KR101340859B1 - 연결형 헤테로 아릴 잔기를 포함한 화합물, 및 식용조성물을 위한 신규의 우마미 향미 개선제, 맛 촉진물질 및맛 향상제로서의 그의 용도 - Google Patents

연결형 헤테로 아릴 잔기를 포함한 화합물, 및 식용조성물을 위한 신규의 우마미 향미 개선제, 맛 촉진물질 및맛 향상제로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식품, 음료 및 다른 식용 조성물에 사용되는 향미 또는 맛 개선제, 특히 감칠맛("우마미") 개선제, 감칠맛 향미제 및 감칠맛 향상제로서 화학식
Figure 112011008674551-pct00149
의 화합물 및 그의 특정한 하위 부류의 화합물들에 관한 것이다.
헤테로아릴, MSG, 감칠맛

Description

연결형 헤테로 아릴 잔기를 포함한 화합물, 및 식용 조성물을 위한 신규의 우마미 향미 개선제, 맛 촉진물질 및 맛 향상제로서의 그의 용도{Compounds comprising linked hetero aryl moieties and their use as novel umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers for comestible compositions}
본 출원은 2005년 2월 4일자로 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 제60/650,029호의 우선권을 청구하며, 위 특허의 전문을 모든 목적상 본 명세서에 참조로서 인용한다.
본 발명은 식품, 음료 및 기타 식용 조성물을 위한 향미제 및 향미 또는 맛 향상제, 더욱 구체적으로는 감칠맛("우마미") 개선제, 감칠맛 향미제 및 감칠맛 향상제와 같은 향미 또는 맛 개선제에 관한 것이다.
수 백년 동안 식품, 음료, 및/또는 식용 조성물에는 이들의 맛을 향상시키기 위하여 다양한 천연 및 합성 조성물 및/또는 화합물들이 첨가되어져 왔다. "맛"에는 소수의 기본 형태(단맛, 신맛, 쓴맛, 짠맛, 및 "우마미"/감칠맛)만이 존재한다고 오래 전부터 알려지기는 했으나, 맛의 인지에 대한 생물학적 및 생화학적 기초 는 충분히 이해되지 않고 있으며, 대부분의 맛 향상제 또는 맛 개선제는 대체로 단순한 시행착오의 과정에 의해서 발견되었다.
일례로, 다섯 가지의 공지된 기본 맛 중 하나는, 현재 다수의 식품과 음료 조성물에 이들의 "감칠맛"을 개선하기 위하여 통상적으로 첨가되는 모노나트륨 글루타메이트("MSG")의 "감칠맛" 또는 "우마미"이다. MSG는 몇몇 사람에게는 부작용을 일으킨다고 알려져 있으나 MSG를 위한 합성 대체물을 개발하는 과정은 극히 소수로 이루어지고 있다. 소수의 천연 재료가 감칠맛을 내는 향미제로서의 MSG의 효과를 증대 또는 향상시킬 수 있어서 주어진 향미 목적을 위해 필요한 MSG의 양을 감소시킨다는 사실이 알려져 있다. 예를 들면, 천연 뉴클레오타이드 화합물인 이노신 모노포스페이트(IMP) 또는 구아노신 모노포스페이트(GMP)는 MSG의 감칠맛을 상승 및/또는 증가시키는 효과를 갖는다고 알려져 있다. 그러나, IMP 및 GMP는 천연 공급원으로부터 단리 및 정제 또는 합성하기가 어렵고 비용이 많이 들기 때문에 식품 조성물을 위한 다양한 상업적 요구에 대해서는 실질적인 적용이 제한되고 있다. MSG 자체의 향미를 제공 및/또는 대체하거나, 존재하는 MSG의 효과를 증가시켜서 IMP 또는 GMP 첨가물을 부가할 필요를 없애는 보다 저렴한 화합물은 매우 가치가 높을 수 있고, 특히 이러한 화합물이 비용 및 가능한 건강 위해를 최소화하기 위해 극히 낮은 농도로 사용될 수 있는 경우에는 더욱 그러하다.
최근, 맛 인지의 잠재적인 생물학적 및 생화학적 기초 현상에 대한 이해가 깊어지면서 생물 공학에서의 실질적인 진보가 이루어지고 있다. 예를 들면, 최근에 포유동물의 맛 인지에 관련된 맛 수용체 단백질이 확인되었다. 구체적으로, 맛 인지에 관련된 것으로 믿어지는 G 단백질 결합 수용체의 상이한 두 그룹인 T2R과 T1R이 동정되었다[참조: Nelson 외, Cell (2001) 106(3): 381-390; Adler 외, Cell (2000) 100(6): 693-702; Chandrashekar 외, Cell (2000) 100: 703-711; Matsunarni 외, Number (2000) 404: 601-604; Li 외, Proc. Natl Acad. Sci. USA (2002) 99: 4962-4966; Montmayeur 외, Nature Neuroscience (2001) 4(S): 492-498: 미국 특허 제6,462,148호; 및 PCT 공개 WO 제02/06254호, WO 제00/63166호 art, WO 제02/064631호, 및 WO 제03/001876호, 및 미국 특허 공개 US 제2003-0232407 A1호]. 상기 언급된 문헌, 특허 공개 및 특허들은 포유동물의 T2R 및 T1R 맛 수용체 단백질의 식별과 구조 및 세포주에서의 이들 수용체의 인공적 발현 방법, 및 잠재적인 "감칠맛" 향미제로서의 화합물을 선별하기 위한 생성 세포주의 사용 방법에 대한 설명을 포함하여 모든 목적상 본 명세서에 참조로서 인용된다.
T2R 패밀리는 쓴맛 인지에 관련된 25개 이상의 유전자 패밀리를 포함하는 반면, T1R은 T1R1, T1R2 및 T1R3의 3개의 구성원만을 포함한다[참조: Li 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2002) 99: 4962-4966]. 최근, 국제 공개 WO 제02/064631호 및/또는 WO 제03/001876호에는 특정한 T1R 구성원들이 적합한 포유동물 세포주에서 동시 발현될 때 함께 회합하여 기능적 맛 수용체를 형성한다고 설명되어 있다. 특히, T1R1과 T1R3가 적합한 숙주 세포에서 동시 발현되면 모노나트륨 글루타메이트를 포함한 감칠맛 자극물질에 반응하는 기능적 T1R1/T1R3 감칠맛("우마미") 수용체가 생성되는 것으로 밝혀졌다(참조: Li 외). 상기 인용된 문헌에는 표적 화합물의 존재하에 형광 영상에 의해서 T1R1/T1R3 또는 T1R2/T1R3 수용체의 활성을 측정하는 분석법 및/또는 고속 처리 검색법도 기재되어 있다.
아주 최근, 우마미 및/또는 단맛의 자극물질, 및/또는 MSG의 "우마미" 및/또는 각종 천연 및 합성 감미제의 단맛에 대한 상승적 향상제로서의 특정 아미드 화합물의 용도를 기재한 미국 및 국제 특허 출원들이 본 출원인들 중 일부에 의해 출원되었다(참조: 2003년 8월 6일자 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 제60/494,071호, 2004년 3월 9일자 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 제60/552,064호, 2004년 8월 6일자 출원된 미국 실용 특허 출원 일련 번호 제10/913,303호 및 2005년 4월 21일자 출원된 미국 특허 공개 일련 번호 제US-2005-0084506-A1호; 및 2004년 8월 6일자로 출원되고 2005년 5월 12일자로 PCT 공개 WO 제2005/041684호로 공개된 PCT 특허 출원 일련 번호 제PCT/US04/25419호, 및 2005년 2월 17일자 공개된 PCT 공개 WO 제2005/015158호). 상기 언급된 특허 출원들의 전문은 잠재적인 "감칠맛" 또는 단맛 향미제 또는 향상제로서 작용할 수 있는 아미드 화합물의 식별 및 구조에 대한 설명을 포함하여 모든 목적상 본 명세서에 참조로서 인용된다. 그러나, 신규의 개선된 맛 향상 화합물에 대한 요구는 계속되고 있다.
본 발명자들은 상기 설명된 분석법 및/또는 고속 처리 검색법을 사용하여 상당히 많은 수의 초기 화합물들로부터 T1R1/T1R3 "감칠맛" 수용체의 활성을 조절하는 매우 적은 수의 연결형 헤테로아릴 "선두" 화합물들을 동정한 후, 복잡하고 반복적인 장기간의 조사, 평가 및 수정, 그리고 화학적 구조의 최적화 과정을 거쳐서 아래에 설명된 다양한 본 발명들을 완성하기에 이르렀다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I의 연결형 헤테로아릴 잔기를 포함하는 특정한 합성 화합물, 이들 화합물의 합성 방법, 및 식용 조성물 또는 1종 이상의 이들의 전구체 성분을 위한 감칠맛 향미제로서의 상기 화합물 및 식용으로 허용되는 이들의 염 및/또는 조성물의 용도에 관한 것이다. 다수의 양태에서, 본 발명은
a) 1종 이상의 식용 제품, 또는 1종 이상의 이들의 전구체를 제공하는 단계와,
b) 식용 제품 또는 1종 이상의 이들의 전구체를 1종 이상의 하기 화학식 I의 화합물 또는 식용으로 허용되는 이의 염의 적어도 감칠맛 조절량과 함께 배합하여 개선된 식용 제품을 형성하는 단계를 포함하는 식용 제품의 감칠맛의 조절 방법에 관한 것이다.
Figure 112007064401556-pct00001
위 화학식에서,
i) Ar은 1개 이상의 치환체 라디칼이 임의로 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고;
ii) Y는 O, S, S(O), SO2, CR1R2 또는 NR5이고;
iii) m은 0 또는 1의 정수이고;
iv) hAr1은 임의로 치환된 헤테로아릴 고리 라디칼이고;
v) X는 O, S, S(O), SO2, CR8R9 또는 NR10이고;
vi) n은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
vii) hAr2는 임의로 치환된 헤테로아릴 고리 라디칼이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 관련 양태에서, hAr2는 페닐 라디칼과 같은 임의로 치환된 아릴 라디칼일 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는 1종 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 각종 하위 부류 또는 식용으로 허용되는 이의 염을 포함하는 개선된 식용 제품 또는 조성물, 또는 상기 또는 하기 설명된 방법에 의해 제조된 제품에 관한 것이다. 예를 들어, 추가의 관련 양태에서 본 발명은
a) 1종 이상의 식용 제품, 또는 1종 이상의 그의 전구체와,
b) 화학식
Figure 112007064401556-pct00002
[위 화학식에서,
i) Ar은 벤젠 고리 및 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 방향족 고리(각각의 방향족 고리에는 1, 2 또는 3개의 R20 치환체 라디칼이 임의로 결합되고, 각각의 R20 라디칼은 하이드록실, NH2, NO2, SH, SO3H, P(O)(OH)2, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택된다)를 포함하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고;
ii) hAr1은 산소, 황 및/또는 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리 라디칼(여기서, 헤테로방향족 고리의 나머지 구성원들은 CR6, N, NR7으로부터 독립적으로 선택된다)이고;
iii) X는 O, S, S(O), SO2, CR8R9 또는 NR10이고;
iv) n은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
v) R3, R4 , R8 및 R9은 수소, 산소, 하이드록실, NH2, SH, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R7 및 R10은 수소, 하이드록실, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택되며, R6는 수소, 하이드록실, NH2, NO2, SH, SO3H, P(O)(OH)2, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼이고;
vi) hAr2는 1개 이상의 고리 탄소 원자와 1개 이상의 고리 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리(여기서, 헤테로아릴 고리의 나머지 구성원들은 CR30, N, NR31, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R30은 수소, 하이드록실, NH2, NO2, SH, SO3H, P(O)(OH)2, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 R31은 수소, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택된다)이다]을 갖는 1종 이상의 화합물 또는 식용으로 허용된 이의 염의 감칠맛 조절량을 포함하는 맛 개선 식용 조성물에 관한 것이다.
이러한 일부의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 연결형 헤테로아릴 화합물의 하위 부류의 화합물들, 및 식용 조성물의 감칠맛을 개선시키는 방법에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 예를 들면, 연결형 헤테로아릴 화합물의 한 하위 부류는 화학식 IA의 구조를 갖는다.
Figure 112007064401556-pct00003
위 화학식에서,
i) n'는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고, 각각의 R20은 하이드록시, SH, NH2, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
ii) n"는 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R30은 하이드록시, SH, NH2, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
iii) X는 NH, O, S, S(O), SO2, 또는 CH2이고,
iv) Ar은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티오푸라닐, 피롤릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 또는 벤조피롤릴 고리이고,
v) hAr1은 화학식
Figure 112007064401556-pct00004
[위 화학식에서, (1) X1은 NH, O, 또는 S이고,
(2) X2는 N 또는 CR6(여기서, R6는 수소, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼이다)이고,
(3) X3는 N 또는 CR6(여기서, R6는 수소, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼이다)이다]을 갖고,
vi) hAr2는 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐 고리이다.
감칠맛 향미제로서 유용한 화학식 I의 연결형 헤테로아릴의 다른 관련된 하위 부류는 화학식 IB의 트리아졸 화합물 또는 식용으로 허용되는 이의 염이다.
Figure 112007064401556-pct00005
위 화학식에서,
i) n'는 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R20은 하이드록시, SH, NH2, 할로겐, 및 알킬, 알콕실, 알콕시-알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, CN, CO2H, CHO, COR21, CO2R21, NHR21, NR21R21', 또는 SR21 라디칼(여기서, R21은 알킬이다)로부터 선택된 C1-C4 라디칼이고,
ii) n"는 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R30은 하이드록시, SH, NH2, 할로겐, 및 알킬, 알콕실, 알콕시-알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, CN, CO2H, CHO, COR32, CO2R32NHR32, NR32R32', 또는 SR32 라디칼(여기서, R32는 알킬이다)로부터 선택된 C1-C4 라디칼이고,
iii) X는 NH, O, S, S(O), SO2, 또는 CH2이고,
iv) Ar는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티오푸라닐, 또는 피롤릴 고리이다.
화학식 I의 연결형 헤테로아릴의 또 다른 관련된 하위 부류는 연결 그룹 X와 Y가 둘 다 존재하는 화학식 IC의 트리아졸 화합물 또는 식용으로 허용되는 이의 염이다.
Figure 112007064401556-pct00006
위 화학식에서,
i) n'는 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R20은 하이드록실, SH, NH2, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
ii) n"는 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R30은 OH, SH, NH2, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
iii) X는 NH, O, S, S(O), SO2, 또는 CR8R9(여기서, R8 및 R9는 수소, 산소, 하이드록실, NH2, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택된다)이고,
iv) Y는 NH, O, S, S(O), SO2, 또는 CR8R9(여기서, R8 및 R9는 수소, 산소, 하이드록실, NH2, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택된다)이고,
v) Ar은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티오푸라닐, 또는 피롤릴 고리이다.
화학식 I의 연결형 헤테로아릴의 또 다른 관련된 하위 부류는 6원의 질소 헤테로아릴인 hAr1 헤테로아릴 고리를 갖는 화학식 ID의 화합물이다.
Figure 112007064401556-pct00007
위 화학식에서,
i) n'는 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R20은 하이드록시, SH, NH2, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
ii) n"는 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R30은 하이드록시, SH, NH2, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
iii) X는 NH, O, S, S(O), SO2, 또는 CH2이고,
iv) Ar은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티오푸라닐, 피롤릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 또는 벤조피롤릴 고리이고,
v) hAr1은 화학식
Figure 112007064401556-pct00008
(여기서, R6 및 R6'는 수소, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택된다)을 갖고,
vi) hAr2는 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐 고리이다.
화학식 I, IA, IB, IC 및 ID의 연결형 헤테로아릴 화합물, 및 그에 속하는 하위 부류의 화합물들은 시험관 내에서 예상외로 마이크로몰 또는 그 이하의 극히 낮은 농도에서 T1R1/T1R3 "감칠맛"("우마미") 수용체 단백질에 결합하고/거나 그를 활성화할 수 있다. 연결형 헤테로아릴 화합물은 아래에 기재된 선택된 화학식 I의 화합물의 실제 사람 맛 시험에 의해 확인된 바와 같이 생체 내에서도 동일하거나 유사한 방식으로 동물 또는 사람의 감칠맛 수용체와 상호작용한다고 믿어진다.
따라서, 아래에 추가로 설명되는 화학식 I의 연결형 헤테로아릴 화합물의 여러 하위 부류는 예상외로 낮은 농도에서 MSG의 감칠맛을 대체하고/거나 상승적으로 향상시키는 감칠맛 향미제 또는 감칠맛 향상제로서 사용될 수 있다.
화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물의 화학적 및 물리적 특성과 이들의 치환체 라디칼 또는 그룹에 대한 임의의 추가적 제한에 대해 후술할 것이다. 화학식 I에 속하는 구조를 갖는 헤테로사이클릭 화합물의 일부가 여러 가지 목적으로 종래 기술의 공지 방법에 의해 합성되었으나, 본 발명자들이 알기로 종래에는 이러한 연결형 헤테로아릴 화합물들이 감칠맛 향미제 또는 감칠맛 향상제로서 사용될 수 있다는 사실을 인식하지 못했다. 더우기, 본 명세서에 개시된 다수의 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물들은 종래에는 전혀 합성된 바 없는 신규한 화합물이며 감칠맛 향미제 또는 맛 향상제의 예기치 못한 특성을 갖는다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물을 식용 제품 또는 그의 전구체에 접촉시켜서 제조한 식품 및 음료와 같은 향미가 개선된 식용 제품에 관한 것이다.
여러 양태에서, 본 발명에서 확인, 설명 및/또는 청구되는 1종 이상의 화학식 I의 연결형 헤테로아릴 화합물, 또는 식용으로 허용되는 이의 염은 사람 또는 동물이 소비하기 위한 식품 및 음료 조성물 또는 그들의 전구체에 감칠맛 향상제로서 감칠맛을 내는 MSG와 같은 다른 공지의 화합물들과 함께 혼합 또는 배합되어 사용될 수 있다.
여러 양태에서, 화학식 I의 연결형 헤테로아릴 화합물 및 그의 각종 하위 부류들은 T1R1/T1R3 수용체의 작동제이고, 따라서 사람의 감칠맛 인지를 유도하거나 향상시킬 수 있다고 믿어진다. 다수의 화학식 I의 헤테로사이클릭 화합물 및/또는 그 헤테로사이클릭 화합물의 각종 하위 부류들은 MSG와 함께 또는 단독으로 사용될 때 놀랍게도 낮은 농도에서 시험관내 반응 및 사람의 감칠맛 인지를 증가 또는 조절한다.
일부의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 각종 하위 부류들을 함유하는 신규한 화합물, 향미제, 향미 향상제, 향미 개선 화합물 및/또는 조성물에 관한 것이다.
일부의 양태에서, 본 발명은 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 식용으로 허용되는 이의 염을 함유한, 사람 또는 동물이 소비하기에 적합한 식용 또는 약용 조성물 또는 그의 전구체에 관한 것이다.
상기 논의는 본 발명의 특정한 측면들을 요약한 것이며 어떤 식으로든 본 발명을 제한하고자 함이 아니다.
본 발명은 본 발명의 여러 양태들에 대한 아래의 상세한 설명 및 그에 포함되는 실시예와 화학식 및 표 및 이들의 전후 설명을 참조로 더욱 쉽게 이해될 수 있다. 본 발명의 화합물, 조성물, 및/또는 방법을 설명하기에 앞서, 청구항에 달리 특별하게 언급되지 않는 한, 당업자는 본 발명이 특정한 식품 또는 식품 제조 방법, 특정한 식용 담체 또는 조성물, 또는 본 발명을 경구용의 식용 제품 또는 조성물로 제조하기 위한 특정한 방법에 제한되지 않고 당연히 다양할 수 있음을 알아야 한다. 또한, 본 명세서에 사용된 용어는 특정한 양태를 설명하기 위한 목적일 뿐 이를 제한하지 않음도 알아야 한다.
정의
"식용으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 본 발명의 화합물을 분산/희석 형태로 투여하여 본 발명의 화합물의 생물학적 효과를 극대화하기 위해 본 발명의 화합물을 원하는 분산 제형으로 제조할 때 사용되는 고체 또는 액체 매질 및/또는 조성물이다. 식용으로 허용되는 담체는 중성, 산성 또는 염기성 pH의 물, 과일 또는 야채 쥬스, 식초, 마리네이드, 맥주, 와인, 우유 또는 연유, 식용유 및 쇼트닝, 지방산 및 이들의 알킬 에스테르와 같은 천연의 물/지방 유화액, 프로필렌 글리콜의 저분자량 올리고머, 지방산의 글리세릴 에스테르, 및 이러한 소수성 물질의 수성 매질내 분산액 또는 유화액, 염화나트륨과 같은 염, 밀가루, 에탄올과 같은 용매, 야채 분말 또는 가루와 같은 고상의 식용 희석제, 또는 다른 액상 담체; 분산 또는 현탁 보조제; 표면 활성제; 등장화제; 증점제 또는 유화제, 방부제; 고체 결합제; 윤활제 등과 같은 다수의 통상적 식품 성분들을 포함한다.
"향미"란 대상이 느끼는 단맛, 신맛, 짠맛, 쓴맛, 감칠맛 등을 포함하는 맛 및/또는 냄새의 지각을 의미한다. 대상은 사람 또는 동물일 수 있다.
"향미제"란 동물 또는 사람에서 향미 또는 맛을 유발하는 화합물 또는 생물학적으로 허용되는 이의 염을 의미한다.
"향미 개선제"란 동물 또는 사람에서 천연 또는 합성 향미제의 맛 및/또는 냄새를 조절(향상 또는 강화 및 유도를 포함한다)하는 화합물 또는 생물학적으로 허용되는 이의 염을 의미한다.
"향미 향상제"란 천연 또는 합성 향미제 또는 향미 향상제를 포함한 식용 조성물의 맛 또는 냄새를 강화시키고/거나 증대시키는 화합물 또는 생물학적으로 허용되는 이의 염을 의미한다.
"감칠맛"이란 동물 또는 사람에서 전형적으로 MSG(모노나트륨 글루타메이트)에 의해 유발되는 감칠맛인 "우마미"를 의미한다.
"감칠맛 향미제", "감칠맛 화합물" 또는 "감칠맛 수용체 활성 화합물"이란 대상에서 검출가능한 감칠맛을 유도해 내는 화합물 또는 생물학적으로 허용되는 이의 염, 예를 들면, MSG(모노나트륨 글루타메이트) 또는 시험관내 T1R1/T1R3 수용체를 활성화하는 화합물을 의미한다. 대상은 사람 또는 동물일 수 있다.
"감칠맛 개선제"란 동물 또는 사람에서 천연 또는 합성의 감칠맛 향미제, 예를 들면, 모노나트륨 글루타메이트(MSG)의 감칠맛을 조절(향상 또는 강화, 유도 및 차단을 포함한다)하는 화합물 또는 생물학적으로 허용되는 이의 염을 의미한다.
"감칠맛 향상제"란 동물 또는 사람에서 천연 또는 합성의 감칠맛 향미제, 예를 들면, 모노나트륨 글루타메이트(MSG)의 감칠맛을 향상 또는 강화시키는 화합물 또는 생물학적으로 허용되는 이의 염을 의미한다.
"우마미 수용체 활성 화합물"이란 T1R1/T1R3 수용체와 같은 우마미 수용체를 활성화하는 화합물을 의미한다.
"우마미 수용체 조절 화합물"이란 우마미 수용체를 조절(활성화, 향상 또는 차단)하는 화합물을 의미한다.
"우마미 수용체 향상 화합물"이란 천연 또는 합성의 우마미 수용체 활성 화합물, 예컨대 모노나트륨 글루타메이트(MSG)의 효과를 향상 또는 강화하는 화합물을 의미한다.
"감칠맛 조절량"이란 식용 또는 약용 제품 또는 조성물 또는 그의 전구체에서 감칠맛을 사람이 충분히 인지하도록 변화(증가 또는 감소)시키기에 충분한 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 여러 양태에서 대다수의 사람들이 헤테로사이클릭 화합물을 포함한 식용 조성물의 감칠맛의 변화를 인지하려면 약 0.001ppm 이상의 헤테로사이클릭 화합물이 존재할 필요가 있을 것이다. 목적하는 정도의 감칠맛 변화를 경제적으로 제공하기 위해서 전형적으로 사용되는 농도 범위는 넓게는 약 0.001ppm 내지 100ppm, 좁게는 약 0.1ppm 내지 약 10ppm일 수 있다. 감칠맛 조절량의 다른 범위는 약 0.01ppm 내지 약 30ppm, 약 0.05ppm 내지 약 15ppm, 약 0.1ppm 내지 약 5ppm, 또는 약 0.1ppm 내지 약 3ppm일 수 있다.
"감칠맛 향상량"이란 식용 또는 약용 제품 또는 조성물에서 천연 또는 합성의 향미제, 예컨대 모노나트륨 글루타메이트(MSG)의 맛을 동물 또는 사람이 인지하도록 향상시키기에 충분한 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다. 감칠맛 향상량의 범위는 넓게는 약 0.001ppm 내지 100ppm, 좁게는 약 0.1ppm 내지 약 10ppm일 수 있다. 감칠맛 향상량의 다른 범위는 약 0.01ppm 내지 약 30ppm, 약 0.05ppm 내지 약 15ppm, 약 0.1ppm 내지 약 5ppm, 또는 약 0.1ppm 내지 약 3ppm일 수 있다.
"우마미 수용체 조절량"이란 우마미 수용체 단백질을 조절(활성화, 향상 또는 차단)하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 다수의 양태에서, 우마미 수용체 조절량은 약 1pM 이상, 또는 약 1nM 이상, 또는 약 10nM 이상, 또는 약 100nM(즉, 약 0.1μM) 이상이다. "T1R1/T1R3 수용체 조절 또는 활성량"은 T1R1/T1R3 수용체를 조절 또는 활성화하기에 충분한 화합물의 양이다. 이들 양은 바람직하게는 우마미 수용체 조절량과 동일하다.
"우마미 수용체"는 감칠맛을 내는 화합물에 의해 조절될 수 있는 맛 수용체이다. 바람직하게는 우마미 수용체는 G 단백질 결합 수용체이고, 더욱 바람직하게는 우마미 수용체는 T1R1/T1R3 수용체이다.
본 발명의 화합물은 우마미 수용체를 조절하며 바람직하게는 T1R1/T1R3 수용체의 작동제이다. 이 수용체의 작동제는 G 단백질 신호 전달계를 활성화하는 효과를 갖는다. 다수의 경우, 수용체에 미치는 화합물의 이러한 작동 효과는 맛 시험에서 인지되는 감칠맛을 생성하기도 한다. 따라서, 이러한 본 발명의 화합물은 예컨대 식용 제품에서 일부 소비자에게 잘 맞지 않는 MSG를 위한 대체물 또는 향상제로서 사용됨이 바람직하다.
추가로, 이 작동 효과는 본 발명의 화합물을 MSG와 같은 다른 감칠맛 향미제와 배합할 때 일어나는 감칠맛의 상승 효과도 제공한다. 통상적으로는 MSG의 감칠맛을 높이기 위해 MSG에 뉴클레오타이드, IMP 또는 GMP를 첨가하여, MSG를 단독으로 사용할 때에 비해 그와 동일한 감칠맛을 내는 데에 상대적으로 더 적은 양의 MSG가 필요하다. 따라서, 본 발명의 화합물을 MSG와 같은 다른 감칠맛 향미제와 함께 배합하면, IMP와 같은 고가의 뉴클레오타이드를 향미 향상제로서 첨가할 필요가 없을 뿐더러, 감칠맛 화합물 또는 MSG를 단독으로 사용할 때와 동일한 감칠맛을 내는 데에 필요한 MSG와 같은 감칠맛 화합물의 양을 줄이거나 없앨 수도 있어 유리하다.
"상승 효과"란 감칠맛 화합물 또는 수용체 활성 화합물의 배합물의 감칠맛이 각각의 개별 화합물에 관련한 맛 또는 향미 효과의 총합에 비해 향상된 것을 의미한다. 감칠맛 향상제 화합물의 경우, MSG의 효능에 미치는 상승 효과는 화학식 I의 화합물의 EC50 비율(아래에 정의됨)이 2.0 이상, 또는 바람직하게는 5.0 이상, 또는 10.0 이상, 또는 15.0 이상인 것으로 나타날 수 있다.
