JP2000063275A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 喘息の予防・治療剤として有用であるピリジ
ン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分とし
てなる医薬組成物を提供するものである。 【解決手段】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ａは式： 【化２】 から選ばれるいずれか１つの基〔但し、Ｒ¹及びＲ²は同
一又は異なって、水素原子又は保護されていてもよいヒ
ドロキシ基、Ｒ³¹は保護されていてもよいヒドロキシメ
チル基、Ｒ³²は水素原子、低級アルキル基又は保護され
ていてもよいヒドロキシメチル基、Ｒ³³は置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基、Ｒ⁴¹は保護されていても
よいヒドロキシメチル基、Ｒ⁴²は保護されていてもよい
ヒドロキシメチル基、点線は二重結合の存在又は非存在
を表す〕を表し、Ｒ⁵及びＲ⁶は同一又は異なって、水素
原子又は保護されていてもよいアミノ基を表すか、ある
いは互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに置
換されていてもよい複素環式基を形成していることを表
す）で示されるピリジン誘導体又はその薬理的に許容し
うる塩を有効成分としてなる医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ホスホジエステラ
ーゼＩＶ阻害剤、気管支収縮抑制剤、抗気道炎症剤及び
／又は抗喘息薬として有用な医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開平５−２２９９８７号公報には、１
−（３−ピリジル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチ
ル）−６，７−ジエトキシナフタレン等の化合物に抗喘
息作用があることが記載されている。また、特開平７−
１８８１７６号公報及び特公平７−６４８２０号公報に
は、３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−
（３，５−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチ
ル−イソキノリン等の化合物に抗喘息作用があることが
記載されている。しかしながら、いずれにも、本願の目
的化合物の如き、ピリジン環が含窒素複素縮合環及び非
置換又は置換アミノ基で置換された化合物は記載されて
いない。

【０００３】一方、細胞内セカンドメッセンジャーであ
るｃＡＭＰやｃＧＭＰは、ホスホジエステラーゼ（ＰＤ
Ｅ）により分解され不活性化する。ＰＤＥは生体内の組
織に広く分布し、ＰＤＥ阻害剤は該ＰＤＥを阻害するこ
とにより細胞内のｃＡＭＰやｃＧＭＰの濃度を上昇さ
せ、種々の薬理作用を有することが知られている。

【０００４】例えば、血管平滑筋や気管支平滑筋におい
ては弛緩作用、心臓においては陽性変力及び変時作用を
引き起こす。又、中枢においてはｃＡＭＰ増加に伴う中
枢機能の調整、即ち抗うつ作用、記憶・学習機能を改善
する。その他に血小板においては凝集抑制、炎症細胞に
おいては活性化抑制作用を、又脂肪細胞においては脂肪
分解作用を示す〔トレンズ・イン・ファーマコロジカル
・サイエンシーズ［Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ］，１２巻，１
９−２７頁，１９９１年〕。

【０００５】従って、ＰＤＥを阻害する薬剤は種々の疾
病、即ち、気管支喘息、血栓症、うつ病、脳血管閉塞後
の中枢機能低下症、脳血管痴呆症、アルツハイマー型痴
呆症、各種炎症、肥満症及び心不全などの治療薬として
有効であると考えられている。

【０００６】一方、従来から多数の抗喘息薬が知られて
いるが、既存の薬剤は、気管支収縮の抑制効果が充分で
なく或いは心臓等に対する副作用との分離が充分でない
等の難点があり、さらに新たな薬剤の開発が求められて
いる。

【０００７】テオフィリンは代表的なＰＤＥ阻害剤とし
て従来より喘息の治療に用いられてきた。しかし本薬剤
のＰＤＥ阻害作用が非特異的なために、気管支平滑筋弛
緩作用以外に強心作用や中枢作用を有し、その為副作用
が常に問題とされている。そこでＰＤＥのアイソザイム
の中でも、特に気管支平滑筋及び炎症細胞に多く存在す
るＩＶ型（ホスホジエステラーゼＩＶ）に対して特異的
に阻害作用を有する薬剤の開発が望まれている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、選択的ホス
ホジエステラーゼＩＶ阻害作用、優れた気管支収縮抑制
作用及び／又は抗気道炎症作用を有し、抗喘息薬として
有用な新規ピリジン誘導体を有効成分としてなる医薬組
成物を提供するものである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕：

【００１０】

【化１２】

【００１１】（式中、Ａは式：

【００１２】

【化１３】

【００１３】から選ばれるいずれか１つの基〔但し、Ｒ
¹及びＲ²は同一又は異なって、水素原子又は保護されて
いてもよいヒドロキシ基、Ｒ³¹は保護されていてもよい
ヒドロキシメチル基、Ｒ³²は水素原子、低級アルキル基
又は保護されていてもよいヒドロキシメチル基、Ｒ³³は
置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ｒ⁴¹は保護
されていてもよいヒドロキシメチル基、Ｒ⁴²は保護され
ていてもよいヒドロキシメチル基、点線は二重結合の存
在又は非存在を表す〕を表し、Ｒ⁵及びＲ⁶は同一又は異
なって、水素原子又は保護されていてもよいアミノ基を
表すか、あるいは互いに末端で結合して隣接する窒素原
子とともに置換されていてもよい環複素環式基を形成し
ていることを表す）で示されるピリジン誘導体又はその
薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物
を提供するものである。

【００１４】

【発明の実施の形態】本発明の有効成分であるピリジン
誘導体〔Ｉ〕において、Ｒ¹及び／又はＲ²が「保護され
たヒドロキシ基」である場合、当該ヒドロキシ基の保護
基としては、薬理的に許容し得るヒドロキシ基の保護基
であればいかなるものであってもよい。例えば、置換基
を有していてもよい低級アルカノイル基、置換基を有し
ていてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシ
クロアルキル基等をあげることができる。好ましくは、
アルキル基とりわけ低級アルキル基があげられる。

【００１５】また、本発明の有効成分であるピリジン誘
導体〔Ｉ〕において、Ｒ³¹、Ｒ³²、Ｒ³³、Ｒ⁴¹及び／又
はＲ⁴²が「保護されたヒドロキシメチル基」である場
合、当該ヒドロキシメチル基のヒドロキシ基の保護基と
しては、薬理的に許容し得るヒドロキシ基の保護基であ
ればいかなるものであってもよい。この様な保護基とし
ては、生体内で加水分解によって分解し、かつ有害な副
生成物を生じないもの、例えば、置換基を有していても
よい低級アルカノイル基、置換基を有していてもよいア
ルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシカ
ルボニル基、置換基を有していてもよいシクロ低級アル
キル基等をあげることができる。

【００１６】ここで、「置換基を有していてもよい低級
アルカノイル基」としては、保護されていてもよいアミ
ノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、
ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜２
個の基で置換されていてもよい低級アルカノイル基が挙
げられ、「置換基を有していてもよいアルキル基」とし
ては、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ
基、アリール基及び低級アルキル基置換ピペラジニルカ
ルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアル
キル基が挙げられる。ここで、アリール基としては、フ
ェニル基、低級アルコキシフェニル基、ナフチル基等が
あげられる。

【００１７】さらに、低級アルカノイル基に置換しうる
保護されたアミノ基における保護基としては、アミノ基
の保護基となりうるものであればよく、例えば、アセチ
ル基、プロピオニル基等の低級アルカノイル基、低級ア
ルコキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル等
のフェニル低級アルコキシカルボニル基等のアシル基が
挙げられる。

【００１８】Ｒ³³の「置換基を有している低級アルキル
基」としては、ピリジル基、シクロ低級アルキル基及び
ヒドロキシ基から選ばれる基で置換されている低級アル
キル基があげられる。

【００１９】本発明の有効成分であるピリジン誘導体
〔Ｉ〕におけるＲ⁵及びＲ⁶が互いに末端で結合して隣接
する窒素原子とともに形成される複素環式基としては、
当該窒素原子以外にさらに窒素原子、酸素原子及び硫黄
原子から選ばれる原子を含有していてもよい単環式、双
環式又は三環式複素環式基があげられる。

【００２０】このような複素環式基としては、ピリジル
基、キノリル基、イソキノリル基、シクロペンタ［ｂ］
ピリジル基、ピロ［２，３−ｂ］ピリジル基、イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジル基、ピリド［２，３−ｄ］チア
ゾリル基、ピリド［２，３−ｄ］オキサゾリル基、ナフ
チリジニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、キ
ナゾリニル基、インドリル基、ピリダジニル基、チエノ
［２，３−ｄ］ピリダジニル基、アゼピニル基、アゼチ
ジル基、イソインドリル基、ピロリル基、ベンゾアゼピ
ニル基、フェナントリジニル基、ベンゾチアジニル基、
ベンゾイミダゾリニル基、ピラジニル基又はモルホリノ
基（これらの複素環式基は部分的もしくは全て水素化さ
れていてもよい）が挙げらる。これらのうち好ましいも
のとしては、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル
基、ナフチリジニル基、フタラジニル基、キナゾリニル
基又はチエノ［２，３−ｄ］ピリダジニル基（これらの
複素環式基は部分的もしくは全て水素化されていてもよ
い）が挙げられる。

【００２１】Ｒ⁵及びＲ⁶のいずれか一方又は両方が「保
護されたアミノ基」である場合、当該アミノ基の保護基
としては、薬理的に許容しうるアミノ基の保護基であれ
ばいかなるものであってもよく、低級アルカノイル基、
フェニル低級アルコキシカルボニル基等が挙げられる。

【００２２】一方、上記複素環式基は、置換基を有して
いてもよく、かかる置換基としては、例えば、（１）低
級アルケニル基；（２）低級アルキニル基；（３）低級
アルキルチオ基；（４）シクロアルキル基；（５）トリ
フルオロメチル基；（６）シアノ基；（７）テトラゾリ
ル基；（８）ホルミル基；（９）アミノ基；（１０）モ
ルホリノ基、モノシクロアルキル基置換アミノ基、ピリ
ジル基、イミダゾリル基、ピペリジル基もしくはピロリ
ジニル基で低級アルキル基部分が置換されていてもよい
モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基；（１１）ピ
リジル基；（１２）モルホリノ基；（１３）低級アルキ
ル基置換トリアゾリル基；（１４）ビス（ヒドロキシ低
級アルキル）アミノカルボニル基；（１５）ビス（トリ
低級アルキルシリルオキシ低級アルキル）アミノカルボ
ニル基；（１６）モルホリノカルボニル基；（１７）低
級アルキル基置換ピペラジニルカルボニル基；（１８）
ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペラジニルカルボニル
基；（１９）トリ低級アルキルシリルオキシ低級アルキ
ル基置換ピペラジニルカルボニル基；（２０）低級アル
コキシカルボニル基；（２１）カルボキシル基；（２
２）モルホリノ基もしくはピリジル基で置換されていて
もよい低級アルキル基；（２３）ピペリジル基、ピリジ
ル基、ヒドロキシ基もしくは低級アルコキシ基で置換さ
れていてもよい低級アルコキシ基；（２４）オキソ基；
（２５）ヒドロキシ基；（２６）ピリミジニル基；（２
７）ジ低級アルキルアミノ基もしくはハロゲン原子で置
換されていてもよいフェニル基；（２８）ハロゲン原
子；（２９）ニトロ基；（３０）イミダゾリル基；（３
１）低級アルキレンジオキシ基；（３２）チアゾリル
基；及び（３３）チエニル基から選ばれる１個又は２個
以上の同一もしくは異なる基が挙げられる。これらの置
換基は同一又は異なって２個以上複素環式基上に置換し
ていてもよい。

【００２３】これらのうち好ましいものとしては、
（１）アミノ基；（２）ピリジル基；（３）モルホリノ
基もしくはピリジル基で置換されていてもよい低級アル
キル基；（４）ピリジル基で置換されていてもよい低級
アルコキシ基；（５）オキソ基；（６）ピリミジニル
基；（７）ジ低級アルキルアミノ基もしくはハロゲン原
子で置換されていてもよいフェニル基；（８）ハロゲン
原子；（９）チアゾリル基；及び（１０）チエニル基か
ら選ばれる１個又は２個以上の同一もしくは異なる基が
挙げられる。

【００２４】置換された複素環式基のうちでも、少なく
ともオキソ基、ヒドロキシ基又はアミノ基で置換された
複素環式基、とりわけ少なくともオキソ基で置換された
複素環式基が薬効上好ましい。少なくともオキソ基で置
換された複素環式基は、部分構造式：

