleno sustituido" significa un cicloalquenileno sustituido además preferentemente por un grupo halógeno, hidroxi, alquiltio d a C4, alquilsulfóxido d a C4, alquilsulfonil d a C4, alquiltio sustituido C, a C , alquilsulfóxido sustituido d a C4, alquilsulfonil sustituido d a C , alquilo d a C6, alcoxi d a C7, alquilo sustituido d a C6, alcoxi-alquilo d a C7, oxo, amino(monosustituido), amino(disustituido), trifluorometil, carboxi, alcoxicarbonil, fenilo, fenilo sustituido, feniltio, fenilsulfóxido, fenilsulfonil, amino o amino sustituido.

El término "heterociclo" o "anillo heterocíclico" denota opcionalmente anillos de 3 a 8 miembros sustituidos que tienen uno o más átomos de carbono conectados en un anillo que también comprende heteroátomos de 1 a 5 anillos, tales como oxígeno, azufre y/o nitrógeno insertado en el anillo. Estos anillos heterocíclicos pueden ser saturados, insaturados o parcialmente insaturados, pero son preferentemente saturados. Un "anillo heterocíclico sustituido con amino" significa que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente descritos está sustituido con al menos un grupo amino. Los anillos heterocíclicos insaturados preferidos incluyen furanil, tiofuranil, pirrolil, piridil, pirimidil, pirazinil, benzoxazola, benztiazola, quinolinlil, y anillos heteroaromáticos similares. Los anillos heterocíclicos saturados preferidos incluyen anillos de piperidil, aziridinil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrofurano, pirrolilo, y tetrahidrotiofen-il.

El término "heterociclo sustituido" o "anillo heterocíclico sustituido" significa que el anillo heterocíclico anteriormente descrito está sustituido con, por ejemplo, uno o más, y de preferencia uno o dos, sustituyentes que son iguales o diferentes, dichos sustituyentes preferentemente pueden ser grupos de halógeno, hidroxi, tio, alquiltio, ciano, nitro, alquilo d a d, alcoxi d a C4, alcoxi sustituido d a C4, alcoxi-alquilo, acilo d a C4, aciloxi d a C4, carboxi, alcoxicarbonil, carboximetil, hidroximetil, alcoxi-alquilo amino, amino, amino(monosustituido), amino(disustituido), carboxamida, carboxiamida N-(alquilo Ci a C6), carboxiamida N,N-di(alquilo d a C6), trifluorometil, N-((alquilo d a C6)sulfonil)amino, N-(fenilsulfonil)amino, o sustituidos con un anillo fusionado, tal como un benzo-anillo. En muchas modalidades de grupos heterocíclicos sustituidos, el grupo cicloalquilo sustituido tendrá 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes independientemente seleccionados de grupos de hidroxi, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, y los grupos trifluorometoxi.

Un grupo "arilo" se refiere a un radical monocíclico, bicíclico enlazado o bicíclico fusionado o grupo que comprende al menos un anillo de "benceno" aromático de seis miembros. Los grupos de arilo preferentemente comprenden átomos de carbono de entre 6 y 12 anillos, y están ejemplificados por grupos de fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, y tetrahidronaftilo. Los grupos de arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con varios grupos de sustituyentes orgánicos y/o inorgánicos, en donde el grupo arilo sustituido en combinación con todos los sustituyentes comprende entre 6 y 18, o preferentemente entre 6 y 16 átomos de carbono en total. Grupos de sustituyentes opcionales preferidos incluyen 1, 2, 3 o 4 grupos de sustituyentes independientemente seleccionados de grupos de hidroxi, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, y los grupos trifluorometoxi.

El término "heteroarilo" significa un derivado de arilo heterocíclico que preferentemente contiene un conjugado de cinco miembros o seis miembros y un sistema de anillo aromático que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y/o nitrógeno, insertado en el anillo heterocíclíco insaturado y conjugado. Los grupos de heteroarilo incluyen regiones heteroaromáticas monocíclicas, heteroaromáticas bicíclicas enlazadas o heteroaromáticas bicíclicas fusionadas. Ejemplos de heteroarilos incluyen piridinil, pirimidinil y pirazinil, piridazinil, pirrolil, furanil, tiofuranil, oxazoloil, isoxazoloil, ftalimido, tiazolil, quinolinil, isoquinolilnil, indolil o un furano o tiofurano directamente enlazado a un anillo de fenilo, piridilo o pirrolilo y anillos heteroaromáticos insaturados y conjugados similares. Cualquier sistema de anillo de heteroarilo monocíclico, bicíclico enlazado o bicíclico fusionado que tiene las características de aromaticidad en términos de distribución de electrón a través del sistema de anillo se incluye en esta definición. Típicamente, los sistemas de anillo heteroaromáticos contienen átomos de carbono de 3-12 anillos y heteroátomos de 1 a 5 anillos independientemente seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre.

El término "heteroarilo sustituido" significa que el heteroarilo antes descrito está sustituido con, por ejemplo, uno o más, y preferentemente uno o dos, sustituyentes que son iguales o diferentes, dichos sustituyentes de preferencia pueden ser grupos de halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, tio, alquiltio, ciano, nitro, alquilo d a C6, alquilo sustituido d a C7, alcoxi d a C7, alcoxi sustituido Ci a C7, alcoxi-alquilo, acilo d a d, acilo sustituido d a C7, aciloxi d a C7, carboxi, alcoxicarbonil, carboximetil, hidroximetil, amino, amino(monosustituido), amino(disustituido), carboxamida, carboxiamida N- (alquilo d a C6), carboxiamida N,N-di(alquilo d a C6), trifluorometil, N-((alquilo d a C6)sulfonil)amino, N-(fenilsulfonil)amino. En muchas modalidades de la grupos de heteroarilo sustituidos, el grupo cicloalquilo sustituido tendrá 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropílo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, y grupos trifluorometoxi.

De manera similar, "arilalquilo" y "heteroarilalquilo" se refieren a sistemas aromáticos y heteroaromáticos que están acoplados a otro residuo a través de una cadena de carbono, incluyendo cadenas de carbono sustituidas o no sustituidas, saturadas o insaturadas, típicamente de 1-6C. Estas cadenas de carbono también pueden incluir un grupo carbonilo, haciéndolas así capaces de proporcionar sustituyentes como una región acilo. De preferencia, el arilalquilo o heteroarilalquilo es un grupo alquilo sustituido en cualquier posición por un grupo arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. Los grupos preferidos también incluyen bencilo, 2-feniletilo, 3-fenil-propilo, 4-fenil-n-butilo, 3-fenil-n-amilo, 3-fenil-2-butilo, 2-piridinilmetilo, 2-(2-piridinil)etilo y los similares.

El término "arilalquilo sustituido" denota un grupo arilalquilo sustituido en la porción alquilo con uno o más, y de preferencia uno o dos, grupos de preferencia elegidos de grupos de halógeno, hidroxi, oxo, amino, amino(monosustituido), amino(disustituido), guanidino, anillo heterocíclico, anillo heterocíclico sustituido, alquilo d a C6, alquilo sustituido d a C6, alcoxi d a C7, alcoxi sustituido d a C7, alcoxi-alquilo, acilo d a C7, acilo sustituido d a C7, aciloxi d a C7, nitro, carboxi, alcoxicarbonil, carbamoil, carboxamida, carboxamida N-(alquilo d a C6), carboxiamida N,N-(dialquilo d a C6), ciano, N-(alquilosulfonil d a C6)amino, tiol, alquiltio d a C4, alquilosulfonil d a C4; y/o el grupo fenil puede sustituirse con uno o más, y de preferencia uno o dos, sustituyentes de preferencia elegidos de grupos de halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, tio, alquiltio, ciano, nitro, alquilo d a C6, alquilo sustituido Ci a C6, alcoxi d a C7, alcoxi sustituido d a C7, alcoxi-alquilo, acilo d a C7, acilo sustituido C^ a C7, aciloxi d a C7, carboxi, alcoxicarbonil, carboximetil, hidroximetil, amino, amino(monosustituido), amino(disustituido), carboxamida, carboxiamida N-(alquilo d a C6), carboxiamida N,N-di(alquilo d a C6), trifluorometil, N-((alquilo d a C6)sulfonil)amino, N-(fenilsulfonil)amino, alquileno cíclico C2 a C7 o un grupo fenilo, sustituido o no sustituido, para un grupo bifenilo resultante. Los grupos alquilo o fenilo sustituidos pueden ser sustituidos con uno o más, de preferencia uno o dos, sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes.

Ejemplos del término "arilalquilo sustituido" incluye grupos tales como 2-fenil-1-cloroetilo, 2-(4-metoxifenil)etilo, 4-(2,6-dihidroxi fenil)-n-hexilo, 2-(5-ciano-3-metoxifenil)-n-pentilo, 3-(2,6-dimetilfenil)propi!o, 4-cloro-3-aminobencil, 6-(4-metoxifenil)-3-carboxi-n-hexilo, 5-(4-aminometilfenil)-3-(aminometil)-n-pentilo, 5-pentil-3-oxo-n-pent-1-il y similares.

El término "arilalquileno" especifica un arilalquilo, como se define anteriormente, donde el radical arilalquilo está enlazado en dos posiciones conectando dos grupos adicionales separados. La definición incluye grupos de la fórmula: -fenil-alquilo- y alquil-fenil-alquilo-. Sustituciones en el anillo de fenilo pueden ser 1,2, 1,3 o 1,4. El término "arilalquileno sustituido" es un arilalquileno como se define anteriormente que está además sustituido de preferencia por un grupo de halógeno, hidroxi, hidroxi protegido, alquiltio d a C4, alquilsulfóxido d a C , alquilsulfonil d a C4, alquiltio sustituido d a C4, alquilsulfóxido sustituido Ci a C4, alquilsulfonil sustituido d a C4, alquilo d a C6, alcoxi d a C7, alquilo sustituido d a C6, alcoxi-alquilo Ci a C7, oxo, amino(monosustituido), amino(disustituido), trifluorometil, carboxi, alcoxicarbonil, fenilo, fenilo sustituido, feniltio, fenilsulfóxido, fenilsulfonil, amino, o amino protegido en el anillo fenilo o en el grupo alquilo.

El término "fenilo sustituido" especifica un grupo de fenilo sustituido con una o más, y de preferencia una o dos, regiones de preferencia elegidas de los grupos que consisten de halógeno, hidroxi , hidroxi protegido, tio, alquiltio, ciano, nitro, alquilo d a C6, alquilo sustituido d a C6, alcoxi d a C7, alcoxi sustituido d a C7, alcoxi-alqu ilo, acilo d a C7, acilo sustituido d a C7, aciloxi d a C7, carboxi, alcoxicarbonil, carboximetil, hidroximetil , amino, amino(monosustituido), am ino(disustituido), carboxam ida, carboxiam ida N-(alquilo d a C6), carboxiam ida N ,N-d i(alquilo d a C6), trifluorometil, N-((alquilo Ci a C6)sulfonil)am ino, N-(fenilsulfonil )am ino o fen ilo, en donde el fen ilo está sustituido o no sustituido, de forma que, por ejemplo, un bifenilo resulte. En muchas modal idades de los grupos fenilo sustituidos, el grupo cicloalquilo sustituido tendrá 1 , 2, 3 o 4 grupos sustituyentes independientemente seleccionados de grupos de hidroxi , flúor, cloro, N H2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi , etoxi , isopropoxi, y trifluorometoxi .

Los térm inos "halo" y "halógeno" se refieren a los átomos de flúor, cloro, bromo, o yodo. Puede haber uno o más halógenos, que son iguales o diferentes . Los halógenos preferidos son cloro y flúor. Aunque muchos de los compuestos de la invención que tienen átomos de halógeno como sustituyentes son altamente efectivos para enlazar los receptores de sabor relevantes, tales compuestos orgánicos halogenados en algunos casos pueden tener propiedades toxicológicas indeseables cuando se adm inistran a un animal in vivo. Por lo tanto, en muchas modalidades de los com puestos de Fórmula ( I ), si un átomo de halógeno (incluyendo un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo) está l istado como un posible sustituyente, un grupo alternativo y preferido de sustituyentes expresamente contemplado en el presente documento NO incluiría los grupos halógenos.

El térm ino "am ino(monosustituido)" se refiere a un grupo (N H R) am ino en donde el grupo R se elige del grupo que consiste de fen ilo, fenilo sustituido C6 -C10, alquilo d a C6, alqu ilo sustituido d a C6, acilo d a C7, acilo sustituido C a C7, alquenilo C2 a C7, alquenilo sustituido C2 a C7, alquinilo C2 a C7, alquinilo sustituido C2 a C7, fenilalquilo C7 a C12, fenilalquilo sustituido y anillo heterocíclico. El amino(monosustituido) puede adicionalmente tener un grupo protector de amino como comprendido en el término "amino(monosustituido) protegido".

El término "amino(disustituido)" se refiere a un grupo amino (NR2) con dos sustituyentes independientemente elegidos de un grupo que consiste de fenilo, fenilo sustituido C6 - C10, alquilo d a C6, alquilo sustituido d a C6, acilo d a C7, alquenilo C2 a C7, alquinilo C2 a C7, fenilalquilo C7 a C12, fenilalquilo sustituido C7 a C12. Los dos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.

El término "alquiltio" se refiere a grupos -SR en donde R es un grupo orgánico d - C7 o d - d opcionalmente sustituido, de preferencia un alquilo, cicloalquilo, arilo o grupo heterocíclico, tal como metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, t-butiltio y los grupos similares.

El término "alquilsulfóxido" indica grupos -S02R en donde R es un grupo orgánico C, - C7 o C, - C4 opcionalmente sustituido, de preferencia un alquilo, cicloalquilo, arilo o grupo heterocíclico, tal como metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, t-butiltio y grupos similares, tales como metilsulfóxido, etilsulfóxido, n-propilsulfóxido, isopropilsulfóxido, n-butilsulfóxido, sec-butilsulfóxido y similares.

El término "alquilsulfonilo" indica grupos -S(OR) en donde R es un grupo orgánico d - C7 o d - C4 opcionalmente sustituido, que incluye por ejemplo grupos tales como metilsulfonil, etilsulfonil, n-propilsulfonil, isopropilsulfonil, n-butilsulfonil, t-butilsulfonil y los similares.

Los térm inos "feniltio", "fen ilsulfóxido" y "fenilsulfonilo" especifican un sulfóxido (-S(O)-R), o sulfona (-S02R) en donde el grupo R es un grupo fenilo. Los térm inos fen iltio sustituido", "fen ilsulfóxido sustituido" y "fenilsulfonil sustituido" significan que el fenilo de esos grupos puede ser sustituido como se describe anteriormente en relación con el "fenilo sustituido" .

El térm ino "alcoxicarbonil" significa un grupo "alcoxi" adjunto a un grupo carbonilo, (-C(O)-OR, en donde R es un grupo alquilo, de preferencia un grupo alquilo Ci - C . Ei térm ino "alcoxicarbonil sustituido" denota un alcoxi sustituido enlazado al grupo carbonilo, cuyo alcoxi puede ser sustituido como se describe anteriormente en relación con el alquilo sustituido.

El término "fenileno" significa un grupo fenilo donde el radical fenilo está enlazado en dos posiciones conectando dos grupos adicionales separados . Ejemplos de "fenileno" incluyen 1 ,2-fenileno, 1 ,3-fenileno y 1 ,4-fenileno.

El térm ino "alqu ileno sustitu ido" significa un grupo alquilo donde el radical alquilo está enlazado en dos posiciones conectando dos grupos adicionales separados y además portando un sustituyente adicional . Ejemplos de "alquileno sustituido" incluyen am inometileno, 1 -(am ino)-1 ,2-etilo, 2-(amino)- 1 ,2-etilo, 1 -(acetamido)- l ,2-etilo, 2-(acetam ido)- 1 ,2-etilo, 2-h idroxi- 1 , 1 -etilo, 1 -(am ino)- 1 ,3-propilo.

Uno o más com puestos de la invención puede estar presente como una sal . El térm ino "sal" comprende aquellas sales que se forman con los aniones de carboxilato y nitrógenos de amina e incluye sales formadas con los aniones orgánicos e inorgán icos y cationes descritos a continuación . Además, el térm ino incluye sales que se forman por las reacciones ácido-base estándar con grupos básicos (tales como nitrógeno que contiene heterociclos o grupos amino) y ácidos orgánicos e inorgánicos. Dichos ácidos incluyen h idroclórico, hidrofluórico, trifluoroacético, sulfúrico, fosfórico, acético, succínico, cítrico, láctico, maleico, fumárico, palm ítico, cólico, pamóico, múcico, D-glutámico, D-camfórico, glutárico, ftál ico, tartárico, láurico, esteárico, salicílico, metanosulfónico, bencenosulfónico, sórbico, pícrico, benzoico, cinám ico y los ácidos similares .

El térm ino "catión orgánico e inorgán ico" se refiere a contra-iones cargados positivamente para el anión carboxilato de una sal de carboxilato. Los contra-iones inorgánicos cargados positivamente incluyen pero no están limitados a los metales álcali y alcalinotérreos (tales como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, etc. ) y otros cationes metál icos divalentes y trivalentes tales como bario, alum in io y los similares, y cationes de amon io (N H4) +. Los cationes orgánicos incluyen cationes de amonio derivados del tratam iento ácido o de alquilación de am inas primaria-, secundaria o terciaria tales como trimetilam ina, ciclohexilam ina; y los cationes orgán icos, tales como dibencilamonio, bencilamonio, 2-h idroxietilamon io, bis(2-hidroxietil)amonio, feniletilbencilamonio, dibenciletilenediamonio, y cationes sim ilares. Ver, por ejemplo, "Sales Farmacéuticas", Berge, eí al. , J. Pharm. Sci ( 1 977) 66 : 1 - 1 9, que se incorpora en este documento como referencia. Otros cationes comprendidos por el término anterior incluyen la forma protonada de procaína, quin ina y N-metilglucosam ina, y las formas protonadas de los aminoácidos básicos tales como glicina, ornitina, histidina, fenilgl icina, lisina y arginina. Además, se hace referencia a cualquier forma anforética de los presentes compuestos formados por un ácido carboxílico y un grupo am ino con este térm ino. Por ejem plo, un catión para un an ión carboxilato existirá cuando R2 o R3 sean sustituidos por un grupo met¡l(amonio cuaternario) . Un catión preferido para el an ión carboxilato es el catión de sodio.

Los compuestos de la invención también pueden existir como solvatos e hidratos, así, estos compuestos pueden cristalizarse con, por ejemplo, aguas de hidración, o una, un número de, o cualquier fracción de molécula del solvente líquido madre. Los solvatos e hidratos de dichos compuestos se incluyen dentro del alcance de esta invención.

El término "aminoácido" incluye cualquiera de uno de los veinte aminoácidos de ocurrencia natural o la forma D de cualquiera de los aminoácidos de ocurrencia natural. Además, el término"aminoácido" también incluye otros aminoácidos de ocurrencia no natueal además de los aminoácidos D, que son equivalentes funcionales de los aminoácidos de ocurrencia natural. Dichos aminoácidos de ocurrencia no natural incluyen, por ejemplo, norleucina ("Nle"), norvalina ("Nva"), naftaianina L- o D-, ornitina ("Orn"), homoarginina (homoArg) y otras bien conocidos en la técnica del péptido, tales como los descritos en M. Bodanzsky, "Principios de Síntesis de Péptido", 1ra. Y 2da. ed. revisada, Springer-Verlag, Nueva york, NY, 1984 y 1993, y Stewart y Young, "Síntesis de Péptido de Fase Sólida", 2da. Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, IL, 1984, ambas incorporadas en este documento como referencia. Los aminoácidos y los aminoácidos análogos pueden comprarse comercialmente (Sigma Chemical Co.; Advanced Chemtech) o sintetizarse usando los métodos conocidos en la técnica.

Un residuo de una especie química, como se usa en la especificación y reivindicaciones concluyentes, se refiere a un fragmento estructural, o a una porción que es el producto resultante de la especie química en una síntesis de reacción particular o formulación subsiguiente o producto químico, sin importar si el fragmento estructural o la porción es realmente obtenido de la especie química. Así, un residuo de etilenglicol en un poliéster se refiere a una o más unidades repetidas -0C H2CH20- en el pol iéster, sin importar si el etilengl icol se usa para preparar el poliéster.

El término "residuo orgán ico" o "radical orgánico" define un carbono que contiene residuo o radical , comprendiendo al menos un átomo de carbono. Los residuos orgánicos pueden contener varios heteroátomos, o estar enlazados a otra molécula a través de un heteroátomo, incluyendo oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo o los sim ilares . Ejemplos de residuos orgánicos incluyen pero no están lim itados a alqu ilo o alquilos sustitu idos , alcoxilos o alcoxilos sustituidos, hidroxialquilos y alcoxialquilos, cicloalquilo o cicloalqu ilos sustituidos, cicloalquenilo o cicloalquen ilos sustituidos, heterociclos y heterociclos sustituidos, arilos y arilos sustituidos , heteroarilos y heteroarilos sustituidos, mono- o di-am ino sustitu ido grupos am ino, CN , C02H , CHO , COR6, C02R6, SR6, S(0)R6, S(0)2R6, en donde R6 es un alquilo y los sim ilares . Ejemplos de especies de grupos orgánicos o residuos incluyen pero no están lim itados a N HCH3, N(C H3)2, C02C H3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, vin ilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi , trifluorometoxi, fenilo, fenoxilo y los grupos piridilo o residuos de los m ismos . Los residuos orgánicos pueden comprende 1 a 1 8 átomos de carbono, 1 a 1 5 átomos de carbono, 1 a 1 2 átomos de carbono, 1 a 8 átomos de carbono, 1 a 6 átomos de carbono o 1 a 4 átomos de carbono.

Por el térm ino "cantidad efectiva" de un compuesto como se proporciona en este documento se entiende una cantidad suficiente del compuesto para proporcionar la regulación deseada de una función deseada, tal como una expresión de gen , función de proteína , o la inducción de un tipo particular de una percepción de sabor. Como se señalará a continuación , la cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad , condición general del sujeto, identidad específica y formulación de la composición comestible, efc. Así, no es posible especificar una "cantidad efectiva" exacta . Sin em bargo, una cantidad efectiva apropiada puede ser determ inada por un experto en la técnica usando sólo experimentación de rutina.

Se debe notar que, como se usa en la especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen las referencias plurales a menos que el contexto claramente dicte lo contrario . Así, por ejemplo, referencia a "un compuesto aromático" incluye las mezclas de compuestos aromáticos .