본 명세서에 설명된 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 포함하는 경우 이러한 키랄 중심의 입체화학은 독립적으로 R 또는 S 배위, 또는 이 둘의 혼합일 수 있다. 키랄 중심은 R 또는 S 또는 R,S 또는 d,D, l,L 또는 d,l, D,L로 표시될 수도 있다. 이와 상응하게, 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태로 존재할 수 있는 경우에 에난티오머의 라세미 혼합물 형태, 또는 어느 한 개별 에난티오머가 순수하게 단리 및 정제된 형태, 또는 에난티오머들을 임의의 상대적 비율로 포함하는 혼합물로 존재할 수 있다. 본 명세서의 청구의 범위에 이와 같이 표시된 경우, 건강 또는 효율상의 이유로 잠재적 광학 활성 헤테로사이클릭 화합물의 단일 에난티오머가 요구된다면 약 80% 이상, 또는 약 90% 이상, 또는 약 95% 이상, 또는 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상, 또는 약 99.5% 이상의 에난티오머 과량으로 존재함이 바람직하다.
"탄화수소 잔기"란 탄소와 수소 원자만을 함유한 보다 큰 화학적 화합물 내의 화학적 하위 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 탄화수소 잔기는 지방족 또는 방향족, 직쇄, 사이클릭, 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있다. 다수의 양태에서 탄화수소 잔기는 크기와 분자량이 제한되며 1 내지 18개의 탄소 원자, 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
탄화수소 잔기가 "치환"된다고 할 때에는 독립적으로 선택된 1개 이상의 O, S, N, P, 또는 할로겐(불소, 염소, 브롬 및 요오드), 또는 헤테로원자를 함유한 1개 이상의 치환체 그룹(OH, NH2, NO2, SO3H 등)을 치환체 잔기의 탄소 및 수소 원자 위에 함유하거나 그에 의해 치환된다. 치환된 탄화수소 잔기는 카보닐 그룹, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹 등을 함유하거나 탄화수소 잔기의 "주쇄" 내에 삽입된 헤테로원자를 함유할 수도 있다.
"무기" 그룹 또는 잔기란 탄소를 포함하지 않으나 주기율표의 다른 헤테로원자(바람직하게는 H, O, N, S, 1개 이상의 할로겐, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이온으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 원자를 포함한다)를 함유하는 1 내지 16개의 원자를 갖는, 본 명세서에 기재 또는 청구된 유기 분자 위의 중성, 양이온성 또는 음이온성 라디칼 치환체를 의미한다. 무기 라디칼의 예로는 제한 없이 H, Na+, Ca++ 및 K+, 할로겐(불소, 염소, 브롬 및 요오드 포함), OH, SH, SO3H, SO3 -, PO3H, PO3 -, NO, NO2 또는 NH2 등이 포함된다.
"알킬", "알케닐" 및 "알키닐"은 각각 포화, 1개 이상의 이중 결합으로 불포화, 1개 이상의 삼중 결합으로 불포화된 직쇄 및 분지쇄 및 사이클릭 일가 치환체를 포함한다.
"알킬"이란 선형 또는 분지형의 탄소 사슬을 갖는 비-사이클릭 탄화수소 화합물의 구조로부터 수소를 제거하고 수소 원자를 다른 원자 또는 유기 또는 무기 치환체 그룹으로 대체함으로써 알칸으로부터 형성될 수 있는 탄화수소 그룹을 의미한다. 본 발명의 일부 양태에서, 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 아밀, 3급-아밀, 헥실 등과 같은 "C1 내지 C6 알킬"이다. 본 발명의 다수의 양태는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸 그룹을 포함하는 "C1 내지 C4 알킬" 그룹(달리 "저급 알킬" 그룹이라 칭함)을 포함한다. 본 발명의 바람직한 일부의 알킬 그룹은 3개 이상의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 16개의 탄소 원자, 4 내지 14개의 탄소 원자, 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다.
"알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 알킬 그룹 또는 잔기와 구조적으로 유사하다. 일부의 양태에서, 알케닐 그룹은 예를 들면 비닐, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 5-헵테닐, 6-헵테닐은 물론 직쇄 및 분지쇄의 디엔 및 트리엔과 같은 "C2 내지 C7 알케닐"이다. 다른 양태에서, 알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자에 제한된다.
"알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 알킬 그룹 또는 라디칼과 유사하다. 바람직한 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 2-헵티닐, 3-헵티닐, 4-헵티닐, 5-헵티닐은 물론 직쇄 및 분지쇄의 엔-인을 포함한 디- 및 트리-인과 같은 "C2 내지 C7 알키닐"이다.
"치환된 알킬", "치환된 알케닐", "치환된 알키닐" 및 "치환된 알킬렌"은 할로겐, 하이드록시, 아미노, SH, C1 내지 C7 알콕시, 또는 알콕시-알킬, 옥소, C3 내지 C7 사이클로알킬, 나프틸, 아미노, (일치환)아미노, (이치환)아미노, 구아니디노, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 이미다졸릴, 인돌릴, 피롤리디닐, C1 내지 C7 아실, C1 내지 C7 아실옥시, 니트로, 카복시, 카바모일, 카복사미드, N-(C1 내지 C6 알킬)카복사미드, N,N-디(C1 내지 C6 알킬)카복사미드, 시아노, 메틸설포닐아미노, 티올, C1 내지 C4 알킬티오 또는 C1 내지 C4 알킬설포닐 그룹을 포함할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 유기 또는 무기 치환체 그룹 또는 라디칼에 의해 1개 이상의 수소 원자가 치환된, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 그룹 또는 라디칼을 나타낸다. 치환된 알킬 그룹은 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 1회 이상, 바람직하게는 1 또는 2회 치환될 수 있다. 본 발명의 여러 양태에서, 실질적인 알킬을 위한 바람직한 치환체 그룹은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹을 포함한다. 상기 치환체 그룹들을 포함하는 본 발명의 여러 양태에서, 더욱 바람직한 치환체 그룹은 하이드록시, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시 및 트리플루오로메톡시 그룹을 포함한다.
상기 치환된 알킬 그룹의 예로는 2-옥소-프로프-1-일, 3-옥소-부트-1-일, 시아노메틸, 니트로메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 테트라하이드로피라닐옥시메틸, 트리틸옥시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 아미노메틸, 카복시메틸, 알릴옥시카보닐메틸, 알릴옥시카보닐아미노메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 3급-부톡시메틸, 아세톡시메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 6-하이드록시헥실, 2,4-디클로로(n-부틸), 2-아미노프로필, 1-클로로에틸, 2-클로로에틸, 1-브로모에틸, 2-클로로에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1-요오도에틸, 2-요오도에틸, 1-클로로프로필, 2-클로로프로필, 3-클로로프로필, 1-브로모프로필, 2-브로모프로필, 3-브로모프로필, 1-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸, N-벤조일-2-아미노에틸, N-아세틸-2-아미노에틸, N-벤조일-1-아미노에틸, N-아세틸-1-아미노에틸 등이 포함된다.
치환된 알케닐 그룹의 예로는 스티레닐, 3-클로로-프로펜-1-일, 3-클로로-부텐-1-일, 3-메톡시-프로펜-2-일, 3-페닐-부텐-2-일, 1-시아노-부텐-3-일 등이 포함된다. 기하학적 이성질은 중요하지 않으며, 주어진 치환 이중 결합에 대한 모든 기하학적 이성체들이 포함될 수 있다.
치환된 알키닐 그룹의 예로는 페닐아세틸렌-1-일, 1-페닐-2-프로핀-1-일 등이 포함된다.
할로알킬은 상응하는 알킬 그룹의 1개 이상의 수소가 할로겐 원자(불소, 염소, 브롬 및 요오드)로 치환된 치환 알킬 그룹 또는 잔기이다. 바람직한 할로알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 바람직한 할로알킬 그룹의 예로는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸 그룹이 포함된다.
할로알콕시 그룹은 알콕시 그룹의 R 그룹으로부터 1개 이상의 수소가 할로겐 원자(블소, 염소, 브롬 및 요오드)로 치환된 알콕시 그룹 또는 잔기이다. 바람직한 할로알콕시 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 바람직한 할로알콕시 그룹의 예로는 트리플루오로메톡시 및 펜타플루오로에톡시 그룹이 포함된다.
"옥소"란 2개의 부가적 탄소 원자에 결합된 탄소 원자가 이 탄소 원자에 이중 결합된 산소 원자로 치환됨으로써 케톤 라디칼 또는 잔기를 형성한 탄소 원자를 나타낸다.
"알콕시" 또는 "알콕실"이란 -OR 라디칼 또는 그룹(여기서, R은 알킬 라디칼이다)을 의미한다. 일부의 양태에서 알콕시 그룹은 C1 내지 C8일 수 있고, 다른 양태에서는 C1 내지 C4 알콕시 그룹(R은 저급 알킬이다), 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시 등과 같은 알콕시 그룹일 수 있다. "치환된 알콕시"란 R 그룹이 치환된 알킬 그룹 또는 잔기임을 나타낸다. 치환된 알콕시 그룹의 예로는 트리플루오로메톡시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 및 알콕시알킬 그룹, 예를 들면, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 폴리옥소에틸렌, 폴리옥소프로필렌 및 이와 유사한 그룹이 포함된다.
"알콕시알킬"이란 -R-O-R' 그룹 또는 라디칼(여기서, R 및 R'는 알킬 그룹이다)을 의미한다. 일부의 양태에서 알콕시알킬 그룹은 C1 내지 C8일 수 있고, 다른 양태에서는 C1 내지 C4일 수 있다. 다수의 양태에서, R 및 R'는 둘 다 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시 등의 알콕시 그룹과 같이 저급 알킬이다. 알콕시알킬 그룹의 예로는 메톡시메틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 및 이와 유사한 그룹이 포함된다.
"아실옥시"란 RCO2- 에스테르 그룹(여기서, R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 그룹 또는 잔기이며, R 라디칼은 1 내지 7개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다)이다. 다수의 양태에서, R은 알킬 라디칼이며, 이러한 아실옥시 라디칼의 예로는 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 피발로일옥시, 펜타노일옥시, 헥사노일옥시, 헵타노일옥시 등이 있다. 다른 양태에서, R 그룹은 C1-C4 알킬이다.
본 명세서에서 "아실"은 카보닐 그룹을 통해 추가의 유기 잔기에 결합하여 케톤 라디칼 또는 그룹을 형성하는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 관련된 헤테로 형태의 정의를 포괄한다. 바람직한 아실 그룹은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 벤조일 등과 같은 "C1 내지 C7 아실"이다. 더욱 바람직한 아실 그룹은 아세틸 및 벤조일이다.
"치환된 아실"은 R 그룹이 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 할로겐, 하이드록시, 옥소, 알킬, 사이클로알킬, 나프틸, 아미노, (일치환)아미노, (이치환)아미노, 구아니디노, 헤테로사이클릭 고리, 치환된 헤테로사이클릭 고리, 이미다졸릴, 인돌릴, 피롤리디닐, C1 내지 C7 알콕시, 알콕시-알킬, C1 내지 C7 아실, C1 내지 C7 아실옥시, 니트로, C1 내지 C6 알킬 에스테르, 카복시, 알콕시카보닐, 카바모일, 카복사미드, N-(C1 내지 C6 알킬)카복사미드, N,N-디(C1 내지 C6 알킬)카복사미드, 시아노, 메틸설포닐아미노, 티올, C1 내지 C4 알킬티오 또는 C1 내지 C4 알킬설포닐 그룹에 의해 치환된 아실 그룹을 의미한다. 치환된 아실 그룹은 동일하거나 상이한 치환체에 의해 1회 이상, 바람직하게는 1 또는 2회 치환될 수 있다.
C1 내지 C7 치환된 아실 그룹의 예로는 4-페닐부티로일, 3-페닐부티로일, 3-페닐프로파노일, 2-사이클로헥사닐아세틸, 사이클로헥산카보닐, 2-푸라노일 및 3-디메틸아미노벤조일이 포함된다.
사이클로알킬 잔기 또는 그룹은 1개 이상의 수소 원자가 유기 또는 무기 치환체 그룹에 의해 치환된 사이클릭, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 탄화수소 화합물과 구조적으로 관련된다. 본 발명의 사이클로알킬은 적어도 3 내지 12개, 바람직하게는 3 내지 8개, 더욱 바람직하게는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 포함한다. 이러한 사이클로알킬 잔기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 고리, 및 포화된 비사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭 사이클로알칸, 예를 들면, 데칼린 그룹, 폴리사이클릭 노르보르닐 또는 아다만틸 그룹 등이 포함된다.
바람직한 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 고리와 같은 "C3 내지 C7 사이클로알킬"을 포함한다. 유사하게, "C5 내지 C7 사이클로알킬"은 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 고리를 포함한다.
"치환된 사이클로알킬"이란 할로겐, 하이드록시, C1 내지 C4 알킬티오, C1 내지 C4 알킬설폭사이드, C1 내지 C4 알킬설포닐, C1 내지 C4 치환 알킬티오, C1 내지 C4 치환 알킬설폭사이드, C1 내지 C4 치환 알킬설포닐, C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 알콕시, C1 내지 C6 치환 알킬, C1 내지 C4 알콕시-알킬, 옥소, (일치환)아미노, (이치환)아미노, 트리플루오로메틸, 카복시, 페닐, 치환된 페닐, 페닐티오, 페닐설폭사이드, 페닐설포닐, 아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 고리를 의미한다. 치환된 사이클로알킬 그룹의 여러 양태에서, 치환된 사이클로알킬 그룹은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 그룹을 가질 것이다.
"사이클로알킬렌"은 사이클로알킬 라디칼이 2개의 분리된 부가적 그룹들을 함께 연결하면서 두 위치에서 결합된, 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬을 의미한다. 유사하게, "치환된 사이클로알킬렌"은 사이클로알킬 라디칼이 2개의 분리된 부가적 그룹들을 함께 연결하면서 두 위치에서 결합되고 1개 이상의 부가적 치환체를 함유하는 사이클로알킬렌을 의미한다.
"사이클로알케닐"은 바람직하게는 1, 2 또는 3-사이클로펜테닐 고리, 1, 2, 3 또는 4-사이클로헥세닐 고리 또는 1, 2, 3, 4 또는 5-사이클로헵테닐 고리를 가리키고, "치환된 사이클로알케닐"은 바람직하게는 C1 내지 C6 알킬, 할로겐, 하이드록시, C1 내지 C7 알콕시, 알콕시-알킬, 트리플루오로메틸, 카복시, 알콕시카보닐, 옥소, (일치환)아미노, (이치환)아미노, 페닐, 치환된 페닐, 아미노 또는 보호된 아미노에 의해 치환된 상기 사이클로알케닐 고리를 의미한다.
"사이클로알케닐렌"은 사이클로알케닐 라디칼이 2개의 분리된 부가적 그룹들을 함께 연결하면서 두 위치에서 결합된, 상기 정의된 바와 같은 사이클로알케닐 고리이다. 유사하게, "치환된 사이클로알케닐렌"은 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, C1 내지 C4 알킬티오, C1 내지 C4 알킬설폭사이드, C1 내지 C4 알킬설포닐, C1 내지 C4 치환 알킬티오, C1 내지 C4 치환 알킬설폭사이드, C1 내지 C4 치환 알킬설포닐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C7 알콕시, C1 내지 C6 치환 알킬, C1 내지 C7 알콕시-알킬, 옥소, (일치환)아미노, (이치환)아미노, 트리플루오로메틸, 카복시, 알콕시카보닐, 페닐, 치환된 페닐, 페닐티오, 페닐설폭사이드, 페닐설포닐, 아미노, 또는 치환된 아미노 그룹에 의해 추가로 치환된 사이클로알케닐렌을 의미한다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭 고리"는 고리 내에 연결된 1개 이상의 탄소 원자를 갖고 고리에 삽입된 1 내지 5개의 산소, 황 및/또는 질소와 같은 고리 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 3 내지 8원 고리를 의미한다. 이들 헤테로사이클릭 고리는 포화, 불포화 또는 부분 불포화될 수 있으나, 바람직하게는 포화된다. 바람직한 불포화 헤테로사이클릭 고리는 푸라닐, 티오푸라닐, 피롤릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 벤족사졸, 벤즈티아졸, 퀴놀리닐 등의 헤테로방향족 고리를 포함한다. 바람직한 포화 헤테로사이클릭 고리는 피페리딜, 아지리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라노, 피롤릴 및 테트라하이드로티오펜-일 고리를 포함한다.
"치환된 헤테로사이클" 또는 "치환된 헤테로사이클릭 고리"는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 티오, 알킬티오, 시아노, 니트로, C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 알콕시, C1 내지 C4 치환된 알콕시, 알콕시-알킬, C1 내지 C4 아실, C1 내지 C4 아실옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 카복시메틸, 하이드록시메틸, 알콕시-알킬 아미노, (일치환)아미노, (이치환)아미노, 카복사미드, N-(C1 내지 C6 알킬)카복사미드, N,N-디(C1 내지 C6 알킬)카복사미드, 트리플루오로메틸, N-((C1 내지 C6 알킬)설포닐)아미노, N-(페닐설포닐)아미노 그룹, 또는 벤조-고리와 같은 융합 고리일 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 동일 또는 상이한 치환체로 치환된 상기 설명된 헤테로사이클릭 고리를 의미한다. 치환된 헤테로사이클릭 그룹의 여러 양태에서, 치환된 사이클로알킬 그룹은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 그룹을 가질 것이다.
"아릴" 그룹은 1개 이상의 6원 방향족 "벤젠" 고리를 포함한 모노사이클릭, 연결된 비사이클릭 또는 융합된 비사이클릭 라디칼 또는 그룹을 의미한다. 아릴 그룹은 바람직하게는 6 내지 12개의 고리 탄소 원자를 포함하며, 그 예로는 페닐, 비페닐, 나프틸, 인다닐, 및 테트라하이드로나프틸 그룹이 있다. 아릴 그룹은 다양한 유기 및/또는 무기 치환체 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고, 치환된 아릴 그룹은 그의 모든 치환체들과 함께 6 내지 18개, 또는 바람직하게는 6 내지 16개의 총 탄소 원자를 포함한다. 바람직한 임의의 치환체 그룹은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 그룹을 포함한다.
"헤테로아릴"은 바람직하게는 산소, 황 및/또는 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자가 불포화 및 공액 헤테로사이클릭 고리 내에 삽입된 5원 또는 6원의 공액 및 방향족 고리계를 함유하는 헤테로사이클릭 아릴 유도체를 의미한다. 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭 헤테로방향족, 연결형 비사이클릭 헤테방향족 또는 융합된 비사이클릭 헤테로방향족 잔기를 포함한다. 헤테로아릴의 예로는 피리디닐, 피리미디닐, 및 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오푸라닐, 옥사졸로일, 이속사졸릴, 프탈이미도, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 또는 페닐, 피리딜, 또는 피롤릴 고리에 직접 결합된 푸란 또는 티오푸란 등의 불포화 및 공액 헤테로방향족 고리가 포함된다. 고리계 전체에 걸친 전자 분포에서의 방향성 특성을 갖는 임의의 모노사이클릭, 연결형 비사이클릭, 또는 융합된 비사이클릭 헤테로아릴 고리계가 이러한 정의에 포함된다. 전형적으로, 헤테로방향족 고리계는 3 내지 12개의 고리 탄소 원자와, 산소, 질소 및 황 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 고리 헤테로원자를 함유한다.
"치환된 헤테로아릴"은 예컨대 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 티오, 알킬티오, 시아노, 니트로, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C7 치환된 알킬, C1 내지 C7 알콕시, C1 내지 C7 치환된 알콕시, 알콕시-알킬, C1 내지 C7 아실, C1 내지 C7 치환된 아실, C1 내지 C7 아실옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 카복시메틸, 하이드록시메틸, 아미노, (일치환)아미노, (이치환)아미노, 카복사미드, N-(C1 내지 C6 알킬)카복사미드, N,N-디(C1 내지 C6 알킬)카복사미드, 트리플루오로메틸, N-((C1 내지 C6 알킬)설포닐)아미노 또는 N-(페닐설포닐)아미노 그룹일 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 상기의 헤테로아릴을 의미한다. 치환된 헤테로아릴 그룹의 여러 양태에서, 치환된 사이클로알킬 그룹은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 그룹을 가질 것이다.
유사하게, "아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 탄소 사슬(전형적으로는 1 내지 6개의 C)을 포함한 탄소 사슬을 통해서 다른 잔기에 결합된 방향족 및 헤테로방향족 계를 의미한다. 이들 탄소 사슬은 카보닐 그룹을 포함할 수도 있어서 이들이 아실 잔기로서의 치환체를 제공할 수 있게 한다. 바람직하게, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬은 임의의 위치에서 아릴 그룹, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 그룹이다. 바람직한 그룹은 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐-프로필, 4-페닐-n-부틸, 3-페닐-n-아밀, 3-페닐-2-부틸, 2-피리디닐메틸, 2-(2-피리디닐)에틸 등을 포함한다.
"치환된 아릴알킬"이란 알킬 부분에서 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 옥소, 아미노, (일치환)아미노, (이치환)아미노, 구아니디노, 헤테로사이클릭 고리, 치환된 헤테로사이클릭 고리, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 치환 알킬, C1 내지 C7 알콕시, C1 내지 C7 치환 알콕시, 알콕시-알킬, C1 내지 C7 아실, C1 내지 C7 치환 아실, C1 내지 C7 아실옥시, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐, 카바모일, 카복사미드, N-(C1 내지 C6 알킬)카복사미드, N,N-(C1 내지 C6 디알킬)카복사미드, 시아노, N-(C1 내지 C6 알킬설포닐)아미노, 티올, C1 내지 C4 알킬티오, C1 내지 C4 알킬설포닐 그룹으로부터 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 그룹으로 치환된 아릴알킬 그룹을 나타내고/거나, 페닐 그룹은 할로겐, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 티오, 알킬티오, 시아노, 니트로, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 치환 알킬, C1 내지 C7 알콕시, C1 내지 C7 치환 알콕시, 알콕시-알킬, C1 내지 C7 아실, C1 내지 C7 치환 아실, C1 내지 C7 아실옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 카복시메틸, 하이드록시메틸, 아미노, (일치환)아미노, (이치환)아미노, 카복사미드, N-(C1 내지 C6 알킬)카복사미드, N,N-디(C1 내지 C6 알킬)카복사미드, 트리플루오로메틸, N-((C1 내지 C6 알킬)설포닐)아미노, N-(페닐설포닐)아미노, 사이클릭 C2 내지 C7 알킬렌 또는 페닐 그룹(생성된 비페닐 그룹에 대해 치환되거나 치환되지 않는다)으로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다. 치환된 알킬 또는 페닐 그룹은 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 동일하거나 상이할 수 있는 치환체에 의해 치환될 수 있다.
"치환된 아릴알킬"의 예로는 2-페닐-1-클로로에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 4-(2,6-디하이드록시 페닐)-n-헥실, 2-(5-시아노-3-메톡시페닐)-n-펜틸, 3-(2,6-디메틸페닐)프로필, 4-클로로-3-아미노벤질, 6-(4-메톡시페닐)-3-카복시-n-헥실, 5-(4-아미노메틸페닐)-3-(아미노메틸)-n-펜틸, 5-페닐-3-옥소-n-펜트-1-일 등이 포함된다.
"아릴알킬렌"은 아릴알킬 라디칼이 2개의 분리된 부가적 그룹들을 함께 연결하면서 두 위치에서 결합된 상기 정의된 바와 같은 아릴알킬을 일컫는다. 이 정의는 -페닐-알킬- 및 알킬-페닐-알킬-의 그룹을 포함한다. 페닐 고리 위의 치환체는 1,2, 1,3 또는 1,4일 수 있다. "치환된 아릴알킬렌"은 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 보호된 하이드록시, C1 내지 C4 알킬티오, C1 내지 C4 알킬설폭사이드, C1 내지 C4 알킬설포닐, C1 내지 C4 치환 알킬티오, C1 내지 C4 치환 알킬설폭사이드, C1 내지 C4 치환 알킬설포닐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C7 알콕시, C1 내지 C6 치환 알킬, C1 내지 C7 알콕시-알킬, 옥소, (일치환)아미노, (이치환)아미노, 트리플루오로메틸, 카복시, 알콕시카보닐, 페닐, 치환된 페닐, 페닐티오, 페닐설폭사이드, 페닐설포닐, 아미노, 또는 페닐 고리 또는 알킬 그룹 위의 보호된 아미노 그룹에 의해 추가로 치환된 상기 정의된 바와 같은 아릴알킬렌이다.
"치환된 페닐"은 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 티오, 알킬티오, 시아노, 니트로, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 치환 알킬, C1 내지 C7 알콕시, C1 내지 C7 치환 알콕시, 알콕시-알킬, C1 내지 C7 아실, C1 내지 C7 치환 아실, C1 내지 C7 아실옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 카복시메틸, 하이드록시메틸, 아미노, (일치환)아미노, (이치환)아미노, 카복사미드, N-(C1 내지 C6 알킬)카복사미드, N,N-디(C1 내지 C6 알킬)카복사미드, 트리플루오로메틸, N-((C1 내지 C6 알킬)설포닐)아미노, N-(페닐설포닐)아미노 또는 페닐(페닐은 예컨대 비페닐이 생성되도록 치환되거나 치환되지 않는다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 잔기로 치환된 페닐 그룹을 가리킨다. 치환된 페닐 그룹의 여러 양태에서, 치환된 사이클로알킬 그룹은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 그룹을 가질 것이다.
"할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 원자 또는 이온을 의미한다. 바람직한 할로겐은 클로로 및 플루오로이다. 치환체로서 할로겐 원자를 갖는 본 발명의 여러 화합물들은 관련된 우마미 수용체에 결합함에 있어서 매우 효과적이기는 하나, 이러한 할로겐화 유기 화합물들은 몇몇 경우에 동물에 생체내 투여될 때에 원치않는 독성 효과를 가질 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 여러 양태에서, 가능한 치환체로서 할로겐 원자(블소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 포함)가 열거되는 경우, 이로써 특정하게 숙고된 바람직한 대체의 그룹은 할로겐 그룹을 포함하지 않을 것이다.
"(일치환)아미노"는 아미노(NHR) 그룹(여기서, R 그룹은 페닐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 치환 알킬, C1 내지 C7 아실, C1 내지 C7 치환 아실, C2 내지 C7 알케닐, C2 내지 C7 치환 알케닐, C2 내지 C7 알키닐, C2 내지 C7 치환 알키닐, C7 내지 C12 페닐알킬, C7 내지 C12 치환 페닐알킬 및 헤테로사이클릭 고리로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)을 의미한다. (일치환)아미노는 "보호된 (일치환)아미노"에 의해 포괄되는 바와 같은 아미노-보호 그룹을 추가로 가질 수 있다.
"(이치환)아미노"는 페닐, C6-C10 치환 페닐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 치환 알킬, C1 내지 C7 아실, C2 내지 C7 알케닐, C2 내지 C7 알키닐, C7 내지 C12 페닐알킬, 및 C7 내지 C12 치환 페닐알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환체를 갖는 아미노 그룹(NR2)을 의미한다.
"알킬티오"는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 3급-부틸티오 등과 같은 -SR 그룹(여기서, R은 임의로 치환된 C1-C7 또는 C1-C4 유기 그룹, 바람직하게는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클릭 그룹이다)을 의미한다.
"알킬설폭사이드"는 메틸설폭사이드, 에틸설폭사이드, n-프로필설폭사이드, 이소프로필설폭사이드, n-부틸설폭사이드, 2급-부틸설폭사이드 등과 같은 -SO2R 그룹(여기서, R은 임의로 치환된 C1-C7 또는 C1-C4 유기 그룹, 바람직하게는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클릭 그룹이다)을 의미한다.
"알킬설포닐"은 예로서 메틸설포닐, 에틸설포닐, n-프로필설포닐, 이소프로필설포닐, n-부틸설포닐, 3급-부틸설포닐 등을 포함하는 -S(O)R 그룹(여기서, R은 임의로 치환된 C1-C7 또는 C1-C4 유기 그룹이다)을 의미한다.