【００２５】

【化１４】

【００２６】を有する複素環式基が好ましく、そのよう
な複素環式基の例としては、

【００２７】

【化１５】

【００２８】等があげられる。（これらのオキソ基で置
換された複素環式基が、更に（１）低級アルケニル基；
（２）低級アルキニル基；（３）低級アルキルチオ基；
（４）シクロアルキル基；（５）トリフルオロメチル
基；（６）シアノ基；（７）テトラゾリル基；（８）ホ
ルミル基；（９）アミノ基；（１０）モルホリノ基、モ
ノシクロアルキル基置換アミノ基、ピリジル基、イミダ
ゾリル基、ピペリジル基もしくはピロリジニル基で低級
アルキル基部分が置換されていてもよいモノ−もしくは
ジ−低級アルキルアミノ基；（１１）ピリジル基；（１
２）モルホリノ基；（１３）低級アルキル基置換トリア
ゾリル基；（１４）ビス（ヒドロキシ低級アルキル）ア
ミノカルボニル基；（１５）ビス（トリ低級アルキルシ
リルオキシ低級アルキル）アミノカルボニル基；（１
６）モルホリノカルボニル基；（１７）低級アルキル基
置換ピペラジニルカルボニル基；（１８）ヒドロキシ低
級アルキル基置換ピペラジニルカルボニル基；（１９）
トリ低級アルキルシリルオキシ低級アルキル基置換ピペ
ラジニルカルボニル基；（２０）低級アルコキシカルボ
ニル基；（２１）カルボキシル基；（２２）モルホリノ
基もしくはピリジル基で置換されていてもよい低級アル
キル基；（２３）ピペリジル基、ピリジル基、ヒドロキ
シ基もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい
低級アルコキシ基；（２４）オキソ基；（２５）ヒドロ
キシ基；（２６）ピリミジニル基；（２７）ジ低級アル
キルアミノ基もしくはハロゲン原子で置換されていても
よいフェニル基；（２８）ハロゲン原子；（２９）ニト
ロ基；（３０）イミダゾリル基；（３１）低級アルキレ
ンジオキシ基；（３２）チアゾリル基；及び（３３）チ
エニル基から選ばれる１個又は２個以上の同一もしくは
異なる基で置換されている場合も含む。） 本発明の有効成分であるピリジン誘導体〔Ｉ〕におい
て、Ｒ⁵及びＲ⁶が互いに末端で結合して隣接する窒素原
子とともに置換されていてもよい複素環式基を形成して
いる場合、このような置換されていてもよい複素環式基
の具体例としては、（１）ピリジル基で置換されていて
もよいオキソ基置換ジヒドロキノリル基、（２）モルホ
リノ基置換低級アルコキシ基及びピリジル基置換低級ア
ルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいオキ
ソ基置換ジヒドロイソキノリル基、（３）ピリジル基で
置換されていてもよい低級アルキル基；ピリミジニル
基；低級アルコキシ基；ハロゲン原子；ピリジル基；チ
アゾリル基；ジ低級アルキルアミノ基もしくはハロゲン
原子で置換されていてもよいフェニル基；及びチエニル
基から選ばれる基で置換されていてもよいオキソ基置換
ジヒドロフタラジニル基、（４）ピリジル基で置換され
ていてもよいオキソ基置換ジヒドロピリジル基、（５）
オキソ基置換ジヒドロナフチリジニル基、（６）低級ア
ルキル基で置換されていてもよいオキソ基ジ置換ジヒド
ロキナゾリニル基又は（７）トリ低級アルコキシ基置換
フェニル基で置換されていてもよいオキソ基置換チエノ
ピリダジニル基が挙げられる。

【００２９】本発明の有効成分であるピリジン誘導体
〔Ｉ〕のうち、薬効上好ましい化合物としては、Ａが
式：

【００３０】

【化１６】

【００３１】であり、Ｒ¹及びＲ²が同一又は異なって低
級アルコキシ基、Ｒ³¹が低級アルカノイル基で置換され
ていてもよいヒドロキシメチル基である化合物又はＡが
式：

【００３２】

【化１７】

【００３３】であり、Ｒ¹及びＲ²が同一又は異なって低
級アルコキシ基、Ｒ³¹が低級アルカノイル基で置換され
ていてもよいヒドロキシメチル基である化合物が挙げら
れる。

【００３４】本発明の有効成分であるピリジン誘導体
〔Ｉ〕のうち、他の薬効上好ましい化合物としては、Ａ
が式：

【００３５】

【化１８】

【００３６】から選ばれるいずれか１つの基であり、Ｒ
¹及びＲ²が同一又は異なって低級アルコキシ基、Ｒ³¹が
低級アルカノイル基で置換されていてもよいヒドロキシ
メチル基、Ｒ³²が水素原子又はヒドロキシメチル基、Ｒ
³³がシクロ低級アルキル基及びヒドロキシ基から選ばれ
る基で置換されているメチル基、Ｒ⁴¹がヒドロキシメチ
ル基、Ｒ⁴²がヒドロキシメチル基、点線が二重結合の存
在又は非存在を表し、Ｒ⁵及びＲ⁶が互いに末端で結合し
て隣接する窒素原子とともに形成される置換されていて
もよい複素環式基が、（１）モルホリノ基置換低級アル
コキシ基及びピリジル基置換低級アルコキシ基から選ば
れる基で置換されているオキソ基置換ジヒドロイソキノ
リル基、（２）ピリジル基で置換されていてもよい低級
アルキル基；ピリミジニル基；低級アルコキシ基；ハロ
ゲン原子；ピリジル基；チアゾリル基；ジ低級アルキル
アミノ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよい
フェニル基；及びチエニル基から選ばれる基で置換され
ていてもよいオキソ基置換ジヒドロフタラジニル基、
（３）オキソ基置換ジヒドロナフチリジニル基、（４）
オキソ基ジ置換ジヒドロキナゾリニル基又は（５）トリ
低級アルコキシ基置換フェニル基で置換されているオキ
ソ基置換チエノピリダジニル基である化合物が挙げられ
る。

【００３７】本発明の有効成分であるピリジン誘導体
〔Ｉ〕のうち、より薬効上好ましい化合物としては、Ａ
が式：

【００３８】

【化１９】

【００３９】から選ばれるいずれか１つの基であり、Ｒ
¹及びＲ²が同一又は異なって低級アルコキシ基、Ｒ³¹が
低級アルカノイル基で置換されていてもよいヒドロキシ
メチル基、Ｒ³²が水素原子又はヒドロキシメチル基、Ｒ
⁴²がヒドロキシメチル基、点線が二重結合の存在又は非
存在を表し、Ｒ⁵及びＲ⁶が互いに末端で結合して隣接す
る窒素原子とともに形成される置換されていてもよい複
素環式基が、（１）モルホリノ基置換低級アルコキシ基
及びピリジル基置換低級アルコキシ基から選ばれる基で
置換されているオキソ基置換ジヒドロイソキノリル基又
は（２）低級アルキル基、ピリミジニル基、低級アルコ
キシ基、ピリジル基、チアゾリル基、フェニル基及びチ
エニル基から選ばれる基で置換されていてもよいオキソ
基置換ジヒドロフタラジニル基である化合物が挙げられ
る。

【００４０】本発明の有効成分であるピリジン誘導体
〔Ｉ〕のうち、特に薬効上好ましい化合物としては、Ａ
が式：

【００４１】

【化２０】

【００４２】で示される基であり、Ｒ¹及びＲ²が同一又
は異なって低級アルコキシ基、Ｒ³¹が低級アルカノイル
基で置換されていてもよいヒドロキシメチル基、点線が
二重結合の存在又は非存在を表し、Ｒ⁵及びＲ⁶が互いに
末端で結合して隣接する窒素原子とともに形成される置
換されていてもよい複素環式基が、（１）モルホリノ基
置換低級アルコキシ基で置換されているオキソ基置換ジ
ヒドロイソキノリル基又は（２）低級アルキル基、ピリ
ジル基及びチアゾリル基から選ばれる基で置換されてい
てもよいオキソ基置換ジヒドロフタラジニル基である化
合物が挙げられる。

【００４３】本発明の有効成分であるピリジン誘導体
〔Ｉ〕のうち、他の薬効上好ましい化合物としては、Ａ
が式：

【００４４】

【化２１】

【００４５】で示される基であり、Ｒ¹及びＲ²が同一又
は異なって低級アルコキシ基、Ｒ³¹が低級アルカノイル
基で置換されていてもよいヒドロキシメチル基、点線が
二重結合の存在又は非存在を表し、Ｒ⁵及びＲ⁶が互いに
末端で結合して隣接する窒素原子とともに形成される置
換されていてもよい複素環式基が、（１）モルホリノ基
置換低級アルコキシ基及びピリジル基置換低級アルコキ
シ基から選ばれる基で置換されているオキソ基置換ジヒ
ドロイソキノリル基、（２）低級アルキル基；低級アル
コキシ基；ハロゲン原子；ピリジル基；チアゾリル基；
ジ低級アルキルアミノ基もしくはハロゲン原子で置換さ
れていてもよいフェニル基；及びチエニル基から選ばれ
る基で置換されているオキソ基置換ジヒドロフタラジニ
ル基又は（３）トリ低級アルコキシ基置換フェニル基で
置換されているオキソ基置換チエノピリダジニル基であ
る化合物が挙げられる。

【００４６】このうち、薬効上より好ましい化合物とし
ては、Ａが式：

【００４７】

【化２２】

【００４８】で示される基であり、Ｒ¹及びＲ²が同一又
は異なって低級アルコキシ基、Ｒ³¹がヒドロキシメチル
基、点線が二重結合の存在又は非存在を表し、Ｒ⁵及び
Ｒ⁶が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに
形成される置換されていてもよい複素環式基が、（１）
モルホリノ基置換低級アルコキシ基及びピリジル基置換
低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されているオキ
ソ基置換ジヒドロイソキノリル基、（２）低級アルコキ
シ基；ハロゲン原子；ピリジル基；チアゾリル基；ジ低
級アルキルアミノ基もしくはハロゲン原子で置換されて
いてもよいフェニル基；及びチエニル基から選ばれる基
で置換されているオキソ基置換ジヒドロフタラジニル基
又は（３）トリ低級アルコキシ基置換フェニル基で置換
されているオキソ基置換チエノピリダジニル基である化
合物が挙げられる。

【００４９】このうち、薬効上さらに好ましい化合物と
しては、Ａが式：

【００５０】

【化２３】

【００５１】で示される基であり、Ｒ¹及びＲ²が同一又
は異なって低級アルコキシ基、Ｒ³¹がヒドロキシメチル
基、点線が二重結合の存在又は非存在を表し、Ｒ⁵及び
Ｒ⁶が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに
形成される置換されていてもよい複素環式基が、（１）
モルホリノ基置換低級アルコキシ基で置換されているオ
キソ基置換ジヒドロイソキノリル基又は（２）ピリジル
基及びチアゾリル基から選ばれる基で置換されているオ
キソ基置換ジヒドロフタラジニル基である化合物が挙げ
られる。

【００５２】また、本発明の有効成分であるピリジン誘
導体〔Ｉ〕のうち、他の薬効上好ましい化合物として
は、Ａが式：

【００５３】

【化２４】

【００５４】で示される基であり、Ｒ¹及びＲ²が同一又
は異なって低級アルコキシ基、Ｒ³¹が低級アルカノイル
基で置換されていてもよいヒドロキシメチル基、点線が
二重結合の存在又は非存在を表し、Ｒ⁵及びＲ⁶が互いに
末端で結合して隣接する窒素原子とともに形成される置
換されていてもよい複素環式基が、ピリジル基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基；ピリミジニル基；低級
アルコキシ基；ハロゲン原子；ピリジル基；チアゾリル
基；ジ低級アルキルアミノ基もしくはハロゲン原子で置
換されていてもよいフェニル基；及びチエニル基から選
ばれる基で置換されていてもよいオキソ基置換ジヒドロ
フタラジニル基である化合物が挙げられる。

【００５５】更に、本発明の有効成分であるピリジン誘
導体〔Ｉ〕のうち、他の薬効上好ましい化合物として
は、Ｒ⁵及びＲ⁶が互いに末端で結合して隣接する窒素原
子と共に形成される複素環式基が、式：

【００５６】

【化２５】

【００５７】（式中、Ｒ⁹¹、Ｒ⁹²及びＲ⁹³は同一又は異
なって、水素原子；チエニル基；ハロゲン原子；低級ア
ルコキシ基；ピリジル基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基；ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基
又はハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；
ピリジル基；ピリミジニル基；又はチアゾリル基を表
す）で示される基である化合物が挙げられる。このう
ち、Ｒ⁹¹、Ｒ⁹²及びＲ⁹³が同一又は異なって、水素原
子；チエニル基；ハロゲン原子；低級アルコキシ基；ジ
低級アルキルアミノ基もしくはハロゲン原子で置換され
ていてもよいフェニル基；ピリジル基；又はチアゾリル
基である化合物がとりわけ好ましい。

【００５８】本発明の有効成分であるピリジン誘導体
〔Ｉ〕において、ピリジン環上におけるＡ及び−ＮＲ⁵
Ｒ⁶の結合位置としては、Ａがピリジン環の４位に、−
ＮＲ⁵Ｒ⁶がピリジン環の２位に、それぞれ結合している
ものが薬効上好ましい。

【００５９】本発明の有効成分であるピリジン誘導体
〔Ｉ〕のこれら薬効上好ましい例のうち、Ｒ¹及びＲ²が
同一又は異なって低級アルコキシ基、Ｒ³¹がヒドロキシ
メチル基、Ｒ³²がヒドロキシメチル基、Ｒ³³がヒドロキ
シメチル基、Ｒ⁴¹がヒドロキシメチル基及びＲ⁴²がヒド
ロキシメチル基である化合物がより好ましい。

【００６０】本発明の有効成分であるピリジン誘導体
〔Ｉ〕には、不斉炭素に基づく光学異性体が存在しうる
が、本発明はこれらの光学異性体及びその混合物のいず
れをも含むものである。

【００６１】本発明の有効成分であるピリジン誘導体
〔Ｉ〕は、遊離の形でも、また、薬理的に許容し得る塩
の形でも医薬用途に使用することができる。かかる薬理
的に許容し得る塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩又は
臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シ
ュウ酸塩、メタンスルホン酸塩又はマレイン酸塩の如き
有機酸塩などがあげられる。また、カルボキシル基等の
置換基を有する場合には塩基性塩（例えばナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩の
如きアルカリ土類金属塩）としても用いることができ
る。

【００６２】また、有効成分であるピリジン誘導体
〔Ｉ〕及びその塩は、その分子内塩、付加物やそれらの
溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものと解釈さ
れるべきである。

【００６３】本発明の有効成分であるピリジン誘導体
〔Ｉ〕もしくはその塩は経口的（例えば、静脈内、筋肉
内、皮下など）にも非経口的にも投与することができ、
また、常法により例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、
散剤、注射剤、吸入剤のような適宜の医薬製剤として用
いることができる。

【００６４】本発明の有効成分であるピリジン誘導体
〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与
方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通
常、１日当り約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ
約０．００３〜３ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。

【００６５】本発明の有効成分であるピリジン誘導体
〔Ｉ〕及びその薬理的に許容し得る塩は、ＰＤＥのアイ
ソザイムの中でも特に気管支平滑筋及び炎症細胞に多く
存在するＰＤＥ ＩＶに対し高い選択性と強い阻害活性
を示す。