A menudo, los rangos se expresan en este documento como desde "aproximadamente" un valor particular, y/o hasta "aproximadamente" otro valor particular. Cuando d icho rango es expresado, otra modalidad incluye desde un valor particular y/o hasta el otro valor particular. De manera similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, por el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular forma otra modalidad . Se entenderá ad icionalmente que los puntos l ím ite de cada uno de los rangos son significativos en relación al otro punto l ím ite, e independientemente del otro punto l ím ite.

"Opcional" y "opcionalmente" sign ifican que el evento o circunstancia descrito a contin uación puede o no puede ocurrir, y que la descripción incluye instancias donde dicho evento o circunstancia ocurre e instancias donde no . Por ejemplo, la frase "alquilo inferior opcionalmente sustituido" significa que el grupo de alquilo inferior puede o no puede ser sustitu ido y que la descripción incluye el alqu ilo inferior no sustituido y el alquilo inferior donde existe la sustitución .

Los Com puestos Heteroarilo U n idos de la Invención Mientras no se desee la unión en teoría, los compuestos heteroarilo unidos descritos en este documento se cree que son agonistas y/o modificadores alostéricos de las proteínas del receptor del sabor unam i . Por consiguiente, es razonable creer que los compuestos heteroarilo unidos tienen un centro de elementos estructurales unidos que cuando se consideran como un todo, y a pesar de alguna variabilidad posible en cada uno de los elementos estructurales individuales o sus sustituyentes periféricos, tienen un tamaño, forma y/o polaridad que perm ite las interacciones atractivas específicas y sign ificantes con las proteínas del receptor del sabor unami , de manera que los compuestos heteroarilo unidos pueden mod ificar, mejorar y/o realzar el sabor unam i de los productos comestibles intentados para el consumo animal y/o humano. Por consiguiente, los compuestos heteroarilo unidos , mientras pueden diferir en algunos aspectos, sin embargo comparten ciertas características estructurales que de alguna manera varían en grados, promueven las interacciones de enlace alostéricas o agon ísticas deseables con las proteínas del receptor del sabor unam i .

Por consiguiente, los compuestos de la invención todos comprenden al menos dos grupos "arilo" o "heteroarilo" aromáticos hAr1 y hAr2 y un tercer grupo de anillo heteroarilo o arilo Ar, todos los tres de los cuales grupos de anillo aromático pueden sustitu irse opcionalmente mediante una variedad de sustituyentes periféricos . Además, los grupos del anillo Ar, hAr1 y hAr2 se unen juntos mediante grupos puente o de unión , X, Y y/o CR3R4 como se defin ió posteriormente en forma adicional , los cuales pueden estar presenten en los números definidos pero números variables, o en algunos casos opcionalmente ausentes . Más específicamente, los com puestos de la invención (los "compuestos heteroarilo unidos") son un género de compuestos que comparten un núcleo de características estructurales mostradas en la Fórmula (I) posterior: en donde los varios grupos pueden definirse y/o seleccionarse en varias y alternativas formas, como se muestra en la sección del Sumario de la Invención anterior o posterior. i) Ar es un radical heteroarilo o arilo bicíclico o monocíclico que comprende uno o dos anillos aromáticos independientemente seleccionados de los anillos de benceno y cinco o seis anillos heteroarilo de seis miembros, cada anillo aromático opcionalmente teniendo uno o dos radicales sustituyentes R20 unidos al mismo, en donde cada radical R20 se selecciona independientemente de hidroxilo, NH2, SH, halógeno o un radical orgánico 0,-04; ii) Y es O, S, S(O), S02, CR1R2 ó NR5; iii) m es el número entero cero o uno; iv) hAr1 es un radical del anillo heteroarilo opcionalmente sustituido comprendiendo al menos dos átomos de carbono y uno a tres heteroátomos independientemente seleccionaos de O, N o S, en donde cualquier miembro restante del anillo heteroaromático se selecciona independientemente de desde CR6, N, NR7; v) X es O, S, S(O), S02, CR8R9 ó NR10; vi) R3, R4, R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, oxígeno, hidroxilo, NH2, SH, halógeno o un radical orgánico d-C4 y R7 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo o un radical orgánico 0,-04 y R es hidrógeno, hidroxilo, NH2, N02, SH, S03H, P(0)(OH)2, halógeno o un radical orgánico 0,-04; vii) hAr2 es un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros que tiene al menos dos átomos de carbono en el anillo y al menos un átomo heteroaromático se selecciona independientemente de CR30, N, NR31, O y S, en donde cada R30 se selecciona independientemente de hidrógeno, un halógeno o un radical orgánico 0,-04 y cada R31 se seleccionan independientemente de hidrógeno o un radical orgánico C,-C4; o una sal comestiblemente aceptable del mismo.

En las modalidades cercanamente relacionadas de los compuestos heteroarilo unidos de la Fórmula (I) en donde hAr2 es un anillo arilo: i) Ar es un radical heteroarilo monocíclíco o bicíclico que comprende uno o dos anillos aromáticos independientemente seleccionados de los anillos de benceno y anillos heteroarilo de cinco o seis miembros, cada anillo aromático opcionalmente teniendo uno o dos 20 radicales sustituyentes R unidos al mismo, en donde cada radical R20 se selecciona independientemente de hidroxilo, NH2, SH, halógeno o un radical orgánico C?-C4; ¡i) Y es O, S, S(O), S02, CR1R2 o NR5; iii) m es un número entero cero o uno; iv) hAr1 es un radical del anillo heteroarilo de cinco o seis miembros que comprende al menos dos átomos en el anillo de carbono y uno o tres heteroátomos en el anillo independientemente seleccionado de O, N, o S, en donde los miembros restantes del anillo heteroaromático se seleccionan independientemente de CR6, N, NR7; v) X es O, S, S(O), S02, CR8R9 o NR10, vi) n es el número entero cero, uno, dos o tres, vn) R1, R2, R3, R4 R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, oxígeno, hidroxilo, NH2, SH, halógeno o un radical orgánico C,-C4 y R5, R7 y R10 son independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxilo, o un radical orgánico C,-C4 y R6 es hidrógeno, halógeno o un radical orgánico C,-C4, vin) hAr2 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con radicales 0, 1, 2, o 3 R30 independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno o un radical orgánico C,-C4, o una sal comestiblemente aceptable de los mismos Otras modalidades de la invención proporcionan composiciones comestibles modificadas en el sabor que comprenden al menos una cantidad moduladora del sabor sabroso de al menos un compuesto de la Fórmula I que no comprende los grupos "Y" de los compuestos de la Fórmula I y por lo tanto tienen la fórmula en donde i) Ar es un aplo monociclico o bicíclico o radical heteroaplo que comprende uno o dos anillos aromáticos independientemente seleccionados de anillos de benceno y anillos heteroaplo de cinco o seis miembros, cada anillo aromático opcionalmente tienen uno, dos o tres radicales sustituyentes R20 unidos al mismo, en donde cada radical R20 se selecciona independientemente de hidroxilo, NH2, N02, SH, S03H, P(0)(OH)2, halógeno, o un radical orgánico C,-C , ii) hAr1 es un radical del anillo heteroarilo de cinco o seis miembros que tiene desde 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionado de oxígeno, azufre y/o nitrógeno, en donde cualquier miembro restante del anillo heteroaromático se selecciona de desde CR6, N, NR7; iii) X es O, S, S(O), S02, CR8R9, o NR10; iv) n es el número entero cero, uno, dos o tres; v) R3, R4, R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, oxígeno, hidroxilo, NH2, SH, halógeno o un radical orgánico C,-C4 y R7 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo o un radical orgánico C,-C4 y R6 es hidrógeno, halógeno o un radical orgánico C?-C4; vi) hAr2 es un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros que tiene al menos un átomos de carbono en el anillo y al menos un átomo de nitrógeno en el anillo y en donde los miembros restantes del anillo heteroarilo se seleccionan independientemente de CR30, N, NR31, O, y S, en donde cada R30 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxilo, NH2, N02, SH, S03H, P(0)(OH)2, un halógeno, o aun radical orgánico d-C4 y cada R31 se selecciona independientemente de hidrógeno o un radical orgánico C1-C4; o una sal comestiblemente aceptable de los mismos.

En otras modalidades relacionadas, los compuestos de la Fórmula I incluyen compuestos que tienen la Fórmula (IA) mostrada posteriormente que comprende los radicales hArl que son radicales heteroarilo de cinco miembros: * (IA) en donde i) n' es cero, uno o tres y cada R .20u es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi , SH, N H2, un halógeno o un radical orgánico d -C4, ii) n" es cero, uno, dos o tres y cada R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste de h idroxi, SH , N H2, un halógeno o un rad ical orgánico C 1 -C4, ii i) X es N H , O, S, S(O), S02, o CH2, iv) Ar es fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furanilo, tiofuranilo, pirrol ilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo o anillo benzopirrolilo; v) hAr1 tiene la estructura: (1 ) X^s NH, O, o S, (2) X2 es N o CR6 es donde R6 es hidrógeno, un halógeno, o un radical orgánico Ci-C4, (3) X3 es N o CR6 en donde R6 es hidrógeno, un halógeno, o un radical orgánico d -C4 y vi) hAr2 es un an illo piridilo, pirazinil o pirimid inilo, o una sal comestiblemente aceptable de los m ismos.

Los géneros y los subgéneros de los com puestos heteroarilo un idos anteriormente definidos comprenden muchos subgéneros previamente desconocidos de los compuestos, y/o especies de compuestos y también comprenden algunos compuestos que se han reportado previamente en el arte previo en conexión con otros usos. No obstante, al conocim iento y creencia de los Solicitantes, el arte previo no ha reconocido que los compuestos mostrados anteriormente y sus varios géneros y subgéneros son útiles para modificar, mejorar y realzar el sabor unami de las composiciones comestibles en las concentraciones inesperadamente descritas en este documento.

El Radical Ar y sus Sustituventes El radical Ar de los compuestos de la Fórmula (I ) y sus varios subgéneros pueden ser rad icales heteroarilo o arilo bicíclico o monocíclico opcionalmente sustituido (como se definió en otra parte en este documento) com prendiendo uno o dos anillos aromáticos independientemente seleccionado de los an illos de benceno y an illos heteroarilo de cinco o seis m iembros, con uno, dos o tres sustituyentes R20 opcionales, que pueden agregarse en cualquiera de las posiciones del rad ical del an illo heteroarilo o arilo más que en la posición en la cual se proporciona la unión al radical Y ó hAr1.

En muchas modalidades de los compuestos de la Fórmula I y su subgénero, Ar es un radical arilo monocíclico o bicíclico que comprende al menos un anillo de benceno . Cuando Ar es un arilo monocíclico, los radicales Ar ejemplarizadores podrían incluir las sigu ientes estructuras: En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula I y su subgénero, Ar tiene la fórmula: Si Ar es un radical arilo bicíclico, los radicales Ar ejemplarizadores podrían incluir las siguientes estructuras: En otras modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) y su subgénero, Ar es un radical heteroarilo bicíclico o monocíclico opcionalmente sustituido que comprende uno o dos anillos aromáticos independientemente seleccionados de los anillos heteroarilo de cinco o seis miembros. Los anillos Ar heteroarilo monocíclicos con un anillo de seis miembros incluye anillos piridil, pirazinilo o pirimidinilo opcionalmente sustituidos, que incluyen pero no se limitan a las siguientes estructuras ejemplarizadoras: Los anillos Ar heteroarilo monocíclicos con un anillo de cinco miembros incluye anillos furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo o isoxazolilo opcionalmente sustituidos que incluyen pero no se limitan a las siguientes estructuras ejemplarizadoras: Los radicales Ar heteroarilo bicíclicos pueden incluir anillos opcionalmente sustituidos tal como radicales benzofuranilo, benzotiofuranilo o benzopirrolilo u otros radicales heteroarilo tal como los siguientes: En las varias modalidades de los compuestos de la Fórmula I y sus varios subgéneros descritos en este documento, el radical Ar puede sustituirse opcionalmente con uno, dos o tres radicales sustituyentes R20 en donde cada radical R20 se selecciona independientemente de hidroxilo, NH2, SH, halógeno, o un radical orgánico d-d. Las subclases apropiadas de los radicales orgánicos d-C4 incluyen alquilo, alcoxi, alcoxi-alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, CN, C02H, CHO, COR21, C02R21, NHR21, NR21R21', SR21, S(0)R21, y radicales S02R21 en donde R21 y R21 son alquilos independientemente seleccionados. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), los radicales R20 y/o R20 se seleccionan independientemente de hidroxi, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y los grupos trifluorometoxi. En aun las modalidades adicionales, los radicales R20 y/o R20 se seleccionan independientemente de metilo, metoxi y grupos etilo.

En muchas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) es deseable que el radical del anillo Ar tenga un rango limitado de tamaño completo y peso molecular completo. Por consiguiente en algunas modalidades, el radical Ar comprende 4 a 16 átomos de carbono o de 5 a 12 átomos de carbono o de 6 a 10 átomos de carbono.

En muchas modal idades de los compuestos de la Fórmula ( I ), hAr1 es un radical del anillo heteroarilo de cinco a seis m iembros opcionalmente sustituido. Los radicales del heteroarilo hAr1 comprenden al menos dos átomos del anillo de carbono que forman los enlaces que unen el anillo heteroarilo del radical hAr1 a los otros rad icales de los com puestos de la Fórmula (I ). Los radicales del heteroarilo hAr1 también comprenden uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados del grupo O, N o S y cualqu ier miembro restante del anillo heteroaromático que se selecciona independientemente de CR6, N , y N R7, en donde los rad icales R6 y R7 además se describen posteriormente. Por consigu iente, los radicales hAr1 podrían tener un poco como cero o tantos como tres radicales R6 y R7. Para entender que todos los diseños de sustitución posibles del carbono, nitrógeno y los átomos de azufre de los anillos heteroarilo y sus sustituyentes opcionales que son qu ím icamente y razonablemente estables y son comestiblemente aceptables dentro del alcance de la invención .

El Radical hAr1 El rad ical hAr1 de los compuestos de la Fórmula ( I ) y sus varios subgéneros es un radical heteroarilo monocícl ico o bicíclico opcionalmente sustituido (como se defin ió en algún lugar en este documento) com prendiendo uno o más anillos heteroarilo de cinco a seis miembros con uno, dos o tres sustituyentes R6 ó R7 opcionales que pueden unirse en cualquiera de las posiciones de rad ical del anillo heteroarilo hAr1 más que los otros usados para unir los radicales hAr1 al Ar y/o Y y también al radical X.

En algunas modal idades de los com puestos de la Fórmula (I) y su subgénero, los radicales Ar1 son un radical heteroarilo de seis m iem bros opcionalmente sustituido tal como hAr1 es como un radical piridilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo que tiene la estructura: en donde los radicales sustituyentes R y R opcionales pueden ser definidos como se describe posteriormente. En muchas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), los radicales pirimidinilo se sustituyen pero pueden unirse a los grupos cercanos en cualquier geometría como se ilustra posteriormente: Más específicamente, los radicales piridilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo incluyen pero no se limitan a las siguientes estructuras ejemplarizadoras: En algunas modalidades relacionadas de los compuestos de la Fórmula (I) y sus subgéneros, los radicales hAr1 son un radical heteroarilo de cinco miembros opcionalmente sustituido tal como un radical furanilo, tiofuranilo o pirrolilo que incluye pero no se limita a las siguientes estructuras ejemplarizadoras: En las estructuras hAr1 listadas anteriormente, los radicales R6 pueden ser un halógeno o un radical orgánico 0,-04. Las subclases apropiadas de los radicales orgánicos C,-d incluyen alquilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, CN, C02H, CHO, COR21, C02R21, NHR21, NR21R21', SR21, S(0)R21, y radicales S02R21, en donde R21 y R21 son alquilos seleccionados independientemente. En algunas modalidades, R6 es hidrógeno o un radical alquilo o alcoxi C,-C4. En algunas modalidades, los radicales R6 se seleccionan independientemente de hidroxi, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi. En muchas modalidades, R6 es hidrógeno. En las estructuras hAr1 listadas anteriormente, R7 puede ser hidrógeno o un radical C,-C4 y en muchas modalidades R7 es hidrógeno.

En m uchas modalidades de los com puestos de la Fórmula (I ), hAr1 es un radical d iazola o triazola opcionalmente sustitu ido que tiene la estructura: en donde R es como se definió anteriormente. En muchas de dichas modalidades , R7 es hidrógeno un alquilo C1-C4 o más preferiblemente hidrógeno. En ciertas modalidades preferidas de los compuestos de la Fórm ula ( I ), hAr1 es una triazola no sustitu ida q ue tiene la estructura : Deberá entenderse q ue bajo algunas condiciones de tem peratura, el p H y las otras variables, muchos de los com puestos heteroarilo mencionados en este documento que comprenden grupos OH o N H aromático, incluyendo los compuestos triazola tales como aquellos listados anteriormente pueden y se tautomerizan como para equ ilibrar las tres estructuras mostradas anteriormente y que en estas modalidades de los compuestos de la Fórmula ( I ) una m uestra real del com puesto puede y com únmente comprende la mezcla de tales tautómeros. Por consiguiente, si solamente un tautómero se muestra en esta especificación y/o las reivindicaciones anexas, deberá entenderse que los otros tautómeros están dentro del alcance de dichas reivindicaciones a menos que se ind ique claramente lo contrario .

En otras modalidades de los compuestos de la Fórmula I y sus subgéneros, el radical hAr1 puede ser un radical tetrazola que tiene la estructura: En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I) y sus subgéneros, hAr1 es un radical heteroarilo no sustituido que tiene una de las estructuras ilustradas posteriormente: M H N-N N-N N-N H El Radical hAr2 En muchas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), hAr2 es un radical fenilo opcionalmente sustituido o un radical de anillo heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que se une vía los grupos X y/o uno o más CR3R4 al radical hAr1 anteriormente descrito.

En algunas modalidades de los análogos de los compuestos de la Fórmula I, hAr2 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con radicales 0, 1, 2, o 3 R30 independientemente seleccionados de hidrógeno, un halógeno o un radical orgánico C,-C4 En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), el radical hAr2 es un radical heteroarilo como tal término definido en alguna parte en este documento y el radical heteroarilo hAr2 tiene al menos un átomo de carbono en el anillo que se une a los grupos X y CR3R4 opcionales y al menos un átomo de carbono adicional en el anillo y al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. Los miembros en el anillo restantes de los cinco o seis miembros del anillo heteroarilo pueden seleccionarse independientemente de CR30, N, NR31, O, y S, tanto como las valencias de los radicales CR30, N, NR31, O y S se seleccionan en una combinación que resulta en la formación de un anillo heteroarilo deslocalizado y aromático completamente conjugado que tiene 4n+2 "p" electrones, una selección y/o condición que puede lograrse rápidamente por aquellos expertos en la técnica de la química orgánica.

En dichas modalidades de hAr2, cada R30 puede ser independientemente seleccionado de hidrógeno, un halógeno o un radical orgánico C,-C y cada R31 puede seleccionarse independientemente de hidrógeno o un radical orgánico Ci-C4. Las subclases apropiadas de los radicales orgánicos C,-C4 incluyen alquilo, 21 alcoxilo, alcoxi-alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, CN, C02H, CHO, COR C02R21, NHR21, NR21R21', SR21, S(0)R21, y radicales S02R21, en donde R21 y R21 son independientemente alquilos seleccionados. En algunas modalidades, cada R30 se selecciona independientemente de hidrógeno o un radical alquilo o alcoxi C,-C4 En algunas modalidades, cada radical R30 puede seleccionarse independientemente de hidroxi, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi. En algunas modalidades, cada grupo R30 es hidrógeno. En las estructuras hAr2 listadas anteriormente, R31 puede ser hidrógeno o un radical alquilo C1-C4 y en muchas modalidades R30 es hidrógeno.

En algunas modalidades de la invención, hAr es un radical heteroarilo de cinco miembros que tiene una estructura ejemplarizadora mostrada posteriormente: En muchas modalidades preferidas de la invención, hAr2 es un radical heteroarilo de seis miembros tal como radical piridilo, pirazinilo o pirimidinilo, en donde los radicales R30 opcionales se seleccionan independientemente de hidroxi, SH, NH2, un halógeno, un alquilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, radical CN, C02H, CHO, COR32, C02R32 , NHR32, NR32R32, o SR32, en donde R32 y R32' son alquilos independientemente seleccionados. Las estructuras ejemplarizadoras de los radicales priridilo, pirazinilo o pirimidinilo se muestran posteriormente: En ciertas modalidades preferidas, hAr es radical 2-piridilo, 2-pirazinilo, o 2-pirim idinilo, como se muestran posteriormente: - En algunas modalidades, cada radical R30 y/o R30 del hAr2 se selecciona independientemente de hidroxi, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi. En muchas modalidades, cada R30 es hidrógeno (es decir, n" es cero).

En muchas modalidades preferidas, hAr es un radical 2-piridilo no sustituido, como se muestra posteriormente.