"페닐티오", "페닐설폭사이드" 및 "페닐설포닐"은 설폭사이드(-S(O)-R) 또는 설폰(-SO2R)(여기서, R은 페닐 그룹이다)을 가리킨다. "치환된 페닐티오", "치환된 페닐설폭사이드" 및 "치환된 페닐설포닐"에서는 이들 그룹의 페닐이 상기 "치환된 페닐"에서 설명된 바와 같이 치환될 수 있다.
"알콕시카보닐"은 카보닐 그룹에 결합된 "알콕시" 그룹, 즉 카복실산 에스테르, -C(O)-OR(여기서, R은 바람직하게는 알킬 그룹, 더욱 바람직하게는 C1-C4 알킬 그룹이다)을 의미한다. "치환된 알콕시카보닐"은 알콕시가 상기 치환된 알킬에서 설명된 바와 같이 치환될 수 있는, 카보닐 그룹에 결합된 치환된 알콕시를 의미한다.
"페닐렌"은 페닐 라디칼이 2개의 분리된 부가적 그룹들을 함께 연결하면서 두 위치에서 결합된 페닐 그룹을 의미한다. "페닐렌"의 예로는 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌 및 1,4-페닐렌이 포함된다.
"치환된 알킬렌"은 알킬 라디칼이 2개의 분리된 부가적 그룹들을 함께 연결하면서 두 위치에서 결합되고 부가적인 치환체를 추가로 함유하는 알킬 그룹을 의미한다. "치환된 알킬렌"의 예로는 아미노메틸렌, 1-(아미노)-1,2-에틸, 2-(아미노)-1,2-에틸, 1-(아세타미도)-1,2-에틸, 2-(아세타미도)-1,2-에틸, 2-하이드록시-1,1-에틸, 1-(아미노)-1,3-프로필이 포함된다.
1종 이상의 본 발명의 화합물은 염으로서 존재할 수 있다. "염"이란 카복실레이트 음이온과 아민 질소로부터 형성된 염과, 후술하는 유기 및 무기 음이온 및 양이온으로부터 형성된 염들을 포함한다. 추가로, 염기 그룹(예: 질소 함유 헤테로사이클 또는 아미노 그룹)과 유기 또는 무기 산으로부터 표준 산-염기 반응에 의해 형성된 염들도 포함한다. 이러한 산은 염화수소산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산, 황산, 인산, 아세트산, 석신산, 시트르산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 팔미트산, 콜산, 파모산, 무스산, D-글루탐산, D-캄포르산, 글루타르산, 프탈산, 타르타르산, 라우르산, 스테아르산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 소르브산, 피크린산, 벤조산, 신남산 등을 포함한다.
"유기 또는 무기 양이온"이란 카복실레이트 염의 카복실레이트 음이온에 대해 양으로 하전된 카운터-이온을 의미한다. 양으로 하전된 무기 카운터-이온에는 제한없이 알칼리 및 알칼리 토금속(예: 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등), 다른 2가 및 3가 금속 양이온(예: 바륨, 알루미늄 등) 및 암모늄(NH4)+ 양이온이 포함된다. 유기 양이온에는 트리메틸아민, 사이클로헥실아민과 같은 1급, 2급 또는 3급 아민과, 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-하이드록시에틸암모늄, 비스(2-하이드록시에틸)암모늄, 페닐에틸벤질암모늄, 디벤질에틸렌디암모늄 등과 같은 유기 양이온을 산 처리 또는 알킬화하여 얻은 암모늄 양이온이 포함된다(참조: "Pharmaceutical Salts," Berge 외, J.　 Pharm . Sci . (1977) 66:1-19, 이는 본 명세서에 참조로서 인용된다). 상기 정의에 속하는 다른 양이온에는 양성자화 형태의 프로카인, 퀴닌 및 N-메틸글루코사민과, 글리신, 오르니틴, 히스티딘, 페닐글리신, 리신 및 아르기닌과 같은 양성자화 형태의 염기성 아미노산이 포함된다. 또한, 카복실산과 아미노 그룹에 의해 형성된 양쪽성 형태의 즉석 화합물들도 상기 정의에 포함된다. 예를 들면, R2 또는 R3가 (4급 암모늄)메틸 그룹으로 치환될 때 카복실레이트 음이온을 위한 양이온이 존재할 것이다. 카복실레이트 음이온을 위한 바람직한 양이온은 나트륨 양이온이다.
본 발명의 화합물은 용매 화합물 및 수화물로서 존재할 수도 있다. 따라서, 이들 화합물은 예컨대 수화 반응의 물, 또는 1종, 다수 또는 임의의 모액 용매 분자의 분획물로 결정화될 수 있다. 이러한 화합물의 용매 화합물 및 수화물은 본 발명의 범위에 포함된다.
"아미노산"은 20종의 천연 아미노산 중 어느 하나 또는 D-형태의 천연 아미노산 중 어느 하나를 포함한다. 추가로, "아미노산"은 천연 아미노산의 기능적 동등물인 D-아미노산 이외의 다른 비천연 아미노산도 포함한다. 이러한 비천연 아미노산은 예컨대 노르루이신("Nle"), 노르발린("Nva"), L- 또는 D-나프탈라닌, 오르니틴("Orn"), 호모아르기닌(homoArg), 및 펩타이드 분야에 잘 알려진 다른 아미노산(참조: M.　Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis", 1차 및 2차 개정판, Springer-Verlag, New York, NY, 1984 및 1993, 및 Stewart 및 Young, "Solid Phase Peptide Synthesis," 2차 개정판, Pierce Chemical Co., Rockford, IL, 1984, 이들은 모두 본 명세서에 참조로서 기재된다)을 포함한다. 아미노산 및 아미노산 동족체들은 상업적으로 구입하거나(Sigma Chemical Co.; Advanced Chemtech) 당업계에 공지된 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용되는 화학적 물질의 잔기는 특정한 반응식 또는 후속의 제형화에서 생긴 화학적 물질의 생성물 또는 화학적 생성물인 구조적 단편 또는 부분을 의미하며, 이는 이러한 구조적 단편 또는 부분이 상기 화학적 물질로부터 실질적으로 얻어지는지의 여부와 무관하다. 따라서, 폴리에스테르 내의 에틸렌 글리콜 잔기는 에틸렌 글리콜이 폴리에스테르의 제조에 사용되는지에 관계없이 폴리에스테르 내의 1개 이상의 -OCH2CH2O- 반복 단위를 의미한다.
"유기 잔기" 또는 "유기 라디칼"은 1개 이상의 탄소 원자를 포함하는 탄소 함유 잔기 또는 라디칼을 의미한다. 유기 잔기는 산소, 질소, 황, 인 등을 포함하는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하거나, 헤테로원자를 통하여 다른 분자에 결합할 수 있다. 유기 잔기의 예로는 제한없이 알킬 또는 치환된 알킬, 알콕실 또는 치환된 알콕실, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클 및 치환된 헤테로사이클, 아릴 및 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴, 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미드 그룹, CN, CO2H, CHO, COR6, CO2R6, SR6(여기서, R6는 알킬이다) 등이 포함된다. 유기 그룹 또는 잔기의 예로는 제한없이 NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 페닐, 페녹실 및 피리딜 그룹 또는 잔기 등이 포함된다. 유기 잔기는 1 내지 18개의 탄소 원자, 1 내지 15개의 탄소 원자, 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
본 명세서에 제공된 바와 같은 화합물의 "유효량"이란 유전자 발현, 단백질 기능 또는 특정 형태의 맛 인지의 유발과 같은 목적 기능을 바람직하게 조절하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 아래에서 지적된 바와 같이, 정확한 필요량은 대상의 종, 연령, 일반적 상태, 식용 조성물의 특정한 종류 및 조성 등에 따라서 달라질 것이다. 따라서, 정확한 "유효량"을 나타내기는 불가능하다. 그러나, 당업자는 단지 통상적인 실험을 사용하여 적합한 유효량을 결정할 수 있다.
본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용된 바와 같이, 달리 특정하게 언급되지 않는 한 단수 형태의 용어는 복수의 의미를 포함한다는 사실에 주의해야 한다. 따라서, 예를 들어 "방향족 화합물"이란 방향족 화합물들의 혼합물도 포함한다.
종종, 본 명세서에서는 범위를 표현할 때 "약" 어느 특정한 값 내지 "약" 어느 다른 특정한 값으로 표현한다. 이러한 범위가 사용될 때, 다른 양태는 상기 특정한 값 내지 상기 다른 특정한 값을 포함한다. 유사하게, 값을 "약"의 전치사를 붙여서 대략적으로 표현할 때, 그러한 특정한 값은 다른 양태를 형성한다고 이해될 것이다. 또한, 범위의 각각의 임계점들은 다른 임계점에 관련해서도, 또한 다른 임계점에 대해 독립적으로도 중요하다.
"임의의" 또는 "임의로"란 이어서 설명되는 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있고, 이러한 설명은 상기 사건 또는 상황이 일어난 경우와 일어나지 않은 경우를 포함하는 의미이다. 예를 들면, "임의로 치환된 저급 알킬"이란 저급 알킬 그룹이 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 이러한 설명은 치환되지 않은 저급 알킬과 치환이 일어난 저급 알킬을 둘 다 포함하는 의미이다.
본 발명의 연결형 헤테로아릴 화합물
이론에 구애되지 않길 바라면서, 본 명세서에 설명된 연결형 헤테로아릴 화합물은 우마미 수용체 단백질의 작동제 및/또는 알로스테릭 개질제인 것으로 믿어진다. 따라서, 연결형 헤테로아릴 화합물은, 각각의 개별적 구조 요소 또는 이들의 주변 치환체에서 몇몇 가능한 변화가 있더라도 전체로서 고려될 때, 우마미 수용체 단백질과의 현저하고도 특정한 상호작용을 허용하는 크기, 모양 및/또는 극성을 갖는 연결형 구조 요소의 코어를 가짐으로써 연결형 헤테로아릴 화합물은 동물 및/또는 사람이 소비하기 위한 식용 제품의 감칠맛을 개선, 증대 및/또는 향상시킬 수 있다고 믿는 것이 합당하다. 따라서, 연결형 헤테로아릴 화합물은 특정한 구조적 특징들을 공유함에도 몇몇 측면에서 다양한 정도로 상이할 수는 있으나, 이들은 우마미 수용체 단백질과의 바람직한 작동 또는 알로스테릭 결합 상호작용을 촉진시킨다.
따라서, 본 발명의 모든 화합물은 2개 이상의 방향족 "아릴" 또는 "헤테로아릴" 그룹 hAr1 및 hAr2, 및 제3의 아릴 또는 헤테로아릴 고리 그룹 Ar을 포함하고, 이러한 3개의 모든 방향족 고리 그룹들은 다양한 주변 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 추가로, hAr1, hAr2 및 Ar 고리 그룹은 아래에 추가로 정의되는 바와 같은 브릿징 또는 연결 그룹 X, Y 및/또는 CR3R4(이들은 제한된 여러 가지의 개수로 존재하거나 일부의 경우 임의로 부재될 수도 있다)에 의해서 함께 연결된다. 더욱 상세하게, 본 발명의 화합물("연결형 헤테로아릴 화합물")은 화학식 I로 표시되는 구조의 코어를 공유하는 화합물이다.
화학식 I
Figure 112007064401556-pct00009
위 화학식에서, 각종 그룹들은 상기 발명의 개요 또는 하기 설명에서 보는 바와 같이 여러 가지 방식으로 정의 및/또는 선택될 수 있다.
화학식 I의 연결형 헤테로아릴 화합물 또는 식용으로 허용되는 이의 염의 일부 양태에서,
i) Ar은 벤젠 고리 및 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 방향족 고리(각각의 방향족 고리에는 1 또는 2개의 R20 치환체 라디칼이 임의로 결합되고, 각각의 R20 라디칼은 하이드록실, NH2, SH, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택된다)를 포함하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고;
ii) Y는 O, S, S(O), SO2, CR1R2 또는 NR5이고;
iii) m은 0 또는 1의 정수이고;
iv) hAr1은 2개 이상의 고리 탄소 원자와 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 포함한 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리 라디칼(여기서, 헤테로방향족 고리의 나머지 구성원들은 CR6, N, NR7으로부터 독립적으로 선택된다)이고;
v) X는 O, S, S(O), SO2, CR8R9 또는 NR10이고;
vi) n은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
vii) R1, R2, R3, R4 , R8 및 R9은 수소, 산소, 하이드록실, NH2, SH, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R5, R7 및 R10은 수소, 하이드록실, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택되며, R6는 수소, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼이고;
viii) hAr2는 2개 이상의 고리 탄소 원자와 1개 이상의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리(여기서, 헤테로아릴 고리의 나머지 구성원들은 CR30, N, NR31, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R30은 수소, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 R31은 수소, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택된다)이다.
hAr2가 아릴 고리인 화학식 I의 연결형 헤테로아릴 화합물 또는 식용으로 허용되는 이의 염의 밀접한 관련 양태에서,
i) Ar은 벤젠 고리 및 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 방향족 고리(각각의 방향족 고리에는 1 또는 2개의 R20 치환체 라디칼이 임의로 결합되고, 각각의 R20 라디칼은 하이드록실, NH2, SH, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택된다)를 포함하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고;
ii) Y는 O, S, S(O), SO2, CR1R2 또는 NR5이고;
iii) m은 0 또는 1의 정수이고;
iv) hAr1은 2개 이상의 고리 탄소 원자와 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 포함한 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리 라디칼(여기서, 헤테로방향족 고리의 나머지 구성원들은 CR6, N, NR7으로부터 독립적으로 선택된다)이고;
v) X는 O, S, S(O), SO2, CR8R9 또는 NR10이고;
vi) n은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
vii) R1, R2, R3, R4, R8 및 R9은 수소, 산소, 하이드록실, NH2, SH, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R5, R7 및 R10은 수소, 하이드록실, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택되며, R6는 수소, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼이고;
viii) hAr2는 수소, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 R30에 의해 임의로 치환된 페닐 고리이다.
본 발명의 다른 관련된 양태는 화학식 I의 화합물의 "Y" 그룹을 함유하지 않고 화학식
Figure 112007064401556-pct00010
[위 화학식에서,
i) Ar은 벤젠 고리 및 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 방향족 고리(각각의 방향족 고리에는 1, 2 또는 3개의 R20 치환체 라디칼이 임의로 결합되고, 각각의 R20 라디칼은 하이드록실, NH2, NO2, SH, SO3H, P(O)(OH)2, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택된다)를 포함하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고;
ii) hAr1은 산소, 황 및/또는 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리 라디칼(여기서, 헤테로 방향족 고리의 나머지 구성원들은 CR6, N, NR7으로부터 독립적으로 선택된다)이고;
iii) X는 O, S, S(O), SO2, CR8R9 또는 NR10이고;
iv) n은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
v) R3, R4, R8 및 R9은 수소, 산소, 하이드록실, NH2, SH, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼이고, R7 및 R10은 수소, 하이드록실, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택되며, R6는 수소, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼이고;
vi) hAr2는 1개 이상의 고리 탄소 원자와 1개 이상의 고리 질소 원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리(여기서, 헤테로아릴 고리의 나머지 구성원들은 CR30, N, NR31, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R30은 수소, 하이드록실, NH2, NO2, SH, SO3H, P(O)(OH)2, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 R31은 수소, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택된다)이다]로 표시되는 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 식용으로 허용되는 이의 염의 적어도 감칠맛 조절량을 포함하는 맛 개선된 식용 조성물을 제공한다.
다른 관련 양태에서, 화학식 I의 화합물은 hAr1 라디칼이 5원의 헤테로아릴 라디칼인 화학식 IA의 화합물 또는 식용으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
화학식 IA
Figure 112007064401556-pct00011
위 화학식에서,
i) n'는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고, 각각의 R20은 하이드록시, SH, NH2, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
ii) n"는 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R30은 하이드록시, SH, NH2, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
iii) X는 NH, O, S, S(O), SO2, 또는 CH2이고,
iv) Ar은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티오푸라닐, 피롤릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 또는 벤조피롤릴 고리이고,
v) hAr1은 화학식
Figure 112007064401556-pct00012
[위 화학식에서, (1) X1은 NH, O, 또는 S이고,
(2) X2는 N 또는 CR6(여기서, R6는 수소, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼이다)이고,
(3) X3는 N 또는 CR6(여기서, R6는 수소, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼이다)이다]를 갖고,
vi) hAr2는 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐 고리이다.
상기 정의된 연결형 헤테로아릴 화합물 및 그의 하위 부류들은 이전에 알려지지 않은 화합물 및/또는 하위 부류들을 포함하고, 종래 기술에서 다른 용도와 관련하여 이미 보고됐을 수 있는 일부의 화합물들도 포함한다. 그러나 본 출원인들의 지식과 믿음으로는, 상기된 화합물 및 이들의 각종 하위 부류들이 본 명세서에 기재된 바와 같은 예상외의 낮은 농도에서 식용 조성물의 감칠맛을 개선, 증가 및/또는 향상시키는 데에 유용하다는 사실을 종래 기술에서는 인식하지 못했다.
Ar 라디칼 및 그의 치환체
화학식 I의 화합물 및 그의 각종 하위 부류들의 Ar 라디칼은 (본 명세서에 정의된 바와 같이) 벤젠 고리 및 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 방향족 고리(이 방향족 고리는 Y 또는 hAr1 라디칼에 연결된 위치 이외의 아릴 또는 헤테로아릴 고리 라디칼의 임의의 위치에서 1, 2 또는 3개의 R20 치환체가 임의로 결합될 수 있다)를 포함하는 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 하위 부류의 여러 양태에서, Ar은 1개 이상의 벤젠 고리를 포함하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴 라디칼이다. Ar이 모노사이클릭 아릴인 경우, Ar 라디칼의 예로는,
Figure 112007064401556-pct00013
가 포함될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 하위 부류의 여러 양태에서, Ar은 화학식
Figure 112007064401556-pct00014
을 갖는다.
Ar이 비사이클릭 아릴 라디칼인 경우, Ar 라디칼의 예로는,
Figure 112007064401556-pct00015
Figure 112007064401556-pct00016
가 포함될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 하위 부류의 다른 양태에서, Ar은 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 방향족 고리를 포함하는 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴 라디칼이다. 6원 고리를 갖는 모노사이클릭 헤테로아릴 Ar 고리는 임의로 치환된 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐 고리를 포함하며, 그 예로는
Figure 112007064401556-pct00017
가 포함된다.
5원 고리를 갖는 모노사이클릭 헤테로아릴 Ar 고리는 임의로 치환된 푸라닐, 티오푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴 고리를 포함하며, 그 예로는
Figure 112007064401556-pct00018
Figure 112007064401556-pct00019
가 포함된다.
비사이클릭 헤테로아릴 Ar 고리 라디칼은 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐 또는 벤조피롤릴 라디칼과 같은 임의로 치환된 고리, 또는
Figure 112007064401556-pct00020
와 같은 다른 헤테로아릴 라디칼일 수 있다.
본 명세서에 설명된 화학식 I의 화합물 및 그의 각종 하위 부류들의 여러 양태에서, Ar 라디칼은 1, 2 또는 3개의 R20 치환체 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각각의 R20 라디칼은 하이드록실, NH2, SH, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택된다. 적합한 하위 부류의 C1-C4 유기 라디칼에는 알킬, 알콕실, 알콕시-알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, CN, CO2H, CHO, COR21, CO2R21, NHR21, NR21R21', SR21, S(O)R21, 및 SO2R21 라디칼(여기서, R21 및 R21'은 알킬로부터 독립적으로 선택된다)이 포함된다. 화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, R20 및/또는 R20' 라디칼은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 추가의 양태에서, R20 및/또는 R20' 라디칼은 메틸, 메톡시 및 에틸 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 여러 양태에서, Ar 고리 라디칼은 제한된 범위의 전체적 크기 및 분자량을 갖는 것이 바람직하다. 따라서, 일부의 양태에서 Ar 라디칼은 4 내지 16개의 탄소 원자, 또는 5 내지 12개의 탄소 원자, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 여러 양태에서, hAr1은 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리 라디칼이다. hAr1 헤테로아릴 라디칼은 hAr1 라디칼의 헤테로아릴 고리를 화학식 I의 화합물의 다른 라디칼에 연결시키는 결합을 형성하는 2개 이상의 고리 탄소 원자를 포함한다. hAr1 헤테로아릴 라디칼은 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로원자도 포함하며, 헤테로방향족 고리의 나머지 구성원들은 CR6, N, 및 NR7(여기서, R6 및 R7 라디칼은 추가로 후술된다)로부터 독립적으로 선택된다. 따라서, hAr1 라디칼은 0개와 같이 적거나 3개와 같이 많은 R6 및 R7 라디칼을 가질 수 있다. 헤테로아릴 고리의 탄소, 질소 및 황 원자의 모든 가능한 치환 패턴들과 화학적으로 적합하게 안정하고 식용으로 허용되는 이들의 임의의 치환체들은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해해야 한다.
hAr 1 라디칼
화학식 I의 화합물 및 그의 각종 하위 부류들의 hAr1 라디칼은 (본 명세서에 정의된 바와 같이) 1 또는 2개의 5 또는 6원 헤테로아릴 고리(이 고리는 hAr1을 Ar 및/또는 Y 라디칼, 및 X 라디칼에 결합시키는데 사용되는 위치 이외의 hAr1 헤테로아릴 고리 라디칼의 임의의 위치에 결합될 수 있는 1, 2, 또는 3개의 R6 또는 R7 치환체를 임의로 갖는다)를 포함하는 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴 라디칼이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 하위 부류의 일부 양태에서, hAr1 라디칼은 화학식
Figure 112007064401556-pct00021
(여기서, 임의의 R6 및 R6' 치환체 라디칼은 후술된 바와 같이 정의될 수 있다)의 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐 라디칼과 같은 임의로 치환된 6원의 헤테로아릴 라디칼이다.
화학식 I의 화합물의 여러 양태에서, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐 라디칼은 치환되지 않으나, 다음과 같이 임의의 형태로 이웃 그룹들에 결합될 수 있다.
Figure 112007064401556-pct00022
더욱 상세하게, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐 라디칼의 예로는 화학식
Figure 112007064401556-pct00023
의 라디칼들이 제한없이 포함된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 하위 부류의 일부 관련 양태에서, hAr1 라디칼은 푸라닐, 티오푸라닐 또는 피롤릴 라디칼과 같은 임의로 치환된 5원의 헤테로아릴 라디칼이며, 그 예로는 화학식
Figure 112007064401556-pct00024
가 제한없이 포함된다.
상기 열거된 hAr1 구조에서, R6 라디칼은 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼이다. C1-C4 유기 라디칼의 적합한 하위 부류에는 알킬, 알콕실, 알콕시-알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, CN, CO2H, CHO, COR21, CO2R21, NHR21, NR21R21', SR21, S(O)R21, 및 SO2R21 라디칼(여기서, R21 및 R21'은 독립적으로 선택된 알킬이다)이 포함된다. 일부의 양태에서, R6는 수소 또는 C1-C4 알킬 또는 알콕실 라디칼이다. 일부의 양태에서, R6 라디칼은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 다수의 양태에서, R6는 수소이다. 상기 열거된 hAr1 구조에서, R7은 수소 또는 C1-C4 알킬 라디칼일 수 있고, 다수의 양태에서 R7은 수소이다.
화학식 I의 화합물의 여러 양태에서, hAr1은 화학식
Figure 112007064401556-pct00025
(여기서, R7은 상기 정의된 바와 같다)을 갖는 임의로 치환된 디아졸 또는 트리아졸 라디칼이다. 다수의 이러한 양태에서, R7은 수소 또는 C1-C4 알킬, 더욱 바람직하게는 수소이다. 화학식 I의 화합물의 바람직한 특정 양태에서, hAr1은 화학식
Figure 112007064401556-pct00026
의 치환되지 않은 트리아졸이다.
온도, pH 및 다른 변수의 일부 조건하에서, 상기 열거된 것들과 같은 트리아졸 화합물을 포함하여 방향족 NH 또는 OH 그룹을 갖는 본 명세서에 언급된 다수의 헤테로아릴 화합물들은 상기 표시된 3개의 구조가 평형을 이루도록 토오토머화될 수 있으며 이러한 화학식 I의 화합물의 양태에서 실제의 화합물 시료는 이들 토오토머의 혼합물을 포함하는 경우가 많음을 알아야 한다. 따라서, 본 명세서 및/또는 첨부된 청구의 범위에 단 1종의 토오토머가 표시된 경우, 달리 언급이 없는 한 다른 토오토머들도 이러한 청구의 범위에 속하는 것으로 이해해야 한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 하위 부류의 다른 양태에서, hAr1 라디칼은 화학식
Figure 112007064401556-pct00027
의 테트라졸 라디칼일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 하위 부류의 일부 양태에서, hAr1은 화학식
Figure 112007064401556-pct00028
Figure 112007064401556-pct00029
중 어느 하나를 갖는 치환되지 않은 헤테로아릴 라디칼이다.
hAr 2 라디칼
화학식 I의 화합물의 여러 양태에서, hAr2는 X 및/또는 1개 이상의 CR3R4 그룹을 통해 상기 hAr1 라디칼에 연결된 임의로 치환된 페닐 라디칼 또는 임의로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리 라디칼이다.
화학식 I의 화합물의 동족체의 일부 양태에서, hAr2는 수소, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 R30 라디칼로 임의로 치환된 페닐 고리이다. 화학식 I의 화합물의 일부 양태에서, hAr2 라디칼은 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이고, hAr2 헤테로아릴 라디칼은 X 및 임의의 CR3R4 그룹에 결합된 1개 이상의 고리 탄소 원자와, 1개 이상의 추가의 고리 탄소 원자와, 1개 이상의 고리 질소 원자를 갖는다. 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리의 나머지 고리 구성원들은 CR30, N, NR31, O 및 S 라디칼의 원자가가 4n+2개의 "π" 전자를 갖는 완전 공액된 방향족 및 비편재된 헤테로아릴 고리를 형성하도록 선택되기만 한다면 CR30, N, NR31, O 및 S로부터 독립적으로 선택될 수 있으며, 선택 및/또는 조건은 유기 화학 분야의 숙련자들에 의해 쉽게 확인될 수 있다.
이러한 hAr2의 양태에서, 각각의 R30은 수소, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 각각의 R31은 수소, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택될 수 있다. C1-C4 유기 라디칼의 적합한 하위 부류로는 알킬, 알콕실, 알콕시-알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, CN, CO2H, CHO, COR21, CO2R21, NHR21, NR21R21', SR21, S(O)R21, 및 SO2R21 라디칼(여기서, R21 및 R21'은 독립적으로 선택된 알킬이다)이 포함된다. 일부의 양태에서, 각각의 R30은 수소 또는 C1-C4 알킬 또는 알콕실 라디칼로부터 독립적으로 선택된다. 일부의 양태에서, 각각의 R30 라디칼은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 일부의 양태에서, 각각의 R30 그룹은 수소이다. 상기 열거된 hAr2 구조에서, R31은 수소 또는 C1-C4 알킬 라디칼이고, 다수의 양태에서 R30은 수소이다.
본 발명의 일부 양태에서, hAr2는 화학식
Figure 112007064401556-pct00030
의 5원 헤테로아릴 라디칼이다.
본 발명의 바람직한 여러 양태에서, hAr2는 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐 라디칼과 같은 6원의 헤테로아릴 라디칼이고, 이 때 임의의 R30 라디칼은 하이드록시, SH, NH2, 할로겐, 알킬, 알콕실, 알콕시-알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, CN, CO2H, CHO, COR32, CO2R32 , NHR32, NR32R32' 또는 SR32 라디칼(여기서, R32 및 R32'는 독립적으로 선택된 알킬이다)로부터 독립적으로 선택된다. 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐 라디칼의 대표적인 화학식은 다음과 같다.
Figure 112007064401556-pct00031
바람직한 특정 양태에서, hAr2는 다음과 같은 2-피리딜, 2-피라지닐 또는 2-피리미디닐 라디칼이다.