【００６６】このため、本発明の有効成分であるピリジ
ン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容し得る塩は、気道
炎症に関与する炎症細胞（単核球、好中球、好酸球等）
の活性化を抑制する。例えば、抗原により誘発される気
道炎症において炎症細胞の浸潤を効果的に抑制する。さ
らに、本発明の有効成分であるナフタレン誘導体〔Ｉ〕
及びその薬理的に許容し得る塩は、テオフィリンよりも
強い気管支収縮抑制作用を有する。例えば、ヒスタミン
や抗原により誘発される気管支収縮を効果的に抑制す
る。

【００６７】このように、本発明の有効成分であるピリ
ジン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容し得る塩は、優
れた抗気道炎症作用及び気管支収縮抑制作用を有してお
り、抗喘息薬として極めて有用である。

【００６８】また、テオフィリンの場合、血圧低下、心
悸亢進等、心臓への副作用が知られているが、本発明の
有効成分であるピリジン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に
許容し得る塩は、このような副作用をほとんど示さずに
気管支収縮抑制作用及び抗気道炎症作用を示すという特
徴を有する。

【００６９】さらにまた、本発明の有効成分であるピリ
ジン誘導体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容し得る塩は、毒
性が低く、医薬として高い安全性を有する。例えば、４
−〔（３Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチ
ル−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル〕−２
−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オ
ン−２−イル〕ピリジン・塩酸塩、４−〔２，３−ビス
（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシイソキノリ
ン−４−イル〕−２−〔４−（３−ピリジル）フタラジ
ン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジン・塩酸塩を
それぞれ、マウスに３００ｍｇ／ｋｇを経口投与しても
死亡例は認められなかった。

【００７０】本発明の有効成分であるピリジン誘導体
〔Ｉ〕は、下記〔Ａ法〕、〔Ｂ法〕及び〔Ｃ法〕によっ
て製造することができる。

【００７１】〔Ａ法〕本発明の有効成分であるピリジン
誘導体〔Ｉ〕のうち、化合物〔Ｉ−ａ〕：

【００７２】

【化２６】

【００７３】（式中、Ａ¹は式：

【００７４】

【化２７】

【００７５】から選ばれる１つの基〔但し、Ｒ¹及びＲ²
は同一又は異なって、水素原子又は保護されていてもよ
いヒドロキシ基、Ｒ³¹は保護されていてもよいヒドロキ
シメチル基、Ｒ³²は水素原子、低級アルキル基又は保護
されていてもよいヒドロキシメチル基、Ｒ³³は置換基を
有していてもよい低級アルキル基、Ｒ⁴¹は保護されてい
てもよいヒドロキシメチル基、Ｒ⁴²は保護されていても
よいヒドロキシメチル基を表す〕を表し、Ｒ⁵及びＲ⁶は
同一又は異なって、水素原子又は保護されていてもよい
アミノ基を表すか、あるいは互いに末端で結合して隣接
する窒素原子とともに置換されていてもよい複素環式基
を形成していることを表す）で示されるピリジン誘導体
は、一般式〔ＩＩ〕：

【００７６】

【化２８】

【００７７】（式中、Ａ²は式：

【００７８】

【化２９】

【００７９】から選ばれるいずれか１つの基〔但し、Ｒ
¹¹及びＲ²¹は同一又は異なって、水素原子又は保護され
ていてもよいヒドロキシ基、Ｒ³⁴は保護されていてもよ
いヒドロキシメチル基、Ｒ³⁵は水素原子、低級アルキル
基又は保護されていてもよいヒドロキシメチル基、Ｒ³⁶
は置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ｒ⁴³は保
護されていてもよいヒドロキシメチル基、Ｒ⁴⁴は保護さ
れていてもよいヒドロキシメチル基を表す〕を表し、Ｘ
はハロゲン原子を表す）で示される化合物と一般式〔Ｉ
ＩＩ〕：

【００８０】

【化３０】

【００８１】（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される含窒素化合物とを塩基（例えば、水酸化アル
カリ金属、炭酸アルカリ金属等）及び銅触媒（例えば、
ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、銅粉（０）、酸化銅
（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）等）の存在下、適当な溶媒（ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチル
アセトアミド、トルエン、キシレン等）中、８０℃〜１
６０℃（とりわけ１２０℃〜１５０℃）で反応させ、生
成物にヒドロキシ基及び／又はヒドロキシメチル基があ
る場合には、所望によりヒドロキシ部分に保護基を常法
に従って導入し、生成物に保護されているヒドロキシ基
及び／又は保護されているヒドロキシメチル基がある場
合には、所望により保護基を常法に従って除去して製造
することができる。

【００８２】〔Ｂ法〕本発明の有効成分であるピリジン
誘導体〔Ｉ〕のうち、化合物〔Ｉ−ｂ〕：

【００８３】

【化３１】

【００８４】（式中、Ｒ⁵¹及びＲ⁶¹は互いに末端で結合
して隣接する窒素原子とともに少なくともオキソ基で置
換された複素環式基を形成していることを表し、他の記
号は上記と同一意味を有する）は、一般式〔ＩＶ〕：

【００８５】

【化３２】

【００８６】（式中、Ｒ³⁷は保護されているヒドロキシ
メチル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物又はその塩を酸触媒（オキシ塩化リ
ン、五酸化リン、塩化アルミニウム、チオニルクロライ
ド等）の存在又は非存在下、適当な溶媒（アセトニトリ
ル、トルエン、クロロホルム等）中、５０℃〜１８０℃
（とりわけ８０℃〜１２０℃）で分子内環化し、生成物
にヒドロキシ基がある場合には、所望によりヒドロキシ
基に保護基を常法に従って導入し、生成物に保護されて
いるヒドロキシ基及び／又は保護されているヒドロキシ
メチル基がある場合には、所望により保護基を常法に従
って除去して製造することができる。

【００８７】〔Ｃ法〕本発明の有効成分であるピリジン
誘導体のうち、一般式〔Ｉ−ｃ〕：

【００８８】

【化３３】

【００８９】（式中、Ｒ⁹¹、Ｒ⁹²及びＲ⁹³は同一又は異
なって、水素原子；チエニル基；ハロゲン原子；低級ア
ルコキシ基；ピリジル基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基；ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基
もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル
基；ピリジル基；ピリミジニル基；又はチアゾリル基を
表し、他の記号は前記と同一意味を有する）又は一般式
〔Ｉ−ｄ〕：

【００９０】

【化３４】

【００９１】（式中、Ｒ⁹⁴、Ｒ⁹⁵及びＲ⁹⁶は同一又は異
なって、水素原子；チエニル基；ハロゲン原子；低級ア
ルコキシ基；ピリジル基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基；ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基
もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル
基；ピリジル基；ピリミジニル基；又はチアゾリル基を
表し、他の記号は前記と同一意味を有する）は、一般式
〔Ｉ−ｅ〕：

【００９２】

【化３５】

【００９３】（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物又はその塩と一般式〔Ｖ〕：

【００９４】

【化３６】

【００９５】（式中、記号は前記と同一意味を有する）
又は一般式〔ＶＩ〕：

【００９６】

【化３７】

【００９７】（式中、記号は前記と同一意味を有する）
で示されるカルボン酸誘導体又はその塩とをそれぞれ適
当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、トルエン
等）中、６０℃〜１４０℃（とりわけ１００℃〜１２０
℃）で反応させ、生成物にヒドロキシ基及び／又はヒド
ロキシメチル基がある場合には、所望によりヒドロキシ
部分に保護基を常法に従って導入し、生成物に保護され
ているヒドロキシ基及び／又は保護されているヒドロキ
シメチル基がある場合には、所望により保護基を常法に
従って除去して製造することができる。

【００９８】なお、本発明の有効成分であるピリジン誘
導体の原料化合物〔ＩＩ〕は、例えば、下式化学反応式
のようにして製造することもできる。

【００９９】即ち、化合物〔ＩＩ〕のうちイソキノリン
化合物〔ＩＩ−ａ〕は、例えば、以下のようにして製造
することができる。

【０１００】

【化３８】

【０１０１】（式中、Ｒ⁷¹は低級アルキル基、Ｒ⁷²は低
級アルキル基、Ｒ⁷³は低級アルキル基、Ｘ¹はハロゲン
原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する） つまり、アセタール化合物〔ＶＩＩ〕と化合物〔ＶＩＩ
Ｉ〕とを縮合して、得られる化合物〔ＩＸ〕の保護基を
脱離し、化合物〔Ｘ〕を得、次いでイソニトリル誘導体
と反応することにより、化合物〔ＸＩ〕を得る。さら
に、化合物〔ＸＩ〕を還元し、化合物〔ＸＩＩ〕を得
て、所望により、３位のヒドロキシメチル基を保護する
ことにより化合物〔ＩＩ−ａ〕を得る。

【０１０２】化合物〔ＩＩ〕のうちイソキノリン化合物
〔ＩＩ−ｂ〕は、例えば、以下のようにして製造するこ
とができる。

【０１０３】

【化３９】

【０１０４】

【化４０】

【０１０５】（式中、Ｒ⁷⁴は低級アルキル基、Ｒ⁷⁵は低
級アルキル基、Ｒ⁷⁶は低級アルキル基、Ｘ²はハロゲン
原子、Ｘ³はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同
一意味を有する） つまり、アセタール化合物〔ＶＩＩ〕と化合物〔ＸＩＩ
Ｉ〕とを縮合して、得られる化合物〔ＸＩＶ〕の保護基
を脱離して化合物〔ＸＶ〕を得、これを酸化することに
より、化合物〔ＸＶＩ〕を得る。次いで、化合物〔ＸＶ
Ｉ〕とハロゲノマロン酸ジエステル誘導体とを反応して
得た化合物〔ＸＶＩＩ〕をアンモニアと反応して化合物
〔ＸＶＩＩＩ〕を得、次いでエステル化して化合物〔Ｘ
ＩＸ〕を得る。さらに、化合物〔ＸＩＸ〕をハロゲン化
して化合物〔ＸＸ〕を得、これを脱ハロゲン化し、得ら
れた化合物〔ＸＸＩ〕を酸化して化合物〔ＸＸＩＩ〕を
得る。次いで、化合物〔ＸＸＩＩ〕をハロゲン化して得
た化合物〔ＸＸＩＩＩ〕を還元し、化合物〔ＸＸＩＶ〕
を得、所望により、イソキノリン環３位のヒドロキシメ
チル基を保護することにより化合物〔ＩＩ−ｂ〕を得
る。

【０１０６】化合物〔ＩＩ〕のうちキノリン化合物〔Ｉ
Ｉ−ｃ〕は、例えば、以下のようにして製造することが
できる。

【０１０７】

【化４１】

【０１０８】

【化４２】

【０１０９】（式中、Ｒ⁷⁷は低級アルキル基、Ｒ⁷⁸は低
級アルキル基、Ｒ⁷⁹は低級アルキル基、Ｒ⁸⁰は低級アル
キル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する） つまり、アセタール化合物〔ＶＩＩ〕と化合物〔ＶＩＩ
Ｉ〕とを縮合し、得られる化合物〔ＩＸ〕の保護基を脱
離して化合物〔Ｘ〕を得、これを酸化し、得られる化合
物〔ＸＸＶ〕を酸アジド化合物に変換した後、転位反応
に付して化合物〔ＸＸＶＩＩＩ〕を得るか又は、アニリ
ン化合物〔ＸＸＶＩ〕と化合物〔ＸＸＶＩＩ〕とを縮合
して化合物〔ＸＸＶＩＩＩ〕を得る。次いで、化合物
〔ＸＸＶＩＩＩ〕と低級アルコキシメチレンマロン酸ジ
エステルとを反応させ、得られた化合物〔ＸＸＩＸ〕を
還元して化合物〔ＸＸＸ〕を得る。また、化合物〔ＸＸ
ＶＩＩＩ〕と３−オキソ低級アルキルカルボン酸エステ
ル誘導体とを反応させ、得られた化合物〔ＸＸＸＩ〕を
還元して化合物〔ＸＸＸＩＩ〕を得る。さらに、化合物
〔ＸＸＶＩＩＩ〕とテトロン酸とを反応させ、得られた
化合物〔ＸＸＸＩＩＩ〕を還元して化合物〔ＸＸＸＩ
Ｖ〕を得る。化合物〔ＸＸＸ〕、化合物〔ＸＸＸＩ
Ｉ〕、化合物〔ＸＸＸＩＶ〕を、所望により、ヒドロキ
シメチル基を保護することにより化合物〔ＩＩ−ｃ〕を
得る。

【０１１０】化合物〔ＩＩ〕のうちフタラジン化合物
〔ＩＩ−ｄ〕は、例えば、以下のようにして製造するこ
とができる。

【０１１１】

【化４３】

【０１１２】（式中、記号は前記と同一意味を有する） つまり、アセタール化合物〔ＶＩＩ〕と化合物〔ＶＩＩ
Ｉ〕とを縮合し、得られる化合物〔ＩＸ〕を脱保護した
後、ヒドラジンと反応させて化合物〔ＩＩ−ｄ〕を得
る。

【０１１３】化合物〔ＩＩ〕のうちフタラジノン化合物
〔ＩＩ−ｅ〕は、例えば、以下のようにして製造するこ
ともできる。

【０１１４】

【化４４】

【０１１５】（式中、記号は前記と同一意味を有する） つまり、アセタール化合物〔ＶＩＩ〕と化合物〔ＶＩＩ
Ｉ〕とを縮合し、得られる化合物〔ＩＸ〕の保護基を脱
離して化合物〔Ｘ〕を得、これを酸化し、得られる化合
物〔ＸＸＶ〕とヒドラジンとを反応させて化合物〔ＸＸ
ＸＶ〕を得、ついでフタラジノン環の２位を保護するこ
とにより化合物〔ＩＩ−ｅ〕を得る。