Los Grupos de Unión X. Y y (CRaR4) Como se estableció anteriormente, los grupos del anillo Ar y hAr1, hAr2 pueden unirse juntos mediante grupos puente o de unión X, Y y/o CR3R4 como se describirá adicionalmente ahora. Los grupos Ar y hAr1 pueden unirse opcionalmente (cuando m = 1) mediante un átomos divalente "Y" o grupo que puentea Ar y hAr1. El grupo Y generalmente consiste de un átomo que se une al anillo Ar y el otro enlace al radical hAr1 y opcionalmente a otros grupos sustituyentes y pueden tener muchas estructuras que incluyen pero no se limitan a O, S, S(O), S02, CR1R2 o NR5 de manera que formen los compuestos de la Fórmula (I) que tienen las siguientes estructuras: Alternativamente, en muchas modalidades de los compuestos de la invención, m= 0, de manera que el grupo Y está ausente y los anillos Ar y hAr1 se unen/enlazan directamente uno al otro como se muestra posteriormente: A pesar que el grupo "Y", el grupo "X" está típicamente presente en los compuestos de la Fórmula (I) y se unen al grupo hAr1 y al menos forma un enlace o una unión para el CR3R4 y/o el grupo del anillo heteroarilo hAr2. De nuevo el grupo X generalmente comprende un átomo divalente o grupo con un enlace para el anillo hAr1 y otro enlace para los grupos del anillo heteroarilo CR3R4 y/o el grupo del anillo heteroarilo hAr2 y opcionalmente otros grupos sustituyentes, de manera que formen un enlace o un puente entre hAr1 y CR3R4 y/o los grupos de anillo heteroarilo hAr2. El grupo X puede tener muchas estructuras que incluyen pero no se limitan a O, S, S(O), S02, CR8R9 o NR10, de manera que forme compuestos de la Fórmula (I) teniendo las siguientes estructuras: En ciertas modalidades es X es S, NH o O y en muchas modalidades preferidas X es S. Últimamente, los grupos CR > 3 r R son opcionales (es decir, n puede ser cero, uno, dos o tres ) uniéndose a los grupos que se unen al grupo X y se enlazan o unen al anillo heteroaplo hAr2 Se entenderá que a menos que sea una clara y contraria indicación en las reivind icaciones, existen más de un grupo CR3R4 en una molécula dada , los sustituyentes R3 y R4 pueden ser independ ientemente seleccionados para cada grupo C R3R4 presente En algunas modalidades, n es dos y debería resultar en compuestos que tienen la siguiente estructura En muchas modalidades , n es uno, de manera que produzca un subgénero de los compuestos de la Fórm ula ( I ) que tiene la estructura En muchas modalidades , m es cero y n es uno, de manera que produzcan un subgénero de los compuestos de la Fórm ula (I ) que tiene la estructura En la descripción precedente, ciertos grupos sustituyentes R1 -R10 se han definido en conexión con otras características de los compuestos heteroaplo unidos de la Fórmula (I) En general , cada uno de los grupos sustituyentes puede seleccionarse independientemente de otros grupos Más específicamente R1 , R2, R3, R4 R8 y R9 pueden seleccionarse independientemente de rad icales inorgán icos o grupos que incluyen h idrógeno, oxígeno, h idroxilo, N H2, SH , o un halógeno (flúor, cloro, bromo o yodo) o un radical orgán ico C, -C4 R7 y R10 pueden ser independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxilo o un radical orgánico C,-C4 y R6 puede ser hidrógeno, halógeno o un radical orgánico C,-C4. Los radicales orgánicos C,-C4 apropiados incluyen pero no se limitan a ciertos subgéneros de radicales orgánicos tales como un alquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, CN, C02H, CHO, CORx, C02Rx, NHRX, NRXRX', SRX, S(0)Rx, y S02Rx en donde Rx es alquilo. En algunas modalidades, los radicales orgánicos C,-C4 se seleccionan de NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi. En muchas modalidades, uno o todos de R1-R10 son hidrógeno.

En ciertas modalidades preferidas de los compuestos heteroarilo unidos de la Fórmula (I), m=0 (es decir, el grupo Y está ausente), n = 1 y los grupos R3 y R4 son hidrógeno de manera que forman un grupo metileno simple que se une a los anillos X y hAr2 y Ar, hAr1 y hAr2 se limitan a ciertos sistemas de anillo aromático preferidos para formar un subgénero preferido de compuesto heteroarilo unido que tiene la Fórmula (IA) mostrada posteriormente: (IA) en donde: i) n' es cero, dos o tres y cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidroxi, SH, NH2, un halógeno o un radical orgánico C,-C4, ii) n" es cero, dos o tres y cada R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidroxi, SH, NH2, un halógeno o un radical orgánico C,-d, iii) X es NH, O, S, S(O), S02, o CH2, iv) Ar es un anillo de fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo o benzopirrolilo, v) hAr1 tiene la estructura (1) X,esNH, O, oS, (2) X2 es N o CR6 en donde R6 es hidrógeno, un halógeno, o un radical orgánico C,-C4, (3) X3 es N o CR6 en donde R6 es hidrógeno, un halógeno, o un radical orgánico C,-C4 y vi) hAr2 es un anillo piridilo, pirazinilo o pirimidinilo.

Como es aparente a partir de la descripción de los compuestos de la Fórmula (IA) anterior, el radical del anillo hAr1 un subgénero heteroarilos de cinco miembros, como se definió por la selección/identidad de los átomos, radicales o grupos X,, X2, y X3 En ciertos géneros más estrechos, X, es NH. En otros subgéneros más estrechos X2 puede ser N o CH, mientras X3 es independientemente N o CH. En algunos subgéneros preferidos, X2 y X3 son N.

En otros subgéneros preferidos, X, es NH, y X2 y X3 son N, de manera que el anillo hAr1 resultante es un radical de anillo de triazola que tiene la estructura posteriormente mostrada: y ? XX H en donde se reconoce ese tautorismo que puede al menos, bajo algunas condiciones, resultar en una mezcla de tres grupos triazola en los compuestos de la Fórmula (IA).

Adicionalmente, en algunas modalidades de la Fórmula (IA), Ar es de preferencia un fenilo o radical furanilo y el grupo X es S, NH, o O, o más preferiblemente S u O. En algunas modalidades preferidas de los compuestos de la Fórmula (IA), hAr2 es un radical 2-piridinilo que tiene la estructura: en donde n" es de preferencia 1 ó 0.

En muchas modalidades de los compuestos de la Fórmula (IA), los radicales R20 y/o R30 se seleccionan independientemente de hidroxi, SH, NH2, un radical de halógeno, alquilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, CN, C02H, CHO, CORx, C02Rx , NHRX, NRXRX', o SRX, en donde Rx es alquilo o incluso más preferentemente, los radicales R20 y/o R30 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidroxi, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, ¡sopropoxi y grupos trifluorometoxi.

Otro subgénero preferido de los compuestos de la Fórmula (I) son los compuestos triazola de la Fórmula (IB) mostrada posteriormente: (IB) en donde 0 n' es cero, dos o tres y cada R se selecciona independientemente de hidroxi, SH, NH2, un halógeno y un radical d-C4 seleccionado de un alquilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, CN, C02H, CHO, COR21, C02R21 , NHR21, NR2 R21 , o radical SR21, en donde R21 y R21 es un alquilo, ??) n" es cero, uno, dos o tres y cada R30 se selecciona independientemente de hidroxi, SH, NH2, un halógeno y un radical C,-C4 seleccionado de alquilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, CN, C02H, CHO, COR32, C02R32 , o radical SR32, en donde R32 y R32 es un alquilo, ni) X es NH, O, S, S(O), S02, o CH2, iv) Ar es anillo fenilo, pipdilo, pirazmilo, pipmidinilo, furanilo, tiofuranilo o pirrolilo, o una sal comestiblemente aceptable de los mismos En aún otras modalidades, la invención se refiere a un subgénero de los compuestos de la Fórmula (I), en donde hAr1 es un anillo tpazola pero ambos grupos de unión X e Y están presentes, como se lustra por los compuestos de la Fórmula (IC) mostrada posteriormente en donde n' es cero, uno, dos o tres y cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidroxilo, SH, NH2, un halógeno o un radical orgánico C,-C4 ii) n" es cero, uno, dos o tres y cada R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste de OH, SH , N H2, un halógeno o un rad ical orgán ico C, -C4? iii) X es N H, O, S, S(O), S02, o C R8R9, en donde R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, oxígeno, hidroxilo, N H2, un halógeno o un radical orgánico C?-C ? iv) Y es N H, O, S, S(O), S02, o CR8R9, en donde R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, oxígeno, hidroxilo, N H2, un halógeno o un radical orgánico d-C4 v) Ar es un anillo fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furanilo, tiofuranilo o pirrolilo, o una sal comestiblemente aceptable del m ismo.

En modal idades adicionales, la invención se refiere a un subgénero de los compuestos de la Fórmula (I), en donde hAr1 es un heteroarilo de seis m iembros que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, como se ilustra por los compuestos de la Fórmula (I D) posteriormente mostrada: (ID) y en donde: ¡) n' es cero, uno, dos o tres y cada R - 20 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidroxi, SH, NH2, un halógeno o un radical orgánico d -C4, ii) n" es cero, uno, dos o tres y cada R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidroxi, SH , NH2, un halógeno o un radical orgánico d-C4? iii) X es NH, O, S, S(O), S02, o CH2, iv) Ar es un anillo fenilo, piridilo, pirazinilo, pirim idinilo, furan ilo, tiofuranilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzotiofuran ilo o benzopirrolilo v) hAr1 tiene la estructura: en donde R6 y R6 se seleccionan de h idrógeno, un halógeno o un rad ical orgánico C, -C4 y vi) hAr es un an illo piridilo, pirazinilo o pirimidinilo.

En algunas modalidades, de los compuestos de la Fórmula (ID), Ar es un anillo de fenilo, n' es uno o dos y cada R20 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, metoxi , trifluorometoxi y etoxi. En otras modalidades de los compuestos de la Fórmula ( I D), Ar es un an illo fen ilo que comprende un anillo dioxi alquileno fusionado al m ismo, tales como los grupos Ar que tienen la estructura: En algunas modalidades de los com puestos de la Fórmula (I D), Ar es un anillo furanilo, n' es uno o dos, y cada R20 se selecciona del grupo que consiste metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi y etoxi.

En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (ID), hAr1 es un radical piridilo, pirazinilo, piridazinilo o pirim idinilo que tiene la estructura: En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (ID), hAr es un radical piridilo opcionalmente sustituido que tiene la estructura: en donde cada R30, si está presente se selecciona independientemente del grupo que consiste de un hidroxi, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metilo , etilo, isopropilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi , isopropoxi y trifluorometoxi . De preferencia, el radical piridinilo es un radical 2-piridinilo que tiene la estructura : en donde n" es 0 ó 1 y más preferiblemente n" es 0.

En m uchas modalidades de los compuestos de la Fórmula ( I ) y sus subgéneros (IA), ( I B ), ( IC) y (I D) descritos anteriormente, los com puestos heteroarilo unidos se formulan de preferencia como "moléculas pequeñas" como se com para a muchas moléculas biológicas y puede tener una variedad de limitaciones en su tamaño físico absoluto completo, peso molecular y características físicas , de manera que puede ser al menos algo soluble en el medio acuoso y son de tamaño apropiado para un irse efectivamente a los receptores de sabor T1 R1 /T1 R3 heterodiméricos .

Por lo tanto, en m uchas modal idades de los compuestos de la Fórmula ( I ) y/o sus varios subgéneros, el peso molecular de los compuestos de la Fórm ula (I ) deberá ser menor que 800 gramos por mole o en modalidades relacionadas adicionales menos que o iguales a aproximadamente 700 gramos por mole, 600 gramos por mole, 500 gramos por mole, 450 gramos por mole, 400 gramos por mole, 350 gramos por mole o 300 gramos por mole . Sim ilarmente, los compuestos de la Fórmula (I ) pueden tener rangos preferidos de peso molecular, tal como por ejemplo desde aproximadamente 1 75 a aproximadamente 500 gramos por mole, desde aproximadamente 200 a aproximadamente 450 gramos por mole, desde aproximadamente 225 a aproximadamente 400 gramos por mole, desde aproximadamente 250 a aproximadamente 350 gramos por mole.

El peso molecular y/o el carácter hidrofílico de los compuestos también puede mod ificarse med iante colocar los l ímites en el número de átomos de carbono en los com puestos de la invención . Por consiguiente, en algunas modalidades, los com puestos de la Fórmula (I ) tienen entre 1 0 y 22 átomos de carbono o alternativamente entre 1 2 y 20 átomos de carbono.

Además, es deseable que los compuestos de la Fórm ula ( I ) y sus subgéneros y especies tengan suficiente polaridad y/o grupos funcionales polares de manera que sean al menos algo solubles en fluidos biológicos acuosos tal como la saliva. Un indicador bien conocido de dicha solubilidad de agua es el log10 del coeficiente de partición de un compuesto dado entre n-octanol y agua , un parámetro que puede estimarse rápidamente y fácilmente med iante cálculos basados en com putadora de la estructura del compuesto por muchos paquetes de programas qu ímicos modernos, de manera que los compuestos de "diseño" con suficiente solubilidad de agua estimada no están en esta edad moderna que típicamente requ iere síntesis real de los compuestos , a través de la confirmación experimental de la solubilidad en agua de los compuestos que es deseable una vez que se promete que los compuestos candidatos se han sintetizado. Por consiguiente, en algunas modalidades de la invención , el log1 0 del coeficiente de partición del compuesto entre n-octanol y agua es menor que 5.5 y de preferencia menor que 5.0 o menor que 4.5.

Para las varias modalidades y/o subgéneros de los compuestos de la Fórmula (I ), se contem pla específicamente por este documento que cualquier subgénero y/o especie de compuestos de la Fórmula (I ) descrita posteriormente puede en su forma específica o como una sal comestiblemente aceptable, ser combinada en una cantidad efectiva con un producto comestible o precursor del mismo med iante los procesos y/o métodos descritos en alguna parte en este documento, o mediante cualquier otro proceso como será aparente para aquellos expertos en la preparación de productos med icinales o comestibles o precursores de los mismos, para formar un producto comestible modificado con sabor sabroso o un precursor del m ismo.

Compuestos Comestibles Aceptables, Sales de los M ismos v/o Composiciones Comestibles Muchos de los compuestos heteroarilo unidos de la Fórm ula ( I ) o sus diversos subgéneros ennumerados com prenden grupos ácidos o básicos , con el resultado de que los grupos ácidos o básicos pueden neutralizarse mediante los ácidos o bases comestiblemente aceptables correspondientes para formar sales comestiblemente aceptables y los compuestos de la Fórm ula (I ) pueden adm in istrarse en la forma de las sales comestiblemente aceptables, m uchos de los cuales se han reconocido como G RAS (generalmente reconocidos como seguros).

Adicionalmente, depend iendo del carácter básico o ácido ("pH") de las composiciones comestibles en las cuales los compuestos de la Fórmula ( I ) se formulan , pueden estar presentes como sales que de preferencia son sales comestiblemente aceptables . Los compuestos de la Fórmula ( I) ten iendo grupos ácidos sustituyentes tales como ácidos carboxílicos, tenderán (en un pH fisiológicamente casi neutro) a estar presentes en solución en la forma de carboxilatos aniónicos , y por lo tanto tendrán en modalidades preferidas un catión farmacéuticamente aceptable y/o comestible asociado, muchos de los cuales son conocidos por aquellos expertos en la técnica . Dichos cationes comestiblemente aceptables incluyen cationes álcal i metálicos (cationes de litio, sod io y potasio), cationes metálicos alcal inotérreos (magnesio, calcio y los sim ilares), o cationes de amon io (N H4)+ o cationes de amonio orgánicamente sustituidos tales como cationes (R-N H3)\ Los com puestos de la Fórmula ( I ) que tienen grupos sustituyentes básicos, tales como grupos heterocíclicos o grupos am inos que com prenden átomos de nitrógeno, tenderán (en un pH fisiológicamente casi neutro, o en el pH ácido com ún en m uchos alimentos) a estar presentes en solución en la forma de grupos amonio catión icos y por lo tanto tendrán en las modalidades preferidas un anión asociado comestiblemente aceptable, muchos de los cuales son conocidos por aquellos expertos en la técn ica . Dichos grupos aniónicos comestiblemente aceptables incluyen la forma aniónica de una variedad de ácidos carboxílicos (acetatos, citratos , tartratos, sales aniónicas o ácidos grasos, efe ), haluros (especialmente fluoruros o cloruros), nitratos, fosfatos, sulfatos y los sim ilares .

Los compuestos heteroarilo unidos de la Fórmula ( I ) y sus diversos subgéneros y sus sales, de preferencia deberían ser comestiblemente aceptables, es decir, considerados apropiados para el consumo en al imentos o bebidas desde la perspectiva de proporcionar com posiciones comestibles no modificadas con un sabor sabroso placentero y/o mejorado y no deberían ser significantemente tóxicas o causar efectos toxicológicos o farmacológicos indeseados o no placenteros en un animal o humano en las concentraciones típicamente bajas que se emplean como agentes saborizantes para las com posiciones comestibles .

El método típico para demostrar que un compuesto saborizante es comestiblemente aceptable es hacer que el compuesto sea probado y/o evaluado por un Panel de Expertos de la Asociación de Fabricantes de Sabor y Extracto y sea declarado como "Generalmente Reconocido como Seguro" ("G RAS"). El proceso de evolución FEMA/G RAS para los compuestos saborizantes es com plejo pero bien conocido por aquellos expertos en la técnica de preparación de productos alimenticios, como lo discute Smith et al. en el artículo titulado "Sustancias Saborizantes G RAS 21 ", Tecnología de los Al imentos, 57(5), páginas 46-59, Mayo 2003, los contenidos com pletos del cual se incorporan en este documento como referencia .

Cuando es evaluado por el proceso FEMA/G RAS, un nuevo compuesto saborizante es normalmente probado por cualquier efecto tóxico adverso en ratas de laboratorio cuando se da a comer a dichas ratas por al menos 90 d ías en una concentración multipl icada por 1 00, o por 1 000, o incluso en concentraciones mayores que la concentración máxima perm itida propuesta del compuesto en una categoría particular de productos alimenticios que se consideran para ser aprobados . Por ejemplo, d ichas pruebas de los compuestos de la Fórmula ( I ) pueden involucrar com binar el compuesto con al imento para ratas y darlo de comer a las ratas de laboratorio tales como ratas Crl :CD(SD)IGS BR, en una concentración de aproximadamente 1 00 m iligramos/kilogramo de peso corporal/d ía durante 90 d ías , y después sacrificar y evaluar a las ratas por medio de diversos procedim ientos de pruebas médicas para mostrar que el compuesto am ida de Fórmula ( I ) no causa efectos tóxicos adversos en las ratas .

Los com puestos de la Fórmula (I ) son menos, al menos en la mayoría de las modalidades, actualmente conocidas por tener actividad biológica o farmacéutica independiente para el tratam iento de las enfermedades en an imales o humanos o se intentan administrar o comercializar como agentes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos heteroarilo unidos de la Fórmula ( I ) y sus varios subgéneros podrían sin embargo en algunas modalidades , se usados y comercializados como saborizantes para modificar o mejorar el sabor de ciertos tipos de com posiciones "farmacéuticas" o "nutracéuticas", tal como las composiciones comestibles enriquecidas con vitam inas, tal como sopas y en muchas de dichas modal idades los com puestos de la presente invención comúnmente se formularían en combinación con MSG u otros compuestos de sabor sabroso para mejorar el sabor sabroso de d ichas composiciones nutracéuticas .

En vista de la descripción anterior, si ya se ha descubierto o se descubre posteriormente que uno o más compuestos de la Fórmula ( I) o una composición farmacéutica de los m ismos es conocida y/o tiene actividad biológica o farmacéutica para el tratam iento de enfermedades, entonces en conexión con las reivind icaciones para los métodos para modificar el sabor sabroso de las composiciones comestibles que contemplan el uso de dichos compuestos conocidos y en conexión con las reivindicaciones para las composiciones comestibles derivadas de los métodos anteriormente mencionados, las modalidades adicionales de dichos métodos o composiciones comestibles en conexión con la invención real pueden incluir una declaración que los métodos y composiciones reivindicadas en este documento también deben comprender MSG.

Los Compuestos de la Invención como Meioradores del Sabor Sabroso Los compuestos heteroarilo unidos de la Fórmula (I) y sus diversos subgéneros y especies, como se describieron anteriormente tienen la intención de ser compuestos saborizantes de sabor sabroso o modificadores de sabor para productos comestibles. Como es aparente en las enseñanzas y ejemplos del este documento, muchos compuestos de Fórmula (I) son agonistas de un receptor de "sabor" hT1R1/hT1R3, al menos en concentraciones de aproximadamente 100 µM o menores. Por consiguiente muchos de los compuestos amida de la Fórmula (I) tienen un sabor sabroso significante independiente de la presencia o ausencia de MSG, y por lo tanto pueden tener utilidad como saborizantes de sabor independiente o mejoradores del sabor.

Sin embargo, es preferible usar lo menos posible de dichos saborizantes artificiales, para minimizar el costo y cualquier efecto secundario indeseable en la salud por la administración de los compuestos de la Fórmula (I) en niveles de concentración altos. De acuerdo con esto, es deseable probar los compuestos de la Fórmula (I) por su efectividad como agonistas de receptor de sabor en niveles de concentración bajos, para identificar los mejores y más efectivos compuestos heteroarilo unidos de la Fórmula (I). Como se divulga en WO 03/001876, y Publicación de Patente Estadounidense US 2003-0232407 A1, incorporadas en este documento como referencia y como se describe en lo sucesivo, ahora existen procedimientos de laboratorio para medir las actividades agonistas de los compuestos para los receptores de "sabroso" hT1R1/T1R3. Dichos métodos de medición típicamente miden un "EC50", es decir la concentración en la cual el compuesto causa 50% de activación del receptor relevante.

De preferencia, los compuestos heteroarilo unido de la Fórmula (I) que son modificadores del sabor sabroso tienen un EC50 para el receptor hT1R1/hT1R3 de menos de aproximadamente 10 µM. Más preferentemente, dichos compuestos tienen un EC5o para el receptor hT1R1/hT1R3 de menos de aproximadamente 5 µM, 3 µM, 2 µM, 1 µM, ó 0.5 µM.

En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I) son moduladores del sabor sabroso o mejoradores de la actividad agonista del glutamato de monosodio para un receptor hT1R1/hT1R3. En lo sucesivo se describe un procedimiento de análisis para las llamadas proporciones EC50, es decir, para disolver un compuesto de la Fórmula (I) en agua que contiene MSG, y medir el grado en el cual el compuesto amida disminuye la cantidad de MSG requerido para activar 50% de los receptores hT1R1/hT1R3 disponibles. De preferencia, los compuestos de la Fórmula (I), cuando se disuelven en una solución acuosa que comprende aproximadamente 1 µM del compuesto heteroarilo unido disminuirá el EC50 observado de glutamato de monosodio para un receptor hT1R1/hT1R3 expresado en una línea celular HEK293-Ga15 por al menos 50%, es decir, el compuesto tendrá una proporción EC50 de al menos 2.0, de preferencia 3.0, 5.0 ó 7.0.

Los análisis anteriormente identificados son útiles al identificar el más potente de los compuestos de la Fórmula (I) para propiedades mejoradotas o modificadoras de sabor sabroso y los resultados de dichos análisis se cree se correlacionan bien con la percepción del sabor sabroso real en animales y humanos , pero ultimadamente los resultados de los análisis pueden ser confirmados, al menos para el más potente de los com puestos de la Fórmula (I ), por pruebas de gusto de humanos. Dichos experimentos de prueba de gusto en humanos pueden ser cuantificadas y controladas al probar compuestos candidatos en soluciones acuosas , en comparación con soluciones acuosas de control , o alternativamente al probar los compuestos de las invenciones en las composiciones alimenticias reales.

De acuerdo con esto, para poder identificar el más potente de los modificadores o agentes de sabor sabroso, una solución de agua que comprende una cantidad modificadora de sabor sabroso de cualquier compuesto heteroarilo unido particular de la Fórm ula (I) o uno de sus subgéneros debería un sabor sabroso como lo juzga la mayoría del panel de al menos ocho probadores humanos de sabor.

