DE60216115T2

DE60216115T2 - BENZIMIDAZO 4,5-föISOCHINOLINON-DERIVATE

Info

Publication number: DE60216115T2
Application number: DE60216115T
Authority: DE
Inventors: L. Joung Rahway GOULET; Xingfang Rahway HONG; J. Peter Rahway SINCLAIR; E. James Rahway THOMPSON; M. Rose Rahway CUBBON; T. Richard Rahway CUMMINGS
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2001-08-01
Filing date: 2002-07-26
Publication date: 2007-05-31
Anticipated expiration: 2022-07-27
Also published as: AU2002355732B2; US20040176601A1; WO2003011285A1; DE60216115D1; EP1414443A4; JP4286134B2; CA2455181A1; EP1414443B1; JP2005504752A; ES2274986T3; US6852727B2; CA2455181C; EP1414443A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Janus-Proteintyrosinkinasen ("Jak"s) stehen in Verbindung mit den intrazellularen Abschnitten vieler Cytokin- und Wachstumshormon-Rezepturen. Eine Proteinkinase der Jak-Familie ist gekennzeichnet durch sieben Regionen einer Sequenzhomologie, wobei bis heute vier Vertreter der Familie identifiziert worden sind: Jak1, Jak2, Jak3 und Tyk2. Jak1, Jak2 und Tyk2 sind zumeist überall exprimiert, während Jak3 hauptsächlich in hämopoietischen Zellen exprimiert zu sein scheint. Jaks transduzieren extrazellulare Signale durch Phosphorylierung von cytoplasmischen Proteinen, unter denen die am besten charakterisierten, die Signalwandler und Aktivatoren der Transkription ("STAT"s) sind. Die STATs Dimerisieren bei Phosphorylierung und aktivieren direkt die Transkription nach einer nuklearen Translokation. Diese Signalereignisse vermitteln solche unterschiedlichen biologischen Ergebnisse wie die Entwicklung von Thymozyten und die Differenzierung von Erythrozyten.
Jak3 steht in Verbindung mit der gemeinsamen Gamma-Kette (Y_c) der extrazellularen Rezeptoren für die folgenden Interleukine (IL's): IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15. IL-4 ist in der Pathogenese von Asthma und allergischen Entzündungen beteiligt. Die IL-4-Signalleitung kann durch Blockieren der Aktivität von Jak-Tyrosinkinase mit dem kleinen Molekülinhibitor AG490 unterbrochen werden. Zellen mit genetischen Mängeln in den Jak's zeigen ein ähnliches Verhalten: Thymozyten, die von Jak1-defizienten Mäusen genommen werden, zeigen ein beeinträchtigtes Ansprechverhalten auf IL-4, und T-Zellen von Jak3-defizienten Mäusen sind nicht reaktionsfähig auf IL-4. Zusammengefasst stützen diese Daten die Hypothese, dass die Modulation der IL-4-Signalleitung durch Modulation der Jak-Kinaseaktivität für Patienten von Vorteil sein würde, die an einer allergischen Entzündung und Asthma leiden.
Eine Jak3-Defizienz steht in Verbindung mit einem immungeschädigten (SCID) Phänotyp sowohl bei Nagetieren als auch bei Menschen. Der SCID-Phänotyp von Jak3-/-Säugern und die lymphoide, zellspezifische Expression von Jak3 sind zwei vorteilhafte Merkmale für ein Target für einen Immunhemmer. Die T-Zellen von Jak3-defizienten Mäusen reagierten nicht auf IL-2, und von Jak1-defizienten Mäusen abgenommene Thymozyten zeigten beeinträchtigte Reaktionen auf IL-2. IL-2 spielt eine zentrale Rolle bei der Regulierung von T-Zellen, und ein Antikörper, der an einem extrazellulären Teil des IL-2-Rezeptors bindet, ist bei der Verhütung einer Transplantatabstoßung wirksam. Diese Daten legen nahe, dass Inhibitoren von Jak-Proteinkinase allgemein und Jak3-Proteinkinaseaktivität im Speziellen eine T-Zellen-Aktivierung behindern könnten und eine Abstoßung von Transplantaten nach Transplantationseingriffen verhindern. Eine andere Verwendung für diese Mittel ist der therapeutische Nutzen für Patienten, die an Autoimmunerkrankungen leiden.
Konstitutiv aktives Jak2 ist in den Leukämiezellen von rückfälligen akuten Patienten der lymphoblastischen Leukämie gefunden worden, und eine Behandlung der Leukämiezellen mit AG490, einem Tyrosinkinasehemmer, blockiert sowohl Jak2-Aktivität als auch Proliferation. Darüber hinaus werden Fusionen der Jak-Kinasen und TEL-Proteine in Ba/F3-Zellen transformiert. Kinaseinaktive Mutanten von Jak1, die in Knochenmarkzellen eingeführt wurden, hemmen die Fähigkeit des onkogenen v-Ab1 bei der Aktivierung der STATs und induzieren eine von Zytokin abhängige Proliferation. Damit lassen sich Hemmer der Jak-Proteinkinaseaktivität zur Behandlung neoplastischer Erkrankungen verwenden, wie beispielsweise Leukämie.
Wissenschaftler auf dem Gebiet der Tyrosinkinase haben Inhibitoren in einer Vielzahl von Strukturklassen generiert. Ältere Literatur berichtet von Inhibitor-Zellgerüsten der Jak-Familie mit Wirksamkeit in Erkrankungen von Maus-Modellen, in die Benzylidenmalonitrile ("Tyrphostine"), Chinazoline (WHI-P154 und WHI-P151) und Pyrrolo[2,3-d]-pyrimidine einbezogen wurden. Mit Hilfe stationärer kinetischer Methoden wurden keine gemessene Dissoziationskonstanten für diese Inhibitoren veröffentlicht, jedoch hemmen sowohl die Tyrphostine als auch WHI-P151 Jak-gesteuerte biologische Ereignisse bei mikromolaren Konzentrationen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Inhibitoren von Janus-Proteintyrosinkinasen, die als therapeutische Mittel verwendbar sind, betrifft Methoden zu deren Herstellung und Verwendung und betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung gewährt Verbindungen der Formel I:
wobei eine der
-Bindungen eine Doppelbindung ist und die andere eine Einfachbindung ist;
Q N oder C ist;
R¹ an dem Stickstoffatom mit der verfügbaren Valenz gebunden ist und ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-6-Cycloalkyl, Aryl-C_1-3-alkyl und Aryl, wobei die Alkenyl, Alkenyl, Cycloalkyl und Aryl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus X,
R² eine Gruppe ist, ausgewählt aus R¹,
R³, R⁴, R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, X, C_2-6Allcenyl und C_3-6-Cycloalkyl, wobei das Alkenyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus X,
R⁵ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, Cy und Cy-C_1-3-Alkyl, wobei das Alkyl, Alkenyl und Cy gegebenenfalls substituiert sind mit einer bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus X,
Cy ausgewählt ist aus Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl,
X ausgewählt ist aus:

(a) Halogen,
(b) CN,
(c) OR^a,
(d) C_1-6-Perfluoralkyl,
(e) C(O)R^a,
(f) C(O)OR^a,
(g) C(O)NR^bR^c,
(h) NR^bR^c,
(i) NHR^bNHR^b,
(j) NHC(O)R^a,
(k) NHC(O)OR^a,
(l) Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R^x,
(m) C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl oder Heterocyclyl, wobei Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R^x, und wobei das Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R^y,
(n) Heterocyclyl, wobei das Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit einer bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R^y,
(o) S(O)_n R^a, wobei n 0, 1 oder 2 ist, und
(p) SO₂ NHR^a,