Figure 112007064401556-pct00032
일부의 양태에서, hAr2 라디칼의 각각의 R30 및/또는 R30' 라디칼은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 다수의 양태에서, 각각의 R30은 수소(즉, n"은 0)이다.
바람직한 다수의 양태에서, hAr2는 다음과 같은 치환되지 않은 2-피리딜 라디칼이다.
Figure 112007064401556-pct00033
X, Y 및 (CR 3 R 4 ) 연결 그룹
상술한 바와 같이, hAr1, hAr2 및 Ar 고리 그룹은 이제 추가로 설명될 브릿징 또는 연결 그룹인 X, Y 및/또는 CR3R4에 의해 함께 연결될 수 있다. Ar 및 hAr1 그룹은 Ar과 hAr1을 브릿징 연결하는 이가 "Y" 원자 또는 그룹에 의해서 임의로 연결될 수 있다(m = 1일 때). Y 그룹은 일반적으로 Ar 고리에 연결되는 결합 1개와 hAr1 라디칼에 연결되는 다른 결합, 및 임의로 다른 치환체 그룹을 갖는 원자로 이루어지며, 제한없이 O, S, S(O), SO2, CR1R2, 또는 NR5를 포함한 다수의 구조를 가짐으로써 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.
Figure 112007064401556-pct00034
달리, 본 발명의 화합물의 여러 양태에서는 다음과 같이 m = 0, 즉 Y 그룹이 존재하지 않고 Ar 및 hAr1 고리가 서로 직접 결합/연결된다.
Figure 112007064401556-pct00035
"Y" 그룹과 달리, "X" 그룹은 화학식 I의 화합물에 전형적으로 존재하고, hAr1 그룹에 결합되며, CR3R4 및/또는 hAr2 헤테로아릴 고리 그룹에의 결합 또는 연결을 형성한다. 다시, X 그룹은 일반적으로 hAr1 고리에 연결되는 결합 1개와 CR3R4 및/또는 hAr2 헤테로아릴 고리 그룹에 연결되는 다른 결합, 및 임의로 다른 치환체 그룹을 갖는 이가 원자 또는 그룹으로 이루어짐으로써 hAr1과 CR3R4 및/또는 hAr2 헤테로아릴 고리 그룹 사이의 연결 또는 브릿지를 형성한다. X 그룹은 제한없이 O, S, S(O), SO2, CR8R9, 또는 NR10을 포함하는 다수의 구조를 가짐으로써 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.
Figure 112007064401556-pct00036
Figure 112007064401556-pct00037
일부의 양태에서, X는 S, NH, 또는 O이고, 바람직한 다수의 양태에서 X는 S이다.
마지막으로, CR3R4 그룹은 X 그룹에 결합하여 그를 hAr2 헤테로아릴 고리에 결합 또는 연결하는 임의의(즉, n은 0, 1, 2 또는 3일 수 있다) 브릿지 그룹이다. 청구의 범위에 명확한 상반적 표시가 없다면, 주어진 분자에 1개 이상의 CR3R4 그룹이 존재할 경우 R3 및 R4 치환체는 존재하는 각각의 CR3R4 그룹에 대해 독립적으로 선택될 수 있다고 이해해야 한다. 일부의 양태에서, n은 2로써 화학식
Figure 112007064401556-pct00038
의 화합물을 생성한다.
다수의 양태에서, n은 1로써 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물의 하위 부류를 생성한다.
Figure 112007064401556-pct00039
다수의 양태에서, m은 0이고 n은 1로써 하기 구조를 갖는 화학식 I의 화합물의 하위 부류를 생성한다.
Figure 112007064401556-pct00040
상기 논의에서, 특정한 R1-R10 치환체 그룹들은 화학식 I의 연결형 헤테로아릴 화합물의 다른 특징들과 관련하여 정의되었다. 일반적으로, 각각의 치환체 그룹들은 다른 그룹들로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 더욱 상세하게, R1, R2, R3, R4, R8 및 R9는 수소, 산소, 하이드록실, NH2, SH 또는 할로겐(불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 또는 C1-C4 유기 라디칼을 포함하는 무기 라디칼 또는 그룹들로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R7 및 R10은 수소, 하이드록실, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택될 수 있고, R6는 수소, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼일 수 있다. 적합한 C1-C4 유기 라디칼에는 제한없이 알킬, 알콕실, 알콕시-알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, CN, CO2H, CHO, CORx, CO2Rx, NHRx, NRxRx', SRx, S(O)Rx, 및 SO2Rx(여기서, Rx는 알킬이다)와 같은 특정한 아속의 유기 라디칼들이 포함된다. 일부의 양태에서, C1-C4 유기 라디칼은 NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 및 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 선택된다. 다수의 양태에서, R1-R10 중 어느 하나 또는 모두는 수소이다.
화학식 I의 연결형 헤테로아릴 화합물의 바람직한 특정 양태에서, m = 0이고(즉, Y 그룹은 존재하지 않는다), n = 1이며, R3와 R4 그룹은 수소로써 X와 hAr2 고리를 연결하는 단순한 메틸렌 그룹을 형성하고, Ar, hAr1 및 hAr2는 바람직한 특정의 방향족 고리계에 제한됨으로써 화학식 IA의 바람직한 연결형 헤테로아릴 화합물을 형성한다.
화학식 IA
Figure 112007064401556-pct00041
위 화학식에서,
i) n'는 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R20은 하이드록시, SH, NH2, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
ii) n"는 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R30은 하이드록시, SH, NH2, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
iii) X는 NH, O, S, S(O), SO2, 또는 CH2이고,
iv) Ar은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티오푸라닐, 피롤릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 또는 벤조피롤릴 고리이고,
v) hAr1은 화학식
Figure 112007064401556-pct00042
[위 화학식에서, (1) X1은 NH, O, 또는 S이고,
(2) X2는 N 또는 CR6(여기서, R6는 수소, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼이다)이고,
(3) X3는 N 또는 CR6(여기서, R6는 수소, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼이다)이다]를 갖고,
vi) hAr2는 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐 고리이다.
상기 화학식 IA의 화합물의 설명으로부터 명백한 바와 같이, hAr1 고리 라디칼은 X1, X2 및 X3 원자, 라디칼 또는 그룹의 선택/종류에 의해 정의되는 바와 같은 5원 헤테로아릴의 하위 부류이다. 보다 좁은 범위의 특정한 하위 부류에서, X1는 NH이다. 보다 좁은 범위의 다른 하위 부류에서, X2는 N 또는 CH이고, X3는 독립적으로 N 또는 CH이다. 바람직한 일부의 하위 부류에서, X2 및 X3는 N이다.
다른 바람직한 하위 부류에서, X1은 NH이고 X2 및 X3는 N으로, 생성되는 hAr1 고리는 화학식
Figure 112007064401556-pct00043
의 트리아졸 고리 라디칼이다(적어도 일부의 조건하에서는 토오토머화가 일어나 화학식 IA의 화합물에서 3종의 트리아졸 그룹의 혼합물을 생성한다).
추가로, 화학식 IA의 화합물의 일부 양태에서, Ar은 바람직하게는 페닐 또는 푸라닐 라디칼이고, X 그룹은 S, NH 또는 O, 더욱 바람직하게는 S 또는 O이다. 화학식 IA의 화합물의 바람직한 일부 양태에서, hAr2는 화학식
Figure 112007064401556-pct00044
(여기서, n"은 바람직하게는 1 또는 0이다)의 2-피리디닐 라디칼이다.
화학식 IA의 화합물의 여러 양태에서, R20 및/또는 R30 라디칼은 하이드록시, SH, NH2, 할로겐, 알킬, 알콕실, 알콕시-알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, CN, CO2H, CHO, CORx, CO2Rx, NHRx, NRxRx', 또는 SRx 라디칼(여기서, Rx는 알킬이다)로부터 독립적으로 선택되고, 더욱 바람직하게 R20 및/또는 R30 라디칼은 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 하위 부류는 하기 화학식 IB의 트리아졸 화합물 또는 식용으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 IB
Figure 112007064401556-pct00045
위 화학식에서,
i) n'는 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R20은 하이드록시, SH, NH2, 할로겐, 및 알킬, 알콕실, 알콕시-알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, CN, CO2H, CHO, COR21, CO2R21, NHR21, NR21R21', 또는 SR21 라디칼(여기서, R21은 알킬이다)로부터 선택된 C1-C4 라디칼이고,
ii) n"는 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R30은 하이드록시, SH, NH2, 할로겐, 및 알킬, 알콕실, 알콕시-알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, CN, CO2H, CHO, COR32, CO2R32NHR32, NR32R32', 또는 SR32 라디칼(여기서, R32는 알킬이다)로부터 선택된 C1-C4 라디칼이고,
iii) X는 NH, O, S, S(O), SO2, 또는 CH2이고,
iv) Ar는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티오푸라닐, 또는 피롤릴 고리이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IC의 화합물 또는 식용으로 허용되는 이의 염으로 예시되는 바와 같이, hAr1이 트리아졸 고리이고 X 및 Y 연결 그룹이 모두 존재하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 IC
Figure 112007064401556-pct00046
위 화학식에서,
i) n'는 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R20은 하이드록실, SH, NH2, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
ii) n"는 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R30은 OH, SH, NH2, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
iii) X는 NH, O, S, S(O), SO2, 또는 CR8R9(여기서, R8 및 R9는 수소, 산소, 하이드록실, NH2, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택된다)이고,
iv) Y는 NH, O, S, S(O), SO2, 또는 CR8R9(여기서, R8 및 R9는 수소, 산소, 하이드록실, NH2, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택된다)이고,
v) Ar은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티오푸라닐, 또는 피롤릴 고리이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 ID의 화합물 또는 식용으로 허용되는 이의 염으로 예시되는 바와 같이, hAr1이 1 또는 2개의 질소 원자를 포함한 6원의 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 ID
Figure 112007064401556-pct00047
위 화학식에서,
i) n'는 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R20은 하이드록시, SH, NH2, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
ii) n"는 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R30은 하이드록시, SH, NH2, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
iii) X는 NH, O, S, S(O), SO2, 또는 CH2이고,
iv) Ar은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티오푸라닐, 피롤릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 또는 벤조피롤릴 고리이고,
v) hAr1은 화학식
Figure 112007064401556-pct00048
(여기서, R6 및 R6'는 수소, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼로부터 독립적으로 선택된다)를 갖고,
vi) hAr2는 피리딜, 피라지닐, 또는 피리미디닐 고리이다.
화학식 ID의 화합물의 일부 양태에서, Ar은 페닐 고리이고, n'는 1 또는 2이며, 각각의 R20은 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시 및 에톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 ID의 화합물의 다른 양태에서, Ar은 화학식
Figure 112007064401556-pct00049
의 그룹과 같이 알킬렌 디옥시 고리가 융합된 페닐 고리이다.
화학식 ID의 화합물의 일부 양태에서, Ar은 푸라닐 고리이고, n'는 1 또는 2이며, 각각의 R20은 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시 및 에톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 ID의 화합물의 일부 양태에서, hAr1은 화학식
Figure 112007064401556-pct00050
를 갖는 치환되지 않은 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 피리미디닐 라디칼이다.
화학식 ID의 화합물의 일부 양태에서, hAr2은 화학식
Figure 112007064401556-pct00051
(여기서, 각각의 R30은 존재하는 경우 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)를 갖는 임의로 치환된 피리딜 라디칼이다.
바람직하게는, 피리디닐 라디칼은 화학식
Figure 112011008674551-pct00052
(여기서, n"는 0 또는 1, 바람직하게는 n"는 0이다)을 갖는 2-피리디닐 라디칼이다.
상기 설명된 화학식 I의 화합물 및 그의 하위 부류 IA, IB, IC 및 ID의 여러 양태에서, 연결형 헤테로아릴 화합물은 다수의 생물학적 분자에 비교해서 바람직하게는 "소분자"로서 제조되며, 수용성 매질에 적어도 어느 정도 용해될 수 있고 관련 헤테로다이머 T1R1/T1R3 맛 수용체에 효과적으로 결합하기에 적합한 크기를 갖도록 이들의 전체적인 절대적 물리적 크기, 분자량 및 물리적 특성에 여러 가지 제한을 가질 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및 그의 각종 하위 부류들의 여러 양태에서, 화학식 I의 화합물의 분자량은 약 800g/몰 미만이어야 하고, 추가의 관련 양태에서 약 700g/몰, 600g/몰, 500g/몰, 450g/몰, 400g/몰, 350g/몰, 또는 300g/몰 이하이어야 한다. 유사하게, 화학식 I의 화합물은 예를 들면 약 175 내지 약 500g/몰, 약 200 내지 약 450g/몰, 약 225 내지 약 400g/몰, 약 250 내지 약 350g/몰과 같은 바람직한 분자량 범위를 가질 수 있다.
화합물의 분자량 및/또는 친수성 특성은 본 발명의 화합물 내의 탄소 원자의 수에 제한을 둠으로써 변화시킬 수도 있다. 그에 따라서, 일부의 양태에서 화학식 I의 화합물은 10 내지 22개의 탄소 원자, 또는 12 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다.
추가로, 화학식 I의 화합물 및 그의 하위 부류 및 종류는 타액과 같은 수성의 생물학적 체액에 적어도 어느 정도 용해될 수 있도록 충분한 극성 및/또는 극성 관능 그룹들을 갖는다. 이러한 수용해도의 잘 알려진 지표는 n-옥탄올과 물 사이에서의 주어진 화합물의 분배 계수의 log10이며, 이 변수는 다수의 최신 화학 소프트웨어 패키지에 의해서 화합물의 구조로부터 컴퓨터 기반 연산으로 쉽고 빠르게 추정될 수 있어서, 대체로 최근에는 충분한 추정의 수용해도를 갖는 화합물을 "설계"하는 데에 실제로 화합물들을 합성할 필요는 없으나, 일단 유망한 후보 화합물이 합성되었다면 화합물의 수용해도를 실험적으로 확인하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 일부 양태에서, n-옥탄올과 물 사이에서 화합물의 분배 계수의 log10은 5.5 미만, 바람직하게는 5.0 미만, 또는 4.5 미만이다.
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 하위 부류의 여러 양태에 대하여, 후술되는 화학식 I의 화합물의 임의의 하위 부류 및/또는 종류는, 이들의 특정한 형태 또는 식용으로 허용되는 염 형태에서, 본 명세서에 설명된 공정 및/또는 방법, 또는 식용 또는 약용 제품이나 그의 전구체의 제조 분야의 숙련자들이 숙지하고 있는 다른 공정에 의해서 식용 제품 또는 그의 전구체와 함께 유효량으로 배합됨으로써 감칠맛이 개선된 식용 제품 또는 그의 전구체를 생성할 수 있음을 특별하게 고려해야 한다.
식용으로 허용되는 화합물, 이의 염, 및/또는 식용 조성물
다수의 화학식 I의 연결형 헤테로아릴 화합물 또는 그의 각종 하위 부류들은 산성 또는 염기성 그룹을 포함하며, 이들 산성 또는 염기성 그룹은 상응하는 식용의 산 또는 염기에 의해서 중화되어 식용으로 허용되는 염을 형성할 수 있고, 화학식 I의 화합물은 다수가 GRAS(일반 안전 물질)로 승인된 식용으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물을 포함하는 식용 조성물의 산성 또는 염기성 특성("pH")에 따라서 이들은 바람직하게는 식용으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 카복실산과 같은 산성 치환체 그룹을 갖는 화학식 I의 화합물은 용액 중에서 음이온성 카복실레이트의 형태로 존재(거의 중성인 생리학적 pH에서)하는 경향을 가질 것이며 따라서 바람직한 양태에서는 식용 및/또는 약제학적으로 허용되는 관련 양이온(이들 다수는 당업자들에게 알려져 있다)을 가질 것이다. 이러한 식용으로 허용되는 양이온에는 알칼리 금속 양이온(리튬, 나트륨 및 칼륨 양이온), 알칼리 토금속 양이온(마그네슘, 칼슘 등) 또는 암모늄(NH4)+ 또는 유기적으로 치환된 암모늄 양이온, 예를 들면, (R-NH3)+ 양이온이 포함된다.
아미노 그룹 또는 질소 원자 함유 헤테로사이클릭 고리와 같은 염기성 치환체 그룹을 갖는 화학식 I의 화합물은 실제로 용액 내에서 양이온성 암모늄 그룹의 형태로 존재(거의 중성인 생리학적 pH, 또는 다수의 식품에서 통상적인 산성 pH에서)하는 경향을 가질 것이며 따라서 바람직한 양태에서는 식용으로 허용되는 관련 음이온(이들 다수는 당업자들에게 알려져 있다)을 가질 것이다. 이러한 식용으로 허용되는 음이온 그룹에는 각종 카복실산의 음이온 형태(아세테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 지방산의 음이온 염 등), 할라이드(특히 플루오라이드 또는 클로라이드), 니트레이트, 포스페이트, 설페이트 등이 포함된다.
화학식 I의 연결형 헤테로아릴 화합물 및 그의 각종 하위 부류 및 이들의 염은 바람직하게는 식용으로 허용될 것이고(즉, 개선되지 않은 식용 조성물에 향상된 및/또는 만족스러운 감칠맛을 제공한다는 점에서 식품 또는 음료에 사용하기에 적합하다고 여겨질 것이고), 식용 조성물을 위한 향미제로서 사용될 때의 전형적인 저농도에서 독성을 갖거나 동물 또는 사람에게 불쾌하거나 바람직하지 못한 약물학적 또는 독성학적 효과를 일으키지 않을 것이다.
향미료 화합물이 식용으로 허용되는지를 증명하는 전형적인 방법은 향미 및 농축액 제조 협회(Flavor and Extract Manufacturers Association)의 전문가 패널이 화합물을 시험 및/또는 평가하고 "일반적으로 안전하다고 인정"("GRAS")하는 것이다. 향미료 화합물에 대한 FEMA/GRAS 평가 방법은 복잡하나 당업자들에게 잘 알려져 있다(참조: Smith 외, "GRAS Flavoring Substances 21", Food Technology, 57(5), 46~59쪽, 2003년 5월, 이 문헌의 전문을 본 명세서에 참조로 인용한다).
FEMA/GRAS 방법으로 평가하는 경우, 새로운 향미료 화합물은 전형적으로 특정한 분류의 식품에서 제안된 화합물의 최대 허용 농도보다 최소 100배 또는 1,000배 높은 농도로 약 90일 이상 동안 실험실용 쥐에 공급될 때 쥐에서 일어나는 불리한 독성 효과에 대해 시험된다. 예를 들면, 이러한 화학식 I의 화합물의 시험은, 화합물을 쥐의 먹이와 배합하고 이것을 90일 동안 약 100㎎/㎏(체중)/일의 농도로 Crl:CD(SD)IGS BR 쥐와 같은 실험실용 쥐에 공급한 후 쥐를 치사시키고 다양한 공지의 의학적 시험법을 사용하여 화학식 I의 화합물이 쥐에 불리한 독성 효과를 일으키지 않음을 증명하는 단계를 포함할 것이다.
화학식 I의 화합물은 적어도 대다수의 양태에서 현재는 동물 또는 사람의 질병을 치료하기 위한 독립적인 약제학적 또는 생물학적 활성을 갖는다고 알려지지 않았으며, 약제학적 활성제로서 투여 또는 시판될 목적을 갖지 않는다. 그럼에도 화학식 I의 연결형 헤테로아릴 화합물 및 그의 각종 하위 부류는 일부의 경우 비타민 강화 식용 조성물(예: 수프)과 같은 특정 형태의 "약제학적" 또는 "건강기능성" 조성물의 맛을 개선 또는 향상시키기 위한 향미료로서 사용 및 시판될 수 있고, 이러한 다수의 양태에서 본 발명의 화합물은 상기 건강기능성 조성물의 감칠맛을 향상시키기 위하여 종종 MSG 또는 다른 감칠맛 촉진 화합물과 함께 배합될 것이다.
상기 설명에 비추어, 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물이 질병의 치료를 위한 약제학적 또는 생물학적 활성을 갖는 것으로 이미 밝혀졌다면, 이러한 공지된 화합물의 사용을 포함한 식용 조성물의 감칠맛의 개선 방법의 청구 및 상술된 방법으로부터 얻은 식용 조성물의 청구와 관련하여, 본 발명과 관련한 이러한 방법 또는 식용 조성물의 추가의 양태들은 본 명세서에 청구된 방법 및 조성물이 MSG도 포함해야 한다는 설명을 포괄할 수 있다.
감칠맛 향상제로서의 본 발명의 화합물
화학식 I의 연결형 헤테로아릴 화합물 및 그의 각종 하위 부류 및 종류의 화합물들은 상술된 바와 같이 식용 제품을 위한 감칠맛의 향미료 화합물 또는 향미 개선제로서 사용된다. 본 명세서의 설명 및 실시예로부터 명백한 바와 같이, 다수의 화학식 I의 화합물은 약 100μM 이하의 농도에서 hT1R1/hT1R3 "감칠맛" 수용체의 작동제이다. 따라서, 다수의 화학식 I의 아미드 화합물은 MSG의 존재 여부에 관계없이 상당한 감칠맛의 향미를 갖기 때문에 독립적인 감칠맛 향미료 또는 향미 개선제로서의 유용성을 가질 수 있다.
그러나, 화학식 I의 화합물을 높은 농도로 투여할 때의 비용과 원치않는 건강상의 부작용을 최소화하기 위하여 이러한 인공 향미료는 가능한 한 적게 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 보다 낮은 농도에서 맛 수용체 작동제로서의 화학식 I의 화합물의 효능을 시험하여 최상의 화학식 I의 연결형 헤테로아릴 화합물을 찾아내는 것이 바람직하다. 후술되는 국제 공개 WO 제03/001876호 및 미국 특허 공개 US 제2003-0232407 A1호(본 명세서에 참조로서 인용된다)에 기재된 바와 같이, hT1R1/hT1R3 "감칠맛" 수용체에 대한 화합물의 작동 활성을 측정하기 위한 실험 방법이 현재 존재한다. 이러한 측정법은 전형적으로는 화합물이 관련 수용체의 50% 활성화를 일으킬 때의 농도인 "EC50"을 측정한다.
바람직하게는, 감칠맛 개선제인 화학식 I의 연결형 헤테로아릴 화합물은 hT1R1/hT1R3 수용체에 대해 약 10μM 미만의 EC50을 갖는다. 더욱 바람직하게, 이러한 화합물은 hT1R1/hT1R3 수용체에 대해 약 5μM , 3μM, 2μM, 1μM 또는 0.5μM 미만의 EC50을 갖는다.
일부의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 hT1R1/hT1R3 수용체에 대한 모노나트륨 글루타메이트의 작동 활성의 감칠맛 조절제 또는 향상제이다. 이른바 EC50 비율에 대한 분석 방법, 즉 MSG를 함유한 물에 화학식 I의 화합물을 용해시키고, 아미드 화합물이 유효 hT1R1/hT1R3 수용체의 50%를 활성화하는 데에 요구되는 MSG의 양을 감소시키는 정도를 측정하는 방법이 아래에서 설명된다. 바람직하게, 화학식 I의 화합물은 약 1μM의 연결형 헤테로아릴 화합물을 포함한 수용액에 용해될 때, HEK293-Gα15 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 수용체에 대한 모노나트륨 글루타메이트의 EC50 관측치를 50% 이상 감소시킬 것이며, 다시 말해 화합물은 2.0 이상, 바람직하게는 3.0, 5.0 또는 7.0의 EC50 비율을 가질 것이다.
상기 확인된 분석법은 감칠맛의 개선 또는 향상 특성에 대한 화학식 I의 화합물의 최대의 효능을 확인하는 데에 유용하고 이러한 분석의 결과는 동물과 사람의 실제적인 감칠맛 인지와 친밀하게 상관된다고 믿어지지만, 궁극적으로 분석의 결과는 적어도 화학식 I의 화합물의 최대의 효능에 대해서는 사람의 맛 시험에 의해 확인될 수 있다. 이러한 사람의 맛 시험은 후보 화합물 수용액을 대조 수용액에 비교해서 맛을 보거나, 실제 식품 조성물 중의 본 발명의 화합물을 맛봄으로써 충분하게 정량화 및 제어될 수 있다.
따라서, 감칠맛 개선제의 보다 높은 효능을 확인하기 위해서는, 임의의 특정한 화학식 I의 연결형 헤테로아릴 화합물 또는 그의 하위 부류 1종의 감칠맛 개선량을 포함한 수용액이 8명 이상의 맛 시험자로 구성된 패널의 대다수에 의해 감칠맛을 갖는다고 판단될 것이다.
이와 관련하여, 감칠맛 향상제의 보다 높은 효능을 확인하기 위해서는, 화학식 I의 화합물의 감칠맛 개선량과 12mM 모노나트륨 글루타메이트를 포함한 수용액이 8명 이상의 맛 시험자로 구성된 패널의 대다수에 의해 12mM 모노나트륨 글루타메이트를 포함한 대조 수용액에 비해서 증가된 감칠맛을 갖는다고 평가될 것이다. 바람직하게, 감칠맛 향상제의 보다 높은 효능을 확인하기 위해서는, 화학식 I의 화합물의 감칠맛 개선량(바람직하게는 약 30, 10, 5 또는 2ppm)과 12mM 모노나트륨 글루타메이트를 포함한 수용액이 8명 이상의 맛 시험자로 구성된 패널의 대다수에 의해 12mM 모노나트륨 글루타메이트와 100μM 이노신 모노포스페이트를 포함한 대조 수용액에 비해서 증가된 감칠맛을 갖는다고 평가될 것이다.
식용 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도
화학식 I의 화합물 및 그의 각종 하위 부류 및 종류의 화합물, 식용으로 허용되는 이들의 염 및 조성물로부터 제조된 향미료, 향미 개선제, 향미제, 향미 향상제, 감칠맛("우마미") 향미제 및/또는 향상제는 감칠맛을 내는 화합물, 특히 MSG, IMP 또는 GMP가 통상적으로 사용되는 식품, 음료 및 다른 식용 조성물에 사용될 수 있다. 이러한 조성물에는 사람과 동물이 소비하기 위한 조성물이 포함된다. 여기에는 농업용 동물, 애완 동물 및 동물원 동물이 소비하기 위한 식품 또는 음료(액체)가 포함된다.
식용 조성물(즉, 식품 또는 음료, 또는 이들의 전구체 또는 향미 개선제)의 제조 판매 분야의 기술자들은 다양한 종류 및 하위 부류의 식용 조성물들을 잘 알고 있으며, 각종 식용 조성물을 제조하고 판매하기 위하여 노력하면서 이러한 식용 조성물에 관련된 잘 알려진 기술 용어들을 이용한다. 이러한 기술 용어들을 아래에 열거하며, 화학식 I의 화합물의 각종 하위 부류 및 종류는 단독으로 또는 그의 모든 적합한 배합물 또는 혼합물로서 하기 열거된 식용 조성물들의 감칠맛을 개선 또는 향상시키는 데에 사용될 수 있음을 특별히 주지해야 한다.