En correspondencia, para poder identificar el más potente de los mejoradores de sabor sabroso, una solución de agua que comprende una cantidad modificadora de sabor sabroso de un compuesto de la Fórmula (I) y 12 m M de glutamato de monosod io, tendrían un sabor sabroso aumentado en comparación con una solución de agua de control que comprende 1 2 m M de glutamato de monosodio, como lo determina la mayoría del panel de al menos ocho probadores humanos de sabor. De preferencia, para poder identificar el más potente de los mejoradores de sabor sabroso, una solución de agua que comprende una cantidad modificadora de sabor sabroso (de preferencia aproximadamente 30, 1 0, 5 ó 2 ppm ) del com puesto de la Fórm ula (I ) y 1 2 m M de glutamato de monosodio tendrán un sabor sabroso aumentado en comparación con una solución de agua de control que comprende 12 mM de glutamato de monosodio y 1 00 µ M de monofosfato inosina , como lo determ ina la mayoría del panel de al menos ocho probadores humanos de sabor.

Uso de los Compuestos de la Fórmula (I) para Preparar Composiciones Comestibles Los sabores, modificadores de sabor, agentes saborizantes, mejoradores de sabor, agentes saborizantes sabrosos ("umami") y/o mejoradores de sabor, de los compuestos de la Fórm ula (I ) y sus diversos subgéneros y especies de compuestos de este documento y sus sales comestiblemente aceptables y las com posiciones de los m ismos, tienen apl icación en alimentos, bebidas otras composiciones comestibles en donde los compuestos sabrosos, especialmente MSG , IM P o GMP se usan convencionalmente. Estas composiciones incluyen composiciones para el consumo humano o animal . Esto incluye alimentos o bebidas (l íqu idos) para el consumo de animales agrícolas, mascotas y animales de zoológico .

Aquellos expertos en la técnica de preparar y vender composiciones comestibles (es decir, alimentos comestibles y bebidas, o precursores o modificadores del sabor de los m ismo) están conscientes de la gran variedad de clases, subclases y especies de composiciones comestibles y utilizan térm inos bien conocidos y reconocidos en la técnica para referirse a aquellas composiciones comestibles m ientras intentan preparar y vender varias de dichas composiciones . Una lista tal de térm inos de la técnica se enumeran a continuación , y se contempla específicamente en la misma que los diversos subgéneros y especies de compuestos de la Fórmula ( I) podrían usarse para mod ificar o mejorar los sabores sabrosos de la sigu iente l ista de composiciones comestibles, ya sea individualmente o en todas las combinaciones o mezclas razonables de los mismos: Una o más confiterías, confitería de chocolate, tabletas, barras rellenas, barras individuales/ barras suaves em paquetadas, surtidos en caja , surtidos en caja estándar, miniaturas envueltas en cucuruchos, chocolates de estación, chocolates con juguetes, alfajores, otras confiterías de chocolate, mentas , mentas estándar, mentas fuertes , dulces cristalizados, pastillas, chicles, gelatinas y chiclosos , caramelos, caramelos y turrones, confiterías medicadas, paletas, regaliz, otras confiterías de azúcar, gomas , gomas de mascar, chicles azucarados , chicles sin azúcar, gomas funcionales, ch icles para hacer bombas, pan , pan em pacado/industrial , pan sin empacar/artesanal , postres, pasteles, pasteles empacados/ industriales, pasteles sin empacar/artesanales, galletas, galletas cubiertas de chocolate, galletas tipo sandwich , galletas rellenas, galletas sabrosas y galletas saladas, sustitutos de pan , cereales para desayuno, cereales listos para comer, cereales fam iliares para desayuno, hojuelas, m uesli, otros cereales listos para comer, cereales para desayuno para niños, cereales calientes , helado, helado de consumo inmediato, helado de leche de porción individual , helado de agua de porción individual, helado de leche de varias porciones, helado de agua de varias porciones, helado para llevar a casa , helado de leche para llevar a casa, postres de helado, helado a granel , helado de agua para llevar a casa, yogurt congelado, helado artesanal , productos lácteos, leche, leche fresca/pasteurizada, leche entera fresca/ pasteurizada, leche semi-descremada fresca/ pasteurizada , leche de larga duración/tratada a tem peratura muy alta, leche entera de larga duración/tratada a temperatura muy alta, leche semi-descremada de larga duración/tratada a temperatura muy alta , leche sin grasa de larga duración/tratada a temperatura m uy alta, leche de cabra, leche condensada/evaporada, leche condensada/ evaporada simple, leche de sabor, funcional u otra leche condensada , bebidas de leche saborizadas, bebidas de leche saborizadas sólo lácteas, bebidas de leche saborizadas con jugo de frutas, leche de soya, bebidas de leche agria , bebidas de lácteos fermentados, crema para café, leche en polvo, bebidas de leche en polvo saborizadas, crema , queso, queso procesado, queso procesado untable, queso procesado no untable, queso no procesado, queso no procesado untable, queso duro, queso duro empaquetado, queso duro no empaquetado, yogurt, yogurt simple/ natural , yogurt de sabor, yogurt de frutas, yogurt probiótico, yogurt para beber, yogurt para beber regular, yogurt para beber probiótico, postres fríos y a temperatura ambiente, postres con base láctea, postres con base de soya , botanas fría, queso fresco y quark, queso fresco y quark simple, queso fresco y quark saborizado, queso fresco y quark sabroso, botanas dulces y sabrosas, botanas de frutas, papas fritas, botanas extrud idas, tortilla/ totopos de maíz, palomitas , pretzeis, nueces, otras botanas dulces y sabrosas, barras de botana, barras de granoia , barras para desayuno, barras de energ ía, barras de fruta, otras barras de botana, productos de reemplazo de com ida, productos adelgazantes, bebidas de convalecencia , com idas instantáneas, com idas enlatadas listas, com idas congeladas listas, com idas deshidratadas listas, com idas frías listas, mezclas de cena, pizza congelada , pizza fría, sopa, sopa enlatada, sopa deshidratada, sopa instantánea, sopa fría, sopa tratada a altas temperaturas, sopa congelada, pasta enlatada, pasta seca, pasta fría/fresca, fideos, fideos simples, fideos instantáneos, fideos instantáneos en taza/plato, fideos instantáneos en paquete, fideos fríos, fideos de botana, com ida enlatada, carne enlatada y productos de carne, pescado/mariscos enlatados, vegetales enlatados tomates enlatados, frijoles enlatados, fruta enlatada , com idas instantáneas enlatadas, sopa enlatada, pasta enlatada , otras comidas enlatadas, comida congelada, carne roja procesada enlatada, aves procesadas enlatadas, pescado/mariscos procesados congelados, vegetales procesados congelados , sustitutos de carne congelada , papas congeladas, papas fritas horneadas, otros productos de papas horneadas, papas congeladas no horneadas, productos de repostería congelados, postres congelados , com idas instantáneas congeladas, pizza congelada, sopa congelada , fideos congelados, otros alimentos congelados, alimentos secos, mezclas de postres, com idas instantáneas secas , sopa deshidratada, sopa instantánea, pasta seca, fideos sim ples, fideos instantáneos, fideos instantáneos en taza/ plato, fideos instantáneos en paquete, com ida fría, carnes procesadas frías, productos de pescado/mariscos fríos, pescado procesado frío, pescado cubierto frío, pescado ah umado frío, paquete de alm uerzo frío, com idas instantáneas frías, pizza fría, sopa fría, pasta fría/fresca, fideos fríos, aceites y grasa , aceite vegetal y de sem illa, grasas para cocinar, mantequilla, margarina, aceites y grasas untables, aceites y grasas untables funcionales, salsas, aderezos y condimentos, pastas y purés de tomate, cubos de caldo, cubos de caldo, granulos de gravy, caldos l íqu idos, hierbas y especias , salsas fermentadas , salsas a base de soya, salsas para pasta, salsas l íquidas, salsas secas /mezclas en polvo, catsup, mayonesa, mayonesa regular, mostaza, aderezos para ensalada, aderezos para ensalada regulares, aderezos para ensalada bajos en grasa, vinagretas, d ips, productos encurtidos , otras salsas, aderezos y cond imentos, comida para bebé, fórmula de leche, fórmula de leche estándar, fórmula de leche de seguim iento, fórm ula de leche para niños, fórm ula de leche hipoalergénica , com ida para bebé preparada, com ida para bebe seca, otra comida para bebe, untables , mermeladas y conservas, miel , untables de chocolate, untables a base de nuez y untables a base de levadura .

De preferencia , los compuestos de la Fórm ula (I ) pueden usarse para modificar o mejorar el sabor sabroso de uno o más de los siguientes subgéneros de com posiciones comestibles : confiterías, productos de repostería, helados, productos lácteos, botanas dulces y sabrosas, barras de botana, productos de reemplazo de com idas, com idas instantáneas, sopas, pastas, fideos, alimentos enlatados , alimentos congelados, al imentos secos, alimentos fríos, aceites y grasas, alimentos para bebé, o untables, o una mezcla de los m ismos.

En general se producirá una composición ingerible que contenga una cantidad suficiente de al menos un compuesto dentro del alcance de la Fórmula (I) o sus diversos subgéneros anteriormente descritos para producir una composición que tiene las características de sabor o gusto deseadas tales como características de sabor "sabroso".

Típicamente al menos una cantidad moduladora del sabor sabroso de uno o más de los compuestos de la Fórmula (I) se agregaran al producto comestible de manera que el producto comestible con sabor sabroso modificado tenga un sabor sabroso incrementado como se compara al producto comestible preparado sin el compuesto de la Fórm ula (I ), como se juzga por los seres humanos o animales en general o en el caso de las form ulaciones de prueba como se juzga por la mayoría de un panel de al menos ocho probadores del sabor humanos, vía los procedim ientos descritos en alguna parte de este documento.

La concentración del agente saborizante sabroso necesaria para modular o mejorar el sabor del producto comestible o composición por supuesto variará dependiendo de muchas variables , incluyendo el tipo específico de com posición ingerible, qué agentes saborizantes sabrosos están también presentes y las concentraciones de los m ismos, la cantidad de MSG ya presente y el efecto mejorador del com puesto particular en dichos com puestos sabrosos . Como se ha notado, una aplicación sign ificativa de los compuestos de la Fórm ula (I ) es para modular (inducir, mejorar o inhibir) el sabor sabroso u otras propiedades del gusto de otros estimuladores del sabor sabroso natural o sintético, especialmente el MSG . Un rango amplio de concentraciones de los compuestos de la Fórmula (I ) puede em plearse para proporcionar d icho mejoramiento del sabor sabroso, es decir de aproximadamente 0.001 ppm a 100 ppm , o rangos alternativos más estrechos de aproximadamente 0.1 ppm a aproximadamente 1 0 ppm , de aproximadamente 0.01 ppm a aproximadamente 30 ppm , de aproximadamente 0.05 ppm a aproximadamente 15 ppm , de aproximadamente 0.1 ppm a aproximadamente 5 ppm , de aproximadamente 0.1 ppm a aproximadamente 3 ppm .

Ejemplos de alimentos y bebidas en donde los compuestos de conform idad con la invención pueden incorporarse incluyendo a modo de ejemplo la Categoría de Sopa Líquida, la Categoría de Alimentos Desh idratados y Culinarios, la Categoría de Bebidas, la Categoría de Alimentos Congelados, la Categoría de Alimentos de Botana , y sazonadores o mezclas de sazonadores .

La "Categoría de Sopa Líquida" significa sopas l íqu idas/aguadas sin importar la concentración o el contenedor, incluyendo sopas congeladas . Para el propósito de esta defin ición , sopa(s) sign ifica un alimento preparado de carne, pollo, pescado, vegetales, granos, frutas y otros ingred ientes, cocidos en un líquido que puede incluir piezas visibles de alguno o todos los ingredientes. Puede ser clara (como un caldo) o espesa (como una crema), suave, en puré o con trozos, l ista para servir, sem i-condensada o condensada y puede servirse caliente o fría , como primer tiempo o como el platillo principal de una comida o como una botana entre com idas (tomada como una bebida). La sopa puede usarse como un ingrediente para preparar otros componentes de la comida y puede variar desde un caldo (consomé) hasta una salsa (sopas a base de crema o queso).

La "Categoría de Alimentos Deshidratados y Culinarios" significa: (i) productos para ayudar a cocinar tales como: polvos, granulos, pastas, productos líquidos concentrados , incluyendo caldo concentrado, caldo y productos tipo caldo en cubos comprim idos, tabletas o polvo o forma granulada, que se venden por separado como un producto term inado o como un ingrediente dentro de un producto, salsas y mezclas de recetas (sin importar la tecnolog ía); (ii) productos de solución de com ida tales como: sopas secas deshidratadas y congeladas, incluyendo mezclas de sopas deshidratadas, sopas instantáneas deshidratadas, comidas y entradas individuales incluyendo pasta, papas y platos de arroz; y (iii) productos para adorno de alimentos tales como: condimentos, marinados, aderezos de ensaladas, ingredientes para ensaladas, dips, empanizados, mezclas de pasta, untables a temperatura am biente, salsas de barbacoa, mezclas de recetas l íquidas, concentradas , salsas o mezclas de salsas, incluyendo mezclas de recetas para ensaladas, vendidas como producto final o como un ingrediente dentro del producto, ya sea deshidratado, líquido o congelado.

La "Categoría de Bebidas" significa bebidas, mezclas de bebidas y concentrados , incluyendo pero sin limitarse a bebidas alcohólicas y no-alcohólicas listas para beber y bebidas en polvo.

Otros ejemplos de alimentos y bebidas dentro de los compuestos de acuerdo con la invención pueden incorporarse incluyendo a modo de ejemplo bebidas carbonadas y no-carbonadas, por ejemplo, sodas, jugos de frutas o verduras, bebidas alcohól icas y no-alcohólicas, productos de confitería, por ejemplo, pasteles , galletes pies, dulces, gomas de mascar, gelatinas, helados, sorbetes, pud ines, mermeladas , jaleas, aderezos de ensalada , y otros condimentos, cereal y otros alimentos para desayuno, frutas enlatadas y salsas de frutas y sim ilares .

Adicionalmente, los compuestos sujeto pueden usarse en preparaciones de sabor para añad irse a al imentos y bebidas . En instancias preferidas la composición com prenderá otro sabor o modificador de gusto tal como un estim ulador de lo sabroso.

Por consiguiente en m uchas modalidades, las invenciones se refieren a métodos para modular el sabor sabroso de un producto comestible que comprende: a) proporcionar al menos un producto comestible o un precursor del m ismo, y b) combinar el producto comestible o precursor del m ismo con al menos una cantidad moduladora de sabor sabroso de al menos un compuesto de la Fórmula (I ) o cualquiera de sus subgéneros o una sal comestiblemente aceptable del mismo, para formar un producto comestible modificado.

La invención también se refiere a productos comestibles modificados producidos por dichos procesos y procesos sim ilares para producir productos comestibles bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, especialmente si dichas composiciones comprenden MSG y el compuesto se em plea como un mejorador del sabor sabroso para el MSG también presente en la composición .

Los compuestos am ida de la Fórmula (I ) y sus diversos subgéneros pueden ser combinados con o aplicados a los productos comestibles o medicinales o precursores de los mismos en cualquiera de las innumerables maneras conocidas por los cocineros, preparadores de alimentos en todo el mundo o productores de productos comestibles o med icinales. Por ejem plo, los compuestos de la Fórm ula (I ) pueden disolverse o dispersarse en uno de muchos líquidos, sól idos u otros portadores comestiblemente aceptables , tales como agua en pH neutro, ácido o base, j ugos de frutas o verduras , vinagre, marinados, cerveza, vino, agua natural/ emulsiones grasas tales como leche o leche condensada , manteca o aceites comestibles, ácidos grasos, ciertos oligómeros de bajo peso molecular de propilenglicol , esteres de glicerilo de ácidos grasos y dispersiones o em ulsiones de d ichas sustancias h idrofóbicas en medios acuosos, sales tales como cloruro de sodio, harinas vegetales, solventes tales como etanol , diluyentes comestibles sólidos tales como polvos vegetales o harinas, y similares, y luego com binados con precursores de los productos comestibles o medicinales , o aplicados directamente a los productos comestibles o medicinales .

Fabricación de los Com puestos Heteroarilo U n idos de Fórmula (I) Los materiales in iciales usados para preparar los compuestos de la invención , es decir, las varias subclases estructurales y especies de los compuestos de los precursores sintéticos de los compuestos heteroarilo unidos de la Fórmula ( I ) especialmente los ácidos carboxílicos orgánicos y los ácidos benzoicos, isocianatos , y las varias aminas, anilinas, aminoácidos, etc, que a menudo son compuestos conocidos, o pueden sintetizarse por los métodos conocidos en la literatura , o están comercialmente d ispon ibles en varias fuentes bien conocidas por aquellos expertos en la técnica, como por ejemplo, Sigma-Aldrich Corporation de St. Louis Missouri EUA y sus subsidiarias Flu ka y Riedel- de Haén , en sus diversas oficinas en todo el mundo, y otros proveedores qu ím icos bien conocidos tales como Fisher Scientific, TC I America de Filadelfia PA, Chem Div de San D iego CA, Chembridge de San Diego CA, Asinex de Moscú Rusia, SPECS/B IOSP ECS de Holanda, Maybridge de Cornwall Inglaterra, Acros, TimTec de Rusia, Comgenex de San Francisco Sur CA y ASD I Biosciences de Newark Delaware .

Se reconoce que el experto en la técn ica de la qu ím ica orgánica puede llevar a cabo rápidamente la síntesis de muchos materiales iniciales y las manipulaciones subsecuentes sin dirección adición , esto es, que está dentro del alcance y práctica del experto en la técnica llevar a cabo muchas man ipulaciones deseadas . Esta reducción de com puestos carbonilo para sus alcoholes correspondientes, oxidaciones, acilaciones, sustituciones aromáticas, ambas electrofílicas y nucleofíl icas, eterificaciones, esterificaciones, saponificaciones, nitrataciones, hidrogenaciones, am inaciones reductivas y sim ilares . Estas manipulaciones se describen en los textos estándar tales como Advanced Organic Chemistry de Marzo (3ra ed ición , 1 985, W iley-lnterscience, N ueva York), Reagents for Organic Synthesis, de Feiser y Feiser y los varios volúmenes y ediciones de Method der Organischen Chemie (Houben-Weyl ) y los sim ilares . Muchos métodos para la preparación de los materiales iniciales com prendiendo varios heterocíclicos sustituidos , heteroarilo y anillos arilo (los precursores de Ar, hAr1 y/o hAr2) pueden encontrarse en Method der Organ ischen Chemie (Houben-Weyl), cuyos varios volúmenes y ed iciones están disponibles en Georg Thieme Verlag, Stuggart. Las descripciones de los tratados mencionados anteriormente se incorporan en este documento en su totalidad como referencia para sus enseñanzas con respecto a los métodos para sintetizar los compuestos orgánicos y sus precursores .

El experto en la técnica apreciará fácilmente que ciertas reacciones se llevan a cabo mejor cuando otra funcionalidad está enmascarada o protegida en la molécula, evitando as í cualquier reacción secundaria indeseable y/o aumento en la producción de la reacción . A menudo el experto en la técnica utiliza grupos protectores para lograr dichas producciones aumentadas o para evitar las reacciones indeseadas . Estas reacciones se encuentran en la literatura y también dentro del alcance del experto en la técnica. Ejemplos de muchas de estas manipulaciones pueden encontrarse por ejemplo en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ra Ed . , John W iley & Sons ( 1 999).

Las siguientes abreviaciones usadas en los ejemplos y en donde sea en este documento tienen los significados ind icados : C H3CN = Acetonitrilo C HCI3 = Cloroformo DIC = N .N'-DUsopropilcarbodiimida DIPEA = Diisopropiletilamina DMAP = 4-(dimetilamino)-piridina DM F = N , N-dimetilformamida EDC l = hidrocloruro de 1 -(3-Dimetilaminopropil)-3-etílcarbodiimida DCM = Diclorometano ES I MS = espectrometría de masa de rocío de electrón Et3N = trietilam ina EtOAc = acetato etílico EtOH = Alcohol Etílico Fmoc = N-(9-fluorenilmetoxicarbonilo- HCI = Ácido clorhídrico H2S04 = Ácido sulfúrico HOBt = 1 -Hidroxibenzotriazola MeOH = Alcohol Metílico MgS04 = Sulfato de magnesio NaHC03 = Bicarbonato de sodio NaOH = Hidróxido de Sodio Na2 S04 = Sulfato de Sodio Ph = fen ilo t.a . = tem peratura ambiente SPOS = síntesis orgánica de fase sólida THF = tetrahidrofurano TLC = cromatografía de capa delgada Abreviaciones del gru po alqu ilo Me = metilo Et = etilo n-Pr = propilo normal i-Pr = isopropilo n-Bu = butilo normal i-Bu = isobutilo t-Bu = butilo terciario s-Bu = butilo secundario n-Pen = pentilo normal i-Pen = isopentilo n-Hex = hexilo normal ¡-Hex = isohexilo Abreviaciones de los reactivos soportados por pol ímeros PS-Trisam ina = Tris-(a-am inoetil)am ¡na polistireno PS-NCO = pol istireno de metilisocianato PS-TsN HN H2 = polistireno de toluensulfonilhidrazona Procedimientos eiemplo para Fabricar los Compuestos Heteroarilo de la Fórmula (I) Síntesis 1 A - Métodos para Preparar 3,5-Disustituidas 1 H-1 ,2,4-triazolas Ar 1. Carbodllmida, 2. tiosemicarbazida piridina 3. NaHC03 ac. Como se m uestra en la s íntesis 1 A, los derivados del ácido carboxílico del radical Ar pueden activarse mediante la conversión a cloruros ácidos (M ÉTODO A) ó esteres carbodiim ida (M ÉTODO B), que reaccionan con tiosemicarbazida proporcionando las triazola-tionas intermedias que pueden reaccionar con los derivados alqu ilo sustituido de hAr2 com prendiendo los grupos de retiro apropiados ("LG" tales como cloruros , bromuros, yoduros, tosilatos y los sim ilares) para proporcionar los derivados triazola que tienen estructuras que están dentro del alcance de la Fórmula ( I ).

Síntesis 1 B - Método Alterno para Preparar 3,5-Disustituidas 1 H-1 ,2,4-triazolas 1. NaH Ar N2H4 .H20 Como es muestra en el esquema 1 B, los derivados 1 ,2,4-triazola (I ) pueden prepararse alternativamente en dos etapas a partir de los precursores am ida del an illo Ar vía tratamiento con bases fuertes, bisulfuro de carbono y un precursor electrofílico del radical hAr2 para formar un intermed iario acilcarbonoditioimidato que en presencia de hidracina se convierte al producto triazola deseado. (Ver M . Sato ef al. , Synthesis, 7, 1 981 , 554-557).