^a

^b

^c

_1-6

_2-6

_1-3

^y

^b

^c

^e

_1-6

_1-3

^x

₂

_1-6

₂

_1-6

₂

_1-9

_1-6

₂

_1-6

^y

^x

_1-6

_3-7

₂

In einer der Ausführungsformen sind die Verbindungen der Formel I Verbindungen, bei denen R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-₆-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl und Aryl-C_1-3-alkyl, worin Alkyl, Cycloalkyl und Aryl wahlweise mit einer oder zwei Gruppen substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus X. Beispiele für R¹ schließen Wasserstoff ein, Methyl, Ethyl, Dimethylaminoethyl, Cyclopropyl und Benzyl, ohne auf diese beschränkt zu sein.
In einer anderen Ausführungsform der Formel I sind R³ und R⁴ unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen und Trifluormethyl und, wenn Q C ist und eines oder beide der R³ und R⁴ nicht Wasserstoff sind, befindet sich einer der Substituenten in der 9-Stellung (Ringzählung wie nachfolgend dargestellt). Beispiele für R³/R⁴ schließen Wasserstoff/Wasserstoff ein; Wasserstoff/Fluor, Chlor, Brom oder Iod; Chlor/Chlor; Wasserstoff/Trifluormethyl, ohne darauf beschränkt zu sein.
In einer anderen Ausführungsform der Formel I ist R⁵ ausgewählt aus C_1-6-Alkyl und Cy, worin jedes wahlweise substituiert ist mit einer bis drei Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus X. In einer Untergruppe davon ist R⁵ Phenyl und wahlweise substituiert mit einer bis drei Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus X. Beispiele für R⁵ schließen die folgenden ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Methyl, Ethyl, n-Propyl, tert-butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, 2- oder 3- oder 4-Chlorphenyl, 2- oder 3- oder 4-Fluorphenyl, 2- oder 3- oder 4-Bromphenyl, 2- oder 3- oder 4-Hydroxyphenyl, 2- oder 3- oder 4-Methylphenyl, 2- oder 3- oder 4-Methoxyphenyl, 2- oder 3- oder 4-Trifluormethylphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2-Fluor-6-chlorphenyl, 2-Chlor-4-hydroxyphenyl, 2- oder 3- oder 4-Pyridyl und 3-Chlor-2-thienyl und N-Benzyloxycarbonyl-4-piperidyl.
In einer anderen Ausführungsform von Formel I ist Q C. Eine andere Ausführungsform von Formel I sind Verbindungen, in denen Q N ist.
Repräsentative Verbindungen für Formel I sind die folgenden:
"Alkyl" sowie andere Gruppen mit dem Präfix "Alk", wie beispielsweise Alkoxy, Alkanoyl, bedeuten Kohlenstoffketten, die geradkettig oder verzweigt sein können oder Kombinationen davon sein können. Beispiele für Alkyl-Gruppen schließen ein: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec- und tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, u.dgl.
"Alkenyl" bedeutet Kohlenstoffketten, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten und die geradkettig oder verzweigt sein können oder Kombinationen davon sein können. Beispiele für Alkenyl schließen ein: Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Methyl-2-butenyl u.dgl.
"Alkinyl" bedeutet Kohlenstoffketten, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthalten und die geradkettig oder verzweigt sein können oder Kombinationen davon sein können. Beispiele für Alkinyl schließen ein: Ethinyl, Propargyl, 3-Methyl-1-pentinyl, 2-Heptinyl u.dgl.
"Cycloalkyl" bedeutet mono- oder bicyclische gesättigte, carbocyclische Ringe, die jeweils 3 bis 10 Kohlenstoffatome haben. In den Begriff ebenfalls einbezogen sind monocyclische Ringe kondensiert an einer Aryl-Gruppe, in der die Stelle der Anbringung an dem nichtaromatischen Abschnitt liegt. Beispiele für Cycloalkyl schließen ein: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Tetrahydronaphthyl, Decahydronaphthyl, Indanyl u.dgl.
"Aryl" bedeutet mono- oder bicyclische aromatische Ringe, die lediglich Kohlenstoffatome enthalten. In den Begriff ebenfalls einbezogen sind Aryl-Gruppen kondensiert an einer monocyclischen Cycloalkyl- oder monocyclischen Heterocyclyl-Gruppe, in denen die Stelle der Anbringung an den aromatischen Abschnitt liegt. Beispiele für Aryl schließen ein: Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Dihydrobenzopyranyl, 1,4-Benzodioxanyl u.dgl.
"Heteroaryl" bedeutet mono- oder bicyclische aromatische Ringe, die mindestens ein Heteroatom enthalten, das ausgewählt ist aus N, O und S, wobei jeder Ring 5 bis 6 Atome enthält. Beispiele für Heteroaryl schließen die folgenden ein: Pyrrolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Oxazolyl, Exadiazolyl, Thiadiazolyl, Thizolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Triazinyl, Thienyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Furo[2,3-b]pyridyl, Chinolyl, Indolyl, Isochinolyl u.dgl.
"Heterocyclyl" bedeutet mono- oder bicyclische gesättigte Ringe, die mindestens ein Heteroatom enthalten, das ausgewählt ist aus N, S und O, wobei jeder Ring 3 bis 10 Atome hat, worin die Stelle der Bindung Kohlenstoff oder Stickstoff sein kann. In den Begriff ebenfalls einbezogen ist monocyclisches Heterocyclyl kondensiert an einer Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe, worin die Stelle der Bindung an den nichtaromatischen Abschnitt liegt. Beispiele für "Heterocyclyl" schließen ein: Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, 2,3-Dihydrofuro[2,3-b]pyridyl, Benzoxazinyl, Tetrahydrohydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroindolyl u.dgl. In den Begriff ebenfalls einbezogen sind teilweise gesättigte monocyclische Ringe, die nicht aromatisch sind, wie beispielsweise 2- oder 4-Pyridone, die über den Stickstoff oder n-substituiert-(1H,3H)-pyrimidin-2,4-dione (N-substituierte Uracile) gebunden sind.
"Halogen" schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
OPTISCHE ISOMERE-DIASTEREOMERE-GEOMETRISCHE ISOMERE-TAUTOMERE
Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und können damit als Racemate und racemische Mischungen, einzelne Enantiomere, diastereomere Mischungen und einzelne Diastereomere auftreten. Die vorliegende Erfindung soll alle derartigen isomeren Formen der Verbindungen der Formel I umfassen.
Einige der hierin beschriebenen Verbindungen enthalten olefinische Doppelbindungen, was, sofern nicht anders angegeben, die Einbeziehung sowohl von E- als Z-geometrischen Isomeren bedeutet.
Einige der hierin beschriebenen Verbindungen können mit unterschiedlichen Anlagerungsstellen von Wasserstoff existieren, bezeichnet als Tautomere. Ein derartiges Beispiel kann ein Keton und seine Enol-Form sein, bekannt als Keto-Enol-Tautomere. Die Formel I umfasst Verbindungen einzelner Tautomere sowie deren Mischungen.
Verbindungen der Formel I können diastereoisomere Paare von Enantiomeren beispielsweise durch fraktionelle Kristallisation aus einem geeigneten Lösemittel getrennt werden, wie beispielsweise Methanol oder Ethylacetat oder einer Mischung davon. Die Paare von Enantiomeren, die auf diese Weise erhalten werden, lassen sich zu einzelnen Stereoisomeren mit Hilfe konventioneller Maßnahmen auftrennen, wie beispielsweise mit Hilfe der Verwendung einer optisch aktiven Säure als Mittel zum Auflösen.
Alternativ kann jedes beliebige Enantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten werden mit Hilfe einer stereospezifischen Synthese unter Verwendung von optisch reinen Ausgangsmaterialien oder Reagenzien bekannter Konfiguration.
SALZE
Der Begriff "pharmazeutisch unbedenkliche Salze" bezieht sich auf Salze, die aus pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Basen oder Säuren hergestellt werden, einschließlich: anorganische oder organische Basen und anorganische oder organische Säuren. Salze, die von anorganischen Basen deriviert sind, schließen ein: Aluminium, Ammonium, Calcium, Kupfer, Eisen(III), Eisen(II), Lithium, Magnesium, Mangan(III)-Salze, Mangen(II), Kalium, Natrium, Zink u.dgl. Besonders bevorzugt sind Salze von Ammonium, Calcium, Magnesium, Kalium und Natrium. Salze, die von pharmazeutisch unbedenklichen, organischen, nicht toxischen Basen deriviert werden, schließen die Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen ein, von substituierten Aminen, einschließlich in der Natur vorkommende substituierte Amine, cyclische Amine und basische Ionenaustauschharze, wie beispielsweise Arginin, Betain, Caffein, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin u.dgl.
Sofern die Verbindung der vorliegenden Erfindung basisch ist, lassen sich Salze aus pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Säuren herstellen, einschließlich aus anorganischen und organischen Säuren. In diese Säuren sind einbezogen: Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Citronensäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Mucinsäure, Salpetersäure, Pamoinsäure, Pantothensäure, Phosphorsäure, Succinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, p-Sulfonsäure u.dgl. Besonders bevorzugt sind Citronensäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Weinsäure.
Es gilt als selbstverständlich, dass Bezugnahmen hierin auf Verbindungen der Formel I auch die Einbeziehung pharmazeutisch unbedenklicher Salze zu verstehen sind.
EINSATZGEBIET
Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I zur Hemmung der Aktivität der Jaks und speziell der Jak3-Aktivität macht sie zur Verhütung oder Umkehrung der Symptome, Erkrankungen oder Krankheiten nützlich, die durch die Aktivierung von Jaks ausgelöst werden, wie beispielsweise allergische Erkrankungen, Asthma, autoimmun- und andere immunbedingte Erkrankungen; diese Verbindungen sind ebenfalls nützlich als Immunsuppressiva zur Verhütung von Transplantatabstoßungen. Allergische Erkrankungen schließen Überempfindlichkeitsreaktionen vom Sofort-Typ ein, wie beispielsweise allergischen Heuschnupfen, allergischer Nesselausschlag (Nesselsucht), angioneurotisches Ödem, allergisches Asthma und Anaphylaxie, d.h. "anaphylaktischer Schock". Autoimmunerkrankunen schließen sytemischen Lupus erythematodes (SLE) ein, Myastheniegravis, Diabetes, rheumatoide Artritis und Basedow-Krankheit. Die Verbindung der Formel I ist auch nützlich für die Behandlung von neoplastischen Erkrankungen, wie beispielsweise Leukämien und Lymphoma.
DOSIERUNGSBEREICHE
Die Größe der prophylaktischen oder therapeutischen Dosierung einer Verbindung der Formel I wird selbstverständlich von der Art der Schwere der Erkrankung abhängen, die zu behandeln ist, und von der speziellen Verbindung der Formel I und ihrem Darreichungsweg. Sie wird ebenfalls entsprechend dem Alter, Körpergewicht und dem Ansprechen des einzelnen Patienten variieren. In der Regel wird die Tagesdosis im Bereich von etwa 0,001 mg bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht eines Vertreters der Säuger und vorzugsweise 0,01 mg bis etwa 50 mg pro kg und am Meisten bevorzugt 0,1 bis 10 mg pro kg in Einzelgaben oder unterteilten Gaben liegen. Andererseits kann es in einigen Fällen erforderlich sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzen anzuwenden.
Bei Verwendung einer Zusammensetzung für den Einsatz zur intravenösen Verabreichung liegt der geeignete Dosierungsbereich bei etwa 0,001 mg bis etwa 25 mg (vorzugsweise 0,01 mg bis etwa 1 mg) einer Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht pro Tag und bei cytoprotektiver Verwendung von etwa 0,1 mg bis etwa 100 mg (bevorzugt von etwa 1 mg bis etwa 100 mg und mehr bevorzugt von etwa 1 mg bis etwa 10 mg) eine Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht pro Tag.
In dem Fall, wo eine orale Zusammensetzung zum Einsatz gelangt, liegt eine geeignete Dosierung im Bereich z.B. von etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg einer Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht pro Tag und bevorzugt von etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg pro kg und bei cytoprotektiver Verwendung von 0,1 mg bis etwa 100 mg (bevorzugt von etwa 1 mg bis etwa 100 mg und mehr bevorzugt von etwa 10 mg bis etwa 100 mg) einer Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht pro Tag.
Bei der Behandlung von Erkrankungen des Auges können ophthalmische Präparate für okulare Verabreichung verwendet werden, die 0,001 % bis 1 Gew.% Lösungen oder Suspensionen der Verbindungen der Formel I in unbedenklichen ophthalmischen Formulierungen aufweisen.
PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung gewährt pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I aufweisen und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger. Der Begriff "Zusammensetzung" soll wie in "pharmazeutischer Zusammensetzung" ein Produkt umfassen, das den/die Wirkstoff(e) aufweist und einen/mehrere inerte Inhaltsstoff(e) (pharmazeutisch unbedenkliche Vehikel), die den Träger ausmachen, sowie jedes beliebige Produkt, das sich direkt oder indirekt aus einer Vereinigung, Komplexbildung oder Zusammenlagerung beliebiger zwei oder mehrerer Inhaltsstoffe ergibt oder aus der Dissoziation einer oder mehrerer Inhaltsstoffe oder aus anderen Arten von Reaktionen oder Wechselwirkungen eines oder mehrerer der Inhaltsstoffe. Dementsprechend umfassen pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung jede beliebige Zusammensetzung, die hergestellt wird durch Zumischen einer Verbindung der Formel I, zusätzlichen aktiven Wirkstoff(en) und pharmazeutisch unbedenklichen Vehikeln.
Es kann jeder beliebige geeignete Darreichungsweg zum Einsatz gelangen, um einen Verteter der Säuger und speziell einen Menschen mit einer wirksamen Dosierung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zu versorgen. Beispiele, die zum Einsatz gelangen können, sind oral, rektal, topisch, parenteral, okular, pulmonar, nasal u.dgl. Dosierungsformen schließen Tabletten ein, Pastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln, Krems, Salben, Aerosole u.dgl.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weisen eine Verbindung der Formel I als einen aktiven Bestandteil oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon auf und können ebenfalls einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthalten und wahlweise andere therapeutische Inhaltsstoffe. Der Begriff "pharmazeutisch unbedenkliche Salze" bezieht sich auf Salze, die aus pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Basen oder Säuren hergestellt werden, einschließlich anorganischen Basen oder Säuren oder organischen Basen oder Säuren.
In die Zusammensetzung einbezogen sind solche Zusammensetzungen, die geeignet sind für die orale, rektale, topische, parenterale (einschließlich subkutan, intramuskulär und intravenös), Okulare (ophthalmische), pulmonare (Aerosol-Inhalation) oder nasale Verabreichung, obgleich der in dem jeweiligen vorgegebenen Fall am Besten geeignete Weg von der Art und der Schwere der Erkrankungen abhängen wird, die zu behandeln sind, sowie von der Beschaffenheit des aktiven Bestandteils. Diese können am Besten in Impfungen von Einheitsdosierungen geboten und mit Hilfe jeder beliebigen Methode hergestellt werden, die auf dem Fachgebiet der Pharmazie bekannt sind.
Bei der Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einfach in Form eines Aerosolsprays aus Aerosolbehältern oder Zerstäubern geführt. Die Verbindungen können auch als Pulver zugeführt werden, die angesetzt sein können, wobei die Pulverzusammensetzung mit Hilfe eines Insufflationspulvers mit einer Inhaliervorrichtung inhaliert werden kann. Das bevorzugte Zuführsystem für die Inhalation sind Aerosol mit abgemessener Inhalationsdosierung (MDI, "metered dose inhalation"), die als eine Suspension oder Lösung einer Verbindung der Formel I in geeigneten Treibmitteln angesetzt werden kann, wie beispielsweise Fluorkohlenstoffe oder Kohlenwasserstoffe, und Aerosol für Trockenpulverinhalation (DPI, "dry powder inhalation"), das als ein Trockenpulver einer Verbindung der Formel I mit oder ohne zusätzlichen Vehikeln angesetzt werden kann.
Geeignete topische Formulierungen einer Verbindung der Formel I schließen transdermale Mittel ein, Aerosole, Cremes, Salben, Lotionen, Pulver zum Zerstäuben u.dgl.
In der praktischen Anwendung können die Verbindungen der Formel I als wirksamer Bestandteil mit inniger Zumischung mit einem pharmazeutischen Träger entsprechend den konventionellen Methoden des pharmazeutischen Vermengens vereint werden. Der Träger kann eine große Vielzahl von Formen je nach Form des Präparats annehmen, dessen Verabreichung gewünscht wird, z.B. oral oder parenteral (einschließlich intravenös). Beim Ansetzen der Zusammensetzungen für die orale Dosierungsform kann jedes beliebige der üblichen pharmazeutischen Medien eingesetzt werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacksmittel, Konservierungsmittel, Farbmittel u.dgl. im Fall oraler flüssiger Präparate, wie beispielsweise Suspensionen, Elixiere und Lösungen; oder Träger, wie beispielsweise Stärken, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Streckmittel, granulierende Mittel, Gleitmittel, Bindemittel, Zerfallmittel u.dgl. im Fall oraler fester Präparate, wie beispielsweise Pulver, Kapseln und Tabletten, wobei die festen oralen Präparate gegenüber den flüssigen Präparaten bevorzugt sind. Auf Grund der leichten Verabreichung sind Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Form einer Einheitsdosierung, wobei in einem solchen Fall offensichtlich feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Nach Erfordernis können Tabletten mit Hilfe von Standardmethoden wässrig oder nichtwässrig überzogen werden.
Zusätzlich zu den üblichen Dosierungsformen, wie sie vorstehend ausgeführt wurden, können die Verbindungen der Formel I auch über kontrollierte Wirkstoff-Freisetzung und/oder Vorrichtungen zur Zuführung verabreicht werden, wie sie beschrieben wurden in den US-P-3 845 770; 3 916 899; 3 536 809; 3 598 123; 3 630 200 und 4 008 719.
Pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die für die orale Verabreichung geeignet sind, lassen sich als diskrete Einheiten bereitstellen, wie beispielsweise Kapseln, Cachets oder Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffes als Pulver oder Granalien oder als eine Lösung oder eine Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit, einer nicht wässrigen Flüssigkeit, einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder Wasser-in-Öl-Emulsion enthalten. Derartige Zusammensetzungen lassen sich mit Hilfe jeder beliebigen Methode der Pharmazie herstellen, wobei jedoch alle den Schritt umfassen, den Wirkstoff mit dem Träger zusammenzubringen, der einen oder mehrere erforderliche Inhaltsstoffe ausmacht. Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichförmiges und inniges Zumischen des Wirkstoffes mit flüssigen Trägem oder feindispersen festen Trägern oder beiden hergestellt und anschließend nach Erfordernis das Produkt zu der gewünschten Darreichungsform geformt. Beispielsweise lässt sich eine Tablette durch Pressen oder Formen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsstoffen herstellen. Gepresste Tabletten können hergestellt werden, indem der Wirkstoff in rieselfähiger Form, wie beispielsweise Pulver oder Granalien, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Streckmittel, oberflächenaktivem Mittel oder Dispergierhilfe in einer geeigneten Maschine gepresst werden. Geformte Tabletten lassen sich herstellen, indem eine Mischung der pulverförmigen Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Streckmittel angefeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine geformt wird. Nach Möglichkeit enthält jede Tablette etwa 1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes und jedes Cachet oder jede Kapsel etwa 1 bis etwa 500 mg des Wirkstoffes.

Die folgenden sind Beispiele für repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen für die Verbindungen der Formel I:

Injizierbare Suspension (I.M.)	mg/ml
Verbindung der Formel I	10
Methylcellulose	5,0
Tween 80	0,5
Benzylalkohol	9,0
Benzalkoniumchlorid	1,0

Wasser zur Injektion bis zu einem Gesamtvolumen von 1 ml

Tablette	mg/Tablette
Verbindung der Formel I	25
Mikrokristalline Cellulose	415
Povidon	14,0
Quellfähige Stärke	43,5
Magnesiumstearat	2,5
	500

Kapsel	mg/Kapsel
Verbindung der Formel I	25
Lactosepulver	573,5
Magnesiumstearat	1,5
	600

Aerosol	pro Behälter
Verbindung der Formel I	24 mg
Lecithin, NF flüssig, konzentriert.	1,2 mg
Trichlorfluormethan, NF	4,025 g
Dichlordifluormethan, NF	12,15 g