【０１１６】また、本発明の原料化合物〔ＩＶ〕も新規
化合物であり、例えば、以下のようにして製造すること
もできる。

【０１１７】

【化４５】

【０１１８】

【化４６】

【０１１９】（式中、Ｒ⁸¹は低級アルコキシカルボニル
基、Ｒ⁸²は低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同
一意味を有する）つまり、化合物〔ＸＸＸＶＩ〕とＮ−
アセチルグリシンとを反応させて得た化合物〔ＸＸＸＶ
ＩＩ〕を加水分解し、化合物〔ＸＸＸＶＩＩＩ〕を得、
次いで水素添加して得た化合物〔ＸＸＸＩＸ〕をさらに
加水分解することにより、化合物〔ＸＬ〕を得る。次い
で、化合物〔ＸＬ〕をエステル化して化合物〔ＸＬＩＩ
Ｉ〕を得る。また、化合物〔ＸＬ〕のアミノ基を保護し
て得た化合物〔ＸＬＩ〕をさらにエステル化し、得られ
る化合物〔ＸＬＩＩ〕のアミノ基の保護基を除くことに
より化合物〔ＸＬＩＩＩ〕を得ることもできる。次い
で、化合物〔ＸＬＩＩＩ〕を還元して得た化合物〔ＸＬ
ＩＶ〕とハロゲノピリジンカルボン酸とを縮合して化合
物〔ＸＬＶ〕を得、次いで加水分解して化合物〔ＸＬＶ
ＩＩ〕を得るか又は、化合物〔ＸＬＩＩＩ〕とハロゲノ
ピリジンカルボン酸とを縮合して化合物〔ＸＬＶＩ〕を
得、次いで還元して化合物〔ＸＬＶＩＩ〕を得る。さら
に、化合物〔ＸＬＶＩＩ〕と化合物〔ＩＩＩ−ａ〕を反
応させて化合物〔ＸＬＶＩＩＩ〕を得、所望により、ヒ
ドロキシメチル基を保護することにより化合物〔ＩＶ〕
を得る。なお、化合物〔ＸＬＩＩＩ〕のうち下記化合物
〔ＸＬＩＩＩ−ａ〕及び化合物〔ＸＬＩＶ〕のうち下記
化合物〔ＸＬＩＶ−ａ〕は、例えば、以下によっても製
造することもできる。

【０１２０】

【化４７】

【０１２１】（式中、Ｒ⁸³は低級アルコキシカルボニル
基、Ｒ⁸⁴は低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同
一意味を有する） つまり、化合物〔ＸＬ−ａ〕のアミノ基を保護して得た
化合物〔ＸＬＩ−ａ〕をエステル化し、得られる化合物
〔ＸＬＩＩ−ａ〕のヒドロキシ基を保護して化合物〔Ｘ
ＬＩＩＩ−ｂ〕を得る（化合物〔ＸＬＩ−ａ〕のヒドロ
キシ基部位及びカルボン酸部位を一度に保護して化合物
〔ＸＬＩＩＩ−ｂ〕を得てもよい）。次いで、化合物
〔ＸＬＩＩＩ−ｂ〕のアミノ基の保護基を除き、得られ
る化合物〔ＸＬＩＩＩ−ａ〕を還元して化合物〔ＸＬＩ
Ｖ−ａ〕を得る。

【０１２２】上記化合物〔ＩＩ〕及び〔ＩＶ〕を製造す
るに当たり、各中間体化合物は化学反応式に示している
ものだけでなく、反応に関与しなければ、その塩または
その反応性誘導体も、適宜、用いることができる。

【０１２３】さらに、本発明の有効成分であるピリジン
誘導体及びその原料化合物の製造に際し、原料化合物な
いし各中間体化合物が官能基を有する場合、上記で示し
た以外にも合成化学の常法により各官能基に適切な保護
基を導入し、また、必要が無くなれば、それら保護基を
適宜除去してもよい。

【０１２４】なお、明細書中において、アルキルとして
は、炭素数１〜１６、とりわけ炭素数１〜８の直鎖状又
は分岐鎖状のものがあげられ、低級アルキル及び低級ア
ルコキシとは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のも
のがあげられ、とりわけ炭素数１〜４ものがあげられ
る。また、低級アルカノイルとは、炭素数２〜７、とり
わけ炭素数２〜５の直鎖状又は分岐鎖状のものがあげら
れ、シクロアルキルとは、炭素数３〜２０、とりわけ炭
素数３〜１２のものがあげられる。シクロ低級アルキル
とは、炭素数３〜８、とりわけ炭素数３〜６のものがあ
げられる。さらに、ハロゲン原子としては、塩素、臭
素、フッ素又はヨウ素が挙げられる。

【０１２５】

【実験例】実験例１（ヒスタミン誘発気管支収縮抑制作
用） ハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ）系雄性モルモットをα−
クロラロース（１２０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）で麻酔
し、気管カニューレ挿入後、人工呼吸下で、ガラミン
トリエチオダイド（５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）により不
動化した。人工呼吸の容量は、気管内圧がピーク時、約
１０ｃｍＨ₂Ｏになるように調節した。気管内圧は、気
管カニューレの側管より圧トランスデューサ（商品名：
ＴＰ−２００Ｔ、日本光電社製）を介し、圧ひずみ計
（商品名：ＡＰ−６２１Ｇ、日本光電社製）にて測定
し、リニアコーダ（ＷＲ ３７０１、グラフテック社
製）上に記録した。検体化合物（後記製造例で得た化合
物）の気管支拡張作用は、ヒスタミン２塩酸（Ｈｉｓ
ｔ）による気管内圧の増加（気管支収縮）が一定になっ
た後、検体化合物を投与し、検体化合物投与前の反応に
対する抑制率から求めた。Ｈｉｓｔは１０分間隔で投与
し、検体化合物はＨｉｓｔ投与の５分前に１ｍｇ／ｋｇ
となるように十二指腸内へ投与した。

【０１２６】結果は下記第１表の通りである。

【０１２７】

【表１】

【０１２８】実験例 ２〔ホスホジエステラーゼＩＶ阻
害作用〕 （ホスホジエステラーゼＩＶ部分精製標品の調製） ハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ）系雄性モルモットより摘
出した肺のホモジネートを遠心分離して得られた上清を
陰イオン交換カラムクロマトグラフィーにて分画し、以
下１．〜４．の条件を満たす画分を混合して、ホスホジ
エステラーゼＩＶの部分精製標品とした。

【０１２９】１．ｃＡＭＰを選択的に水解すること ２．そのｃＡＭＰ水解活性がｃＧＭＰによる影響を受け
ないこと ３．ホスホジエステラーゼＩＩＩ選択的阻害薬であるＣ
Ｉ−９３０で阻害されないこと ４．ホスホジエステラーゼＩＶ選択的阻害薬であるロリ
プラム（Ｒｏｌｉｐｒａｍ）により強く阻害されるこ
と。

【０１３０】（ホスホジエステラーゼＩＶ活性の測定）
トンプソンらの方法（アドバンス・イン・サイクリック
・ヌクレオチド・リサーチ〔Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ
Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ〕、１０巻、ラベン・プレス、ニューヨーク、６９〜
９２頁、１９７９年）を一部改変して行った。すなわ
ち、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０で全基質
の約１０％を水解するように希釈したホスホジエステラ
ーゼＩＶ部分精製標品１００μｌをガラス製試験管に加
えた。反応用緩衝溶液（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐ
Ｈ ８．０、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１０ｍＭ ２
−メルカプトエタノール）を２００μｌ加えた後、ジメ
チルスルフォキサイドに溶解した検体化合物（後記製造
例で得た化合物）（１００倍濃度）を５μｌ加えた。３
０℃で５分間プレインキュベートした後、２．５μＭ
［³Ｈ］ｃＡＭＰ（３．７ｋＢｑ／２００μｌ）を２０
０μｌ加え、反応を開始した（終濃度５０ｍＭ Ｔｒｉ
ｓ−ＨＣｌ、ｐＨ ８．０、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、４ｍ
Ｍ ２−メルカプトエタノール）。３０℃で３０分間の
反応後、試験管を沸騰水浴中に移し、反応を停止した。
９０秒後、試験管を氷水浴中に移し、反応液の温度を下
げた。３０℃、５分間のプレインキュベートの後、１ｍ
ｇ／ｍｌヘビ毒水溶液１００μｌを添加し、３０℃で３
０分間反応させた。メタノール５００μｌを添加するこ
とにより反応を停止させた後、ダウエックス樹脂（商品
名：Ｄｏｗｅｘ １ｘ８、シグマ社製）２００μｌを予
め加えておいたカラムに反応液１ｍｌを供した。続いて
メタノール１ｍｌを加えることにより、ダウエックス樹
脂を洗浄した。反応液のカラム通過液と洗浄液とを合
し、その放射活性を測定した。

【０１３１】酵素標品を加えずに緩衝溶液のみを加えた
ものをブランク、酵素標品を加えるが検体溶液の代わり
にジメチルスルフォキシドのみを加えたものをコントロ
ールとし、各検体のコントロールに対する阻害率を計算
した。各検体のＩＣ５０値の計算は、３点以上の濃度に
おける阻害率を求め、４−パラメータロジスティックエ
クエイション（４−ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｌｏｇｉｓｔ
ｉｃ ｅｑｕａｔｉｏｎ）に回帰することにより行っ
た。

【０１３２】結果は下記第２表の通りである。

【０１３３】

【表２】

【０１３４】

【製造例】製造例 １ （１）４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−
オン１６７ｍｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に窒
素雰囲気下、順次、炭酸カリウム１０３ｍｇ、よう化銅
７０ｍｇ及び２−ブロモ−４−〔６，７−ジメトキシ−
２−（４−ピリジル）メチルフタラジン−１（２Ｈ）−
オン−４−イル〕ピリジン３３５ｍｇを加えた後、２時
間還流する。反応液を冷却後、アンモニア水を加えクロ
ロホルムで抽出する。抽出層を洗浄、乾燥、濃縮した
後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝１９：１）により精製して４−〔６，７−ジ
メトキシ−２−（４−ピリジル）メチルフタラジン−１
（２Ｈ）−オン−４−イル〕−２−〔４−（３−ピリジ
ル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジ
ン２１６ｍｇを得る。

【０１３５】（２）上記（１）で得られた化合物２１６
ｍｇをクロロホルム／メタノール混合溶液（クロロホル
ム：メタノール＝４：１）に溶解し、２Ｍ塩酸０．１８
ｍｌを加えた後、濃縮する。エタノールで共沸後、残さ
にクロロホルムを加え、ろ取することにより、４−
〔６，７−ジメトキシ−２−（４−ピリジル）メチルフ
タラジン−１（２Ｈ）−オン−４−イル〕−２−〔４−
（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−
イル〕ピリジン・２塩酸塩１０６ｍｇを得る。

【０１３６】ｍ．ｐ．：２２５−２３０℃（分解） 製造例 ２〜５ ４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンと
対応化合物［ＩＩ−ｅ］とを製造例１−（１）及び
（２）と同様に処理して第３表記載の化合物を得る。

【０１３７】

【表３】

【０１３８】製造例 ６ ２−ブロモ−４−（６，７−ジメトキシフタラジン−１
−イル）ピリジンと４−（３−ピリジル）フタラジン−
１（２Ｈ）−オンとを製造例１−（１）及び（２）と同
様に処理して４−（６，７−ジメトキシフタラジン−１
−イル）−２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１
（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジン・塩酸塩を得る。

【０１３９】ｍ．ｐ．：２３２−２３６℃（分解） 製造例 ７ （１）イソシアノ酢酸メチル１８ｍｌのジメチルホルム
アミド８５ｍｌ溶液に窒素雰囲気下、氷冷下で水素化ナ
トリウム７．８５ｇ（６２．４％ ｉｎ ｏｉｌ）を加
え、室温で３０分間撹拌する。３，４−ジメトキシ−６
−（２−クロロイソニコチノイル）ベンズアルデヒド５
２．０ｇのジメチルホルムアミド１７０ｍｌ溶液に上記
溶液を４０〜５０℃で滴下し、５０℃で１時間撹拌す
る。１０％酢酸溶液で中和後、濃縮し、クロロホルムで
抽出する。抽出層を洗浄、不溶物をろ取した後、ろ液を
乾燥、濃縮する。ろ取した不溶物と合した後、エーテル
−メタノールから再結晶して２−クロロ−４−（３−メ
トキシカルボニル−６，７−ジメトキシイソキノリン−
１−イル）ピリジン１６．１ｇを得る。

【０１４０】ｍ．ｐ．：２４６−２４７℃ （２）上記（１）で得られた化合物１２．９ｇをテトラ
ヒドロフラン３００ｍｌに懸濁し、−１０℃以下で水素
化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム２
１．２ｍｌ（７０％トルエン溶液）のテトラヒドロフラ
ン溶液５０ｍｌを滴下する。徐々に室温まで昇温した
後、メタノールを加える。次いで、２Ｍ水酸化ナトリウ
ム水溶液９０ｍｌを加え、４０℃で３０分間撹拌する。
テトラヒドロフラン層を分取した後、水層を酢酸エチル
で抽出する。全有機層を洗浄、乾燥、濃縮した後、残さ
をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセ
トン＝２：１）で精製し、２−クロロ−４−（３−ヒド
ロキシメチル−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−
イル）ピリジン７．４４ｇを得る。

【０１４１】ｍ．ｐ．：１６２−１６３℃ （３）上記（２）で得られた化合物９９２ｍｇ及びヒド
ラジン・１水和物３２．６ｍｌの溶液を１時間還流す
る。反応液を冷却後、析出物をろ取し、２−ヒドラジノ
−４−（３−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシイ
ソキノリン−１−イル）ピリジン５５２ｍｇを得る。

