JP2017512778A - 新規なヘテロアリール化合物及び医薬としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
又は下記式1’:
(式中、
Aは、N及びCHからなる群より選択され、
Dは、CH、N、NHからなる群より選択され、
Eは、Cであり、
Tは、C及びNからなる群より選択され、
Gは、C及びNからなる群より選択され、
環1内の二重破線(点線)は各々、単結合又は二重結合より選択され、ただし、環1の全ての単結合及び二重結合は、それら全てが環2と一緒になって芳香族環系を形成するように構成され、
M、R3及びR1は、請求項1中のように定義される)
の新規な置換ヘテロアリール化合物に関する。本発明は更に、喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、紅斑性狼瘡、ループス腎炎及び関節リウマチからなる群より選択される疾患の処置のための、前記式1又は式1’の化合物に関する。
1.1 SYK阻害剤
本発明は、プロテインキナーゼSyk(脾臓チロシンキナーゼ)を阻害する新規な化合物、その調製物及び製剤、並びに医薬調製のためのその使用につき記載する。
1,6−ナフチリジンは、SYK阻害剤として知られている。例えば、米国特許第3928367号、米国特許第4017500号、米国特許第4115395号及び米国特許第4260759号は、抗真菌及び抗菌活性を有する5−アミノ−1,6−ナフチリジンを記載している。更に、国際公開公報第99/18077号は、セロトニンアンタゴニストとしての5−ピペラジニル−1,6−ナフチリジンを記載している。加えて、米国特許第7321041号は、SYK阻害剤としての置換1,6−ナフチリジンを記載しているが、これらの1,6−ナフチリジンは、本発明による化合物とは完全に異なる置換パターンを有する。国際公開公報第2011/092128号もまた、5及び7位で置換されている1,6−ナフチリジンを開示している。
・高度のSYK阻害(SYK阻害についての「低い」IC50値に反映されている)
・キナーゼAuroraBのごく低度の阻害(AURBの阻害についての「高い」IC50値に反映されている)
・キナーゼFLT−3の低度の阻害(FLT−3の阻害についての「高い」IC50値に反映されている)
・キナーゼGSK3βの低度の阻害(GSK3βの阻害についての「高い」IC50値に反映されている)
・それらがいずれも、中心の二環式ヘテロ芳香環系における、様々な中核的修飾を有し、
・それらがいずれも、式1又は式1’のE位に結合したメチル置換基を有し、かつ
・それらがいずれも、下記式T:
の残基、好ましくは下記式T’:
の残基を有する
が組み合わされているという点で、既知の1,6−ナフチリジン、キノロン、ピリド[3,4−b]ピラジン、イミダゾピリミジン及びトリアゾロピリミジンとは異なっている。
本発明は、下記式1:
(式中、
Aは、N及びCHからなる群より選択され、
Dは、CH、N、NHからなる群より選択され、
Eは、Cであり、
Tは、C及びNからなる群より選択され、
Gは、C及びNからなる群より選択され、
環1内の二重破線(点線)結合は各々、単結合又は二重結合より選択され、ただし、環1の全ての単結合及び二重結合は、それら全てが環2と一緒になって芳香族環系を形成するように構成され、
Mは、−CH2−、−O−、−NH−及び−N(C1−4−アルキル)−からなる群より選択され;
R3は、メチル及びエチルからなる群より選択され;
Hetは、
各々互いに独立にN、S及びOより選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する、5〜6員単環性ヘテロ環、及び
各々互いに独立にN、S及びOより選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する、9〜11員2環性ヘテロ環
からなる群より選択され;
Hetarylは、
各々互いに独立にN、S及びOより選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する、5〜6員単環性ヘテロ芳香環(heteroaromate)、及び
各々互いに独立にN、S及びOより選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する、9〜11員2環性ヘテロ芳香環
からなる群より選択され;
R1は、Het及びHetarylからなる群より選択され、場合により1個、2個又は3個の置換基Zにより更に置換されており;
Zは各々、−OH、オキソ、−CN、ハロゲン、−C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−C1−6−ハロアルキル、3〜7員シクロアルキル、Het、Hetaryl、−CO−N(CH3)2、−CO−NHCH3、−CO−NH2、−(C1−3−アルキレン)−O−(C1−3−アルキル)、−O−Hetからなる群より選択される置換基であって、場合により1個、2個又は3個の置換基Xにより更に置換されており、
Xは各々、ハロゲン、−OH、オキソ、−C1−4−アルキル、−O−C1−4−アルキル、−C1−4−ハロアルキル、−O−(C1−4−アルキレン)−Het、Het、Hetaryl、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2からなる群より選択され、
置換基Xは場合により、オキソ、−OH、ハロゲン及びC1−3−アルキルより選択される1個、2個又は3個の置換基により更に置換されている)
の化合物、及び前記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
(式中、残基A、D、E、T、G、Het、Hetaryl、R1及びR3は、前記で定義される通りである)
の前記化合物、及び前記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
Mは、−CH2−であり、
R3は、メチルであり、
R1は、Het及びHetarylからなる群より選択され、場合により1個、2個又は3個の置換基Zにより更に置換されており、
Zは各々、−OH、オキソ、−CN、ハロゲン、−C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−C1−6−ハロアルキル、3〜7員シクロアルキル、Het、Hetaryl、−CO−N(CH3)2、−CO−NHCH3、−CO−NH2、−(C1−3−アルキレン)−O−(C1−3−アルキル)、−O−Hetからなる群より選択される置換基であって、場合により1個、2個又は3個の置換基Xにより更に置換されており、
Xは各々、ハロゲン、オキソ、−C1−4−アルキル、−O−C1−4−アルキル、−C1−4−ハロアルキル、−O−(C1−4−アルキレン)−Het、Het、Hetaryl、−NH2からなる群より選択され、
置換基Xは場合により、オキソ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル及びtert−ブチル、より選択される1個、2個又は3個の置換基により更に置換されている化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
又は下記式1d’:
(式中、
Aは、N及びCHからなる群より選択され、
R1は、Het及びHetarylからなる群より選択され、場合により1個、2個又は3個の置換基Zにより更に置換されており;
Zは各々、−OH、オキソ、−CN、ハロゲン、−C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−C1−6−ハロアルキル、3〜7員シクロアルキル、Het、Hetaryl、−CO−N(CH3)2、−CO−NHCH3、−CO−NH2、−(C1−3−アルキレン)−O−(C1−3−アルキル)、−O−Hetからなる群より選択される置換基であって、場合により1個、2個又は3個の置換基Xにより更に置換されており、
Xは各々、ハロゲン、オキソ、−C1−4−アルキル、−O−C1−4−アルキル、−C1−4−ハロアルキル、−O−(C1−4−アルキレン)−Het、Het、−NH2からなる群より選択され、
置換基Xは場合により、オキソ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルより選択される1個、2個又は3個の置換基により更に置換されている)
の化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
Aは、CHであり、
R1は、
各々互いに独立にN、S及びOからなる群より選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有する、単環性5〜6員ヘテロ芳香環、又は、
各々互いに独立にN、S及びOからなる群より選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する、9〜11員2環性ヘテロ芳香環
のいずれかであり、
このR1残基は、分子の残りの部分と、C−原子又はN−原子のいずれかを介して結合しており、かつ場合により1個、2個又は3個の置換基Zにより更に置換されており、
Zは各々、−OH、オキソ、−CN、ハロゲン、−メチル、−エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−O−C1−6−アルキル、−C1−6−ハロアルキル、3〜7員シクロアルキル、Het、Hetaryl、−CO−N(CH3)2、−CO−NHCH3、−CO−NH2、−(C1−3−アルキレン)−O−(C1−3−アルキル)、−O−Hetからなる群より選択される置換基であって、場合により1個、2個又は3個の置換基Xにより更に置換されており、
Xは各々、ハロゲン、オキソ、−C1−4−アルキル、−O−C1−4−アルキル、−C1−4−ハロアルキル、−O−(C1−4−アルキレン)−Het、Het、−NH2からなる群より選択され、
置換基Xは場合により、オキソ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルより選択される1個、2個又は3個の置換基により更に置換されている化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
R1は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、フラニル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾピリジニル及びインドリルからなる群より選択され、
このR1残基は、分子の残りの部分と、C−原子又はN−原子のいずれかを介して結合しており、かつ場合により1個、2個又は3個の置換基Zにより更に置換されており、
Zは各々、−OH、オキソ、−CN、ハロゲン、−メチル、−エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−O−メチル、−O−エチル、O−プロピル、O−ブチル、−C1−3−ハロアルキル、3、4、5又は6員シクロアルキル、Het、Hetaryl、−CO−N(CH3)2、−CO−NHCH3、−CO−NH2、−(C1−3−アルキレン)−O−(C1−3−アルキル)、−O−Hetからなる群より選択される置換基であって、場合により1個、2個又は3個の置換基Xにより更に置換されており、
Xは各々、ハロゲン、オキソ、−C1−4−アルキル、−O−C1−4−アルキル、−C1−4−ハロアルキル、−O−(C1−4−アルキレン)−Het、Het、−NH2からなる群より選択され、
置換基Xは場合により、オキソ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルより選択される1個、2個又は3個の置換基により更に置換されている化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
又は下記式1e’:
(式中、
Aは、N及びCHからなる群より選択され、
R1は、Het及びHetarylからなる群より選択され、場合により1個、2個又は3個の置換基Zにより更に置換されており;
Zは各々、−OH、オキソ、−CN、ハロゲン、−C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−C1−6−ハロアルキル、3〜7員シクロアルキル、Het、Hetaryl、−CO−N(CH3)2、−CO−NHCH3、−CO−NH2、−(C1−3−アルキレン)−O−(C1−3−アルキル)、−O−Hetからなる群より選択される置換基であって、場合により1個、2個又は3個の置換基Xにより更に置換されており、
Xは各々、ハロゲン、オキソ、−C1−4−アルキル、−O−C1−4−アルキル、−C1−4−ハロアルキル、−O−(C1−4−アルキレン)−Het、Het、−NH2からなる群より選択され、
置換基Xは場合により、オキソ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルより選択される1個、2個又は3個の置換基により更に置換されている)
の化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
Aは、CHであり、
R1は、
各々互いに独立にN、S及びOからなる群より選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有する、単環式5〜6員ヘテロ芳香環、又は、
各々互いに独立にN、S及びOからなる群より選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する、9〜11員二環式ヘテロ芳香環
のいずれかであり、
このR1残基は、分子の残りの部分と、C−原子又はN−原子のいずれかを介して結合しており、かつ場合により1個、2個又は3個の置換基Zにより更に置換されており、