KOMBINATIONSTHERAPIE
Verbindungen der Formel I lassen sich in Kombination mit anderen Arzneimitteln verwenden, die in der Behandlung/Verhütung/Unterdrückung oder Linderung von Erkrankungen oder Krankheiten verwendet werden, für die die Verbindungen der Formel I nützlich sind. Derartige andere Arzneimittel lassen sich auf einem Weg und in einer Menge verabreichen, wie sie üblicherweise dafür zur Anwendung gelangen und gleichzeitig oder nacheinander mit einer Verbindung der Formel I. Wenn eine Verbindung der Formel I gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen Arzneimitteln verwendet wird, enthält die pharmazeutische Zusammensetzung derartige andere Arzneimittel bevorzugt zusätzlich zu der Verbindung der Formel I. Dementsprechend schließen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung solche ein, die auch einen oder mehrere andere Wirkstoffe zusätzlich zu der Verbindung der Formel I enthalten. Beispiele für andere Wirkstoffe, die mit einer Verbindung der Formel I kombiniert werden können und entweder separat verabreicht werden oder in der gleichen pharmazeutischen Zusammensetzung, schließen die Folgenden ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: (a) Antileukotrien-Mitttel, einschließlich ohne Einschränkung Leukotrien D4-Rezeptorantagonisten, wie beispielsweise Zafirlukast, Montelukast, Pranlukast, Iralukast, Pobilukast und SKB-106,203, sowie Leukotrienbiosynthese-Hämmer, wie beispielsweise Aszileuton und BAY-1005; (b) VLA-4-Atagonisten; (c) intranasale, inhalierende oder orale Steroide, wie beispielsweise Beclomethason, Fluticason, Mometason, Flunisolid, Budesonid, Prednisolon, Methylprednisolon, Betamethason, Prednison, Dexamethason, Triamcinolon und Hydrocortison; (d) Immunhämmer, einschließlich Calcineurin-Hämmer, wie beispielsweise Cyclosporin und Tacrolimus, Rapamycin und andere TOR-Protein-Hämmer, Purin-Biosynthese-Hämmer; (e) Antihistamine (H1-Histaminantagonisten), wie beispielsweise Brompheniramin, Chlorpheniramin, Dexchlorpheniramin, Triprolidin, Clemastin, Diphenhydramin, Diphenylpyralin, Tripelennamin, Hydroxyzin, Methdilazin, Promethazin, Trimeprazin, Azatadin, Cyproheptadin, Antazolin, Pheniramin, Pyrilamin, Astemizol, Terfenadin, Loratadin, Cetirizin, Fexofenadin, Descarboethoxyloratadin u.dgl.; (f) beta-Atagonisten, wie beispielsweise Terbutalin, Metaproterenol, Fenoterol, Isoetharin, Albuterol, Bitolterol, Salmeterol und Pirbuterol; (g) andere Arzneimittel für Asthma- und chronische obstruktive, pulmonare Erkrankungen, wie beispielsweise Theophyllin, Cromolyn-Natrium, Atropin, Ipratropiumbromide und Tiotropiumbromide; (h) Hämmer vom Phosphodiesterase-Type IV (PDE-IV), wie beispielsweise Cilomilast und Roflumilast; (i) Antagonisten der Chemokin-Rezeptoren und speziell CCR-1, CCR-2 und CCR-3; (j) PGD2-Rezeptorantagonisten und (k) Antimetabolite, wie beispielsweise Azathioprin und 6-Mercaptopurin und cytotoxische und chemotherapeutische Krebsmittel.
Das Gewichtsverhältnis der Verbindung der Formel I zu dem zweiten Wirkstoff kann variiert werden und wird von der wirksamen Dosis des jeweiligen Bestandteils abhängen. In der Regel wird von jedem eine wirksame Dosis verwendet.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mit Hilfe von Prozeduren dargestellt werden, wie sie in den beigefügten Reaktionsschemen veranschaulicht sind.
In den folgenden Reaktionsschemen und Beispielen werden mehrere Methoden zum Darstellen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung veranschaulicht. Die Ausgangsmaterialien sind durch bekannte Prozeduren erzeugt worden oder werden veranschaulicht.
REAKTIONSSCHEMA 1 SCHEMA 1
Reaktionsschema 1 detailliert die Herstellung substituierter Ketone 1 bis 5, bei denen es sich um Intermediate in der Synthese der Verbindungen der Formel I handelt. Die Ketone 1-5 lassen sich durch Umsetzen geeignet substituierter Amide 1-2 herstellen oder durch leicht verfügbare Ester 1-3 mit kommerziell verfügbarem 2-Fluor-4-methylpyridin 1-4 unter Verwendung einer Base, wie beispielsweise Natrium-bis(trimethylsilyl)-amid, Lithium-bis(trimethylsilyl)-amid, Lithiumdiisopropylamid, n-Butyllithium, sec-Butyllithium, Kalium-tert-butoxid und andere geeignete Basen. N-Methyl-N-methoxyamide 1-2 lassen sich aus kommerziell verfügbaren Säuren 1-1 und N,O-Dimethylhydroxylamin unter Standardbedingungen der Kupplungsreaktion herstellen.
REAKTIONSSCHEMA 2 SCHEMA 2
Reaktionsschema 2 detailliert die Herstellung substituierter Imidazole 2-3, bei denen es sich um Intermediate in der Synthese von Verbindungen der Formel I handelt. Imidazole 2-3 können synthetisch über die Kondensation von 2-Hydroximino-Ketone 2-2 oder den entsprechenden 1,2-2-Dion oder alpha-Bromketon mit einem Aldehyd und Ammoniumacetat in refluxierender Essigsäure hergestellt werden. Hydroximinoketon 2-2 kann durch Behandlung von substituiertem Keton 2-1 mit tert-Butylnitrit in Ethanol, Methanol, Isopropanol oder anderen geeigneten Lösemitteln hergestellt werden.
REAKTIONSSCHEMA 3 SCHEMA 3
Die Herstellung von Benzo- oder Pyrido-kondensiertem Imidazo[4,5-f]-isochinolin-7-on 3-3 ist in Reaktionsschema 3 detailliert. Das substituierte N-Hydroxyimidazol 3-1 kann behandelt werden mit Titantrichlorid oder einem anderen reduzierenden Mittel, wie beispielsweise Phosphor(III)-chlorid in Methanol oder einem anderen geeigneten Lösemittel, wie beispielsweise Chloroform, Dichlormethan, Ethanol, Isopropanol oder tert-Butanol, bei Raumtemperatur, um das substituierte Imidazol 3-2 zu ergeben. Bei UV-Bestrahlung von 3-2 in Lösemitteln, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Methanol, Dichlormethan o.dgl., kann das substituierte Benzo- oder Pyrido-kondensierte Imidazo[4,5-f]-isochinolin-7-on 3-3 erhalten werden. Alternativ können Benzo- oder Pyrido-kondensierte Imidazo[4,5-f]-isochinolin-7-one 3-3 direkt aus substituiertem N-Hydroxyimidazol 3-1 durch UV-Bestrahlung von 3-1 in einem Lösemittel erhalten werden, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Methanol, Dichlormethan o.dgl.
REAKTIONSSCHEMA 4 SCHEMA 4
Reaktionsschema 4 veranschaulicht die Herstellung verschiedener N-substituierter Derivate von Benzo- oder Pyrido-kondensiertem Imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on 4-1. Die Deprotolierung von 4-1 mit einer Base, wie beispielsweise Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumhydrid, Lithium-bis(trimethylsilyl)amid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid o.dgl., gefolgt von der Addition eines Elektrophils, wie beispielsweise einem Alkylhalogenid, Alkylmesylat, Alkyltosylat, Acylhalogenid, Säureanhydrid o.dgl., ergibt eine Verbindung der Struktur 4-2. Die Verbindung 4-2 kann weiter substituiert werden durch Protonierung, gefolgt von einer Alkylierung oder Acylierung entsprechend der vorstehenden Beschreibung, um 4-3 und 4-4 als eine separate Mischung von Isomeren zu ergeben. Darüber hinaus kann R² selektiv von den erhaltenen Verbindungen der Strukturen 4-5 und 4-6 entfernt werden.
Es können zwei Stickstoffatome in den Imidazol-Ring selektiv und separat entsprechend der Beschreibung in den Reaktionsschemen 5 und 6 derivatisiert werden.
REAKTIONSSCHEMA 5 SCHEMA 5
In Reaktionsschema 5 gewährt die Kondensation eines Hydroxyiminoketon 5-1 mit einem Aldehyd und einem primären Amin in refluxierender Essigsäure das N-Oxoimidazhol 5-2. Bei Reduktion von N-Oxoimidazol 5-2 mit Phosphor(III)-chlorid oder einem anderen Reagenz, wie beispielsweise Titan(III)-chlorid in Lösemitteln, wie beispielsweise Chloroform, Dichlormethan, Methanol, Ethanol, Isopropanol o.dgl. wird ein N-substituiertes Imidazol erhalten, das bei UV-Bestrahlung in Lösemitteln, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Methanol, Dichlormethan o.dgl., Imidazo[45-f]isochinolin-7-on 5-4 liefert.
REAKTIONSSCHEMA 6 SCHEMA 6
Im Reaktionsschema 6 kann ein Oxim der Struktur 6-1 zu dem entsprechenden Aminoalkohol 6-2 durch Hydrierung über einen geeigneten Katalysator reduziert werden, wie beispielsweise Palladium-auf-Kohlenstoff und zwar in einem geeigneten Lösemittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Ethylacetat, THF o.dgl. Die Kondensation von 6-2 mit einem Aldehyd unter reduzierenden Standardbedingungen liefert Alkylamin 6-3. Alternativ kann Amin 6-2 acyliert und das resultierende Amid reduziert werden, um 6-3 zu ergeben. Die Acylierung von 6-3 mit einem acylierenden Mittel R⁵C(O)X, wie beispielsweise Säurechlorid, Säureanhydrid oder Carbonsäure, in Gegenwart eines Kupplungsreagenz, wie beispielsweise DCC, EDC o.dgl., ergibt Amid 6-4. Eine Oxidation des Alkohols zu dem Keton, gefolgt von einer Kondensation mit Ammoniumacetat in Essigsäure ergibt das substituierte Imidazol 6-5, das bei UV-Bestrahlung in einem Lösemittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Methanol, Dichlormethan o.dgl., das Imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on 6-6 erzeugt.
REAKTIONSSCHEMA 7 SCHEMA 7
Reaktionsschema 7 detailliert die Herstellung von Pyrido-kondensiert-Imidazo[4,5-f]-isochinolin-7-on 7-5. Tert-Butyl-4-methyl-2-pyridinylcarbamat 7-1 (Ihle, N. C.; Krause, A.E.; J. Org. Chem. 1996, 61 (14), 4810-4811) wird mit Butyllithium deprotoniert und mit Ethylisonicotinat kondensiert, um das Keton 7-2 zu ergeben. Die Bromierung mit NBS, gefolgt von einer Kondensation mit einem Amidin liefert Imidazole 7-3. Die Spaltung des tert-Butylcarbamats mit TFA, gefolgt von einer Diazotierung und Hydrolyse liefert die mit Pyrolidon substituierten Imidazole 7-4. Sodann lässt sich Pyrido-kondensiert-imidazo[4,5-f]-isochinolin-7-on 7-5 bei UV-Bestrahlung von 7-4 in Lösemitteln erhalten, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Methanol, Dichlormethan o.dgl.
Die folgenden Beispiele werden gewährt, um die Erfindung zu veranschaulichen.
HPLC-BEDINGUNGEN

LC 1. Retentionszeit unter Anwendung der folgenden Bedingungen: Säure: YMC ODS A, 5 m, 4,6 × 50 mm; Gradienteneluent: 10:90 bis 95:5 v/v Acetonitril/Wasser + 0,05 % TFA über 4,5 Minuten; Detektion: PDA, 200 bis 600 nm; Durchlauf 2,5 ml/min.
LC 2. Retentionszeit unter Anwendung der folgenden Bedingungen: Säure: YMC ODS A, 5 m, 4,6 × 50 mm; Gradienteneluent: 10:90 bis 95:5 v/v Acetonitril/Wasser + 0,05 % TFA über 3,0 Minuten; Detektion: 200 bis 600 nm; Durchlauf 2,5 ml/min.

