JPH09136889A - ５‐ｈｔ３レセプターにおいて５‐ｈｔの作用に拮抗するラクタム誘導体を含む医薬組成物 - Google Patents

５‐ｈｔ３レセプターにおいて５‐ｈｔの作用に拮抗するラクタム誘導体を含む医薬組成物

Info

Publication number
JPH09136889A
JPH09136889A JP8046704A JP4670496A JPH09136889A JP H09136889 A JPH09136889 A JP H09136889A JP 8046704 A JP8046704 A JP 8046704A JP 4670496 A JP4670496 A JP 4670496A JP H09136889 A JPH09136889 A JP H09136889A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
phenyl
group
hydrogen atom
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP8046704A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2941702B2 (ja
Inventor
Ian H Coates
イアン、ハロルド、コーティズ
Peter C North
ピーター、チャールズ、ノース
Alexander W Oxford
アレクサンダー、ウィリアム、オックスフォード
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878720695A external-priority patent/GB8720695D0/en
Priority claimed from GB888819383A external-priority patent/GB8819383D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of JPH09136889A publication Critical patent/JPH09136889A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2941702B2 publication Critical patent/JP2941702B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ニューロン性５‐ＨＴ機能障害によって引き
起こされた症状の治療のための薬剤組成物の提供。 【解決手段】 活性成分として、一般式（Ｉ）の化合物
の少なくとも１種又はその生理学上許容される塩もしく
は溶媒和物を含有してなる。 〔式中、Ｉｍは式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）で表わされ
るイミダゾリル基；Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキ
ル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、フェニルメト
キシメチル、ジメチルカルバモイル、メチルスルホニル
等を；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は水素原子、メチル等を；示
し、ｎは２又は３である。〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】発明の分野 本発明は、ラクタム誘導体、それらの製造法、それらを
含有する医薬組成物及びそれらの医学的用途に関する。
【０００２】背景技術 特に、本発明は、一次求心性神経の末端に位置するタイ
プの５‐ＨＴレセプターにおける５‐ヒドロキシトリプ
タミン（５‐ＨＴ）の有効かつ選択的な拮抗剤である化
合物に関する。このタイプのレセプターは現在５‐ＨＴ
３レセプターと呼ばれており、中枢神経系中にも存在し
ている。５‐ＨＴは中枢神経系のニューロン経路中に広
く存在しており、これら５‐ＨＴ含有経路の障害は気
分、精神運動活性、食欲及び記憶のような挙動様式を変
えることが知られていいる。
【０００３】５‐ＨＴ３レセプターにおいて拮抗剤活性
を有する化合物は既に開示されている。
【０００４】例えば、公開英国特許第２１５３８２１Ａ
号明細書並びに公開欧州特許第１９１５６２号、第２１
９１９３号及び第２１０８４０号明細書は、下記一般式
で表わされる３‐イミダゾリルメチルテトラヒドロカル
バゾロン類並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和
物について開示している。
【０００５】
【化１３】 〔上記式中、Ｒ１は水素原子又はＣ1-10アルキル、Ｃ
3-6 アルケニル、Ｃ3-10アルキニル、Ｃ3-7 シクロアル
キル、Ｃ3-7 シクロアルキルＣ1-4 アルキル、フェニル
もしくはフェニルＣ1-3 アルキルから選択される基を表
わすが、Ｑが水素原子を表わす場合にはＲ１は−ＣＯ２
Ｒ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６又は−ＳＯ２Ｒ５
を表わしていてもよい（ここで、Ｒ５及びＲ６は同一で
も異なっていてもよく、各々水素原子、Ｃ1-6 アルキル
もしくはＣ3-7 シクロアルキル基又はフェニルもしくは
フェニルＣ1-4 アルキル基を表わし、かかる場合にフェ
ニル基は場合により１以上のＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4 ア
ルコキシもしくはヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換
されているが、但しＲ１が基−ＣＯ２Ｒ５又は−ＳＯ２
Ｒ５を表わす場合にＲ５は水素原子を表わさない）。
【０００６】Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表わされる基のうち
１つは水素原子又はＣ1-6 アルキル、Ｃ3-7 シクロアル
キル、Ｃ2-6 アルケニルもしくはフェニルＣ1-3 アルキ
ル基であり、他の２つの基は各々同一でも異なっていて
もよく、水素原子又はＣ1-6アルキル基を表わす。
【０００７】Ｑは水素原子もしくはハロゲン原子又はヒ
ドロキシ、Ｃ1-4 アルコキシ、フェニルＣ1-3 アルコキ
シもしくはＣ1-6 アルキル基又は基−ＮＲ７Ｒ８もしく
は−ＣＯＮＲ７Ｒ８を表わす（ここで、Ｒ７及びＲ８は
同一でも異なっていてもよく、各々水素原子又はＣ1-4
アルキルもしくはＣ3-4 アルケニル基を表わすか、又は
それらが結合している窒素原子と一緒に飽和五‐七員環
を形成している）〕
【０００８】
【発明の具体的説明】我々は、前記のものとは構造的に
異なりかつ５‐ＨＴ３レセプターにおける５‐ＨＴ作用
の有効な拮抗剤である新規群の化合物を発見した。
【０００９】化 合 物 本発明は下記一般式（Ｉ）の三環系ラクタム並びにその
生理学上許容される塩及び溶媒和物を提供する。
【００１０】
【化１４】
【００１１】〔上記式中、Ｉｍは下記式のイミダゾリル
基を表わす。
【００１２】
【化１５】
【００１３】Ｒ１は水素原子又はＣ1-6 アルキル、Ｃ
3-6 アルケニル、Ｃ3-10アルキニル、Ｃ3-7 シクロアル
キル、Ｃ3-7 シクロアルキルＣ1-4 アルキル、フェニ
ル、フェニルＣ1-3 アルキル、フェニルメトキシメチ
ル、フェノキシエチル、フェノキシメチル、−ＣＯ２Ｒ
５、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６もしくは−ＳＯ２Ｒ
５から選択される基を表わす（ここで、Ｒ５及びＲ６は
同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、Ｃ1-6 ア
ルキルもしくはＣ3-7 シクロアルキル基又はフェニルも
しくはフェニルＣ1-4 アルキル基を表わし、かかる場合
にフェニル基は場合により１以上のＣ1-4 アルキル、Ｃ
1-4 アルコキシもしくはヒドロキシ基又はハロゲン原子
で置換されていてもよいが、但しＲ１が基−ＣＯ２Ｒ５
又は−ＳＯ２Ｒ５を表わす場合にＲ５は水素原子を表わ
さない）。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表わされる基のうち１
つは水素原子又はＣ1-6 アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキ
ル、Ｃ3-6 アルケニル、フェニルもしくはフェニルＣ
1-3アルキル基であり、他の２つの基は各々同一でも異
なっていてもよく、水素原子又はＣ1-6 アルキル基を表
わす。ｎは２又は３を表わす〕
【００１４】一面によれば、本発明はＲ１が水素原子又
はＣ1-6 アルキル、Ｃ3-6 アルケニル、Ｃ3-10アルキニ
ル、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ3-7 シクロアルキルＣ
1-4 アルキル、フェニルもしくはフェニルＣ1-3 アルキ
ルから選択される基を表わす（ｎ及びＩｍは式（Ｉ）の
場合と同義である）式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１５】一般式（Ｉ）の化合物の適切な生理学上許
容される塩としては、有機又は無機酸で形成される酸付
加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキル
‐もしくはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスル
ホン酸塩又はｐ‐トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、
酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸
塩及びマレイン酸塩がある。溶媒和物としては例えば水
和物がある。
【００１６】一般式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性
体、そのラセミ体混合物をはじめとするそれらの混合物
及び式（Ｉ）の化合物のすべての幾何異性体が本発明に
包含される。
【００１７】一般式（Ｉ）において、アルキル基とは直
鎖又は分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ‐
プロピル、プロピ‐２‐イル、ｎ‐ブチル、ブチ‐２‐
イル、２‐メチルプロピ‐２‐イル、ｎ‐ペンチル、ペ
ンチ‐３‐イル又はｎ‐ヘキシルである。Ｃ3-6 アルケ
ニル基とは、例えばプロペニル又はブテニル基である。
Ｒ１がＣ3-6 アルケニルもしくはＣ3-10アルキニル基を
表わすか、又はＲ３がＣ3-6 アルケニル基を表わすか、
又はＲ７もしくはＲ８がＣ3-4 アルケニル基を表わす場
合、二重又は三重結合は窒素原子に隣接していてはなら
ない。フェニルＣ1-3 アルキル基とは例えばベンジル、
フェネチル又は３‐フェニルプロピル基である。Ｃ3-7
シクロアルキル基とは例えばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプ
チル基である。
【００１８】式（Ｉ）の化合物の好ましい種類は、Ｒ１
が水素原子又はＣ1-6 アルキル（例えば、メチル、エチ
ル、ｎ‐プロピル、プロピ‐２‐イル）、Ｃ3-4 アルケ
ニル（例えば、プロペ‐２‐エニル）、Ｃ3-4 アルキニ
ル（例えば、プロピ‐２‐イニル）、Ｃ5-6 シクロアル
キル（例えば、シクロペンチル）、Ｃ5-6 シクロアルキ
ルメチル（例えば、シクロペンチルメチル）、フェニル
Ｃ1-2 アルキル（例えば、ベンジル）、フェニルメトキ
シメチル、Ｎ，Ｎ‐ジＣ1-3 アルキルカルボキサミド
（例えば、Ｎ，Ｎ‐ジメチルカルボキサミド）もしくは
Ｃ1-3 アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニ
ル）基を表わす場合である。
【００１９】更に好ましくはＲ１はＣ1-4 アルキル（例
えば、メチル又はｎ‐プロピル）、Ｃ3-4 アルキニル
（例えば、プロピ‐２‐イニル）、Ｃ5-6 シクロアルキ
ル（例えば、シクロペンチル）、Ｃ5-6 シクロアルキル
メチル（例えば、シクロペンチルメチル）、フェニルＣ
1-2 アルキル（例えば、ベンジル）、フェニルメトキシ
メチル又はＮ，Ｎ‐ジＣ1-3 アルキルカルボキサミド
（例えば、Ｎ，Ｎ‐ジメチルカルボキサミド）基を表わ
す。
【００２０】式（Ｉ）の化合物の他の好ましい種類は、
Ｒ２が水素原子又はＣ1-3 アルキル（例えば、メチル）
基、更に好ましくは水素原子を表わす場合である。
【００２１】式（Ｉ）の化合物の他の好ましい種類は、
Ｒ３が水素原子又はＣ1-3 アルキル（例えば、メチル）
基、更に好ましくは水素原子を表わす場合である。
【００２２】式（Ｉ）の化合物の他の好ましい種類は、
Ｒ４が水素原子又はＣ1-3 アルキル（例えば、メチル又
はｎ‐プロピル）基を表わす場合である。最も好ましく
は、Ｒ４はメチル基を表わす。
【００２３】Ｒ２及びＲ３が水素原子を表わす場合、Ｒ
４はＣ1-6 アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ3-6 ア
ルケニル又はフェニルＣ1-3 アルキル、特にＣ1-6 アル
キルであることが好ましい。
【００２４】式（Ｉ）の化合物の他の好ましい種類は、
ｎが２を表わす場合である。
【００２５】式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｒ１が
水素原子又はＣ1-4 アルキル、Ｃ3-4 アルケニル、Ｃ
3-4 アルキニル、Ｃ5-6 シクロアルキル、Ｃ5-6 シクロ
アルキルメチル、フェニルＣ1-2 アルキル、フェニルメ
トキシメチル、Ｎ，Ｎ‐ジＣ1-3 アルキルカルボキサミ
ドもしくはＣ1-3 アルキルスルホニル基を表わし、Ｒ２
が水素原子を表わし、そしてＲ３及びＲ４が各々水素原
子又はＣ1-3 アルキル基を表わす場合である。
【００２６】式（Ｉ）の化合物の特に好ましい群は、Ｒ
１がメチル、ｎ‐プロピル、プロピ‐２‐イニル、シク
ロペンチル、シクロペンチルメチル、ベンジル又はＮ，
Ｎ‐ジメチルカルボキサミド基を表わし、Ｒ２及びＲ３
が各々水素原子を表わし、そしてＲ４がメチル基を表わ
す場合である。
【００２７】上記の好ましい及び特に好ましい化合物群
の中で特に重要な化合物群は、ｎが２を表わす場合であ
る。
【００２８】本発明の好ましい化合物は下記のとおりで
ある。２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐２
‐〔（５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イル）メチ
ル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐オ
ン、２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐（フェニルメ
チル）‐２‐〔（５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾル‐４‐
イル）メチル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル
‐１‐オン、５‐シクロペンチル‐２，３，４，５‐テ
トラヒドロ‐２‐〔（５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾル‐
４‐イル）メチル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕イン
ドル‐１‐オン、２，３，４，５‐テトラヒドロ‐２‐
〔（５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イル）メチ
ル〕‐５‐プロピル‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕イン
ドル‐１‐オン、５‐（シクロペンチルメチル）‐２，
３，４，５‐テトラヒドロ‐２‐〔（５‐メチル‐１Ｈ
‐イミダゾル‐４‐イル）メチル〕‐１Ｈ‐ピリド
〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐オン、３，４，５，６‐
テトラヒドロ‐６‐メチル‐２‐〔（５‐メチル‐１Ｈ
‐イミダゾル‐４‐イル）メチル〕アゼピノ〔４，３‐
ｂ〕インドル‐１（２Ｈ）‐オン、２，３，４，５‐テ
トラヒドロ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐２‐〔（５‐メチル‐
１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イル）メチル〕‐１‐オキソ‐
５Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドール‐５‐カルボキ
サミド、２，３，４，５‐テトラヒドロ‐２‐〔（５‐
メチル‐１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イル）メチル〕‐５‐
（２‐プロピニル）‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕イン
ドル‐１‐オン並びにそれらの生理学上許容される塩及
び溶媒和物。
【００２９】化合物の利用／医薬 ５‐ＨＴ３レセプターにおいて本発明の化合物による５
‐ＨＴの有効かつ選択的な拮抗作用は、ラット内側嗅
(entorhinal）皮質ホモジネートにおいて３‐（５‐メ
チル‐１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イル）‐１‐〔１‐（メ
チル‐ｔ３）‐１Ｈ‐インドル‐３‐イル〕‐１‐プロ
パノンの結合を阻害しうるそれらの能力〔ジー・キルパ
トリック(G. Kilpatrick）らによりネーチャー(Natur
e)，１９８７年，第３３０巻，第７４６頁に記載されて
いる一般的方法に従う〕及び／又はラット摘出迷走神経
の５‐ＨＴ誘導脱分極を阻害しうるそれらの能力によっ
て証明された。
【００３０】５‐ＨＴ３レセプターにおける５‐ＨＴの
有効かつ選択的な拮抗剤としてのそれらの活性に加え
て、本発明のある化合物は長時間作用の利点を有する。
【００３１】作用の効力及び時間双方の点で特に好まし
い化合物は、２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐メチ
ル‐２‐〔（５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イ
ル）メチル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐
１‐オン並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物
である。この化合物の好ましい塩は塩酸塩及びマレイン
酸塩である。
【００３２】５‐ＨＴ３レセプターにおいて５‐ＨＴの
作用に拮抗する式（Ｉ）の化合物は、精神障害（例え
ば、精神***症及びそう病）；不安；悪心及び嘔吐のよ
うな症状、特に癌化学療法及び放射線療法に伴う症状の
治療に際して有用である。式（Ｉ）の化合物は、胃内容
停滞；消化不良、消化性潰瘍、逆流性食道炎、膨満及び
過敏性腸症候群と共に生じるような胃腸機能不全症状；
片頭痛及び痛みの治療にも有用である。式（Ｉ）の化合
物は、乱用薬物及び物質に対する依存症、うつ症、痴
呆、他の知覚障害にも有用である。
【００３３】他の一面によれば、本発明は精神***症も
しくはそう病のような精神障害；不安；悪心又は嘔吐、
胃内容停滞；消化不良、逆流性食道炎、消化性潰瘍、膨
満及び過敏性腸症候群のような胃腸機能不全症状；片頭
痛又は痛みのあるヒト又は動物に、有効量の式（Ｉ）の
化合物又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物
を投与することからなる治療方法を提供する。
【００３４】更に、本発明では、ヒト又は獣医学用のた
めに一般式（Ｉ）の化合物並びそれらの生理学上許容さ
れる塩及び溶媒和物（例えば、水和物）から選択される
少なくとも１種の化合物を含有し、かつ、いずれかの好
都合な経路による投与用に処方される医薬組成物も提供
する。
【００３５】かかる組成物は、１種以上の生理学上許容
される担体及び／又は賦形剤を用いて常法に従い処方さ
れる。
【００３６】本発明の化合物は、経口、経口腔、非経口
もしくは経腸投与用に又は吸入もしくは吹送（口又は鼻
のいずれかを介する）投与に適した形で処方される。
【００３７】経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤
（例えば、前ゼラチン化メイズデンプン、ポリビニルピ
ロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
フィラー（例えば、ラクトース、微結晶セルロース又は
リン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン
酸マグネシウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例え
ば、ポテトデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウ
ム）又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）の
ような薬学上許容される賦形剤と共に常法に従い製造さ
れる、例えば錠剤又はカプセルの形をとることができ
る。錠剤は当業界で周知の方法に従いコーティングして
もよい。経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シロッ
プもしくは懸濁液の形をとるか、又はそれらは使用前に
水もしくは他の適切なビヒクルで調製される乾燥製品と
して提供される。かかる液体製剤は、懸濁化剤（例え
ば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水素
添加食用脂）、乳化剤（例えば、レシチン又はアラビア
ゴム）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性
エステル、エチルアルコール又は分別植物油）及び保存
剤（例えば、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプ
ロピル又はソルビン酸）のような薬学上許容される添加
剤と共に、常法に従い製造される。製剤は適宜緩衝塩、
香味剤、着色剤及び甘味剤を含有していてもよい。
【００３８】経口投与用製剤は、活性成分を緩徐的に放
出するように処方されることが適している。
【００３９】経口腔投与の場合、組成物は常法に従い処
方される錠剤又はロゼンジの形をとってもよい。
【００４０】本発明の化合物は、ボーラス注射又は持続
的注入による非経口投与用に処方することもできる。注
射用処方剤は、保存剤を添加した例えばアンプル又は多
数回用量容器のような単位用量形で提供される。組成物
は油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳濁液の
ような形をとり、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤
のような処方剤を含有していてもよい。一方、活性成分
は使用前に無菌発熱物質不含水のような適切なビヒクル
で調製される粉末形であってもよい。
【００４１】本発明の化合物は、例えばカカオ脂又は他
のグリセリド類のような慣性的坐薬基剤を含有した坐剤
又は滞留性浣腸剤のような経直腸組成物として処方する
こともできる。
【００４２】前記処方剤以外に、本発明の化合物はデポ
ー製剤として処方することもできる。このような長時間
作用型処方剤は、埋込み（例えば、皮下又は筋肉内）又
は筋肉内注射によって投与される。従って、例えば、本
発明の化合物は適切なポリマー性もしくは疎水性物質
（例えば、許容しうる油中の乳濁液として）又はイオン
交換樹脂と共に、又は難溶性誘導体、例えば難溶性塩と
して処方される。
【００４３】吸入投与の場合、本発明の化合物は例えば
ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタ
ン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他
の適切なガスのような適切な噴射剤の使用により加圧パ
ック又はネブライザーからエアゾールスプレー剤の形で
射出されることが都合よい。加圧エアゾールの場合、用
量単位は、計測量を射出するためのバルブを備えること
によって決定される。吸入器又は吹送器中で用いられる
例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、本発明
の化合物とラクトースもしくはデンプンのような適切な
粉末基剤との粉末ミックスを含有させることにより処方
される。
【００４４】経鼻投与の場合、本発明の化合物は、適切
な計量もしくは単位用量装置から投与される溶液として
又は適切な射出装置から投与される適切な担体との粉末
ミックスとして処方される。
【００４５】式（Ｉ）の化合物は他の治療剤と組合せて
投与することもできる。例えば、胃内容停滞、胃腸機能
不全の症状、悪心及び嘔吐の治療の場合、式（Ｉ）の化
合物ははヒスタミンＨ２レセプター拮抗剤（例えば、ラ
ニチジン、スホチジン、１‐メチル‐５‐〔〔３‐〔３
‐（１‐ピペリジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕
アミノ〕‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐メタ
ノール、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン又はロ
キサチジン）又はＨ+ Ｋ+ ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えば
オメプラゾール）のような抗分泌剤と組合せて投与され
る。
【００４６】ヒト（体重約７０kg）投与用に提案される
本発明の化合物の用量は、遊離塩基重量として示した場
合に活性成分０．００１〜１００mg、好ましくは０．０
１〜５０mg、更に好ましくは０．１〜２０mg／単位用量
であって、例えば１日に１〜４回投与される。患者の年
令及び症状に応じて投与量を日常的に変更することが必
要であることは明らかであろう。投与量は投与経路にも
依存している。
【００４７】化合物の製造 一般式（Ｉ）の化合物及びその生理学上許容される塩も
しくは溶媒和物は、以下で概述される一般法により製造
される。以下の記載において、基Ｒ１、ｎ及びＩｍは他
に指示のない限り一般式（Ｉ）の化合物の場合と同義で
ある。
【００４８】第一の一般的プロセス（Ａ）によれば、一
般式（Ｉ）の化合物は、下記式（II）の化合物：
【００４９】
【化１６】 を下記式（III ）の化合物： ＬＣＨ２−Ｉｍ （III ） 〔上記式中、Ｌは脱離原子又は基、例えばハロゲン原子
（例えば、塩素、臭素又はヨウ素）又はアシルオキシ基
（例えば、トリフルオロアセチルオキシ又はアセトキ
シ）もしくはスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ、ｐ‐トルエンスルホニルオ
キシ又はメタンスルホニルオキシ）を表わす〕又はその
保護誘導体でアルキル化し、しかる後必要であれば保護
基を除去することによって製造される。Ｌはハロゲン原
子（例えば、塩素原子）であることが好ましい。
【００５０】反応は、エーテル（例えば、ジメトキシエ
タン、ジグリム又はテトラヒドロフラン）、置換アミド
（例えば、ジメチルホルムアミド又はＮ‐メチルピロリ
ドン）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン）、ケトン
（例えば、アセトン）又はジメチルスルホキシドのよう
な不活性溶媒中塩基の存在下で、環境温度から１００℃
までの温度で行われる。適切な塩基としては、アルカリ
金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）、アルカリ
金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム）、アルカリ金属
アミド（例えば、ナトリウムアミド）、アルカリ金属ア
ルコキシド（例えば、カリウムｔ‐ブトキシド）又はア
ルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム又はカ
リウム）がある。
【００５１】他の一般的プロセス（Ｂ）によれば、一般
式（Ｉ）の化合物は、常法に従い式（Ｉ）の他の化合物
に変換される。このような常法としては水素添加、アル
キル化及びアシル化があるが、必要であれば、保護化及
び脱保護化を用いる。
【００５２】相互変換プロセス（Ｂ）の一態様によれ
ば、水素添加はアルケニルもしくはアルキニル置換基を
アルキル置換基に、又はアルキニルをアルケニル置換基
に変換するために利用される。水素添加は、フェニルメ
トキシメチル基を水素原子で置換するためにも利用され
る。一般的プロセス（Ｂ）による水素添加は、常法に従
い、例えば公開欧州特許第２４２９７３号明細書に記載
されているように、触媒存在下で水素を用いて行われ
る。
【００５３】一般的プロセス（Ｂ）における“アルキル
化”という語は、シクロアルキル、アルケニル又はフェ
ナルキル（phenalkyl ）基のような基の導入を含む。
【００５４】したがって、例えばＲ１がＣ1-6 アルキ
ル、Ｃ3-6 アルケニル、Ｃ3-10アルキニル、Ｃ3-7 シク
ロアルキル、Ｃ3-7 シクロアルキルＣ1-4 アルキル、フ
ェニルＣ1-3 アルキル、フェニルメトキシメチル、フェ
ノキシエチル又はフェノキシメチル基を表わす式（Ｉ）
の化合物はＲ１が水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物を
アルキル化することにより製造され、また、Ｒ３がＣ
1-6 アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ3-6 アルケニ
ル又はフェニルＣ1-3 アルキル基を表わす化合物はＲ３
が水素原子を表わす式（Ｉ）の対応化合物をアルキル化
することにより製造されるが、それに際して例えば公開
欧州特許第２４２９７３号明細書に記載されているよう
な常法を用いる。即ち、反応は好ましくは塩基の存在下
で、式Ｒ７Ｚ（Ｒ７は導入されるべき基であり、Ｚは脱
離原子又は基である）の適切なアルキル化剤を用いて行
われる。
【００５５】一般的プロセス（Ｂ）の他の態様によれ
ば、Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ
６又は−ＳＯ２Ｒ５を表わす式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１
が水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物を適切にアシル化
又はスルホニル化することにより製造される。アシル化
／スルホニル化反応は、例えば公開欧州特許第２１０８
４０号明細書に記載されているような常法に従い、適切
なアシル化／スルホニル化剤を用いて行われる。
【００５６】上記変換に際しては、望ましくない副反応
を避けるために、問題の化合物の分子中において反応し
易い基を保護しておくことが必要又は望ましいことは明
らかであろう。例えば、インドール及び／又はイミダゾ
ールの窒素原子を、例えばアリールメチル（例えば、ト
リチル）、アリールメトキシメチル（例えば、フェニル
メトキシメチル）、アルキル（例えば、ｔ‐ブチル）、
アルコキシメチル（例えば、メトキシメチル）、アシル
（例えば、ベンジルオキシカルボニル）又はスルホニル
（例えば、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノスルホニル又はｐ‐