Zは各々、−OH、オキソ、−CN、ハロゲン、−メチル、−エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−O−C1−6−アルキル、−C1−6−ハロアルキル、3〜7員シクロアルキル、Het、Hetaryl、−CO−N(CH3)2、−CO−NHCH3、−CO−NH2、−(C1−3−アルキレン)−O−(C1−3−アルキル)、−O−Hetからなる群より選択される置換基であって、場合により1個、2個又は3個の置換基Xにより更に置換されており、
Xは各々、ハロゲン、オキソ、−C1−4−アルキル、−O−C1−4−アルキル、−C1−4−ハロアルキル、−O−(C1−4−アルキレン)−Het、Het、−NH2からなる群より選択され、
置換基Xは場合により、オキソ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルより選択される1個、2個又は3個の置換基により更に置換されている化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
R1は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、フラニル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾピリジニル及びインドリルからなる群より選択され、
このR1残基は、分子の残りの部分と、C−原子又はN−原子のいずれかを介して結合しており、かつ場合により1個、2個又は3個の置換基Zにより更に置換されており、
Zは各々、−OH、オキソ、−CN、ハロゲン、−メチル、−エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−O−メチル、−O−エチル、O−プロピル、O−ブチル、−C1−3−ハロアルキル、3、4、5又は6員シクロアルキル、Het、Hetaryl、−CO−N(CH3)2、−CO−NHCH3、−CO−NH2、−(C1−3−アルキレン)−O−(C1−3−アルキル)、−O−Hetからなる群より選択される置換基であって、場合により1個、2個又は3個の置換基Xにより更に置換されており、
Xは各々、ハロゲン、オキソ、−C1−4−アルキル、−O−C1−4−アルキル、−C1−4−ハロアルキル、−O−(C1−4−アルキレン)−Het、Het、−NH2からなる群より選択され、
置換基Xは場合により、オキソ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルより選択される1個、2個又は3個の置換基により更に置換されている化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
又は、請求項2記載の下記式1f’:
(式中、
R1は、Het及びHetarylからなる群より選択され、場合により1個、2個又は3個の置換基Zにより更に置換されており;
Zは各々、−OH、オキソ、−CN、ハロゲン、−C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−C1−6−ハロアルキル、3〜7員シクロアルキル、Het、Hetaryl、−CO−N(CH3)2、−CO−NHCH3、−CO−NH2、−(C1−3−アルキレン)−O−(C1−3−アルキル)、−O−Hetからなる群より選択される置換基であって、場合により1個、2個又は3個の置換基Xにより更に置換されており、
Xは各々、ハロゲン、オキソ、−C1−4−アルキル、−O−C1−4−アルキル、−C1−4−ハロアルキル、−O−(C1−4−アルキレン)−Het、Het、−NH2からなる群より選択され、
置換基Xは場合により、オキソ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルより選択される1個、2個又は3個の置換基により更に置換されている)
の化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
R1は、
各々互いに独立にN、S及びOからなる群より選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有する、単環式5〜6員ヘテロ芳香環、又は、
各々互いに独立にN、S及びOからなる群より選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する、9〜11員二環式ヘテロ芳香環
のいずれかであり、
このR1残基は、分子の残りの部分と、C−原子又はN−原子のいずれかを介して結合しており、かつ場合により1個、2個又は3個の置換基Zにより更に置換されており、
Zは各々、−OH、オキソ、−CN、ハロゲン、−メチル、−エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−O−C1−6−アルキル、−C1−6−ハロアルキル、3〜7員シクロアルキル、Het、Hetaryl、−CO−N(CH3)2、−CO−NHCH3、−CO−NH2、−(C1−3−アルキレン)−O−(C1−3−アルキル)、−O−Hetからなる群より選択される置換基であって、場合により1個、2個又は3個の置換基Xにより更に置換されており、
Xは各々、ハロゲン、オキソ、−C1−4−アルキル、−O−C1−4−アルキル、−C1−4−ハロアルキル、−O−(C1−4−アルキレン)−Het、Het、−NH2からなる群より選択され、
置換基Xは場合により、オキソ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルより選択される1個、2個又は3個の置換基により更に置換されている化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
R1は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、フラニル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾピリジニル及びインドリルからなる群より選択され、
このR1残基は、分子の残りの部分と、C−原子又はN−原子のいずれかを介して結合しており、かつ場合により1個、2個又は3個の置換基Zにより更に置換されており、
Zは各々、−OH、オキソ、−CN、ハロゲン、−メチル、−エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−O−メチル、−O−エチル、O−プロピル、O−ブチル、−C1−3−ハロアルキル、3、4、5又は6員シクロアルキル、Het、Hetaryl、−CO−N(CH3)2、−CO−NHCH3、−CO−NH2、−(C1−3−アルキレン)−O−(C1−3−アルキル)、−O−Hetからなる群より選択される置換基であって、場合により1個、2個又は3個の置換基Xにより更に置換されており、
Xは各々、ハロゲン、オキソ、−C1−4−アルキル、−O−C1−4−アルキル、−C1−4−ハロアルキル、−O−(C1−4−アルキレン)−Het、Het、−NH2からなる群より選択され、
置換基Xは場合により、オキソ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルより選択される1個、2個又は3個の置換基により更に置換されている化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。
下記式7:
下記式8:
及び
下記式11:
(式中、
E、D、G、T及びR1は、請求項1で定義される通りであり、
Halは、Cl又はBrであり、
PGは、ベンジル、1−フェニルエチル、1−(4−メトキシフェニル)エチルからなる群より選択される保護基である)
のものからなる群より選択される中間体化合物に言及する。
特に断らない限り、置換基はいずれも互いに独立である。例えば、ある数のC1−6−アルキル基が、ある基における可能な置換基である場合、例えば置換基が3個であれば、1−6−アルキル基は、互いに独立に、メチル、n−プロピル及びtert−ブチルを示し得る。
は、2−トリル、3−トリル、4−トリル及びベンジルを示し得る。
本発明による例はスキーム1、2又は3に示すようにして調製した。
Dは、N、NH、CHであり、
Gは、C又はNであり、
Tは、C又はNであり、
Eは、Cであり、
Halは、Br又はClであり、
Xは、−B(OH)2、−ボロン酸ピナコールエステル、−トリフルオロボラート又は−SnBu3であり、
PGは、保護基(例えば、ベンジル、1−フェニルエチル、1−(4−メトキシフェニル)エチル)であり、
R1は、本明細書において先に定義された通りである。
Dは、CH、N、NHであり、
Gは、C又はNであり、
Tは、C又はNであり、
Aは、CHはNであり、
Halは、Br又はClであり、
Xは、−B(OH)2、−ボロン酸ピナコールエステル、−トリフルオロボラート又は−SnBu3であり、
PGは、保護基(例えば、ベンジル、1−フェニルエチル、1−(4−メトキシフェニル)エチル)であり、
R1は、本明細書において先に定義された通りである。
4.1.1.スキーム1、2及び3からのラクタム2の合成
実施例84のための(R)−4−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−[(S)−1−(4−メトキシフェニル)−エチル]−ピロリジン−2−オン2.1及び実施例6及び34のための(R)−4−[(S)−1−ヒドロキシエチル]−1−[(S)−1−(4−メトキシフェニル)−エチル]−ピロリジン−2−オン2.2の合成
工程1:(1’R,3R/S)−1−(1’−(4−メトキシフェニルエチル)−5−オキソ−3−ピロリジンカルボン酸(ジアステレオ異性体の混合物)の合成
1−メチル−2−ピロリジノン 0.5L中、(R)−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチルアミン 100g及びイタコン酸 95gの懸濁液を、80℃に1時間加熱した。溶液を、120℃で更に4時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、脱塩水1.5Lに投入した。沈殿物を濾過し、脱塩水で洗浄し、50℃で乾燥させた。
収率:195g(定量的収率)、ジアステレオ異性体の混合物としての固体
分析(方法G):Rt:2.6分及び2.7分、(M+H)+:264
2−メチルテトラヒドロフラン 1.4L中、(1´R,3R/S)−1−(1´−(4−メトキシフェニルエチル)−5−オキソ−3−ピロリジンカルボン酸(ジアステレオ異性体の混合物) 285gの溶液に、20℃で、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI) 260gを添加した。懸濁液を、20℃で80分間撹拌した。エチルジイソプロピルアミン(DIPEA) 235mL及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 130gを添加した。懸濁液を、20℃で3時間撹拌した。冷却下に、4M 塩酸 850mLを添加した。有機相を分離し、1N 塩酸 500mLで2回洗浄した。水相を、酢酸エチル 500mLで2回再抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、減圧下に溶媒を蒸発させた。
収率:油状物としての、271g(理論値の82%)の(R/S)−N−メトキシ−5−オキソ−1−[(S)−1−(4−メトキシフェニル)−エチル]−ピロリジン−3−カルボキサミド(ジアステレオ異性体の混合物)
分析(方法H):Rt:11.1分(41面積%)及び13.8分(59面積%)、(M+H)+:307
2−メチルテトラヒドロフラン 1.4L中、(R/S)−N−メトキシ−5−オキソ−1−[(S)−1−(4−メトキシフェニル)−エチル]−ピロリジン−3−カルボキサミド(ジアステレオ異性体の混合物) 271gの冷却した溶液に、ジエチルエーテル中、3M メチルマグネシウムブロミド溶液 530mLを、温度を0℃未満に維持してゆっくり添加した。全て添加した後、温度を0℃で75分間維持し、次いで20℃まで加温した。懸濁液を、20℃で16時間撹拌した。冷却下に、4M 塩酸 650mLを添加した。有機相を分離し、飽和炭酸ナトリウム500mL及び飽和ブライン500mLで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、減圧下に溶媒を蒸発させた。
収率:油状物としての、188g(理論値の81%)の(R/S)−4−アセチル−1−[(S)−1−(4−メトキシフェニル)−エチル]−ピロリジン−2−オン(ジアステレオ異性体の混合物)
分析(方法H):Rt:7.4分及び9.6分、(M+H)+:262
ジアステレオ異性体の混合物である(R/S)−4−アセチル−1−[(S)−1−(4−メトキシフェニル)−エチル]−ピロリジン−2−オン 103gを、25℃で、1−ブタノール 155mLに溶解した。ベンジルトリメチルアンモニウム水酸化物(メタノール中、40%溶液) 18mLを添加した。溶液を25℃で30分間撹拌した。溶液を0℃に冷却した。沈殿が開始された。懸濁液を、0℃で15分間撹拌した。n−ヘプタン 100mLをゆっくり添加し、懸濁液を0℃で30分間撹拌した。n−ヘプタン 100mLの添加を4回繰り返し、次いで懸濁液の撹拌を0℃で30分間行った。沈殿物を単離し、n−ヘプタンで洗浄し、50℃で乾燥させた。
収率:77.1gのベージュ色の固体(理論値の75%)、ジアステレオアイソマー純度約95:5(方法H)
収率:68.7g(理論値の67%)の無色の固体、ジアステレオアイソマー純度>99:1
分析(方法H):Rt:6.8分,(M+H)+:262