1종 이상의 과자류, 쵸콜렛 과자류, 타블렛(tablets), 카운트라인(countlines), 백 셀프라인/소프트라인(bagged selflines/softlines), 상자에 담긴 어서트먼트(assortments), 상자에 담긴 표준 어서트먼트, 트위스트 포장 미니어쳐, 조미 쵸콜렛, 장난감이 든 쵸콜렛, 알파조(alfajores), 다른 쵸콜렛 과자류, 민트, 표준 민트, 분말 민트, 단단한 사탕류, 향정, 검, 젤리 및 씹는 과자, 태피, 카라멜 및 누가, 약용 과자류, 막대 사탕, 감초, 다른 당 과자류, 검, 츄잉검, 설탕 첨가 검, 무설탕 검, 기능성 검, 풍선검, 빵, 포장/공산품 빵, 비포장/즉석 빵, 패스츄리, 케이크, 포장/공산품 케이크, 비포장/즉석 케이크, 쿠키, 쵸콜렛이 덮힌 비스킷, 샌드위치 비스킷, 필드(filled) 비스킷, 감칠맛 비스킷 및 크래커, 빵 대용물, 아침식사용 시리얼, 즉석 시리얼, 가족 아침식사용 시리얼, 플래이크, 뮤즐리, 기타 즉석 시리얼, 어린이 아침식사용 시리얼, 핫 시리얼, 아이스크림, 임펄스(impulse) 아이스크림, 일인분 유제 아이스크림, 일인분 워터 아이스크림, 멀티팩 유제 아이스크림, 멀티팩 워터 아이스크림, 테이크홈 아이스크림, 테이크홈 유제 아이스크림, 아이스크림 디저트, 벌크 아이스크림, 테이크홈 워터 아이스크림, 냉동 요구르트, 수제 아이스크림, 유제품, 우유, 신선/저온 살균 우유, 전지 신선/저온 살균 우유, 지방분을 일부 뺀 신선/저온 살균 우유, 장기 보존용/초고온 처리 우유, 전지 장기 보관용/초고온 처리 우유, 지방분을 일부 뺀 장기 보존용/초고온 처리 우유, 무지방 장기 보존용/초고온 처리 우유, 염소 우유, 농축 우유, 플레인 농축 우유, 기능성 및 기타 착향 농축 우유, 착향 우유 음료, 유제 착향 우유 음료, 과일 쥬스를 함유한 착향 우유 음료, 두유, 사워 밀크 드링크, 발효 유제 음료, 커피 크림 대용품, 분유, 착향 분유 음료, 크림, 치즈, 가공 치즈, 스프레드 가공 치즈, 언스프레드 가공 치즈, 비가공 치즈, 스프레드 비가공 치즈, 하드 치즈, 포장된 하드 치즈, 비포장 하드 치즈, 요구르트, 플레인/천연 요구르트, 착향 요구르트, 과일 요구르트, 프로바이오틱 요구르트, 드링킹 요구르트, 레귤러 드링킹 요구르트, 프로바이오틱 드링킹 요구르트, 냉동 및 보존 처리된 디저트, 유제품 디저트, 콩 디저트, 냉장 스낵, 프로마주 프레 및 쿠아르크, 플레인 프로마주 프레 및 쿠아르크, 착향 프로마주 프레 및 쿠아르크, 감칠맛이 나는 프로마주 프레 및 쿠아르크, 달고 감칠맛 나는 스낵, 과일 스낵, 칩, 압출성형 스낵, 또띠아/콘칩, 팝콘, 프리첼, 너트, 기타의 달고 감칠맛 나는 스낵, 스낵바, 그라노라 바, 아침식사용 바, 에너지 바, 과일 바, 다른 스낵 바, 식사 대용 제품, 슬리밍 제품, 원기회복 음료, 즉석 식품, 캔으로 된 즉석 식품, 냉동 즉석 식품, 건조 즉석 식품, 냉장 즉석 식품, 디너 믹스, 냉동 피자, 냉장 피자, 수프, 캔 수프, 건조 수프, 인스턴트 수프, 냉장 수프, 초고온 처리 수프, 냉동 수프, 파스타, 캔 파스타, 건조 파스타, 냉장/신선 파스타, 면, 플레인 면, 인스턴트 면, 컵/사발 인스턴트 면, 파우치 인스턴트 면, 냉장 면, 스낵 면, 캔 식품, 캔 육류 및 육류 제품, 캔 생선/해산물, 캔 야채, 캔 토마토, 캔 콩, 캔 과일, 캔 즉석 식품, 캔 수프, 캔 파스타, 다른 캔 식품, 냉동 식품, 냉가공 적색육, 냉가공 가금류, 냉가공 생선/해산물, 냉가공 야채, 냉동 육류 대용물, 냉동 감자, 오븐에 구운 감자칩, 오븐에 구운 다른 감자 제품, 오븐에 굽지 않는 냉동 감자, 냉동 빵류, 냉동 디저트, 냉동 즉석 식품, 냉동 피자, 냉동 수프, 냉동 면, 다른 냉동 식품, 건조 식품, 디저트 믹스, 건조 즉석 식품, 건조 수프, 인스턴트 수프, 건조 파스타, 플레인 면, 인스턴트 면, 컵/사발 인스턴트 면, 파우치 인스턴트 면, 냉장 식품, 냉장 가공육, 냉장 생선/해산물 제품, 냉장 가공 생선, 냉장 코팅 생선, 냉장 훈제 생선, 냉장 런치 키트, 냉장 즉석 식품, 냉장 피자, 냉장 수프, 냉장/신선 파스타, 냉장 면, 유지, 올리브유, 야채 및 종자유, 조리용 지방, 버터, 마가린, 스프레드 유지, 기능성 스프레드 유지, 소스, 드레싱 및 조미료, 토마토 페이스트 및 퓨레, 부용/스톡 큐브, 스톡 큐브, 그레이비 그래뉼, 액상 스톡 및 폰즈, 허브 및 향신료, 발효 소스, 대두 소스, 파스타 소스, 액상 소스, 건조 소스/분말 믹스, 케첩, 마요네즈, 레귤러 마요네즈, 머스터드, 샐러드 드레싱, 레귤러 샐러드 드레싱, 저지방 샐러드 드레싱, 비니그레트, 딥 소스, 절임 제품, 다른 소스, 드레싱 및 조미료, 유아식, 조제 분유, 표준 조제 분유, 성장기 조제 분유, 유아용 조제 분유, 저자극성 조제 분유, 조리된 유아식, 건조 유아식, 다른 유아식, 스프레드, 잼 및 보존료, 꿀, 쵸콜렛 스프레드, 너트 스프레드 및 효모 스프레드.
바람직하게, 화학식 I의 화합물은 과자류, 빵류, 아이스크림, 유제품, 스낵, 스낵 바, 식사 대용 제품, 조리가공 즉석 식품, 수프, 파스타, 면, 캔 식품, 냉동 식품, 건조 식품, 냉장 식품, 유지, 유아식, 또는 스프레드 또는 이들의 혼합물과 같은 1종 이상의 식용 조성물의 감칠맛을 개선 또는 향상시키는 데에 사용될 수 있다.
일반적으로는, 상기 설명된 화학식 I의 범위에 속하는 화합물 또는 그의 각종 하위 부류 1종 이상을 충분한 양으로 함유함으로써 "감칠맛"과 같은 목적하는 향미 또는 맛의 특성을 갖는 섭취가능한 조성물이 제조될 것이다.
전형적으로, 본 명세서에 설명된 방법을 통해서 사람 또는 동물, 또는 제제 시험의 경우 8명 이상의 맛 시험자로 구성된 패널의 대다수에 의해서 감칠맛이 개선된 식용 제품이 화학식 I의 화합물을 사용하지 않고서 제조된 식용 제품에 비해 증가된 감칠맛을 갖는다고 판단되도록 화학식 I의 화합물 1종 이상의 감칠맛 조절량이 식용 제품에 첨가될 것이다.
식용 제품 또는 조성물의 향미를 조절하거나 향상시키는 데에 필요한 감칠맛 향미제의 농도는 섭취가능한 조성물의 특정한 형태, 감칠맛을 내는 기존 화합물 및 그의 농도, 기존 MSG의 양, 및 감칠맛을 내는 이들 화합물에 미치는 특정 화합물의 향상 효과를 포함한 다수의 인자들에 따라서 당연히 달라질 것이다. 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 중요한 용도는 다른 천연 또는 합성의 감칠맛 촉진제, 특히 MSG의 감칠맛 또는 다른 맛 특성을 조절(향상 또는 억제 포함)하는 것이다. 이러한 감칠맛의 향상을 제공하기 위해 사용되는 화학식 I의 화합물의 농도는 약 0.001ppm 내지 100ppm과 같이 넓은 범위, 또는 약 0.1ppm 내지 약 10ppm, 약 0.01ppm 내지 약 30ppm, 약 0.05ppm 내지 약 15ppm, 약 0.1ppm 내지 약 5ppm, 또는 약 0.1ppm 내지 약 3ppm과 같이 보다 좁은 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 첨가될 수 있는 식품 및 음료의 예로는 액상 스프류, 건조된 조리 식품류, 음료류, 냉동 식품류, 스낵류, 및 조미료 및 조미료 배합물이 포함된다.
"액상 수프류"란 냉동 수프를 포함하는, 농도 또는 용기와 무관한 액상/액체 수프를 의미한다. 이 정의의 목적상 수프(들)란 육류, 가금류, 어류, 채소, 곡물, 과일 또는 다른 재료로부터 제조되고 이러한 재료의 일부 또는 전부가 눈에 보이는 조각으로 포함될 수 있는 액체 상태로 조리된 식품을 의미한다. 이것은 맑거나(브로스) 걸쭉할 수 있고(차우더), 부드럽거나, 퓨레 또는 천키일 수 있으며, 즉시 먹을 수 있거나 반농축 또는 농축 형태일 수 있고, 식사의 전채 요리 또는 메인 요리로서, 또는 식사 중간에 음료와 같이 뜨겁거나 차게 하여 먹을 수 있다. 수프는 다른 식사를 만들기 위한 재료로서 사용될 수 있으며 브로스(콘소메)로부터 소스(크림 또는 치즈가 기본이 되는 수프)에 이르기까지 다양할 수 있다.
"건조된 조리 식품류"란 (i) 완제품 또는 식재료로서 따로 판매되는 분말, 과립, 페이스트 또는 농축액 제품(압축된 입방형, 판형, 분말 또는 과립 형태의 농축된 부용, 부용, 및 부용과 유사한 제품을 포함), 소스 및 요리 믹스와 같은 조리 보조 제품(기술과 무관), (ii) 건조 및 냉동 건조된 수프, 예를 들면, 건조된 수프 믹스, 건조된 인스턴트 수프, 건조된 조리식 수프, 레디메이드(ready-made) 요리, 식사 및 파스타, 감자 및 밥 요리를 포함한 일인용 앙트레의 건조 또는 주위 조리식과 같은 식사 해결 (meal solutions) 제품, 및 (iii) 완제품 또는 식재료로서 판매되는 건조, 액상 또는 냉동 형태의 조미료, 마리네이드, 샐러드 드레싱, 샐러드 토핑, 딥 소스, 브레딩, 배터 믹스(batter mixes), 보존 처리된 스프레드, 바베큐 소스, 액상 요리 믹스, 농축액, 소스 또는 샐러드용 요리 믹스를 포함한 소스 믹스와 같은 식사 장식 (meal embellishment) 제품을 의미한다.
"음료류"란 바로 마실 수 있거나 건조 분말 형태로 된 알코올 및 비알코올 음료를 제한없이 포함하는 음료, 음료 믹스 및 농축액을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물이 첨가될 수 있는 식품 및 음료의 다른 예로는 탄산 및 비탄산 음료, 예를 들면, 소다, 과일 또는 야채 쥬스, 알코올 및 비알코올 음료, 사탕 과자류, 예를 들면, 케이크, 쿠키, 파이, 사탕, 츄잉검, 젤라틴, 아이스크림, 셔벗, 푸딩, 잼, 젤리, 샐러드 드레싱 및 다른 조미료, 시리얼 및 다른 아침식사용 식품, 과일 캔 및 과일 소스 등이 포함된다.
추가로, 본 발명의 화합물은 식품 및 음료에 첨가하기 위한 향미 제품에 사용될 수도 있다. 바람직한 경우, 조성물은 감칠맛 촉진제와 같은 다른 향미 또는 맛 개선제를 포함할 것이다.
따라서, 일부의 양태에서 본 발명은,
a) 1종 이상의 식용 제품 또는 그의 전구체를 제공하는 단계와,
i. 식용 제품 또는 그의 전구체를 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 하위 부류 또는 식용으로 허용되는 이의 염의 적어도 감칠맛 조절량과 배합하여 개선된 식용 제품을 형성하는 단계를 포함하는, 식용 제품의 감칠맛을 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 이러한 방법, 및 당업자들에게 잘 알려진 유사한 식용 제품의 제조 방법에 의해 제조된 개선된 식용 제품도 제공하여, 이러한 조성물이 MSG를 포함하고 조성물에 존재하는 MSG를 위한 감칠맛 향상제로서 화합물이 사용되는 경우가 특히 해당된다.
화학식 I의 아미드 화합물 및 그의 각종 하위 부류는 전세계적으로 또는 식용 또는 약용 제품의 제조자들에게 알려진 무수한 방법으로 식용 또는 약용 제품 또는 그의 전구체와 함께 배합되거나 사용될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 중성, 산성 또는 염기성 pH의 물, 과일 또는 야채 쥬스, 식초, 마리네이드, 맥주, 와인, 우유 또는 연유와 같은 천연 물/지방 유화액, 식용유 및 쇼트닝, 지방산, 프로필렌 글리콜의 특정한 저분자량 올리고머, 지방산의 글리세릴 에스테르, 및 이러한 소수성 물질들의 수성 매질 중의 분산액 또는 유화액, 염화나트륨과 같은 염, 야채 분말, 에탄올과 같은 용매, 야채 분말 또는 가루와 같은 고체 식용 희석제 등과 같은 식용으로 허용되는 다수의 공지된 액체, 고체 또는 다른 담체 중 어느 하나에 용해 또는 분산시킨 후, 식용 또는 약용 제품의 전구체와 함께 배합하거나 식용 또는 약용 제품에 직접 사용할 수 있다.
화학식 I의 연결형 헤테로아릴 화합물의 제조
본 발명의 화합물을 제조하는 데에 사용되는 출발 재료, 즉 화학식 I의 연결형 헤테로아릴 화합물의 여러 가지 구조적 하위 부류 및 종류의 합성 전구체들, 특히 유기 카복실산 및 벤조산, 이소시아네이트, 및 각종 아민, 아닐린, 아미노산 등은 종종 공지된 화합물들이거나, 문헌에 설명된 공지의 방법에 의해서 합성될 수 있거나, 당업자들에게 잘 알려진 여러 제조원들(예: Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri USA 및 세계 여러 곳에 지사를 둔 이들의 계열 회사인 Fluka and Riedel-de Haen, 및 Fisher Scientific, TCI America of Philadelphia, PA, ChemDiv of San Diego, CA, Chembridge of San Diego, CA, Asinex of Moscow, Russia, SPECS/BIOSPECS of the Netherlands, Maybridge of Cornwall, England, Acros, TimTec of Russia, Comgenex of South San Francisco, CA, 및 ASDI Biosciences of Newark, DE와 같은 잘 알려진 다른 화학 회사들)로부터 상업적으로 구입될 수 있다.
유기 화학 분야의 기술자는 추가의 지시 없이도 여러 출발 재료의 합성과 후속의 처리를 쉽게 수행할 수 있으며, 즉 기술자의 영역과 실행 범위 내에서 다수의 목적하는 처리가 충분히 수행된다고 인식된다. 여기에는 카보닐 화합물의 상응하는 알코올로의 환원, 산화, 아실화, 친전자성 및 친핵성 방향족 치환, 에테르화, 에스테르화, 비누화, 질화, 수소화, 환원성 아민화 등이 포함된다. 이러한 처리는 표준 문헌들[참조: March 저, Advanced Organic Chemistry(제3판, 1985, Wiley-Interscience, New York), Feiser 및 Feiser 저, Reagents for Organic Synthesis], 및 Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl)의 여러 간행물 및 출판물 등에서 논의된다. 다양하게 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 아릴 고리(Ar, hAr1 및/또는 hAr2의 전구체)를 포함한 출발 재료의 여러 일반적 제조 방법들은 문헌에서 찾을 수 있다[참조: Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), 출판사: Georg Thieme Verlag, Stuttgart]. 상기 인용된 문헌들은 유기 화합물 및 이들의 전구체의 합성 방법에 관한 교시에 대해 그 전문이 본 명세서에 참조로서 인용된다.
특정한 반응들은 다른 관능기가 분자 내에서 차단 또는 보호됨으로써 원치않는 임의의 부반응을 막고/거나 반응 수율이 증가될 때 가장 잘 이루어진다는 것도 당업자는 쉽게 이해할 것이다. 당업자는 이러한 증가된 수율을 달성하거나 원치않는 반응을 막기 위하여 보호 그룹을 사용하는 경우가 종종 있다. 이러한 반응들은 문헌에 기재되어 있으며 당업자가 숙지하고 있다. 이러한 처리의 다수의 예들은 문헌에서 찾을 수 있다[참조: T. Greene 및 P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 제3판, John Wiley & Sons (1999)].
실시예 등에 사용되는 하기 약어들은 다음과 같은 의미를 갖는다.
CH3CN = 아세토니트릴
CHCl3 = 클로로포름
DIC = N,N'-디이소프로필카보디이미드
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMAP = 4-(디메틸아미노)-피리딘
DMF = N,N-디메틸포름아미드
EDCI = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
DCM = 디클로로메탄
ESIMS = 전자 분사 질량 분광계
Et3N = 트리에틸아민
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에틸 알코올
Fmoc = N-(9-플루오레닐메톡시카보닐-
HCl = 염화수소산
H2SO4 = 황산
HOBt = 1-하이드록시벤조트리아졸
MeOH = 메틸 알코올
MgSO4 = 마그네슘 설페이트
NaHCO3 = 소듐 비카보네이트
NaOH = 소듐 하이드록사이드
Na2SO4 = 소듐 설페이트
Ph = 페닐
r.t.= 실온
SPOS = 고체상 유기 합성
THF = 테트라하이드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
알킬 그룹의 약어
Me = 메틸
Et = 에틸
n-Pr = 노르말 프로필
i-Pr = 이소프로필
n-Bu = 노르말 부틸
i-Bu = 이소부틸
t-Bu = 3급 부틸
s-Bu = 2급 부틸
n-Pen = 노르말 펜틸
i-Pen = 이소펜틸
n-Hex = 노르말 헥실
i-Hex = 이소헥실
중합체 지지된 반응물의 약어
PS-트리스아민 = 트리스-(2-아미노에틸)아민 폴리스티렌
PS-NCO = 메틸이소시아네이트 폴리스티렌
PS-TsNHNH2 = 톨루엔설포닐하이드라존 폴리스티렌
화학식 I의 헤테로아릴 화합물의 제조예
반응도 1A : 3,5-이치환-1H-1,2,4-트리아졸의 제조 방법
Figure 112011008674551-pct00150
반응도 1A에서 보는 바와 같이, Ar 라디칼의 카복실산 유도체는 산 클로라이드(방법 A) 또는 카보디이미드 에스테르(방법 B)로 전환되어 활성화되고 티오세미카바자이드와 반응하여 트리아졸-티온 중간체를 제공하며, 적합한 이탈 그룹(클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 토실레이트 등의 "LG")을 포함한 hAr2의 알킬 치환 유도체와 반응하여 화학식 I의 범위에 속하는 구조를 갖는 트리아졸 유도체를 제공할 수 있다.
반응도 1B : 3,5-이치환-1H-1,2,4-트리아졸의 다른 제조 방법
Figure 112007064401556-pct00054
반응도 1B에서 보는 바와 같이, 1,2,4-트리아졸 유도체(I)는 Ar 고리의 아미드 전구체를 강염기, 카본 디설파이드, 및 hAr2 라디칼의 친전자성 전구체로 처리하여 아실카보노디티오이미데이트 중간체를 형성한 후 이것을 하이드라진의 존재하에 목적하는 트리아졸 생성물로 전환시키는 2단계 공정으로 제조될 수도 있다(참조: M. Sato 외, Synthesis, 7, 1981, 554-557).
반응도 1C : 3,4,5-삼치환-4H-1,2,4-트리아졸의 제조 방법
Figure 112007064401556-pct00055
반응도 1C에서 보는 바와 같이, 화학식 I의 범위에 속하는 N-치환된 트리아졸은 트리아졸을 위한 N-치환체의 아민 전구체를 카본 디설파이드 및 메틸 요오다이드로 처리하여 디티오카바메이트를 제공한 후 이것을 하이드라진과 반응시켜서 티오세미카바자이드를 제공하고 Ar의 카복실산 전구체로 응축시켜서 사이클릭 머캅토트리아졸을 수득한 후 알킬 요오다이드와 같은 적합한 hAr2의 친전자성 전구체를 사용하여 알킬화하는 다단계 공정에 의해 얻을 수 있다(참조: Ashton 외, J. Med. Chem. 1992, 35, 2103-2112).
반응도 1D : 5-아미노-1,2,4-트리아졸의 제조 방법
Figure 112007064401556-pct00056
반응도 1D에서 보는 바와 같이, 1,2,4-트리아졸-5-아미노 유도체는 Ar의 메틸에스테르 전구체를 염기성 조건하에서 구아니딘과 반응시켜서 5-아미노-트리아졸 중간체를 제공하고 이소티오시아네이트와 같은 친전자체와 반응시켜서 N-티오아실 트리아졸 화합물을 제공한 후, hAr2의 친전자성 전구체로 응축시키고 가수분해하는 2단계 공정으로 제조할 수 있다(참조: Y. Naito 외, J. Med. Chem. 39, 15, 1996, 3019-3029).
반응도 1E : 2H-1,2,4-트리아졸-3-아민의 다른 제조 방법
Figure 112007064401556-pct00057
반응도 1E에서 보는 바와 같이, 1,2,4-트리아졸-5-아미노 유도체(I)는 Ar의 오르토에스테르 전구체를 시아노아민 및 아세트산 무수물과 반응시켜서 N-시아노이미데이트를 제공한 후 이것을 하이드라진과 반응시켜서 3-아미노-테트라졸을 제공하고 이것을 hAr2의 친전자성 전구체와 반응시켜서 제조할 수도 있다(참조: K.R. Husfmann 외, J. Org. Chem. 28, 1963, 1816-1821).
반응도 2A : 2,5-이치환-1,3,4-옥사디아졸의 제조 방법
Figure 112007064401556-pct00058
반응도 2A에서 보는 바와 같이, 1,3,4-옥사디아졸(I)은 Ar의 하이드라자이드 전구체 및 hAr2의 산 클로라이드 전구체로부터 제조될 수 있다(참조: B.G. Szczepankiewicz 외, J. Med Chem. 2001, 44, 4416-4430).
반응도 2B : N,3-이치환 l-1,2,4-옥사디아졸-5-아민의 제조 방법
Figure 112007064401556-pct00059
반응도 2B에서 보는 바와 같이, N-시아노이미데이트(상기 반응도 1E와 같이 제조)를 하이드록실아민과 반응시켜서 5-아미노-1,2,4-옥사디아졸(II)을 제공하고 이를 알킬화 또는 아실화하여 N,3-이치환-l-1,2,4-옥사디아졸-5-아민을 제조한다(참조: K.R. Husfmann 외, J. Org. Chem. 28, 1963, 1816-1821).
반응도 2C : N,3-이치환 l-1,2,4-옥사디아졸-5-아민의 제조 방법
Figure 112007064401556-pct00060
반응도 2C에서 보는 바와 같이, Ar의 하이드라자이드 전구체를 EtOH 중에서 시아노겐 브로마이드로 처리하여 1,3,4-옥사디아졸릴아민을 제공하고 이것을 화학식 I의 화합물의 범위에 속하는 치환된 트리아졸 또는 옥사디아졸로 전환시킬 수 있다(참조: PCT 특허 공개 WO 제02/078696호, Marino 외, 제14쪽, 2002년 10월 10일 공개).
반응도 3A : N,3-이치환-1,2,4-티아디아졸-5-아민의 제조 방법
Figure 112011008674551-pct00151
반응도 3A에서 보는 바와 같이, 옥사디아졸 중간체(반응도 2B의 제조 방법 참조)를 UV 조사하에 황 친핵체로 재배열하여 1,2,4-티아디아졸-5-아민을 제공할 수 있다(참조: N. Vivona 외, Tetrahedron 53, 37, 1997, 12629-12636).
반응도 3B : 2,5-이치환-1,3,4-티아디아졸의 제조 방법
Figure 112011008674551-pct00152
반응도 3B에서 보는 바와 같이, 1,3,4-티아디아졸은 BOC 보호된 하이드라자이드를 트리플루오로아세트산의 존재하에 로이슨 시약(Lawesson's Reagent)과 반응시켜서 티오하이드라자이드를 형성하고 자발적 고리화에 의해 치환 알데하이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다(참조: B.G. Szczepankiewicz 외, J. Med Chem. 2001, 44, 4416-4430).
반응도 4A : 아미노피리딘, 피리미딘 및 피라진 hAr1 고리를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112007064401556-pct00063
반응도 4A에서 화합물(4A1)과 같은 다수의 치환 및 비치환 브로모-니트로 피리딘은 상업적으로 구입가능하거나 당업자들에게 잘 알려진 방법에 의해 쉽게 합성될 수 있다. 화합물(4A1)의 니트로 그룹을 SnCl2로 처리하는 등의 각종 방법으로 환원시켜서 아미노피리딘(4A2)을 제공할 수 있다. 달리, 다수의 아미노 피리딘(4A2)은 상업적으로 구입될 수도 있다.
화합물(4A2)과 같은 브로모피리딘, 또는 (트리플레이트 치환체를 포함한 유사한 피리딘)을 화학식 I의 화합물의 Ar 고리의 아릴보론산 전구체와 팔라듐 촉매화 스즈끼(Suzuki) 결합 반응시켜서 결합형 방향족 피리딘(4A4)을 수득할 수 있다. 필요한 아릴 보론산의 제조 방법 및 스즈끼 결합 방법은 당업계에 잘 알려져 있다[참조: Suzuki, Pure & Applied Chem., 66:213-222 (1994), Miyaura 및 Suzuki, Chem. Rev. 95:2457-2483 (1995), Watanabe, Miyaura 및 Suzuki, Synlett. 207-210 (1992), Littke 및 Fu, Angew. Chem. Int. Ed., 37:3387-3388 (1998), Indolese, Tetrahedron Letters, 38:3513-3516 (1997), Firooznia 외, Tetrahedron Letters 40:213-216 (1999), 및 Darses 외, Bull. Soc. Chim. Fr. 133:1095-1102 (1996); 모두 본 명세서에 참조로서 기재한다].
결합형 방향족 피리딘(4A4)을 염기와 알킬화제(예: VI)로 처리하여 hAr2의 친전자성 피리딘 유도체 전구체를 제공함으로써 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다.
달리, 아미노 중간체(4A4)는 먼저 브로모-니트로-피리딘(4A1)을 아릴 보론산과 스즈끼 결합시킨 후 니트로 그룹을 환원하여 아민 화합물(4A3)을 제공함으로써 제조될 수도 있다. 화합물(4A2)의 NH2 그룹을 하이드록실 또는 설프하이드릴 그룹, 또는 보호된 그의 유도체로 대체하는 유사한 일련의 반응을 거친 후 스즈끼 결합 및 알킬화, 및 유기 과산을 사용한 황 동족체의 임의의 산화를 수행하면 X가 O, S, SO, 또는 SO2인 화학식 I의 화합물이 용이하게 합성된다.
유사하게, 상업적으로 구입가능한 브로모 아미노 피리미딘 또는 피리딘으로부터 출발하는 피리미딘 및 피라진 유도체의 합성은 상기 설명된 반응들과 유사하게, 또는 하기 반응도 4B에 따라서 달성될 수 있다.
반응도 4B
Figure 112007064401556-pct00064
쉽게 구입할 수 있는 브로모 피리미딘 또는 피라진 출발 물질을 hAr2의 친전자성 전구체와 염기로 알킬화하여 연결형 hAr1 및 hAr2 라디칼을 갖는 합성 중간체를 제공한 후, 이것을 Ar의 아릴보론산 전구체와 스즈끼 결합시켜서 목적하는 화학식 I의 피리미딘 및 피라진 화합물을 수득할 수 있다.
반응도 5 : 3-(아릴티오)-임의로 치환된 피리다진의 제조 방법
Figure 112007064401556-pct00065
반응도 5에서 보는 바와 같이, 3-(아릴티오)-피리다진(5A5)은 바람직하게 치환된 Ar 그룹의 아세토페논 전구체(5A1)를 α-케토산과 함께 응축하여 비환식 케토-산 중간체를 수득한 후 하이드라진과 함께 응축하여 hAr1의 전구체인 고리화 생성물(5A2)을 수득하는 다단계 공정에 의해 제조될 수 있다. (5A2)를 POCl3로 처리하여 사이클릭 모노클로라이드 중간체(5A3)를 수득하고 이것을 티오우레아와 반응시켜서 화학식(5A4)의 사이클릭 티온을 제공한 후 할라이드, 토실레이트 등과 같은 hAr2의 전구체로 알킬화하여 목적하는 3-(아릴티오)-피리다진(5A5)을 수득할 수 있다[참조: J. Med. Chem. 2001, 44, 2707-2718 (J.-M. Contreras); 및 Molecules, 2003, 8, 322-332 (G.H. Sayed)].