【０１４２】ｍ．ｐ．：１５７−１５９℃ （４）上記（３）で得られた化合物１．６３ｇ、２−ニ
コチノイル安息香酸１．２５ｇ及びエチレングリコール
５０ｍｌの混合物を１２０℃で、３時間撹拌する。反応
液を冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出物
をろ取する。ろ取物をシリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製
し、４−（３−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシ
イソキノリン−１−イル）−２−〔４−（３−ピリジ
ル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジ
ン１．６８ｇを得る。

【０１４３】ｍ．ｐ．：＞２５０℃ （５）上記（４）で得られた化合物１．６８ｇをクロロ
ホルム／メタノール混合溶液（クロロホルム：メタノー
ル＝１０：１）に溶解し、２Ｍ塩酸１．６２ｍｌを加え
た後、濃縮する。エタノールで共沸後、残さにエーテル
を加え、ろ取することにより、４−（３−ヒドロキシメ
チル−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）−
２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−
オン−２−イル〕ピリジン・塩酸塩１．８３ｇを得る。

【０１４４】ｍ．ｐ．：２５７−２６０℃（分解） 製造例 ８〜１３ ２−ヒドラジノ−４−（３−ヒドロキシメチル−６，７
−ジメトキシイソキノリン−１−イル）ピリジンと対応
カルボン酸化合物［Ｖ］とを製造例７−（４）と同様に
処理して第４表記載の化合物を得る。

【０１４５】

【表４】

【０１４６】製造例 １４ ３，４−ジエトキシ−６−（２−クロロイソニコチノイ
ル）ベンズアルデヒドを用いて製造例７−（１）〜
（５）と同様に処理して４−（３−ヒドロキシメチル−
６，７−ジエトキシイソキノリン−１−イル）−２−
〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
−２−イル〕ピリジン・塩酸塩を得る。

【０１４７】ｍ．ｐ．：＞２５０℃ 製造例 １５〜１７ ２−ヒドラジノ−４−（３−ヒドロキシメチル−６，７
−ジエトキシイソキノリン−１−イル）ピリジンと対応
カルボン酸化合物［Ｖ］とを製造例７−（４）〜（５）
と同様に処理して第５表記載の化合物を得る。

【０１４８】

【表５】

【０１４９】製造例 １８ ２−ヒドラジノ−４−（３−ヒドロキシメチル−６，７
−ジエトキシイソキノリン−１−イル）ピリジンと２−
（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−３−チオフ
ェンカルボン酸とを製造例７−（４）と同様に処理して
４−（３−ヒドロキシメチル−６，７−ジエトキシイソ
キノリン−１−イル）−２−〔７−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−
４（５Ｈ）−オン−５−イル〕ピリジンを得る。

【０１５０】ｍ．ｐ．：２５０−２５１℃ 製造例 １９ （１）酢酸８０ｍｌに４−（１−クロロ−６，７−ジメ
トキシ−３−メトキシカルボニルイソキノリン−４−イ
ル）ピリジン６．１１ｇ、酢酸ナトリウム１．４ｇ及び
１０％パラジウム−炭素２．５ｇを加え、５０℃で１９
時間、加圧下（２．７ａｔｍ）水素添加を行う。パラジ
ウム−炭素をろ別し、ろ液を濃縮して４−（６，７−ジ
メトキシ−３−メトキシカルボニルイソキノリン−４−
イル）ピリジン４．８４ｇを得る。

【０１５１】ｍ．ｐ．：１６８−１７０℃（分解） （２）上記（１）で得られた化合物４．４ｇの塩化メチ
レン４０ｍｌ溶液に０℃でメタクロロ過安息香酸５．１
ｇを加え、０℃で２時間、室温で４０時間撹拌する。反
応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム
で抽出、洗浄、乾燥、濃縮する。残さをシリカゲルクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）により精製し、４−（６，７−ジメトキシ−３−メ
トキシカルボニルイソキノリン−４−イル）ピリジン・
Ｎ−オキシド２．１２ｇを得る。

【０１５２】ｍ．ｐ．：２２０−２２４℃（分解） （３）上記（２）で得られた化合物２．０７ｇにオキシ
塩化リン２０ｍｌを加え、１時間加熱還流する。反応液
を濃縮し、残さにクロロホルムを加え、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出する。抽出
層を洗浄、乾燥、濃縮した後、残さをシリカゲルクロマ
トグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）
により精製し、２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシ
−３−メトキシカルボニルイソキノリン−４−イル）ピ
リジン１．０５ｇを得る。

【０１５３】ｍ．ｐ．：１６４−１６８℃（分解） （４）上記（３）で得られた化合物を製造例７−（２）
〜（５）と同様に処理することにより、４−（６，７−
ジメトキシ−３−ヒドロキシメチルイソキノリン−４−
イル）−２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１
（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジン・塩酸塩１４５ｍ
ｇを得る。

【０１５４】ｍ．ｐ．：２３１−２３３℃（分解） 製造例 ２０ （１）（２Ｓ）−１−アセトキシ−３−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−２−｛２−〔４−（３−ピリジル）
フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕イソニコチ
ノイルアミノ｝プロパン１５０ｍｇのアセトニトリル５
ｍｌ溶液にオキシ塩化リン０．２９ｍｌを加え、終夜加
熱還流する。反応液を室温まで冷却後、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出する。抽出層
を洗浄、乾燥、濃縮して、残さを酢酸エチルより結晶化
して黄色結晶の４−〔（３Ｓ）−３−アセトキシメチル
−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン
−１−イル〕−２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン
−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジン１３６ｍｇを
得る。

【０１５５】ｍ．ｐ．：１７７−１７９℃ （２）上記（１）の化合物２００ｍｇを４Ｍ塩化水素−
ジオキサン溶液０．０９ｍｌに加え、４−〔（３Ｓ）−
３−アセトキシメチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジ
メトキシイソキノリン−１−イル〕−２−〔４−（３−
ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕
ピリジン・塩酸塩２００ｍｇを得る。

【０１５６】ｍ．ｐ．：１７８−１８１℃（分解） 製造例 ２１〜３２ 対応化合物［ＩＶ］を製造例２０−（１）及び（２）、
又は製造例２０−（１）と同様に処理して第６〜８表記
載の化合物を得る。

【０１５７】

【表６】

【０１５８】

【表７】

【０１５９】

【表８】

【０１６０】製造例 ３３ （１）４−〔（３Ｓ）−３−アセトキシメチル−３，４
−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イ
ル〕−２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２
Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジン４００ｍｇをメタノー
ル２０ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌの混合溶媒に
懸濁し、氷冷下、１Ｍ水酸化リチウム水溶液１．４３ｍ
ｌを滴下する。氷冷下、１５分間撹拌した後、室温で３
時間反応する。反応液を濃縮し、残さに水を加え、塩化
メチレンで抽出する。抽出層を洗浄、乾燥、濃縮し、残
さをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝１０：１）により精製し、（３Ｓ）−４−
（３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−６，７−
ジメトキシイソキノリン−１−イル）−２−〔４−（３
−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イ
ル〕ピリジン２３０ｍｇを得る。

【０１６１】ｍ．ｐ．：２３５−２３８℃ （２）上記（１）の化合物２００ｍｇを４Ｍ塩化水素−
ジオキサン溶液０．１ｍｌと反応し、４−〔（３Ｓ）−
３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−６，７−ジ
メトキシイソキノリン−１−イル〕−２−〔４−（３−
ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕
ピリジン・塩酸塩２００ｍｇを得る。

【０１６２】ｍ．ｐ．：２２５−２２８℃（分解） 製造例 ３４〜４５ ４−（３−アセトキシメチル−３，４−ジヒドロ−６，
７−ジ低級アルコキシイソキノリン−１−イル）−２−
置換ピリジン化合物を製造例３３−（１）及び（２）と
同様に処理して第９〜１１表記載の化合物を得る。

【０１６３】

【表９】

【０１６４】

【表１０】

【０１６５】

【表１１】

【０１６６】製造例 ４６ １−アセトキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）
−２−｛２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１
（２Ｈ）−オン−２−イル〕イソニコチノイルアミノ｝
プロパンを製造例２０−（１）及び（２）と同様に処理
して４−（３−アセトキシメチル−３，４−ジヒドロ−
６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）−２−
〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
−２−イル〕ピリジン・塩酸塩を得る。

【０１６７】ｍ．ｐ．：１８３−１８６℃（分解） 製造例 ４７ ４−（３−アセトキシメチル−３，４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）−２−〔４−
（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−
イル〕ピリジンを製造例３３−（１）及び（２）と同様
に処理して４−（３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシメ
チル−６，７−ジメトキシイソキノリン−１−イル）−
２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−
オン−２−イル〕ピリジン・塩酸塩を得る。

【０１６８】ｍ．ｐ．：２３６−２３８℃（分解） 製造例 ４８ ２−ヒドロキシメチル−４−（４−ピリジル）−６，７
−ジメトキシ−３−キノリンカルボン酸ラクトン１４ｇ
をテトラヒドロフラン５０ｍｌに懸濁し、−１０℃で水
素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム
２０．３ｍｌ（７０％トルエン溶液）のテトラヒドロフ
ラン１０ｍｌの混合溶液を３０分間で滴下し、−１０℃
で１．５時間撹拌する。反応液を０℃で６時間撹拌後、
メタノールを加え、次いで０℃で２Ｍ水酸化ナトリウム
水溶液１００ｍｌを加えた後、テトラヒドロフランを留
去する。残さを塩化メチレンで抽出、洗浄、乾燥、濃縮
する。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝２０：１）により精製し、４−
〔２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメト
キシキノリン−４−イル〕ピリジン５．１２ｇを得る。

【０１６９】ｍ．ｐ．：１９７−２００℃ 製造例 ４９ ２−クロロ−４−〔２，３−ビス（ヒドロキシメチル）
−６，７−ジメトキシキノリン−４−イル〕ピリジンを
製造例７−（３）と同様に処理して２−ヒドラジノ−４
−〔２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメ
トキシキノリン−４−イル〕ピリジンを得る。

【０１７０】ｍ．ｐ．：２２５−２２７℃ 製造例 ５０ ２−ヒドラジノ−４−〔２，３−ビス（ヒドロキシメチ
ル）−６，７−ジメトキシキノリン−４−イル〕ピリジ
ンを製造例７−（４）及び（５）と同様に処理して４−
〔２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメト
キシキノリン−４−イル〕−２−〔４−（３−ピリジ
ル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジ
ン・塩酸塩を得る。

【０１７１】ｍ．ｐ．：２１６−２１９℃（分解） 製造例 ５１ （１）３，４−ジメトキシ−６−（２−クロロイソニコ
チノイル）アニリン２．９３ｇ、アセト酢酸メチル２．
１６ｍｌ、濃塩酸０．１ｍｌ及び酢酸３０ｍｌを２時間
加熱還流する。反応液を室温にした後、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出層を洗
浄、乾燥、濃縮した後、残さをシリカゲルクロマトグラ
フィー（クロロホルム：酢酸エチル＝９：１）により精
製し、２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシ−３−メ
トキシカルボニル−２−メチルキノリン−４−イル）ピ
リジン３．０ｇを得る。

【０１７２】ｍ．ｐ．：１４５−１４７℃ （２）２−クロロ−４−（６，７−ジメトキシ−３−メ
トキシカルボニル−２−メチルキノリン−４−イル）ピ
リジンを製造例７−（２）〜（５）と同様に処理して４
−（３−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシ−２−
メチルキノリン−４−イル）−２−〔４−（３−ピリジ
ル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジ
ン・塩酸塩を得る。

【０１７３】ｍ．ｐ．：＞２５０℃ 製造例 ５２ （１）２−クロロ−４−（３−ヒドロキシメチル−６，
７−ジメトキシキノリン−４−イル）ピリジンを製造例
７−（３）と同様に処理して２−ヒドラジノ−４−（３
−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシキノリン−４
−イル）ピリジンを得る。

【０１７４】ｍ．ｐ．：２１７−２２０℃ （２）上記（１）で得た化合物を製造例７−（４）及び
（５）と同様に処理して４−（３−ヒドロキシメチル−
６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）−２−〔４−
（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−
イル〕ピリジン・塩酸塩を得る。

【０１７５】ｍ．ｐ．：＞２５０℃ 参考例 １ ２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドジメ
チルアセタール２１．８ｇのテトラヒドロフラン８０ｍ
ｌ溶液に窒素雰囲気下、−５０℃以下でｎ−ブチルリチ
ウム（１．６Ｍヘキサン溶液）４６．８ｍｌを滴下した
後、２０分間撹拌する。得られた溶液を窒素雰囲気下、
−６０℃以下で、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニ
コチンアミド１８．１ｇのテトラヒドロフラン８０ｍｌ
溶液に滴下し、３０分間撹拌する。反応液に酢酸４．５
ｍｌを加えた後、水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出す
る。抽出層を洗浄、乾燥、濃縮した後、シリカゲルクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によ
り精製し、油状の３，４−ジメトキシ−６−（２−ブロ
モイソニコチノイル）ベンズアルデヒドジメチルアセタ
ール１３．９ｇを得る。

【０１７６】参考例 ２ ３，４−ジメトキシ−６−（２−ブロモイソニコチノイ
ル）ベンズアルデヒドジメチルアセタール１３．９ｇ、
２Ｍ塩酸１ｍｌをアセトン３０ｍｌ及び水５ｍｌの混合
溶媒に加え、室温で２時間撹拌する。アセトンを留去し
て、残った水層をクロロホルムで抽出する。抽出層を洗
浄、乾燥、濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム：酢酸エチル＝４：１）により精製し、
３，４−ジメトキシ−６−（２−ブロモイソニコチノイ
ル）ベンズアルデヒド８．６５ｇを得る。