Síntesis 1 C- Método para preparar 3,4,5-trisustituidas-4H-1 ,2,4-triazolas OH Como se m uestra en la síntesis 1 C, una triazola N-sustituida dentro del alcance de la Fórmula (I) puede obtenerse en procesos de varias etapas iniciando desde un precursor amina del N-sustituyentes para la triazola, mediante el tratam iento con el bisulfuro de carbono y el yoduro de metilo para proporcionar un ditiocarbamato, que puede reaccionar con hidracina para proporcionar una tiosem icarbazida , que puede condensarse con un precursor del ácido carboxílico de Ar, para dar la mercaptotriazola cíclica que puede alquilarse usando precursores electrofílícos apropiados de hAr2, tal como un yoduro de alquilo. ( Ver Ashton et al. , J Med Chem . 1 992, 35 2103-21 1 2).

Síntesis 1 D - M étodo para Preparar 5-Am ino-1 ,2,4-triazolas Como se muestra en la síntesis 1D, los 1 ,2,4-triazol-5-aminoderivados pueden prepararse en dos etapas a partir de los precursores metiléster de Ar, mediante reacción con guanidina bajo condiciones básicas proporcionando un intermediario 5-amino-triazola que reacciona con electrofilos tales como isotiocianatos para proporcionar un compuesto N-tioacil triazola, que posteriormente puede condensarse con un precursor electrofílico de hAr2 e hidrolizado. (ver Y. Natio et al., J. Med. Chem.39, 15, 1996, 3019-3029).

Síntesis 1E - Método Alternativo para la Preparación de 2H-1 ,2,4-triazol-3-aminas Ar-C(OR¿)3 + H2NCN + Como se muestra en la síntesis E, los 1 ,2,4-triazol-5-aminoderivados (I) pueden prepararse alternativamente mediante reaccionar los precursores ortoéster de Ar con cianoamina y anhídrido acético para proporcionar un N-cianomidato que posteriormente se reacciona con hidracina para proporcionar la 3-amino-tetrazola, que puede reaccionarse con los precursores electrofílicos de hAr2. (Ver, K.R. Husfmann et al., J. Org. Chem.28, 1963, 1816-1821).

Síntesis 2A- Método para Preparar 2,5-disustituidas -1 ,3,4-oxadiazolas Como se muestra en la síntesis 2A, las 1 ,3,4-oxadiazolas (I) pueden prepararse de precursores hidracida de Ar y precursores de los cloruros ácidos de hAr2. (Ver B.G. Szczepankiewicz et al., J. Med Chem.2001, 44, 4416-4430).

Síntesis 2B - Método para Preparar N,3-disustituidas 1 ,1 ,2,4-oxadia?ol-5-aminas Como se muestra en la síntesis 2B N-cianomidatos (preparados como se mostró anteriormente en la Síntesis 1E) reaccionan con hidroxilamina para proporcionar 5-amino-1 ,2,4-oxadiazolas (II) que pueden alquilarse o acilarse para proporcionar N,3-disustituidas 1 ,1 ,2,4-oxadiazol-5-am¡nas. (Ver K.R.

Husfmann et al., J. Org. Chem.28, 1963, 1816-1821).

Sintesis 2C - Método para Preparar N ,3-d isustituidas 1 ,1 ,2,4-oxad iazol-5-aminas O Br-CN H r?N.NH2 EtOH ^ Ar^O^NH, hAr2-CH2-OH Ar^N^0- H N-N KOH N-N hAr2-CH2-LG H Ar ,hAr¿ N-N Como se muestra en la síntesis 2C, los precursores de hidracida de Ar pueden tratarse con brom uro de cianogeno en EtOH para proporcionar 1 ,3,4-oxadizolilaminas que pueden convertirse a trizólas sustitu idas o oxadiazolas dentro del alcance de los compuestos de la Fórmula (I). Ver la Publicación de Patente de PCT WO 02/078696 de Marino ef al. , Página 14, publicada el 10 de Octubre, 2002.

Síntesis 3A - Método para Preparar N ,3-disustituidas-1 ,2,4-tiadiazol-5-aminas Como se m uestra en la s íntesis 3A el intemediario oxadiazola (ver la preparación en la Síntesis 2B) puede reacolocarse con los nucleófilos de sulfuro bajo irradiación UV para proporcionar 1 ,2 ,4-triadiazol-5-am inas (Ver N. Vivona et al., Tetrahedron 53 ,37, 1 997, 1 2629-1 2636).

Síntesis 3B - Método para Preparar 2,5-dísustituidas -1 ,3,4-tiadiazolas Como se muestra en la síntesis 3B las 1 ,3,4-tiadiazolas pueden preparase mediante reaccionar las hidrazidas BOC protegidas con el Reactivo de Laweson en la presencia de ácido trifluoroacético para formar tiohidrazidas, que reaccionan con aldehidos sustituidos por ciclización espontánea. (Ver B. G.

Szczepankiewicz et al., J Med Chem.2001, 44, 4416-4430).

Síntesis 4A - Fabricación de los Compuestos de la Fórmula (I) comprendiendo Aminopiridina, Pirimidina y Anillos de Pirazina hAr1: BG Muchas bromo-nitro piridinas sustituidas y no sustituidas tales como el compuesto (4A1) en la Síntesis 4A, están comercialmente disponibles o pueden sintetizarse rápidamente por los métodos bien conocidos por aquellos ordinarios en la técnica. La reducción de los grupos nitro de los compuestos (4A1) por varios métodos, incluyendo el tratamiento con SnCI2, pueden proporcionar las aminopiridinas (4A2). Alternativamente, muchas amíno pirdidinas (4A2) también están disponibles comercialmente.

Las bromopiridinas tales como (4A2) o (las piridinas similares comprendiendo los sustituyentes de triflato) pueden usarse para el Suzuki catalizado de paladio acoplándose con los precursores del ácido arilborónico del anillo Ar de los compuestos de la Fórmula (I) para producir la piridina aromática acoplada (4A4). La preparación de los ácidos borónicos arilo requeridos y los procedimientos para el Acoplamiento Suzuki son bien conocidos en la técnica y se describen como por ejemplo por Suzuki, Puré & Applied Chem., 66:213-222 (1994), Miyaura y Suzuki, Chem. Rev. 95:2457-2483 (1995), Watanabe, Miyaura y Suzuki, Synlett. 207-210 (1992), Littke y Fu, Angew. Chem. Int. Ed., 37:3387-3388 (1998), Indolese, Tetrahedron Letters, 38:3513-3516 (1997), Firooznia, ef al., Tetrahedron Letters 40:213-216 (1999) y Darses, et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 133:1095-1102 (1992), todas incorporadas en este documento como referencia.

La piridina aromática acoplada (4A4) puede tratarse con una base y un agente de alquilación tal como por ejemplo VI para proporcionar el precursor del derivado piridina electrofílico de hAr2 para producir los compuestos de la Fórmula (I).

Alternativamente, el intermediario amino (4A4) puede prepararse por el primer acoplamiento Suzuki del bromo-nitro piridina (4A1) con un ácido borónico Arílo y posteriormente la reducción del grupo nitro, para proporcionar el compuesto amina (4A3). Una serie análoga de reacciones en donde el grupo NH2 del compuesto (4A2) se reemplaza por un grupo hidroxilo o sulfidrilo o un derivado protegido del mismo, posteriormente se somete a acoplamiento o alquilación Suzuki y la oxidación óptima de los análogos de sulfuro con perecidos orgánicos proporciona una ruta sintética l ista para los compuestos de la Fórmula (I) en donde X es O , S, SO o S02.

Similarmente, la s íntesis de pirim idina y derivados pirazina in ician a partir de las bromo amino piridinas comercialmente disponibles o las piridinas pueden llevarse a cabo análogamente para las reacciones anteriormente descritas o de conform idad con la S íntesis 4B como se muestra posteriormente: Síntesis 4B Los materiales bromo pirim ídina o pirazina que están comercialmente disponibles pueden alquilarse mediante los precursores electrofílicos de hAr2 y una base para proporcionar los intermed iarios sintéticos con los rad icales hAr1 y hAr2 unidos que a su vez pueden experimentar acoplam iento Suzuki con un precursor del ácido arilborónico para proporcionar los com puestos pirazína y pirim idina de la Fórm ula ( I ).

Síntesis 5 - Método para Preparar 3-(ari ltio)-Piridazinas Opcionalmente sustitu idas tiourea Como se muestra en la Síntesis 5,3-(ariltio)-piridazinas (5A5) pueden prepararse en varias etapas mediante la condensación de los precursores acetofenona deseablemente sustituidas del grupo Ar (5A1 ) con los a-cetoácidos para dar un intermed iario ceto-ácido acíclico que posteriormente se condensa con hidracina para producir un producto de ciclización (5A2) que es el precursor hAr1. (5A2) puede tratarse con POCI3 para producir el intermediario monocloruro cíclico (5A3) que puede reaccionar con tiourea para proporcionar las tionas cíclicas de la Fórm ula (5A4) que son entonces los precursores del agente de alquilación de hAr2, tal como haluros, tosilatos y los sim ilares, proporcionando las 3-(ariltio)-piridazinas deseadas (5A5). Ver J. Med Chem 2001 , 44, 2707-2718 (J . M . Contreras) y Moléculas, 2003 , 8, 322-332 (G . H . Sayed).

Síntesis 6 - Método para Preparar 3-(ariloxi) ó piridazi nas 3 (ari lami no)-opcionalmente sustituidas Síntesis 6A: Preparación de piridazinas opcionalmente sustituidas hAr2 [(6A2b)X=NH)] Como se muestra en la síntesis 6A, la cloropiridazina (5A3) (ver síntesis 5) puede convertirse a la (6A2a) ó (6A2b) opcionalmente sustituida mediante reaccionarla con el alcohol primario correspondiente (6A1a) o amina (6A1b), ver J. Med. Chem.2001, 44, 2707-2718 (J. M. Contreras); Síntesis 6B: Preparación de piridazinas no sustituidas hAr2 ^X [(6A1a)X=OH)] Ar-BH(OH)2 [(6A1 b)X=NH2)] N=N t?Ar2 (6A5) a-C )-x NaH, THF Pó° cat. [(6A7b)X=NH)] Como se muestra en la síntesis 6B, las piridazinas (6A6a) y (6A6b) pueden prepararse iniciando desde la dicloropiridazina simétrica (6A3) mediante el tratamiento con el alcohol correspondiente (6A1a) o amina (6A1b) seguida por el acoplamiento Suzuki en presencia del ácido borónico (6A5). Las piridazinas alternativamente no sustituidas (6A6a) y (6A6b) pueden acoplarse primero al ácido borónico (6A5) para proporcionar las cloropiridazinas (6A7a) y (6A7b) que pueden tratarse con el alcohol (6A1a) o amina (6A1b) para proporcionar las piridazinas correspondientes (6A6a) y (6A6b).

Síntesis 7 - Método para Preparar 1 ,4-disustituidas-1 ,2,3-triazolas A3) Como se muestra en la síntesis 7, 1 ,4-disustítuidas-1 ,2,3-triazolas (7A3) pueden prepararse usando un horno de microondas asistido por la reacción de tres componentes de haluro alquilo (7A1), azido de sodio y alquino (7A2), ver P. Appukkuttan et al Org Lett 2004, 6, 23, 4223-4225.

Síntesis 8 - Método para Preparar 2,5-disustituidas-2H-tetrazolas hAr2 N-CI Como se muestra en la síntesis 8, 2,5-disustituida-2H-tetrazola (8A3) puede prepararse del nitrilo (8A1) mediante reaccionar con azido tri meti Is il ilo (TMSiN3) y bromuro de tetrabutilamonio (TBAF) Ver D. Amantini J. Org. Chem 2004, 69, 8, 2896-2898), proporcionando el intemediario tetrazola (8A2) que puede alquilarse con los haluros de alquilo (8A4), ver J.R. Maxwell, J. Med. Chem. 1984, 27, 1565-1570.

Las síntesis ejemplarizadoras precedentes y las citadas en el arte previo se proporcionan para la guía del lector, y representan métodos ejemplarizadores para fabricar los compuestos de la Fórmula (I) descritos en este documento. Los artículos y patentes del arte previo citadas en las síntesis ejemplarizadoras se incorporan en este documento como referencia para el propósito de describir las estrategias sintéticas relevantes y los métodos experimentales. Los métodos citadas anteriormente no se limitan y serán aparentes para un experto en la técnica que otras estrategias y/o modificaciones de las síntesis descritas anteriormente pueden emplearse para preparar los compuestos de la Fórmula (I). Dichos métodos específicamente incluyen químicas basadas en fase sólida, incluyendo la qu ím ica combinatoria . El experto en la técnica por lo tanto estará completamente equipado para preparar los compuestos reivindicados y/o necesarios mediante los métodos proporcionados por la l iteratura y tratados citados y esta descripción . El experto en la técnica estará bien equ ipado con la literatura y esta descripción para preparar cualquiera de los compuestos reivindicados y/o los materiales iniciales. Sin embargo, en algunos de los Ejemplos citados posteriormente, ios materiales iniciales no están disponibles y por lo tanto se sintetizaron y la síntesis de los materiales iniciales por lo tanto se ejemplifica.

Med ición de la Actividad Biológica de los Com puestos de la Invención Las tecnologías y anál isis basados en células, tales como los divulgados en WO 02/064631 , y WO 03/001 876, y la Publicación de Patente Estadounidense US 2003-0232407 A1 se usaron para probar inícialmente una amplia variedad de clases de com puestos para la actividad agon ista y antagonista de los receptores de sabor "sabroso" T 1 R1 /T1 R3, que se han expresado en las l íneas celulares apropiadas. Una vez que se obtuvieron "respuestas" para los compuestos analizados en dichas líneas celulares, los mismos ensayos y también ciertas células y/o análisis basados en receptores se usaron como herram ientas anal íticas para medir la habil idad de los compuestos de la Fórm ula (I ) para mejorar el sabor sabroso del MSG y se usaron para proporcionar datos empíricos para guiar un proceso interactivo de sintetización y prueba de variantes estructurales de los compuestos in iciales, en combinación con las pruebas de sabor ocasionales hechas por humanos de compuestos especies de alto interés, para diseñar, probar e identificar los géneros de los compuestos y especies en los mismos teniendo n iveles aumentados y optim izados de actividades biológicas deseadas.

Muchas modalidades de las invenciones se refieren a la identificación de compuestos y clases específicos de los compuestos amida de la Fórmula (I) que modulan (aumentan o d ism inuyen) la actividad del receptor de sabor sabroso (receptor umami) T1 R 1 /T1 R3 (de preferencia hT1 R1 /hT1 R3), solo o en combinación con otro compuesto que activa el hT1 R1 /hT1 R3, especialmente el MSG . Particularmente, muchas modalidades la invención se refieren a los compuestos heteroarilo unidos de la Fórmula (I) que modulan la actividad de hT1 R1 /hT1 R3 (receptor umam i humano) in vitro y/o in vivo. En otro aspecto, la invención se refiere a com puestos de la Fórmula ( I ) que modulan la percepción humana del sabor sabroso (umam i), solo o en combinación con otro compuesto o saborizante, tal como MSG , cuando ( 1 ) uno o más de los com puestos de la Fórm ula (I) y (2) MSG se agregan a una com posición comestible, con el resultado de que el sabor sabroso del MSG se mejora o multiplica, de manera que es necesario agregar menos MSG a las com posiciones comestibles modificadas para producir el nivel deseado de sabor sabroso/Unami .

Prueba de Activación del Receptor de Sabor Umami hT1 R1/hT1 R3 In Vitro Para poder identificar nuevos agentes saborizantes sabrosos y mejoradores, incluyendo los compuestos con actividades agonistas y mejoradoras de lo sabroso (actividad dual), los compuestos de la Fórmula ( I ) fueron analizados en pruebas primarias y pruebas secundarias incluyendo análisis de mejoram iento y respuesta de dosis del compuesto. En un análisis primario para la habilidad potencial para modular el sabor umami, los compuestos de la Fórmula (I ) que pueden ser agentes saborizantes sabrosos en su propio derecho o mejoradores de sabor del MSG son identificados y se dan puntuaciones de sus actividades como porcentajes de la intensidad MSG máxima (%). En respuesta de la dosis del compuesto, un EC50 se calcula para reflejar la potencia del com puesto como un agonista o mejorador de lo sabroso.

Un derivado de la línea celular HEK293 (Ver por ejemplo, Chandrashekar, ef al., Cell (2000) 100: 703-711) que establemente expresa Ga15 y hT1R1/hT1R3 bajo un promotor inducible (ver WO 03/001876 A2) se usó para identificar los compuestos con propiedades de sabor sabroso.

Los compuestos cubiertos en este documento fueron inicialmente seleccionados con base en su actividad sobre la línea celular hT1R1/hT1R3-HEK293-Ga15. La actividad se determinó usando un análisis de imágenes fluorométrico automatizado en un instrumento FLIPR (Lector de Placas de Intensidad Fluorométrica, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) (designado prueba FLIPR). Las células de un clon (designado clon 1-17) fueron sembradas en placas de 384-pozos (en aproximadamente 48,000 células por pozo) en un medio que contiene un medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado con GlutaMAX (Invitrogen, Carlsbad, CA), 10% de suero fetal de bovino dializado (Invitrogen, Carlsbad, CA), 100 Unidades/ ml de Penicila G, 100 µg/ml de Estreptomicina (Invitrogen, Carlsbad, CA) y 60 pM de mifepristona (para inducir la expresión de hT1R1/hT1R3, (ver WO 03/001876 A2). Las células 1-17 fueron cultivadas por 48 horas a 37°C. Las células 1-17 fueron entonces cargadas con el tinte de calcio Fluo-3AM (Molecular Probes, Eugene, OR), 4 µM en un suero estabilizado con fosfato (D-PBS) (Invitrogen, Carlsbad, CA), por 1.5 horas a temperatura ambiente. Después del reemplazo con 25 µl D-PBS, la estimulación se realizó en el instrumento FLIPR y a temperatura ambiente por la adición de 25 µl de D-PBS suplementados con diferentes estímulos en concentraciones correspondientes a dos veces el nivel final deseado. El receptor de actividad se cuantificó al determinar los aumentos de fluorescencia máximos (usando una excitación de 480 nm y una emisión de 535 nm) después de la normalización en la intensidad de fluorescencia basal medida antes de la estimulación.

Para el análisis de respuesta a la dosis, se presentaron estímulos en duplicados en 10 diferentes concentraciones oscilando entre 1.5 nM y 30 µM. Las actividades se normalizaron para la respuesta obtenida con 60 mM de glutamato de monosodio, una concentración que genera una respuesta del receptor máxima. Los EC50 (concentración de un compuesto que causa 50% de activación del receptor) se determinaron usando un algoritmo de regresión no lineal, en donde se permitió variar la pendiente de Hill, las asíntotas inferiores y asíntotas superiores. Resultados idénticos se obtuvieron cuando se analizaron los datos de respuesta-dosis usando el programa comercialmente disponible para el análisis de regresión no linear tal como GraphPad PRISM (San Diego, California).

Para poder determinar la dependencia de hT1R1/hT1R3 para la respuesta celular a diferentes estímulos, los compuestos seleccionados fueron sometidos a un análisis similares en las células 1-17 que no se habían inducido para la expresión del receptor con mifepristona (designadas como células 1-17 no-inducidas). Las células 1-17 no inducidas no muestran ninguna respuesta funcional en el análisis FLIPR al glutamato de monosodio o a otras sustancias estimulaoras de lo sabroso. Los compuestos fueron presentados a células umami no-inducidas en 10 µM- o tres veces la estimulación máxima usada en el análisis de respuesta de dosis. Los compuestos cubiertos en este documento no muestran ninguna respuesta funcional cuando se usan células umami no-inducidas en el análisis FLIPR.

En algunos aspectos de la presente invención, un EC50 o inferior que aproximadamente 10 mM es indicativo de los compuestos que inducen la actividad T1R1/T1R3 y se considera un agonista sabroso. De preferencia un agonista sabroso tendrá valores EC50 de menos de aproximadamente 1 mM y más preferiblemente tendrá valores EC50 de menos de aproximadamente 20 µM, 15 µM, 10 µM, 5 µM, 3 µM, 2 µM, 1 µM, 0.8 µM o 0.5 µM.

En los experimentos de los análisis de la actividad de la mejora del sabor unami, también se produce una medición de la "proporción EC50" De cómo efectivamente los compuestos amida de la invención mejoran el sabor sabroso (típicamente MSG) ya en una solución de prueba. Una serie de mediciones de la respuesta a la dosis se corre en las soluciones comprendiendo MSG solo, posteriormente una segunda respuesta de dosis se corre con MSG en combinación con las cantidades predeterminadas de un compuesto candidato de la Fórmula (I) al mismo tiempo.

En esta prueba, el incremento en las concentraciones de glutamato de monosodio (oscilando de 12 µM a 81 mM) se presentaron, en duplicados en la presencia o ausencia de una concentración fijada del compuesto de prueba. Las concentraciones típicas del compuesto probadas fueron 30 µM, 10 µM, 3 µM, 1 µM, 0.3 µM, 0.1 µM y 0.03 µM. La eficacia relativa de los compuestos de la Fórmula (I) en el mejoramiento del receptor se determinó mediante calcular la magnitud de un cambio en el EC50 para el glutamato de monosodio. El mejoramiento se definió como una proporción (EC50R) correspondiente al EC50 del glutamato de monosodio, determinado en la ausencia del compuesto de prueba, dividido por el EC50 del glutamato de monosodio, determinado en la presencia del compuesto de prueba. Los compuestos exhibieron EC50R > fueron considerados mejoradores.

Se estableció alternativamente, "la proporción EC50" como se comparó con el MSG que se calculó con base en las siguientes definiciones.

Proporción EC50 vs. MSG = EC50 (MSG)/EC50 (MSG + [Compuesto]) en donde "[Compuesto]" se refiere a la concentración del compuesto de la Fórmula (I) usada para provocar (o mejorar o potenciar) la respuesta a la dosis de MSG.

Deberá notarse que la proporción EC50 medida puede depender algo de la concentración del compuesto por sí mismo. Los mejoradores del sabor preferidos tendrán una Proporción EC50 alta vs. el MSG en una concentración baja del compuesto usado. De preferencia los experimentos de la proporción EC50 para medir el mejoramiento unami se corren en una concentración de un compuesto de la Fórmula (I) entre aproximadamente 10 µM a aproximadamente 0.1 µM o de preferencia en 1.0 µM ó 3.0 µM.

Una proporción EC50 de mas de 1 es indicativa de un compuesto que modula (potencia) la actividad hT1R1/hT1R3 y es un mejorador de lo sabroso.

Más preferiblemente, los compuestos mejoradores del sabor sabroso de la Fórmula (I) tendrán valores de la proporción EC50 de al menos 1.2, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 8.0 ó 10.0 o incluso mayores.