BEISPIEL 1 2-tert-Butyl-9-fluor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Schritt A: 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethanon
Zu einer Lösung aus Natrium-bis(trimethylsilyl)amid (0,465 1,1 Mol) in THF (765 ml) unter Stickstoff, gekühlt bis 2°C, wurde 2-Fluor-4-methylpyridin (25 g, 0,225 Mol) zugegeben und die Lösung für 45 Minuten in einem Eisbad gerührt. Es wurde Ethyl-4-fluorbenzoat (35 ml, 0,239 Mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur geführt. Das Reaktionsgemisch wurde in überschüssige wässrige, 2 normale HCl gegossen und die wässrige Schicht mit 5 normaler NaOH basisch gemacht und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgelöst und durch einen Wattepfropfen filtriert. Es wurden Hexane zugegeben und das CH₂Cl₂ unter vermindertem Druck bis zur Ausfällung der Titelverbindung als blasgelber Feststoff (43,2 g) entfernt.
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): δ 8,19 (brs, 1H), 8,04 (s, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,32 (s, 2H). MS(ES) 234,2 (M+1); LC 1: 2,81 Minuten.
Schritt B: 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim
Zu einer Lösung von 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethanon (43 g, 0,184 Mol) in Ethanol (800 ml) wurde bei –10°C tropfenweise tert-Butylnitrit (24,1 ml, 0,20 Mol) im Verlaufe von 10 Minuten zugegeben, gefolgt von 2,5 molarer HCl in absolutem Ethanol (60 ml, 0,15 Mol). Die Reaktionstemperatur wurde während dieser Zugaben bei –5°C gehalten. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Trockeneisbad entfernt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Ethanol wurde unter vermindertem Druck abgetrieben und der Rest mit H₂O₂ verdünnt und mit gesättigtem NaHCO₃ basisch gemacht. Es wurde mit EtOAc extrahiert, die vereinten organischen Extrakte mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der hohe Rückstand wurde in Methanol/Isopropanol aufgenommen und mit Toluol gemischt. Die Methanol/Isopropanol-Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und die Titelverbindung aus Hexan/Toluol (47,5 g) umkristallisiert.
¹H NMR (CD₃ OD 500 MHz): δ 7,95-8,27 (m, 3H), 7,10-7,47 (m, 4H). MS(ES) 263,1 (M+1); LC 1: 2,83 Minuten.
Schritt C: 4-[2-tert-Butyl-4-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on
Zu einer Lösung von 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim (47,3 g, 0,18 Mol) in Essigsäure (1 l) wurde unter Stickstoff Trimethylacetaldehyd (21,6 ml, 0,19 Mol) zugegeben, gefolgt von Ammoniumacetat (277,5 g, 3,6 Mol) wonach dieses unter dem Rückfluss für 3 Stunden erhitzt wurde. Die Essigsäure wurde unter vermindertem Druck abgetrieben und das zurückbleibende Material in Wasser aufgenommen. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe von festem Ammoniumhydroxid auf 8-10 eingestellt und mit EtOAc extrahiert. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgetrieben und das hohe Produkt in Methanol aufgelöst, wobei ausreichend Ethanol zur Herbeiführung der Auflösung zugegeben wurde. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgetrieben; das Produkt wurde zweimal in Ethanol aufgelöst und bis zu einem geringen Volumen unter verminderem Druck eingeengt, um Wasser azeotrop zu entfernen. Die Titelverbindung wurde aus Ethanol und Hexan umkistallisiert (28,8 g).
¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11,55 (s, 1H), 11,34 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,41 (br s, 1H), 6,02 (br s, 1H), 1,37 (s, 9H). MS(ES) 328,1 (M+1)); LC1: 1,57 Minuten.
Schritt D: 4-[2-tert-Butyl-4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on
Zu einer Lösung von 4-[2-tert-Butyl-4-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on (28 g, 0,086 Mol) in Methanol (1 l) wurde unter Stickstoff bei 0°C TiCl₃ (10 % v/v in 20 % w/w HCl, 450 ml) im Verlaufe von 45 Minuten zugesetzt, während die Reaktionstemperatur unterhalb von 10°C gehalten wurde. Die Lösung wurde bis Raumtemperatur angewärmt und über Nacht gerührt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abgetrieben und die Lösung mit gesättigtem NaHCO₃ und 5 normaler NaOH basisch gemacht. Es wurde Ethylacetat zugegeben und für 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde durch ein Solka-Flockenfilter zur Entfernung der Feststoffe filtriert. Das Filtrat wurde mit EtOAc extrahiert und die organische Schicht sodann zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und bis zur Trockene eingeengt, um das rohe Produkt zu erhalten. Dieses wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂/2 % bis 10 % Methanol als ein Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als eine Mischung von Imidazol-Tautomeren zu ergeben.
¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) des überwiegenden Tautomers: δ 12,05 (s, 1H); 11,25 (br s, 1H); 7,47 (m, 2H); 7,28 (m, 2H); 7,17 (m, 1H); 6,32 (d, J = 1,4 Hz, 1H); 6,23 (dd, J₁ = 6,8 Hz, J₂ = 1,8 Hz, 1H); 1,33 (s, 9H). MS(ES) 312,2 (M+1)); LC 1: 1,49 Minuten.
Schritt E: 2-tert-Butyl-9-fluor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Zu 4-[2-tert-Butyl-4-(4-fluorophenyl)-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on (2,0 g, 6,4 mMol) in einem Pyrex-Gefäß wurde THF (2 l) zugegeben und die Lösung unter Rühren mit Licht >350 nm für 45 Minuten bestrahlt. Während der Bestrahlung schlug die Lösung momentan in rötliches-rosa um; die Farbe verschwand bei weiterer Berührung ohne Bestrahlung. An diesem Übergang brachte eine weitere Bestrahlung die Reaktion nicht erneut zum Start. In identischer Weise wurden zwei weitere Chargen behandelt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgetrieben. Das Rohmaterial wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von THF/Toluol (3/7 → 7/3) als Eluierungsmittel gereinigt. Die Titelverbindung (2,6 g) wurde als ein Gemisch von Imidazol-Tautomeren nach Umkristallisation aus Methanol erhalten.
¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) des überwiegenden Tautomers: δ 12,84 (s, 1H); 11,59 (s, 1H); 10,05 (m, 1H); 8,55 (m, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,51 (br s, 1H); 7,25 (br s, 1H); 3,32 (s, 9H). MS(ES) 310,2 (M+1); LC 1: 1,81 Minuten.
BEISPIEL 2 2-tert-Butyl-9-fluor-6-methyl-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Zu einer Lösung von 2-tert-Butyl-9-fluor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]-imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on (40 mg, 0,129 mMol) in wasserfreiem DMF (1,5 ml) wurde unter Rühren bei 0°C NaH (60 Gew.%) (6 mg, 0,15 mMol) zugegeben. Nach dem Rühren für 5 Minuten wurde Iodmethan (9 µl, 0,142 mMol) zugegeben und das Reaktionsgemisch langsam bis Raumtemperatur im Verlaufe von 2 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und die Reaktion mit Wasser abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt, mit Wasser gewaschen, gefolgt von Salzlösung und anschließend über Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösemittels wurde das Rohmaterial mit Hilfe der präparativen Dünnschichtchromatographie (1,9 MeOH:CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel) gereinigt, um die Titelverbindung als eine Mischung von Imidazol-Tautomeren zu erhalten.
¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) des überwiegenden Tautomers: δ 12,9 (s, 1H); 10,08 (dd, J₁ = 14,2 Hz, J₂ = 2,7 Hz, 1H); 8,6 (dd, J₁ = 8,8 Hz, J₂ = 6,6 Hz, 1H); 7,89 (d, J = 7,1 Hz, 1H); 7,6 (dt, J₁ = 8,7 Hz, J₂ = 2,8 Hz, 1H); 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H); 3,64 (s, 3H); 1,5 (s, 9H). MS(ES) 324 (M+1); LC 1: 1,46 Minuten.
BEISPIEL 3 2-tert-Butyl-9-fluor-1-methyl-1,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on und 2-tert-Butyl-9-fluor-3-methyl-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]-isochinolin-7-on
Schritt A: 2-tert-Butyl-9-fluor-6-{([2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on.
Die Titelverbindung wurde nach der in Beispiel 2 beschriebenen Prozedur unter Verwendung von 2-(Trimethylsilyl)-ethoxymethylchlorid hergestellt.
MS(ES) 440 (M+1); LC 1: 2,26 Minuten.
Schritt B: 2-tert-Butyl-9-fluor-1-methyl-6-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on (Isomer A), 2-tert-Butyl-9-fluor-3-methyl-6-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-3,6-dihydro-7H-benzo[h]-imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on (Isomer B)
Die Titelverbindungen wurden als Regioisomere hergestellt und nach der in Beispiel 2 beschriebenen Prozedur getrennt.
Isomer A: ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): δ 10,29 (dd, J = 2,7, 13,7 Hz, 1H); 8,42 (dd, J = 6,0, 9,2 Hz, 1H); 7,60 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,38 (m, 1H); 5,59 (s, 2H); 4,38 (s, 3H); 3,70 (dd, J₁= 7₂ = 8,2 Hz, 2H); 1,65 (s, 9H); 0,98 (dd, J₁ = J₂ = 8,2 Hz, 2H); –0,02 (s, 9H).
Isomer B: ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz): δ 10,01 (dd, J₁ = 14,2, J₂ = 2,5 Hz, 1H); 8,73 (dd, J₁ = 8,9, J₂ = 6,5 Hz, 1H); 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,42 (m, 1H); 7,22 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 5,57 (s, 2H); 4,32 (s, 3H); 3,71 (dd, J₁ = J₂ = 8,2 Hz, 2H); 1,66 (s, 9H); 0,99 (dd, J₁ = J₂ = 8,2 Hz, 2H); 0,0 (s, 9H).
Schritt C: 2-tert-Butyl-9-fluor-1-methyl-1,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]-isochinolin-7-on und 2-tert-Butyl-9-fluor-3-methyl-3,6-dihydro-7H-benzo[h]-imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Zu einer Lösung von 2-tert-Butyl-9-fluor-1-methyl-6-{[2-(trimethylsilyl)-ethoxy]methyl}-1,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on (Isomer A) (17 mg, 0,037 mMol) in THF (1,0 ml) wurde Tetrabutylammoniumfluorid (75 µl, 1,0 Mol in THF) bei Raumtemperatur zugegeben und dieses anschließend für 3 Stunden bei 60°C erhitzt. Das Lösemittel wurde in Vakuum abgetrieben und der hohe Rückstand mit Hilfe der präparativen Dünnschichtchromatographie (5 % MeOH/CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel) gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11,65 (brs, 1H); 10,25 (dd, J₁ = 14,2 Hz, J₂ = 2,9 Hz, 1H); 8,65 (dd, J₁ = 9,0 Hz, J₂ = 6,0 Hz, 1H); 7,56 (m, 1H); 7,54 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 4,38 (s, 3H); 1,56 (s, 9H). MS(ES) 324 (M+1); LC 1: 1,55 Minuten.
In ähnlicher Weise wurde beginnend vom Isomer B von Schritt B 2-tert-Butyl-9-fluor-3-methyl-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on hergestellt.
¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11,81 (brs, 1H); 10,05 (dd, J₁ = 14,4 Hz, J₂ = 2,7 Hz, 1H); 8,58 (dd, J₁ = 8,9 Hz, J₂ = 6,6 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,52 (m, 1H); 7,37 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 4,32 (s, 3H); 1,58 (s, 9H). MS(ES) 324 (M+1); LC 1: 1,46 Minuten.
BEISPIEL 4 9-Fluor-2-phenyl-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Schritt A: 4-[4-(4-Fluorophenyl)-1-hydroxy-2-phenyl-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim (BEISPIEL 1, Schritt B) unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt C, beschriebenen Prozedur hergestellt (indem Trimethylacetaldehyde durch Benzaldehyd ersetzt wurde).
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 348,1 (M+1), LC 1: 1,30 min. ¹H NMR (CD₃ OD 500 MHz): δ 8,12 (d, J = 7,3 Hz, 2H); 7,56-7,44 (aromatisch Hs, 5H); 7,41 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 6,73 (d, J = 1,3 Hz, 1H); 6,47 (dd, J₁ = 6,6 Hz, J₂ = 1,6 Hz, 1H).
Schritt B: 4-[4-(4-Fluorphenyl)-2-phenyl-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde aus 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-2-phenyl-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt A unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt D, beschriebenen Prozedur hergestellt.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 332,1 (M+1), LC 1: 1,18 min. ¹H NMR (CDCl₃, 500 Hz): δ 8,00 (d, J = 7,6 Hz, 2H); 7,54-7,35 (aromatisch Hs, 5H); 7,14 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 6,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 6,36 (brs, 1H).
Schritt C: 9-Fluor-2-phenyl-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[4-(4-Fluorophenyl)-2-phenyl-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt B, gefolgt von der in BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 330,1 (M+1), LC 1: 1,56 min. ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10,05 (brd, 1H); 8,65 (dd, J₁ = 8,7 Hz, J₂ = 6,4 Hz, 1H); 8,31 (d, J = 7,6 Hz, 2H); 7,66-7,48 (aromatisch Hs, 5H); 7,37 (d, J = 6,7 Hz, 1H).
BEISPIEL 5 2-(4-Chlorophenyl)-9-fluor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Schritt A: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]-pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(4-Fluorophenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion 2-oxim (BEISPIEL 1, Schritt B) unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt C beschriebenen Prozedur (indem Trimethylacetaldehyd durch 4- Chlorbenzaldehyd ersetzt wurde).
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 382,1 (M+1), LC 1: 1,63 min. ¹H NMR (CD₃ OD, 500 MHz): δ 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,50-7,38 (aromatisch Hs, 4H); 7,32 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 7,09 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 6,74 (s, 1H); 6,58 (d, J = 6.9 Hz, 1H).
Schritt B: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt A unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt D, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 366,1 (M+1), LC 1: 1,48 min. ¹H NMR (CD₃ OD 500 MHz): δ 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,58-7,47 (m, 4H); 7,36 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 7,22 (t, 2H); 6,71 (s, 1H); 6,55 (brs, 1H).
Schritt C: 2-(4-Chlorphenyl)-9-fluor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]-isoquinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt B unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 364,1 (M+1), LC 1: 2,04 min. ¹H NMR (DMSO-d6, 500CMHz): δ 10,05 (d, J = 13,7 Hz, 1H); 8,64 (dd, J₁ = 8,9 Hz, J₂ = 6,4 Hz, 1H); 8,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,63 (brs, 2H); 7,35 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
BEISPIEL 6 2-(4-chlorophenyl)-9-fluor-6-methyl-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]-isochinolin-7-on
Schritt A: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-methoxy-1H-imidazol-5-yl]-1-methylpyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on (BEISPIEL 5, Schritt A) unter Einhaltung der in BEISPIEL 2 beschriebenen Prozedur (es wurden 2,4 val Iodmethan verwendet.).
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 410,1 (M+1), LC 1: 3,19 min. ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,78 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 6,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 6,22 (dd, J₁ = 6,9 Hz, J₂ = 1,8 Hz, 1H).
Schritt B: 2-(4-Chlorphenyl)-9-fluor-6-methyl-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-methoxy-1H-imidazol-5-yl]-1-methylpyridin-2(1H)-on von Schritt A unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 378,1 (M+1), LC 1: 2,24 min. ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10,06 (brd, 1H); 8,65 (d, J₁ = 8,7 Hz, J₂ = 6,4 Hz, 1H); 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 8,0 (brs, 1H); 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,63 (brs, 1H); 7,37 (d, J = 7,1 Hz, 1H).
BEISPIEL 7 9-Fluor-2-(4-methoxyphenyl)-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Schritt A: 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-5-yl]-pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde herstellt aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim (BEISPIEL 1, Schritt B) unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt C beschriebenen Prozedur (indem Trimethylacetaldehyde durch 4-Methoxbenzaldehyd ersetzt wurde).
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 378,2 (M+1), LC 1: 1,34 Minuten.
Schritt B: 9-Fluor-2-(4-methoxyphenyl)-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]-isoquinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt A unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 360,2 (M+1), LC 1: 1,55 min. ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11,7 (brs, 1H); 10,05 (brs, 1H); 8,63 (dd, J₁ = 8,9 Hz, J₂ = 6,4 Hz, 1H); 8,24 (brs, 2H); 7,60 (brd, 3H); 7,35 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
BEISPIEL 8 9-Fluor-2-methyl-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Schritt A: 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-2-methyl-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim (BEISPIEL 1, Schritt B) unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt C beschriebenen Prozedur (indem Trimethylacetaldehyd ersetzt wurde durch 2-Methyl-1,3-dioxolan).
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 286,0 (M+1), LC 1: 0,86 min. ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): δ 7,45 (m, 2H); 7,31 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 7,23 (t, 1H); 7,18-7,10 (m, 2H); 6,38 (s, 1H); 6,02 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
Schritt B: 9-Fluor-2-methyl-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt als eine Mischung von Imidazoltautomeren aus 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-2-methyl-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on (BEISPIEL 8, Schritt A) unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 268,1 (M+1), LC 1:1,44 min. ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) des überwiegenden Tautomers: δ 13,25 (brd, 1H); 10,04 (brd, 1H); 8,50 (brs, 1H); 7,58 (brs, 2H); 7,22 (m, 1H); 6,65 (brs, 1H); 2,60 (s, 3H).
BEISPIEL 9 9-Fluor-2-(4-methylphenyl)-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-on
Schritt A: 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-2-(4-methylphenyl)-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim (BEISPIEL 1, Schritt B) unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt C, beschriebenen Prozedur (indem Trimethylacetaldehyd ersetzt wurde durch 4-Methylbenzaldehyd).
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 362,1 (M+1), LC 1: 1,41 min. ¹H NMR (DMSO-d₆, 500MHz): δ 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,56-7,12 (aromatisch Hs, 7H); 6,45 (s, 1H); 6,09(d, J = 7,1 Hz, 1H).
Schritt B: 9-Fluor-2-(4-methylphenyl)-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]-isoquinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-2-(4-methylphenyl)-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt A unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 344,1 (M+1), LC 1:1,70 min. ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) des überwiegenden Tautomers: δ 11,7 (brs, 1H); 10,02 (dd, 1H); 8,63 (m, 1H); 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,658 (m, 2H); 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,34 (s, 1H); 2,40 (s, 3H).
BEISPIEL 10 2-(3-Chlorphenyl)-9-fluor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-on
Step A: 4-[2-(3-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]-pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim (BEISPIEL 1, Schritt B) unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt C, beschriebenen Prozedur (indem Trimethylacetaldehyd ersetzt wurde durch 3-Chlorbenzaldehyd).