ジアステレオ異性体の混合物である(R/S)−4−アセチル−1−[(S)−1−(4−メトキシフェニル)−エチル]−ピロリジン−2−オン 13.2gを、25℃で、1−ブタノール 18mLに溶解した。溶液を3℃に冷却し、(R)−4−アセチル−1−[(S)−1−(4−メトキシフェニル)−エチル]−ピロリジン−2−オン 100mgで処理した。得られた混合物を3℃で15分間撹拌し、この時点で、ベンジルトリメチルアンモニウム水酸化物(メタノール中、40%溶液) 2.3mLを添加した。溶液を、3℃で30分間撹拌した。n−ヘプタン 64mLを0〜3℃で1時間かけてゆっくり添加し、懸濁液を0℃で60分間撹拌した。沈殿物を単離し、n−ヘプタンで洗浄し、30℃で乾燥させた。
収率:10.6g(理論値の80%)のベージュ色の固体、ジアステレオアイソマー純度約98:2(方法H)
分析(方法H):Rt:6.8分、(M+H)+:262
ジクロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)−イリジウム(III)二量体94.6 mg及び(S,S)−N−(p−トルエンスルホニル)−1,2−ジフェニルエチレンジアミン[(R,R)−TsDPEN] 105mgを、アセトニトリル 20mLに溶解し、次いで25℃で、水 500mL中、(R)−4−アセチル−1−[(S)−1−(4−メトキシフェニル)−エチル]−ピロリジン−2−オン 50g及びギ酸ナトリウム 65gのスラリーに添加した。スラリーを60℃に加熱し、窒素を散布しつつこの温度で3時間撹拌した。反応物を60℃で酢酸イソプロピル 500mLを用いて希釈し、次いで周囲温度に冷却した。層を分離し、有機部を水 300mLで2回洗浄した。有機部を濃縮して、油状の固体とした。残留物を酢酸エチル及びヘキサンから3回結晶化させ、次いで真空オーブン中、窒素気流下に30℃で乾燥させた。
25.4gのベージュ色の固体、ジアステレオアイソマー純度>99:1
ジクロロ(ペンタメチルシクロペンタジエニル)−イリジウム(III)二量体 9.46mg及び(R,R)−N−(p−トルエンスルホニル)−1,2−ジフェニルエチレンジアミン[(R,R)−TsDPEN] 10.52mgを、アセトニトリル 1mLに溶解し、次いで25℃で、水 50mL中、(R)−4−アセチル−1−[(S)−1−(4−メトキシフェニル)−エチル]−ピロリジン−2−オン 5g及びギ酸ナトリウム 6.5gのスラリーに添加した。スラリーを60℃に加熱し、窒素を散布しつつこの温度で3時間撹拌した。反応物を60℃で酢酸イソプロピル 50mLを用いて希釈し、次いで周囲温度に冷却した。層を分離し、有機部を水 20mLで洗浄した。有機部を濃縮して、油状物とした。油状物を還流下で酢酸イソプロピル 8mLに溶解した。溶液を周囲温度に冷却し、ここで結晶化が起こった。混合物を、周囲温度でヘプタン 10mLを滴下して希釈した。混合物を30分間撹拌した。固体を濾過により回収し、20体積%ヘプタン中酢酸イソプロピル溶液で洗浄し、真空オーブン中、窒素気流下に55℃で乾燥させた。3.82gのベージュ色の固体、ジアステレオアイソマー純度99:1
分析(方法I):Rt:12.9分、(M+H)+:264
(R)−4−[(S)−1−ヒドロキシエチル]−1−[(S)−1−(4−メトキシフェニル)−エチル]−ピロリジン−2−オン2.220.0g、p−トルエンスルホニルクロリド 21.67g及びN,N−ジメチルピリジン−4−アミン 0.92gの混合物に、ピリジン 42mL及びジクロロメタン(DCM) 42mLを添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下に34℃で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、水及び2M 塩酸で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を酢酸イソプロピル及びn−ヘプタンに取り込んだ。沈殿物を濾別し,n−ヘプタン/酢酸イソプロピルで洗浄し、乾燥させて、[(1S)−1−[(3R)−1−[(1S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−5−オキソ−ピロリジン−3−イル]エチル]4−メチルベンゼンスルホナート2.319.83gを固体として生成した。
分析:HPLC−MS:Rt=0.680分(方法J)、M+H=418
X.1.2.1.R1−Hal3の合成
実施例6、34及び84のための4−ブロモ−1−tert−ブチルピラゾール3.1の合成
工程1:1−tert−ブチル−ピラゾールの合成
エタノール 230mL中、1,1,3,3−テトラメトキシ−プロパン 34.48g及びtert−ブチルヒドラジン塩酸塩 26.20gの撹拌下の混合物に、温度50℃未満で濃塩酸 40.0mLを滴下し、次いで混合物を還流下に2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。蒸留により溶媒をほぼ除去し、水性残留物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた水相を10N 水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1−tert−ブチルピラゾール 21.90gを油状物として生成した。
分析:HPLC−MS:Rt=0.412分(方法A)、M+H=125
DCM 150mL中、1−tert−ブチルピラゾール 21.9gの混合物に、0℃と10℃の間の温度でN−ブロモスクシンイミド 31.5gを少量ずつ加えた。得られた混合物を30分間撹拌し、反応混合物を周囲温度に至るに任せた。沈殿物を濾別し、DCMで洗浄した。合わせた有機抽出物を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、4−ブロモ−1−tert−ブチルピラゾール 34.0gを油状物として生成した。
分析:HPLC−MS:Rt=1.35分(方法B)、M+H=203/205
実施例、6、34及び84のための1−tert−ブチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール4.19の合成
撹拌下の、THF 230mL中、4−ブロモ−1−tert−ブチル−ピラゾール3.1 50gの混合物に、アルゴン雰囲気下、−60℃未満の温度で、2.5M n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中) 100mLを滴下し、次いで、混合物をこの温度で5分間撹拌した(これを、−60℃未満の温度で、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン 52mLを滴下する前に行った)。反応混合物を周囲温度に至るに任せた。混合物を氷浴で冷却し、水性リン酸緩衝溶液及び水で希釈し、2M 水性塩酸で中和した。蒸留により有機溶媒を除去し、残留物をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、1−tert−ブチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール 44.26gを固体として生成した。
分析:HPLC−MS:Rt=0.904分(方法F)、M+H=251
実施例84のための5,7−ジクロロ−2−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン(5.2)の合成
5.2は、国際公開公報第WO2008/113469号に従って合成した。
DCM 40mL中、4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニルピリミジン 10.0g及びヒドラジン一水和物 10.1mLの溶液を、0℃で一晩、室温で2日間撹拌した。沈殿物を濾別し、DCMで洗浄し、乾燥させて(6−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジン 10.0gを固体として与えた。
分析:HPLC−MS:Rt=0.30分(方法J)、M+H=191
オルト酢酸トリエチル 12mL及び氷酸(glacial acid) 10.7mL中、(6−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジン 2.35gの溶液を、1時間還流した。蒸留により溶媒を除去し、残留物をrpHPLC(XbridgeC18、アセトニトリル/水、アンモニア)により精製して、凍結乾燥後に7−クロロ−2−メチル−5−メチルスルファニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン 870mgを固体として生成した。
分析:HPLC−MS:Rt=0.40分(方法C)、M+H=215
メタノール 35mL中、7−クロロ−2−メチル−5−メチルスルファニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン 1.67gの溶液に、水酸化カリウム水溶液(40%) 3.13mLを添加し、次いで混合物を室温で10分間撹拌し、蒸留により溶媒を除去した。残留物を水に取り込み、4M 水性塩酸で中性のpHを調整した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて7−クロロ−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−オール 1.25gを固体として生成した。
分析:HPLC−MS:Rt=0.23分(方法J)、M+H=185
オキシ塩化リン 19.15mL中、7−クロロ−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−オール 600mg及びN、N−ジエチルアニリン 103.5μLの混合物を、100℃で2時間撹拌した。蒸留により溶媒を除去し、残留物を水に取り込んだ。飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水性リン酸緩衝溶液で中性のpHを調整した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、ジエチルエーテル及び石油(petroleum)でトリチュレートして、5,7−ジクロロ−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン5.2504mgを固体として生成した。
分析:HPLC−MS:Rt=0.403分(方法J)、M+H=203
工程1:1−アミノ−3−ブロモ−5−メトキシピリジニウム−2,4−ジニトロフェノラートの合成
アセトニトリル 40mL中、3−ブロモ−5−メトキシ−ピリジン 3.0g及びO−(2,4−ジニトロ−フェニル)−ヒドロキシルアミン 3.34gの混合物を、50℃で2日間、次いで80℃で4時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に至るに任せ、TBMEで希釈した。沈殿物を濾別し、TBMEで洗浄し、乾燥させて1−アミノ−3−ブロモ−5−メトキシピリジニウム−2,4−ジニトロフェノラート 4.24gを固体として生成した。
分析:1H−NMR(DMSO−d6,500MHz):δ=8.7(t,J=1.3Hz,1H),8.63−8.55(m,2H),8.44−7.99(m,3H),7.76(dd,J=9.8,3.2Hz,1H),6.30(d,J=9.8Hz,1H),3.97(s,3H)
DMF 42.4mL中、1−アミノ−3−ブロモ−5−メトキシピリジニウム−2,4−ジニトロ−フェノラート 4.24g及び炭酸カリウム 3.02gの混合物に、ブタ−2−イン酸メチルエステル 1.49mLを添加した。反応混合物を45℃で18時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に至るに任せ、次いで水で希釈し、酢酸エチル/ヘプタン(1:1)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/TBME/酢酸エチル)で精製して、6−ブロモ−4−メトキシ−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチルエステル 1.95gを固体として与えた。
分析:HPLC−MS:Rt=2.94分(方法R)、M+H=299/301
臭化水素(48%水溶液) 3.51mL中、6−ブロモ−4−メトキシ−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチルエステル 2.34gの混合物を、封管中、150℃で8時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に至るに任せ、次いで水で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して混合物を後処理し、次いで酢酸エチルでの抽出を行った。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル/メタノール)により精製して、6−ブロモ−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−オール10.31.54g(HPLCで73%)を固体として与えた。
分析:HPLC−MS:Rt=1.63分(方法K)、M+H=227/229
実施例84のための(4R)−4−[(1R)−1−[(7−クロロ−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−イル)オキシ]エチル]−1−[(1S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]ピロリジン−2−オン6.2の合成