En un aspecto, la extensión de la modulación de sabroso de un compuesto particular se comprueba con base en su efecto en la activación MSG de T1R1/T1R3 in vitro. Se anticipa que las pruebas similares pueden designarse usando otros compuestos conocidos para activar el receptor T1R1/T1R3.

Los compuestos específicos y las clases genéricas de los compuestos que se muestran para modular hT1R1/hT1R3 con base en sus proporciones EC50 evaluados de conformidad con la fórmula anterior se identifican en la descripción detallada de la invención, los ejemplos y las reivindicaciones.

Los proced im ientos usados para probar lo sabroso por humanos de los compuestos sabrosos/unam i de la Fórmula ( I ) se reportaron posteriormente en este documento. Las pruebas de EC50 comparables para la actividad de los compuestos de la Fórmula (I) para el agonismo del receptor dulce y/o la percepción del sabor dulce en los humanos también se reportó en este documento posteriormente.

EJ EM PLOS Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar una variedad de modalidades ejemplarizadoras de la invención y no tienen la intención de ser limitantes de ninguna manera .

Para el propósito de este documento, se puede hacer una rápida referencia a los com puestos individualmente descritos en los sigu ientes ejemplos 1 - 1 2 y que corresponden a las Tablas A y B que pueden referirse en forma rápida por el número del ejem plo. Por ejemplo, como se muestra inmediatamente a continuación , el Ejem plo 1 describe una síntesis de un compuesto particular 2-((5-(2-metoxi-4-metilfenil)-1 H-1 ,2 ,4-triazol-3-iltio)metil)piridina y los resultados de los análisis experimentales de su efectividad biológica, a cuyo compuesto se hace y puede hacer referencia fácilmente como Compuesto 1 . Similarmente, al primer compuesto ilustrado en la Tabla A puede referirse en cualquier parte del presente documento como Compuesto A1 .

Eiemplo 1 2-((5-(2-m etoxi -4-m etilf en i 0-1 H-1 .2, 4-triazol-3-i I tio) meti I) piridina A una solución de 5-(2-metoxi-4-metilfenil)-2H-1 ,2,4-triazola-3(4H)-tiona (Ejemplo 1a) (110 mg, 0.5 mmol) en 2 ml de EtOH se agregó hidrobromuro de 2-(bromometil)piridina (152 mg, 0.6 mmol). La suspensión se calentó a 60°C por 22 horas. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, salmuera, y se secó bajo MgS04 se filtró y se evaporó para producir un aceite. El aceite se purificó en una placa TLC preparativa para producir el producto deseado (72%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 2.40 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.92-6.93 (d, 1H), 7.16-7.19 (dd, 1H), 7.53-7.55 (d, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 8.15-8.17 (d, 1H), 8.56-8.57 (d, 1H), MS (M + H, 313).

El compuesto tuvo un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea celular HEK293 de 0.08 µM, y cuando estuvo presente a 0.03 µM mejoró la efectividad del glutamato de monosodío con una proporción EC50 de 5.9.

Ejemplo 1a: 5-(2-metoxi-4-metilfenil)-2H-1 ,2,4-triazola-3(4H)-tiona: A una solución de ácido 2-metoxi-4-metilbenzoico (1.81 g, 9.22 mol) en 9 ml de piridina se agregó EDCl (1.9 g, 9.3 mmol) y la suspensión se agitó a t.a. por 1 hora. Posteriormente, se agregó tiosemicarbazida (800 mg, 8.8 mmol) y la reacción se agitó a t.a. por 21 horas. La mezcla se evaporó a sequedad y posteriormente se diluyó con agua. El sólido blanco posteriormente se filtró, se lavó con agua y se suspendió en 20 ml 1M ac. NaHC03 y posteriormente se calentó a reflujo por 2 días. La suspensión se filtró en caliente y la solución acuosa se enfrió en hielo y se acidificó a un pH 3 con concentración de HCl. El sólido se filtró y se lavó con agua y se secó para dar un polvo blanco (47%).

Eiemplo 2 2-((5-(2-metoxi-4-metilfenil)1H-1.2.4-triazol-3-iltio)metil)-5-metilpiridina Se preparó en una manera similar al ejemplo 1 usando 5-(2-metoxi-4-metilfenil)-2H-1,2,4-triazola-3(4H)-tiona (ejemplo 1a) y 2-(clorometil)-5-metilpiridina (ejemplo 2a). Produjo 14%. 1HMR (500 MHz, CDCI3): d 2.29 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.4 (s, 1H), 11.5-11.7 (bs, 1H), MS (M + H, 327.1).

El compuesto tuvo EC50 para la activación de un receptor unami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea celular HEK293 de 0.49 µM.

Ejemplo 2a: 2-(clorometil)-5-metilpiridina: 2,5-Dimetilpiridina (5.18 ml, 44.8 mmol) se agregó con DMC (100 ml) y se enfrió en un baño de hielo, MCPBA (15.5 g, 2 eq.) posteriormente se agregó en porciones durante 30 minutos. La solución se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla de reacción posteriormente se lavó con NaHC03 ac, salmuera, se secó y se evaporó para producir un N-óxido que se usó sin purificación adicional. Una solución del N-óxido (2.22 g, 18 mmol), p-TsCI (5.15 g, 27 mmol) en DCM (3 ml) se calentó a 40°C bajo argón por 2 horas. La solución posteriormente se agregó por goteo a una solución de trietilamina (3.8 ml, 27 ml) en DCM (18 ml) mientras se calentó a 40°C bajo argón. La solución naranja se calentó a 40°C por un adicional de 3 horas. Posteriormente, la mezcla se enfrió, se neutralizó con NaHC03 sólido (2 g) y se evaporó bajo vacío. El material crudo se disolvió en MeOH (24 ml) para dar un producto estimado en solución 0.75M. La solución cruda de 2-(clorometil)-5-metilpiridina se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Eiemplo 3 2-((5-(2.4-dimetilfenin-1H-1.2.4-triazol-3-iltio)met¡npiridina Se preparó en una manera similar al Ejemplo 1 usando 5-(2,4-dimetilfenil)-2H-1 ,2,4-triazola-3(4H)-tiona (ejemplo 3a) e hidrobromuro de 2-(bromometil)piridina. Se produjo 64%. 1HMR (500 MHz, CDCI3): d 2.34 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.41-7.43 (d, 1H), 7.74-7.77 (m, 2H), 8.63-8.64 (d, 1H). MS (M + H, 297), pf = 112-114°C.

El compuesto tuvo un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea celular HEK293 de 0.09 µM, y cuando estuvo presente a 0.01 µM mejoró la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 4.3.

Ejemplo 3a: 5-(2,4-dimetilfenil)-2H-1,2,4-triazola-3(4H)-tiona: Una suspensión de tiosemicarbazida (800 mg, 878 mmol) en 9 ml de piridina se agregó cloruro de 2,4-dimetilbenzoíl (1.68 g, 10 mmol). La reacción se calentó a 150°C por 10 minutos usando un sintetizador de microondas. La solución amarilla se evaporó a sequedad y posteriormente se diluyó con agua. El sólido blanco posteriormente se colectó y se lavó con agua. El sólido se suspendió en 20 ml de 1 M ac. NAHC03. La suspensión se calentó a 180°C por 1 hora usando un síntetizador de microondas. Entonces la mezcla se filtró en caliente y la solución acuosa se enfrió en hielo y se acidificó a un pH de 3 con HCl con. El sólido se filtró y se lavó con agua y se secó para dar polvo blanco (43%).

Eiemplo 4 2-((5-(4-Etilfenil,-1H-1.2.4-triazol-3-iltio)metil. piridina Se preparó en una manera similar al ejemplo 1 usando 5-(4-etilfenil)-2H-1 ,2,4-triazola-3(4H)-tiona (ejemplo 4a) e hidrobromuro de 2-(bromometil)piridina. Produjo 71%. 1H NMR (500 MHZ, dMSO): d 1.18-1.22 (t, 3H), 2.64-2.66 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.30-7.88 (m, 8H), 14.3 (bs, 1H). MS(M + H, 297).

El compuesto tuvo un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea celular HEK293 de 0.14 µM, y cuando estuvo presente a 0.03 µM mejoró la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 4.4.

Ejemplo 4a: 5-(4-Etilfenil)-2H-1 ,2,4-triazola-3(4H)-tiona: Se preparó en una manera similar al Ejemplo 3a usando cloruro de 4-etilbenzoil (produjo 65%).

Eiemplo 5 2-((5-(4.5-dimetilf uran-2-¡n-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio. metil .piridina Se preparó en una manera similar al ejemplo 1 usando 5-(4,5-dimetilfuran-2-il)-2H-1,2,4-triazola-3(4H)-tiona (ejemplo 5a) y hidrobromuro de 2-(bromometil)piridina. Produjo 27%. 1H NMR (500 MHz, dMSO): d 1.98 (s, 3H), 2.28 (s, 3H9, 4.37 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7J5 (t, 1H), 8.6 (s, 1H). MS(M + H, 287).

El compuesto tuvo un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea celular HEK293 de 0.58 µM, y cuando estuvo presente a 0.1 µM mejoró la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 4.4.

Ejemplo 5a: 5-(4,5-dimetilfuran-2-il)-2H-1 ,2,4-triazola-3(4H)-tiona: Se preparó en una manera similar al ejemplo 1a usando ácido 4,5-dimetilfuran-2-carboxílico (produjo 25%).

Eiemplo 6 2-((5-(4.5-dimetilf uran-2-il)-1H-1.2.4-triazol-3-iltio. metil. piridina Se preparó en una manera similar al ejemplo 1 usando 5-(benzofuran-2-il)-2H-1,2,4-triazola-3(4H)-tiona (ejemplo 6a) e hidrobromuro de 2- (bromometil)piridina. Produjo 59%. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 4.37 (s, 2H), 7.26-7.34 (m, 5H), 7.47-7.42 (d, 1H), 7.55-7.57 (d, 1H), 7.65-7.67 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 8.62 (s, 1H). MS (M + H, 309).

El compuesto tuvo un EC5o para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea celular HEK293 de 2.58 µM, y cuando estuvo presente a 0.1 µM mejoró la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 2.88.

Ejemplo 6a: 5-(benzofuran-2-il)-2H-1,2,4-triazola-3(4H)-tiona: Se preparó en una manera similar al ejemplo 3a usando cloruro de benzofuran-2-carbonil (produjo 73%).

Eiemplo 7 2-((5-(2.5-dimetilf uran-3-il)-1H-1.2, 4-triazol-3-iltio)met¡npirid¡na Se preparó en una manera similar al ejemplo 1 usando 5-(2,5-dimeti!furan-3-il)-2H-1 ,2,4-triazol-3(4H)-tiona (ejemplo 7a) e hidrobromuro de 2-(bromometil)piridina. Produjo 70%. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 2.27 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.28-7.29 (d, 1H), 7.35-7.36 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 8.62 (s, 1H). MS(M + H, 287).

El compuesto tuvo un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea celular HEK293 de 2.07 µM, y cuando estuvo presente a 0.1 µM mejoró la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 2.1.

Ejemplo 7a: 5-(2,5-dimetilfuran-3-il)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-tiona: Se preparó en una manera similar al ejemplo 3a usando cloruro de 2,5-dimetilfuran-3-carbonilo (produjo 72%).

Eiemplo 8 2-(2-(5-.4.5-dimetilf uran-2-il)-1H-1.2, 4-trizol-3-iltio)etil)piridina Se preparó en una manera similar al ejemplo 1 usando 5-(4,5-dimetilfuran-2-il)-2H-1,2,4-triazola-3(4H)-tiona (ejemplo 5a) y bromuro de 2-(2-bromoetil)piridínio (ejemplo 8a). Produjo 55%. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 1.96 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 6J7 (s, 1H), 7.13-7.23 (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 8.58 (s. 1H). MS (M + H, 301).

El compuesto tuvo un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea celular HEK293 de 1.87 µM, y cuando estuvo presente a 0.1 µM mejoró la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 2.66.

Ejemplo 8a: bromuro de 2-(2-bromoetil)piridinio: A una solución de 2-(2-hidroxietil)piridino (3ml, 26.6 mmol) se agregaron 30 ml de 33% de HBr en ácido acético. La solución amarilla se calentó en la ampolleta tapada a 78°C por 2 días. La reacción se evaporó bajo alto vacío para producir un sólido café. El sólido se re-cristalizó de isopropanol caliente para producir un sólido bronceado ligero (73%). 1H NMR (500 MHz, dMSO): d 3.62-3.65 (t, 2H), 3.95-3.98 (t, 2H), 7.95 (t, 1H), 8.09-8.10 (d, 1H), 8..58 (t, 1H), 8.90 (d, 1H).

Eiemplo 9 2-((5-(2,4-dimetoxibencil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-iltio)metil)píridina Se preparó en una manera similar al ejemplo 1 usando 5-(2,4-dimetoxibencil)-2H-1 ,2,4-triazol-3(4H)-tiona (ejemplo 9a) e hídrobromuro de 2-(bromometil)piridina. Produjo 34%. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 3.77 (s, 3H), 3J9 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 6.35-6.45 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.7 (t, 1H), 8.5 (s, 1H). MS (M + H, 343).

El compuesto tuvo un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea celular HEK293 de 1.2 µM, y cuando estuvo presente a 0.1 µM mejoró la efectividad del glutamato de monosodio con una proporción EC50 de 2.66.

Ejemplo 9a: 5-(2,4-dimetoxíbencil)-2H-1 ,2,4-triazola-3(4H)-tiona: Se preparó en una manera similar al ejemplo 1 usando ácido 2,4-dimetoxifenil acético. 1H NMR (500 MHZ, CDCI3): d 3.80 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.4-6.5 (m, 2H), 7.1 (bs, 1H), 9.8 (bs, 1H), 10.2 (bs, 1H).

Eiemplo 10 2-((5-(4-Et¡l-2-met¡lfenil)-1H-1,2,4-triazol-3-iltio)metil)piridina Se preparó en una manera similar al ejemplo 1 usando 5-(4-etil-2-metilfenil)-2H-1 ,2,4-triazola-3(4H)-tiona (ejemplo 10a) e hidrobromuro de 2-(bromometil)piridina. Produjo 39%. 1H NMR (300 MHz, dMSO): d 1.17-1.22 (t, 3H9, 2.46 (s, 3H), 2.60-2.64 (dd, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.47-7.49 (d, 1H), 7.58 (bd, 1H), 1.12-1.11 (m, 1H), 8.50-8.51 (d, 1H). MS (M + H, 311).

El compuesto tuvo un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea celular HEK293 de 0.02 µM.

Ejemplo 10a: 5-(4-Etil-2-metilfenil)-2H-1,2,4-triazola-3(4H)-tiona: Se preparó en una manera similar al ejemplo 1a usando ácico 4-etil-2-metilbenzoico (ejemplo 10b). Produjo 59%. MS (M + H, 220).

Ejemplo 10b: ácido 4-Etil-2-metilbenzoico: El metil-4-2-metilbenzoato (ejemplo 10c) (2.37 g) se disolvió en NaOH ac. (1M, 40 ml) y la solución se calentó a 60°C durante la noche. La mezcal se lavó con hexanos y la capa acuosa se acidificó con 6N HCl para un pH 2. El producto titular se obtuvo como un precipitado blanco, seguido por filtración y secado (2.17 g, 80%).

Ejemplo 10c: Metil 4-etil-2-metilbenzoato: ácido 4-cloro-2-metilbenzoico (3 g, 17.6 mmol) se suspendió en 12 ml de MeOH con 1 ml de H2S0 concentrado. La mezcla se reflujo durante la noche, el MeOH se evaporó y el residuo se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgS04 filtrado y se evaporó para dar metil-4-cloro-2-metilbenzoato como un líquido viscoso incoloro (2.96 g, 92%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El éster (2.96 g, 16 mmol) fue disuelto en THF (100 ml) bajo atmósfera inerte y NMP (9 ml) y acetilacetonato de Hierro (lll) (318 mg, 0.9 mmol) se agregó proporcionando una solución roja. Posteriormente EtMgBr (7 ml de 1M de solución en éter) se agregó por goteo bajo agitación vigorosa. La mezcla se volvió café oscura y posteriormente violeta y posteriormente se agitó por 15 minutos más. La reacción se diluyó con éter y se templó en la adición de HCl ac. (1M, 10 ml). El producto crudo se extrajo con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron. El residuo se purificó en gel de sílice (30% EtOAc/hexanos) para dar metil 4-etil-2-metilbenzoato como un aceite (2.37 g, 83%). (1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 1.26 (t, 3H), 2.63 (dd, 2H), 3.9 (s, 3H), 7.1 (b, 2H), 7.85 (d, 1H).

Eiemplo 11 2-((4-p-Tolil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)pirid¡na Una mezcla de fButilOH (1.5 ml), agua (1.5 ml), 2-(bromometil)piridina (253 mg, 1 mmol), 1-etinil-4-metilbenceno (122 mg, 1.05 mmol) y NaN3 (68 mg, 1.05 mmol) se agregó a una ampolleta microlavable. Un alambre de cobre (50 mg) y CuS04 (200 µl de 1M de solución ac.) se agregó a la suspensión agitada. La ampolleta se selló y la mezcla se irradió (Microwave, Personal Chemistry, Biotage de Upsala de Suecia) a 125°C por 5 min. La mezcla posteriormente se diluyó con agua y el producto se extrajo con EtOAc, se lavó con 1M de citrato de amonio, 0.25 M de HCl acuoso y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó en gel de sílice (Eluente: 10% de MeOH en DCM) para dar 2-((4-p-Tolil-1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)metil)piridina (88 mg, 35%). 1H NMR (300 MHz, dMSO): d 2.30 (s, 3H), 5.72 (s, 2H), 7.30-7.45 (m, 4H), 7.77-7.89 (m, 3H), 8.60 (s, 1H); MS (M + H, 251).

El compuesto tuvo un EC50 para la activación de un receptor umami expresado en una línea celular HEK293 de 4.66 µM.

Eiemplo 12 2-.2-(4-p-Tolil-1H-1.2.3-triazol-1-inetil. Piridina Se preparó en una manera similar al ejemplo 11 usando hidrobromuro 2-(2-bromoetil)piridina. Produjo 74 mg, 28%. 1H NMR (300 MHz, dMSO): d 2.30 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.36-3.38 (m, 2H), 4.76-4.79 (m, 2H), 7.21-7.23 (m, 4H), 7.65-7.67 (m, 3H), 7.53-7.55 (d, 1H), 8.46 (s, 1H); MS (M + H, 265).

El compuesto tuvo un EC50 para la activación de un receptor umami expresado en una línea celular HEK293 de 16.35 µM.

Eiemplo 13 3-(2, 4-Di met ilf en i l)-6-(pi ridin -2-il metiltio) piridazina A una mezcla de hidrobromuro de 2-(bromometil)piridina (116 mg, 0.46 mmol) y 6-(2,4-dimetilfenil)piridazina-3(2H)-tiona (ejemplo 13a) (100 mg, 0.46 mmol) en EtOH (3 ml) se agregó EtONa (20% en EtOH, 25 µl) y la reacción se irradió en un horno de microondas a 140°C por 4 min. La mezcla cruda se secó en forma descendente y se purificó en gel de sílice (Eluente: 5% de MeOH en DCM) para dar 3-(2,4-Dimetilfenil)-6-(piridin-2-ilmetiltio)piridazina (49 mg, 35%) como un sólido sólido blanco. ,H NMR (300 MHz dMSO: d 2.49 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 6.32-6.37 (m, 2H), 6.45-6.52 (m, 2H), 6.75-6.78 (d, 1H), 6.84-6.87 (m, 2H), 6.95-6.98 (t, 1H), 7.67-7.68 (d, 1H); MS (M + H, 308).

El compuesto tuvo un EC50 para la activación de un receptor umami expresado en una línea celular HEK293 de 1.5 µM.

Ejemplo 13a: 6-(2,4-Dimetilfenil)piridazina-3-(2H)-tiona: 3-cloro-6-(2,4-dimetilfenil)piridazina (ejemplo 13b) (1.36 g) se reflujo con tiourea (473 mg, 6.2 mmol) en EtOH (25 ml) por 5 horas. La mezcla se evaporó y el agua (45 ml) se agregó al residuo, seguido por Na2C03 (318 mg, 3 mmol). El precipitado que se formó se colectó mediante filtración, se lavó con dietiléter y se secó para dar 6-(2,4-Dimetilfenil)piridazina-3(2H)-tiona (1.12 g, 52%). 1H NMR (300 MHz, dMSO): d 2.29 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 7.12-7.30 (m, 2H), 7.29-7.31 (d, 1H), 7.46-7.49 (d, 1H), 7.65-7.68 (dd, 1H); MS (M + H, 217).

Ejemplo 13b: 3-cloro-6-(2,4-dimetilfenil)piridazinas: 6-(2,4-dimetílfenil)piridazin-3(2H)-ona (ejemplo 13c) se calentó con POCI3 (5.15 ml, 55 mmol) en 85°C por 4 horas. Siguiendo el enfriamiento y el tratamiento con hielo picado un sólido blanco se obtuvo y se colectó para dar 1.36 g de la 3-cloro-6-(2,4-dímetilfenil)piridazina. 1H NMR (300 MHz, dMSO): d 2.29 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.35-7.37 (d, 1H), 7.93-8.00 (dd, 2H); (M + H, 313).

Ejemplo 13c: 6-(2,4-dimetilfenil)piridazin-3(2H)-ona: Una mezcla de ácido glioxílico (920 mg, 10 mmol) y 2',4'-dimetilacetofenona (4.45 ml, 30 mmol) se agitó a 150°C por 2 horas. Posteriormente la mezcla se enfrió en forma descendente a temperatura ambiente y se agregó agua (4 ml) después de NH OH acuoso concentrado (1 ml). La mezcla se lavó con DCM. A la solución de amoniaco se agregó hidracina (314 µL, 10 mmol) y la solución se reflujo por 3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente el precipitado se colectó mediante filtración para dar el producto deseado como un polvo blanco (1.1 g, 55%), 1H NMR (300 MHz, dMSO): d 2.22 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 6.93-6.95 (d, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.21-7.23 (d, 1H), 7.57-7.61 (d, 1H), 13.1 (bs, 1H); (M + H, 201).

Eiemplo 14 3-(Benciltio)-6-(2, 4-dimetilf en iDpiridazina Se preparó de una manera similar al ejemplo 13 usando bromuro de bencilo y 6-(2,4-dimetilfenil)piridazina-3(2H)-tiona (Ejemplo 13a). Produjo 53.5 mg (38%). 1H NMR (300 MHz, dMSO): d 2.29 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 7.16-7.17 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 4H), 7.47-7.49 (d, 2H), 1.64-1.12 (m, 2H); MS (M + H, 307).