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 382,2 (M+1), LC 1:1,70 Minuten.
Schritt B: 2-(3-Chlorphenyl)-9-fluor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]-isochinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[2-(3-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt A unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 364,0 (M+1), LC 1: 2,12 Minuten.
BEISPIEL 11 9-Fuor-2-(2-methylphenyl)-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-on
Schritt A: 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-2-(2-methylphenyl)-1H-imidazol-5-yl]-pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim (BEISPIEL 1, Schritt B) unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt C, beschriebenen Prozedur (indem Trimethylacetaldehyd ersetzt wurde durch 2- Methylbenzaldehyd).
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 362,1 (M+1), LC 1: 1,31 Minuten.
Schritt B: 4-[4-(4-Fluorphenyl)-2-(2-methylphenyl)-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-2-(2-methylphenyl)-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt A unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt D, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 346,1 (M+1), LC 1: 1,21 Minuten.
Step C: 9-Fluor-2-(2-methylphenyl)-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]-isochinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[4-(4-Fluorphenyl)-2-(2-methylphenyl)-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt B unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 344,1 (M+1), LC 1: 1,58 Minuten.
BEISPIEL 12 2-(2,6-Dimethoxyphenyl)-9-fluor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]-isochinolin-7-on
Schritt A: 4-[2-(2,6-Dimethoxyphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim (BEISPIEL 1, Schritt B) unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt C, beschriebenen Prozedur (indem Trimethylacetaldehyd durch 2,5-Dimethoxybenzaldehyd ersetzt wurde).
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 408,2 (M+1), LC 1: 1,24 min. ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11,6 (brs, 1H); 7,54-7,12 (aromatisch Hs, 6H); 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 6,47 (s, 1H); 6,07 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 3,70 (s, 6H).
Schritt B: 2-(2,6-Dimethoxyphenyl)-9-fluor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]-isoquinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[2-(2,6-Dimethoxyphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt A unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 390,2 (M+1), LC 1: 2,01 min. ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) des überwiegenden Tautomers: δ 13,40 (s, 1H); 11,64 (s, 1H); 10,08 (d, J = 12,4 Hz, 1H); 8,38 (m, 1H); 7,55 (m, 3H); 7,25 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 3,71 (s, 6H).
BEISPIEL 13 9-Fluor-2-(2-methoxyphenyl)-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Schritt A: 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-2-(2-methoxyphenyl)-1H-imidazol-5-yl]-pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim (BEISPIEL 1, Schritt B) unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt C, beschriebenen Prozedur (indem Trimethylacetaldehyd durch 2- Methoxybenzaldehyd ersetzt wurde).
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 378,2 (M+1), LC 1: 1,74 min. Partial- ¹H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ 3,79 (s, 3H).
Step B: 9-Fluor-2-(2-methoxyphenyl)-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]-isoquinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-2-(2-methoxyphenyl)-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt A unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 360,1 (M+1), LC 1: 1,62 min. ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) des überwiegenden Tautomers: δ 12,98 (s, 1H); 11,75 (s, 1H); 10,08 (dd, J₁ = 14,4 Hz, J₂ = 2,5 Hz, 1H); 8,77 (dd, J₁ = 8,5 Hz, J₂ = 6,2 Hz, 1H); 7,60 (m, 3H); 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,16 (m, 1H); 4,00 (s, 3H)
BEISPIEL 14 2-(2-Chlorphenyl)-9-fluor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-on
Schritt A: 2-(2-Chlorphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-3-N-hydroxy-4-(pyridon-3-yl)-imidazol
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim (BEISPIEL 1, Schritt B) unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt C, beschriebenen Prozedur (indem Trimethylacetaldehyd durch 2- Chlorbenzaldehyd ersetzt wurde).
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 382,2 (M+1), LC 1: 1,42 Minuten.
Schritt B: 2-(2-Chlorphenyl)-9-fluor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]-isochinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 2-(2-Chlorphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-3-N-hydroxy-4-(pyridon-3-yl)-imidazol von Schritt A unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 364,1 (M+1), LC 1: 1,75 min. ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11,72 (brs, 1H); 10,06 (brd, J = 11,9 Hz, 1H); 8,56 (brs, 1H); 7,89 (dd, J₁ = 7,6 Hz, J₂ = 1,7 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 7,59 (m, 5H); 7,29 (brs, 1H).
BEISPIEL 15 9-Fluor-2-(2-fluorphenyl)-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Schritt A: 4-[2-(2-Fluorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]-pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim (BEISPIEL 1, Schritt B) unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt C, beschriebenen Prozedur (indem Trimethylacetaldehyd durch 2- Fluorbenzaldehyd ersetzt wurde).
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 350,2 (M+1).
Schritt B: 9-Fluor-2-(2-fluorphenyl)-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]-isochinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[2-(2-Fluorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt A unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 348,0 (M+1), LC 1: 1,78 min. ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11,72 (brs, 1H); 10,06 (brs, 1H); 8,70 (brs, 1H); 8,17 (t, J = 7,3 Hz, 1H); 7,60 (m, 2H); 7,52-7.20 (m, 3H); 6,65 (brs, 2H).
BEISPIEL 16 2-(2,6-Dichlorphenyl)-9-fluor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Schritt A: 4-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]-pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim (BEISPIEL 1, Schritt B) unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt C, beschriebenen Prozedur (indem Trimethylacetaldehyd durch 2,6-Dichlorbenzaldehyd ersetzt wurde).
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 416,1 (M+1), LC 1: 1,62 Minuten.
Schritt B: 2-(2,6-Dichlorphenyl)-9-fluor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]-isochinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt A unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 398,2 (M+1), LC 1: 1,86 min. ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) des überwiegenden Tautomers: δ 11,72 (brs, 1H); 10,10 (brd, J = 12,1 Hz, 1H); 8,58 (brs, 1H); 7,76-7,54 (m, 5H); 7,27 (brs, 1H).
BEISPIEL 17 2-(2,6-Difluorphenyl)-9-fluor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Schritt A: 4-[2-(2,6-Difluorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]-pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim (BEISPIEL 1, Schritt B) unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt C, beschriebenen Prozedur (indem Trimethylacetaldehyd durch 2,6-Difluorbenzaldehyd ersetzt wurde).
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 384,2 (M+1), LC 1: 1,48 Minuten.
Step B: 2-(2,6-Difluorphenyl)-9-fluor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]-isoquinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[2-(2,6-Difluorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt A unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 366,1 (M+1), LC 1: 1,72 min. ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) des überwiegenden Tautomers: δ 11,72 (brs, 1H); 10,10 (brd, J = 12,4 Hz, 1H); 8,50 (brs, 1H); 7,70 (m, 1H); 7,60 (brs, 3H); 7,39 (t, J = 8,2 Hz, 2H); 7,30 (brs, 1H).
BEISPIEL 18 2-Cyclohexyl-9-fluor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Schritt A: 4-[2-Cyclohexyl-4-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim (BEISPIEL 1, Schritt B) unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt C, beschriebenen Prozedur (indem Trimethylacetaldehyd durch Cyclohexancarboxaldehyd ersetzt wurde).
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 354,1 (M+1), LC 1: 1,31 Minuten.
¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11,50 (brs, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,32 (brd, J = 5,4 Hz, 1H); 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 6,39 (s, 1H); 6,01 (d, J = 6,2 Hz, 1H); 2,82 (brs, 1H); 1,88 (m, 2H); 1,77 (m, 2H); 1,66 (m, 1H); 1,53 (m, 2H); 1,38-1,20 (m, 4H).
Schritt B: 2-Cyclohexyl-9-fluor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[2-Cyclohexyl-4-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt A unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 336,1 (M+1), LC 1: 1,44 min. ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13,08 (brs, 1H); 11,60 (brs, 1H); 10,00 (brs, 1H); 8,45 (brs, 1H); 7,55 (brs, 2H); 7,20 (brs, 1H); 2,98 (t, J = 11,2 Hz, 1H); 2,10 (d, J = 3,9 Hz, 1H); 1,85 (m, 2H); 1,72 (m, 3H); 1,50-1,16 (m, 4H).
BEISPIEL 19 2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-9-fluor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]-isochinolin-7-on
Schritt A: 4-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim (BEISPIEL 1, Schritt B) unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt C, beschriebenen Prozedur (indem Trimethylacetaldehyd durch 2-Chlor-6-fluorbenzaldehyd ersetzt wurde).
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 400,2 (M+1), RT: 1,56 Minuten.
Schritt B: 2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-9-fluor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt A unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 382,1 (M+1), LC 1: 1,80 Minuten.
BEISPIEL 20 2-(2-Bromphenyl)-9-fluor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Schritt A: 4-[2-(2-Bromphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]-pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim (BEISPIEL 1, Schritt B) unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt C, beschriebenen Prozedur (indem Trimethylacetaldehyd durch 2- Brombenzaldehyd ersetzt wurde).
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 426,1 (M+1), LC 1:1,45 Minuten.
Schritt B: 2-(2-Bromphenyl)-9-fluor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]-isochinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[2-(2-Bromphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt A unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 408,1 (M+1), LC 1: 1,76 min. ¹H NMR(DMSO-d6, 500 MHz): δ 11,72 (brs, 1H); 10,05 (brs, 1H); 8,52 (brs, 1H); 7,87 (dd, J₁ = 8,2 Hz, J₂ = 1,2 Hz, 1H); 7,81 (dd, J₁ = 7,8 Hz, J₂ = 1,1 Hz, 1H); 7,60 (dt, J₁ = 7,5 Hz, J₂ = 1,1 Hz, 4H); 7,51 (dt, J₁ = 7,5 Hz, J₂ = 1,6 Hz, 1H); 7,27 (brs, 1H).
BEISPIEL 21 9-Fluor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Schritt A: 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus de 1-(4-fluorophenyl)-2-(2-fluoropyridin-4-yl)ethan-1,2-dion 2-oxim (BEISPIEL 1, Schritt B) unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt C, beschriebenen Prozedur (indem Trimethylacetaldehyd durch Formaldehyd ersetzt wurde).
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 255,9 (M+1), LC 1: 0,75 Minuten.
Schritt B: 9-Fluor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt A unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 253,9 (M+1), LC 1: 1,09 min. ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11,70 (brs, 1H); 10,04 (d, J = 13,0 Hz, 1H); 8,48 (brs, 1H); 8,44 (s, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,24 (brs, 1H).
BEISPIEL 22 9-Fluor-2-(2-hydroxyphenyl)-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Schritt A: 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-2-(2-hydroxyphenyl)-1H-imidazol-5-yl]-pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim (BEISPIEL 1, Schritt B) unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt C, beschriebenen Prozedur (indem Trimethylacetaldehyd durch 2-Hydroxybenzaldehyd ersetzt wurde).
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 364,2 (M+1), LC 1: 1,86 Minuten.
Schritt B: 9-Fluor-2-(2-hydroxyphenyl)-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]-isochinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-2-(2-hydroxyphenyl)-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt A unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 346,1 (M+1), LC 1: 3,16 min. ¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): δ 12,75 (brs, 1H); 11,8 (s, 1H); 10,06 (d, J = 12,2 Hz, 1H); 8,66 (brs, 1H); 8,22 (d, J = 6,8 Hz, 2H); 7,66 (brs, 2H); 7,41 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 7,29 (brs, 1H); 7,09 (m, 2H).
BEISPIEL 23 9-Ffluor-2-(3-hydroxyphenyl)-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Schritt A: 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)-1H-imidazol-5-yl]-pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim (BEISPIEL 1, Schritt B) unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt C, beschriebenen Prozedur (indem Trimethylacetaldehyd durch 3-Hydroxybenzaldehyd ersetzt wurde).
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 364,.2 (M+1), LC 1: 1,.53 Minuten.
Schritt B: 9-Fluor-2-(3-hydroxyphenyl)-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]-isochinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt A unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 346,2 (M+1), LC 1: 1,94 min. ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11,7 (brs, 1H); 10,05 (brs, 1H); 9,8 (s, 1H); 8,63 (m, 1H); 7,72 (s, 2H); 7,60 (brs, 2H); 7,37 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 7,35 (brs, 1H); 6,92 (d, J = 7,1 Hz, 1H).
BEISPIEL 24 9-Fluor-2-(4-hydroxyphenyl)-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Schritt A: 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim (BEISPIEL 1, Schritt B) unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt C, beschriebenen Prozedur (indem Trimethylacetaldehyd durch 4-Hydroxybenzaldehyd ersetzt wurde).
Schritt B: 9-Fluor-2-(4-hydroxyphenyl)-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]-isochinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt A unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 346,1 (M+1), LC 1:1,346 Minuten.
BEISPIEL 25 9-Fluor-2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]-isochinolin-7-on
Schritt A: 4-{4-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-1H imidazol-5-yl}pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim (BEISPIEL 1, Schritt B) unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt C, beschriebenen Prozedur (indem Trimethylacetaldehyd durch 2-Trifluormethylbenzaldehyd ersetzt wurde).
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 416,15 (M+1), LC 1: 2,155 Minuten.
Schritt B: 9-Fluor-2-[2-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-{4-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-imidazol-5-yl)pyridin-2(1H)-on von Schritt A unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 398,05 (M+1), LC 1: 1,864 min. ¹H NMR (DMSO-d6, 500MHz) des überwiegenden Tautomers: δ 11,72 (brs, 1H); 10,09 (d, J = 13,5 Hz, 1H); 8,47 (t, J = 7,0 Hz, 1H); 8,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,95-7,54 (m, 6H); 7,28 (d, J = 6,2 Hz, 1H).
BEISPIEL 26 2-(2-Chlor-4-hydroxyphenyl)-9-fluor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]-isochinolin-7-on
Schritt A: 4-[2-(2-Chlor-4-hydroxyphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim (BEISPIEL 1, Schritt B) unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt C, beschriebenen Prozedur (indem Trimethylacetaldehyd durch 2-Chloro-4-hydroxybenzaldehyd ersetzt wurde).
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 398,05 (M+1), LC 1:1,264 Minuten.
Schritt B: 2-(2-Chloro-4-hydroxyphenyl)-9-fluor-3,6-dihydro-7H-benz[h]imidazo-[4,5-f]isochinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[2-(2-Chlor-4-hydroxyphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt A unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 380 (M+1), LC 1: 1,876 min. ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11,7 (brs, 1H; 10,05 (brs, 1H); 8,55 (s, 1H); 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,59 (s, 2H); 7,28 (brs, 1H); 7,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,94 (dd, J₁ = 8,5 Hz, J₂ = 2,3 Hz, 1H).
BEISPIEL 27 2-Cyclopentyl-9-fluor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Schritt A: 4-[2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim (BEISPIEL 1, Schritt B) unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt C, beschriebenen Prozedur (indem Trimethylacetaldehyd durch Cyclopentylmethanal ersetzt wurde).
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 340,1 (M+1), LC 1: 1,688 Minuten.
Schritt B: 2-Cyclopentyl-9-fluor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt A unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 322,1 (M+1), LC 1: 1,348 min. ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) des überwiegenden Tautomers: δ 13,1 (s, 1H); 11,6 (brs, 1H); 10,05 (dd, J₁ = 14,0 Hz, J₂ = 2,5 Hz, 1H); 8,42 dd, J₁ = 8,7 Hz, J₂ = 6,1 Hz, 1H); 7,50 (m, 2H); 7,24 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 3,40 (m, 1H); 2,14 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 1,70 (m, 2H).
BEISPIEL 28 2-(Propyl)-9-fluor-3,6-dihydro-7H-benz[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Schritt A: 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-2-propyl-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim (BEISPIEL 1, Schritt B) unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt C, beschriebenen Prozedur (indem Trimethylacetaldehyd durch Butyraldehyd ersetzt wurde).
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 314,15 (M+1), LC 1: 1,081 Minuten.
Step B: 2-(Propyl)-9-fluoro-3,6-dihydro-7H-benz[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[4-(4-Fluorophenyl)-1-hydroxy-2-propyl-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt A unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 296,15 (M+1), LC 1: 1,238 min. ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) des überwiegenden Tautomers: δ 13,2 (s, 1H); 11,6 (brs, 1H); 10,05 (d, J = 14,2 Hz,); 8,37 (m, 1H); 7,52 (m, 2H); 7,23 (d, J = 6,7 Hz, 1H); 2,92 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
BEISPIEL 29 2-(3-Chlorthien-2-yl)-9-fluor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Schritt A: 4-[2-(3-Chlorthien-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]-pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim (BEISPIEL 1, Schritt B) unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt C, beschriebenen Prozedur (indem Trimethylacetaldehyd durch 3-Chlorthiophen-2-carbaldehyd ersetzt wurde).