DMA 7.5mL中、(R)−4−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−[(S)−1−(4−メトキシフェニル)−エチル]−ピロリジン−2−オン2.1537mgの混合物に、室温でNaH 49mgを添加した。得られた混合物を室温で10分間撹拌した(これを、5,7−ジクロロ−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン5.2 414mgを添加する前に行った)。得られた混合物を室温で2時間、40℃で2時間撹拌した。更なるNaH 49mgを添加し、反応混合物を40℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗物質をrpHPLC(XbridgeC18、アセトニトリル/水、アンモニア)により精製して、凍結乾燥後に(4R)−4−[(1R)−1−[(7−クロロ−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−イル)オキシ]エチル]−1−[(1S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]ピロリジン−2−オン6.2251mgを固体として生成した。
分析:HPLC−MS:Rt=0.55分(方法C)、M+H=430
この中間体は、(4R)−4−[(1R)−1−(6−ブロモ−2−メチル−インダゾール−4−イル)オキシエチル]ピロリジン−2−オン7.5の調製に従って、6−ブロモ−2−メチル−ピラゾロ[1、5−a]ピリジン−4−オール10.3から二段階で調製した。
分析:HPLC−MS:Rt=1.67分(方法K)、M+H=338/340
(4R)−4−[(1R)−1−[[6−(1−tert−ブチルピラゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル]オキシ]エチル]ピロリジン−2−オン(実施例6)の合成
工程1:1−ベンジル−4−ベンジルオキシ−6−(1−tert−ブチルピラゾール−4−イル)−2−メチル−ベンゾイミダゾールの合成
ジオキサン中、1−ベンジル−4−ベンジルオキシ−6−ブロモ−2−メチル−ベンゾイミダゾール 730mg、1−tert−ブチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル) 538mg及び1、1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(DCMとの錯体(1:1)) 146 mgの混合物に、2M 炭酸ナトリウム水溶液 2.69mLを添加した。反応混合物をマイクロ波照射下に120℃で30分間撹拌し、次いでAgilent PL-チオール MP-SPE樹脂を通じて濾過し、メタノールで洗浄した。蒸留により溶媒を除去し、残留物をDCMに取り込み、水で洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル/メタノールに溶解し、rp−SiO2を通じて濾過し、MeOHで洗浄した。蒸留により溶媒を除去し、残留物をrpHPLC(XbridgeC18、アセトニトリル/水、アンモニア)により精製して、凍結乾燥後に1−ベンジル−4−ベンジルオキシ−6−(1−tert−ブチルピラゾール−4−イル)−2−メチル−ベンゾイミダゾール 217mgを固体として生成した。
分析:HPLC−MS:Rt=0.76分(方法A)、M+H=451
酢酸エチル 5mL中、1−ベンジル−4−ベンジルオキシ−6−(1−tert−ブチルピラゾール−4−イル)−2−メチル−ベンゾイミダゾール 200mg及びパラジウム(炭素上) 200mgの混合物を、室温下、1.01バールで7時間水素化した。濾過により触媒を除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて、1−ベンジル−6−(1−tert−ブチルピラゾール−4−イル)−2−メチル−ベンズイミダゾール−4−オール 160mg(HPLCで90%)を固体として生成した。
分析:HPLC−MS:Rt=0.99分(方法L)、M+H=361
DMF 2mL中、1−ベンジル−6−(1−tert−ブチルピラゾール−4−イル)−2−メチル−ベンズイミダゾール−4−オール 130mg、[(1S)−1−[(3R)−1−[(1S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−5−オキソ−ピロリジン−3−イル]エチル]4−メチル−ベンゼンスルホナート2.3166mg及び炭酸カリウム 150mgの混合物を、60℃で16時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に至るに任せ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をrpHPLC(XbridgeC18、アセトニトリル/水、アンモニア)により精製して、凍結乾燥後に(4R)−4−[(1R)−1−[1−ベンジル−6−(1−tert−ブチルピラゾール−4−イル)−2−メチル−ベンズイミダゾール−4−イル]オキシエチル]−1−[(1S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]ピロリジン−2−オン 42mgを固体として生成した。
分析:HPLC−MS:Rt=1.30分(方法L)、M+H=606
エタノール 3mL中、(4R)−4−[(1R)−1−[1−ベンジル−6−(1−tert−ブチルピラゾール−4−イル)−2−メチル−ベンズイミダゾール−4−イル]オキシエチル]−1−[(1S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]ピロリジン−2−オン 42mg、パラジウム(炭素上) 42 mg及び氷酢酸 140μLの混合物を、室温下、1バールで5.5時間水素化した。濾過により触媒を除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて、(4R)−4−[(1R)−1−[[6−(1−tert−ブチルピラゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル]オキシ]エチル]−1−[(1S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]ピロリジン−2−オン 14mgを生成した。
分析:HPLC−MS:Rt=0.86分(方法F)、M+H=516
TFA 200μL中、(4R)−4−[(1R)−1−[[6−(1−tert−ブチルピラゾール−4−イル)−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−4−イル]オキシ]エチル]−1−[(1S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]ピロリジン−2−オン 14mgの混合物を、70℃で5時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈して濾過し、rpHPLC(SunfireC18、アセトニトリル/水、TFA)により精製して、凍結乾燥後に実施例6 7mgを固体として生成した。
分析:HPLC−MS:Rt=0.425分(方法S)、M+H=382
エタノール(80%、含トルエン) 1.50mL中、(4R)−4−[(1R)−1−(6−ブロモ−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)オキシエチル]ピロリジン−2−オン7.6100mg、1−tert−ブチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール4.19111mg及び1,1’−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド 10.4mgの混合物に、2M 炭酸ナトリウム水溶液 443μLを添加した。得られた混合物を、95℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル/メタノール)及びrpHPLCにより精製して、実施例34 73mg(収率:65%)を生成した。
分析:HPLC−MS:Rt=2.63分(方法R)、M+H=382
1H−NMR(DMSO,500MHz)δ=1.29(3H,d,J=6.1Hz),1.55(9H,s),2.16-2.33(2H,m),2.34(3H,s),2.75(1H,h,J=8.0Hz),3.10(1H,dd,J=9.7,6.5Hz),3.38(1H,t,J=9.1Hz),4.77(1H,p,J=5.9Hz),6.31(1H,s),6.91(1H,s),7.58(1H,s),7.96(1H,s),8.35(1H,s),8.50(1H,s)
工程1:(4R)−4−[(1R)−1−[[7−(1−tert−ブチルピラゾール−4−イル)−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−イル]オキシ]エチル]−1−[(1S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]ピロリジン−2−オンの合成
ジオキサン 1mL中、(4R)−4−[(1R)−1−[(7−クロロ−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−イル)オキシ]エチル]−1−[(1S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]ピロリジン−2−オン7.280mg、1−tert−ブチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)4.1956mg、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(DCMとの錯体(1:1)) 15.2 mg及び2M 炭酸ナトリウム水溶液 280μLの混合物を、マイクロ波照射下に120℃で25分間撹拌した。更なる1−tert−ブチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル) 14mgを添加し、反応混合物をマイクロ波照射下に120℃で10分間撹拌した。反応混合物をAgilent PL-チオール MP-SPEを通じて濾過し、メタノールで洗浄し、rpHPLC(XbridgeC18、アセトニトリル/水、アンモニア)により精製して、凍結乾燥後に(4R)−4−[(1R)−1−[[7−(1−tert−ブチルピラゾール−4−イル)−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−イル]オキシ]エチル]−1−[(1S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]ピロリジン−2−オン8.282mgを油状物として生成した。
分析:HPLC−MS:Rt=0.60分(方法C)、M+H=518
TFA 1.13mL中、(4R)−4−[(1R)−1−[[7−(1−tert−ブチルピラゾール−4−イル)−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−イル]オキシ]エチル]−1−[(1S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]ピロリジン−2−オン8.289mg及びアニソール 319μLの混合物を、80℃で2.25時間撹拌した。反応混合物を濾過し、rpHPLCにより精製して、凍結乾燥後に実施例84 31mgを固体として生成した。
分析:HPLC−MS:Rt=0.42分(方法X)、M+H=384
先行の合成スキームに従って調製した実施例化合物を、以下のクロマトグラフィー法及び/又はNMR分光分析法により特徴付けした。
4.5.1.クロマトグラフィー法(HPLC−MS法)
方法A:
溶離液A:水/0.2% KH2PO4 pH=3
溶離液B:アセトニトリル
時間[分] %A %B 流速[ml/分]
0.00 80 20 1.50
5.00 20 80 1.50
8.00 20 80 1.50
使用した固定相は、Inertsil C8-3(ジーエルサイエンス)、5μm;寸法:100×4.0mm(カラム温度:30℃で一定)であった。検出はUV220nmであった。
溶離液A:ヘキサン
溶離液B:2−プロパノール
時間[分] %A %B 流速[ml/分]
00.00 90 10 1.0
20.00 90 10 1.0
使用した固定相は、Chiralpak AD-H(ダイセル)、5μm;寸法:150×4.6mm(カラム温度:10℃で一定)であった。検出はDAD225nmであった。
溶離液A:ヘキサン
溶離液B:2−プロパノール
時間[分] %A %B 流速[ml/分]
00.00 90 10 1.0
25.00 90 10 1.0
使用した固定相は、Chiralpak AD-H(ダイセル)、5μm;寸法:150×4.6mm(カラム温度:10℃で一定)であった。検出はDAD225nmであった。
カラム:Waters Atlantis dC18(2.1×50mm、3μmカラム)
流速:1mL/分
溶媒A:0.1%ギ酸/水
溶媒B:0.1%ギ酸/アセトニトリル
注入体積:3μL
カラム温度:40℃
UV検出波長:215nm
溶離液:0〜2.5分間、95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定勾配;2.5〜2.7分間、100%溶媒B;2.71〜3.0分間、95%溶媒A+5%溶媒B
Waters LCT Premier、QTof micro、ZQ又はShimadzu LCMS2010EVを用いるMS検出
Waters 2996 フォトダイオードアレイ、Waters 2998 フォトダイオードアレイ、Waters 2487 UV又はShimadzu SPD-M20A PDAを用いるUV検出