반응도 6 : 3-(아릴옥시) 또는 3-(아릴아미노)-임의로 치환된 피리다진의 제조 방법
반응도 6A : 임의로 치환된 피리다진의 제조
Figure 112007064401556-pct00066
반응도 6A에서 보는 바와 같이, 클로로피리다진(5A3)(반응도 5 참조)을 상응하는 1차 알코올(6A1a) 또는 아민(6A1b)과 반응시켜서 임의로 치환된 (6A2a) 또는 (6A2b)로 전환시킬 수 있다[참조: J. Med. Chem. 2001, 44, 2707-2718 (J.-M. Contreras)].
반응도 6B : 치환되지 않은 피리다진의 제조
Figure 112007064401556-pct00067
반응도 6B에서 보는 바와 같이, 치환되지 않은 피리다진(6A6a) 및 (6A6b)은 대칭의 디클로로피리다진(6A3)으로부터 출발하여 이를 상응하는 알코올(6A1a) 또는 아민(6A1b)으로 처리한 후 보론산(6A5)의 존재하에 스즈끼 결합시켜서 제조할 수 있다. 달리, 치환되지 않은 피리다진(6A6a) 및 (6A6b)은, 먼저 보론산(6A5)에 결합시켜서 클로로피리다진(6A7a) 및 (6A7b)을 제공한 후 이를 알코올(6A1a) 또는 아민(6A1b)으로 처리하여 상응하는 피리다진(6A6a) 및 (6A6b)을 제공함으로써 얻을 수도 있다.
반응도 7 : 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸의 제조 방법
Figure 112007064401556-pct00068
반응도 7에서 보는 바와 같이, 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸(7A3)은 알킬 할라이드(7A1), 소듐 아자이드 및 알킨(7A2)으로부터 마이크로파 보조 3성분 반응을 사용하여 제조될 수 있다(참조: P. Appukkuttan 외, Org. Lett. 2004, 6, 23, 4223-4225).
반응도 8 : 2,5-이치환-2H-테트라졸의 제조 방법
Figure 112007064401556-pct00069
반응도 8에서 보는 바와 같이, 2,5-이치환-2H-테트라졸(8A3)은 니트릴(8A1)을 트리메틸실릴 아자이드(TMSiN3) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(TBAF)와 반응시켜서(참조: D. Amantini J. Org. Chem. 2004, 69,8, 2896-2898) 테트라졸 중간체(8A2)를 제공하고 이것을 알킬 할라이드(8A4)로 알킬화하여 제조할 수 있다(참조: J. R. Maxwell, J. Med. Chem. 1984, 27, 1565-1570).
상기 대표적인 반응도 및 인용된 종래 기술은 독자의 길잡이를 위하여 제공되며, 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 대표적인 방법을 나타낸다. 예시적 반응도에 인용된 종래 기술의 문헌 및 특허는 관련된 합성 전략과 실험 방법을 설명하기 위한 목적으로 참조된다. 상기 인용된 방법은 제한적이지 않으며, 당업자는 상기 설명된 반응도의 다른 합성 전략 및/또는 변형 방법을 화학식 I의 화합물의 제조에 사용할 수 있음을 알 것이다. 이러한 방법은 상세하게는 조합 화학을 포함한 고체상에 기초한 화학을 포함한다. 따라서 당업자는 인용된 논문과 문헌 및 본 명세서에 주어진 방법들에 의해서 필수 및/또는 청구의 화합물들을 제조하는 데에 필요한 지식을 충분히 갖추고 있다. 상기 문헌과 본 명세서를 통해 당업자는 필요한 출발 재료 및/또는 청구된 화합물의 제조에 요구되는 지식을 잘 갖추고 있다. 그러나, 하기 인용된 일부의 실시예에서는 출발 물질을 쉽게 구입할 수 없어서 합성하였고, 그에 따라 출발 재료의 합성을 예시하였다.
본 발명의 화합물의 생물학적 활성의 측정
국제 공개 WO 제02/064631호 및 WO 제03/001876호, 및 미국 특허 공개 US 제2003-0232407 A1호에 설명된 것과 같은 세포 기반 기술 및 분석법을 사용하여, 적합한 세포주에서 발현된 T1R1/T1R3 "감칠맛" 수용체의 작동 또는 길항 활성에 대해 광범위한 종류의 화합물들을 우선 선별한다. 이러한 세포주로 선별된 화합물들에 대한 초기의 "유효물질"이 얻어지면, 동일한 분석법과 특정한 세포 및/또는 수용체-기반 분석법을 분석 수단으로서 사용하여, MSG의 감칠맛을 향상시키는 화학식 I의 화합물의 정량적 효능을 측정하고, 관심이 높은 화합물의 부차적인 사람 맛 시험과 함께, 초기 화합물의 구조적 변형물을 합성 및 시험하는 반복 공정을 지시하기 위한 실험 데이타를 제공하여, 증대 및 최적화된 수준의 목적하는 생물학적 활성을 갖는 화합물을 설계, 시험 및 식별한다.
본 발명의 여러 양태는 단독으로, 또는 hT1R1/hT1R3를 활성화하는 다른 화합물, 특히 MSG와 함께 사용될 때 T1R1/T1R3(바람직하게는 hT1R1/hT1R3) 감칠맛 수용체(우마미 수용체)의 활성을 조절(증가 또는 감소)하는 화학식 I의 아미드 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 여러 양태는 시험관내 및/또는 생체내에서 hT1R1/hT1R3(사람 우마미 수용체)의 활성을 조절하는 화학식 I의 연결형 헤테로아릴 화합물에 관한 것이다. 다른 측면에서, 본 발명은 단독으로, 또는 다른 화합물 또는 향미제(예: MSG)와 함께 사용될 때 사람의 감칠맛(우마미) 인지를 조절하는 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, (1) 1종 이상의 화학식 I의 화합물과 (2) MSG를 식용 조성물에 첨가할 때 MSG의 감칠맛을 향상 또는 증폭시킴으로써, 목적하는 수준의 우마미/감칠맛을 내기 위하여 개선된 식용 조성물에 첨가해야 하는 MSG의 양을 감소시킨다.
시험관내 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체 활성화 분석
감칠맛의 작동 및 증진 활성(이중 활성)을 갖는 화합물을 포함한 신규의 감칠맛 향미제 및 증진제를 식별하기 위하여, 화합물 용량 반응 및 증대 분석을 포함한 일차 분석 및 이차 분석에서 화학식 I의 화합물을 선별한다. 감칠맛을 조절하는 잠재적 효능에 대한 일차 분석에서는 본래 감칠맛 향미제이거나 MSG의 향미 증진제일 수 있는 화학식 I의 화합물을 식별하고 이들 활성의 점수를 최대 MSG 강도의 백분율(%)로서 나타낸다. 화합물 용량 반응에서는 감칠맛 작동제 또는 증진제의 효능을 반영하기 위하여 EC50를 산출한다.
유도성 프로모터하에서 Gα15 및 hT1R1/hT1R3를 안정하게 발현(참조: 국제 공개 WO 제03/001876 A2)하는 HEK293 세포주 유도체(참조: Chandrashekar 외, Cell (2000) 100: 703-711)를 사용하여 감칠맛 특성을 갖는 화합물을 식별한다.
먼저 hT1R1/hT1R3-HEK293-Gα15 세포주에 미치는 활성을 기준으로 본 명세서에 해당하는 화합물들을 선택한다. 활성은 FLIPR 장치(Fluorometric Intensity Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 사용하여 자동화 형광 영상 분석(FLIPR 분석이라 부름)으로 측정한다. 하나의 클론(클론 I-17이라 부름)으로부터 얻은 세포를 GlutaMAX(Invitrogen, Carlsbad, CA), 10% 소 태아 혈청 투석액(Invitrogen, Carlsbad, CA), 100유닛/㎖의 페니실린 G, 100㎍/㎖의 스트렙토마이신(Invitrogen, Carlsbad, CA), 및 60pM 미페프리스톤(hT1R1/hT1R3의 발현을 유도하기 위함)으로 보강된 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium)를 함유한 매질 중에서 384-웰 플래이트에 접종한다(참조: 국제 공개 WO 제03/001876 A2호). I-17 세포를 37℃에서 48시간 동안 성장시킨다. 이어서 I-17 세포를 실온에서 1.5시간 동안 칼슘 염료 플루오(Fluo)-3AM(Molecular Probes, Eugene, OR)의 4μM 포스페이트 완충 염수(D-PBS)(Invitrogen, Carlsbad, CA) 용액으로 부하시킨다. 25㎕의 D-PBS로 대체한 후, 목적하는 최종 농도의 2배에 상응하는 농도에서 상이한 자극물로 보강된 25㎕의 D-PBS를 첨가함으로써 실온에서 FLIPR 장치를 사용하여 자극을 수행한다. 자극하기 전에 측정된 기본 형광 강도로 정상화한 후 최대 형광 증가를 측정(480㎚ 여기 및 535㎚ 방출 사용)하여 수용체 활성을 정량한다.
용량-반응 분석에 대해서는 1.5nM 내지 30μM 범위의 10가지 상이한 농도에서 자극물을 두 번 중복하여 제공한다. 최대 수용체 반응을 나타내는 농도인 60mM의 모노나트륨 글루타메이트로 얻은 반응으로 활성을 정상화한다. 힐(Hill) 경사, 바닥 점근선 및 상부 점근선이 변화될 수 있는 비선형 회귀 연산법을 사용하여 EC50(수용체의 50% 활성화를 일으키는 화합물의 농도)를 측정한다. 그래프패드 프리즘(GraphPad PRISM, 제조원: San Diego, CA)과 같은 비선형 회귀 분석을 위한 시판의 소프트웨어를 사용하여 용량-분석 데이타를 분석할 때 동일한 결과가 얻어진다.
세포 반응에 대한 hT1R1/hT1R3의 상이한 자극물에의 의존성을 측정하기 위하여, 미페프리스톤으로 수용체 발현을 유도하지 않은 I-17 세포(비유도성 I-17 세포라 부름)를 사용하여 유사한 분석 방법으로 선택된 화합물들을 분석한다. 비유도성 I-17 세포는 모노나트륨 글루타메이트 또는 다른 감칠맛을 내는 물질에 대해 FLIPR 분석에서 어떠한 기능적 반응도 나타내지 않는다. 화합물은 10μM - 또는 용량 반응 분석에서 사용된 최대 자극의 3배로 비유도성 우마미 세포에 제공된다. 본 명세서에 해당하는 화합물들은 FLIPR 분석에서 비유도성 우마미 세포를 사용할 때 어떠한 기능적 반응도 나타내지 않는다.
본 발명의 일부의 측면에서, 약 10mM 미만의 EC50는 화합물이 T1R1/T1R3 활성을 유도하고 감칠맛 작동제로 여겨짐을 나타낸다. 바람직하게 감칠맛 작동제는 약 1mM 미만의 EC50 값을 가질 것이며, 더욱 바람직하게는 약 20μM, 15μM, 10μM, 5μM, 3μM, 2μM, 1μM, 0.8μM 또는 0.5μM 미만의 EC50 값을 가질 것이다.
우마미 증진 활성 분석 실험에서는 본 발명의 아미드 화합물이 시험 용액에 이미 존재하는 감칠맛 향미제(전형적으로 MSG)를 얼마나 효과적으로 향상시키는가를 나타내는 척도인 "EC50 비율"도 제공한다. MSG를 단독으로 포함한 용액 중에서 일련의 용량 반응의 측정을 수행한 후, 예정된 양의 화학식 I의 후보 화합물과 배합된 MSG를 사용하여 2차 용량 반응을 수행한다.
이 분석에서, 고정된 농도의 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 모노나트륨 글루타메이트의 농도(12μM 내지 81mM)를 두 번 중복하여 증가시킨다. 시험되는 전형적인 화합물 농도는 30μM, 10μM, 3μM, 1μM, 0.3μM, 0.1μM 및 0.03μM이다. 수용체의 향상에 있어서의 화학식 I의 화합물의 상대적 효능은 모노나트륨 글루타메이트에 대한 EC50에서의 이동 크기를 산출함으로써 측정한다. 향상율은 시험 화합물의 부재하에 측정된 모노나트륨 글루타메이트의 EC50를 시험 화합물의 존재하에 측정된 모노나트륨 글루타메이트의 EC50로 나눈 값에 상응하는 비율(EC50R)로 정의된다.
달리 말해서, MSG와 비교한 "EC50 비율"은 다음과 같은 정의를 기준으로 산출된다.
EC50 비율 대 MSG = EC50(MSG)/EC50(MSG + [화합물])
여기서, "[화합물]"이란 MSG 용량 반응을 유도 (또는 향상 또는 강화)하는 데에 사용된 화학식 I의 화합물의 농도를 의미한다.
측정된 EC50 비율은 화합물 자체의 농도에 어느 정도 의존할 수 있음에 주의해야 한다. 바람직한 감칠맛 향상제는 사용된 저농도의 화합물에서 높은 EC50 비율 대 MSG를 가질 것이다. 바람직하게, 우마미 향상율을 측정하기 위한 EC50 비율 실험은 약 10μM 내지 약 0.1μM, 또는 바람직하게는 1.0μM 또는 3.0μM의 화학식 I의 화합물의 농도에서 수행한다.
1보다 큰 EC50 비율은 화합물이 hT1R1/hT1R3 활성을 조절(강화)하는 감칠맛 향상제임을 나타낸다. 더욱 바람직하게, 화학식 I의 감칠맛 향상제 화합물은 적어도 1.2, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 8.0 또는 10.0 또는 그 이상의 EC50 비율 값을 가질 것이다.
한 측면에서, 특정한 화합물이 감칠맛을 조절하는 정도는 그가 시험관내에서 T1R1/T1R3의 MSG 활성화에 미치는 영향을 기준으로 평가된다. T1R1/T1R3 수용체를 활성화하는 것으로 알려진 다른 화합물들을 사용하여 유사한 분석법을 고안할 수 있다고 예상된다.
상기 식에 따라 산출된 EC50 비율을 기준으로 hT1R1/hT1R3을 조절하는 것으로 보여지는 특정한 화합물 및 일반 부류의 화합물들은 본 발명의 상세한 설명, 실시예 및 청구의 범위에서 확인된다.
감칠맛을 내는 화학식 I의 화합물을 사람의 맛 시험에 사용하는 방법을 후술한다. 사람의 단맛 수용체 작동 및/또는 단맛 인지에 대한 화학식 I의 화합물의 유사한 EC50 분석도 후술된다.
하기 실시예는 본 발명의 대표적인 여러 양태들을 예시하기 위하여 제공될 뿐 어떤 식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
본 명세서의 목적상, 하기 실시예 1 내지 12 및 상응하는 표 A 및 B에 개별적으로 서술된 화합물들은 실시예의 번호로 약칭된다. 예를 들어, 바로 아래에서 보는 바와 같이 실시예 1은 특정한 화합물인 2-((5-(2-메톡시-4-메틸페닐)-1H-1,2,4- 트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘의 합성, 및 그의 생물학적 효율에 대한 실험적 분석 결과를 설명하며, 이 화합물은 화합물 1로 약칭한다. 유사하게, 표 A에 예시된 첫 번째 화합물은 화합물 A1로 표시될 수 있다.
실시예 1
2-((5-(2-메톡시-4-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘
Figure 112007064401556-pct00070
5-(2-메톡시-4-메틸페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-티온(실시예 1a)(110㎎, 0.5mmol)의 EtOH 2㎖ 용액에 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(152㎎, 0.6mmol)를 첨가한다. 이 현탁액을 60℃에서 22시간 동안 가열한다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 물과 염수로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 여과 및 증발시켜서 오일을 수득한다. 이 오일을 분석용 TLC 플레이트로 정제하여 목적 생성물(72%)을 수득한다.
Figure 112007064401556-pct00071
이 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대해 0.08μM의 EC50을 갖고, 0.03μM로 존재할 때 모노나트륨 글루타메이트의 효율을 5.9의 EC50 비율로 향상시킨다.
실시예 1a: 5-(2-메톡시-4-메틸페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-티온
2-메톡시-4-메틸벤조산(1.81g, 9.22mmol)의 피리딘 9㎖ 용액에 EDCI(1.9g, 9.3mmol)을 첨가하고, 이 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 티오세미카바자이드(800㎎, 8.8mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 21시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발 건조시킨 후 물로 희석한다. 백색 고체를 여과한 후 물로 세척하고 1M NaHCO3 수용액에 현탁시킨 후 2일간 가열 환류시킨다. 현탁액을 고온 여과하고 수용액을 빙냉시킨 후 진한 HCl를 사용하여 pH 3으로 산성화한다. 고체를 여과하고 물로 세척한 후 건조시켜서 백색 분말(47%)을 수득한다.
실시예 2
2-((5-(2-메톡시-4-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)-5-메틸피리딘
Figure 112007064401556-pct00072
5-(2-메톡시-4-메틸페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-티온(실시예 1a) 및 2-(클로로메틸)-5-메틸피리딘(실시예 2a)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다. 수율 14%.
Figure 112007064401556-pct00073
이 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대해 0.49μM의 EC50을 갖는다.
실시예 2a: 2-(클로로메틸)-5-메틸피리딘
2,5-디메틸피리딘(5.18㎖, 44.8mmol)을 DCM(100㎖)과 함께 혼합하고 얼음조에서 냉각시킨다. 이어서 MCPBA(15.5g, 2당량)를 30분에 걸쳐 소량씩 첨가한다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반한다. 그런 후 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고 건조 및 증발시켜서 추가의 정제없이 사용되는 N-옥사이드를 수득한다. N-옥사이드(2.22g, 18mmol) 및 p-TsCl(5.15g, 27mmol)의 DCM(3㎖) 용액을 2시간 동안 아르곤하에 40℃로 가열한다. 이 용액을 아르곤하에 40℃로 가열하면서 트리에틸아민(3.8㎖, 27㎖)의 DCM(18㎖) 용액에 적가한다. 오렌지색 용액을 추가로 3시간 동안 40℃로 가열한다. 그런 다음 혼합물을 냉각시키고 고체 NaHCO3(2g)으로 중화시킨 후 진공 증발시킨다. 조악한 재료를 MeOH(24㎖)에 용해시켜서 0.75M 용액의 추정 생성물을 수득한다. 2-(클로로메틸)-5-메틸피리딘의 조악한 용액을 추가의 정제없이 후속 단계에 사용한다.
실시예 3
2-((5-(2,4-디메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘
Figure 112007064401556-pct00074
5-(2,4 디메틸페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-티온(실시예 3a) 및 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다. 수율 64%.
Figure 112007064401556-pct00075
이 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대해 0.09μM의 EC50을 갖고, 0.01μM로 존재할 때 모노나트륨 글루타메이트의 효율을 4.3의 EC50 비율로 향상시킨다.
실시예 3a: 5-(2,4 디메틸페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-티온
티오세미카바자이드(800㎎, 8.78mmol)의 피리딘 9㎖ 현탁액을 2,4-디메틸벤조일 클로라이드(1.68g, 10mmol)에 첨가한다. 반응물을 마이크로파 합성 장치를 사용하여 10분 동안 150℃로 가열한다. 황색 용액을 증발 건조시킨 후 물로 희석 한다. 이어서 백색 고체를 모으고 물로 세척한다. 고체를 1M 당량 NaHCO3 20㎖에 현탁시킨다. 현탁액을 마이크로파 합성 장치를 사용하여 1시간 동안 180℃로 가열한다. 그런 다음 혼합물을 고온 여과하고 수용액을 빙냉시키고 진한 HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화한다. 고체를 여과하고 물로 세척한 후 건조시켜서 백색 분말(43%)을 수득한다.
실시예 4
2-((5-(4-에틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘
Figure 112007064401556-pct00076
5-(4-에틸페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-티온(실시예 4a) 및 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다. 수율 71%.
Figure 112007064401556-pct00077
이 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대해 0.14μM의 EC50을 갖고, 0.03μM로 존재할 때 모노나트륨 글루타메이트의 효율을 4.4의 EC50 비율로 향상시킨다.
실시예 4a: 5-(4-에틸페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-티온
4-에틸벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 3a와 유사한 방법으로 제조한다(수율 65%).
실시예 5
2-((5-(4,5-디메틸푸란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘
Figure 112007064401556-pct00078
5-(4,5-디메틸푸란-2-일)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-티온(실시예 5a) 및 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다. 수율 27%.
Figure 112007064401556-pct00079
이 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대해 0.58μM의 EC50을 갖고, 0.1μM로 존재할 때 모노나트륨 글루타메이트의 효율을 4.4의 EC50 비율로 향상시킨다.
실시예 5a: 5-(4,5-디메틸푸란-2-일)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-티온
4,5-디메틸푸란-2-카복실산을 사용하여 실시예 1a와 유사한 방법으로 제조한다(수율 25%).
실시예 6
2-((5-(4,5-디메틸푸란-2-일-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘
Figure 112007064401556-pct00080
5-(벤조푸란-2-일)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-티온(실시예 6a) 및 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다. 수율 59%.
Figure 112007064401556-pct00081
이 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대해 2.58μM의 EC50을 갖고, 0.1μM로 존재할 때 모노나트륨 글루타메이트의 효율을 2.88의 EC50 비율로 향상시킨다.
실시예 6a: 5-(벤조푸란-2-일)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-티온
벤조푸란-2-카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 3a와 유사한 방법으로 제조한다(수율 73%).
실시예 7
2-((5-(2,5-디메틸푸란-3-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘
Figure 112007064401556-pct00082
5-(2,5-디메틸푸란-3-일)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-티온(실시예 7a) 및 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다. 수율 70%.
Figure 112007064401556-pct00083
이 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대해 2.07μM의 EC50을 갖고, 0.1μM로 존재할 때 모노나트륨 글루타메이트의 효율을 2.1의 EC50 비율로 향상시킨다.
실시예 7a: 5-(2,5-디메틸푸란-3-일)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-티온
2,5-디메틸푸란-3-카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 3a와 유사한 방법으로 제조한다(수율 72%).
실시예 8
2-(2-(5-(4,5-디메틸푸란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸)피리딘
Figure 112007064401556-pct00084
5-(4,5-디메틸푸란-2-일)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-티온(실시예 5a) 및 2-(2-브로모에틸)피리디늄 브로마이드(실시예 8a)를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다. 수율 55%.
Figure 112007064401556-pct00085
이 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대해 1.87μM의 EC50을 갖고, 0.1μM로 존재할 때 모노나트륨 글루타메이트의 효율을 2.66의 EC50 비율로 향상시킨다.
실시예 8a: 2-(2-브로모에틸)피리디늄 브로마이드
2-(2-하이드록시에틸)피리딘(3㎖, 26.6mmol) 용액에 33% HBr 아세트산 용액 30㎖를 첨가한다. 황색 용액을 뚜껑 달린 바이알 내에서 2일 동안 78℃로 가열한다. 반응물을 높은 진공하에 증발시켜서 갈색 고체를 얻는다. 이 고체를 고온의 이소프로판올로부터 재결정화하여 밝은 황갈색의 고체를 수득한다(73%).
Figure 112007064401556-pct00086
실시예 9
2-((5-(2,4-디메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘
Figure 112007064401556-pct00087
5-(2,4-디메톡시벤질)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-티온(실시예 9a) 및 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다. 수율 34%.
Figure 112007064401556-pct00088
이 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대해 1.2μM의 EC50을 갖고, 0.1μM로 존재할 때 모노나트륨 글루타메이트의 효율을 2.66의 EC50 비율로 향상시킨다.
실시예 9a: 5-(2,4-디메톡시벤질)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-티온:
2,4-디메톡시페닐 아세트산을 사용하여 실시예 1a와 유사한 방법으로 제조한다.
Figure 112007064401556-pct00089
실시예 10
2-((5-(4-에틸-2-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘
Figure 112007064401556-pct00090
5-(4-에틸-2-메틸페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-티온(실시예 10a) 및 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다. 수율 39%.
Figure 112007064401556-pct00091
이 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대해 0.02μM의 EC50을 갖는다.
실시예 10a: 5-(4-에틸-2-메틸페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-티온
4-에틸-2-메틸벤조산(실시예 1Ob)을 사용하여 실시예 1a와 유사한 방법으로 제조한다. 수율 59%. MS (M+H, 220).
실시예 10b: 4-에틸-2-메틸벤조산
메틸 4-에틸-2-메틸벤조에이트(실시예 10c)(2.37g)를 NaOH(1M, 40㎖) 수용액에 용해시키고, 이 용액을 하룻밤 60℃로 가열한다. 이 혼합물을 헥산으로 세척하고 수성층을 6N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화한다. 표제 생성물을 백색의 침전물 로서 수득한 후 여과하고 건조시킨다(2.17g, 80%).
실시예 10c: 메틸 4-에틸-2-메틸벤조에이트
4-클로로-2-메틸벤조산(3g, 17.6mmol)을 진한 H2SO4 1㎖와 함께 MeOH 12㎖에 현탁시킨다. 혼합물을 하룻밤 환류시키고 MeOH를 증발시킨 후 잔류물을 EtOAc로 추출하고 MgSO4로 건조시키고 여과 및 증발시켜서 추가의 정제없이 후속 단계에 사용되는 메틸 4-클로로-2-메틸벤조에이트를 무색의 점성 액체로서 수득한다(2.96g, 92%). 이 에스테르(2.96g, 16mmol)를 불활성 분위기하에서 THF(100㎖) 및 NMP(9㎖)에 용해시키고 철(Ⅲ) 아세틸아세토네이트(318㎎, 0.9mmol)를 첨가하여 적색 용액을 얻는다. 이어서 EtMgBr(1M 에테르 용액 7㎖)를 격렬하게 교반하면서 적가한다. 혼합물은 진한 갈색과 이어서 자주색으로 변하며, 그 후에 15분 동안 더 교반한다. 반응물을 에테르로 희석하고 HCl 수용액(1M, 10㎖)을 첨가하여 켄칭한다. 조악한 생성물을 에테르로 추출한다. 합한 유기층들을 물과 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔로 정제하여(30% EtOAc/헥산) 메틸 4-에틸-2-메틸벤조에이트를 오일로서 수득한다(2.37g, 83%).
Figure 112007064401556-pct00092
실시예 11
2-((4-p-톨릴-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피리딘
Figure 112007064401556-pct00093
tBuOH(1.5㎖), 물(1.5㎖), 2-(브로모메틸)피리딘(253㎎, 1mmol), 1-에티닐-4-메틸벤젠(122㎎, 1.05mmol) 및 NaN3(68㎎, 1.05mmol)의 혼합물을 마이크로파가 사용가능한 바이알에 첨가한다. 구리선(50㎎) 및 CuSO4(1M 수용액 200㎕)를 교반된 현탁액에 첨가한다. 바이알을 밀봉하고 혼합물을 125℃에서 5분간 조사한다(Microwave, Personnal Chemistry, Biotage, Upsala sweeden). 이어서 혼합물을 물에 희석하고 생성물을 EtOAc로 추출한 후 1M 암모늄 시트레이트, 0.25M 당량 HCl 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 증발시킨다. 조악한 생성물을 실리카겔로 정제하여(용리액: 10% MeOH DCM 용액) 2-((4-p-톨릴-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피리딘(88㎎, 35%)을 수득한다.
Figure 112007064401556-pct00094
이 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 우마미 수용체의 활성화에 대해 4.66μM의 EC50을 갖는다.
실시예 12
2-(2-(4-p-톨릴-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)피리딘
Figure 112007064401556-pct00095
2-(2-브로모에틸)피리딘 하이드로브로마이드를 사용하여 실시예 11과 유사한 방법으로 제조한다. 수율 74㎎, 28%.
Figure 112007064401556-pct00096
이 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 우마미 수용체의 활성화에 대해 16.35μM의 EC50을 갖는다.