El compuesto tuvo un EC50 para la activación de un receptor umami expresado en una línea celular HEK293 de 2.7 µM.

Eiemplo 15 3-(2.4-Dimetilfenil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)piridazina 3-Cloro-6-(piríd¡n-2-ilmetoxi)piridazína (Ejemplo 15a) (221 mg, 1 mmol) se disolvió en tolueno (10 ml), EtOH (2 ml) y agua (1.5 ml). Posteriormente se agregó ácido 2,4-dimetilfenilborónico (150 mg, 1 mmol) seguido por K2C03 (276 mg, 2 mmol) y la mezcla se desgasó usando vapor de argón. Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (232 mg, 0.2 mmol) bajo argón y la mezcla se reflujo durante la noche. Los solventes se removieron bajo vacío y un sólido residual se extrajo con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El material crudo se purificó en gel de sílice (Eluente: 50% EtOAc en hexano) para dar 3-(2,4-Dimetilfenil)-6-(piridin-2-ilmetoxi)piridazina (169 mg, 58%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, dMSO): d 2.26 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 5.62 (s, 2H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.55-7.56 (d, 1H), 7J8-7.84 (m, 2H), 8.58-8.60 (d, 1H), MS (M + H, 292).

El compuesto tuvo un EC50 para la activación de un receptor umami expresado en una línea celular HEK293 de 6.9 µM.

Ejemplo 15a: 3-Cloro-6-(piridin-2-ilmetoxi)piridazina: A una solución de NaH (1.44 g, 36 mmol, 60% en aceite mineral) en THF (15 ml) se agregó piridín-2-ilmetanol (1.16 ml, 12 mmol) y la mezcla se agitó por 30 minutos a t.a. Posteriormente se agregó 3,6-dicloropiridazina (1J9 g, 14 mmol) y la mezcla se agitó a 55°C por 4 horas. La reacción se templó con agua y se agregó NaHC03 saturado. El producto posteriormente se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (Eluente: 80% EtOAc en hexanos) para dar 3-cloro-6-(piridin-2-ilmetoxi)piridazina como un sólido blanco (1.64 g, 62%). 1H NMR (300 MHz, dMSO): d 5.57 (s, 2H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.82-7.88 (m, 2H), 8.57-8.59 (dd, 1H), MS (M + H, 222).

Eiemplo 16 5-(2.4-Dimetilfenil)-N-(piridin-2-ilmetil)-1.3.4-oxadiazol-2-amina A una solución de 5-(2,4-dimetilfenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-amina (Ejemplo 16a) (94.5 mg, 0.5 mmol) en 5 ml de acetonitrilo seco se agregó K2C03 (207 mg, 1.5 mmol). A la suspensión se agregó hidrobromuro de 2-(bromometil)piridina (127 mg, 0.5 mmol) y la mezcla se agitó a 90°C durante la noche. El solvente se removió bajo vacío y el sólido se disolvió en EtOAc, se lavó sucesivamente con NaHC03 acuoso y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice para dar 5-(2,4-Dimetilfenil)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-amina (136 mg, 97%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CdCI3): d 2.34 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 7.07-7.08 (m, 2H), 7.21-7.33 (m, 2H), 7.64-7.68 (m, 2H), 8.59-8.60 (d, 1H), MS (M + H, 281).

El compuesto tuvo un EC50 para la activación de un receptor umami expresado en una línea celular HEK293 de 10.3 µM.

Ejemplo 16a: 5-(2,4-Dimetilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-amina: A una solución de 2,4-dimetilbenzohidrazida (ejemplo 16b) (2g) en dioxano seco (12 ml) se agregó bromuro ciánico (1.28 g, 12.2 mmol) seguido por una solución de NaHC03 (1.02 g, 12.2 mmol) en agua (12 ml). La mezcla resultante se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró a 1/21 del volumen al vacío y se diluyó con agua (20 ml). El sólido resultante se colectó y se secó al vacío para dar 5-(2,4-Dimetilfenil)-1 ,3,4-oxadiazol-2-amina (1.88 g, 82%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, dMSO): d 2.29 (s, 3H), 2.52 (d, 3H), 7.13 (d, 1H9, 7.16 (s, 3H), 7.54-7.56 (d, 1H); MS (M + H, 190).

Ejemplo 16b: 2,4-dimetilbenzohidracida: A una solución de metil 2,4-dimetilbenzoato (2g, 12.2 mmol) en MeOH (10 ml) se agregó hidracina anhídrida (1.95, 61 mmol) y la mezcla se calentó bajo reflujo po 40 horas. Posteriormente, la mezcla se evaporó y se secó bajo vació para dar 2,4-dimetilbenzohidrazida como un sólido blanco (2g, 100%); MS (M + H, 165).

Eiemplo 17 3-.Benciltio)-6-(2.4-dimetilfenil)piridazina Se preparó en una manera similar al ejemplo 13 usando hidrobromuro de 3-(bromometil)piridina 6-(2,4-dimetilfenil)piridazina-3(2H)-tiona (Ejemplo 13a).

Produjo 39.5 mg 828%). 1H NMR (300 MHz, dMSO): d 2.29 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.65-7J1 (m, 2H), 7.89-7.90 (d, 1H), 8.45-8.46 (m, 1H), 8.69-8.70 (d, 1H); MS (M + H, 308).

El compuesto tuvo un EC50 para la activación de un receptor umami expresado en una línea celular HEK293 de 15.17 µM.

Eiemplo 18 2-((5-(4-etil-2-metoxifenil)-1H-1.2.4-triazol-3-ilt¡o)met¡l)piridina A una solución de 5-(4-etil-2-metoxifenil)-2H-1 ,2,4-triazola-3(4H)-tiona (ejemplo 18a) (100 mg, 0.43 mmol) en EtOH (2 ml) se agregó hidrobromuro de 2-(bromometil)piridina (129 mg, 0.51 mmol). La suspensión se calentó a 60°C por 22 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamene con agua y salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en gel de sílice (Eluente: 5% de MeOH en DCM) para dar 2-((5-(4-etil-2-metoxifenil)-1 H-1,2,4-triazol-3-iltio)metil)piridina (95 mg) como un polvo blanco (68%). 1H NMR (300 MHz, dMSO): d 1.19-1.22 (t, 3H), 2.63-2.69 (dd, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 6.93-7.03 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.49-7.5 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.93-7.95 (d, 1H), 8.50-8.51 (d, 1H), 13.65 (bs, 1H). MS (M + H, 327).

El compuesto tuvo un EC50 para la activación de un receptor umami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea celular HEK293 de 0.05 µM.

Ejemplo 18a: 5-(4-etil-2-metoxifenil)-2H-1,2,4-triazola-3(4H)-tiona: A una solución de ácido 4-etil-2-metoxibenzoico (ejemplo 18b) (1g, 6.1 mmol) en piridina (6 ml) se agregó EDCl (1.2 g, 6.3 mmol) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Posteriormente se agregó tiosemicarbazida (547 mg, 6 mmol) y la reacción se agitó a t.a. por 24 horas. La mezcla se evaporó a sequedad y posteriormente se diluyó con agua. Un sólido blanco se colectó y se lavó con agua. El sólido se suspendió en NaHC03 acuoso (1M, 20 ml) y se calentó a reflujo por 2 días. La suspensión se filtró en caliente y la solución acuosa se enfrió en hielo y se acidificó a un pH 3 con HCl concentrado. El sólido se colectó y se lavó con agua y se secó para dar 5-(4-etil-2-metoxifenil)-2H-1,2,4-triazola-3(4H)-tiona como un polvo blanco (55%). MS (M + H, 236).

Ejemplo 18b: Ácido 4-Etil-2-metoxibenzoico: Metil 4-etil-2-metoxibenzoato (ejemplo 18c) (2.01 g, 10.3 mmol) se suspendió en NaOH 1M acuoso (40 ml) y la mezcla se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrio a t.a. y se lavó con hexanos. La capa acuosa posteriormente se separó y se acidificó con 6N HCl a un pH 2. Un precipitado blanco se colectó, se lavó con agua y se secó para dar ácido 4-etil-2-metoxibenzoico (1.8 g, 97%) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, dMSO): d 1.16-1.20 (t, 3H), 2.60-2.65 (dd, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.82-6.84 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.57-7.59 (d 1H).

Ejemplo 18c: Metil 4-etil-2-metoxibenzoato: A una solución de metil 4-cloro-2-metoxibenzoato (ejemplo 18d) (4.16 g, 20.8 mmol) en THF (120 ml) y NMP (12 ml) y se agregó bajo atmósfera inerte de acetilacetonato de Hierro (lll) (398 mg, 1.17 mmol) proporcionadno un color rojo. Posteriormente EtMgBr (29 ml de solución 1M en éter) se agregó por goteo bajo agitación vigorosa. La mezcla se volvió café oscura y posteriormente violeta y posteriormente se agitó por más de 15 minutos. La reacción se diluyó con éter y se templo en la acidificación de HCl acuoso (1M, 50 ml). El producto curdo se extrajo con éter y las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó en gel de sílice (Eluente: 30% de EtOAc en hexanos) para dar metil 4-etil-2-metoxibenzoato (2.01 g, 50%) como un aceite. H NMR (300 MHz, dMSO): d 1.20-1.22 (t, 3H), 2.65-2J (dd, 2H), 3.9 (s, 3H), 6.8 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.7 (m, 1H).

Ejemplo 18d: Metil 4-Cloro-2-metoxibenzoato: Una suspensión de ácido. 4-cloro-2-metoxibenzoico (5 g, 27 mmol) en MeOH (18 ml) y H2S04 concentrado (1.5 ml) se reflujo durante la noche. MeOH se evaporó y el residuo se extrajo con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para dar metil 4-cloro-2-metoxibenzoato como un sólido blanco (5.17 g, 96%).

Los compuestros "Triazola" adicionales se sintetizaron (A1-22) y se compraron (A23-26 en Asinex, Rusia, A27 de Maybridge, Inglaterra), los cuales se probaron experimentalmente y se encontró un nivel relativamente alto de efectividad como un activador de un receptor unami hT1R1/nT1R3 expresado en una línea celular HEK293. Los resultados de esas pruebas se muetran posteriormente en la Tabla A.

Tabla A - Triazolas Tabla A - Triazolas Los compuestos "piridazinas" se compraron (B 1 -2 de Asinex de Moscú , Rusia, B3 de ICN biomedical research de Irvine, CA; B4 de Life Chem icals de Burlington, Canadá) y se probaron experimentalmente y se encontró que tienen buena efectividad como un activador de un receptor unami hT1 R1 /hT1 R3 expresado en una línea celular HEK293. Los resultados deesas pruebas se muestran posteriormente en la Tabla B.

Tabla B - Piridazinas Un compuesto "tetrazola" adicional se compró de Ryan Scientific de Isla de Palmas, California del Sur, se probó experimentalmente y se encontró que tiene buena efectividad como un activador de un receptor unami hT1R1/hT1R3 expresado en una línea celular HEK293. Los resultados deesas pruebas se muestran posteriormente en la Tabla C.

Tabla C - Tetrazola Experimentos de Sabor U nam i/Sabroso Usando Panel istas Hu manos: Selección de los Panelistas Generales: Análisis básico de la sensación de los probadores del sabor. Los panelistas potenciales fueron probados por sus habilidades para clasificar y considerar las intensidades de las soluciones que representan los cinco sabores básicos . Los panelistas clasificaron y consideraron la intensidad de las cinco d iferentes concentraciones de cada uno de los cinco compuestos siguientes : sucrosa (dulce), cloruro de sodio (salado), ácido cítrico (ácido), cafeína (amargo) y glutamato de monosodío (sabroso). Para seleccionarse para su participación en la prueba, los panel istas necesitaron clasificar y considerar correctamente las m uestras por la intesidad con un número razonable de errores.

Pruebas de Sabor Prelim inares: Los panelistas seleccionados en el procedim iento anterior se consideraron calificados para realizar los procedimientos de la Prueba de Sabor Preliminar. Las pruebas de sabor preliminares se usaron para evaluar los nuevos compuestos para la intensidad de los sabores y sin sabor básicos. Un grupo pequeño de panelístas (n = 5) probaron aproximadamente 5 concentraciones del compuesto (oscilando típicamente entre 1 -1 00 µM , en ciclos de medio log , es decir, 1 , 3, 10, 30 y 1 00 µM) en agua y en u na solución de 1 2 m M de MSG para evaluar la mejora . Los panelistas consideraron los cinco sabores básicos (dulce, salado, amargo, ácido y sabroso) as í como los sin sabores (tal como qu ím icos, metálicos, azufrados) en una escala de magn itud marcada . Las m uestras se sirvieron en porciones de 1 0 ml a temperatura ambiente . El propósito de la prueba fue determinar la más alta concentración en la cual no existió un sin sabor objetable y determ inar si el sabor sabroso ovio o la mejora del sabor sabroso existió en cualqu iera de las concentraciones probadas .

Si el com puesto es efectivo y no tiene sin sabores objetables, se prueba con un entrenado (panel experto) en un estudio mayor.

Selección de los Panel istas Entrenados: Un panel experto entrenado se usó para evaluar adicionalmente los compuestos que se han probado con la prueba de sabor prelim inar.

Los panelistas para el panel entrenado se seleccionaron de un grupo más grande de panelistas calificados para el sabor. Los panelistas se entrenaron adicionalmente en el sabor sabroso mediante clasificar y considerar los experimentos usando las combinaciones MGS e I MP . Los panelistas completaron una serie de clasificación , consideraciones y diferencias de las pruebas de referencia con las soluciones sabrosas. En los experimentos de clasificación y consideración , los panel istas evaluaron las concentración MSG en forma fácil (0, 6, 1 8, 36 m M) y las concentraciones MSG en forma más difícil (3, 6, 12 , 1 8 mM de MSG) en agua .

Prueba del Compuesto con el Panel Entrenado: Los compuestos probados por el panel entrenado se evaluaron en la diferencia de los experimentos de referencia . Se les dio a los panelistas una muestra de referencia ( 1 2 m M de MSG + 100 µM de I MP) y se les preguntó considerar las m uestras en una escala de -5 a +5 en térm inos de d iferencia en el sabor sabroso de la referencia (puntaje: -5 = mucho menos sabor sabroso que la referencia; 0 = el mismo sabor sabroso como la referencia; +5 = mucho más sabor sabroso que la referencia). Las m uestras de prueba fueron soluciones con cantidades variantes de MSG , I MP y el com puesto . Típicamente, cada sesión compara la muestra de referencia para numerosas muestras de prueba. Las pruebas típicamente incluyen varias muestras con concentraciones variantes de MSG e I MP, as í como una m uestra en ciego de la referencia en si misma para evaluar la exactitud del panel. Los resultados de las pruebas de sabor se describen en la Tabla 3 y muestra que com puestos de la invención se han encontrado que proporcionan sabor sabroso o mejora del sabor sabroso en 1 uM + MSG cuando se comparan con 100 µM de IMP+MSG. Los compuestos se probaron en contra de la referencia en las muestras con y sin 12 m M de MSG . Todas las muestras se presentaron en volúmenes de 1 0 ml a temperatura ambiente. Dos sesiones se completaron para cada compuesto probado para evaluar la reproductibidad del panel .

Prueba de Sabor en el Prototipo del Producto: podría realizarse sim ilarmente como se describió anteriormente.

Tabla D. Resultados de la Prueba de Sabor Sabroso Eiem plo 19 Preparación de Sopa Usando u na Sol ución Madre de Etanol Un com puesto de la invención se diluyó usando 200 de etanol de prueba para 1000x de la concentración deseada en la sopa . El compuesto puede sonicarse y/o calentarse para lograr la solubildiad completa en etanol . La sopa se hizo mediante agregar 6 g de base de caldo de vegetales en 500 ml de agua caliente en un tazón de cristal o loza . El agua se calentó a 80°C . La concentración de MSG en el caldo disuelto es 2.2 g/L y no se agregó IMP. Después de que la base de caldo se disolvió, la solución madre de etanol se agregó a la base de sopa. Para 500 ml de sopa, 0.5 m L de la solución madre de etanol 1 000x se agregó para una concentración de etanol final de 0.1 %. Si el etanol interfiere con el sabor de la sopa, una concentración más alta de la solución madre de etanol puede prepararse proporcionando al compuesto que es soluble.

Eiemplo 20 Preparación de Frituras Una com posición de portador comestiblemente aceptable com prendiendo un compuesto de la Fórm ula (I ) se hizo mediante mezclar el compuesto de la Fórmula ( I) con una mezcla de sal (típicamente una mezcla de cloruro de sodio y glutamato de monosod io) de manera que 1 .4% de la mezcla de sal agregada p/p a las frituras resultaría en la concentración deseada de MSG y el compuesto de la Fórmula ( I ) . Para el 1 ppm final del com puesto en las frituras , 7 mg del compuesto se mezcló con 1 0 g de sal y/o MSG . La mezcla se trituró usando un mortero y se molió hasta que se mezcló bien . Las frituras se rom pieron en piezas pequeñas un iformes med iante usar una l icuadora . Para cada 98.6 g de frituras, 1 .4 g de la mezcla de sal se pesó. Las piezas de frituras primero se calentaron en un horno de m icroondas por 50 segundos o hasta que se calentaron . Las piezas se esparcieron en una pieza larga de hoja de aluminio. La mezcla de sal se esparción de vez en cuando sobre las frituras. Las frituras posteriormente se colocaron en una bolsa de plástico haciendo seguro que toda la sal se colocaría también en la bolsa . La mezcla de sal y las frituras posteriormente se agitaron para asegurar que la sal se esparció de vez en cuando sobre las frituras.

Eiemplo 21 Preparación de Jugo Un compuesto de la Fórmula (I ) se diluyó usando 200 de etanol de prueba por 1000 veces la concentración deseada en un jugo de vegetales . La solución de alcohol del com puesto además se mezcló con sabores naturales y/o artificiales (incluyendo MSG) para fabricar una "clave". El sabor clave se mezcló con una porción del concentrado de jugo de vegetales para asegurar la homogeneidad . Lo restante del concentrado del jugo se diluyó con agua y se mezcló. Los edulcorantes, tales como H FCS (Jarabe de Maíz de Alta Fructosa), aspartame o sucralosa pueden mezclarse y combinarse. La porcióndel compuesto/sabor se agregó como una etapa final y se mezcló.

Eiemplo 22 J ugo de Tomate Picoso o Mezcla Bloddv Marv Un compuesto de la Fórmula ( I ) se agregó como un ingrediente seco a una mezcla picosa que puede incluir MSG y se mezcló completamente. La mezcla picosa se dispersó en una porción de la pasta de tomate, se mezcló y la pasta mezclada además se mezcló en la pasta restante. La pasta posteriormente se diluyó con agua. Puede procesarse en alta temperatura por un corto tiempo.

Será aparente para aquellos expertos en la técnica que varias modificaciones y variaciones pueden hacerse en la presente invención sin apartarse del alcance o espíritu de la invención . Otras modalidades de la invención serán aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la consideración de la especificación y la práctica de la invención descrita en este documento. Se intenta que la especificación y los ejemplos se consideren solamente como ejemplarizadores con un alcance y espíritu verdadero de algunas de las modalidades de la invención siendo indicadas por las siguientes reivindicaciones.

Claims (111)

REIVINDICACIONES

1. Una composición comestible de sabor modificado que comprende: a) al menos un producto comestible o uno o más precursores del mismo y b) al menos una cantidad moduladora del sabor sabroso de al menos un compuesto que tiene la fórmula: en donde i) Ar es un radical heteroarilo o arilo bicíclico o monocíclico que comprende uno o más anillos aromáticos independientemente seleccionados de los anillos de benceno y anillos heteroarilo de cinco o seis miembros, cada anillo aromático opcionalmente teniendo uno, dos o tres radicales sustituyentes R20 unidos al mismo, en donde cada radical R20 se selecciona independientemente de hidroxilo, NH2, N02, SH, S03H, P(0)(OH)2, halógeno o un radical orgánico C1-C4; ¡i) hAr1 es un radical de anillo heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y/o nitrógeno, en donde cualquier miembro restante del anillo heteroaromático se selecciona independientemente de CR6, N, NR7; iii) X es O, S, S(O), S02, CR8R9 ó NR10; iv) n los números enteros cero, uno, dos o tres; v) R3, R4, R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, oxígeno, hidroxilo, NH2, SH, halógeno o un radical orgánico C1-C y R7 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo o un radical orgánico C1-C4 y R6 es hidrógeno, hidroxilo, NH2, N02, SH, S03H, P(0)(OH)2, halógeno o un radical orgánico Ci-C»; vi) hAr2 es un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que tiene al menos un átomo de carbono en el anillo y al menos un átomo de nitrógeno en el anillo y en donde los miembros restantes del anillo heteroarilo se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, NH2, N02, SH, S03H, P(0)OH)2, un halógeno o un radical orgánico Ci-C y cada R31 se seleccionan independientemente de hidrógeno o un radical orgánico C-|-C4; o una sal comestiblemente aceptable del mismo.

2. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene un EC50 para un receptor unami hT1R1/hT1R3 de menos de aproximadamente 30 µM.

3. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene un peso molecular de 175 a 500 gramos por mol.

4. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene entre 10 y 22 átomos de carbono.

5. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde los radicales R20 y R30 se seleccionan independientemente de hidroxi, SH, NH2, un halógeno o un alquilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, CN, C02H, CHO, COR21, C02R21, NHR21, NR21R21, SR21, S(0)R21 y S02R21 en donde R21 es un alquilo.

6. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde los radicales R20 y R30 se seleccionan indepentientemente de hidrógeno, hidroxi, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi.

7. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde Ar comprende un anillo de benceno.

8. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 7, en donde los radicales R20 se seleccionan independientemente de hidroxi, SH, NH2, un halógeno o un alquilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, hidroxíalquilo, haloalquilo, CN, C02H, CHO, COR21, 0O2R21, NHR21, NR21R21, SR21, S(0)R21 y S02R21, en donde R21 y R21 son alquilos independientemente seleccionados.

9. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde Ar tiene la estructura: 20 20' en donde los radicales R y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxí, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO20H3, CN, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi.

10. La composición comestible de conformidad con la reivindicaicón 1, en donde Ar tiene la estructura: en donde los radicales R20 y R20 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi.

11. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde Ar tiene la estructura:

12. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde Ar comprende un anillo piridilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidin ilo.

13. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 12, en donde los radicales sustituyentes R20 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, CN, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi.

14. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde Ar comprende un anillo furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo o isoxazolilo.

15. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 14, en donde los radicales sustituyentes R20 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi.

16. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde Ar comprende un anillo benzofuranilo, benzotiofuranilo o benzopirrolilo.

17. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 16, en donde los radicales R20 y R30 se seleccionan independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi.

18. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde hAr1 comprende un anillo piridilo, pirazinílo, piridazina o pirimidinilo que tiene la estructura: en donde los radicales R6 y R6 están independientemente presentes o ausentes y se seleccionan independientemente de flúor, cloro, metilo, etilo, isopropilo, trilfuorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y grupos trifluorometoxi.

19. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde hAr1 es un radical piridilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo que tiene la estructura:

20. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde hAr1 tiene la estructura: en donde R6 es hidrógeno o un radical alquilo 0^04 o alcoxi, y R7 es hidrógeno o un radical alquilo C1-C4.

21. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 20, en donde R8 y R7 son hidrógeno.

22. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde hAr1 tiene la estructura: en donde R7 es hidrógeno o un radical C!-C4 orgánico.

23. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 22, en donde R7 es hidrógeno.

24. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde hAr1 tiene la estructura en donde R7 es hidrógeno o un radical alquilo C!-C4.

25. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde hAr1 tiene la estructura: N-N N-N O-N N-O

26. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde hAr1 tiene la estructura:

27. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde hAr1 tiene la estructura:

28. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde n es uno o dos.

29. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde n es uno.

30. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde X es S, NH u O.

31. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde X es S.

32. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde R3 y R4 son hidrógeno.

33. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde R7 y R10 son hidrógeno.

34. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde R6, R8 y R9 son hidrógeno.

35. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde R3, R4, R6, R7, R8, R9 y R10 son hidrógeno.

36. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde hAr comprende un anillo piridilo, pirazinilo o pirimidinilo.

37. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde hAr tiene la estructura: en donde n" es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 ó 3 y cada R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste de un hidroxi, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, CN, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi.

38. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde el radical piridina es un radical 2-piridina que tiene la estructura: en donde n" es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 ó 3 y cada R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste de un hidroxi, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, CN, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi.

39. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 38, en donde n" es 0.

40. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 38, en donde n" es 1.

41. La composición comestible de conformidad con la reivindicación 1, en donde además comprende al menos una cantidad moduladora del sabor sabroso de glutamato de monosodio.

42. La composición comestible de conformidad con cada una de las reividnicaciones 1-41, en donde el log10 del coeficiente de partición del compuesto entre n-octanol y agua es menor de 5.5.

43. La composición comestible de conformidad con cada una de las reivindicaciones 1-41, que es un alimento para consumo animal.

44. La composición comestible de conformidad con cada una de las reivindicaciones 1-41, que es un alimento para consumo humano.

45. La composición comestible de conformidad con cada una de las reivindicaciones 1-41, que se selecciona del grupo que consiste de confiterías, productos de repostería, helados, productos lácteos, botanas dulces y sabrosas, barras de botana, productos de reemplazo de comidas, comidas instantáneas, sopas, pastas, fideos, alimentos enlatados, alimentos congelados, alimentos secos, alimentos fríos, aceites y grasas, alimentos para bebé y untables.

46. La composición comestible de conformidad con cada una de las reivindicaciones 1-41, que comprende uno o más de carnes, aves, pescado, vegetales, granos o frutos.

47. La composición comestible de conformidad con cada una de las reivindicaciones 1-41, que es alimentos congelados, un alimento sin cocer o un alimento completa o parcialmente cocido.

48. La composición comestible de conformidad con cada una de las reivindicaciones 1-41, que es una sopa, una sopa concentrada o deshidratada o una sopa seca.

49. La composición comestible de conformidad con cada una de las reivindicaciones 1-41, que es un alimento de botana.

50. La composición comestible de conformidad con cada una de las reivindicaciones 1-41, que es un producto auxiliar para cocinar, un producto de solución de alimentos, un producto para mejorar los alimentos, un sazonador o una mezcla sazonadora.

51. La composición comestible de conformidad con cada una de las reivindicaciones 1-41, que es una bebida, una mezcla de bebidas o un concentrado de bebidas.

52. La composición comestible de conformidad con cada una de las reivindicaciones 1-41, que es un refresco o un jugo.

53. La composición comestible de conformidad con cada una de las reivindicaciones 1-41, que es una bebida alcohólica.

54. La composición comestible de conformidad con cada una de las reivindicaciones 1-41, en donde el compuesto está presente en el producto comestible en una concentración de aproximadamente 0.01 ppm a aproximadamente 30 ppm.

55. La composición comestible de conformidad con cada una de las reivindicaciones 1-41, en donde el compuesto está presente en una concentración de aproximadamente 0.05 ppm a aproximadamente 15 ppm.

56. La composición comestible de conformidad con cada una de las reivindicaciones 1-41, en donde el compuesto está presente en una concentración de aproximadamente 0.1 ppm a aproximadamente 3 ppm.

57. La composición comestible de conformidad con cada una de las reivindicaciones 1-41, en donde una solución de agua comprende aproximadamente

58. La composición comestible de conformidad con cada una de las reivindicaciones 1-41, en donde una solución de agua que comprende aproximadamente 10 ppm del compuesto y 12 mM de glutamato de monosodio tiene un sabor sabroso incrementado como se compara a una solución de agua de control que comprende 12 mM de glutamato de monosodio, como se determinó por la mayoría de un panel de al menos ocho probadores de sabor humanos.

59. La composición comestible de conformidad con cada una de las reivindicaciones 1-41, en donde una solución de agua comprendiendo aproximadamente 10 ppm del compuesto y 12 mM de glutamato de monóxido tiene un sabor sabroso incrementado como se compara a una solución de agua de control comprendiendo 12 mM de glutamato de monosodio y 100 µM de monofosfato de inosina, como se determinó por la mayoría de un panel de al menos ocho probadores de sabor humanos.

60. La composición comestible de conformidad con cada una de las reivindicaciones 1-41, en donde el compuesto es un agonista sabroso para un receptor hT1R1/hT1R3.

61. La composición comestible de conformidad con cada una de las reivindicaciones 1-41, en donde el compuesto tiene un EC50 para un receptor hT1R1/hT1R3 expresado en una línea celular HEK293-Ga15 de menos de aproximadamente 10 µM.

62. La composición comestible de conformidad con cada una de las reivindicaciones 1-41, en donde el compuesto tiene un EC50 para un receptor hT1R1/hT1R3 expresado en una línea celular HEK293-Ga15 de menos de aproximadamente 2 µM

63. La composición comestible de conformidad con cada una de las reivindicaciones 1-41, en donde el compuesto cunado se disuelve en una solución de agua comprendiendo aproximadamente 1 µM del compuesto de la Formula 1 disminuye el EC50 observado del glutamato de monosodio para un receptor hT1R1/hT1R3 expresado en una línea celular HEK293-Ga15 por al menos 15%.

64. La composición comestible de conformidad con cada una de las reivindicaciones 1-41, que tiene un sabor sabroso incrementado como se compara con la composición comestible preparada sin el compuesto, como se juzga por una mayoría de un panel de al menos ocho probadores de sabor humanos.

65. La composición comestible de conformidad con cada una de las reivindicaciones 1-41, en donde el compuesto es comestiblemente aceptable.

66. La composición comestible de conformidad con cada una de las reivindicaciones 1-41, en donde el compuesto, cuando se combina con comida para ratas y se alimenta a ratas Crl:CD(SD)IGS BR en una concentración de aproximadamente 100 miligramos/Kilogramo de peso corporal/día por 90 días no causa efectos tóxicos adversos en las ratas.

67. Un método para modular el sabor sabroso de un producto comestible que comprende: a) proporcionar al menos un producto comestible, o uno o más precursores del mismo y b) combinar el producto comestible o uno o más precursores del mismo con al menos un compuesto de la Fórmula (IA) o una sal comestiblemente aceptable del mismo, de manera que forme un producto comestible modificado comprendiendo al menos aproximadamente 0.01 ppm de uno o más de los compuestos de la Fórmula (IA); en donde el compuesto de la Fórmula (IA) tiene la fórmula: (IA) en donde i) n' es el número entero cero, uno, dos o tres y cada R ,20" se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidroxi, SH, NH2, un halógeno o un radical orgánico C^Ct, ii) n" es cero, uno, dos o tres y cada R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidroxi, SH, NH2, un halógeno o un radical orgánico 0,-04, iii) X es NH, O, S, S(O), S02 o CH2, iv) Ar es anillo fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo o bebzopirrolilo, v) hAr1 tiene la estructura: (1) X, es NH, O o S, (2) X2 es N o CR6 en donde R6 es hidrógeno, un halógeno o un radical orgánico C1-C4, (3) X3 es N o CR6 en donde R6 es hidrógeno, un halógeno o un radical orgánico C1-C4 y vi) hAr2 es un anillo piridilo, pirazinilo o pirimidinilo.

68. El método de conformidad con la reivindicación 67, en donde los radicales R20 y R30 se seleccionan independientemente de hidroxi, SH, NH2, un halógeno o un alquilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, CN, 32' C02H, CHO, COR32, C02R32, NHR32, NR32R32 o radical SR32 en donde R32 y R son alquilos independientemente seleccionados.

69. El método de conformidad con la reivindicación 67, en donde los radicales R20 y R30 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un hidroxi , flúor, cloro, N H2, N HCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SC H3, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, meetoxi , etoxi , isopropoxi y grupo trifluorometoxi .

70. El método de conform idad con la reivindicación 67 , en donde Ar es un anillo fenilo, n' es uno o dos y cada R2o se selecciona independientemente del grupo que consiste de metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi y etoxi.

71 . El método de conform idad con la reivindicación 67 , en donde Ar es un anillo furanilo, n' es uno o dos y cada R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste de metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi y etoxi.

72. El método de conform idad con la reivindicación 67, en donde X es S, N H u O .

73. El método de conform idad con la reivindicación 67 , en donde X es S.

74. El método de conform idad con la reivindicación 67 , en donde X es O.

75. El método de conform idad con la reivindicación 67 , en donde X-, es NH .

76. El método de conform idad con la reivindicación 67, en donde X2 es N .

77. El método de conformidad con la reivindicación 67, en donde X2 es CH.

78. El método de conformidad con la reivindicación 67, en donde X3 es N.

79. El método de conformidad con la reivindicación 67, en donde X3 es CH.

80. El método de conformidad con la reivindicación 67, en donde X y X3 son N.

81. El método de conformidad con la reivindicación 67, en donde X, es NH y X2 y X3 son N.

82. El método de conformidad con la reivindicación 67, en donde hAr tiene la estrutura:

83. El método de conformidad con la reivindicación 82, en donde cada R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste de un hidroxi, flúor, cloro, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt, SCH3, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, meetoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi.

84. El método de conformidad con la reivindicación 67, en donde el radical piridina es un radical 2-piridina que tiene la estructura: y^

85. El método de conform idad con la reivindicación 84, en donde n" es 0.

86. El método de conform idad con la reivindicación 84, en donde n" es 1 .

87. El método de conform idad con la reivindicación 86 , en donde R30 se selecciona del grupo que consiste de OH, SH, NH2, CH3, CF3, CH2CH3, OCH3, OCF3, N HCH3 y N (CH3)2.

88. El método de conformidad con cada una de las reivindicaciones 67-87, en donde el producto comestible es un alimento para consumo humano.

89. El método de conform idad con cada una de las reivindicaciones 67-87, en donde el producto comestible modificado se selecciona del grupo que consiste de confiterías, productos de repostería, helados, productos lácteos , botanas dulces y sabrosas, barras de botana, productos de reemplazo de comidas, comidas instantáneas, sopas, pastas, fideos, alimentos enlatados, alimentos congelados, alimentos secos , alimentos fríos , aceites y grasas, al imentos para bebé y untables .

90. El método de conform idad con cada una de las reivindicaciones 67-88, en donde el producto comestible modificado comprende uno o más de carnes, aves, pescado, vegetales, granos o frutos .

91 . El método de conformidad con cada una de las reivindicaciones 67-88, en donde el producto comestible modificado es un alimento congelado, un alimento sin cocer o un alimento completa o parcialmente cocido.

92. El método de conformidad con cada una de las reivindicaciones 67-88, en donde el producto comestible modificado es una sopa, una sopa concentrada o deshidratada o una sopa seca .

93. El método de conform idad con cada una de las reivindicaciones 67-88 , en donde el producto comestible mod ificado es un alimento de botana .

94. El método de conformidad con cada una de las reivindicaciones 67-88, en donde el producto comestible modificado es un producto auxiliar para cocinar, un producto de solución de alimentos, un producto para mejorar los alimentos, un sazonador o una mezcla sazonadora.

95. El método de conform idad con cada una de las reivindicaciones 67-88, en donde el prod ucto comestible mod ificado es una bebida, una mezcla de bebidas o un concentrado de bebidas .

96. El método de conform idad con cada una de las reivind icaciones 67-87, en donde el producto comestible mod ificado es un refresco o un j ugo.

97. El método de conform idad con cada una de las reivindicaciones 67-88, en donde el producto comestible modificado es una bebida alcohólica.

98. El método de conform idad con cada una de las reivindicaciones 67-88 , en donde el compuesto de la Fórmula 1 está presente en el producto comestible modificado en una concentración de aproximadamente 0.01 ppm a aproximadamente 30 ppm .

99. El método de conformidad con cada una de las reivindicaciones 67-88, en donde el compuesto de la Fórmula 1 está presente en el producto comestible modificado en una concentración de aproximadamente 0.1 ppm a aproximadamente 3 ppm.

100. El producto producido por el proceso de conformidad con cada una de las reivindicaciones 67-87.

101. Un producto comestible de sabor sabroso modificado comprendiendo: a) al menos un producto comestible o uno o más precursores del mismo y b) al menos aproximadamente 0.01 ppm de uno o más de un compuesto triazola que tiene la Fórmula (IB): (IB) o una sal comestiblemente aceptable del mismo, en donde i) n' es cero, uno, dos o tres y cada R20 se selecciona independientemente de hidroxi, SH, NH2, un halógeno y un radical C!-C4 seleccionado de un alquilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, CH, C02H, CHO, COR21, C02R21, NHR21, NR21R21 o radical SR21, en donde R21 y R21' son alquilos independientemente seleccionados, ii) n" es cero, uno, dos o tres, y cada R30 se selecciona independientemente de hidroxi, SH, NH2, un halógeno y un radical C1-C4 seleccionado de un alquilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, >32? ,32 hidroxialquilo, haloalquilo, CH, C02H, CHO, COR", C02R"NHR NR32R3 \ o radical SR32, en donde R32 y R32' son alquilos independientemente seleccionados, iii) X es NH, O, S, S(O), S02 o CH2, iv) Ar es un anillo fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furanilo, tiofuranilo o pirrolilo;

102. El producto comestible modificado de conformidad con la reivindicación 101, en donde el compuesto triazola está presente en el producto comestible modificado en una concentración de aproximadamente 0.01 ppm a aproximadamente 40 ppm.

103. Un compuesto que tiene la fórmula: 2-((5-(2-metoxi-4-metilfenil)-1H-1,2,4-triazol-3-iltio)metil)piridina; 2-((5-(2,4-dimetilfenil)-1H-1,2,4-triazol-3-iltio)metil)piridina; 2-((5-(4-Etilfenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-36-iltio)metil)piridina; 2-((5-(4, 5-dimetilf uran-2-il)-1H-1, 2, 4-triazol-3-iltio)metil)piridina; 2-((5-(4-Etil-2-metilfenil)-1H-1,2,4-triazol-3-iltio)metil)piridina; 2-((5-(4-etil-2-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-3-iltio)metil)piridina; o una sal comestiblemente aceptable de los mismos.

104. Un método para modular el sabor sabroso de un producto comestible que comprende: a) proporcionar al menos un producto comestible o uno o más precursores del mismo y b) combinar el producto comestible o uno o más precursores del mismo con al menos una cantidad moduladora del sabor sabroso de al menos un compuesto de la Fórmula (1C) o una sal comestiblemente aceptable del mismo, de manera que forme un producto comestible modificado; en donde el compuesto de la Fórmula (1 C) tiene la fórmula:

(IC) en donde i) n' es cero, uno, dos o tres y cada R .2¿0? se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidroxilo, SH, N H2, un halógeno o un radical orgánico C1-C4, ii) n" es cero, uno, dos o tres y cada R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste de OH, SH , N H2, un halógeno o un radical orgánico C1 -C4, iii) X es N H , O, S , S(O), S02 o CR8R9, en donde R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, oxígeno, hidroxilo, NH , un halógeno o un radical orgánico C,-C , iv) Y es N H , O, S, S(O), S02 o CR8R9, en donde R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, oxígeno, hidroxilo, N H2, un halógeno o un radical orgánico C1-C , v) Ar es anillo fen ilo, piridilo, pirazinilo, pirimid inilo, furan ilo, tiofuranilo o pirrolilo. 105. Un producto comestible modificado producido por el método de conformidad con la reivindicación 104.

106. Un método para modular el sabor sabroso de un producto comestible que comprende: c) proporcionar al menos un producto comestible o uno o más precursores del mismo y d) combinar el producto comestible o uno o más precursores del m ismo con al menos un compuesto de la Fórm ula ( 1 D) o una sal comestiblemente aceptable del mismo, de manera que forme un producto comestible modificado que comprende al menos aproximadamente 0.01 ppm de uno o más de los compuestos de la Fórmula (ID); en donde el compuesto de la Fórmula (1 D) tiene la fórmula: (ID) y en donde i) n' es cero , uno, dos o tres y cada R ,2*"0 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidroxi, SH , N H2, un halógeno o un radical orgánico C1 -C , ¡i) n" es cero, uno, dos o tres y cada R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidroxi, SH, NH2, un halógeno o un radical orgánico C1 -C4, iii) X es NH , O, S, S(O), S02 o CH2, iv) Ar es un anillo fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furanilo, tiofuranilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo o benzopirrolilo v) hAr tiene la estructura en donde R6 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, un halógeno o un radical orgánico 0, -04 y vi) hAr2 es un anillo piridilo, pirazinilo o pirmidinilo

107. El producto producido mediante el proceso de conformidad con la reivindicación 106.

108. U n método para modular el sabor sabroso de un producto comestible que comprende: a) proporcionar al menos un producto comestible o uno o más precursores del mismo y b) combinar el producto comestible o uno o más precursores del mismo con al menos una cantidad moduladora del sabor sabroso de al menos un compuesto de la Fórmula (1 ) o una sal comestiblemente aceptable del mismo, de manera que forme un producto comestible modificado en donde el compuesto de la Fórm ula ( 1 ) tiene la fórmula: en donde i) Ar es un arilo o radical heteroarilo monocíclico o bicíclico que comprende uno o dos anillos aromáticos independientemente seleccionados de anillos de benceno y anillos heteroarilo de cinco o seis miembros, cada anillo aromático opcionalmente teniendo uno, dos o tres radicales sustituyentes R20 unidos al mismo, en donde cada radical R20 se selecciona independientemente de hidroxilo, NH2, N02, SH , S03H , P(0)(0H)2, halógeno o un radical orgánico d- C4; ii) Y es O, S, S(O), S02, CR1R2 ó NR5; iii) m es el número entero cero o uno; iv) hAr1 es un radical del anillo heteroarilo de cinco o seis miembros comprendiendo al menos dos átomos de carbono en el anillo y uno a tres heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de O, N o S, en donde cualquier miembro restante del anillo heteroaromático se selecciona independientemente de CR6, N, NR7; v) X es O, S, S(O), S02, CR8R9 ó NR10; vi) n los números enteros cero, uno, dos o tres; vii) R1, R2, R3, R4, R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, oxígeno, hidroxilo, NH2, SH, halógeno o un radical orgánico C?-C y R5, R7 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo o un radical orgánico C?-C4 y R6 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno o un radical orgánico C1-C4; viii) hAr2 es un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros que tiene al menos un átomo de carbono en el anillo y al menos un átomo de nitrógeno en el anillo y en donde los miembros restantes del anillo heteroarilo se seleccionan independientemente de CR30, N, NR31, O y S, en donde cada R30 se selecciona independientemente de hidrógeno, un halógeno o un radical orgánico C1-C4 y cada R31 se selecciona independientemente de hidrógeno o un radical orgánico C?-C4; en donde el compuesto de la Fórmula (I) tiene un EC50 para un receptor unami hT1R1/hT1R3 de menos de aproximadamente 30 µM.

109. El producto producido por el proceso de conformidad con la reivindicación 108.

110. Un método para modular el sabor sabroso de un producto comestible que comprende: a) proporcionar al menos un producto comestible o uno o más precursores del mismo y b) combinar el producto comestible o uno o más precursores del mismo con al menos una cantidad moduladora del sabor sabroso de al menos un compuesto de la Fórmula (1) o una sal comestiblemente aceptable del mismo, de manera que forme un producto comestible modificado en donde el compuesto de la Fórmula (1) tiene la fórmula: en donde i) Ar es un arilo o radical heteroarilo monocíclico o bicíclico que comprende uno o dos anillos aromáticos independientemente seleccionados de anillos de benceno y anillos heteroarilo de cinco o seis miembros, cada anillo aromático opcionalmente teniendo uno, dos o tres radicales sustituyentes R20 unidos al mismo, en donde cada radical R20 se selecciona independientemente de hidroxilo, NH2, SH, halógeno o un radical orgánico C1-C4; ii) Y es O, S, S(O), S02, CR1R2 ó NR5; iii) m es el número entero cero o uno; iv) hAr1 es un radical del anillo heteroarilo de cinco o seis miembros comprendiendo al menos dos átomos de carbono en el anillo y uno a tres heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de O, N o S, en donde cualquier miembro restante del anillo heteroaromático se selecciona independientemente de CR6, N, NR7; v) X es O, S, S(O), S02, CR8R9 ó NR10; vi) n los números enteros cero, uno, dos o tres; vii) R1, R2, R3, R4, R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, oxígeno, hidroxilo, NH2, SH, halógeno o un radical orgánico C^Ct y R5, R7 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hídroxilo o un radical orgánico C1-C y R6 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno o un radical orgánico C1-C4; viii) hAr2 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 radicales R30 independientemente seleccionados de hidrógeno, un halógeno o un radical orgánico C1-C4 y en donde el compuesto de la Fórmula (I) tiene un EC50 para un receptor unami hT1R1/hT1R3 de menos de aproximadamente 30 µM.

111. El producto producido por el proceso de conformidad con la reivindicación 110. RESU M EN Las invenciones descritas en este documento se refieren al descubrim iento del uso de com puestos que tienen la fórm ula mostrada a continuación y ciertos subgéneros o especies de los mismos, como modificadores del sabor o gusto, particularmente mod ificadores del sabor sabroso ("unam i"), agentes saborizantes sabrosos y mejoradores del sabor sabroso en alimentos , bebidas y otras composiciones comestibles.