【０１７７】ｍ．ｐ．：１３３−１３４℃ 参考例 ３ ３，４−ジメトキシ−６−（２−ブロモイソニコチノイ
ル）ベンズアルデヒド８．６１ｇのジオキサン１２０ｍ
ｌ溶液に室温下、レゾルシノール３．２５ｇの酢酸緩衝
溶液（ｐＨ３．８）６０ｍｌ溶液を滴下する。次いで、
反応液に、次亜塩素酸ナトリウム３．１ｇの水溶液３０
ｍｌの溶液を徐々に滴下し、室温で２時間撹拌する。反
応液を濃塩酸で約ｐＨ１にした後、クロロホルムで抽出
する。抽出層を洗浄、乾燥、濃縮し、３，４−ジメトキ
シ−６−（２−ブロモイソニコチノイル）安息香酸８．
０７ｇを得る。

【０１７８】ｍ．ｐ．：１９９−２００℃ 参考例 ４ ３，４−ジメトキシ−６−（２−ブロモイソニコチノイ
ル）安息香酸１５．２ｇ、ヒドラジン・１水和物１５ｍ
ｌをエタノール３０ｍｌに加え、１時間加熱還流する。
反応液を氷冷後、析出物をろ取することにより、２−ブ
ロモ−４−（６，７−ジメトキシフタラジン−１（２
Ｈ）−オン−４−イル）ピリジン１４．１ｇを得る。

【０１７９】ｍ．ｐ．：＞２３０℃ 参考例 ５ ２−ブロモ−４−（６，７−ジメトキシフタラジン−１
（２Ｈ）−オン−４−イル）ピリジン３６２ｍｇ、４−
ピコリルクロライド・塩酸塩１８０ｍｇ、炭酸カリウム
３５９ｍｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに加え、窒
素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌する。反応液に水を加
えた後、塩化メチレンで抽出する。抽出層を洗浄、乾
燥、濃縮することにより、２−ブロモ−４−〔６，７−
ジメトキシ−２−（４−ピリジル）メチルフタラジン−
１（２Ｈ）−オン−４−イル〕ピリジン３５５ｍｇを得
る。

【０１８０】ｍ．ｐ．：１８２−１８４℃ 参考例 ６〜８ ２−ブロモ−４−（６，７−ジメトキシフタラジン−１
（２Ｈ）−オン−４−イル）ピリジンと対応ハロゲノ化
合物とを参考例５と同様に処理して第１２表記載の化合
物を得る。

【０１８１】

【表１２】

【０１８２】参考例 ９ ２−ブロモ−４−（６，７−ジメトキシフタラジン−１
（２Ｈ）−オン−４−イル）ピリジン３６２ｍｇのジメ
チルホルムアミド２ｍｌ溶液に窒素雰囲気下、氷冷下で
水素化ナトリウム４８ｍｇ（６２．４％ ｉｎ ｏｉ
ｌ）を加え、室温で３０分間撹拌する。反応液に、氷冷
下でブロモ酢酸メチル０．１１ｍｌを加え、１５分間撹
拌する。水を加え、酢酸エチルで抽出、洗浄、乾燥、濃
縮し、２−ブロモ−４−（６，７−ジメトキシ−２−メ
トキシカルボニルメチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン
−４−イル）ピリジン３９０ｍｇを得る。

【０１８３】ｍ．ｐ．：２００−２０１℃ 参考例 １０ ２−ブロモ−４−（６，７−ジメトキシ−２−メトキシ
カルボニルメチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン−４−
イル）ピリジン４．３４ｇのテトラヒドロフラン２０ｍ
ｌ溶液に水素化ホウ素ナトリウム０．７６ｇを加え、加
熱還流下、メタノール３．２ｍｌとテトラヒドロフラン
５ｍｌの混合溶液を１時間で滴下する。反応液を放冷し
た後、氷冷下、水を加える。クロロホルムで抽出、洗
浄、乾燥、濃縮する。残さをイソプロピルエーテルより
再結晶して２−ブロモ−４−（６，７−ジメトキシ−２
−ヒドロキシエチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン−４
−イル）ピリジン３．０８ｇを得る。

【０１８４】ｍ．ｐ．：２０８−２１０℃ 参考例 １１ ３，４−ジメトキシ−６−（２−ブロモイソニコチノイ
ル）ベンズアルデヒド４．５ｇのメタノール７０ｍｌ溶
液に、ヒドラジン・１水和物０．８ｍｌを滴下する。反
応液を氷冷後、析出物をろ取し、メタノールで再結晶し
て黄色結晶の２−ブロモ−４−（６，７−ジメトキシフ
タラジン−１−イル）ピリジン４．０１ｇを得る。

【０１８５】ｍ．ｐ．：１５７−１５９℃ 参考例 １２ ２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドジメ
チルアセタールと２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニ
コチンアミドを用いて参考例１と同様に処理して３，４
−ジメトキシ−６−（２−クロロイソニコチノイル）ベ
ンズアルデヒドジメチルアセタールを油状物質として得
る。

【０１８６】参考例 １３ ２−ブロモ−４，５−ジエトキシベンズアルデヒドジメ
チルアセタールと２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニ
コチンアミドを用いて参考例１及び参考例２と同様に処
理して３，４−ジエトキシ−６−（２−クロロイソニコ
チノイル）ベンズアルデヒドを得る。

【０１８７】ｍ．ｐ．：１５３−１５４℃ 参考例 １４ ２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドジメ
チルアセタールとＮ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミド
とを用いて参考例１及び参考例２と同様に処理して３，
４−ジメトキシ−６−（２−イソニコチノイル）ベンズ
アルデヒドを得る。

【０１８８】ｍ．ｐ．：１２８−１３０℃ 参考例 １５ ３，４−ジメトキシ−６−（２−イソニコチノイル）ベ
ンズアルデヒドを用いて参考例３と同様に処理して３，
４−ジメトキシ−６−（２−イソニコチノイル）安息香
酸を得る。

【０１８９】ｍ．ｐ．：２５８−２６０℃（分解） 参考例 １６ （１）３，４−ジメトキシ−６−（２−イソニコチノイ
ル）安息香酸５０．８ｇ、ブロモマロン酸ジエチルエス
テル３０ｍｌのジメチルホルムアミド５００ｍｌ溶液に
炭酸カリウム２４ｇを加え、室温で４時間撹拌する。溶
媒を留去後、水を注ぎ込み酢酸エチルで抽出する。抽出
層を洗浄、乾燥、濃縮し、残さをエーテルで結晶化す
る。得られた結晶を、酢酸３００ｍｌ及び濃塩酸３００
ｍｌの混合溶媒に加え、５時間加熱還流した後、反応液
を濃縮する。残さをテトラヒドロフランで結晶化し、３
−カルボキシ−４−（４−ピリジル）−６，７−ジメト
キシイソクマリン２３．４ｇを得る。

【０１９０】ｍ．ｐ．：＞２５０℃ （２）３−カルボキシ−４−（４−ピリジル）−６，７
−ジメトキシイソクマリン１．８６ｇを２．６Ｍアンモ
ニア−メタノール１００ｍｌに加え、耐圧ビン中、室温
で５日間放置する。反応液を濃縮し、水を加えた後、１
Ｍ塩酸で約ｐＨ５にし、濃縮する。残さに４Ｍ塩化水素
−酢酸エチルを加えた後、室温で２０時間撹拌する。反
応液を濃縮し、残さをメタノール−クロロホルム（３：
２）溶液に溶かし、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮す
る。残さをメタノール／酢酸エチルで再結晶し、３−カ
ルボキシ−４−（４−ピリジル）−６，７−ジメトキシ
イソキノリン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩１．３ｇを得
る。

【０１９１】ｍ．ｐ．：＞２５０℃ （３）３−カルボキシ−４−（４−ピリジル）−６，７
−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
１２．６ｇをオキシ塩化リン２００ｍｌに加え、５０℃
で１．５時間撹拌する。反応液を濃縮後、トルエン２０
０ｍｌを加え、次いでメタノール１００ｍｌ加える。さ
らに、０℃でトリエチルアミン１５ｍｌ加え、室温で３
０分間撹拌する。反応液を濃縮後、残さに水を加え、ク
ロロホルムで抽出する。抽出層を洗浄、乾燥、濃縮後、
残さをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：
酢酸エチル＝５：１）により精製し、３−メトキシカル
ボニル−４−（４−ピリジル）−６，７−ジメトキシイ
ソキノリン−１（２Ｈ）−オン６．５５ｇを得る。

【０１９２】ｍ．ｐ．：２４３−２４５℃（分解） （４）３−メトキシカルボニル−４−（４−ピリジル）
−６，７−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
６ｇをオキシ塩化リン１００ｍｌに加え、２．５時間加
熱還流する。反応液を濃縮後、クロロホルムを加え、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を徐々に注ぎ、２０分間撹
拌する。有機層を分取して、乾燥、濃縮した後、残さを
シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エ
チル＝５：１）により精製し、１−クロロ−３−メトキ
シカルボニル−４−（４−ピリジル）−６，７−ジメト
キシイソキノリン５．１７ｇを得る。

【０１９３】ｍ．ｐ．：２２０−２２２℃（分解） 参考例 １７ （１）水素化リチウムアルミニウム７．７５ｇのテトラ
ヒドロフラン２００ｍｌ懸濁液に３−（３，４−ジメト
キシフェニル）−Ｌ−アラニンメチルエステル１２．２
ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を０℃で徐々に
滴下する。反応液を０℃で３０分間撹拌後、水７．７ｍ
ｌ、１０％水酸化ナトリウム水溶液７．７ｍｌ及び水２
３．１ｍｌを徐々に滴下する。反応液を室温で終夜撹拌
した後、セライトろ過する。得られたろ液を濃縮し、褐
色油状の（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジメト
キシフェニル）−１−プロパノール１０．８ｇを得る。

【０１９４】（２）（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，
４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノール２ｇ、２
−ブロモイソニコチン酸４．２ｇ、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール・１水和物３．１６ｇ及び１，３−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド４．２６ｇを塩化メチレン
２０ｍｌに加え、室温で終夜撹拌する。反応液を濃縮
後、エーテルを加え、不溶物をろ去する。ろ液を濃縮
し、（２Ｓ）−１−（２−ブロモイソニコチノイルオキ
シ）−２−（２−ブロモイソニコチノイルアミノ）−３
−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン５ｇを得
た。

【０１９５】（３）（２Ｓ）−１−（２−ブロモイソニ
コチノイルオキシ）−２−（２−ブロモイソニコチノイ
ルアミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロ
パン４．６８ｇのメタノール１００ｍｌ懸濁液に室温で
１Ｍ水酸化リチウム８．１ｍｌを加え、１５分間撹拌す
る。反応液からメタノールを留去し、塩化メチレンで抽
出、洗浄、乾燥、濃縮する。残さをシリカゲルクロマト
グラフィー（クロロホルム：アセトン＝５：１）により
精製し、（２Ｓ）−２−（２−ブロモイソニコチノイル
アミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−
プロパノール１．２ｇを得る。

【０１９６】ｍ．ｐ．：１５１−１５３℃ （４）（２Ｓ）−２−（２−ブロモイソニコチノイルア
ミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−プ
ロパノール１．２ｇのジメチルホルムアミド４０ｍｌ溶
液に、窒素雰囲気下、室温で炭酸カリウム０．８８ｇ、
ヨウ化銅（Ｉ）０．６１ｇを加え、１２０℃で３０分間
撹拌する。反応液に４−（３−ピリジル）フタラジン−
１（２Ｈ）−オン１．４２ｇを加え、１３０℃で２時間
撹拌する。反応液を室温にし、アンモニア水を加えた
後、クロロホルムで抽出、洗浄、乾燥、濃縮する。残さ
をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセ
トン＝１：１）により精製し、（２Ｓ）−２−｛２−
〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
−２−イル〕イソニコチノイルアミノ｝−３−（３，４
−ジメトキシフェニル）−１−プロパノール３３０ｍｇ
を得る。

【０１９７】ｍ．ｐ．：１３５−１３７℃ （５）（２Ｓ）−２−｛２−〔４−（３−ピリジル）フ
タラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕イソニコチノ
イルアミノ｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−
１−プロパノール２００ｍｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液
に、氷冷下、無水酢酸５０μｌ、トリエチルアミン８０
μｌ、触媒量のジメチルアミノピリジンを加え、室温で
２時間撹拌する。反応液に氷冷下、メタノール、飽和食
塩水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出層を洗浄、
乾燥、濃縮し、残さをエーテルで結晶化し（２Ｓ）−２
−｛２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２
Ｈ）−オン−２−イル〕イソニコチノイルアミノ｝−３
−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−アセトキシプ
ロパン２００ｍｇを得る。

【０１９８】ｍ．ｐ．：１１８−１２０℃ 参考例 １８ （１）３−（３，４−ジメトキシフェニル）アラニンエ
チルエステル１２．４ｇ、２−ブロモイソニコチン酸１
０．９ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和
物８．２３ｇ及び１，３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド１１．１ｇを塩化メチレン１２０ｍｌに加え、室温
で終夜撹拌する。反応液から不溶物をろ別し、ろ液を濃
縮して残さをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：アセトン＝１０：１）により精製し、油状のＮ−
（２−ブロモイソニコチノイル）−３−（３，４−ジメ
トキシフェニル）アラニンエチルエステル１３．９ｇを
得る。

【０１９９】（２）Ｎ−（２−ブロモイソニコチノイ
ル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）アラニンエ
チルエステル１２．８ｇのテトラヒドロフラン１００ｍ
ｌ溶液に水素化ホウ素ナトリウム３．３ｇを加え、加熱
還流下、メタノール１５ｍｌを３時間で滴下する。反応
溶液を氷冷し、水を加え、クロロホルムで抽出、洗浄、
乾燥した後、濃縮し油状の２−（２−ブロモイソニコチ
ノイルアミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）
−１−プロパノール１０．２ｇを得る。

【０２００】（３）２−（２−ブロモイソニコチノイル
アミノ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−
プロパノールを参考例１７−（４）と同様に処理して２
−｛２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１（２
Ｈ）−オン−２−イル〕イソニコチノイルアミノ｝−３
−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノール
を得る。