실시예 13
3-(2,4-디메틸페닐)-6-(피리딘-2-일메틸티오)피리다진
Figure 112007064401556-pct00097
2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(116㎎, 0.46mmol) 및 6-(2,4-디메틸페닐)피리다진-3(2H)-티온(실시예 13a)(100㎎, 0.46mmol)의 EtOH(3㎖) 중의 혼합물에 EtONa(20% EtOH 용액, 25㎕)를 첨가하고 반응물을 마이크로웨이브를 사용하여 140℃에서 4분간 조사한다. 조악한 혼합물을 건조시키고 실리카겔로 정제하여(용리액: 5% MeOH DCM 용액) 3-(2,4-디메틸페닐)-6-(피리딘-2-일메틸티오)피리다진(49㎎, 35%)을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112007064401556-pct00098
이 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 우마미 수용체의 활성화에 대해 1.5μM의 EC50을 갖는다.
실시예 13a: 6-(2,4-디메틸페닐)피리다진-3(2H)-티온
3-클로로-6-(2,4-디메틸페닐)피리다진(실시예 13b)(1.36g)을 티오우레아(473㎎, 6.2mmol)의 EtOH(25㎖) 용액과 함께 5시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 증발시키고 물(45㎖)을 잔류물에 첨가한 후 Na2CO3(318㎎, 3mmol)을 첨가한다. 형성된 침전물을 여과하여 모으고 디에틸에테르로 세척한 후 건조시켜서 6-(2,4-디메틸페닐)피리다진-3(2H)-티온(1.12g, 52%)을 수득한다.
Figure 112007064401556-pct00099
실시예 13b: 3-클로로-6-(2,4-디메틸페닐)피리다진
6-(2,4-디메틸페닐)피리다진-3(2H)-온(실시예 13c)을 POCl3(5.15㎖, 55mmol)와 함께 4시간 동안 85℃로 가열한다. 냉각하고 으깬 얼음으로 처리한 후 얻어진 백색 고체를 모아서 3-클로로-6-(2,4-디메틸페닐)피리다진 1.36g을 수득한다.
Figure 112007064401556-pct00100
실시예 13c: 6-(2,4-디메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
글리옥실산 모노하이드레이트(920㎎, 10mmol) 및 2',4'-디메틸아세토페논(4.45㎖, 30mmol)의 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(4㎖)을 첨가한 후 진한 NH4OH 수용액(1㎖)을 첨가한다. 혼합물을 DCM으로 세척한다. 암모니아 용액에 하이드라진(314㎕, 10mmol)을 첨가하고 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각한 후 침전물을 여과하여 모아서 목적 생성물을 백색 분말로서 수득한다(1.1g, 55%).
Figure 112007064401556-pct00101
실시예 14
3-(벤질티오)-6-(2,4-디메틸페닐)피리다진
Figure 112007064401556-pct00102
벤질 브로마이드 및 6-(2,4-디메틸페닐)피리다진-3(2H)-티온(실시예 13a)을 사용하여 실시예 13과 유사한 방법으로 제조한다. 수율 53.5㎎(38%).
Figure 112007064401556-pct00103
이 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 우마미 수용체의 활성화에 대해 2.7 μM의 EC50을 갖는다.
실시예 15
3-(2,4-디메틸페닐)-6-(피리딘-2-일메톡시)피리다진
Figure 112007064401556-pct00104
3-클로로-6-(피리딘-2-일메톡시)피리다진(실시예 15a)(221㎎, 1mmol)을 톨루엔(10㎖), EtOH(2㎖) 및 물(1.5㎖)에 용해시킨다. 이어서 2,4-디메틸페닐보론산(150㎎, 1mmol)을 첨가한 후 K2CO3(276㎎, 2mmol)을 첨가하고 아르곤 증기를 사용하여 혼합물을 탈기시킨다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(232㎎, 0.2mmol)을 아르곤하에 첨가하고 혼합물을 하룻밤 환류시킨다. 용매를 진공 중에 제거하고 잔류 고체를 EtOAc로 추출한 후 물과 염수로 순차적으로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과 및 증발시킨다. 조악한 재료를 실리카겔로 정제하여(용리액: 50% EtOAc 헥산 용액) 3-(2,4-디메틸페닐)-6-(피리딘-2-일메톡시)피리다진(169㎎, 58%)을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112007064401556-pct00105
이 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 우마미 수용체의 활성화에 대해 6.9μM의 EC50을 갖는다.
실시예 15a: 3-클로로-6-(피리딘-2-일메톡시)피리다진
NaH(1.44g, 36mmol, 60% 광물유 용액)의 THF(15㎖) 용액에 피리딘-2-일메탄올(1.16㎖, 12mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 이어서 3,6-디클로로피리다진(1.79g, 14mmol)을 첨가하고 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응물을 물로 켄칭하고 NaHCO3 포화 용액을 첨가한다. 이어서 생성물을 EtOAc로 추출하고 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔로 정제하여(용리액: 80% EtOAc 헥산 용액) 3-클로로-6-(피리딘-2-일메톡시)피리다진을 백색 고체로서 수득한다(1.64g, 62%).
Figure 112007064401556-pct00106
실시예 16
5-(2,4-디메틸페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
Figure 112007064401556-pct00107
5-(2,4-디메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(실시예 16a)(94.5㎎, 0.5mmol)의 건조 아세토니트릴 5㎖ 용액에 K2CO3(207㎎, 1.5mmol)을 첨가한다. 이 현탁액에 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(127㎎, 0.5mmol)를 첨가하고 혼합물을 90℃에서 하룻밤 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고 고체를 EtOAc에 용해시킨 후 NaHCO3 수용액과 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과 및 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔로 정제하여 5-(2,4-디메틸페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(136㎎, 97%)을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112007064401556-pct00108
이 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 우마미 수용체의 활성화에 대해 10.3μM의 EC50을 갖는다.
실시예 16a: 5-(2,4-디메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
2,4-디메틸벤조하이드라자이드(실시예 16b)(2g)의 건조 디옥산(12㎖) 용액에 시아닉 브로마이드(1.28g, 12.2mmol)를 첨가한 후 NaHCO3(1.02g, 12.2mmol)의 물(12㎖) 중의 용액을 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용액을 1/2 부피로 진공 농축시키고 물(20㎖)로 희석한다. 생성된 고체를 모으고 진공 건조시켜서 5-(2,4-디메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(1.88g, 82%)을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112007064401556-pct00109
실시예 16b: 2,4-디메틸벤조하이드라자이드
메틸 2,4-디메틸벤조에이트(2g, 12.2mmol)의 MeOH(10㎖) 용액에 무수 하이드 라진(1.95㎖, 61mmol)을 첨가하고 혼합물을 40시간 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 증발시키고 진공 건조하여 2,4-디메틸벤조하이드라자이드를 백색 고체로서 수득한다(2g, 100%). MS (M+H, 165).
실시예 17
3-(벤질티오)-6-(2,4-디메틸페닐)피리다진
Figure 112007064401556-pct00110
3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드 및 6-(2,4-디메틸페닐)피리다진-3(2H)-티온(실시예 13a)을 사용하여 실시예 13과 유사한 방법으로 제조한다. 수율 39.5㎎(28%).
Figure 112007064401556-pct00111
이 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 우마미 수용체의 활성화에 대해 15.17μM의 EC50을 갖는다.
실시예 18
2-((5-(4-에틸-2-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘
Figure 112007064401556-pct00112
5-(4-에틸-2-메톡시페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-티온(실시예 18a)(100㎎, 0.43mmol)의 EtOH(2㎖) 용액에 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(129㎎, 0.51mmol)를 첨가한다. 이 현탁액을 22시간 동안 60℃로 가열한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물과 염수로 순차적으로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 여과 및 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔로 정제하여(용리액: 5% MeOH DCM 용액) 2-((5-(4-에틸-2-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘(95㎎)을 백색 분말로서 수득한다(68%).
Figure 112007064401556-pct00113
이 화합물은 HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성화에 대해 0.05μM의 EC50을 갖는다.
실시예 18a: 5-(4-에틸-2-메톡시페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-티온
4-에틸-2-메톡시벤조산(실시예 18b)(1g, 6.1mmol)의 피리딘(6㎖) 용액에 EDCI(1.2g, 6.3mmol)를 첨가하고 이 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 티오세미카바자이드(547㎎, 6mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 24시간 동 안 교반한다. 혼합물을 증발 건조시킨 후 물로 희석한다. 백색 고체를 모으고 물로 세척한다. 고체를 NaHCO3 수용액(1M, 20㎖)에 현탁시키고 2일간 가열 환류시킨다. 현탁액을 고온 여과하고 수용액을 빙냉시킨 후 진한 HCl를 사용하여 pH 3으로 산성화한다. 고체를 모아서 물로 세척하고 건조시켜서 5-(4-에틸-2-메톡시페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3(4H)-티온을 백색 분말로서 수득한다(55%). MS (M+H, 236).
실시예 18b: 4-에틸-2-메톡시벤조산
메틸 4-에틸-2-메톡시벤조에이트(실시예 18c)(2.01g, 10.3mmol)를 1M 당량 NaOH(40㎖)에 현탁시키고 이 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 헥산으로 세척한다. 이어서 수성층을 분리시키고 6N HCl를 사용하여 pH 2로 산성화한다. 백색 침전물을 모아서 물로 세척하고 건조시켜서 4-에틸-2-메톡시벤조산(1.8g, 97%)을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112007064401556-pct00114
실시예 18c: 메틸 4-에틸-2-메톡시벤조에이트
메틸 4-클로로-2-메톡시벤조에이트(실시예 18d)(4.16g, 20.8mmol)의 THF(120㎖) 및 NMP(12㎖) 용액에 철(Ⅲ) 아세틸아세토네이트(398㎎, 1.17mmol)를 불활성 분위기하에 첨가하여 적색을 얻는다. 이어서 EtMgBr(1M 에테르 용액 29㎖)를 격렬하게 교반하면서 적가한다. 혼합물은 진한 갈색과 이어서 자주색으로 변하며, 그 후에 15분 동안 더 교반한다. 반응물을 에테르로 희석하고 HCl 수용액(1M, 50㎖)을 첨가하여 켄칭한다. 조악한 생성물을 에테르로 추출하고, 합한 유기층들을 물과 염수로 순차적으로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과 및 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔로 정제하여(용리액: 30% EtOAc 헥산 용액) 메틸 4-에틸-2-메톡시벤조에이트(2.01g, 50%)를 오일로서 수득한다.
Figure 112007064401556-pct00115
실시예 18d: 메틸 4-클로로-2-메톡시벤조에이트
4-클로로-2-메톡시벤조산(5g, 27mmol)의 MeOH(18㎖) 및 진한 H2SO4(1.5㎖) 중의 현탁액을 하룻밤 환류시킨다. MeOH를 증발시키고 잔류물을 EtOAc로 추출한 후 물과 염수로 순차적으로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과 및 증발시켜서 메틸 4-클로로-2-메톡시벤조에이트(5.17g, 96%)를 백색 고체로서 수득한다.
추가의 "트리아졸" 화합물들을 합성(A1~22)하거나 구입(A23~26, 제조원: Asinex, Russia; A27, 제조원: Maybridge, England)하여 실험적으로 시험한 결과, HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성체로서 비교적 높은 수준의 효율을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이 시험 결과를 표 A에 기재한다.
[표 A]
트리아졸
Figure 112007064401556-pct00116
Figure 112007064401556-pct00117
Figure 112007064401556-pct00118
Figure 112007064401556-pct00119
Figure 112007064401556-pct00120
추가의 "피리다진" 화합물들(B1~2, 제조원: Asinex, Moscow, Russia; B3, 제조원: ICN biomedical research, Irvine, CA; B4, 제조원: Life Chemicals, Burlington, Canada)을 구입하여 실험적으로 시험한 결과, HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성체로서 양호한 효율을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이 시험 결과를 표 B에 기재한다.
[표 B]
피리다진
Figure 112007064401556-pct00121
추가로 구입한 "테트라졸" 화합물(제조원: Ryan Scientific, Isle of Palms, South Carolina)을 실험적으로 시험한 결과, HEK293 세포주에서 발현된 hT1R1/hT1R3 우마미 수용체의 활성체로서 양호한 효율을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이 시험 결과를 표 C에 기재한다.
[표 C]
테트라졸
Figure 112007064401556-pct00122
사람 패널을 이용한 우마미/감칠맛 실험
일반 패널리스트의 선정: 감칠맛 시험자의 기본적 선별. 잠재적 패널리스트는 다섯 가지의 기본 맛을 나타내는 용액의 강도를 등급 분류 및 평가하는 능력에 대해 시험된다. 패널리스트는 다섯 가지의 상이한 농도를 갖는 5종의 화합물, 즉 수크로오스(단맛), 염화나트륨(짠맛), 시트르산(신맛), 카페인(쓴맛) 및 모노나트륨 글루타메이트(감칠맛)의 강도를 각각 등급 분류하고 평가한다. 시험에 참여하도록 선택되려면 패널리스트는 합당한 수의 오차로서 시료의 강도를 올바르게 분류하고 평가해야 한다.
예비 맛 시험: 상기 절차에서 선택된 패널리스트는 예비 맛 시험을 수행할 자격이 있다고 간주된다. 예비 맛 시험은 기본 맛의 강도와 맛 변화에 대하여 신규의 화합물들을 평가하기 위하여 사용된다. 소그룹의 패널리스트(n=5)는 물 및 12mM MSG의 용액 중의 대략 다섯 가지 농도의 화합물(전형적으로 1 내지 100μM, 하프-로그(half-log) 주기, 예를 들면 1, 3, 10, 30 및 100μM)을 맛을 보아 향상율을 평가한다. 패널리스트는 다섯 가지의 기본 맛(단맛, 짠맛, 신맛, 쓴맛 및 감 칠맛)과 맛 변화(예: 화학적, 금속성, 황)를 표시된 크기 규모로 평가한다. 시료는 실온에서 10㎖의 분량으로 제공된다. 이 시험의 목적은 바람직하지 않은 맛 변화가 존재하지 않는 가장 높은 농도를 측정하고, 시험된 임의의 농도에서 뚜렷한 감칠맛 또는 감칠맛의 향상이 일어나는지를 측정하기 위함이다.
화합물이 효과가 있으며 바람직하지 않은 맛 변화가 없는 경우에는 훈련된(전문가) 패널이 이 화합물을 대단위 연구에서 시험한다.
전문가 패널리스트의 선정: 훈련된 전문가 패널은 예비 맛 시험에서 시험된 화합물을 추가로 평가하기 위하여 사용된다.
전문가 패널을 위한 패널리스트는 자격이 주어진 대규모 그룹의 맛 패널리스트들로부터 선정된다. 패널리스트는 MSG와 IMP 배합물을 사용하여 실험물들을 등급 분류하고 평가함으로써 감칠맛에 대하여 추가로 훈련된다. 패널리스트는 감칠맛의 용액을 사용하여 일련의 등급 분류, 평가 및 참조 시험물과의 차이 구별을 완료한다. 등급 분류와 평가 실험에서 패널리스트는 쉬운 MSG 농도(0, 6, 18, 36mM)와 보다 어려운 MSG 농도(3, 6, 12, 18mM MSG 수용액)를 평가한다.
전문가 패널로 시험되는 화합물: 전문가 패널에 의해 시험되는 화합물은 참조 실험물과의 차이로 평가된다. 패널리스트는 참조 시료(12mM MSG + 100μM IMP)를 제공받아 참조 시료와의 감칠맛의 차이로서 -5 내지 +5의 등급으로 시료를 평가한다(점수: -5 = 감칠맛이 참조물보다 훨씬 적음, 0 = 감칠맛이 참조물과 동일함, +5 = 감칠맛이 참조물보다 훨씬 많음). 시험 시료들은 여러 가지 양의 MSG, IMP 및 화합물을 갖는 용액이다. 전형적으로, 각각의 세션에서는 참조 시료를 여러 시 험 시료들과 비교한다. 시험은 패널의 정확도를 평가하기 위하여 전형적으로는 다양한 농도의 MSG 및 IMP를 갖는 각종 시료들은 물론, 참조물 자체의 맹검 시료 1종도 포함한다. 맛 시험의 결과를 표 3에 기재하며, 이는 본 발명의 화합물이 100μM IMP + MSG에 비교할 때 1μM + MSG에서 감칠맛을 제공하거나 감칠맛을 향상시킨다는 사실을 보여준다. 화합물은 12mM MSG를 포함하거나 포함하지 않는 시료로서 참조물에 비교된다. 모든 시료는 실온에서 10㎖의 부피로 제공된다. 패널의 재생가능성을 평가하기 위하여 각각의 피검 화합물에 대해 2개의 세션을 완료한다.
제품 원형에서의 맛 시험은 상기 설명된 방법과 유사하게 수행될 수 있다.
[표 D]
감칠맛 시험 결과
화합물 번호 화학명 맛 데이타
실시예 1 2-((5-(2-메톡시-4-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘 12mM MSG + 1μM 화합물 1에서 12mM MSG + 100μM IMP와 같은 강한 맛을 냄.
실시예 1 2-((5-(2-메톡시-4-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘 1μM 화합물 1(MSG 부재)에서 12mM MSG와 같은 강한 맛을 냄.
실시예 3 2-((5-(2,4-디메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘 12mM MSG + 0.3μM 화합물에서 12mM MSG + 100μM IMP와 같은 강한 맛을 냄.
실시예 4 2-((5-(4-에틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘 12mM MSG + 1μM 화합물에서 12mM MSG + 100μM IMP와 같은 강한 맛을 냄.
실시예 4 2-((5-(4-에틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘 1μM 화합물 4(MSG 부재)에서 12mM MSG와 같은 강한 맛을 냄.
실시예 19
에탄올 원액을 사용한 수프 제조
본 발명의 화합물을 200 표준 강도의 에탄올을 사용하여 수프에서 목적하는 농도의 1000x로 희석한다. 에탄올에서 완전히 용해되도록 화합물을 초음파 처리 및/또는 가열할 수 있다. 유리 또는 석기 그릇을 사용하여 뜨거운 물 500㎖에 야채 부용 베이스 6g을 첨가하여 수프를 만든다. 물을 80℃로 가열한다. 용해된 부용 내의 MSG의 농도는 2.2g/ℓ이며 IMP는 첨가되지 않는다. 부용 베이스가 용해된 후 에탄올 원액을 수프 베이스에 첨가한다. 수프 500㎖에 대하여 1000배 에탄올 원액 0.5㎖를 첨가하여 최종 에탄올 농도가 0.1%가 되게 한다. 에탄올이 수프의 맛을 손상시키는 경우에는 화합물이 녹을 수 있는 한 더 높은 농도의 에탄올 원액을 제조할 수 있다.
실시예 20
칩 제조
화학식 I의 화합물을 염 혼합물(전형적으로는 염화나트륨과 모노나트륨 글루타메이트의 혼합물)과 함께 혼합하여 화학식 I의 화합물을 포함한 식용으로 허용되는 담체 조성물을 제조함으로써, 칩에 첨가되는 1.4%(w/w)의 염 혼합물이 목적 농도의 MSG 및 화학식 I의 화합물을 형성하도록 한다. 칩 위의 화합물의 최종 농도 1ppm에 대하여 화합물 7㎎을 염 및/또는 MSG 10g과 함께 혼합한다. 이 혼합물을 모르타르와 막자를 사용하여 잘 섞일 때까지 분쇄한다. 블렌더를 사용하여 칩을 균일하고 작은 조각으로 파쇄한다. 각각 98.6g의 칩에 대하여 염 혼합물 1.4g을 달아서 나눈다. 먼저 칩 조각을 마이크로웨이브에서 50초 동안 또는 따뜻해질 때까지 가열한다. 이 조각들을 큰 알루미늄 호일에 펼쳐 놓는다. 염 혼합물을 칩 위에 고르게 뿌린다. 이어서 칩을 플라스틱 봉지에 넣되 모든 염이 봉지 안에 잘 넣어지도록 한다. 그런 다음 염 혼합물과 칩을 흔들어서 염이 칩 위에 골고루 퍼지도록 한다.
실시예 21
쥬스 제조
화학식 I의 화합물을 200 표준 강도의 에탄올을 사용하여 야채 쥬스에서 목적하는 농도의 1000x로 희석한다. 화합물의 알코올 용액을 천연 및/또는 합성 향미료(MSG 포함)와 함께 추가로 배합하여 "핵심 물질"을 제조한다. 향미 핵심 물질을 일부의 야채 쥬스 농축액과 함께 배합하여 균질성을 보장한다. 나머지 쥬스 농축액을 물로 희석하고 혼합한다. HFCS(고과당 옥수수 시럽), 아스파탐 또는 수크랄로오스와 같은 감미제를 첨가하고 배합할 수 있다. 최종 단계로서 향미료/화합물 부분을 첨가하고 배합한다.
실시예 22
향료 첨가된 토마토 쥬스 또는 블러디 매리 믹스(Bloody Mary Mix)
화학식 I의 화합물을 MSG를 포함할 수 있는 향신료 배합물에 건조 성분으로서 첨가하고 완전히 혼합한다. 향신료 배합물을 일부의 토마토 페이스트에 분산시키고 배합한 후, 배합된 페이스트를 나머지 페이스트와 추가로 배합한다. 이어서 페이스트를 물로 희석한다. 이것은 고온에서 단시간에 처리될 수 있다.
당업자들은 본 발명의 범위 또는 정신에서 벗어남 없이 본 발명의 다양한 변형 또는 변화가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 다른 양태들은 본 명세서에 기재된 본 발명의 설명과 실시를 통하여 당업자들에게 명백해질 것이다. 이러한 설명 및 실시예는 단지 예에 지나지 않으며 본 발명의 진정한 범위 및 정신은 하기 청구의 범위에 의해 설명됨을 알아야 한다.

Claims (111)

  1. 하기 화학식 IA의 화합물 또는 식용으로 허용되는 이의 염
    화학식 IA
    Figure 112013056068047-pct00158
    위 화학식에서,
    i) n'은 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R20은 독립적으로 하이드록시, SH, NH2, 할로겐 및 C1-C4 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    ii) n"는 0, 1 또는 2이고, 각각의 R30은 독립적으로 하이드록시, SH, NH2, 할로겐 및 C1-C4 유기 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    iii) X는 NH, O, S, S(O), SO2 또는 CH2이고,
    iv) Ar은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티오푸라닐, 피롤릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐 또는 벤조피롤릴 고리이고,
    v) hAr1은 하기 화학식
    Figure 112013056068047-pct00154
    [위 화학식에서, (1) X1은 NH, O, 또는 S이고,
    (2) X2는 N 또는 CR6이고, R6는 수소, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼이며,
    (3) X3는 N 또는 CR6이고, R6는 수소, 할로겐, 또는 C1-C4 유기 라디칼이다]
    을 갖고,
    vi) hAr2는 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐 고리이며;
    상기 C1-C4 유기 라디칼은 알킬, 알콕실, 알콕시-알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, CN, CO2H, CHO, COR32, CO2R32, 아미드, NHR32, NR32R32' 또는 SR32 라디칼로부터 선택되고, R32 및 R32'는 독립적으로 선택된 알킬이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, R20 및 R30 라디칼이 독립적으로 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, 아미드, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 트리플루오로메톡시 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Ar이 페닐 고리이고, n'가 1 또는 2이며, 각각의 R20이 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시 및 에톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Ar이 푸라닐 고리이고, n'가 1 또는 2이며, 각각의 R20이 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시 및 에톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X가 S, NH 또는 O인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X가 S인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, X가 O인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, X1이 NH인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, X2가 N인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, X2가 CH인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, X3가 N인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, X3가 CH인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, X2 및 X3가 N인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, X1이 NH이고, X2 및 X3가 N인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, hAr2가 화학식
    Figure 112012092847434-pct00155
    을 갖는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 각각의 R30가 독립적으로 하이드록시, 플루오로, 클로로, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, 아미드, SEt, SCH3, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 피리딘 라디칼이 화학식
    Figure 112012092847434-pct00156
    을 갖는 2-피리딘 라디칼인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, n"가 0인 화합물.
  20. 제18항에 있어서, n"가 1인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R30가 OH, SH, NH2, CH3, CF3, CH2CH3, OCH3, OCF3, 아미드, NHCH3, 및 N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IB로 나타내어지는 화합물 또는 식용으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IB
    Figure 112012092847434-pct00157
    위 화학식에서,
    i) n'는 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 R20는 독립적으로 하이드록시, SH, NH2, 할로겐; 및 알킬, 알콕실, 알콕시-알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, CN, CO2H, CHO, COR21, CO2R21, NHR21, NR21R21' 또는 SR21 라디칼로부터 선택된 C1-C4 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R21 및 R21'는 독립적으로 선택된 알킬이고,
    ii) n"는 0, 1 또는 2이고, 각각의 R30는 독립적으로 하이드록시, SH, NH2, 할로겐; 및 알킬, 알콕실, 알콕시-알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, CN, CO2H, CHO, COR32, CO2R32, 아미드, NHR32, NR32R32' 또는 SR32 라디칼로부터 선택된 C1-C4 라디칼로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R32 및 R32'는 독립적으로 선택된 알킬이며,
    iii) X는 NH, O, S, S(O), SO2, 또는 CH2이고,
    iv) Ar은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티오푸라닐 또는 피롤릴 고리이다.
  23. 제1항에 있어서,
    2-((5-(2-메톡시-4-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘;
    2-((5-(2,4-디메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘;
    2-((5-(4-에틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘;
    2-((5-(4,5-디메틸푸란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘;
    2-((5-(4-에틸-2-메틸페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘;
    2-((5-(4-에틸-2-메톡시페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘;
    2-((5-p-톨릴-2H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘;
    2-((5-(2,3-디메톡시페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘;
    2-((5-(4-메톡시-2-메틸페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)-피리딘;
    2-((5-(2,4-디메톡시페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘;
    2-((5-(4-이소프로필페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘;
    2-((5-(4-메톡시페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘;
    2-((5-(4-에톡시페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘;
    2-((5-m-톨릴-2H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘;
    2-((5-(2,4-디메톡시페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)-5-메틸피리딘;
    2-((5-o-톨릴-2H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘;
    2-((5-(2-메톡시페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘;
    2-((5-(2-클로로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘;
    2-((5-(3-클로로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘;
    2-((5-(3,5-디메톡시페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘;
    2-((5-페닐-2H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘;
    2-((5-(3,4-디메톡시페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘;
    2-((5-(2-에톡시페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘;
    2-((5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘;
    2-((5-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘;
    2-((5-(벤조푸란-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)메틸)피리딘; 및
    2-(2-(5-(3,5-디메톡시페닐)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에틸)피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 식용으로 허용되는 이의 염.
  24. 제1항 및 제3항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 IA 또는 IB를 포함하는 식용 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 사람이 소비하기 위한 식품 또는 음료인 식용 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 식품 또는 음료가 과자류, 빵류, 아이스크림, 유제품, 달거나 감칠맛 나는 스낵, 스낵 바, 식사 대용 제품, 즉석 식품, 수프, 파스타, 면, 캔 식품, 냉동 식품, 건조 식품, 냉장 식품, 유지, 유아용 식품 및 스프레드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 식용 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 식품 또는 음료가 1종 이상의 육류, 가금류, 어류, 야채류, 곡류 또는 과일류를 포함하는 식용 조성물.
  28. 제25항에 있어서, 식품 또는 음료가 냉동 식품, 조리되지 않은 식품, 또는 완전히 또는 부분적으로 조리된 식품인 식용 조성물.
  29. 제25항에 있어서, 식품 또는 음료가 수프, 탈수 또는 농축된 수프, 또는 건조 수프인 식용 조성물.
  30. 제25항에 있어서, 식품 또는 음료가 스낵 식품인 식용 조성물.
  31. 제25항에 있어서, 식품 또는 음료가 조리 보조 제품, 식사 해결 (meal solutions) 제품, 식사 장식 (meal embellishment) 제품, 조미료, 또는 조미료 배합물인 식용 조성물.
  32. 제25항에 있어서, 식품 또는 음료가 음료, 음료 혼합물, 또는 음료 농축물인 식용 조성물.
  33. 제25항에 있어서, 식품 또는 음료가 소다 또는 쥬스인 식용 조성물.
  34. 제25항에 있어서, 식품 또는 음료가 알코올 음료인 식용 조성물.
  35. 제25항에 있어서, 화학식 IA 또는 IB의 화합물이 0.01ppm 내지 30ppm의 농도로 존재하는 식용 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 화학식 IA 또는 IB의 화합물이 0.1ppm 내지 3ppm의 농도로 존재하는 식용 조성물.