トルエンスルホニル）基で保護することが必要である。
【００５７】別の一般的プロセス（Ｃ）によれば、一般
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の保護型から保
護基を除去することにより製造される。脱保護は、テー
・ダブリュ・グリーン（T.W. Greene ）著〔ジョン・ウ
ィリー・アンド・サンズ（John Wiley and Sons ），１
９８３年〕の“有機合成における保護基”（Protective
Groups in Organic Synthesis）で記載されているよう
な常法を用いて行われる。
【００５８】例えば、アリールメトキシメチルＮ‐保護
基は、触媒（例えば、パラジウム炭）存在下における水
素添加分解によって開裂される。トリチル基は、酸加水
分解（例えば、希塩酸又は酢酸を用いる）により開裂さ
れる。アルコキシアルキル基は鉱酸（例えば、希塩酸又
は臭化水素酸）を用いて除去される。アシル基は、酸性
又は塩基性条件下（例えば、臭化水素、希塩酸又は水酸
化ナトリウムを用いる）加水分解により除去される。更
に、スルホニル基はアルカリ又は酸の加水分解により除
去され、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノスルホニル基は光分解
により（例えば、イミダゾル窒素原子から）除去され
る。
【００５９】式（II）の化合物は、下記式（IV）のオキ
シム：
【化１７】 （上記式中、ｍは１又は２を表わす）又はその保護誘導
体のベックマン転位により得られる。ベックマン転位
は、常法に従い、例えばエーテル（例えば、ジオキサ
ン）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）又は炭
化水素（例えば、トルエン又はシクロヘキサン）のよう
な不活性溶媒中、例えば５０〜１２０℃の昇温下で、酸
（例えば、ポリリン酸もしくは硫酸又は塩酸、無水酢酸
及び酢酸の混合物）を用いて行われる。一方、式（IV）
のオキシムのヒドロキシ基は、クロリド（例えば、五塩
化リン）、ヒドロカルビルスルホネート（例えば、メシ
レート又はトシレート）又はトリフルオロアセテート基
（慣用的アシル化法を用いる）のような脱離基に変換さ
れてもよい。しかる後、前記のような不活性溶媒中で、
例えば２０〜１５０℃の温度で、加熱することにより、
式（II）の化合物が得られる。
【００６０】式（IV）の化合物は、下記式（Ｖ）の対応
三環系ケトン：
【化１８】 （上記式中、ｍは１又は２を表わす）又はその保護誘導
体から、常法に従い、例えばピリジンのような溶媒中
で、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いることによって製
造される。
【００６１】式（III ）の化合物及びその保護誘導体は
公知であるか、又はそうでないにしても、例えば***特
許公開第３７４０３５２号明細書に記載されている方法
によって製造される。
【００６２】式（Ｖ）の化合物は、例えばエッチ・イイ
ダ（H. Iida)らによりジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー(Journal of Organic Chemi-stry），１
９８０年，第４５巻，第２９３８頁で記載されている方
法と類似した方法により製造される。
【００６３】本発明の化合物を、塩、例えば生理学上許
容される塩、として単離することが望まれる場合には、
アルコール（例えば、エタノール又はメタノール）、水
性アルコール（例えば、水性エタノール）、ハロゲン化
炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エステル（例え
ば、酢酸エチル）又はエーテル（例えば、テトラヒドロ
フラン）のような適切な溶媒中で、遊離塩基の形の式
（Ｉ）の化合物を、好ましくは同当量の、適切な酸と反
応させることにより行われる。
【００６４】生理学上許容される塩は、他の生理学上許
容される塩を含む式（Ｉ）の化合物の他の塩からも常法
に従い製造される。
【００６５】本発明の化合物の個々のエナンチオマー
は、光学活性分割酸のような慣用的手段を用いるエナン
チオマー混合物（例えば、ラセミ体混合物）の分割によ
って得られる（例えば、イー・エル・エリール（E.L. E
liel）による“炭素化合物の立体化学”（Stereochemis
try of Carbon Compounds ）〔マクグロウ・ヒル（McGr
ow Hill ），１９６２年〕及びエス・エッチ・ウイレン
（S.H. Wilen）による“分割試薬の表”（Tables of Re
solving Agents）参照）。
【００６６】本発明の化合物の上記製造方法は、所要化
合物の段階的形成に際し、いずれかの段階で所望の基を
導入するために用いられるが、これらの方法は、かかる
多段階プロセスにおいて別の方法と組合せてもよいこと
は明らかであろう。多段階プロセスにおける反応順序
は、適用される反応条件が最終生成物中で望まれる分子
中の基に影響を与えないように当然選択されるべきであ
る。
【００６７】〔実験例〕本発明は下記中間体及び例によ
って更に説明される。すべての温度は℃である。薄層ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカで行われ、フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）はシリカ（メ
ルク９３８５）で行われた。クロマトグラフィーで用い
られる溶媒系Ａとは、ジクロロメタン：エタノール：
０．８８アンモニア溶液を表わす。有機抽出液は、所要
の場合に硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウムで乾燥さ
れた。以下の略記が用いられている：ＤＭＦ‐ジメチル
ホルムアミド、ＴＨＦ‐テトラヒドロフラン、ＤＭＥ‐
ジメトキシエタン。 1Ｈ‐ＮＭＲスペクトルはｄ６‐ジ
メチルスルホキシド中の希溶液について２５０MHz で得
られた。
【００６８】中間体１ ４‐（クロロメチル）‐１‐（トリフェニルメチル）‐
１Ｈ‐イミダゾール チオニルクロリド（０．８２ｇ）を、２３゜でジクロロ
メタン（５０ml）及びＤＭＦ（１．０ml）の混合物中の
１‐（トリフェニルメチル）‐１Ｈ‐イミダゾル‐４‐
メタノール（１．３ｇ）の攪拌懸濁液に、１分間かけて
加えた。このようにして得られた溶液を１５分間攪拌
し、８％炭酸水素ナトリウム溶液（８０ml）で抽出し
た。有機相を水（５０ml）で洗浄し、乾燥し、蒸発させ
て油状物を得たが、これは固化した。固体物をヘキサン
中でスラリー化し、濾過して、標題化合物（１．２８
ｇ）を得た。ｍｐ１３９−１４１゜。
【００６９】中間体２ ４‐ホルミル‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐５‐プロピル‐１Ｈ
‐イミダゾール‐１‐スルホンアミド ジメチルスルファモイルクロリド（０．６７mg）を、窒
素下で、乾燥ジクロロメタン（１０ml）中の５‐プロピ
ル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルボキサルデヒド（８
６０mg）及びトリエチルアミン（０．８７ml）の攪拌溶
液に加えた。溶液を２４時間加熱還流し、冷却し、水
（５０ml）に注ぎ、ジクロロメタン（３×２５ml）で抽
出した。合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させて、油状物
（１．９ｇ）を得て、これをＦＣＣにより酢酸エチル：
ヘキサン（１：１）で溶離させて精製して、標題化合物
（５００mg）を得た。ｍｐ５７−５８゜。
【００７０】中間体３ ４‐（ヒドロキシメチル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐５‐プ
ロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐スルホンアミド 水素化ホウ素ナトリウム（１３９ｇ）を、窒素下で、無
水エタノール（５ml）中の４‐ホルミル‐Ｎ，Ｎ‐ジメ
チル‐５‐プロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐スルホ
ンアミド（４５０mg）の攪拌溶液に加えた。３時間後、
混合物を水（３０ml）に注ぎ、ジクロロメタン（３×１
５ml）で抽出した。合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させ
て固体物（４２５mg）を得て、これをエーテル（２×１
０ml）で摩砕して標題化合物（３５０mg）を得た。ｍｐ
８６−８８゜。
【００７１】中間体４ ４‐（クロロメチル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐５‐プロピ
ル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐スルホンアミド 乾燥ジクロロメタン（１．２ml）中のチオニルクロリド
（０．１２ml）の溶液を、窒素下で、乾燥ジクロロメタ
ン（７．５ml）中の４‐（ヒドロキシメチル）‐Ｎ，Ｎ
‐ジメチル‐５‐プロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐
スルホンアミド（３４０mg）の冷（０゜）攪拌溶液に滴
下した。１．５時間後、溶液を８％炭酸水素ナトリウム
溶液（２×１５ml）で洗浄し、水相をジクロロメタン
（２×１０ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を水
（１５ml）で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、油状物として
標題化合物（１８０mg）を得た。ＴＬＣ（酢酸エチル）
Ｒｆ０．６８。
【００７２】中間体５ ３，４‐ジヒドロ‐４‐メチルシクロペント〔ｂ〕イン
ドル‐１（２Ｈ）‐オンオキシム ピリジン中の３，４‐ジヒドロ‐４‐メチルシクロペン
ト〔ｂ〕インドル‐１（２Ｈ）‐オン（１．７ｇ）及び
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９２５ｇ）を、６０゜
で１８時間加熱し、冷却した。反応混合物を減圧蒸発さ
せて残渣を得て、これに８％炭酸水素ナトリウム（１５
０ml）を加えた。酢酸エチル（３００ml）で抽出したと
ころ有機層中で懸濁液を生じたが、この層及び凝集固体
物を水層から分離した。水層を酢酸エチル（２５０ml）
で再抽出した。合わせた有機抽出液（及び懸濁化した固
体物）を残渣となるまで蒸発させ、エタノール（１５０
ml）及びメタノール（１５０ml）の混合物と共に煮沸
し、約５０゜まで冷却した。残渣をこの溶液からＦＣＣ
シリカに吸着させ、ＦＣＣカラムに供した。酢酸エチル
／３〜１０％メタノールで溶離して、標題化合物（１．
６９ｇ）を得た。ｍｐ２１９−２２４゜（分解）。
【００７３】中間体６ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐１Ｈ‐ピ
リド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐オン ３，４‐ジヒドロ‐４‐メチルシクロペント〔ｂ〕イン
ドル‐１（２Ｈ）‐オンオキシム（１．５３ｇ）、ポリ
リン酸（４０ｇ）及びジオキサン（１５ml）を、窒素
下、１１０〜１２０゜で２．２時間加熱した。反応混合
物を冷却し、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（１ｌ）で処理し
た。懸濁液を酢酸エチル（４×４００ml）で抽出し、合
わせた抽出液を乾燥した。蒸発により固体物（１．４３
ｇ）を得て、これを酢酸エチル／シクロヘキサンから再
結晶化させた。この固体物をＦＣＣにより系Ａ（２０
０：１０：１）で溶離させて精製し、固体物（１．２６
ｇ）を得て、これをエタノールから再結晶させて標題化
合物（９６０mg）を得た。ｍｐ２３４−２３８゜。
【００７４】中間体７ ３，４，５，６‐テトラヒドロ‐６‐メチルアゼピノ
〔４，３‐ｂ〕インドル‐１（２Ｈ）‐オン ジオキサン（５００ml）中の１，２，３，９‐テトラヒ
ドロ‐９‐メチル‐４Ｈ‐カルバゾル‐４‐オンオキシ
ム（２４ｇ）及びポリリン酸（６００ｇ）を、中間体６
に関して記載された方法に従い処理した。有機抽出液の
蒸発により得られた固体物（２２ｇ）を酢酸エチル（３
００ml）から再結晶化して固体物（１９．２ｇ）を得
た。これをＦＣＣにより系Ａ（２００：８：１）で溶離
させて精製して、標題化合物（５．５ｇ）を得た。ｍｐ
２１２−２１５゜。
【００７５】中間体８ ５，６‐ジヒドロ‐４‐（フェニルアミノ）‐１（２
Ｈ）‐ピリジノン ２，４‐ジオキソピペリジン（１．１３ｇ）及びアニリ
ン（９３０mg）の混合物を、窒素気流下、１２０゜で１
５分間加熱した。得られた固体物をエーテルで摩砕し、
濾取して、標題化合物（１．７４ｇ）を得た。ｍｐ２３
５−２３８゜。
【００７６】中間体９ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド〔４，３
‐ｂ〕インドル‐１‐オン 乾燥ＤＭＦ（５０ml）中の５，６‐ジヒドロ‐４‐（フ
ェニルアミノ）‐１（２Ｈ）‐ピリジノン（１．５ｇ）
及び酢酸パラジウム（１５０mg）の溶液を、酢酸第二銅
（３．２ｇ）で処理し、得られた混合物を、窒素下、１
２０〜１３０゜で１．５時間加熱した。次いで混合物を
減圧濃縮して固体物を得て、これを２Ｎ塩酸（２５０m
l）で摩砕した。酸をデカントし、得られた固体物を酢
酸エチルで１８時間抽出した。デカントされた酸を２Ｎ
水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル（３×１０
０ml）で抽出した。これらの有機抽出液を前の酢酸エチ
ル抽出液と合わせ、シリカに吸着させた。ＦＣＣにより
系Ａ（１００：８：１）で溶離させて精製し、標題化合
物（８７４mg）を得た。ｍｐ２１２−２１５゜。
【００７７】中間体１０ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐〔（フェニルメト
キシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル
‐１‐オン 乾燥ＤＭＦ（６０ml）中の２，３，４，５‐テトラヒド
ロ‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐オン
（１．１２ｇ）の溶液を、水素化ナトリウム（油中６０
％分散物；４８０mg）で処理し、得られた混合物を発泡
が止むまで窒素下で攪拌した。次いで混合物を０゜まで
冷却し、ベンジル（クロロメチル）エーテル（ＤＭＦ中
１０ｗ／ｖ溶液；０．８３５ml）を１０分間かけて加え
た。攪拌を更に５分間続け、しかる後水（１０ml）を加
えた。反応混合物を減圧濃縮して油状物を得て、これを
酢酸エチル（１００ml）に溶解し、水（３×１００ml）
で洗浄した。有機相を乾燥し、ＦＣＣシリカに吸着させ
た。ＦＣＣにより系Ａ（１５０：８：１）で溶離させて
精製して、標題化合物（１．１ｇ）を得た。ｍｐ１３３
−１３５゜。
【００７８】中間体１１〜１４は、中間体１０の場合と
同様の方法により、即ち２，３，４，５‐テトラヒドロ
‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐オンを水
素化ナトリウム、続いて適切なアルキル化剤で処理する
ことにより製造した。生成物の単離及び精製は、他に指
摘のない限り、中間体１０に関して記載されているとお
りであった。
【００７９】中間体１１ ５‐エチル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピ
リド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐オン ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド〔４，３