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 387,95 (M+1), LC 1: 1,592 Minuten.
Step B: 2-(3-Chlorthien-2-yl)-9-fluor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]-isochinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[2-(3-Chlorthien-2-yl)-4-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt A unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 369,95 (M+1), LC 1: 2,048 Minuten.
BEISPIEL 30 9-Fluor-2-pyridin-3-yl-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Schritt A: 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-2-pyridin-3-yl-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim (BEISPIEL 1, Schritt B) unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt C, beschriebenen Prozedur (indem Trimethylacetaldehyd durch 3-Pyridinecarboxaldehyd ersetzt wurde).
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 349,1 (M+1), LC 1: 1,13 Minuten.
Schritt B: 9-Fluor-2-pyridin-3-yl-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1-hydroxy-2-pyridin-3-yl-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt A unter Einhaltung der in BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur.
Massenspektrum (LC-MS, ES+): 331,1 (M+1), LC 1: 1,29 min. ¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11,75 (brs, 1H); 11,05 (d, J = 13,8 Hz, 1H); 9,46 (s, 1H); 8,69 (d, J = 3,9 Hz, 1H); 8,60 (m, 2H); 7,63 (m, 3H); 7,35 (d, J = 6,9 Hz, 1H).
BEISPIEL 31 s9-Fluor-1-methyl-2-phenyl-1,6-dihydro-7H-benz[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Schritt A: 4-[5-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-3-oxid-2-phenyl-1H-imidazol-4-yl]pyridin-2(1H)-on
Zu einer Suspension von 1-(4-Fluorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim (BEISPIEL 1, Schritt B) (400 mg, 1,52 mMol) in Essigsäure (7,6 ml) wurde Benzaldehyd (170 µl, 1,68 mMol) zugegeben, gefolgt von Methylamin (144 µl, 40 Gew.% in H₂O₂, 1,68 mMol) und die Mischung für 41 Stunden bei 100°C erhitzt. Diese wurde gekühlt und im Vakuum Essigsäure abgetrieben. Der Rest wurde in Wasser aufgenommen und im Vakuum zweimal eingeengt. Dieses wurde mit Toluol wiederholt, um einen rohen Rückstand zu erhalten. Der rohe Rückstand wurde in einer Mischung von CH₂Cl₂/MeOH aufgelöst, der Feststoff abfiltriert (nicht umgesetzt, hydrolysiertes Imidazol) und das Lösemittel im Vakuum abgetrieben. Das rohe Produkt wurde auf Silicagel präabsorbiert und durch Flash-Chromatographie gereinigt, indem mit 5 % MeOH/CH₂Cl₂ gefolgt von 10 % 2 molarer NH₃ in MeOH/CH₂Cl₂ eluiert wurde, um 270 mg der Titelverbindung zu erhalten.
¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,60-7,52 (aromatisch H's, 5H); 7,40 (t, J = 8,9 Hz, 2H); 7,23 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 6,72 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 6,22 (dd, J₁ = 7,0 Hz, J₂ = 1,7 Hz, 1H); 3,39 (s, 3H). MS(ES) 362 (M+1); LC 1: 1,33 Minuten.
Schritt B: 4-[5-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-2-phenyl-1H-imidazol-4-yl]pyridin-2(1H)-on
Zu einer Lösung von 4-[5-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-3-oxido-2-phenyl-1H-imidazol-4-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt A (56 mg, 0,155 mMol) in CHCl₃ (2 ml) wurde Phosphor(III)-chlorid (16 µl, 0,186 mMol) tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei 60°C erhitzt, gekühlt und in eine Lösung von 1 normaler NaOH/Eis gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert und die vereinten organischen Extrakte mit Wasser, gefolgt von Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Na₂SO₄ wurde das Lösemittel im Vakuum abgetrieben. Das Rohmaterial wurde mit Hilfe der präparativen Dünnschichtchromatographie (1:10 MeOH:CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel) gereinigt, um 21,8 mg der Titelverbindung zu erhalten.
¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHZ): δ 11,26 (s, NH); 7,75 (d, J = 7,1 Hz, 2H); 7,50 (m, 5H); 7,42 (t, J = 8,9 Hz, 2H); 7,20 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 6,26 (m, 2H); 3,42 (s, 3H). MS(ES) 346,1 (M+1); LC 1: 1,38 Minuten.
Schritt C: 9-Fluor-1-methyl-2-phenyl-1,6-dihydro-7H-benz[h]imidazo[4,5-f]-isochinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[5-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-2-phenyl-1H-imidazol-4-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt B nach der im BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur.
¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHZ): δ 11,73 (brs, NH); 10,26 (dd, J₁ = 14 Hz, J₂ = 2,8 Hz, 1H); 8,68 (dd, J₁ = 9,1 Hz, J₂ = 6,1 Hz, 1H); 7,85 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 7,61 (m, 5H); 7,36 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 4,27 (s, 3H). MS(ES) 344,1 (M+1); LC 1: 1,73 Minuten.
BEISPIEL 32 1-Ethyl-9-fluor-2-phenyl-1,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Ethylamin (70 Gew.% in H₂O) entsprechend den in BEISPIEL 31 beschriebenen Prozeduren.
¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHZ): δ 11,74 (brs, NH); 10,30 (dd, J₁ = 14 Hz, J₂ = 2,5 Hz, 1H); 8,53 (dd, J₁ = 9,0 Hz, J₂ = 6,0 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 6,5 Hz, 2H); 7,62 (m, 5H); 7,35 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 4,66 (q, J = 7,1 Hz, 3H); 1,44 (t, J = 7,1 Hz). MS(ES) 358,1 (M+1); LC 1: 1,86 Minuten.
BEISPIEL 33 1-Benzyl-9-fluor-2-phenyl-1,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Benzylamin entsprechend den in BEISPIEL 31 beschriebenen Prozeduren.
¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHZ): δ 11,78 (brs, NH); 10,23 (dd, J₁ = 14 Hz, J₂ = 2,6 Hz, 1H); 8,16 (dd, J₁ = 9,0 Hz, J₂ = 6,3 Hz, 1H); 7,71-7,25 (11 aromatisch H's); 7,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 5,94 (s, 2H). MS(ES) 420,1 (M+1); LC 1: 2,32 Minuten.
BEISPIEL 34 1-[2-(Dimethylamin)ethyl]-9-fluor-2-phenyl-1,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus N,N-Dimethylethyldiamin entsprechend den in BEISPIEL 31 beschriebenen Prozeduren.
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHZ): δ 10,21 (d, J = 13,5 Hz, 1H); 8,32 (dd, J₁ = 9,0 Hz, J₂ = 6,0 Hz, 1H); 7,69 (m, 2H); 7,55 (m, 4H); 7,45 (m, 2H); 4,66 (m, 2H); 2,74 (m, 2H); 2,12 (s, 6H). MS(ES) 401,2 (M+1); LC 1: 1,22 Minuten.
BEISPIEL 35 1-Cyclopropyl-9-fluor-2-phenyl-1,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Cyclopropylamin entsprechen den in BEISPIEL 31 beschriebenen Prozeduren.
¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHZ): δ 11,73 (brs, NH); 10,23 (dd, J₁ = 14,1 Hz, J₂ = 2,6 Hz, 1H); 9,04 (dd, J₁ = 9,0 Hz, J₂ = 6,2 Hz, 1H); 8,03 (d, J = 6,9 Hz, 2H); 7,6 (5 aromatisch H's); 7,36 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 4,32 (m, 1H); 1,26 (m, 2H); 0,6 (m, 2H). MS(ES) 370,1 (M+1); LC 1: 1,97 Minuten.
BEISPIEL 36 9-Fluor-1-methyl-2-(2-methylphenyl)-1,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Methylamin (40 Gew.% in H₂O) und 2-Methylbenzaldehyd entsprechend den in BEISPIEL 31 beschriebenen Prozeduren.
¹H NMR(DMSO-d6, 500 MHZ): δ 11,72 (brs, NH); 10,27 (dd, J₁ = 14,2 Hz, J₂ = 2,8 Hz, 1H); 8,67 (dd, J₁ = 9,1 Hz, J₂ = 6,3 Hz, 1H); 7,63-7,33 (7 aromatisch H's); 4,06 (s, 3H); 2,22 (s, 3H). MS(ES) 358,1 (M+1); LC 1: 1,80 Minuten.
BEISPIEL 37 2-(2,6-Dichlorphenyl)-9-fluor-1-methyl-1,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]-isochinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Methylamin (40 Gew.% in H₂O) und 2,6-Dichlorbenzaldehyd entsprechend den in BEISPIEL 31 beschriebenen Prozeduren.
¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHZ): δ 11,78 (brs, NH); 10,28 (dd, J₁ = 14,0 Hz, J₂ = 2,8 Hz, 1H); 8,69 (dd, J₁ = 9,2 Hz, J₂ = 6,2 Hz, 1H); 7,78-7,59 (5 aromatisch H's); 7,31 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 4,07 (s, 3H). MS(ES) 412,0 (M+1); LC 1: 2,85 Minuten.
BEISPIEL 38 2-tert-Butyl-9,10-dichlor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-one (Isomer A) und 2-tert-Butyl-8,9-dichlor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]-isochinolin-7-one (Isomer B)
Schritt A: N-Methoxy-N-methyl-3,4-dichlorobenzamid
Zu einer Suspension von 3,4-Dichlorbenzoesäure (1,0 g, 5,24 mMol) in CH₂Cl₂ (25 ml) wurde N,O-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid (613 mg, 6,28mMol) gefolgt von N-Methylmorpholin (865 µl, 7,85 mMol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (1,2 g, 6,28 mMol) zugegeben, wobei zu diesem Zeitpunkt das Reaktionsgemisch homogen wurde. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc verdünnt und mit 1 normaler HCl, H₂O, gesättigter NaHCO₃-Lösung und Salzlösung der Reihe nach gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösemittel im Vakuum abgetrieben und die Titelverbindung (1,16 g) erhalten, die keine weitere Reinigung erforderte.
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHZ): δ 7,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,56 (dd, J₁ = 6,4 Hz, J₂ = 2,0 Hz, 1H); 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 3,54 (s, 3H); 3,36 (s, 3H).
Schritt B: 1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-fluoropyridin-4-yl)ethanon
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus N-Methoxy-N-methyl-3,4-dichlorbenzamid von Schritt A entsprechend der in BEISPIEL 1, Schritt A, beschriebenen Prozedur.
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHZ): δ 8,20 (d, J = 5,1 Hz, 1H); 8,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 7,81 (dd, J₁ = 8,5 Hz, J₂ = 2,1 Hz, 1H); 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,84 (s, 1H); 4,29 (s, 2H).MS(ES) 283,9 (M+1); LC 1: 2,52 Minuten.
Schritt C: 1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion 2-oxim
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethanon von Schritt B entsprechend der in BEISPIEL 1, Schritt B, beschriebenen Prozedur als eine Mischung von cis- und trans-Isomeren.
¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHZ) des überwiegenden Isomers: δ 13,31 (brs, 1H); 8,35 (d, J = 5,1 Hz, 1H); 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,83 (m, 2H); 7,42 (m, 1H); 7,30 (s, 1H). MS(ES) 313,1 (M+1); LC 1: 3,15 und 3,20 Minuten.
Schritt D: 4-[2-tert-Butyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt entsprechend der in BEISPIEL 1, Schritt C, beschriebenen Prozedur aus 1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(2-fluorpyridin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim von Schritt C.
¹H NMR (CDCl₃, 500 MHZ): δ 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,21 (dd, J₁ = 8,2 Hz, J₂ = 1,8 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 6,63 (d, J = 1.1 Hz, 1H); 6,14 (dd, J₁ = 6,9 Hz, J₂ = 1,6 Hz, 1H); 1,42 (s, 9H).
Schritt E: 2-tert-Butyl-9,10-dichlor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on (Isomer A) und 2-tert-Butyl-8,9-dichlor-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on (Isomer B)
Die Titelverbindung wurde hergestellt als Regioisomere entsprechend der in BEISPIEL 1, Schritt E, beschriebenen Prozedur aus 4-[2-tert-Butyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1-hydroxy-1H-imidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on von Schritt D.
¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) des überwiegenden Tautomers von A: δ 12,98 (s, 1H); 11,75 (brd, J = 6,2 Hz, 1H); 10,55 (s, 1H); 8,84 (s, 1H); 7,56 (m, 1H); 7,27 (d, J = 6,7 Hz, 1H); 1,5 (s, 9H). MS(ES) 360,2 (M+1); LC 1: 2,48 Minuten.
¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) von B: δ 11,57 (brd, J = 4,8 Hz, 1H); 8,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,60 (d, J = 6,4 Hz, 1H); 7,16 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 1,5 (s, 9H). MS(ES) 360,1 (M+1); LC 1: 2,13 Minuten.
BEISPIEL 39 9,10-Dichlor-2-(2,6-dichlorphenyl)-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]-isochinolin-7-on (Isomer A) und 8,9-Dichlor-2-(2,6-dichlorphenyl)-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on (Isomer B)
Die Titelverbindungen wurden hergestellt entsprechend den in BEISPIEL 38 beschriebenen Prozeduren, indem 2,6-Dichlorbenzaldehyd in Schritt D verwendet wurde.
¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) des überwiegenden Tautomers von A: δ 11,89 (brd, J = 4,2 Hz, 1H); 10,61 (s, 1H); 8,61 (s, 1H); 7,78-7,62 (m, 4H); 7,30 (d, J = 6,6 Hz, 1H). MS(ES) 450 (M+1); LC 1: 3,0 Minuten.
¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) des überwiegenden Tautomers von B: δ 11,62 (brs, 1H); 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,76-7,60 (m, 4H); 7,11 (d, J = 6,7 Hz, 1H). MS(ES) 450 (M+1); LC 1: 2,6 Minuten.
BEISPIEL 40 2-tert-Butyl-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Die Titelverbindung wurde hergestellt entsprechend den in Beispiel 38 beschriebenen Prozeduren aus Benzoesäure.
¹H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) des überwiegenden Ttautomers: δ 12,82 (s, 1H); 11,50 (brs, 1H); 10,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 8,51 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,68-7,47 (m, 3H); 7,26 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 1,51 (s, 9H). MS(ES) 292,2 (M+1); LC 1: 1,79 Minuten.
BEISPIEL 41 3-Methyl-2-piperidin-4-yl-10-(trifluormethyl)-3,6-dihydro-7H-benzo[h]imidazo[4,5-f]isochinolin-7-one
Schritt A: N-Benzyloxycarbonyl piperidine-4-carbonsäure
Zu einer gekühlten (0°C) und gerührten Lösung von Piperidin-4-carbonsäure (68,64 g, 0,53 Mol) in Wasser (100ml) und THF (200 ml), die Natriumhydroxid (23,4 g, 0,58 Mol) enthielt, wurde gleichzeitig tropfenweise Benzylchlorformiat (100 g, 0,58 Mol) sowie eine Lösung von Natriumhydroxid (23,4 g, 0,58 Mol) in 100 ml Wasser im Verlaufe von 20 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sodann für 30 Minuten gerührt und mit Ethylacetat (250 ml) verdünnt, geschüttelt und die organische Schicht verworfen. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde mit 3M HCl auf 1 eingestellt und mit Dichlormethan (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum abgetrieben. Es wurden Ether (50 ml) und Hexan (50 ml) zugegeben und das Lösemittel langsam im Vakuum abgedampft und ein Feststoff erhalten, der mit 20 % Ether/Hexan angerieben und filtriert wurden, um einen weißen Feststoff mit 136,5 g (98 %) zu ergeben.
Fp.: 73° bis 74°C
NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7,2-7,4 (m, 5H); 5,12 (s, 2H); 4,09 (brd, 2H); 2,96 (brt, 2H); 2,52 (m, 1H); 1,93 (m, 2H); 1,69 (m, 2H).
Schritt B: N-Methyl-N-methoxy 1-benzyloxycarbonylpiperidin-4-carboxamide
Zu einer gerührten und gekühlten (–5°C) Lösung von N-Benzyloxycarbonyl 4-piperidinecarbonsäure (133,4 g, 0,51 Mol) in Dichlormethan (1.000 ml) wurde DMF (0,5 ml, katalytisch) zugegeben, gefolgt von einem tropfenweisen Zusatz von Oxalsäuredichlorid (50 ml, 0,57 Mol) über 30 Minuten. Das Reaktionsgemisch ließ man sodann bis Raumtemperatur über 3 Stunden warm werden, die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgedampft und der Rest mit Dichlormethan (2 x) azeotrop gemacht. Das rohe Säurechlorid, das auf diese Weise erhalten wurde, wurde in Dichlormethan (1.300 ml) aufgelöst und die Lösung bis 0°C vor dem Zusatz von N,O-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid 59,7 g, 0,61 Mol) gekühlt. Im Verlaufe von 1 Stunde wurde tropfenweise Triethylamin (180 ml, 1,29 Mol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch bis Raumtemperatur im Verlaufe von 2 Stunden warm werden gelassen. Die Mischung wurde in 10-%ige Citronensäure-Lösung (750 ml) und Ether (2.000 ml) gegossen und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser, gesättigter wässriger NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, die wässrigen Phasen rückextrahiert mit Ether und die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum abgedampft. Das Produkt wurde als ein blaßgelbes Öl mit einer Ausbeute von 157,5 g (quantitative Ausbeute) erhalten. Das erhaltene Material wurde ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt weiter verwendet.
Schritt C: N-Benzyloxycarbonylpiperidin-4-carboxaldehyd.
Es wurde N-Methyl-N-methoxy-1-benzyloxycarbonylpiperidin-4-carboxamid (79,9 g, 261 mMol) mit Toluol (2 × 200 ml) azeotrop gemacht, um etwaiges Wasser zu entfernen, und wurde in THF (700 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde vor dem tropfenweisen Zusatz einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF (1 M, 100 ml, 100 mMol) bis –60°C gekühlt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches ließ man langsam über näherungsweise 1 Stunde bis –30°C ansteigen. Die Mischung wurde sodann mit Hilfe einer Kanüle in eine schnell gerührte Mischung von Ethylacetat (200 ml) und 10-%iger wässriger Citronensäure (500 ml) übertragen und bis 0°C gekühlt. Nach Beendigung der Zugabe wurde Ether (500 ml) zugegeben und die Phasen getrennt. Die organische Schicht wurde mit 1M HCL, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösemittel im Vakuum abgetrieben, um das rohe Produkt zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde (59 g).
NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 9,66 (s, 1H); 7,2-7,4 (m, 5H); 5,13 (s, 2H); 4,0-4,15 (m, 2H); 3,0 (m, 2H); 2,4 (m, 1H); 1,9 (m, 2H); 1,6 (m, 2H).
Schritt D: N-Methyl-N-methoxy (3-trifluoromethyl)phenylcarboxamid.
Zu einer Suspension von N,O-Dimethylhydroxylamine hydrochlorid (58,2 g, 0,60 Mol) in Dichlormethan (1 l) wurde bei 0°C unter Argon 3-Trifluormethylbenzoylchlorid (104,0 g, 0,50 Mol) gefolgt von einer langsamen Zugabe (≤ +5°C) von Triethylamin (152,3 ml, 1,09 Mol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei +5°C für 30 Minuten stehen gelassen und anschließend bis Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die TLC (1:1, Ethylacetat/Hexan) zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit 5-%iger wässriger Citronensäure (500 ml) und 5-%igem wässrigem Hydrogencarbonat gewaschen. Die wässrigen Extrakte wurden Rückextrahiert mit Dichlormethan (100 ml) und die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde erneut in Toluol (2 × 100 ml) aufgelöst und im Vakuum eingedampft, um das Titel-Amid (114,7 g, 98 %) zu ergeben.
NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7,98 (s, 1H); 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,39 (s, 3H).
Schritt E: 2-(2-Fluoropyridin-4-yl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethanon.
Zu einer Lösung von Diisopropylamin (17,69 ml, 0,135 Mol) in wasserfreiem THF (200 ml) bei 78°C wurde unter Rühren und unter Argon N-Butyllithium (54,0 ml, 2,5M in Hexan, 0,135 Mol) zugegeben, gefolgt nach 5 Minuten von einer Lösung von 2-Fluor-4-methylpyridin (10 g, 0,090 Mol) in wasserfreiem THF (20 ml). Nach dem Rühren für 15 Minuten bei –78°C wurde eine Lösung von N-Methoxy-N-methyl-3-trifluormethylbenzamid (23,08 g, 0,099 Mol) in wasserfreiem THF (10 ml) dem Reaktionsgemisch zugesetzt, das sodann für 5 Minuten gerührt wurde und das man bis 0°C erwärmen ließ. Die Reaktion wurde mit Wasser (400 ml) abgeschreckt und das Gemisch mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden vereint, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt, das auf Silicagel (1 kg) unter Eluieren mit 20-%igem Ethylacetat in Hexan chromatographiert wurde, um 21,6 g (85 %) der Titelverbindung zu ergeben.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,25 (1H, s); 8,20 (1H, d, J 5,1 Hz); 8,18 (1H, d, J 9,3 Hz); 7,88 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,67 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,09 (1H, d, J 5,1 Hz); 6,86 (1H, s); 4,37 (2H, s).