  37. a) 식용 조성물을 제공하는 단계 및
    b) 상기 식용 조성물과 제1항 및 제3항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 기재된 1종 이상의 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 식용으로 허용되는 이의 염을 함께 배합하여 맛이 개선된 식용 조성물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 식용 조성물의 감칠맛을 조절하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 식용 조성물이 사람이 소비하기 위한 식품 또는 음료인 방법.
  39. 제37항에 있어서, 화학식 IA 또는 IB의 화합물이 0.01ppm 내지 30ppm의 농도로 존재하는 방법.
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Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG145745A1 (en) 2003-08-06 2008-09-29 Senomyx Inc Novel flavors, flavor modifiers, tastants, taste enhancers, umami or sweet tastants, and/or enhancers and use thereof
ZA200707482B (en) 2005-02-04 2008-12-31 Senomyx Inc Compounds comprising linked heteroaryl moieties and their use as novel umami flavour modifiers, tastants and taste enhancers for comestible compositions
US9101160B2 (en) 2005-11-23 2015-08-11 The Coca-Cola Company Condiments with high-potency sweetener
EP2010009B1 (en) 2006-04-21 2017-06-14 Senomyx, Inc. Processes for preparing solid flavorant compositions
US8017168B2 (en) 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
EP2487169B1 (en) * 2007-08-21 2015-05-20 Senomyx, Inc. Compounds that inhibit (block) bitter taste in compositions and use thereof
US8076491B2 (en) * 2007-08-21 2011-12-13 Senomyx, Inc. Compounds that inhibit (block) bitter taste in composition and use thereof
TWI429404B (zh) * 2008-03-03 2014-03-11 Senomyx Inc 異山梨醇衍生物及彼等作為風味改良劑、促味劑及促味增強劑之用途
US20110020518A1 (en) * 2008-04-04 2011-01-27 Estelle Delort Taste modifying product
ES2647947T3 (es) 2008-07-31 2017-12-27 Senomyx, Inc. Procesos y productos intermedios para la preparación de potenciadores del sabor dulce
TW201040168A (en) 2009-02-12 2010-11-16 Exelixis Inc TGR5 agonists
NZ724645A (en) 2010-03-12 2018-04-27 Omeros Corp Pde10 inhibitors and related compositions and methods
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
US8809372B2 (en) 2011-09-30 2014-08-19 Asana Biosciences, Llc Pyridine derivatives
US9199975B2 (en) 2011-09-30 2015-12-01 Asana Biosciences, Llc Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17
WO2013158928A2 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Elcelyx Therapeutics, Inc. Chemosensory receptor ligand-based therapies
MX371331B (es) 2012-04-24 2020-01-27 Vertex Pharma Inhibidores de la proteina cinasa dependiente de acido desoxirribonucleico(adn-pk).
CN104603132B (zh) 2012-08-06 2020-02-21 弗门尼舍公司 甜味调节剂
JO3155B1 (ar) 2013-02-19 2017-09-20 Senomyx Inc معدِّل نكهة حلوة
KR102216284B1 (ko) 2013-03-12 2021-02-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-pk 억제제
WO2015000900A2 (en) * 2013-07-01 2015-01-08 Givaudan Sa Organic compounds
RU2675270C2 (ru) 2013-10-17 2018-12-18 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Сокристаллы и содержащие их фармацевтические композиции
JP2017071553A (ja) * 2014-02-25 2017-04-13 味の素株式会社 ヘテロ原子−メチレン−ヘテロ環構造を有する新規化合物
NZ630803A (en) 2014-04-28 2016-03-31 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
NZ630810A (en) 2014-04-28 2016-03-31 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
CN106659159A (zh) 2014-08-29 2017-05-10 杜邦公司 除草***
MA40534B1 (fr) 2014-09-17 2021-04-30 Celgene Car Llc Inhibiteurs de mk2 et leurs utilisations
RU2727651C2 (ru) 2014-12-10 2020-07-22 Марс, Инкорпорейтед Вкусоароматические композиции и пищевые продукты для домашних животных, содержащие их
CN107530313A (zh) 2015-04-24 2018-01-02 奥默罗斯公司 Pde10抑制剂以及相关组合物和方法
US20170042196A1 (en) * 2015-08-11 2017-02-16 Senomyx, Inc. Use of umami compounds to enhance saltiness
EP3133063A1 (de) * 2015-08-19 2017-02-22 Bayer CropScience AG Verfahren zur herstellung von 2-amino-1,3,4-oxadiazolen
BR112018006471B1 (pt) 2015-10-01 2024-02-27 Senomyx, Inc Composto, composição, método de modular o membro de melastina do canal potencial do receptor transitório 8 (trpm8), método de modular a sensação de resfrescância de uma composição e método de induzir uma sensação de refrescância em um ser humano ou animal
CA3003163A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Senomyx, Inc. High intensity sweeteners
WO2017079678A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Omeros Corporation Solid state forms of a pde10 inhibitor
KR20210019607A (ko) 2016-06-07 2021-02-22 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
TW201815418A (zh) 2016-09-27 2018-05-01 Vertex Pharma 使用dna破壞劑及dna-pk抑制劑之組合治療癌症的方法
WO2018165520A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Vps-3, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2018172984A1 (en) 2017-03-23 2018-09-27 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
SG11201910136RA (en) 2017-05-03 2019-11-28 Firmenich Incorporated Methods for making high intensity sweeteners
ES2951809T3 (es) 2017-05-17 2023-10-25 Arcus Biosciences Inc Derivados de quinazolina-pirazol para el tratamiento de trastornos relacionados con el cáncer
CN112703193A (zh) 2018-08-07 2021-04-23 弗门尼舍公司 5-取代的4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪2,2-二氧化物及其制剂和用途
WO2020033669A1 (en) 2018-08-10 2020-02-13 Firmenich Incorporated Antagonists of t2r54 and compositions and uses thereof
EP3860369B1 (en) 2019-03-28 2024-05-08 Firmenich SA Flavor system
WO2020200916A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Firmenich Sa Mogroside compounds and uses thereof
WO2020260628A1 (en) 2019-06-28 2020-12-30 Firmenich Sa Fat blends, emulsions thereof, and related uses
JP2022547292A (ja) 2019-09-05 2022-11-11 フイルメニツヒ ソシエテ アノニム フラバノン誘導体及び甘味増強剤としてのフラバノン誘導体の使用
CN113226058A (zh) 2019-11-11 2021-08-06 弗门尼舍有限公司 姜酚化合物及其作为风味改良剂的用途
US20230028760A1 (en) 2019-12-13 2023-01-26 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
WO2021119035A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
JP2023507887A (ja) 2019-12-18 2023-02-28 フィルメニッヒ インコーポレイテッド 味覚修飾組成物およびその使用
US20230000122A1 (en) 2019-12-18 2023-01-05 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
US20230061835A1 (en) 2020-03-05 2023-03-02 Firmenich Sa 11-oxo cucurbitanes and their use as flavor modifiers
WO2021198199A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Firmenich Sa Flavor composition
US20230148070A1 (en) 2020-04-17 2023-05-11 Firmenich Sa Amino acid derivatives and their use as flavor modifiers
JP2023525620A (ja) 2020-05-22 2023-06-19 フイルメニツヒ ソシエテ アノニム 塩味を和らげる組成物およびその使用
BR112022016411A2 (pt) 2020-06-03 2022-10-11 Firmenich & Cie Composições para reduzir gostos desagradáveis e usos das mesmas
CN115701912A (zh) 2020-06-24 2023-02-14 弗门尼舍有限公司 赋甜组合物及其用途
CN115551598A (zh) 2020-07-14 2022-12-30 弗门尼舍有限公司 口腔护理产品中的不希望的味道调性的减少
EP4162273A1 (en) 2020-07-24 2023-04-12 Firmenich Incorporated Savory taste enhancement via transmembrane region binding
WO2022063488A1 (en) 2020-09-22 2022-03-31 Firmenich Sa Wintergreen flavor compositions free of methyl salicylate
CN114901081B (zh) 2020-10-13 2023-03-24 弗门尼舍有限公司 丙二酰基甜菊醇糖苷及其可食用用途
EP4161292A1 (en) 2020-10-27 2023-04-12 Firmenich SA Conjugated diynes and their use as flavor modifiers
WO2022115837A1 (en) 2020-11-24 2022-06-02 Firmenich Incorporated Kokumi taste enhancement and related screening methods
US20240000120A1 (en) 2020-11-29 2024-01-04 Firmenich Sa Compositions that reduce peroxide off taste and uses thereof
US20230397627A1 (en) 2020-12-23 2023-12-14 Firmenich Sa Uses of fat blends and emulsions thereof
US20240058238A1 (en) 2021-01-13 2024-02-22 Firmenich Incorporated Compositions that enhance the cooling effect
EP4266904A1 (en) 2021-02-10 2023-11-01 Firmenich SA Fiber blends, sweetened fiber blends, and their comestible use
WO2022189156A1 (en) 2021-03-09 2022-09-15 Firmenich Sa Hydroxy- and methoxy-substituted flavonoids and their use
EP4258899A1 (en) 2021-03-09 2023-10-18 Firmenich SA Hydroxy- and methoxy-substituted flavones and their use
WO2022214275A1 (en) 2021-04-06 2022-10-13 Firmenich Sa Use of gingerdiol compounds to enhance flavor
WO2022231918A1 (en) 2021-04-26 2022-11-03 Firmenich Incorporated Amide compounds and their use as flavor modifiers
EP4304386A1 (en) 2021-04-26 2024-01-17 Firmenich Incorporated Amide compounds and their use as flavor modifiers
EP4307919A2 (en) 2021-05-11 2024-01-24 Firmenich SA Process of making gingerol compounds and their use as flavor modifiers
EP4307910A1 (en) 2021-05-24 2024-01-24 Firmenich SA Flavored fiber blends and their comestible use
EP4304385A1 (en) 2021-05-28 2024-01-17 Firmenich Incorporated Compositions that enhance the cooling effect
BR112023022013A2 (pt) 2021-06-02 2023-12-26 Firmenich & Cie Processo de desacetilação, composições e usos das mesmas
BR112023024139A2 (pt) 2021-06-23 2024-01-30 Firmenich & Cie Composições modificadoras de sabor que contêm lactase
BR112023026922A2 (pt) 2021-06-28 2024-03-05 Firmenich Incorporated Sais policatiônicos de compostos fenólicos e usos dos mesmos
CN117651498A (zh) 2021-06-29 2024-03-05 弗门尼舍有限公司 甘草化合物及其作为风味修饰剂的用途
WO2023278226A1 (en) 2021-06-29 2023-01-05 Firmenich Incorporated Mogroside compounds and their comestible use
CN118043443A (zh) 2021-09-27 2024-05-14 弗门尼舍公司 香草基醚用于修饰蒸馏酒的风味的用途
WO2023046914A1 (en) 2021-09-27 2023-03-30 Firmenich Sa Flavor compositions containing iron compounds and their use
WO2023072604A1 (en) 2021-11-01 2023-05-04 Firmenich Sa Composition comprising a nutrient and a taste modulator
WO2023091315A2 (en) 2021-11-16 2023-05-25 Firmenich Incorporated Amide compounds and their use as flavor modifiers
WO2023107904A1 (en) 2021-12-07 2023-06-15 Firmenich Incorporated Reduction of bitter taste of plant proteins and related assays and screening methods
WO2023118002A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Firmenich Sa Encapsulated metal compounds and comestible uses thereof
WO2023117643A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Firmenich Sa Antimicrobial composition having encapsulated colorant
WO2023172372A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Firmenich Incorporated Amide compounds and their use as flavor modifiers
WO2023172394A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Firmenich Incorporated Flavanone compounds and their use as flavor modifiers
WO2023180063A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Firmenich Sa Fatty acid amides and their use as flavor modifiers
WO2023186792A1 (en) 2022-03-28 2023-10-05 Firmenich Sa Non-animal protein compositions and uses thereof
WO2023196128A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
WO2023224814A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Firmenich Incorporated Saturated fatty acids and their use to modify taste
WO2023224812A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Firmenich Incorporated Unsaturated fatty acids and their use to modify taste
WO2023232968A1 (en) 2022-06-03 2023-12-07 Firmenich Sa Fat reduction in non-animal protein compositions
WO2023242177A1 (en) 2022-06-14 2023-12-21 Firmenich Sa Polyelectrolyte complexes of proteins and uses thereof
WO2023247332A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Firmenich Sa Taste modifying compositions and uses thereof
WO2024041974A1 (en) 2022-08-22 2024-02-29 Firmenich Sa Gel compositions and their use in seafood analogue products
WO2024089025A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 Firmenich Sa Extrusion methods and flavored products formed thereby
WO2024091457A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 Firmenich Incorporated Taste modifying compositions and uses thereof
WO2024088925A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Firmenich Sa Flavonoid compositions and uses thereof
WO2024094523A1 (en) 2022-11-01 2024-05-10 Firmenich Sa Low-calorie composition for flavor modification
CN117229187B (zh) * 2023-11-15 2024-01-30 苏州大学 一种硫亚胺酯化合物的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001035768A1 (en) 1999-11-15 2001-05-25 J.Manheimer, Inc. Flavor freshness enhancers
WO2004026840A1 (en) 2002-09-18 2004-04-01 Unilever Plc Tetrahydropyrimidine-2-one derivatives and their uses
JP2005500318A (ja) 2001-06-26 2005-01-06 セノミックス、インコーポレイテッド Ｔ１ｒヘテロオリゴマー味覚受容体及び前記受容体を発現する細胞系並びに味覚化合物の特定のためのその使用

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US47038A (en) * 1865-03-28 Improved washing-machine
US3294544A (en) * 1964-11-06 1966-12-27 Richardson Merrell Inc Artificial sweetener-arabinogalactan composition and edible foodstuff utilizing same
GB1193289A (en) * 1965-07-14 1970-05-28 Science Union & Cie New Isoindolino-Sulphonylurea Derivatives and Process for Preparing them
NL129208C (ko) * 1965-07-14
DE1695428C3 (de) * 1967-06-08 1978-10-05 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Derivate des 5-Mercaptopyridoxins und Verfahren zu deren Herstellung
US4150052A (en) * 1971-02-04 1979-04-17 Wilkinson Sword Limited N-substituted paramenthane carboxamides
US4136163A (en) * 1971-02-04 1979-01-23 Wilkinson Sword Limited P-menthane carboxamides having a physiological cooling effect
US4034109A (en) * 1973-01-18 1977-07-05 Wilkinson Sword Limited Compounds having a physiological cooling effect and compositions containing them
US4177279A (en) * 1973-10-10 1979-12-04 John Wyeth & Brother Ltd. 1-[(3-Indolyl)-alkyl]-piperidyl ureas and hypotensive compositions
JPS5716973B2 (ko) 1973-10-17 1982-04-08
GB1457671A (en) 1974-01-31 1976-12-08 Wilkinson Sword Ltd Flavour
GB1489359A (en) 1974-12-11 1977-10-19 Wilkinson Sword Ltd Alicyclic carboxamides having physiological cooling activity
GB1502680A (en) 1975-06-03 1978-03-01 Wilkinson Sword Ltd Compositions for application to or consumption by the human body and containing compounds having a physiological cooling effect
US4049717A (en) * 1976-05-13 1977-09-20 American Cyanamid Company Novel 1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-(oxy)-1-naphthylamines and method of preparation thereof
US4332724A (en) * 1976-08-12 1982-06-01 American Cyanamid Co. Process for preparing 4,5,6,7-tetrahydro-7-oxobenzo[b]thiophenes and 1,2,3,4-tetrahydro-4-oxonaphthalenes
JPS54122773A (en) 1978-03-11 1979-09-22 Shibata Toshio Improving and enhancing of taste by taste enhancer
US4535084A (en) * 1979-10-15 1985-08-13 Pfizer Inc. Certain 4-(2-hydroxyethylthiomethyl)pyridines and derivatives thereof having immunoregulatory activity
DE3164618D1 (en) 1980-12-22 1984-08-09 Schering Ag 3-substituted 2,4,6-trihalogenobenzamides and their salts, their preparation and their use as substitutes for natural sweetening agents, and sweeteners containing them
DE3216843C2 (de) * 1982-05-05 1986-10-23 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
FR2533210A1 (fr) * 1982-09-17 1984-03-23 Lyon I Universite Claude Edulcorants de synthese
JPS61148176A (ja) * 1984-12-21 1986-07-05 Ota Seiyaku Kk 新規複素環式化合物
JPS62207270A (ja) 1986-03-06 1987-09-11 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ２−ピリジルメチルチオ基または２−ピリジルメチルスルフイニル基で置換されたアゾ−ル化合物
DE3704907A1 (de) * 1987-02-17 1988-08-25 Bayer Ag Topisch anwendbare zubereitungen von gyrase-inhibitoren in kombination mit kortikosteroiden
FR2624699B1 (fr) * 1987-12-18 1990-04-13 Bernard Lyon I Universite Clau Derives heterocycliques de n-carbamoyl-, n-thiocarbamoyl- ou n-amidino-glycine ou beta-alanine utiles comme agents edulcorants
US5147463A (en) 1989-08-18 1992-09-15 Basf K&F Corporation Cyclic acetals
JP2933975B2 (ja) 1990-04-26 1999-08-16 長谷川香料株式会社 飲食品の甘味強化方法
NZ243666A (en) * 1991-08-02 1994-10-26 Kurihara Yoshie Taste modifier compositions containing curculigo latifolia fruits, processed fruits thereof or a component containing curulin obtained therefrom
US5547966A (en) 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
US5877218A (en) * 1994-01-10 1999-03-02 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
DE69535315T2 (de) 1994-01-10 2007-06-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 1-aminoindanderivate und zusammensetzungen hiervon
AU2395095A (en) * 1994-04-29 1995-11-29 G.D. Searle & Co. Method of using (h+/k+) atpase inhibitors as antiviral agents
JPH0812671A (ja) 1994-06-30 1996-01-16 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリジン化合物
US5679324A (en) * 1994-07-08 1997-10-21 The Procter & Gamble Co. Aerosol foamable fragrance composition
ZA96211B (en) 1995-01-12 1996-07-26 Teva Pharma Compositions containing and methods of using 1- aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
EP0854134B1 (en) 1995-05-31 2000-04-26 KumaiI Chemical Industry Co., Ltd. Phenylalkanamide derivatives and agrohorticultural bactericides
WO1997004667A1 (fr) 1995-07-26 1997-02-13 Firmenich S.A. Produits aromatises et procede pour leur preparation
JPH09173008A (ja) 1995-12-21 1997-07-08 Ajinomoto Co Inc 調味料の呈味改善法
EP0964849B1 (en) 1997-01-29 2003-06-04 Pfizer Inc. Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity
WO2004096919A1 (ja) * 1997-04-07 2004-11-11 Masahiro Suzuki 樹脂組成物及び接着フィルム
US6277395B1 (en) * 1998-07-31 2001-08-21 Ryukakusan Co. Ltd. Swallowing-assistive drink
MY119059A (en) 1997-08-11 2005-03-31 Cadbury Adams Usa Llc Enhanced flavoring compositions containing n-ethyl-p-menthane-3-carboxamide and method of making and using same
US6429207B1 (en) * 1997-11-21 2002-08-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases
CN1554649A (zh) 1997-11-21 2004-12-15 NPSҩ�����޹�˾ 用于治疗中枢神经***疾病的代谢性谷氨酸受体拮抗剂
DE19808261A1 (de) * 1998-02-27 1999-10-28 Bayer Ag Arylphenylsubstituierte cyclische Ketoenole
DE19818732A1 (de) * 1998-04-27 1999-10-28 Bayer Ag Arylphenylsubstituierte cyclische Ketoenole
JP3929170B2 (ja) * 1998-05-06 2007-06-13 協和発酵フーズ株式会社 調味料
CN1178952C (zh) * 1998-07-28 2004-12-08 加利福尼亚大学董事会 编码与感觉转导有关的g-蛋白偶联受体的核酸
PE20000942A1 (es) 1998-07-31 2000-09-28 Lilly Co Eli Derivados de amida, carbamato y urea
US6617351B1 (en) * 1998-07-31 2003-09-09 Eli Lilly And Company Amide, carbamate, and urea derivatives
JP2000169438A (ja) 1998-10-02 2000-06-20 Kumiai Chem Ind Co Ltd アリ―ル酢酸アミド誘導体及び農園芸用殺菌剤
TW593241B (en) 1999-04-20 2004-06-21 Hoffmann La Roche Carbamic acid derivatives
JP3112457B2 (ja) 2000-03-01 2000-11-27 曽田香料株式会社 甘味強化剤
TW201006846A (en) * 2000-03-07 2010-02-16 Senomyx Inc T1R taste receptor and genes encidung same
DE60030090T2 (de) 2000-04-06 2007-02-15 Quest International B.V. Aromatisieren von Nahrungsmitteln mit Verbindungen die ein mit zwei spezifischen Atomen oder Gruppen verbundenes Schwefelatom enthalten
WO2001077292A2 (en) 2000-04-07 2001-10-18 Senomyx, Inc. Novel signal transduction molecules
WO2001077676A1 (en) 2000-04-07 2001-10-18 Senomyx, Inc. T2r taste receptors and genes encoding same
DE10019145A1 (de) 2000-04-18 2001-10-25 Bayer Ag Phenylsubstituierte 4-Hydroxy-tetrahydropyridone
US7374878B2 (en) * 2000-06-22 2008-05-20 Senomyx, Inc. Receptor fingerprinting, sensory perception, and biosensors of chemical sensants
DE10030891A1 (de) * 2000-06-23 2002-01-03 Haarmann & Reimer Gmbh 3,4-Dihydroxybenzyl-substituierte Kohlensäurederivate und ihre Verwendung als Antioxidantien in kosmetischen und pharmazeutischen Präparaten
US6399641B1 (en) 2000-07-13 2002-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. 2H-tetrazole-amide compounds with therapeutic activity as metabotropic glutamate receptor agonists
WO2002036622A2 (en) 2000-10-30 2002-05-10 Senomyx, Inc. GαqPROETIN VARIANTS AND THEIR USE IN THE ANALYSIS AND DISCOVERY OF AGONISTS AND ANTAGONISTS OF CHEMOSENSORY RECEPTORS
US7041457B2 (en) * 2000-10-30 2006-05-09 Senomyx, Inc. Gαq protein variants and their use in the analysis and discovery of agonists and antagonists of chemosensory receptors
US6365215B1 (en) 2000-11-09 2002-04-02 International Flavors & Fragrances Inc. Oral sensory perception-affecting compositions containing dimethyl sulfoxide, complexes thereof and salts thereof
EP1340501A4 (en) * 2000-11-30 2004-09-22 Nisshin Oillio Ltd EMBELLISHING FOODS AND BEVERAGES AND EMBELLISHING PERORAL PREPARATIONS
TW201022287A (en) * 2001-01-03 2010-06-16 Senomyx Inc T1R taste receptors and genes encoding same
US20040063742A1 (en) 2001-02-15 2004-04-01 Dan Peters Treatment of parkinson's disease by the combined action of a compound with neurotrophic activity and a compound enhancing the dopamine activity
US6617249B2 (en) 2001-03-05 2003-09-09 Agilent Technologies, Inc. Method for making thin film bulk acoustic resonators (FBARS) with different frequencies on a single substrate and apparatus embodying the method
US6955887B2 (en) * 2001-03-30 2005-10-18 Senomyx, Inc. Use of T1R hetero-oligomeric taste receptor to screen for compounds that modulate taste signaling
US7309577B2 (en) * 2001-03-07 2007-12-18 Senomyx, Inc. Binding assays that use the T1R1/T1R3 (umami) taste receptor to identify compounds that elicit or modulate umami taste
US7368285B2 (en) * 2001-03-07 2008-05-06 Senomyx, Inc. Heteromeric umami T1R1/T1R3 taste receptors and isolated cells that express same
US7301009B2 (en) * 2001-06-26 2007-11-27 Senomyx, Inc. Isolated (T1R1/T1R3) umami taste receptors that respond to umami taste stimuli
EP1379240A4 (en) 2001-03-29 2009-04-08 Smithkline Beecham Corp CONNECTIONS AND METHODS
WO2002085294A2 (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Senomyx, Inc. Use of low molecular weight acetal, alcohol, acylated alcohol and ester compounds to block or reduce odor of carboxylic acids
AU2002308481A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-11 Senomyx, Inc. High throughput cell-based assay for monitoring sodium channel activity and discovery of salty taste modulating compounds
EP2293067B1 (en) 2001-06-26 2016-04-20 Senomyx, Inc. T1R hetero-oligomeric taste receptors and cell lines that express said receptors and use thereof for identification of taste compounds
CN1309736C (zh) * 2001-07-06 2007-04-11 塞诺米克斯公司 人类嗅觉cng亚基多肽、核酸序列及相关的检定法
EP1502112A4 (en) * 2001-07-10 2008-07-23 Senomyx Inc USE OF SPECIFIC T2R TASTE RECIPES TO IDENTIFY CONNECTIONS WHICH BLOCK A BITTER TASTE
EP1435948A1 (en) 2001-08-06 2004-07-14 Pharmacia Italia S.p.A. Aminoisoxazole derivatives active as kinase inhibitors
MXPA04002931A (es) 2001-10-12 2005-04-11 Bayer Pharmaceuticals Corp Heterociclos que contienen nitrogeno de 5 miembros sustituidos con fenilo para el tratamiento de la obesidad.
US7208290B2 (en) * 2001-12-14 2007-04-24 Senomyx, Inc. Methods of co-expressing umami taste receptors and chimeric Gα15 variants
US7344845B2 (en) * 2001-12-21 2008-03-18 Senomyx, Inc. Olfactory receptor for isovaleric acid and related malodorants and use thereof in assays for identification of blockers of malodor
US7057040B2 (en) 2002-02-07 2006-06-06 Council Of Scientific And Industrial Research Substituted aryl alkenoic acid heterocyclic amides
EP1500650A4 (en) 2002-04-26 2006-08-23 Ishihara Sangyo Kaisha PYRIDINE COMPOUNDS OR SALTS THEREOF AND HERBICIDES CONTAINING SAME
US20040006135A1 (en) 2002-06-19 2004-01-08 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
CA2488863A1 (en) 2002-07-29 2004-02-05 Senomyx, Inc. Identification of a novel bitter taste receptor, t2r76
US20060204629A1 (en) 2003-03-10 2006-09-14 Imre Blank Pyridinium-betain compounds and their use
PL1633724T3 (pl) 2003-03-12 2011-10-31 Kudos Pharm Ltd Pochodne ftalazynonu
WO2004092182A1 (en) 2003-04-08 2004-10-28 Flexitral, Inc. Fragrance compositions comprising benzo[4,5]thieno[3,2-b]pyran-2-one
ATE482747T1 (de) 2003-04-11 2010-10-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue amide derivate und deren pharmazeutische verwendungen
NZ543614A (en) 2003-05-22 2009-09-25 Abbott Lab Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
SG145745A1 (en) 2003-08-06 2008-09-29 Senomyx Inc Novel flavors, flavor modifiers, tastants, taste enhancers, umami or sweet tastants, and/or enhancers and use thereof
US20060045953A1 (en) * 2004-08-06 2006-03-02 Catherine Tachdjian Aromatic amides and ureas and their uses as sweet and/or umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers
WO2006084184A2 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Senomyx, Inc. Molecules comprising linked organic moieties as flavor modifiers for comestible compositions
ZA200707482B (en) 2005-02-04 2008-12-31 Senomyx Inc Compounds comprising linked heteroaryl moieties and their use as novel umami flavour modifiers, tastants and taste enhancers for comestible compositions

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001035768A1 (en) 1999-11-15 2001-05-25 J.Manheimer, Inc. Flavor freshness enhancers
JP2005500318A (ja) 2001-06-26 2005-01-06 セノミックス、インコーポレイテッド Ｔ１ｒヘテロオリゴマー味覚受容体及び前記受容体を発現する細胞系並びに味覚化合物の特定のためのその使用
WO2004026840A1 (en) 2002-09-18 2004-04-01 Unilever Plc Tetrahydropyrimidine-2-one derivatives and their uses

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