【０２０１】ｍ．ｐ．：１４７−１４８℃ （４）２−｛２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−
１（２Ｈ）−オン−２−イル〕イソニコチノイルアミ
ノ｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−プロ
パノールを参考例１７−（５）と同様に処理して粉末状
の２−｛２−〔４−（３−ピリジル）フタラジン−１
（２Ｈ）−オン−２−イル〕イソニコチノイルアミノ｝
−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−アセトキ
シプロパンを得る。

【０２０２】ｍ．ｐ．：８５−８７℃ 参考例 １９ （１）３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｌ−アラ
ニンエチルエステル・塩酸塩６６ｇ、トリエチルアミン
３３．３ｍｌ、２−ブロモイソニコチン酸５０．６ｇ、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物３８．４
ｇ及び１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド５１．
７ｇを塩化メチレン６６０ｍｌに加え、室温で４時間撹
拌する。反応液を洗浄、乾燥、濃縮し、残さをシリカゲ
ルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１
０：１）により精製し、Ｎ−（２−ブロモイソニコチノ
イル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｌ−ア
ラニンエチルエステル９３．５ｇを得る。

【０２０３】ｍ．ｐ．：１０８−１０９℃ （２）Ｎ−（２−ブロモイソニコチノイル）−３−
（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｌ−アラニンエチル
エステルを参考例１８−（２）と同様に処理することに
より（２Ｓ）−２−（２−ブロモニコチノイルアミノ）
−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノ
ールを得る。

【０２０４】ｍ．ｐ．：１３６−１３８℃ 参考例 ２０−２７ （２Ｓ）−２−（２−ブロモニコチノイルアミノ）−３
−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノール
と対応する複素環化合物［ＩＩＩ−ａ］とを参考例１７
−（４）と同様に処理することにより第１３表及び第１
４表記載の化合物を得る。

【０２０５】

【表１３】

【０２０６】

【表１４】

【０２０７】参考例 ２８〜３５ ピリジン誘導体［ＸＬＶＩＩＩ］を参考例１７−（５）
と同様に処理することにより第１５表及び第１６表記載
の化合物を得る。

【０２０８】

【表１５】

【０２０９】

【表１６】

【０２１０】参考例 ３６ （１）３，４−ジエトキシベンズアルデヒド２３４．４
ｇ、Ｎ−アセチルグリシン９５．４ｇ、酢酸ナトリウム
４９．５ｇを無水酢酸１９３ｍｌに加え、１時間加熱還
流した後、反応液を放冷した。一晩、冷蔵庫で放置した
後、水を加えクロロホルムで抽出する。抽出層を洗浄、
乾燥、濃縮し、残さをエタノールで結晶化して４−
（３，４−ジエトキシベンジリデン）−２−メチルオキ
サゾール−５（４Ｈ）−オン１００．９ｇを得る。

【０２１１】ｍ．ｐ．：１１７−１１９℃ （２）４−（３，４−ジエトキシベンジリデン）−２−
メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン１００ｇをアセ
トン２００ｍｌ及び水４００ｍｌに加え、３．５時間加
熱還流した後、アセトンを留去する。反応液を室温にし
た後、析出物をろ取し、水洗してＮ−アセチル−３−
（３，４−ジエトキシフェニル）デヒドロアラニン９９
ｇを得る。

【０２１２】ｍ．ｐ．：１９０−１９３℃ （３）Ｎ−アセチル−３−（３，４−ジエトキシフェニ
ル）デヒドロアラニン１００．２ｇの酢酸１０００ｍｌ
懸濁液に１０％パラジウム−炭素４ｇを加えた後、４０
℃、３気圧で７時間水素添加する。反応液から触媒をろ
別後、ろ液を濃縮し、残さをエーテルで結晶化してＮ−
アセチル−３−（３，４−ジエトキシフェニル）アラニ
ン７０．１ｇを得る。

【０２１３】ｍ．ｐ．：１４９−１５１℃ （４）Ｎ−アセチル−３−（３，４−ジエトキシフェニ
ル）アラニン７０ｇを１Ｍ塩酸６００ｍｌに加え、終夜
加熱還流する。反応液を濃縮乾固し、残さをエタノール
９００ｍｌに懸濁し、−１０℃でアセチルクロリド２０
０ｍｌを滴下する。滴下終了後、徐々に室温まで昇温
し、室温で終夜撹拌する。反応液を濃縮し、残さに炭酸
カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出層
を洗浄、乾燥後、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液を６０
ｍｌ加え濃縮し、エーテルで結晶化して３−（３，４−
ジエトキシフェニル）アラニンエチルエステル・塩酸塩
６３．４ｇを得る。

【０２１４】ｍ．ｐ．：１５１−１５２℃ （５）３−（３，４−ジエトキシフェニル）アラニンエ
チルエステル・塩酸塩を参考例１９−（１）及び（２）
と同様に処理することにより２−（２−ブロモイソニコ
チノイルアミノ）−３−（３，４−ジエトキシフェニ
ル）−１−プロパノールを得る。

【０２１５】ｍ．ｐ．：９７−９９℃ 参考例 ３７〜４０ ２−（２−ブロモイソニコチノイルアミノ）−３−
（３，４−ジエトキシフェニル）−１−プロパノールと
対応する複素環化合物［ＩＩＩ−ａ］とを参考例１７−
（４）と同様に処理することにより第１７表記載の化合
物を得る。

【０２１６】

【表１７】

【０２１７】参考例 ４１〜４４ ピリジン誘導体［ＸＬＶＩＩＩ］を参考例１７−（５）
と同様に処理することにより第１８表記載の化合物を得
る。

【０２１８】

【表１８】

【０２１９】参考例 ４５ （１）２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒ
ドジメチルアセタールと２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル
イソニコチンアミドを用いて参考例１、参考例２及び参
考例３と同様に処理して３，４−ジメトキシ−６−（２
−クロロイソニコチノイル）安息香酸を得る。

【０２２０】ｍ．ｐ．：２０１−２０３℃ （２）３，４−ジメトキシ−６−（２−クロロイソニコ
チノイル）安息香酸７０ｇのテトラヒドロフラン１８０
０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、室温でトリエチルアミン
４５．５ｍｌを加え、次いで、−２０℃以下でクロロギ
酸エチル２５ｍｌを滴下し、−２０℃で１０分間撹拌す
る。反応液に１．３８Ｍアジ化ナトリウム水溶液５００
ｍｌを加え、室温で１．５時間撹拌後、酢酸エチルで抽
出する。抽出層を洗浄、乾燥、濃縮した後、残さをトル
エン１３００ｍｌに溶解し、１時間加熱還流する。反応
液に氷冷下、濃塩酸を４５０ｍｌ加え、８０℃で１時間
撹拌する。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出
し、抽出層を洗浄、乾燥、濃縮する。残さを、エーテル
で結晶化し、３，４−ジメトキシ−６−（２−クロロイ
ソニコチノイル）アニリン５０．３ｇを得る。

【０２２１】ｍ．ｐ．：１３２−１３４℃ 参考例 ４６ １，２−ジクロロエタン１５０ｍｌに氷冷下、塩化ホウ
素２５ｇを加え、１５分間撹拌する。反応液に、３，４
−ジメトキシアニリン３６．３ｇの１，２−ジクロロエ
タン１５０ｍｌの溶液を滴下し、次いで４−シアノピリ
ジン２７．１ｇを加える。反応液を終夜加熱還流した
後、反応液に２Ｍ塩酸を１６０ｍｌ加え、８０℃で２時
間撹拌する。反応液に氷冷下、２Ｍ水酸化ナトリウム水
溶液を４５０ｍｌ加え、１，２−ジクロロエタン層を分
取する。水層を塩化メチレンで抽出し、有機層を合し、
洗浄、乾燥、濃縮する。残さをエーテルで結晶化し、
３，４−ジメトキシ−６−イソニコチノイルアニリン１
３．１ｇを得る。

【０２２２】ｍ．ｐ．：１５５−１５８℃ 参考例 ４７ ３，４−ジメトキシアニリンと４−シアノピリジン・Ｎ
−オキシドを用いて参考例４６と同様に処理することに
より３，４−ジメトキシ−６−イソニコチノイルアニリ
ン・Ｎ−オキシドを得る。

【０２２３】ｍ．ｐ．：１９２−１９４℃ 参考例 ４８ ３，４−ジメトキシ−６−イソニコチノイルアニリン１
３．１ｇのトルエン１００ｍｌ懸濁液にテトロン酸５．
６ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物９．６６ｇを
加える。反応液をディーン・スターク装置を用いて、１
０時間加熱還流した後、不溶物をろ取する。ろ取した不
溶物に水を加え、氷冷下、炭酸カリウム水溶液でｐＨ９
にし、析出した粗結晶をろ取する。得られた粗結晶をジ
オキサンから再結晶し、２−ヒドロキシメチル−４−
（４−ピリジル）−６，７−ジメトキシ−３−キノリン
カルボン酸ラクトン１４．１ｇを得る。

【０２２４】ｍ．ｐ．：＞２２０℃ 参考例 ４９ ３，４−ジメトキシ−６−イソニコチノイルアニリン・
Ｎ−オキシドを参考例４８と同様に処理して２−ヒドロ
キシメチル−４−（４−ピリジル）−６，７−ジメトキ
シ−３−キノリンカルボン酸ラクトン・Ｎ−オキシドを
得る。

【０２２５】ｍ．ｐ．：＞２２０℃ 参考例 ５０ ２−ヒドロキシメチル−４−（４−ピリジル）−６，７
−ジメトキシ−３−キノリンカルボン酸ラクトン・Ｎ−
オキシド６７７ｍｇ、２−クロロキノリン１．３ｇをキ
シレン３ｍｌに加え、１６時間加熱還流する。反応液を
室温にして、水を加え、塩化メチレンで抽出、洗浄、乾
燥、濃縮する。残さををシリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム：アセトン＝２：１）により精製し、２
−ヒドロキシメチル−４−｛４−〔２−（キノリン−２
（１Ｈ）−オン−１−イル）〕ピリジル｝−６，７−ジ
メトキシ−３−キノリンカルボン酸ラクトン３４０ｍｇ
を得る。

【０２２６】ｍ．ｐ．：＞２２０℃ 参考例 ５１ ３，４−ジメトキシ−６−（２−クロロイソニコチノイ
ル）アニリン１０ｇ、テトロン酸３．７６ｇをトルエン
２０ｍｌ及びトリフルオロ酢酸１５ｍｌに加え、ディー
ン・スターク装置を用いて、２時間加熱還流する。反応
液を室温にした後、炭酸カリウム水溶液でｐＨ９にし、
塩化メチレンで抽出する。抽出層を洗浄、乾燥、濃縮し
た後、残さをメタノールから再結晶し、２−ヒドロキシ
メチル−４−〔４−（２−クロロピリジル）〕−６，７
−ジメトキシ−３−キノリンカルボン酸ラクトン８．２
６ｇを得る。

【０２２７】ｍ．ｐ．：２４５−２４６℃ 参考例 ５２ ２−ヒドロキシメチル−４−〔４−（２−クロロピリジ
ル）〕−６，７−ジメトキシ−３−キノリンカルボン酸
ラクトンを製造例４８と同様に処理して２−クロロ−４
−〔２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメ
トキシキノリン−４−イル）〕ピリジンを得る。

【０２２８】ｍ．ｐ．：１９６−１９９℃ 参考例 ５３ ３，４−ジメトキシ−６−（２−クロロイソニコチノイ
ル）アニリン１０ｇ及びエトキシメチレンマロン酸ジエ
チルエステル８．２ｍｌを１２０℃〜１３０℃で２時間
撹拌する。反応液にエーテルを加え、析出した結晶をろ
取する。得られた結晶１５．１ｇ、塩化リチウム６．９
ｇをジメチルホルムアミド１５０ｍｌに加え、窒素雰囲
気下、４５分間加熱還流する。反応液を室温にした後、
水を加え、酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥、濃縮す
る。残さをメタノール−塩化メチレンから再結晶し、２
−クロロ−４−（３−エトキシカルボニルキノリン−
６，７−ジメトキシ−４−イル）ピリジン４．８３ｇを
得る。

【０２２９】ｍ．ｐ．：１９１−１９３℃ 参考例 ５４ ２−クロロ−４−（３−エトキシカルボニルキノリン−
６，７−ジメトキシ−４−イル）ピリジンを製造例７−
（２）と同様に処理して２−クロロ−４−（３−ヒドロ
キシメチル−６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）
ピリジンを得る。

【０２３０】ｍ．ｐ．：１８３−１８５℃

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/502 31/50 ６０２ 31/517 31/505 ６０５ 31/5377 31/535 ６０６ // Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 409/14 409/14 417/14 417/14 471/04 １１３ 471/04 １１３ (72)発明者 吉川 日出雄 埼玉県桶川市若宮１丁目８番６−303号 (72)発明者 内藤 一秋 東京都千代田区平河町１−９−８−407