‐ｂ〕インドル‐１‐オン（９３１mg）を水素化ナトリ
ウム（油中６０％分散物；４００mg）で処理し、しかる
後ヨウ化エチル（ＤＭＦ中１０％ｖ／ｖ溶液）と共に攪
拌して、標題化合物（７５８mg）を得た。ｍｐ２０３−
２０４．５゜。
【００８０】中間体１２ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐（１‐メチルエチ
ル）‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐オン ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド〔４，３
‐ｂ〕インドル‐１‐オン（９３１mg）を水素化ナトリ
ウム（油中７３％分散物；３２８mg）で処理し、しかる
後室温で７２時間、２‐ブロモプロパン（６１５mg）と
共に攪拌した。ＦＣＣにより系Ａ（２００：８：１）で
溶離させて精製することにより泡状物（３２４mg）を得
て、これを酢酸エチル：ヘキサン（１：１）からの再結
晶化によって更に精製して、標題化合物（２９４mg）を
得た。ＴＬＣ（系Ａ、１００：８：１）Ｒｆ０．５８。
【００８１】中間体１３ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐（フェニルメチ
ル）‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐オン ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド〔４，３
‐ｂ〕インドル‐１‐オン（５５９mg）を水素化ナトリ
ウム（油中７３％分散物；１９７mg）で処理し、しかる
後室温で３０分間、臭化ベンジル（５１３mg）と共に攪
拌した。ＦＣＣによりジクロロメタン：エタノール（８
０：１）で溶離させて精製することにより、標題化合物
（３４７mg）を得た。ｍｐ２０９−２１２゜。
【００８２】中間体１４ ５‐（シクロペンチルメチル）‐２，３，４，５‐テト
ラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐
オン ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド〔４，３
‐ｂ〕インドル‐１‐オン（９５０mg）を水素化ナトリ
ウム（油中６０％分散物；４０８mg）で処理し、しかる
後室温で７日間、シクロペンチル、メチルスルホネート
（９０９mg）と共に攪拌した。ＦＣＣにより得られた固
体物（５７０mg）を、メタノール中の溶液から徐々に蒸
発させて更に精製して、標題化合物を得た。ｍｐ１７９
−１８１゜。
【００８３】中間体１５ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐２‐〔〔５‐メチル‐
１‐（トリフェニルメチル）‐１Ｈ‐イミダゾル‐４‐
イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル
‐１‐オン 乾燥ＤＭＦ（４０ml）中のトリフェニルメチルクロリド
（３．３６ｇ）の溶液を、トリエチルアミン（１．５２
ｇ）含有乾燥ＤＭＦ（５０ml）中の２，３，４，５‐テ
トラヒドロ‐２‐〔（５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾル‐
４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕イン
ドル‐１‐オン（２．８ｇ）の攪拌溶液に滴下した。添
加終了後、混合物を一夜攪拌した。次いで混合物を水
（１０００mg）に注ぎ、得られた懸濁液を酢酸エチル
（３×３００ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を水
（２×５００ml）で洗浄し、乾燥し、シリカ上で濃縮し
た。ＦＣＣにより系Ａ（１００：８：１）で溶離させて
標題化合物（４．３ｇ）を得た。ｍｐ２３５−２３６
゜。
【００８４】中間体１６ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐２‐
〔〔１‐（トリフェニルメチル）‐１Ｈ‐イミダゾル‐
４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕イン
ドル‐１‐オン 乾燥ＤＭＦ（５ml）中の２，３，４，５‐テトラヒドロ
‐５‐メチル‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐
１‐オン（０．３ｇ）及び水素化ナトリウム（油中８０
％分散物；０．０５ｇ）の混合物を、水素発生が止むま
で（約０．５時間）、窒素下、５０゜で攪拌した。混合
物を４０゜まで冷却し、乾燥ＴＨＦ（３ml）中の４‐
（クロロメチル）‐１‐（トリフェニルメチル）‐１Ｈ
‐イミダゾール（０．５３ｇ）の溶液を加えた。混合物
を４０゜から２３゜となるまで２時間攪拌し、水（１０
０ml）に注ぎ、ジクロロメタン（３×１００ml）で抽出
した。乾燥有機相を蒸発させて半固体物を得て、これを
ＦＣＣによりジクロロメタン：酢酸エチル：トリエチル
アミン（５０：５０：１）で溶離させて精製し、固体物
を得た。これをヘキサン中でスラリー化し、濾過して、
標題化合物（０．３７ｇ）を得た。ｍｐ２０５−２１０
゜（分解）。
【００８５】例 １ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐２‐
〔（５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イル）メチ
ル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐オン
マレイン酸塩 乾燥ＤＭＦ（１５ml）中の２，３，４，５‐テトラヒド
ロ‐５‐メチル‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル
‐１‐オン（０．６ｇ）及び鉱油中約７８％水素化ナト
リウム分散物（０．１０９ｇ）の混合物を水素発生が止
むまで（約１．５時間）窒素下５０゜で攪拌した。混合
物を４０゜まで冷却し、乾燥ＴＨＦ（１５ml）中の４‐
（クロロメチル）‐５‐メチル‐１‐（トリフェニルメ
チル）‐１Ｈ‐イミゾール（１．１２ｇ）の溶液を加え
た。次いで反応液を、４０゜で３時間及び２０゜で１６
時間攪拌し、更に乾燥ＴＨＦ（１５ml）中の４‐（クロ
ロメチル）‐５‐メチル‐１‐（トリフェニルメチル）
‐１Ｈ‐イミダゾル（１．１２ｇ）を加えた。得られた
混合物を４０゜で３時間加熱し、水（２０ml）及び酢酸
（２０ml）で急冷し、１００゜で２時間加熱した。次い
で混合物を約６０mlまで減圧濃縮し、１Ｍ塩酸（４０m
l）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ml）で洗浄した。
有機相を捨て、酸性水相を炭酸カリウムで塩基性化（ｐ
Ｈ９）し、酢酸エチル：エタノール（２０：１、３×１
００ml）で抽出した。抽出液を合わせ、乾燥し、蒸発さ
せて、褐色ゴム状物（約１ｇ）を得た。このゴム状物を
シリカに吸着させ、ＦＣＣにより系Ａ（１００：８：
１）で溶離させて精製し、淡褐色固体物（０．８ｇ）を
得た。ｍｐ２３８−２４０゜（分解）。この固体物を熱
エタノール及びメタノール（１：１、１００mg）の混合
物に溶解し、マイレン酸（３１８ｇ）のエタノール性溶
液で処理した。得られた溶液を約２０mlまで濃縮し、乾
燥ジエチルエーテル（約８ml）で希釈し、灰白色固体物
として標題化合物（０．７５ｇ）を沈殿させた。ｍｐ１
６０−１６２゜。 分析実測値： Ｃ，６１．６；Ｈ，５．５；Ｎ，１３．６； Ｃ17Ｈ18Ｎ４Ｏ．Ｃ４Ｈ４Ｏ４としての計算値： Ｃ，６１．５；Ｈ，５．４；Ｎ，１３．８％。
【００８６】例 ２ ３，４，５，６‐テトラヒドロ‐６‐メチル‐２‐
〔（５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イル）メチ
ル〕アゼピノ〔４，３‐ｂ〕インドル‐１（２Ｈ）‐オ
ンマレイン酸塩 ３，４，５，６‐テトラヒドロ‐６‐メチルアゼピノ
〔４，３‐ｂ〕インドル‐１（２Ｈ）‐オン（０．６４
ｇ）を水素化ナトリウム（油中約７５〜８０％分散物；
０．１０８ｇ）で処理し、しかる後例１で記載したよう
に４‐（クロロメチル）‐５‐メチル‐１‐（トリフェ
ニルメチル）‐１Ｈ‐イミダゾールと共に攪拌した。次
いで反応混合物を水（３００ml）に注ぎ、ジクロロメタ
ン（４×２５０ml）で抽出した。合わせた乾燥有機抽出
液を蒸発させて半固体物（約１．８ｇ）を得て、これを
ＦＣＣにより系Ａ（２００：８：１）で溶離させて精製
し、ゴム状物（０．７ｇ）を得た。このゴム状物（０．
７ｇ）を酢酸、ＴＨＦ及び水（１：１：１、約７０ml）
の混合物に溶解し、スチーム浴上で１時間加熱した。例
１で記載されているように後処理してゴム状物（０．２
２ｇ）を得て、これをＦＣＣにより系Ａ（２００：８：
１）で溶離させて精製して、固体物（０．１１ｇ）を得
た。マレイン酸塩形成によりゴム状物を得て、これを減
圧乾燥させて泡状物を得て、これをエーテル及びエタノ
ールの混合物（５０：１、約２５ml）で摩砕して、固体
物として標題化合物を得た。ｍｐ１３２−１３３゜。1
Ｈ−ＮＭＲではエタノール０．３９mol の存在を示し
た。 含水率分析実測値： ０．５８３％ｗ／ｗ＝０．１４mol Ｈ２Ｏ。 分析実測値： Ｃ，６１．４；Ｈ，５．７；Ｎ，１２．６； Ｃ18Ｈ20Ｎ４Ｏ．Ｃ４Ｈ４Ｏ４．０．３９ ＥｔＯＨ．０．１４Ｈ２Ｏとしての計算値： Ｃ，６１．４；Ｈ，６．０；Ｎ，１２．６％。
【００８７】例 ３ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐２‐〔（５‐メチル‐
１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イル）メチル〕‐５‐〔（フェ
ニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕
インドル‐１‐オンマレイン酸塩 乾燥ＤＭＥ（７５ml）中の２，３，４，５‐テトラヒド
ロ‐５‐〔（フェニルメトキシ）メチル〕‐１Ｈ‐ピリ
ド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐オン（９２０mg）の懸
濁液を、窒素下において、水素化ナトリウム（油中約６
０％分散物；１８０mg）で処理し、反応混合物を６０゜
で６時間攪拌した。次いで４‐（クロロメチル）‐５‐
メチル‐１‐（トリフェニルメチル）‐１Ｈ‐イミダゾ
ール（１．１１ｇ）を加え、混合物を６０゜で一夜攪拌
した。次いで酢酸（１０ml）、水（１０ml）及びＴＨＦ
（１０ml）を加え、得られた溶液を６時間加熱還流し
た。冷却後、２Ｎ水酸化ナトリウム（１００ml）を加
え、得られた懸濁液をジクロロメタン（３×１００ml）
で抽出した。合わせた乾燥有機抽出液をＦＣＣシリカに
吸着させ、ＦＣＣにより系Ａ（１５０：８：１）で溶離
させて、泡状物として標題化合物の遊離塩基（１．０８
ｇ）を得た。少量のこの化合物（２００mg）をメタノー
ル（３０ml）に溶解し、得られた溶液をマレイン酸（５
８mg）で処理した。溶液を１０分間加熱し、冷却し、乾
燥エーテルを加えて、標題化合物（１７０mg）を沈殿さ
せた。ｍｐ１６５−１６８゜。 含水率分析実測値： ０．２２％ｗ／ｗ＝０．０６mol Ｈ２Ｏ。 分析実測値： Ｃ，６４．５；Ｈ，５．６；Ｎ，１０．７； Ｃ24Ｈ24Ｎ４Ｏ．Ｃ４Ｈ４Ｏ４．０．０６Ｈ２Ｏとして
の計算値： Ｃ，６５．０；Ｈ，５．５；Ｎ，１０．８％。
【００８８】例４〜７は例３と同様の方法で製造され
た。
【００８９】例 ４ ５‐エチル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐２‐
〔（５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イル）メチ
ル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐オン
マレイン酸塩 ５‐エチル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピ
リド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐オン（５００mg）を
水素化ナトリウム（油中６０％分散物；１３８mg）で処
理し、しかる後４‐（クロロメチル）‐５‐メチル‐１
‐（トリフェニルメチル）‐１Ｈ‐イミダゾール（９２
７．５mg）と共に攪拌し、固体物として標題化合物の遊
離塩基（３２０mg）を得た。マレイン酸塩形成により標
題化合物（３８０mg）を得た。ｍｐ１７５．５−１７７
゜。 分析実測値： Ｃ，６２．１；Ｈ，５．７；Ｎ，１３．０； Ｃ18Ｈ20Ｎ４Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４としての計算値： Ｃ，６２．２；Ｈ，５．７；Ｎ，１３．２％。
【００９０】例 ５ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐（１‐メチルエチ
ル）‐２‐〔（５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イ
ル）メチル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐
１‐オンマレイン酸塩 ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐（１‐メチルエチ
ル）‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐オン
（２２８mg）を水素化ナトリウム（油中６０％分散物；
６０mg）で処理し、しかる後４‐（クロロメチル）‐５
‐メチル‐１‐（トリフェニルメチル）‐１Ｈ‐イミダ
ゾール（３７１mg）と共に攪拌し、固体物として標題化
合物の遊離塩基（１８０mg）を得た。マレイン酸塩形成
により標題化合物（１７２mg）を得た。ｍｐ２０３−２
０５゜。 分析実測値： Ｃ，６２．６；Ｈ，６．０；Ｎ，１２．６； Ｃ19Ｈ22Ｎ４Ｏ．Ｃ４Ｈ４Ｏ４としての計算値： Ｃ，６３．０；Ｈ，６．０；Ｎ，１２．８％。
【００９１】例 ６ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐（フェニルメチ
ル）‐２‐〔（５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イ
ル）メチル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐
１‐オンマレイン酸塩一水和物 ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐（フェニルメチ
ル）‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐オン
（９６０mg）を水素化ナトリウム（油中７３％分散物；
１３２mg）で処理し、しかる後４‐（クロロメチル）‐
５‐メチル‐１‐（トリフェニルメチル）‐１Ｈ‐イミ
ダゾール（１．３ｇ）と共に攪拌した。標題化合物の遊
離塩基（５７１mg）を、ＦＣＣにより系Ａ（１７５：
８：１）で溶離させることにより、固体物として得た。
マレイン酸塩形成により標題化合物（４２０mg）を得
た。ｍｐ１９８−２００゜，ＴＬＣ（系Ａ、１００：
８：１）Ｒｆ ０．３。
【００９２】例 ７ ５‐（シクロペンチルメチル）‐２，３，４，５‐テト
ラヒドロ‐２‐〔（５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾル‐４
‐イル）メチル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インド
ル‐１‐オンマレイン酸塩 ５‐（シクロペンチルメチル）‐２，３，４，５‐テト
ラヒドロ‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐
オン（２００mg）を水素化ナトリウム（油中６０％分散
物；６０mg）で処理し、しかる後４‐（クロロメチル）
‐５‐メチル‐１‐（トリフェニルメチル）‐１Ｈ‐イ
ミダゾール（２８０mg）と共に攪拌した。標題化合物の
遊離塩基を、ＦＣＣにより系Ａ（２００：８：１）で溶
離させることにより固体物（９６mg）として得た。マレ
イン酸塩形成により、標題化合物（６０mg）を得た。ｍ
ｐ８１−８３゜、ＴＬＣ（系Ａ、１００：８：１）Ｒｆ
０．２０。
【００９３】例 ８ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐２‐
〔（５‐プロピル‐１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イル）メチ
ル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐オン
マレイン酸塩 水素化ナトリウム（油６０％分散物；２５mg）を、窒素
下で、乾燥ＤＭＥ（５ml）中の２，３，４，５‐テトラ
ヒドロ‐５‐メチル‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕イン
ドル‐１‐オン（１２４mg）の攪拌懸濁液に加えた。混
合物を５０゜で７時間加熱し、しかる後乾燥ＤＭＥ（３
ml）中の４‐（クロロメチル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐５
‐プロピル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐スルホンアミド
（１６５mg）の溶液で処理し、攪拌を５０゜で２０時間
続けた。２Ｎ塩酸（５ml）を加え、溶液を６時間加熱還
流した。溶液を８％炭酸水素ナトリウム溶液（５０ml）
に注ぎ、ジクロロメタン（３×２５ml）で抽出した。合
わせた乾燥有機抽出液を蒸発させて固体物（２００mg）
を得て、これをＦＣＣにより系Ａ（２００：１０：１）
で溶離させて精製し、固体物として標題化合物の遊離塩
基（５８mg）を得た。これを加温無水エタノール（５m
l）に溶解し、エタノール（０．５ml）中マレイン酸
（２１mg）の溶液で処理した。溶媒を減圧除去し、残渣
をエタノール：エーテルから結晶化させて、標題化合物
（５８mg）を得た。ｍｐ１３７−１３８゜。 分析実測値： Ｃ，６２．７；Ｈ，５．９；Ｎ，１２．４； Ｃ19Ｈ22Ｎ４Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４としての計算値： Ｃ，６３．０；Ｈ，６．０；Ｎ，１２．８％。
【００９４】例 ９ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐２
‐〔（５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イル）メチ
ル〕‐１‐オキソ‐５Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インド
ール‐５‐カルボキサミドマレイン酸塩 乾燥ＤＭＦ（２５ml）中の２，３，４，５‐テトラヒド
ロ‐２‐〔〔５‐メチル‐１‐（トリフェニルメチル）
‐１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピリ
ド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐オン（２６１mg）の溶
液を、水素化ナトリウム（油中６０％分散物；３０mg）
で処理し、混合物を、窒素下、室温で１５分間攪拌し
た。次いでＮ，Ｎ‐ジメチルカルバモイルクロリド（Ｄ
ＭＦ中１Ｍ溶液；１ml）を加え、溶液を室温で更に１５
分間攪拌した。水（１ml）を慎重に加え、しかる後反応
混合物を水（１００ml）に注いだ。得られた混合物を酢
酸エチル（２×５０ml）で抽出し、合わせた有機抽出液
を水（（２×１００ml）で洗浄し、濃縮して、油状物を
得た。油状物を水（１０ml）、氷酢酸（１０ml）及びＴ
ＨＦ（１０ml）の混合物に溶解し、溶液を１．５時間加
熱還流した。冷却後、溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム（１
００ml）の添加により塩基性化し、得られた混合物を酢
酸エチル（２×７５ml）で抽出した。合わせた乾燥有機
抽出液をＦＣＣシリカに吸着させ、標題化合物の遊離塩
基（１００mg）を、ＦＣＣにより系Ａ（１００：８：
１）で溶離させることにより、固体物として得た。これ
を乾燥メタノール（１０ml）に溶解し、スチーム浴上で
５分間マレイン酸（３６mg）と共に加熱した。冷却後、
乾燥エーテル（３ml）を加え、標題化合物（１０５mg）
を沈殿させた。ｍｐ１６１−１６３゜。 含水率分析実測値： １．８５％ｗ／ｗ＝０．４９mol Ｈ２Ｏ。 分析実測値： Ｃ，５７．８；Ｈ，５．４；Ｎ，１４．３； Ｃ19Ｈ21Ｎ５Ｏ２．Ｃ４Ｈ４Ｏ．０．４９Ｈ２Ｏとして
の計算値： Ｃ，６８．０；Ｈ，５．５；Ｎ，１４．７％。
【００９５】例１０、１１及び１２は、他に指示のない
限り、例９と同様の方法で製造された。
【００９６】例１０ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐２‐〔（５‐メチル‐
１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イル）メチル〕‐５‐（メチル
スルホニル）‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐
１‐オンマレイン酸塩 ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐２‐〔〔５‐メチル‐
１‐（トリフェニルメチル）‐１Ｈ‐イミダゾル‐４‐
イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル
‐１‐オン（２６１mg）を水素化ナトリウム（油中６０
％分散物；３０mg）で処理し、しかる後メタンスルホニ
ルクロリド（乾燥ＤＭＦ中１Ｍ溶液；１ml）と共に、４
５分間攪拌した。脱保護、後処理及び精製により、固体
物として標題化合物の遊離塩基（６０mg）を得た。マレ
イン酸塩形成により標題化合物（５７mg）を得た。ｍｐ
１５２−１５５゜。 分析実測値： Ｃ，５３．２；Ｈ，４．７；Ｎ，１１．７； Ｃ17Ｈ18Ｎ４Ｏ３Ｓ．Ｃ４Ｈ４Ｏ４としての計算値： Ｃ，５３．２；Ｈ，４．７；Ｎ，１１．８％。
【００９７】例１１ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐２‐〔（５‐メチル‐
１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イル）メチル〕‐５‐（２‐プ
ロピニル）‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１
‐オンマレイン酸塩 乾燥アセトン（７５ml）中の２，３，４，５‐テトラヒ
ドロ‐２‐〔〔５‐メチル‐１‐（トリフェニルメチ
ル）‐１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐
ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐オン（５２２mg）
及び炭酸カリウム（２７６mg）の懸濁液を、臭化プロパ
ルギル（アセトン中１Ｍ溶液；２ml）で処理し、混合物
を一夜加熱還流した。冷却後、過剰アセトンを減圧除去
して油状物を得て、これを水（１００ml）及び酢酸エチ
ル（１００ml）間で分配した。水相を酢酸エチル（５０
ml）で洗浄し、合わせた有機抽出液を減圧濃縮した。脱
保護、後処理及び精製により、固体物として標題化合物
の遊離塩基（１００mg）を得た。マレイン酸塩形成によ
り標題化合物（８９mg）を得た。ｍｐ２０２−２０５
゜、ＴＬＣ（系Ａ、１００：８：１）Ｒｆ ０．２９。
【００９８】例１２ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐２‐〔（５‐メチル‐
１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イル）メチル〕‐５‐（２‐プ
ロペニル）‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１
‐オンマレイン酸塩 ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐２‐〔〔５‐メチル‐
１‐（トリフェニルメチル）‐１Ｈ‐イミダゾル‐４‐
イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル
‐１‐オン（１．０ｇ）を水素化ナトリウム（油中６０
％分散物；１１４mg）で処理し、しかる後臭化アリル
（４６０mg）と共に、１時間攪拌した。脱保護、後処理
及び精製により、固体物として標題化合物の遊離塩基
（３８０mg）を得た。マレイン酸塩形成により標題化合
物（１６０mg）を得た。ＴＬＣ（系Ａ、１００：８：
１）Ｒｆ ０．３。 分析実測値： Ｃ，６３．２；Ｈ，５．５；Ｎ，１２．５； Ｃ19Ｈ20Ｎ４Ｏ．Ｃ４Ｈ４Ｏ４としての計算値： Ｃ，６３．３；Ｈ，５．５；Ｎ，１２．８％。
【００９９】例１３ ５‐シクロペンチル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐
２‐〔（５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イル）メ
チル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐オ
ンマレイン酸塩 乾燥ＤＭＦ（３０ml）中の２，３，４，５‐テトラヒド
ロ‐２‐〔〔５‐メチル‐１‐（トリフェニルメチル）
‐１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピリ
ド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐オン（５２３mg）の溶
液を、水素化ナトリウム（油中６０％分散物；４６mg）
で処理し、窒素下、２１゜で１５分間攪拌した。次いで
臭化シクロペンチル（２９８mg）を滴下し、混合物を１
時間攪拌し、しかる後４時間加熱還流した。溶液を２１
゜で２日間放置し、しかる後酢酸（７ml）、水（７ml）
及びＴＨＦ（８ml）の混合物で処理した。得られた溶液
を４時間加熱還流し、しかる後２Ｎ水酸化ナトリウムで
塩基性化し、ジクロロメタン（３×２５ml）で抽出し
た。合わせた抽出液を水（２×５０ml）で洗浄し、減圧
濃縮し、ＦＣＣにより系Ａ（１００：８：１）で溶離さ
せて精製して、固体物として標題化合物の遊離塩基（４
２mg）を得た。マレイン酸塩形成により標題化合物（３
８mg）を得た。ｍｐ１８０゜（分解）、ＴＬＣ（系Ａ、
１００：８：１）Ｒｆ ０．３。
【０１００】例１４ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐２‐〔（５‐メチル‐
１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イル）メチル〕‐５‐プロピル
‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐オンマレ
イン酸塩 エタノール（２０ml）及び２Ｎ塩酸（０．５ml）の混合
物中の２，３，４，５‐テトラヒドロ‐２‐〔（５‐メ
チル‐１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イル〕メチル〕‐５‐
（２‐プロペニル）‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕イン
ドル‐１‐オン（２４８mg）の溶液を、室温大気圧下
で、前還元された１０％酸化パラジウム炭素触媒（５０
％水性ペースト；５０mg）により水素添加した。混合物
を濾過し、減圧蒸発させた。残渣を２Ｎ水酸化ナトリウ
ム（１０ml）で塩基性化し、ジクロロメタン（３×２０
ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（３０ml）で
洗浄し、蒸発させて、固体物として標題化合物の遊離塩
基（２５８mg）を得た。マレイン酸塩形成により標題化
合物（３４５mg）を得た。ＴＬＣ（系Ａ、１００：８：
１）Ｒｆ ０．４。 含水率分析実測値： １．１３％ｗ／ｗ＝０．２８mol Ｈ２Ｏ。 分析実測値： Ｃ，６２．１；Ｈ，５．９；Ｎ，１２．５； Ｃ19Ｈ22Ｎ４Ｏ．Ｃ４Ｈ４Ｏ４．０．２８Ｈ２Ｏとして
の計算値： Ｃ，６２．２；Ｈ，６．０；Ｎ，１２．６％。
【０１０１】例１５ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐２‐〔（５‐メチル‐
１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イル）メチル〕‐１Ｈ‐ピリド
〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐オンマレイン酸塩 エタノール（２０ml）及び氷酢酸（５ml）中の２，３，
４，５‐テトラヒドロ‐２‐〔（５‐メチル‐１Ｈ‐イ
ミダゾル‐４‐イル）メチル〕‐５‐（フェニル（メト
キシメチル）〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル
‐１‐オン（４００mg）の懸濁液を、室温大気圧下で、
前還元された１０％酸化パラジウム炭素触媒（５０％水
性ペースト；１００mg）により一夜水素添加した。反応
混合物を濾過し、残渣をエタノール（１００ml）で洗浄
した。濾液を減圧濃縮して油状物を得て、これに２Ｎ水
酸化ナトリウム（５０ml）を加えた。得られた懸濁液を
ジクロロメタン（２×５０ml）で抽出し、合わせた乾燥
有機抽出液を蒸発させて固体物を得た。これをＦＣＣに
より系Ａ（７５：８：１）で溶離させて精製して、固体
物として標題化合物の遊離塩基（２４０mg）を得て、し
かる後乾燥メタノール（５０ml）に溶解させた。マレイ
ン酸塩形成により標題化合物（２６１mg）を得た。ＴＬ
Ｃ（系Ａ、７５：８：１）Ｒｆ ０．２。 分析実測値： Ｃ，６０．３；Ｈ，５．２；Ｎ，１３．８； Ｃ16Ｈ16Ｎ４Ｏ．Ｃ４Ｈ４Ｏ４としての計算値： Ｃ，６０．６；Ｈ，５．１；Ｎ，１４．１％。
【０１０２】例１６ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐２‐
〔（１，５‐ジメチル‐１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イル）
メチル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐
オンマレイン酸塩 水酸化ナトリウム（油中７３％分散物；４０mg）を、窒
素下で、乾燥ＤＭＦ（３ml）中の２，３，４，５‐テト
ラヒドロ‐５‐メチル‐２‐〔（５‐メチル‐１Ｈ‐イ
ミダゾル‐４‐イル）メチル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３
‐ｂ〕インドル‐１‐オン（３００mg）の攪拌懸濁液に
加えた。３０分後、懸濁液を０゜に冷却し、ヨードメタ
ン（０．０７６ml）を滴下した。混合物を室温に戻して
１．５時間攪拌し、しかる後水（３０ml）に注ぎ、ジク
ロロメタン（３×１５ml）で抽出した。合わせた乾燥有
機抽出液を蒸発させて油状物（約５４５mg）得て、これ
をＦＣＣにより系Ａ（２００：８：１）で溶離させて精
製して、固体物（９５ml）を得た。この物質の一部（９
０mg）を無水エタノール（３ml）に溶解し、無水エタノ
ール（１ml）中マレイン酸（３５mg）の溶液で処理し
た。溶媒を減圧除去し、残渣を乾燥エーテル（３×５m
l）で摩砕し、標題化合物（１２２mg）を得た。ｍｐ１