カラム:Waters SymmetryShield RP8(2.1×50mm、3.5μmカラム)
流速:1mL/分
溶媒A:0.1%ギ酸/水
溶媒B:0.1%ギ酸/アセトニトリル
注入体積:3μL
カラム温度:40℃
UV検出波長:215nm
溶離液:0〜2.2分間、95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定勾配;2.2〜2.7分間、100%溶媒B;2.71〜3.0分間、95%溶媒A+5%溶媒B
Waters LCT Premier、QTof micro、ZQ又はShimadzu LCMS2010EVを用いるMS検出
Waters 2996 フォトダイオードアレイ、Waters 2998 フォトダイオードアレイ、Waters 2487 UV又はShimadzu SPD-M20A PDAを用いるUV検出
カラム:Supelco Ascentis Express(2.1×30mm、2.7μmカラム)
流速:1mL/分
溶媒A:0.1%ギ酸/水
溶媒B:0.1%ギ酸/アセトニトリル
注入体積:3μL
カラム温度:40℃
UV検出波長:215nm
溶離液:0〜1.5分間、95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定勾配;1.5〜1.6分間、100%溶媒B;1.60〜1.61分間、100%溶媒Bから95%溶媒A+5%溶媒Bへの一定勾配;1.61〜2.00分間、95%溶媒A+5%溶媒B
Waters LCT Premier、QTof micro、ZQ又はShimadzu LCMS2010EVを用いるMS検出
Waters 2996 フォトダイオードアレイ、Waters 2998 フォトダイオードアレイ、Waters 2487 UV又はShimadzu SPD-M20A PDAを用いるUV検出
カラム:Atlantis d C18;50×3mm;3μ
流速:0.6ml/分
溶媒A:水中0.1%ギ酸
溶媒B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
注入体積:5μL
カラム温度:35℃
UV検出波長:スペクトルのλmax(200〜400nmの領域を走査)
溶離液:0〜3.5分間、95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定勾配;3.5〜3.8分間、100%溶媒B;3.8〜3.9分間、100%溶媒Bから95%溶媒A+5%溶媒Bへの一定勾配;3.9〜4.5分間、95%溶媒A+5%溶媒B
Waters 3100、SQ detectorを用いるMS検出、ES +ve及び−veモード(コーン電圧:30V、キャピラリー電圧3.0KV)
Waters 2996 フォトダイオードアレイを用いるUV検出
カラム:Phenomenex Kinetex-XB C18(2.1×100mm、1.7μmカラム)
流速:0.6ml/分
溶媒A:0.1%ギ酸/水
溶媒B:0.1%ギ酸/アセトニトリル
注入体積:3μL
カラム温度:40℃
UV検出波長:215nm
溶離液:0〜5.3分間、95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定勾配;5.3〜5.8分間、100%溶媒B;5.80〜5.82分間、100%溶媒Bから95%溶媒A+5%溶媒Bへの一定勾配;5.82〜7分間、95%溶媒A+5%溶媒B
Waters SQDを用いるMS検出
Waters Acquity フォトダイオードアレイを用いるUV検出
カラム:Phenomenex Gemini C18(2.0mm×100mm、3μmカラム)
流速:0.5ml/分
溶媒A:2mM 炭酸水素アンモニウム(水酸化アンモニウム/水でpH10に調節)
溶媒B:アセトニトリル
注入体積:3μL
カラム温度:40℃
UV検出波長:215nm
溶離液:0〜5.5分間、95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定勾配;5.5〜5.9分間、100%溶媒B;5.90〜5.92分間、100%溶媒Bから95%溶媒A+5%溶媒Bへの一定勾配;5.92〜9.00分間、95%溶媒A+5%溶媒B
カラム:Waters Atlantis dC18(2.1×100mm、3μmカラム)
流速:0.6ml/分
溶媒A:0.1%ギ酸/水
溶媒B:0.1%ギ酸/アセトニトリル
注入体積:3μL
カラム温度:40℃
UV検出波長:215nm
溶離液:0〜5分間、95%溶媒A+5%溶媒Bから100%溶媒Bへの一定勾配;5〜5.4分間、100%溶媒B;5.4〜5.42分間、100%溶媒Bから95%溶媒A+5%溶媒Bへの一定勾配;5.42〜7.00分間、95%溶媒A+5%溶媒B
Waters LCT Premier、QTof micro、ZQ又はShimadzu LCMS2010EVを用いるMS検出
Waters 2996フォトダイオードアレイ、Waters 2998フォトダイオードアレイ、Waters 2487 UV又はShimadzu SPD-M20A PDAを用いるUV検出
Bruker DRX 500MHz NMRの構成
高性能デジタルNMRスペクトロメーター、2チャンネルマイクロベイ(microbay)コンソール及びTopspin version 1.3を実行するWindows XPホストワークステーション
以下のものを備える:
・Oxford instruments製マグネット、11.74テスラ(プロトン共鳴周波数500MHz)
・B-VT 3000温度コントローラー
・2Dパルスシーケンスの高速取得のためのGRASP IIグラジエント分光アクセサリー(gradient spectroscopy accessory)
・グラジエントシミング(gradient shimming)のための重水素ロックスイッチ
・チューニング及びマッチングが自動化されている5mmブロードバンド逆配置二重共鳴プローブ(Broad Band Inverse geometry double resonance probe)(BBI ATMA)。2Hロック及びシールドしたz−グラジエントコイルを備え、パルシング/15N及び31Pの周波数範囲の核をデカップリングした1H観測を可能にする。
高性能1ベイ(one bay)Bruker 400MHzデジタル2チャンネルNMRスペクトロメーターコンソール及びXwinNMR version 3.5を実行するWindows(登録商標)XPホストワークステーション
以下のものを備える:
・Oxford instruments製マグネット、9.39テスラ(プロトン共鳴周波数400MHz)
・B-VT 3300可変温度コントローラーユニット
・2Hロックを備える、1H、13C、19F及び31Pを観測するための4核(QNP)切り替え可能プローブ
高性能デジタルNMRスペクトロメーター、2チャンネル1ベイコンソール及びTopspin version 2.1 PL6を実行するLinux(登録商標)ホストワークステーション
以下のものを備える:
・Bruker-Biospin AVANCE III 500Aマグネット、11.75テスラ(プロトン共鳴周波数500MHz)
・B-VT 3000温度コントローラー
・15N及び31Pの範囲、また1Hデカップリングでの19Fをカバーする、デジタルチューニング付き5mm多核ブロードバンドフッ素観測(BBFO)プローブ
高性能デジタルNMRスペクトロメーター、2チャンネルマイクロベイコンソール及びTopspin version 2.1 PL6を実行するLinux(登録商標)ホストワークステーション
以下のものを備える:
・Bruker-Biospin AVANCE III DPX400Cマグネット、9.40テスラ(プロトン共鳴周波数400MHz)
・B-VT 3200可変温度コントローラーユニット
・15N及び31Pの範囲、また1Hデカップリングでの19Fをカバーする、デジタルチューニング付き5mm多核ブロードバンドフッ素観測(BBFO)プローブ
以降の実施例は、前記の合成方法と同様にして調製した。これらの化合物は、SYK阻害剤として適切であり、SYK阻害に関し、1μmol以下のIC50値を有する。加えて、これらの化合物は、非常に良好なSYK選択性を示し、これは、Aurora B(AURB)、FLT−3及びGSK 3βといった他のキナーゼは全く、又はほぼ全く阻害されない(SYKは効果的に阻害されるが)ことを意味する。従って、これら本発明の有効なSYK阻害剤の望ましくない副作用は、最小限に抑えられている。
組換えヒトSyk(アミノ酸342−635)を、N−末端GSTタグとの融合タンパク質として発現させ、アフィニティ精製し、保存緩衝液(25mM HEPES pH7.5;25mM MgCl2;5mM MnCl2;50mM KCl;0.2% BSA;0.01% CHAPS;100μM Na3VO4;0.5mM DTT、10%グリセリン)中、濃度約50〜100μMで使用まで−80℃で凍結した。
試験化合物を濃度10mMで100%DMSOに溶解し、DMSOで濃度1mMに希釈した。100%DMSOで段階希釈を行う。全ての物質について、試験緩衝液(25mM HEPES pH7.5;25mM MgCl2;5mM MnCl2;50mM KCl;0.2% HSA;0.01% CHAPS;100μM Na3VO4;0.5mM DTT)で更なる希釈を行った。希釈段階及び濃度範囲は、必要に応じて適応させた。これらの希釈液のアリコート7μLを、384ウェルOptiplate(Perkin Elmer, # 6007290)に移した。GST−Sykを試験緩衝液で12nMに希釈し、この希釈液5μLをキナーゼ試験に用いた(Sykの最終濃度=総体積15μL中4nM)。室温で15分間のインキュベーションの後、試験緩衝液中、750nM ATPと100μg/mLポリ(L−グルタミン酸 L−チロシン 4:1)(Fluka # 81357)の混合物3μLを各ウェルに添加し、室温で更に60分間インキュベーションを続けた。
前記リーダーの出力ファイルは、ウェル数及び測定された相対光量単位(relative light units)(RLU)を含むcsvファイルである。データ評価及び計算のため、陰性対照の測定値を100% ctrlに設定し、陽性対照の測定値を0% ctrlに設定した。これらの数値に基づき、Assay Explorerソフトウェア(Accelrys)を用いて、各物質濃度の測定値についての%値を計算した。通常、計算された% ctrl値は0%と100%の値の間であるが、個々の場合において、ばらつき又は化合物の特性に基づき、これらの限界値外になることもある。IC50値は、Assay Explorerソフトウェアを用いて% ctrl値から計算した。計算:[y=(a−d)/(1+(x/c)^b)+d] a=低い値、d=高い値;x=濃度(M);c=IC50(M);b=hill;y=% ctrl
組換えヒトAurora B(アミノ酸1−344、クローン番号DU1773、分子量40.2kDa、ダンディー大学)を、N−末端Hisタグとの融合タンパク質として発現させ、アフィニティ精製し、保存緩衝液(50mM トリス−HCl pH8;25mM Na−β−グリセロリン酸;0.1mM EGTA;150mM NaCl;0.03% Brij-35;1mM DTT及び10% グリセリン)中、濃度約0.25〜0.5mg/mlで使用まで−80℃で凍結した。
試験化合物を濃度10mMで100%DMSOに溶解し、DMSOで濃度5mMに希釈した。100%DMSOで、1:10の段階で段階希釈を行う。全ての物質について、濃度が最終試験濃度の2.5倍超(化合物の最終濃度:50μM〜0.005nM)に達するまで、試験緩衝液(50mM Hepes、pH7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、60μM Ultra Pure ATP、0.01% Brij35、0.1% BSA、5mM β−グリセロリン酸)で更なる希釈を行った。これらの希釈液のアリコート4μLを、384ウェルOptiplate(Perkin Elmer, # 6007290)に移した。His−Aurora Bを試験緩衝液で125nMに希釈し、この希釈液4μLをキナーゼ試験に用いた(Aurora Bの最終濃度=総体積10μL中50nM)。室温で15分間のインキュベーションの後、試験緩衝液中、250μM 基質([LRRLSLGLRRLSLGLRRLSLGLRRLSLG];ダンディー大学)2μLを各ウェルに添加し、室温で更に60分間インキュベーションを続けた。
前記リーダーの出力ファイルは、ウェル数及び測定されたRLUを含むcsvファイルである。データ評価及び計算のため、陰性対照の測定値を100% ctrlに設定し、陽性対照の測定値を0% ctrlに設定した。これらの数値に基づき、Assay Explorerソフトウェア(Accelrys)を用いて、各物質濃度の測定値についての%値を計算した。通常、計算された% ctrl値は0%と100%の値の間であるが、個々の場合において、ばらつき又は化合物の特性に基づき、これらの限界値外になることもある。IC50値は、Assay Explorerソフトウェアを用いて% ctrl値から計算した。計算:[y=(a−d)/(1+(x/c)^b)+d] a=低い値、d=高い値;x=濃度(M);c=IC50(M);b=hill;y=% ctrl
FLT3は、50mM トリス(pH7.5);100mM NaCl;0.05mM EDTA、0.05% NP−40、2mM DTT;50% グリセリン中のものをInvitrogenより得た(# PV3182; Lot 28667I; 配列は下記を参照)。酵素を酵素希釈緩衝液で720nM(35μg/ml)に希釈し、10μLのアリコートを−80℃で保存した。