Schritt F: 1-(2-Fluorpyridin-4-yl)-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethane-1,2-dion 1-oxim.
Zu einer Mischung von 2-(2-Fluoropyridin-4-yl)-1-[3-(trifluormethyl)-phenyl]ethanon (10,80 g, 0,038 Mol) in Ethanol (200 ml) wurden bei –10°C unter Argon tert-Butylnitrit (5,0 ml, 0,042 Mol) und Salzsäure (12,2 ml, 2,5M in Ethanol, 0,031 Mol) tropfenweise zugegeben, während die Temperatur unterhalb von –5°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugaben ließ man das Reaktionsgemisch für 2 Stunden bis Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt (100 ml), mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (200 ml) basisch gemacht. Diese Mischung wurde sodann mit Ethylacetat (3 × 400 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, mit Wasser (300 ml) gewaschen, mit Salzlösung (300 ml) und wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zu einem Öl mit einem Gewicht von 11,4 g (96 %) eingeengt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8,31 (1H, s); 8,29 (1H, d, J 5,3 Hz); 8,24 (1H, d, J 7,8 Hz); 7,92 (1H, d, J 8.1 Hz); 7,71 (1H, t, J 7,8 Hz); 7,40 (1H, d, J 5,1 Hz); 7,23 (1H, s).
Schritt G: 2-Amino-2-(2-fluorpyridin-4-yl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethanol
Zu einer Lösung von 1-(2-Fluorpyridin-4-yl)-2-[3-(trifluormethyl) phenyl]ethane-1,2-dion-1-oxim (8,0 g, 27 mMol) in Ethanol (400 ml) wurde bei Umgebungstemperatur 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff (3,0 g) zugegeben. Der Reaktionsbehälter wurde im Vakuum mit Wasserstoff gespült und für 10 Stunden häftig gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Lösung durch ein Celite-Pfropfen filtriert und eingeengt, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Der Rückstand wurde durch Umkristallisation aus Dichlormethan und Hexan gereinigt. Alternativ ließen sich nichtpolare Verunreinigungen durch Filtration durch Silicagel, beginnend mit 5 % Methanol in Dichlormethan zu 5 % Methanol, 0,5 % Ammoniumhydroxid in Dichlormethan entfernen.
Farbloser Feststoff (91 %): Fp.: 128° bis 129°C;
¹H NMR (300 MHz, CD₃ OD δ 8,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H, Ar), 7,53 (m, 1H, Ar), 7,49 (m, 2H, Ar), 7,43 (s, 1H, Ar), 7,06 (d, J = 5,0 Hz, 1H, Ar), 6,86 (s, 1H, Ar), 4,96 (d, J = 5,0 Hz, 1H, CH), 4,12 (d, J = 5,0 Hz, 1H, CH).
Schritt H: 2-(2-Fluorpyridin-4-yl)-2-(methylamino)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-ethanol
Es wurde 2-amino-2-(2-Fluorpyridin-4-yl)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethanol (6 g, 20 mMol) in Ethylformiat (80 ml) aufgelöst und zum Refluxieren für 10 Stunden unter einer Argon-Atmosphäre erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bis Umgebungstemperatur gekühlt und eingeengt, um das Formamid zu ergeben (99 % rein mit Hilfe der HPLC).
Farbloses Öl: ¹H NMR (300 MHz, CD₃ OD δ 8,06 (m, 2H, Ar), 7,55 (m, 3H, Ar), 7,05 (m, 1H, Ar), 5,22 (d, J = 5,7 Hz, 1H, CH), 5,10 (d, J = 5,7 Hz, 1H, CH).
Das Formamid wurde mit Toluol (2 × 100 ml) zur Entfernung von Spurenmengen von Ethylformiat und Wasser azeotrop gemacht. Die Reduktion zu der gewünschten Verbindung wurde durch tropfenweise Zugabe von Bor-Tetrahydrofuran-Komplex (60ml einer 1,0M Lösung in THF, 60 mMol) zu einer Lösung des formylierten Produktes (20 mMol) in THF (60 ml) bei Umgebungstemperatur ausgeführt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion durch langsame Zugabe der organischen Mischung zu einer häftig gerührten Lösung von wässriger Salzsäure (2,0 Mol, 500 ml) abgeschreckt. Das Rühren wurde für 3 Stunden fortgesetzt, um eine vollständige Auflösung von Bor mit dem Produkt zu gewährleisten. Anschließend wurde eine wässrige Lösung Natriumhydroxid (10M) zugegeben, bis ein pH-Wert von 11 erreicht wurde. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (2 × 300 ml) extrahiert, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Filtration durch einen Pfropfen Silicagel (unter Verwendung von 5 % Methanol und 0,5 % Ammoniumhydroxid-Mischung in Dichlormethan) gereinigt.
Farbloser Feststoff (89 %): Fp. 99° bis 102°C;
¹H NMR (300 MHz, CD₃ OD) δ 7,99 (d, J = 5,1 Hz, 1H, Ar), 7,50 (m, 1H, Ar), 7,45 (m, 2H, Ar), 7,38 (s, 1H, Ar), 7,02 (m, 1H, Ar), 6,83 (s, 1H, Ar), 5,09 (d, J = 4,8 Hz, 1H, CH), 3,85 (d, J = 4,8 Hz, 1H, CH), 2,22 (s, 3H, CH₃).
Schritt I: Benzyl4-{[{1-(2-fluorpyridin-4-yl)-2-hydroxy-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]-ethyl}-(methyl)amino]carbonyl}piperidin-1-carboxylat:
Es wurde 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide-hydrochlorid (1,478, 5,1 mMol) zu einer Lösung von 2-(2-Fluorpyridin-4-yl)-2-(methylamino)-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]ethanol (1,60g, 5,1 mMol),), N-Benzyloxycarbonylpiperidin-4-carbonsäure (1,378, 5,2 mMol), Triethylamin (3,5 ml, 25 mMol) und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (717 mg, 5,4 mMol) in Dimethylformamid (50 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Nach dem Rühren für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur wurde Ethylacetat (200 ml), gefolgt von wässriger Citronensäure (50 ml einer 10-%igen Lösung) zugesetzt. Die organische Schicht wurde sodann mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat (100 ml einer gesättigten Lösung) und Wasser (3 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch einen Pfropfen Silicagel (50 % Ethylacetat in Hexan) gegeben, um kleinere Verunreinigung zu entfernen und zum nächsten Schritt überführt.
Farbloses Öl (90 %)
¹H NMR (300 MHz, CD₃ OD) δ 8,18 (d, J = 5,4 Hz, 1H, Ar), 7,75 (m, 2H, Ar), 7,56 (m, 2H, Ar), 7,40 (m, 1H, Ar), 7,33 (m, 6H, Ar), 5,89 (d, J = 9,9 Hz, 1H, CH), 5,45 (d, J = 9,9 Hz, 1H, CH), 5,08 (s, 2H, CH₂), 4,06 (m, 1H, CH₂), 3,88 (m, 1H, CH₂), 2,77 (s, 3H, CH₃), 2,69 (m, 1H, CH₂), 2,51 (m, 1H, CH₂), 1,47 (m, 2H, CH₂), 0,93 (m, 2H, CH₂).
Schritt J: Benzyl-4-{1-methyl-5-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)-4-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl}piperidin-1-carboxylat
Es wurde Oxalsäuredichlorid (0,97 ml, 11 mMol) zu einer Lösung von Dimethylsulfoxid (0,98 ml, 14 mMol) in Dichlormethan (50 ml) bei –78°C gegeben. Nach 20 Minuten bei –78°C wurde das Produkt von Schritt I (näherungsweise 5,1 mMol aus der vorangegangenen Reaktion) in Dichlormethan (10 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch für 2 Stunden bei –78°C geführt. Es wurde Triethylamin (2,3 ml, 17 mMol) zugegeben und das Kühlbad entfernt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt, mit wässrigem Ammoniumchlorid (1 × 75 ml) und Salzlösung (1 × 75 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Einige der nicht polaren Verunreinigungen wurden entfernt, indem der Rückstand durch Silicagel geschickt wurde und mit 50 % Ethylacetat in Hexan eluiert wurde. Sodann wurden 0,298 g (0,554 mMol) des Ketons in Essigsäure (5 ml) aufgelöst, Ammoniumacetat (854 mg, 11,1 mMol) zugegeben und die Mischung zum Refluxieren für 1,5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in Eis/NH₄OH gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel abgedampft, um das rohe Produkt zu ergeben, das mit Hilfe der Flash-Säulenchromatographie gereinigt wurde (95:5:0,5 DCM:MeOH:NH₄OH), um das Pyridon (250 mg) zu ergeben:
¹H NMR (300 MHz, CD₃ OD) δ 7,73 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,3-7,55 (m, 8H), 6,50 (s, 1H), 6,28 (dd, 1H), 5,15 (s, 2H,), 4,37 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,00 (m, 3H), 1,99 (m, 4H, CH₂)
Schritt K: 4-{1-Methyl-2-piperidin-4-yl-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1H-imidazol-5-yl}pyridin-2(1H)-on
Es wurde Benzyl-4-{1-methyl-5-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl}piperidin-1-carboxylat (250 mg, 0,466 mMol) in Isoporpanol (10 ml) unter 1 Atmosphäre Wasserstoff über 10 % Pd/C (100 mg) für 18 Stunden hydriert, filtriert und eingeengt, um das rohe Produkt zu ergeben, das mit Hilfe der Flash-Säulenchromatographie (90:10:1 DCM:MeOH:Na₄OH) gereinigt, um die Titelverbindung (40 mg) zu ergeben.
MS (M+1) 403,26
Schritt L: 3-Methyl-2-piperidin-4-yl-10-(trifluoromethyl)-3,6-dihydro-7H-benzo[h]-imidazo[4,5-f]isochinolin-7-on
Eine 1 mMol-Stammlösung von 4-{1-Methyl-2-piperidin-4-yl-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1H-imidazol-5-yl}pyridin-2(1H)-on in DMSO wurde in eine Ampulle aus Borsilicatglas gegeben und unter Umgebungstemperatur und Atmosphäre in einem fotochemischen Reaktionsapparat nach Rayonet für 40 Minuten fotolysiert, der mit vier 350 nm-Lampen ausgestattet war. Zu diesem Zeitpunkt wurde festgestellt, dass die Reaktion beendet war, was mit Hilfe von RPHPLC. MS (M+1) 401,1 ermittelt wurde.
BEISPIEL 42 2-Phenyl-3,6-dihydro-7H-imidazo[4,5-f]-2,9-phenanthrolin-7-on
Schritt A: tert-Butyl 4-[2-oxo-2-(4-pyridinyl)ethyl]-2-pyridinylcarbamat
Es wurde tert-Butyl-4-methyl-2-pyridinylcarbamat (Ihle, N.C.; Krause, A.E.; J. Org. Chem., 1996, 61(14): 4810-4811; (10 g, 48,0 mMol) in 100 ml THF aufgelöst und bis –78°C unter Argon gekühlt und mit m-Butyllithium (2,5M in Hexanen, 48,0 ml, 120 mMol) behandelt, so dass die Innentemperatur –50°C nicht überstieg. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 Minuten bis 20°C erwärmt und anschließend auf –78°C zurückgekühlt und Ethylisonicotinat (10,79 ml, 72,0 mMol) unverdünnt zugegeben und das Reaktionsgemisch wiederum bis 20°C erwärmt und für 45 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter NaHCO₃ abgeschreckt und mit Methylacetat extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, um ein rot-oranges Öl zu ergeben, das mit Hilfe der Silicagel-Chromatographie unter Eluieren aus 50 % Ethylacetat in Hexanen zu 100 % Ethylacetat gereinigt wurde, um 7,56 g (50 %) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
¹H NMR (300 MHz, δ, CDCl₃): 8,84, (dd, J = 3,90, 1,46 Hz, 2H, Pyr-H), 8,22-8,18 (m, 1H, Pyr-H), 7,91 (brs, 1H, Pyr-H), 7,76 (dd, J = 3,90, 1,46 Hz, 2H, Pyr-H), 6,85 (d, J = 5,13 Hz, 1H, Pyr-H), 4,28 (s, 2H, CH₂), 1,52 (s, 9H, (CH₃)₃).
Schritt B: tert-Butyl-4-[2-phenyl-4-(4-pyridinyl)-1H-imidazol-5-yl]-2-pyridinylcarbamat
Das tert-Butyl-4-[2-oxo-2-(4-pyridinyl)ethyl]-2-pyridinylcarbamat (2,40 g, 7,66 mMol) wurde in wasserfreiem DMSO (20 ml) unter Argon suspendiert und mit N-Bromsuccinimid (NBS, 1,50 g, 8,42 mMol) behandelt. 40 bis 60 Sekunden nach NBS-Zugabe schlug die Farbe der Reaktion von gelb nach dunkelbraun um, wonach Benzdamidin (3,68 g, 30,66 mMol) in einer einzelnen Portion zugegeben wurde. Nach 90 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter K₂CO₃, Wasser und Salzlösung gewaschen und anschließend über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck mit etwa 20 g Silicagel eingeengt und anschließend mit Hilfe der Silicagel-Chromatographie unter Eluieren mit 0,1 % Triethylamin in Ethylacetat gereinigt. Das Anreiben der reinsten Fraktionen aus der Chromatographie in heißem Ether ergab 88 mg (3 %) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff.
MS (EI) M/Z = 414. ¹H NMR (300 MHz, δ, CD₃ OD): 8,53 (d, J = 5,86 Hz, 2H, Pyr-H, 8,23 (d, J = 5,38 Hz, 1H, Pyr-H), 8,05 (s, 2H, Pyr-H, 8,02 (s, 1H, Pyr-H, 7,62 (d, J = 5,62 Hz, 2H, Ph-H, 7,54-7.44 (m, 3H, Ph-H, 7,17 (brs, 1H, Pyr-H, 1,50 (s, 9H, (CH3)3).
Schritt C: 4-[2-Phenyl-4-(4-pyridinyl)-1H-imidazol-5-yl]-2-pyridinamin
Es wurde Trifluoressigsäure (8 ml) zu tert-Butyl 4-[2-phenyl-4-(4-pyridinyl)-1H-imidazol-5-yl]-2-pyridinylcarbamat in Dichloromethan (10 ml) gegeben und nach 42 Stunden die flüchtigen Substanzen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter K₂CO₃ gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der mit Hilfe der Silicagel-Chromatographie unter Eluieren mit 95 CH₂Cl₂:5 CH₃OH:0,5 NH₄OH gereinigt wurde, um die 258 mg (50 %) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben.
Schritt D: 4-(2-Phenyl-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-5-yl)pyridin-2(1H)-on
Das 4-[2-Phenyl-4-(4-pyridinyl)-1H-imidazol-5-yl]-2-pyridinamin (86 mg, 0.27 mMol) wurde in 1,5 ml Wasser aufgelöst, das 0,1 ml konzentrierte Schwefelsäure enthielt, und wurde mit NaNO₂ (24 mg, 0,38 mMol) und für 60 Minuten gerührt. Es wurden weitere 7 mg NaNO₂ (0,01 mMol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über einem Dampfbad für 5 Minuten erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter NaHCO₃ basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Bestandteile wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen blaßgelben Feststoff zu ergeben, der in Ether angerieben wurde, um 27 mg (31 %) der Titelverbindung als einen blaßgelben Feststoff zu ergeben.
MS (EI) M/Z = 315. ¹H NMR (300 MHz, δ, DMSO-d₆): 13,03 (brs, 1H, Pyr-H, 11,61 (brs, 1H, Imidazol-H, 8,66 (d, J = 5,13 Hz, 1H, Pyr-H, 8,55 (d, J = 5,19 Hz, 1H, Pyr-H, 8,08 (t, J = 7,33 Hz, 2H, Pyr-H, 7,57-7,32 (m, 6H, Pyr-H, Ar-H), 6,56 (s) 6,44 (s) (1H total, Pyr-H, 6,32-6,30 (m) 6,16-6,00 (m) (1H total, Pyr-H).
Schritt E: 2-Phenyl-3,6-dihydro-7H-imidazo[4,5-f]-2,9-phenanthrolin-7-on
Es wurde eine Probe von 10,6 µl einer 9,4 mMol DMSO-Stammlösung von 4-(2-Phenyl-4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-5-yl)pyridin-2(1H)-on auf 100 µl durch Zugabe von 89,4 µl DMSO verdünnt, um eine 1mM-Verbindungs-Stammlösung zu ergeben. Dieses Material wurde sodann in eine Ampulle aus Borsilicatglas gegeben und unter Umgebungstemperatur und Atmosphäre in einem mit vier 350 nm-Lampen ausgestatteten fotochemischen Reaktionsapparat nach Rayonet für 40 Minuten fotolysiert. An dieser Stelle wurde die Reaktion als vollständig festgestellt, was mit Hilfe der RPHPLC ermittelt wurde. W/Vis (1 max = 309 nm, Schulter bei 350 nm). MS (M+H) 313.
BEISPIEL 43 Benzyl-4-[7-oxo-10-(trifluormethyl)-6,7-dihydro-3H-benzo[h]imidazo[4,5-f]-isochinolin-2-yl]piperidin-1-carboxylat
Schritt A: Benzyl-4-{5-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl}piperidin-1-carboxylat
Es wurde eine Mischung des 1-(2-Fluoropyridin-4-yl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-ethan-1,2-dion-1-oxim (BEISPIEL 41, Schritt F) (7,3 g, 23,3 mMol), N-Benzyloxycarbonylpiperidin-4-carboxaldehyd (6,36 g, 25,7 mMol) und Ammoniumacetat (27 g, 350 mMol) in Essigsäure (100 ml) für 6 Stunden zum Refluxieren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in Eis/NH₄OH gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel abgetrieben, um das rohe Produkt zu ergeben. Es wurden 400 mg dieses rohen Produkts in Methanol (5 ml) und TiCl₃ (3 ml einer 10-%igen Lösung in 20 % HCl) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und anschließend gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung behutsam zugesetzt und die Mischung heftig gerührt, bis sich ein weißer Niederschlag gebildet hatte. Die Lösung wurde sodann mit EtOAc ausgeschüttelt und die organische Schicht mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel abgedampft. Das rohe Produkt wurde mit Hilfe der Flash-Säulenchromatographie auf Silicagel (33 bis 50 % EtOAc/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung (210 mg) zu ergeben.
CHN, berechnet: C 64,36 %, H 4,82 %, N 10,72 %; gefunden: C 64,29 %, H 4,82 %, N 10,57 %.
Schritt B: Benzyl-4-[7-oxo-10-(trifluormethyl)-6,7-dihydro-3H-benzo[h]imidazo-[4,5-f]isochinolin-2-yl]piperidin-1-carboxylat
Es wurde eine 1 mMol-Stammlösung von Benzyl-4-{5-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl}piperidin-1-carboxylat in DMSO in eine Ampulle aus Borsilicatglas gegeben und unter Umgebungstemperatur und Atmosphäre in einem mit vier 350 nm-Lampen ausgestatteten fotochemischen Reaktionsapparat nach Rayonet für 40 Minuten fotolysiert. Zu diesem Zeitpunkt wurde anhand der RPHPLC die Reaktion als beendet festgestellt.
BEISPIEL 44
Assay auf Proteinkinaseaktivität der Jak-Familien
Materialien. Streptavidin. Allophycocyanin-Konjugat (SA.APC) und Europium-Kryptat (Eu.K), von der Packard Instrument Company. Eu.K konjugiert pY20 wurde erzeugt entsprechend der Beschreibung in Cummings, R. T.; McGoven, H. M.; Zheng, S.; Park, Y. W. und Hermes, J. D. "Use Of A Phosphotyrosine-Antibody Pair As A General Detection Method In Homogeneous Time Resolved Fluorescence-Application To Human Immunodeficiency Viral Protease". Analytical Biochemistry, 1999, 33, 79 bis 93. Homogene zeitaufgelöste Fluoreszensmessungen (HTRF) erfolgten unter Anwendung des Discovery Instruments von Packard. T-stim-Kulturanreicherung kam von Collaborative Biomedical Research. Rekombinante Maus-IL2 kam von Pharmingen oder R & D.
Kinaseexpression der Jak-Familie. Jak3, Tyk2 und Jak2-Kinase-Domänen mit N-terminaler "Flag"-Affinitätsmarkern wurden exprimiert in Sf9-Zellen unter Anwendung von Baculovirus-Standardmethoden. Das Human-Jak3-Gen wurde bereitgestellt von Dr. John J. O'Shea (NIH). Das Human-Tyk2-Gen wurde bereitgestellt von Dr. Sandra Pellegrini (Institut Pasteur). Die Human-Jak2-Kinasedomäne wurde geklont aus der Genbank MOLT4 cDNA (Clonetech).
Assay auf Proteinkinaseaktivität der Jak-Familie. Die Tyrosin-Kinaseaktivität wurde gemessen durch Detektion des Tyrosin-phosphorylierten Peptid-aminihexanoyl-biotin-EQEDEPEGDYFEWLE-NH₂ (S, nachfolgend) detektiert mit Hilfe der homogenen zeitaufgelösten Fluoreszens (HTRF) unter Verwendung eines Europium-markierten Antikörpers auf Phosphotyrisin (pY20). Die Reaktion der katalylierten Phosphorylierung des Jak3 (JH1) wurde ausgeführt in Kinase-Reaktionspuffer (KB) (50 mMol Hepes pH 7,0, 0,01M MgCl₂, 1 mMol DTT, 1 mg/ml BSA) 1 µMol S und 200 pMol Jak3 (JH1). Die Reaktionen wurden bei Umgebungstemperaturen ausgeführt und mit einem gleichen Volumen von Abschreckpuffer (QB) (50 mMol Hepes pH 7,0, 50 mMol EDTA, 100 mMol KF) abgeschreckt. Die abgeschreckten Reaktionsmischungen wurden gemischt mit einem gleichen Volumen von 0,5 µMol SA.APC-Konjugat und 0,6 nMol Eu.K-konjugiertem pY20. Diese Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für mindestens 60 Minuten und vor Detektion der HTRF inkubiert.
Cellulare Proliferationsassays. CTLL-2-Zellen (ATCC) wurden in 6-%iger T-stim-Kulturanreicherung (Quelle für IL2) in RPMI-1640 angereichert mit 10 % fetalem Rinderserum, 1 mMol Natriumpyruvat, 50 µMol β-Mercaptoethanol, 1,4 mMol L-Glutamin, 10 mMol HEPES, 1 mg/ml Dextrose, 0,04 mMol essentielle Aminosäuren, 0,02 mMol nichtessentielle Aminosäuren, Penicillin und Streptomycin (H10) gehalten.
Am Tag vor der Verwendung in dem Proliferationsassay wurden die Zellen gewaschen und erneut in 0,2 % T-stim mit einer Zellkonzentration von 5 × 10⁵ pro ml suspendiert. Am nächsten Tag wurden die Zellen gewaschen und mit 0,2 bis 1 × 10⁵ Zellen/Mulde in einer 96 Mulden-Gewebekulturplatte (CoStar) aufgezogen und 0,05 ng/ml Maus-Rekombinant-IL2 (Pharmingen) mit oder ohne eine Testverbindung oder 20 ng/ml PMA (Sigma) und 1 µCi/Mulde [³H]-Thymidin zugesetzt. Nach einer Aufzucht der Kultur über Nacht wurden die Zellen mit einer Glasfasermatte (Wallac) und einem Tomtek-Zellenernter geerntet. Die Tritium-Beteiligung wurde gemessen mit Hilfe der Flüssigkeitsszintilationszählung (Packard).