７８−１８０゜。 分析実測値： Ｃ，６２．１；Ｈ，５．７；Ｎ，１３．１； Ｃ18Ｈ20Ｎ４Ｏ．Ｃ４Ｈ４Ｏ４としての計算値： Ｃ，６２．３；Ｈ，５．７；Ｎ，１３．２％。
【０１０３】例１７ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐２‐〔（１Ｈ‐イミダ
ゾル‐４‐イル）メチル〕‐５‐メチル‐１Ｈ‐ピリド
〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐オン二マレイン酸塩 酢酸、ＴＨＦ及び水の混合物（１：１：１；１０ml）中
の２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐２‐
〔〔１‐（トリフェニルメチル）‐１Ｈ‐イミダゾル‐
４‐イル）メチル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕イン
ドル‐１‐オン（０．２２ｇ）の溶液を、スチーム浴上
で３０分間加熱した。こうして得られた懸濁液を１Ｍ塩
酸（２０ml）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ml）で洗
浄した。酸性水相を固体炭酸ナトリウムで塩基性化し、
ジクロロメタン：メタノール（９：１；３×２０ml）で
抽出した。合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させて泡状物
を得て、これをメタノール（５ml）に溶解し、メタノー
ル（５ml）中マレイン酸（０．１５ｇ）の溶液で処理し
た。澄明な溶液を蒸発させてゴム状物を得て、エーテル
で摩砕し、固体物として標題化合物（０．１７ｇ）を得
た。ｍｐ１１７−１１８゜。 分析実測値： Ｃ，５６．１；Ｈ，４．３；Ｎ，１０．５； Ｃ16Ｈ16Ｎ４Ｏ．２Ｃ４Ｈ４Ｏ４としての計算値： Ｃ，５６．２；Ｈ，４．７；Ｎ，１０．９％。
【０１０４】例１８ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐２‐
〔（５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イル）メチ
ル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐オン
塩酸塩 ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐２‐
〔（５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イル）メチ
ル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐オン
（１．００ｇ）をエタノール（４０ml）に懸濁し、濃塩
酸（１．００ml）を加えた。混合物を４０゜に加温し、
活性炭（０．２５ｇ）を加えた。得られた懸濁液を攪拌
し、５分間加温し、しかる後濾過した。濾液を約２０ml
まで減圧蒸発させ、２０゜に冷却した。エーテル（４０
ml）を５分間にわたり攪拌しながら加え、混合物を４゜
で一夜貯蔵した。得られた沈殿物を濾取し、エーテル
（２×１０ml）で洗浄し、室温で２時間、しかる後７０
゜で７時間、減圧乾燥して、標題化合物（０．９５ｇ）
を得た。ｍｐ２８８−２９１゜。 分析実測値： Ｃ，６１．４；Ｈ，５．８；Ｎ，１６．７； Ｃｌ，１０．７； Ｃ17Ｈ18Ｎ４Ｏ．ＨＣｌとしての計算値： Ｃ，６１．７；Ｈ，５．８；Ｎ，１６．９；Ｃｌ，１
０．７％。
【０１０５】例１９ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐２‐
〔（５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イル）メチ
ル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐オン
硫酸塩 ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐２‐
〔（５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イル）メチ
ル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐オン
（０．８１ｇ）を無水エタノール（６ml）に懸濁し、５
０゜で濃塩酸（０．１５ml）と共に加温した。更にエタ
ノール（４ml）を追加し、混合物を活性炭（０．１ｇ）
と共に攪拌した。次いで懸濁液を濾過し、集めた固体物
をエタノール（約３ml）で洗浄した。得られた濾液を室
温で約１時間攪拌し、ｔ‐ブチルメチルエーテル（１０
ml）を徐々に加え、混合物を２０分間攪拌した。沈殿物
を濾取し、エタノール：ｔ‐ブチルメチルエーテル
（１：１；６ml）、続いてｔ‐ブチルメチルエーテル
（６ml）で洗浄し、４０゜で４時間減圧乾燥して、標題
化合物（０．４ｇ）を得た。ｍｐ２０５−２０９゜。 分析実測値： Ｃ，４９．５；Ｈ，５．６；Ｎ，１３．５；Ｓ，８．
４； Ｃ17Ｈ18Ｎ４Ｏ．１．１Ｈ２ＳＯ４としての計算値： Ｃ，４９．９；Ｈ，５．４；Ｎ，１３．３；Ｓ，８．４
％。
【０１０６】例２０ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐２‐
〔（５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾル‐４‐イル）メチ
ル〕‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐オン 乾燥ＤＭＥ（５０ml）中２，３，４，５‐テトラヒドロ
‐５‐メチル‐１Ｈ‐ピリド〔４，３‐ｂ〕インドル‐
１‐オン（４００mg）の懸濁液を水素化ナトリウム（油
中６０％分散物；１００mg）で処理し、混合物を、窒素
下、６０゜で６時間攪拌した。４‐（クロロメチル）‐
５‐メチル‐１‐（トリフェニルメチル）‐１Ｈ‐イミ
ダゾール（４７４mg）を加え、反応混合物を、窒素下、
６０゜で一夜攪拌した。次いで２Ｎ塩酸（１０ml）及び
水（１０ml）を加え、混合物を６時間加熱還流した。冷
却後、混合物を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、得
られた混合物を酢酸エチル（２×５０ml）で抽出した。
合わせた乾燥有機抽出液をＦＣＣシリカ上で濃縮し、Ｆ
ＣＣにより系Ａ（１５０：８：１）で溶離させて精製し
て、固体物として標題化合物（３５２mg）を得た。ＴＬ
Ｃ（系Ａ、１００：８：１）Ｒｆ ０．２８。1 Ｈ‐ＮＭＲ：δ２．２（３Ｈ，ｓ）、３．０４（２
Ｈ，ｔ）、３．６２（２Ｈ，ｔ）、３．７２（３Ｈ，
ｓ）、４．５３（２Ｈ，ｓ）、７．１−７．２８（２
Ｈ，ｍ）、７．４３（１Ｈ，ｓ）、７．４７−７．５５
（１Ｈ，ｄｄ）、７．９４−８．０３（１Ｈ，ｄｄ）。
【０１０７】下記例は、活性成分として２，３，４，５
‐テトラヒドロ‐５‐メチル‐２‐〔（５‐メチル‐１
Ｈ‐イミダゾル‐１‐イル〕メチル〕‐１Ｈ‐ピリド
〔４，３‐ｂ〕インドル‐１‐オンを含有した本発明の
医薬処方剤について説明するものである。この化合物の
生理学上許容される塩及び／又は溶媒和物、並びに式
（Ｉ）の他の化合物及びそれらの生理学上許容される塩
及び／又は溶媒和物も同様の方法で処方される。
【０１０８】経口投与用錠剤 錠剤は直接圧縮又は湿潤造粒のような通常の方法によっ
て製造される。錠剤は、標準技術を用いてヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースのような適切なフィルム形成用
物質でフィルムコーティングさせてもよい。あるいは、
錠剤は糖衣化させてもよい。
【０１０９】 ＊直接圧縮用に適した等級 活性成分を６０メッシュ篩にかけ、リン酸水素カルシウ
ム、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マ
グネシウムと混合する。得られたミックスを５．５mm均
一傾斜端パンチ装備マネスティ（Manesty ）Ｆ３打錠機
で錠剤に圧縮する。
【０１１０】 活性成分を適切な篩にかけ、賦形剤と混合し、適切なパ
ンチで圧縮する。他の強度の錠剤は、活性成分対賦形剤
の比率又は圧縮重量を変えて適切なパンチを用いること
により製造される。
【０１１１】 活性成分を適切な篩にかけ、ラクトース、デンプン及び
前ゼラチン化メイズデンプンと混合する。適量の精製水
を加え粉末を造粒する。乾燥後、顆粒を篩にかけ、ステ
アリン酸マグネシウムと混合する。次いで顆粒を７mm径
パンチ錠剤に圧縮する。
【０１１２】他の強度の錠剤は、活性成分対ラクトース
の比率又は圧縮重量を変えて適切なパンチを用いること
により製造される。
【０１１３】 活性成分を適切な篩にかけ、マンニトール及びヒドロキ
シプロピルメチルセルロースと混合する。適量の精製水
を加え、粉末を造粒する。乾燥後、顆粒を篩にかけ、適
切なパンチで錠剤に圧縮する。
【０１１４】他の強度の錠剤は、活性成分対マンニトー
ルの比率又は圧縮重量を変えて適切なパンチを用いるこ
とにより製造される。
【０１１５】 ＊直接打錠用デンプンの形 活性成分を篩にかけ、賦形剤と混合する。ミックスを適
切な機械で２号サイズ硬ゼラチンカプセル中に充填す
る。他の用量は、必要であればカプセルサイズを適切な
ものに変えて全重量を変えることにより製造される。
【０１１６】シロップ これはスクロースを含む又はスクロースを含まない製品
のいずれかであることができる。 Ａ．スクロースシロップ mg／５ml用量 活性成分 ０．５ スクロースＢＰ ２７５０．０ グリセリンＢＰ ５００．０ 緩衝剤 香味剤 所要量 着色剤 保存剤 精製水ＢＰ で全量５．０mlとする。
【０１１７】活性成分、緩衝剤、香味剤、着色剤及び保
存剤を一部の水に溶解し、グリセリンを加える。残りの
水を加熱してスクロースを溶解させ、しかる後冷却す
る。２つの溶液を合わせ、所要量に調整し、混合する。
シロップを濾過により清澄化する。
【０１１８】 Ｂ．スクロースを含まないシロップ mg／５ml用量 活性成分 ０．５ ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ ２２．５ （粘稠タイプ４０００） 緩衝剤 香味剤 着色剤 所要量 保存剤 甘味剤 精製水ＢＰ で全量５．０mlとする。
【０１１９】ヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱
水中に分散し、冷却し、しかる後活性成分及び処方剤の
他の成分含有の水溶液と混合する。得られた溶液を適量
に調整し、混合する。シロップを濾過により清澄化す
る。
【０１２０】 塩化ナトリウムを加えて溶液の張度を調整し、至適安定
なｐＨとし及び／又は活性成分溶解を促進させるために
ｐＨを酸又はアルカリで調整する。一方、適切な緩衝剤
を加えてもよい。
【０１２１】溶液を調製し、清澄化し、適切なサイズの
アンプル中に充填し、ガラス溶融により密封する。オー
トクレーブ中で許容しうるサイクルの１つで加熱するこ
とにより注射液を滅菌する。一方、溶液は濾過滅菌して
無菌条件下で無菌アンプル中に充填してもよい。溶液は
窒素又は他の適切なガスの不活性雰囲気下で充填しても
よい。
【０１２２】計量加圧エアゾール 懸濁エアゾール mg／計量 １缶当り 微粉砕活性成分 ０．０５０ １２．０mg オレイン酸ＢＰ ０．０２０ ４．８０mg トリクロロフルオロメタンＢＰ ２３．６４ ５．６７ｇ ジクロロジフルオロメタンＢＰ ６１．２５ １４．７０ｇ 活性成分を液体エネルギーミル中で微粒子サイズ範囲ま
で微粉砕する。オレイン酸を１０〜１５℃の温度でトリ
クロロフルオロメタンと混合し、微粉砕薬物を高剪断ミ
キサーで溶液に混合する。懸濁液をアルミニウムエアゾ
ール缶中に計量注入し、懸濁液８５mgを射出する適切な
計量バルブを缶にかしめながら取付け、ジクロロジフル
オロメタンをバルブから缶内に加圧充填する。
【０１２３】液体エアゾール mg／計量服量 １缶当り 活性成分 ０．０５ １２．０mg エタノールＢＰ ７．５００ １．８０mg トリクロロフルオロメタンＢＰ １８．８７５ ４．５３ｇ ジクロロジフルオロメタンＢＰ ４８．５２５ １１．６５ｇ オレイン酸ＢＰ又はスパン（Span）８５（ソルビタン三
オレイン酸エステル）のような適切な界面活性剤を含有
させてもよい。
【０１２４】活性成分を、所要であればオレイン酸又は
界面活性剤と一緒にエタノールに溶解する。アルコール
溶液を適切なエアゾール容器内に計量注入し、しかる後
トリクロロフルオロメタンを注入する。適切な計量バル
ブを容器にかしめながら取付け、ジクロロジフルオロメ
タンをバルブからそれらの中に加圧充填する。
【０１２５】 活性成分を、高エネルギーミキサー中で通常の錠剤用ラ
クトースと混合する前に、液体エネルギーミル中で微粒
子サイズ範囲まで微粉砕する。粉末ブレンドを適切なカ
プセル充填機で３号硬ゼラチンカプセル中に充填する。
カートリッジ内容物は粉末吸入器を用いて投与される。
【０１２６】坐 剤 活性成分 ０．５mg* ウィテップゾール(Witepsol)Ｈ１５で全量１．０ｇと
する。 ＊ウィテップゾールＨ１５は、Adeps Solidus Ph. Eur.
の専売グレードである。
【０１２７】活性成分の懸濁液を溶解ウィテップゾール
中で調製し、適切な機械で１ｇサイズ坐剤型に充填す
る。
【０１２８】生理活性 ５‐ＨＴ３レセプターにおける５‐ＨＴの、本発明の化
合物による有効かつ選択的な拮抗作用は、ラットの内側
嗅皮質ホモジネートにおいて、ジー・キルパトリック
(G.Kilpatrick)らによるNature誌、１９８７年、第３３
０巻、第７４６頁に記載されている一般的方法に従い、
インビトロで３‐（５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾル‐４
‐イル）‐１‐［１‐（メチル‐ｔ３）‐１Ｈ‐インド
ル‐３‐イル］‐１‐プロパノンの結合を阻害する能力
によって証明されるであろう。その実験結果はｐＫｉ値
として表現される。例１、３〜９、１１、１２、１４、
１５および１６の化合物のｐＫｉ値は、９．０〜１０．
５の範囲にあった。
【０１２９】５‐ＨＴ３レセプターにおける５‐ＨＴ誘
導反応の、本発明の化合物による拮抗作用は、猫の５‐
ＨＴ誘導のベツォルト‐ヤーリッシュ反応における本化
合物の効果を決定することにより、インビロトで評価さ
れるであろう。この実験は、ディ・ピィ・コリンズ(D.
P.Collins) およびディ・エイチ・フォーチュン(D.H.Fo
rtune) によるBritish Journal of Pharmacology 誌、
１９８３年、第８０巻、第５７０頁に記載の方法に従っ
て実施される。この実験結果は、下記表中でＤＲ５の持
続時間として表現される。化合物は、十二指腸内(i.d.)
または静脈内(i.v.)投与される。このＤＲ５とは、投与
量‐反応曲線を、２‐メチル‐５‐ＨＴに対して、５倍
の右方向へのシフトを生じさせるのに必要な概算投与量
である。化合物例Ｎｏ． 投与量（μg/kg） ＤＲ５の持続時間（分） １ ３i.d. ＞１８０ ２ ３i.d. ４８ ６ １i.v. ５７ ９ ３i.v. ２４
【０１３０】毒性 化合物の毒性は、それらをマウスに静脈投与することに
より評価されるであろう。本発明の例１、７、９、１
２、１５および１６の化合物は、３mg／kgの投与量にお
いて、悪影響を生じさせなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＬ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＬ ＡＥＮ ＡＥＮ 31/55 ＡＣＰ 31/55 ＡＣＰ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５０ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５０ //(Ｃ０７Ｄ 487/04 209:08 223:10） (72)発明者 アレクサンダー、ウィリアム、オックスフ ォード イギリス国ハートフォードシャー、ロイス トン、グリーン、ドリフト、60