Corningの384黒色プレート(# 3676)中、最終体積10μLで、キナーゼペプチドmix 5μL及び化合物希釈液 2.5μLを添加してアッセイを行う。4xATP溶液 2.5μLを添加して反応を開始する。
出力テキストファイルを「MS-Excel-VB-マクロ」で評価し、「GraphPadPrism」(Version 5) (GraphPad Software Inc.)を用いて結果を計算する。FLT3の阻害についてのデータは、Mで報告されている。プロテアーゼの阻害についてのデータは、% CTLで報告されている。
ヒトGSK3β(SF21細胞より発現及び精製)は、50mM トリス(pH7.5);150mM NaCl;0.1mM EGTA、270mM ショ糖、0.1% β−メルカプトエタノール、1mM ベンズアミジン、0.2mM PMSF中のもの(配列は下記を参照)を、ダンディー大学/Scotland(James Hastie博士、生化学部)より得る。酵素を酵素希釈緩衝液で3.56μM(168μg/ml)に希釈し、6μLのアリコートを−80℃で保存した。
Corningの384黒色プレート(# 3676)中、最終体積10μLで、キナーゼペプチドmix 5μL及び化合物希釈液 2.5μLを添加してアッセイを行う。4xATP溶液 2.5μLを添加して反応を開始する。
出力テキストファイルを「MS-Excel-VB-マクロ」で評価し、「GraphPadPrism」(Version 5) (GraphPad Software Inc.)を用いて結果を計算する。GSK3βの阻害についてのデータは、Mで報告されている。プロテアーゼの阻害についてのデータは、% CTLで報告されている。
更に、前記のように十分SYK特異的なSYK阻害剤が、ある程度のヒト肝ミクロソーム安定性(Cl<60%Qh(%Qh=肝血流量の百分率)に対応)を有することが望まれる。さもないと、処置すべき患者において、SYK阻害剤の十分な血漿レベルに達することは困難であろう。
特定のSYK阻害剤について、プールされたヒト肝ミクロソーム(ヒト肝ミクロソームは、Corning Life Sciences, Fogostraat 12, 1060 LJ Amsterdam, The Netherlandsより「BD UltraPool(商標)」として市販されている)を用いて37℃で代謝分解を行う。各時点で、最終インキュベーション体積100μLには、室温でpH7.6のトリス緩衝液(0.1M)、塩化マグネシウム(5mM)、ミクロソームタンパク質(1mg/ml)及び最終濃度1μMの試験化合物が含まれている。
固有クリアランス(CL_INTRINSIC)は、インキュベーション物中のタンパク質の量を考慮して計算する。
CL_INTRINSIC[μL/分/mgタンパク質]=(Ln2/(t1/2 INVITRO[分]*タンパク質含有量[mg/ml]))*1000
CL_UP_INT[ml/分/kg]=0.001*CL_INTRINSIC*肝臓重量*ミクロソーム回収
ミクロソーム回収=45mgタンパク質/g肝臓とし、
肝臓重量=25.7g肝臓/kg体重とする
%Qh=((Q*CL_UP_INT)/(Q+CL_UP_INT)/Q)*100
肝血流量(Q)=20.7ml/分/kgとする
有効なSYK阻害能を有することは、SYK関連疾患を処置するための医薬として用いるSYK阻害剤が示さねばならないただ1つの重要な側面ではない。SYK阻害に関する低いIC50値(IC50(SYK)≦1μM)と同様に重要なことは、好ましくない、又は危険でさえある副作用につながりかねない、他のキナーゼに対する望ましくない阻害作用を、候補化合物が示さないことである。そのような、候補SYK阻害剤により阻害されるべきでない他のキナーゼの例は、AURB、FLT3及びGSKβである。
本発明(表2a参照)、国際公開公報第2013/014060号(表2b参照)及び国際公開公報第2011/092128号(表2c参照)の化合物はいずれも、1μMより小さい適切なIC50(SYK)値を有するが、本発明の化合物(表2a参照)のみが、AURBに関するIC50値50μM超を有する(表2b中の国際公開公報第2013/014060号の化合物についての、及び表2c中の国際公開公報第2011/092128号の化合物についてのIC50値(AURB)3μM未満と比較)。FLT3に関するIC50値もまた、国際公開公報第2013/014060号の化合物(表2b参照)及び国際公開公報第2011/092128号の化合物(表2c参照)と比較して、本発明の化合物(表2a)についてのものが大きい。よって、本発明の化合物は、有効なSYK阻害剤である(国際公開公報第2013/014060号(表2b参照)及び国際公開公報第2011/092128号(表2c参照)の化合物と同様に)のみならず、AURB、FLT3及びGSK3βといった他のキナーゼに対する好ましくない阻害作用を有していない(国際公開公報第2013/014060号(表2b参照)及び国際公開公報第2011/092128号(表2c参照)の化合物とは異なって)。従って、本発明の化合物は、国際公開公報第2013/014060号及び国際公開公報第2011/092128号に開示された構造的に最も近い化合物に比して、有意に改善されたSYK選択性を示す。
見られてきたように、式1の化合物は、治療の分野におけるその適用の範囲を特徴とする。特に言及すべきは、Syk阻害剤としてのその薬剤活性に基づく、本発明による式1の化合物が好ましく用いられるその適用である。例には、呼吸症状、アレルギー性疾患、骨粗鬆症、胃腸疾患又は症状、免疫又は自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患(例えば、関節、皮膚及び眼の炎症性疾患)及び末梢又は中枢神経系の疾患が含まれる。
式1の化合物は、そのままで用いてもよく、本発明による式1の他の活性物質と併用してもよい。式1の化合物はまた、場合により、他の薬理活性物質と併用してもよい。本明細書において用いる活性物質は、例えば、β模倣薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4阻害剤、LTD4アンタゴニスト、EGFR阻害剤、MRP4阻害剤、ドーパミンアゴニスト、H1抗ヒスタミン剤、PAFアンタゴニスト、iNos阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(スタチン)、PI3キナーゼ阻害剤、CCR3アンタゴニスト、CCR2アンタゴニスト、CCR1アンタゴニスト、IKK2阻害剤、A2aアゴニスト、α−4インテグリン阻害剤、CRTH2アンタゴニスト、ヒスタミン1、合わせたH1/H3−アンタゴニスト、p38キナーゼ阻害剤、メチルキサンチン、ENaC阻害剤、CXCR1アンタゴニスト、CXCR2アンタゴニスト、ICE阻害剤、LTB4アンタゴニスト、5−LOアンタゴニスト、FLAPアンタゴニスト、LTB4アンタゴニスト;クロモグリシン、解離グルココルチコイド模倣薬、免疫抑制剤、細胞増殖抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、抗TNF抗体、抗GM−CSF抗体、抗CD46抗体、抗IL−1抗体、抗IL−2抗体、抗IL−4抗体、抗IL−5抗体、抗IL6抗体、抗IL6レセプター抗体、抗IL−13抗体、抗IL−18抗体、抗CD30L抗体、抗Ox40L抗体、抗IL−4/IL−13抗体、抗IL−23(p19)抗体、抗IL−12/IL−23(p40)抗体、抗CD3抗体、抗CD4抗体、抗CD154抗体、CD89抗体、抗IL−2レセプター/CD25抗体、抗CD22抗体、抗インターフェロン抗体、抗ICOS抗体、抗ICOS抗体、抗CD20抗体、抗CD40抗体、抗BAFF/BLyS抗体、抗CD18抗体、抗CD62L抗体、抗CD147抗体、抗インテグリン抗体、LFA−1を阻害する試薬、IL−36経路調節物質、M−CSF/c−fmsアンタゴニスト、CTLA−4融合物、mTor調節物質、Toll様レセプター7阻害剤(TLR7阻害剤)、Toll様レセプター9阻害剤(TLR9阻害剤)、T細胞共刺激調節物質(CTLA−4融合物のような)、JAK阻害剤、IRF調節物質、CX3ケモカインレセプターアンタゴニスト(CX3CR1アンタゴニスト)、IRAK阻害剤(特に、IRAK1−及びIRAK4阻害剤)、スフィンゴシン−1-リン酸調節物質(S1P経路調節物質)より選択されるもの、又はその2種又は3種の組み合わせ、例えば、下記より選択される1種、2種又は3種の化合物の組み合わせのようなものであってよい。
・式1のSyk阻害剤、β模倣薬、コルチコステロイド、EGFR阻害剤及びPDE4アンタゴニスト
・式1のSyk阻害剤、抗コリン作用薬、β模倣薬、コルチコステロイド、EGFR阻害剤及びPDE4アンタゴニスト
・式1のSyk阻害剤、PDE4阻害剤、コルチコステロイド及びEGFR阻害剤
・式1のSyk阻害剤、EGFR阻害剤及びPDE4阻害剤
・式1のSyk阻害剤及びEGFR阻害剤
・式1のSyk阻害剤、β模倣薬及び抗コリン作用薬
・式1のSyk阻害剤、抗コリン作用薬、β模倣薬、コルチコステロイド及びPDE4阻害剤
・式1のSyk阻害剤、抗コリン作用薬、β模倣薬、コルチコステロイド、iNOS阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(Cis−4−{N−[(モルホリン−4−イル)スルホニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−エトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[1−(2−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(Cis−4−アセチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−[1−(tert−ブチルオキシカルボニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(Cis−4−{N−[(ピペリジン−1−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(Cis−4−{N−[(4−メチル−ピペラジン−1−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{Cis−4−[(モルホリン−4−イル)カルボニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(Cis−4−メチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{Cis−4−[N−(2−メトキシ−アセチル)−N−メチル−アミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−[1−(2−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(Cis−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(2−メチル−モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(S,S)−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2,2,1]ヘプタ−5−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(N−メチル−N−2−メトキシエチル−アミノ)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−エチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(2−メトキシエチル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(3−メトキシプロピル−アミノ)−カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[Cis−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[Cis−4−(N−アセチル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−メチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[trans−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−{N−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−(2.2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−シアノ−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、3−シアノ−4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−エトキシ−キノリン、[4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−(ホモモルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−(2−{4−[(S)−(2−オキソ−テトラヒドロフラン−5−イル)カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−エトキシ)−6−[(ビニルカルボニル)アミノ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−[2−((S)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