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕： 【化１】 （式中、Ａは式： 【化２】 から選ばれるいずれか１つの基〔但し、Ｒ¹及びＲ²は同
   一又は異なって、水素原子又は保護されていてもよいヒ
   ドロキシ基、Ｒ³¹は保護されていてもよいヒドロキシメ
   チル基、Ｒ³²は水素原子、低級アルキル基又は保護され
   ていてもよいヒドロキシメチル基、Ｒ³³は置換基を有し
   ていてもよい低級アルキル基、Ｒ⁴¹は保護されていても
   よいヒドロキシメチル基、Ｒ⁴²は保護されていてもよい
   ヒドロキシメチル基、点線は二重結合の存在又は非存在
   を表す〕を表し、Ｒ⁵及びＲ⁶は同一又は異なって、水素
   原子又は保護されていてもよいアミノ基を表すか、ある
   いは互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに置
   換されていてもよい複素環式基を形成していることを表
   す）で示されるピリジン誘導体又はその薬理的に許容し
   うる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
2. 【請求項２】 Ｒ¹及びＲ²が同一又は異なって、水素原
   子、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基、Ｒ³¹が低級ア
   ルカノイル基で置換されていてもよいヒドロキシメチル
   基、Ｒ³²が水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシメ
   チル基、Ｒ³³がピリジル基、シクロ低級アルキル基及び
   ヒドロキシ基から選ばれる基で置換されている低級アル
   キル基、Ｒ⁴¹がヒドロキシメチル基、Ｒ⁴²がヒドロキシ
   メチル基である請求項１記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 Ｒ⁵及びＲ⁶が互いに末端で結合して隣接
   する窒素原子とともに形成される複素環式基が、当該窒
   素原子以外にさらに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子か
   ら選ばれる原子を含有していてもよい単環式、双環式又
   は三環式複素環式基である請求項１又は２記載の医薬組
   成物。
4. 【請求項４】 Ｒ⁵及びＲ⁶が互いに末端で結合して隣接
   する窒素原子とともに形成される複素環式基が、ピリジ
   ル基、キノリル基、イソキノリル基、シクロペンタ
   ［ｂ］ピリジル基、ピロ［２，３−ｂ］ピリジル基、イ
   ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基、ピリド［２，３−
   ｄ］チアゾリル基、ピリド［２，３−ｄ］オキサゾリル
   基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、フタラジニ
   ル基、キナゾリニル基、インドリル基、ピリダジニル
   基、チエノ［２，３−ｄ］ピリダジニル基、アゼピニル
   基、アゼチジル基、イソインドリル基、ピロリル基、ベ
   ンゾアゼピニル基、フェナントリジニル基、ベンゾチア
   ジニル基、ベンゾイミダゾリニル基、ピラジニル基又は
   モルホリノ基（これらの複素環式基は部分的もしくは全
   て水素化されていてもよい）である請求項３記載の医薬
   組成物。
5. 【請求項５】 Ｒ⁵及びＲ⁶が互いに末端で結合して隣接
   する窒素原子とともに形成される複素環式基に置換しう
   る基が、（１）低級アルケニル基；（２）低級アルキニ
   ル基；（３）低級アルキルチオ基；（４）シクロアルキ
   ル基；（５）トリフルオロメチル基；（６）シアノ基；
   （７）テトラゾリル基；（８）ホルミル基；（９）アミ
   ノ基；（１０）モルホリノ基、モノシクロアルキル基置
   換アミノ基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピペリジル
   基もしくはピロリジニル基で低級アルキル基部分が置換
   されていてもよいモノ−もしくはジ−低級アルキルアミ
   ノ基；（１１）ピリジル基；（１２）モルホリノ基；
   （１３）低級アルキル基置換トリアゾリル基；（１４）
   ビス（ヒドロキシ低級アルキル）アミノカルボニル基；
   （１５）ビス（トリ低級アルキルシリルオキシ低級アル
   キル）アミノカルボニル基；（１６）モルホリノカルボ
   ニル基；（１７）低級アルキル基置換ピペラジニルカル
   ボニル基；（１８）ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペ
   ラジニルカルボニル基；（１９）トリ低級アルキルシリ
   ルオキシ低級アルキル基置換ピペラジニルカルボニル
   基；（２０）低級アルコキシカルボニル基；（２１）カ
   ルボキシル基；（２２）モルホリノ基もしくはピリジル
   基で置換されていてもよい低級アルキル基；（２３）ピ
   ペリジル基、ピリジル基、ヒドロキシ基もしくは低級ア
   ルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ基；
   （２４）オキソ基；（２５）ヒドロキシ基；（２６）ピ
   リミジニル基；（２７）ジ低級アルキルアミノ基もしく
   はハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基；
   （２８）ハロゲン原子；（２９）ニトロ基；（３０）イ
   ミダゾリル基；（３１）低級アルキレンジオキシ基；
   （３２）チアゾリル基；及び（３３）チエニル基から選
   ばれる１個または２個以上の同一もしくは異なる基であ
   る請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 Ｒ⁵及びＲ⁶が互いに末端で結合して隣接
   する窒素原子とともに形成される置換されていてもよい
   複素環式基が、（１）ピリジル基で置換されていてもよ
   いオキソ基置換ジヒドロキノリル基、（２）モルホリノ
   基置換低級アルコキシ基及びピリジル基置換低級アルコ
   キシ基から選ばれる基で置換されていてもよいオキソ基
   置換ジヒドロイソキノリル基、（３）ピリジル基で置換
   されていてもよい低級アルキル基；ピリミジニル基；低
   級アルコキシ基；ハロゲン原子；ピリジル基；チアゾリ
   ル基；ジ低級アルキルアミノ基もしくはハロゲン原子で
   置換されていてもよいフェニル基；及びチエニル基から
   選ばれる基で置換されていてもよいオキソ基置換ジヒド
   ロフタラジニル基、（４）ピリジル基で置換されていて
   もよいオキソ基置換ジヒドロピリジル基、（５）オキソ
   基置換ジヒドロナフチリジニル基、（６）低級アルキル
   基で置換されていてもよいオキソ基ジ置換ジヒドロキナ
   ゾリニル基又は（７）トリ低級アルコキシ基置換フェニ
   ル基で置換されていてもよいオキソ基置換チエノピリダ
   ジニル基である請求項５記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 Ａが式： 【化３】 であり、Ｒ¹及びＲ²が同一又は異なって低級アルコキシ
   基、Ｒ³¹が低級アルカノイル基で置換されていてもよい
   ヒドロキシメチル基である請求項１〜６のいずれか１項
   記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】 Ａが式： 【化４】 であり、Ｒ¹及びＲ²が同一又は異なって低級アルコキシ
   基、Ｒ³¹が低級アルカノイル基で置換されていてもよい
   ヒドロキシメチル基である請求項１〜６のいずれか１項
   記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】 Ａが式： 【化５】 から選ばれるいずれか１つの基であり、Ｒ¹及びＲ²が同
   一又は異なって低級アルコキシ基、Ｒ³¹が低級アルカノ
   イル基で置換されていてもよいヒドロキシメチル基、Ｒ
   ³²が水素原子又はヒドロキシメチル基、Ｒ³³がシクロ低
   級アルキル基及びヒドロキシ基から選ばれる基で置換さ
   れているメチル基、Ｒ⁴¹がヒドロキシメチル基、Ｒ⁴²が
   ヒドロキシメチル基、Ｒ⁵及びＲ⁶が互いに末端で結合し
   て隣接する窒素原子とともに形成される置換されていて
   もよい複素環式基が、（１）モルホリノ基置換低級アル
   コキシ基及びピリジル基置換低級アルコキシ基から選ば
   れる基で置換されているオキソ基置換ジヒドロイソキノ
   リル基、（２）ピリジル基で置換されていてもよい低級
   アルキル基；ピリミジニル基；低級アルコキシ基；ハロ
   ゲン原子；ピリジル基；チアゾリル基；ジ低級アルキル
   アミノ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよい
   フェニル基；及びチエニル基から選ばれる基で置換され
   ていてもよいオキソ基置換ジヒドロフタラジニル基、
   （３）オキソ基置換ジヒドロナフチリジニル基、（４）
   オキソ基ジ置換ジヒドロキナゾリニル基又は（５）トリ
   低級アルコキシ基置換フェニル基で置換されているオキ
   ソ基置換チエノピリダジニル基である請求項１記載の医
   薬組成物。
10. 【請求項１０】 Ａが式： 【化６】 から選ばれるいずれか１つの基であり、Ｒ¹及びＲ²が同
    一又は異なって低級アルコキシ基、Ｒ³¹が低級アルカノ
    イル基で置換されていてもよいヒドロキシメチル基、Ｒ
    ³²が水素原子又はヒドロキシメチル基、Ｒ⁴²がヒドロキ
    シメチル基、Ｒ⁵及びＲ⁶が互いに末端で結合して隣接す
    る窒素原子とともに形成される置換されていてもよい複
    素環式基が、（１）モルホリノ基置換低級アルコキシ基
    及びピリジル基置換低級アルコキシ基から選ばれる基で
    置換されているオキソ基置換ジヒドロイソキノリル基又
    は（２）低級アルキル基、ピリミジニル基、低級アルコ
    キシ基、ピリジル基、チアゾリル基、フェニル基及びチ
    エニル基から選ばれる基で置換されていてもよいオキソ
    基置換ジヒドロフタラジニル基である請求項１記載の医
    薬組成物。
11. 【請求項１１】 Ａが式： 【化７】 で示される基であり、Ｒ¹及びＲ²が同一又は異なって低
    級アルコキシ基、Ｒ³¹が低級アルカノイル基で置換され
    ていてもよいヒドロキシメチル基、Ｒ⁵及びＲ⁶が互いに
    末端で結合して隣接する窒素原子とともに形成される置
    換されていてもよい複素環式基が、（１）モルホリノ基
    置換低級アルコキシ基で置換されているオキソ基置換ジ
    ヒドロイソキノリル基又は（２）低級アルキル基、ピリ
    ジル基及びチアゾリル基から選ばれる基で置換されてい
    てもよいオキソ基置換ジヒドロフタラジニル基である請
    求項１０記載の医薬組成物。
12. 【請求項１２】 Ａが式： 【化８】 で示される基であり、Ｒ¹及びＲ²が同一又は異なって低
    級アルコキシ基、Ｒ³¹が低級アルカノイル基で置換され
    ていてもよいヒドロキシメチル基、Ｒ⁵及びＲ⁶が互いに
    末端で結合して隣接する窒素原子とともに形成される置
    換されていてもよい複素環式基が、（１）モルホリノ基
    置換低級アルコキシ基及びピリジル基置換低級アルコキ
    シ基から選ばれる基で置換されているオキソ基置換ジヒ
    ドロイソキノリル基、（２）低級アルキル基；低級アル
    コキシ基；ハロゲン原子；ピリジル基；チアゾリル基；
    ジ低級アルキルアミノ基もしくはハロゲン原子で置換さ
    れていてもよいフェニル基；及びチエニル基から選ばれ
    る基で置換されているオキソ基置換ジヒドロフタラジニ
    ル基又は（３）トリ低級アルコキシ基置換フェニル基で
    置換されているオキソ基置換チエノピリダジニル基であ
    る請求項１記載の医薬組成物。
13. 【請求項１３】 Ａが式： 【化９】 で示される基であり、Ｒ¹及びＲ²が同一又は異なって低
    級アルコキシ基、Ｒ³¹がヒドロキシメチル基、Ｒ⁵及び
    Ｒ⁶が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに
    形成される置換されていてもよい複素環式基が、（１）
    モルホリノ基置換低級アルコキシ基及びピリジル基置換
    低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されているオキ
    ソ基置換ジヒドロイソキノリル基、（２）低級アルコキ
    シ基；ハロゲン原子；ピリジル基；チアゾリル基；ジ低
    級アルキルアミノ基もしくはハロゲン原子で置換されて
    いてもよいフェニル基；及びチエニル基から選ばれる基
    で置換されているオキソ基置換ジヒドロフタラジニル基
    又は（３）トリ低級アルコキシ基置換フェニル基で置換
    されているオキソ基置換チエノピリダジニル基である請
    求項１２記載の医薬組成物。
14. 【請求項１４】 Ａが式： 【化１０】 で示される基であり、Ｒ¹及びＲ²が同一又は異なって低
    級アルコキシ基、Ｒ³¹がヒドロキシメチル基、Ｒ⁵及び
    Ｒ⁶が互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに
    形成される置換されていてもよい複素環式基が、（１）
    モルホリノ基置換低級アルコキシ基で置換されているオ
    キソ基置換ジヒドロイソキノリル基又は（２）ピリジル
    基及びチアゾリル基から選ばれる基で置換されているオ
    キソ基置換ジヒドロフタラジニル基である請求項１記載
    の医薬組成物。
15. 【請求項１５】 Ａが式： 【化１１】 で示される基であり、Ｒ¹及びＲ²が同一又は異なって低
    級アルコキシ基、Ｒ³¹が低級アルカノイル基で置換され
    ていてもよいヒドロキシメチル基、Ｒ⁵及びＲ⁶が互いに
    末端で結合して隣接する窒素原子とともに形成される置
    換されていてもよい複素環式基が、ピリジル基で置換さ
    れていてもよい低級アルキル基；ピリミジニル基；低級
    アルコキシ基；ハロゲン原子；ピリジル基；チアゾリル
    基；ジ低級アルキルアミノ基もしくはハロゲン原子で置
    換されていてもよいフェニル基；及びチエニル基から選
    ばれる基で置換されていてもよいオキソ基置換ジヒドロ
    フタラジニル基である請求項１記載の医薬組成物。
16. 【請求項１６】 ４−〔（３Ｓ）−３，４−ジヒドロ−
    ３−ヒドロキシメチル−６，７−ジメトキシイソキノリ
    ン−１−イル〕−２−〔４−（３−ピリジル）フタラジ
    ン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジン又はその薬
    理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
17. 【請求項１７】 ４−〔（３Ｓ）−３−アセトキシメチ
    ル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリ
    ン−１−イル〕−２−〔４−（３−ピリジル）フタラジ
    ン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジン又はその薬
    理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
18. 【請求項１８】 ４−（３−ヒドロキシメチル−６，７
    −ジメトキシイソキノリン−１−イル）−２−〔４−メ
    チルフタラジン−１（２Ｈ）−オン−２−イル〕ピリジ
    ン又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる
    医薬組成物。
19. 【請求項１９】 ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤であ
    る請求項１〜１８のいずれか１項記載の医薬組成物。
20. 【請求項２０】 抗喘息薬である請求項１〜１８のいず
    れか１項記載の医薬組成物。
21. 【請求項２１】 気管支収縮抑制剤である請求項１〜１
    ８のいずれか１項記載の医薬組成物。
22. 【請求項２２】 抗気道炎症剤である請求項１〜１８の
    いずれか１項記載の医薬組成物。