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】活性成分として、下記の一般式（Ｉ）の化
    合物の少なくとも１種又はその生理学上許容される塩も
    しくは溶媒和物を含有してなることを特徴とする、ニュ
    ーロン性５‐ＨＴ機能障害によって引き起こされた症状
    の治療のための薬剤組成物。 【化１】 〔上記式中、 Ｉｍは下記式のイミダゾリル基を表わす。 【化２】 Ｒ１は水素原子又はＣ1-6 アルキル、Ｃ3-6 アルケニ
    ル、Ｃ3-10アルキニル、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ3-7
    シクロアルキルＣ1-4 アルキル、フェニル、フェニルＣ
    1-3 アルキル、フェニルメトキシメチル、フェノキシエ
    チル、フェノキシメチル、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、
    −ＣＯＮＲ５Ｒ６もしくは−ＳＯ２Ｒ５から選択される
    基を表わす（ここで、Ｒ５及びＲ６は同一でも異なって
    いてもよく、各々水素原子、Ｃ1-6 アルキルもしくはＣ
    3-7 シクロアルキル基又はフェニルもしくはフェニルＣ
    1-4 アルキル基を表わし、かかる場合にフェニル基は場
    合により１以上のＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシも
    しくはヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていて
    もよいが、但しＲ１が基−ＣＯ２Ｒ５又は−ＳＯ２Ｒ５
    を表わす場合にＲ５は水素原子を表わさない）。Ｒ２、
    Ｒ３及びＲ４で表わされる基のうち一つは水素原子又は
    Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ3-6 アルケ
    ニル、フェニルもしくはフェニルＣ1-3アルキル基であ
    り、他の二つの基は各々同一でも異なっていてもよく、
    水素原子又はＣ1-6 アルキル基を表わす。ｎは２又は３
    を表わす〕
  2. 【請求項２】活性成分として、下記の一般式（Ｉ）の化
    合物の少なくとも１種又はその生理学上許容される塩も
    しくは溶媒和物を含有してなることを特徴とする、悪心
    及び嘔吐の治療及び／又は胃内容物排出の促進のための
    薬剤組成物。 【化３】 〔上記式中、 Ｉｍは下記式のイミダゾリル基を表わす。 【化４】 Ｒ１は水素原子又はＣ1-6 アルキル、Ｃ3-6 アルケニ
    ル、Ｃ3-10アルキニル、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ3-7
    シクロアルキルＣ1-4 アルキル、フェニル、フェニルＣ
    1-3 アルキル、フェニルメトキシメチル、フェノキシエ
    チル、フェノキシメチル、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、
    −ＣＯＮＲ５Ｒ６もしくは−ＳＯ２Ｒ５から選択される
    基を表わす（ここで、Ｒ５及びＲ６は同一でも異なって
    いてもよく、各々水素原子、Ｃ1-6 アルキルもしくはＣ
    3-7 シクロアルキル基又はフェニルもしくはフェニルＣ
    1-4 アルキル基を表わし、かかる場合にフェニル基は場
    合により１以上のＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシも
    しくはヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていて
    もよいが、但しＲ１が基−ＣＯ２Ｒ５又は−ＳＯ２Ｒ５
    を表わす場合にＲ５は水素原子を表わさない）。Ｒ２、
    Ｒ３及びＲ４で表わされる基のうち一つは水素原子又は
    Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ3-6 アルケ
    ニル、フェニルもしくはフェニルＣ1-3アルキル基であ
    り、他の二つの基は各々同一でも異なっていてもよく、
    水素原子又はＣ1-6 アルキル基を表わす。ｎは２又は３
    を表わす〕
  3. 【請求項３】活性成分として、下記の一般式（Ｉ）の化
    合物の少なくとも１種又はその生理学上許容される塩も
    しくは溶媒和物を含有してなることを特徴とする、過敏
    性腸症候群の治療のための薬剤組成物。 【化５】 〔上記式中、 Ｉｍは下記式のイミダゾリル基を表わす。 【化６】 Ｒ１は水素原子又はＣ1-6 アルキル、Ｃ3-6 アルケニ
    ル、Ｃ3-10アルキニル、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ3-7
    シクロアルキルＣ1-4 アルキル、フェニル、フェニルＣ
    1-3 アルキル、フェニルメトキシメチル、フェノキシエ
    チル、フェノキシメチル、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、
    −ＣＯＮＲ５Ｒ６もしくは−ＳＯ２Ｒ５から選択される
    基を表わす（ここで、Ｒ５及びＲ６は同一でも異なって
    いてもよく、各々水素原子、Ｃ1-6 アルキルもしくはＣ
    3-7 シクロアルキル基又はフェニルもしくはフェニルＣ
    1-4 アルキル基を表わし、かかる場合にフェニル基は場
    合により１以上のＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシも
    しくはヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていて
    もよいが、但しＲ１が基−ＣＯ２Ｒ５又は−ＳＯ２Ｒ５
    を表わす場合にＲ５は水素原子を表わさない）。Ｒ２、
    Ｒ３及びＲ４で表わされる基のうち一つは水素原子又は
    Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ3-6 アルケ
    ニル、フェニルもしくはフェニルＣ1-3アルキル基であ
    り、他の二つの基は各々同一でも異なっていてもよく、
    水素原子又はＣ1-6 アルキル基を表わす。ｎは２又は３
    を表わす〕
  4. 【請求項４】活性成分として、下記の一般式（Ｉ）の化
    合物の少なくとも１種又はその生理学上許容される塩も
    しくは溶媒和物を含有してなることを特徴とする、精神
    障害の治療のための薬剤組成物。 【化７】 〔上記式中、 Ｉｍは下記式のイミダゾリル基を表わす。 【化８】 Ｒ１は水素原子又はＣ1-6 アルキル、Ｃ3-6 アルケニ
    ル、Ｃ3-10アルキニル、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ3-7
    シクロアルキルＣ1-4 アルキル、フェニル、フェニルＣ
    1-3 アルキル、フェニルメトキシメチル、フェノキシエ
    チル、フェノキシメチル、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、
    −ＣＯＮＲ５Ｒ６もしくは−ＳＯ２Ｒ５から選択される
    基を表わす（ここで、Ｒ５及びＲ６は同一でも異なって
    いてもよく、各々水素原子、Ｃ1-6 アルキルもしくはＣ
    3-7 シクロアルキル基又はフェニルもしくはフェニルＣ
    1-4 アルキル基を表わし、かかる場合にフェニル基は場
    合により１以上のＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシも
    しくはヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていて
    もよいが、但しＲ１が基−ＣＯ２Ｒ５又は−ＳＯ２Ｒ５
    を表わす場合にＲ５は水素原子を表わさない）。Ｒ２、
    Ｒ３及びＲ４で表わされる基のうち一つは水素原子又は
    Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ3-6 アルケ
    ニル、フェニルもしくはフェニルＣ1-3アルキル基であ
    り、他の二つの基は各々同一でも異なっていてもよく、
    水素原子又はＣ1-6 アルキル基を表わす。ｎは２又は３
    を表わす〕
  5. 【請求項５】活性成分として、下記の一般式（Ｉ）の化
    合物の少なくとも１種又はその生理学上許容される塩も
    しくは溶媒和物を含有してなることを特徴とする、痴呆
    および他の知覚障害の治療のための薬剤組成物。 【化９】 〔上記式中、 Ｉｍは下記式のイミダゾリル基を表わす。 【化１０】 Ｒ１は水素原子又はＣ1-6 アルキル、Ｃ3-6 アルケニ
    ル、Ｃ3-10アルキニル、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ3-7
    シクロアルキルＣ1-4 アルキル、フェニル、フェニルＣ
    1-3 アルキル、フェニルメトキシメチル、フェノキシエ
    チル、フェノキシメチル、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、
    −ＣＯＮＲ５Ｒ６もしくは−ＳＯ２Ｒ５から選択される
    基を表わす（ここで、Ｒ５及びＲ６は同一でも異なって
    いてもよく、各々水素原子、Ｃ1-6 アルキルもしくはＣ
    3-7 シクロアルキル基又はフェニルもしくはフェニルＣ
    1-4 アルキル基を表わし、かかる場合にフェニル基は場
    合により１以上のＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシも
    しくはヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていて
    もよいが、但しＲ１が基−ＣＯ２Ｒ５又は−ＳＯ２Ｒ５
    を表わす場合にＲ５は水素原子を表わさない）。Ｒ２、
    Ｒ３及びＲ４で表わされる基のうち一つは水素原子又は
    Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ3-6 アルケ
    ニル、フェニルもしくはフェニルＣ1-3アルキル基であ
    り、他の二つの基は各々同一でも異なっていてもよく、
    水素原子又はＣ1-6 アルキル基を表わす。ｎは２又は３
    を表わす〕
  6. 【請求項６】活性成分として、下記の一般式（Ｉ）の化
    合物の少なくとも１種又はその生理学上許容される塩も
    しくは溶媒和物を含有してなることを特徴とする、逆流
    性食道炎の治療のための薬剤組成物。 【化１１】 〔上記式中、 Ｉｍは下記式のイミダゾリル基を表わす。 【化１２】 Ｒ１は水素原子又はＣ1-6 アルキル、Ｃ3-6 アルケニ
    ル、Ｃ3-10アルキニル、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ3-7
    シクロアルキルＣ1-4 アルキル、フェニル、フェニルＣ
    1-3 アルキル、フェニルメトキシメチル、フェノキシエ
    チル、フェノキシメチル、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、
    −ＣＯＮＲ５Ｒ６もしくは−ＳＯ２Ｒ５から選択される
    基を表わす（ここで、Ｒ５及びＲ６は同一でも異なって
    いてもよく、各々水素原子、Ｃ1-6 アルキルもしくはＣ
    3-7 シクロアルキル基又はフェニルもしくはフェニルＣ
    1-4 アルキル基を表わし、かかる場合にフェニル基は場
    合により１以上のＣ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシも
    しくはヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていて
    もよいが、但しＲ１が基−ＣＯ２Ｒ５又は−ＳＯ２Ｒ５
    を表わす場合にＲ５は水素原子を表わさない）。Ｒ２、
    Ｒ３及びＲ４で表わされる基のうち一つは水素原子又は
    Ｃ1-6 アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ3-6 アルケ
    ニル、フェニルもしくはフェニルＣ1-3アルキル基であ
    り、他の二つの基は各々同一でも異なっていてもよく、
    水素原子又はＣ1-6 アルキル基を表わす。ｎは２又は３
    を表わす〕
  7. 【請求項７】経口または非経口投与に適当な形態であ
    る、請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
  8. 【請求項８】活性成分が２，３，４，５‐テトラヒドロ
    ‐５‐メチル‐２‐［（５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾル
    ‐４‐イル）メチル］‐１Ｈ‐ピリド［４，３‐ｂ］イ
    ンドル‐１オンまたはその生理学上許容される塩もしく
    は溶媒和物である、請求項１〜７いずれか一項に記載の
    薬剤組成物。
JP8046704A 1987-09-03 1996-02-08 ５‐ｈｔ３レセプターにおいて５‐ｈｔの作用に拮抗するラクタム誘導体を含む医薬組成物 Expired - Lifetime JP2941702B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8720695 1987-09-03
GB878720695A GB8720695D0 (en) 1987-09-03 1987-09-03 Chemical compounds
GB8819383.4 1988-08-15
GB888819383A GB8819383D0 (en) 1988-08-15 1988-08-15 Lactam derivatives