−6−[(ビニルカルボニル)アミノ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−[4−((R)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−ブチロキシ]−6−[(ビニルカルボニル)アミノ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−[4−((S)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−ブチロキシ]−6−[(ビニルカルボニル)アミノ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−(2−{4−[(S)−(2−オキソ−テトラヒドロフラン−5−イル)カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−エトキシ)−6−[(ビニルカルボニル)アミノ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−[2−((S)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−6−[(ビニルカルボニル)アミノ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−[4−((R)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−ブチロキシ]−6−[(ビニルカルボニル)アミノ]−キナゾリン、4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−[4−((S)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−ブチロキシ]−6−[(ビニルカルボニル)アミノ]−キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ(=ABX−EGF)、Mab ICR−62、ゲフィチニブ、ペリチニブ、カネルチニブ及びエルロチニブより選択される化合物である。
投与のための適切な形態は、例えば、錠剤、カプセル、液剤、シロップ、乳剤又は吸入用粉末又はエアロゾルである。各々の場合において、薬学的に有効な化合物の含有量は、組成物全体の0.1〜90重量%、好ましくは0.5〜50重量%の範囲内、即ち、後で特定する投与量範囲を達成するのに十分な量とすべきである。
式1の活性物質が、生理的に許容し得る賦形剤との混合物の形態で存在する場合、以下の生理的に許容し得る賦形剤を用いて、本発明による吸入用粉末を調製してもよい:単糖(例えば、グルコース又はアラビノース)、二糖(例えば、乳糖、ショ糖、マルトース)、オリゴ糖及び多糖(例えばデキストラン)、多価アルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤の相互混合物。好ましくは、単糖又は二糖を用いるが、乳糖又はグルコース(特に、その水和物の形態にあるもの(ただし排他的でない))の使用が好ましい。本発明の目的のためには、乳糖が特に好ましい賦形剤であるが、乳糖一水和物が特に最も好ましい。成分を共に磨砕・微粉末化し、最後に混合することにより、本発明による吸入用粉末を調製する方法は、従来技術より公知である。
本発明による使用し得る噴射剤含有吸引用エアロゾルは、式1の化合物を、噴射剤ガス中に溶解した形態又は分散した形態で含有していてよい。本発明による吸引用エアロゾルの調製に使用し得る噴射剤ガスは、従来技術より公知である。適切な噴射剤ガスは、n−プロパン、n−ブタン又はイソブタンのような炭化水素及びハロゲン化炭化水素(好ましくは、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体のような)より選択される。前記噴射剤ガスは、そのままで、又はその混合物として使用し得る。特に好ましい噴射剤ガスは、TG134a(1,1,1,2−テトラフルオロエタン)、TG227(1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン)及びそれらの混合物より選択されるフッ素化アルカン誘導体である。本発明による使用の範囲内で用いる噴射剤駆動式吸引エアロゾルは、共溶媒、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑沢剤及びpH調節剤といった、他の成分をも含んでいてよい。これら全ての成分は、当該技術分野において公知である。
本発明による式1の化合物を好ましく用いて、噴射剤を含まない吸引用溶液及び吸引用懸濁液が調製される。この目的で用いる溶媒には、水性又はアルコール性、好ましくはエタノール溶液が含まれる。溶媒は、水そのもの又は水とエタノールの混合物であってもよい。溶液又は懸濁液は、適切な酸を用いてpH2〜7、好ましくは2〜5に調整する。pHは、無機又は有機酸より選択される酸を用いて調整してよい。特に適切な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が含まれる。特に適切な有機酸の例には、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸等が含まれる。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸である。活性物質の1つと既に酸付加塩を形成している酸を用いることも可能である。有機酸では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、特に、その酸性化性に加え、他の特性(例えば、香味量、酸化防止剤又は錯化剤としての)を有する酸(例えば、クエン酸又はアスコルビン酸のような)の場合、前記酸の混合物も用いてよい。本発明によれば、塩酸を用いてpHを調整することが特に好ましい。
Claims (23)
- 下記式1:
(式中、
Aは、N及びCHからなる群より選択され、
Dは、CH、N、NHからなる群より選択され、
Eは、Cであり、
Tは、C及びNからなる群より選択され、
Gは、C及びNからなる群より選択され、
環1内の二重破線(点線)結合は各々、単結合又は二重結合より選択され、ただし、環1の全ての単結合及び二重結合は、それら全てが環2と一緒になって芳香族環系を形成するように構成され、
Mは、−CH2−、−O−、−NH−及び−N(C1−4−アルキル)−からなる群より選択され;
R3は、メチル及びエチルからなる群より選択され;
Hetは、
各々互いに独立にN、S及びOより選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する、5〜6員単環式ヘテロ環、及び
各々互いに独立にN、S及びOより選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する、9〜11員二環式ヘテロ環
からなる群より選択され;
Hetarylは、
各々互いに独立にN、S及びOより選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する、5〜6員単環式ヘテロ芳香環、及び
各々互いに独立にN、S及びOより選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する、9〜11員二環式ヘテロ芳香環
からなる群より選択され;
R1は、Het及びHetarylからなる群より選択され、場合により1個、2個又は3個の置換基Zにより更に置換されており;
Zは各々、−OH、オキソ、−CN、ハロゲン、−C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−C1−6−ハロアルキル、3〜7員シクロアルキル、Het、Hetaryl、−CO−N(CH3)2、−CO−NHCH3、−CO−NH2、−(C1−3−アルキレン)−O−(C1−3−アルキル)、−O−Hetからなる群より選択される置換基であって、場合により1個、2個又は3個の置換基Xにより更に置換されており、
Xは各々、ハロゲン、−OH、オキソ、−C1−4−アルキル、−O−C1−4−アルキル、−C1−4−ハロアルキル、−O−(C1−4−アルキレン)−Het、Het、Hetaryl、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2からなる群より選択され、
置換基Xは場合により、オキソ、−OH、ハロゲン及びC1−3−アルキルより選択される1個、2個又は3個の置換基により更に置換されている)
の化合物、及び前記化合物の薬学的に許容し得る塩。 - 請求項1記載の式1又は請求項2の式1’の化合物であって、
Mは、−CH2−であり、
R3は、メチルであり、
R1は、Het及びHetarylからなる群より選択され、場合により1個、2個又は3個の置換基Zにより更に置換されており、
Zは各々、−OH、オキソ、−CN、ハロゲン、−C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−C1−6−ハロアルキル、3〜7員シクロアルキル、Het、Hetaryl、−CO−N(CH3)2、−CO−NHCH3、−CO−NH2、−(C1−3−アルキレン)−O−(C1−3−アルキル)、−O−Hetからなる群より選択される置換基であって、場合により1個、2個又は3個の置換基Xにより更に置換されており、
Xは各々、ハロゲン、オキソ、−C1−4−アルキル、−O−C1−4−アルキル、−C1−4−ハロアルキル、−O−(C1−4−アルキレン)−Het、Het、Hetaryl、−NH2からなる群より選択され、
置換基Xは場合により、オキソ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル及びtert−ブチル、より選択される1個、2個又は3個の置換基により更に置換されている化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩。 - 請求項1記載の下記式1d:
又は、請求項2記載の下記式1d’:
(式中、
Aは、N及びCHからなる群より選択され、
R1は、Het及びHetarylからなる群より選択され、場合により1個、2個又は3個の置換基Zにより更に置換されており;
Zは各々、−OH、オキソ、−CN、ハロゲン、−C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−C1−6−ハロアルキル、3〜7員シクロアルキル、Het、Hetaryl、−CO−N(CH3)2、−CO−NHCH3、−CO−NH2、−(C1−3−アルキレン)−O−(C1−3−アルキル)、−O−Hetからなる群より選択される置換基であって、場合により1個、2個又は3個の置換基Xにより更に置換されており、
Xは各々、ハロゲン、オキソ、−C1−4−アルキル、−O−C1−4−アルキル、−C1−4−ハロアルキル、−O−(C1−4−アルキレン)−Het、Het、−NH2からなる群より選択され、
置換基Xは場合により、オキソ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルより選択される1個、2個又は3個の置換基により更に置換されている)
の化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩。 - 請求項4記載の式1d又は式1d’の化合物であって、
Aは、CHであり、
R1は、
各々互いに独立にN、S及びOからなる群より選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有する、単環式5〜6員ヘテロ芳香環、又は、
各々互いに独立にN、S及びOからなる群より選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する、9〜11員二環式ヘテロ芳香環
のいずれかであり、
このR1残基は、分子の残りの部分と、C−原子又はN−原子のいずれかを介して結合しており、かつ場合により1個、2個又は3個の置換基Zにより更に置換されており、
Zは各々、−OH、オキソ、−CN、ハロゲン、−メチル、−エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−O−C1−6−アルキル、−C1−6−ハロアルキル、3〜7員シクロアルキル、Het、Hetaryl、−CO−N(CH3)2、−CO−NHCH3、−CO−NH2、−(C1−3−アルキレン)−O−(C1−3−アルキル)、−O−Hetからなる群より選択される置換基であって、場合により1個、2個又は3個の置換基Xにより更に置換されており、
Xは各々、ハロゲン、オキソ、−C1−4−アルキル、−O−C1−4−アルキル、−C1−4−ハロアルキル、−O−(C1−4−アルキレン)−Het、Het、−NH2からなる群より選択され、
置換基Xは場合により、オキソ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルより選択される1個、2個又は3個の置換基により更に置換されている化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩。 - 請求項4又は5記載の式1d又は式1d’の化合物であって、
R1は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、フラニル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾピリジニル及びインドリルからなる群より選択され、
このR1残基は、分子の残りの部分と、C−原子又はN−原子のいずれかを介して結合しており、かつ場合により1個、2個又は3個の置換基Zにより更に置換されており、