Claims

Eine Verbindung der Formel I:
wobei eine der
-Bindungen eine Doppelbindung ist und die andere eine Einfachbindung ist, Q N oder C ist, R¹ an das Stickstoffatom mit der verfügbaren Valenz gebunden ist und ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6 Alkenyl, C₃_₆-Cycloalkyl, Aryl-C_1-3 alkyl und Aryl, wobei das Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl und Aryl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus X, R² eine Gruppe ist, ausgewählt aus R¹, R³, R⁴, R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, X, C_2-6-Alkenyl und C_3-6-Cycloalkyl, wobei das Alkenyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus X, R⁵ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, Cy und Cy-C_1-3-Alkyl, wobei das Alkyl, Alkenyl und Cy gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus X, Cy ausgewählt ist aus Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl, X ausgewählt ist aus: (a) Halogen, (b) CN, (c) OR^a, (d) C_1-6-Perfluoralkyl, (e) C(O)R^a, (f) c(O)OR^a, (g) c(O)NR^bR^c, (h) NR^bR^c, (i) NHR^bNHR^b, (j) NHC(O)R^a, (k) NHC(O)OR^a, (l) Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R^x, (m) C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl oder Heterocyclyl, wobei Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R^x, und wobei das Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R^y, (n) Heterocyclyl, wobei das Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R^y, (o) S(O)_n R^a, wobei n 0, 1 oder 2 ist, und (p) SO₂ NHR^a, R^a, R^b und R^c unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_2-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Cy und Cy-C_1-3-Alkyl, wobei Cy gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, ausgewählt aus R^y, oder R^b und R^c zusammen mit dem/den Atom(en), an das/die sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring aus 4 bis 7 Elementen bilden, der 0-2 zusätzliche Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und N-R^e, enthält, R^e ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Cy und Cy-C_1-3-Alkyl, R^x ausgewählt ist aus Halogen, Phenyl, CN, NO₂, OH, OC_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyl, NH₂, NHC_1-6-Alkyl, N(C_1-6-Alkyl)₂, C(O)C_1-6-Alkyl, C(O)OC_1-6-Alkyl, C(O)NHC_1-6-Alkyl, C(O)N(C_1-6-Alkyl)₂, NHC(O)C_1-6-Alkyl, R^y eine Gruppe ist, ausgewählt aus R^x, Oxo, C_1-6-Alkyl, substituiert mit C_3-7-Cycloalkyl, und C(O)OCH₂-Phenyl, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycoalkyl und Aryl-C_1-3-alkyl, wobei Alkyl, Cycloalkyl und Aryl gegebenenfalls substituiert sind mit einer oder zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus X.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei R³ und R⁴ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen und Trifluormethyl.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Q C ist und einer der Reste R³ und R⁴ Halogen oder Trifluormethyl in der 9- Position ist und der andere H, Halogen oder Trifluormethyl ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei R⁵ ausgewählt ist aus C_1-6-Alkyl und Cy, wobei jedes gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus X.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei R⁵ Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus X.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Q C ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Q N ist.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von allergischen Störungen, Asthma oder Autoimmun- und anderen immunbezogenen Störungen, zur Immunsuppression, um eine Transplantatabstoßung zu verhindern, oder zur Behandlung neoplastischer Erkrankungen.