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63220260A Division JP2602915B2 (ja) 1987-09-03 1988-09-02 ラクタム誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH09136889A true JPH09136889A (ja) 1997-05-27
JP2941702B2 JP2941702B2 (ja) 1999-08-30

Family

ID=26292676

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63220260A Expired - Lifetime JP2602915B2 (ja) 1987-09-03 1988-09-02 ラクタム誘導体
JP8046704A Expired - Lifetime JP2941702B2 (ja) 1987-09-03 1996-02-08 ５‐ｈｔ３レセプターにおいて５‐ｈｔの作用に拮抗するラクタム誘導体を含む医薬組成物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63220260A Expired - Lifetime JP2602915B2 (ja) 1987-09-03 1988-09-02 ラクタム誘導体

Country Status (3)

Country Link
JP (2) JP2602915B2 (ja)
KR (1) KR970005300B1 (ja)
DK (1) DK170506B1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004502642A (ja) * 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995004723A1 (fr) * 1993-08-04 1995-02-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'imidazolylalkylamine et composition pharmaceutique contenant ledit derive
JP3563076B2 (ja) * 1995-12-01 2004-09-08 第一サントリーファーマ株式会社 ピロロアゼピン誘導体
RU2544856C2 (ru) * 2008-01-25 2015-03-20 Сергей Олегович Бачурин НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004502642A (ja) * 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用

Also Published As

Publication number Publication date
KR970005300B1 (ko) 1997-04-15
JP2941702B2 (ja) 1999-08-30
DK490188D0 (da) 1988-09-02
JP2602915B2 (ja) 1997-04-23
KR890005109A (ko) 1989-05-11
DK490188A (da) 1989-03-04
JPH01151578A (ja) 1989-06-14
DK170506B1 (da) 1995-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0306323B1 (en) Lactam derivatives
DK169922B1 (da) Substituerede (imidazol-4-yl)methylpyrido-, og -azepino-, indolonderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne
US20040176601A1 (en) Benzimisazo[4,5-f]isoquinolinone derivatives
US4985422A (en) Lactam derivatives
CZ404591A3 (en) Tricyclic ketones
US4997831A (en) Lactam derivatives
AU4968600A (en) New pharmaceutically active compounds
JPH03200786A (ja) ラクタム誘導体
JPH0267282A (ja) 四環式ケトン
EP0307145A1 (en) Ketone Derivatives
US5183820A (en) Lactam derivatives
US5360800A (en) Tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one derivatives
US5026722A (en) Indole derivatives
JPH0249772A (ja) イミダゾール誘導体
US5008272A (en) Lactam derivatives
US4963546A (en) Ketone derivatives which are antagonists of 5-HT at 5-HT3 receptors, compositions containing them, and method of use
JP2941702B2 (ja) ５‐ｈｔ３レセプターにおいて５‐ｈｔの作用に拮抗するラクタム誘導体を含む医薬組成物
HU199142B (en) Process for producing tricyclic ketones and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EP0345956B1 (en) Tricyclic ketones
RU2067980C1 (ru) Производные лактама и фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом 5-окситраптамина /5-нт/ на 5- нт3 -рецепторах или их физиологически приемлемые соли и соловаты
CA1339022C (en) Lactam derivatives
JPH01268686A (ja) 三環式ケトン
DD291765A5 (de) Verfahren zur herstellung von lactamderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090618

Year of fee payment: 10

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090618

Year of fee payment: 10