Zは各々、−OH、オキソ、−CN、ハロゲン、−メチル、−エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−O−メチル、−O−エチル、O−プロピル、O−ブチル、−C1−3−ハロアルキル、3、4、5又は6員シクロアルキル、Het、Hetaryl、−CO−N(CH3)2、−CO−NHCH3、−CO−NH2、−(C1−3−アルキレン)−O−(C1−3−アルキル)、−O−Hetからなる群より選択される置換基であって、場合により1個、2個又は3個の置換基Xにより更に置換されており、
Xは各々、ハロゲン、オキソ、−C1−4−アルキル、−O−C1−4−アルキル、−C1−4−ハロアルキル、−O−(C1−4−アルキレン)−Het、Het、−NH2からなる群より選択され、
置換基Xは場合により、オキソ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルより選択される1個、2個又は3個の置換基により更に置換されている化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩。 - 請求項1記載の下記式1e:
又は、請求項2記載の下記式1e’:
(式中、
Aは、N及びCHからなる群より選択され、
R1は、Het及びHetarylからなる群より選択され、場合により1個、2個又は3個の置換基Zにより更に置換されており;
Zは各々、−OH、オキソ、−CN、ハロゲン、−C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−C1−6−ハロアルキル、3〜7員シクロアルキル、Het、Hetaryl、−CO−N(CH3)2、−CO−NHCH3、−CO−NH2、−(C1−3−アルキレン)−O−(C1−3−アルキル)、−O−Hetからなる群より選択される置換基であって、場合により1個、2個又は3個の置換基Xにより更に置換されており、
Xは各々、ハロゲン、オキソ、−C1−4−アルキル、−O−C1−4−アルキル、−C1−4−ハロアルキル、−O−(C1−4−アルキレン)−Het、Het、−NH2からなる群より選択され、
置換基Xは場合により、オキソ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルより選択される1個、2個又は3個の置換基により更に置換されている)
の化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩。 - 請求項8記載の式1e又は式1e’の化合物であって、
Aは、CHであり、
R1は、
各々互いに独立にN、S及びOからなる群より選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有する、単環式5〜6員ヘテロ芳香環、又は、
各々互いに独立にN、S及びOからなる群より選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する、9〜11員二環式ヘテロ芳香環
のいずれかであり、
このR1残基は、分子の残りの部分と、C−原子又はN−原子のいずれかを介して結合しており、かつ場合により1個、2個又は3個の置換基Zにより更に置換されており、
Zは各々、−OH、オキソ、−CN、ハロゲン、−メチル、−エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−O−C1−6−アルキル、−C1−6−ハロアルキル、3〜7員シクロアルキル、Het、Hetaryl、−CO−N(CH3)2、−CO−NHCH3、−CO−NH2、−(C1−3−アルキレン)−O−(C1−3−アルキル)、−O−Hetからなる群より選択される置換基であって、場合により1個、2個又は3個の置換基Xにより更に置換されており、
Xは各々、ハロゲン、オキソ、−C1−4−アルキル、−O−C1−4−アルキル、−C1−4−ハロアルキル、−O−(C1−4−アルキレン)−Het、Het、−NH2からなる群より選択され、
置換基Xは場合により、オキソ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルより選択される1個、2個又は3個の置換基により更に置換されている化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩。 - 請求項8又は9記載の式1e又は式1e’の化合物であって、
R1は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、フラニル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾピリジニル及びインドリルからなる群より選択され、
このR1残基は、分子の残りの部分と、C−原子又はN−原子のいずれかを介して結合しており、かつ場合により1個、2個又は3個の置換基Zにより更に置換されており、
Zは各々、−OH、オキソ、−CN、ハロゲン、−メチル、−エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−O−メチル、−O−エチル、O−プロピル、O−ブチル、−C1−3−ハロアルキル、3、4、5又は6員シクロアルキル、Het、Hetaryl、−CO−N(CH3)2、−CO−NHCH3、−CO−NH2、−(C1−3−アルキレン)−O−(C1−3−アルキル)、−O−Hetからなる群より選択される置換基であって、場合により1個、2個又は3個の置換基Xにより更に置換されており、
Xは各々、ハロゲン、オキソ、−C1−4−アルキル、−O−C1−4−アルキル、−C1−4−ハロアルキル、−O−(C1−4−アルキレン)−Het、Het、−NH2からなる群より選択され、
置換基Xは場合により、オキソ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルより選択される1個、2個又は3個の置換基により更に置換されている化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩。 - 請求項1記載の下記式1f:
又は、請求項2記載の下記式1f’:
(式中、
R1は、Het及びHetarylからなる群より選択され、場合により1個、2個又は3個の置換基Zにより更に置換されており;
Zは各々、−OH、オキソ、−CN、ハロゲン、−C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−C1−6−ハロアルキル、3〜7員シクロアルキル、Het、Hetaryl、−CO−N(CH3)2、−CO−NHCH3、−CO−NH2、−(C1−3−アルキレン)−O−(C1−3−アルキル)、−O−Hetからなる群より選択される置換基であって、場合により1個、2個又は3個の置換基Xにより更に置換されており、
Xは各々、ハロゲン、オキソ、−C1−4−アルキル、−O−C1−4−アルキル、−C1−4−ハロアルキル、−O−(C1−4−アルキレン)−Het、Het、−NH2からなる群より選択され、
置換基Xは場合により、オキソ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルより選択される1個、2個又は3個の置換基により更に置換されている)
の化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩。 - 請求項12記載の式1f又は式1f’の化合物であって、
R1は、
各々互いに独立にN、S及びOからなる群より選択される1、2又は3個のヘテロ原子を有する、単環式5〜6員ヘテロ芳香環、又は、
各々互いに独立にN、S及びOからなる群より選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する、9〜11員二環式ヘテロ芳香環
のいずれかであり、
このR1残基は、分子の残りの部分と、C−原子又はN−原子のいずれかを介して結合しており、かつ場合により1個、2個又は3個の置換基Zにより更に置換されており、
Zは各々、−OH、オキソ、−CN、ハロゲン、−メチル、−エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−O−C1−6−アルキル、−C1−6−ハロアルキル、3〜7員シクロアルキル、Het、Hetaryl、−CO−N(CH3)2、−CO−NHCH3、−CO−NH2、−(C1−3−アルキレン)−O−(C1−3−アルキル)、−O−Hetからなる群より選択される置換基であって、場合により1個、2個又は3個の置換基Xにより更に置換されており、
Xは各々、ハロゲン、オキソ、−C1−4−アルキル、−O−C1−4−アルキル、−C1−4−ハロアルキル、−O−(C1−4−アルキレン)−Het、Het、−NH2からなる群より選択され、
置換基Xは場合により、オキソ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルより選択される1個、2個又は3個の置換基により更に置換されている化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩。 - 請求項12又は13記載の式1f又は式1f’の化合物であって、
R1は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、フラニル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾピリジニル及びインドリルからなる群より選択され、
このR1残基は、分子の残りの部分と、C−原子又はN−原子のいずれかを介して結合しており、かつ場合により1個、2個又は3個の置換基Zにより更に置換されており、
Zは各々、−OH、オキソ、−CN、ハロゲン、−メチル、−エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−O−メチル、−O−エチル、O−プロピル、O−ブチル、−C1−3−ハロアルキル、3、4、5又は6員シクロアルキル、Het、Hetaryl、−CO−N(CH3)2、−CO−NHCH3、−CO−NH2、−(C1−3−アルキレン)−O−(C1−3−アルキル)、−O−Hetからなる群より選択される置換基であって、場合により1個、2個又は3個の置換基Xにより更に置換されており、
Xは各々、ハロゲン、オキソ、−C1−4−アルキル、−O−C1−4−アルキル、−C1−4−ハロアルキル、−O−(C1−4−アルキレン)−Het、Het、−NH2からなる群より選択され、
置換基Xは場合により、オキソ、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルより選択される1個、2個又は3個の置換基により更に置換されている化合物、及び
前記化合物の薬学的に許容し得る塩。 - SYK酵素の阻害により処置し得る疾患の処置のための、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
- アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、B細胞リンパ腫、皮膚炎及び接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、関節リウマチ、抗リン脂質症候群、ベルジェ病、エバンス症候群、潰瘍性大腸炎、アレルギー性抗体系(antibody-based)糸球体腎炎、顆粒球減少症、グッドパスチャー症候群、肝炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎、免疫溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、アレルギー性結膜炎、紅斑性狼瘡、ループス腎炎、被膜細胞リンパ腫、好中球減少症、非家族性側索硬化症、動脈硬化症、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、骨粗鬆症、溶骨性疾患、骨減少症、乾癬、シェーグレン症候群、強皮症(sclerodermy)、T細胞リンパ腫、蕁麻疹/血管性浮腫、ウェゲナー肉芽腫症及びセリアック病からなる群より選択される疾患の処置のための、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
- 喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、紅斑性狼瘡、ループス腎炎及びアレルギー性鼻炎結膜炎からなる群より選択される疾患の処置のための、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
- 喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、紅斑性狼瘡、ループス腎炎及び関節リウマチからなる群より選択される疾患の処置のための、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
- 1種以上の請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物及び薬学的に許容し得る賦形剤を含有することを特徴とする、薬学的製剤。
- 1種以上の請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物を、抗コリン作用薬、β模倣薬、コルチコステロイド、PDE4阻害剤、EGFR阻害剤、LTD4−アンタゴニスト、CCR3阻害剤、iNOS阻害剤、CRTH2アンタゴニスト、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤及びNSAIDからなる群より選択される活性物質との組み合わせで含有することを特徴とする、薬学的製剤。
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