JP4265969B2

JP4265969B2 - ４′−置換ヌクレオシド

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Publication number: JP4265969B2
Application number: JP2003503236A
Authority: JP
Inventors: デヴォス，レネ・ロバート; ホッブス，クリストファー・ジョン; チャン，ウェン−ロン; マーチン，ジョゼフ・アームストロング; メレット，ジョン・ハーバート; ナジェラ，イザベル; 信夫新間; 拓夫佃
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2001-06-12
Filing date: 2002-06-07
Publication date: 2009-05-20
Anticipated expiration: 2022-06-07
Also published as: ES2256494T3; HUP0401291A3; EP1404347A2; US8648054B2; BR0210350A; PT1404347E; MXPA03011192A; CA2449572C; ECSP034897A; NZ529695A; PE20030256A1; HK1065707A1; JO2399B1; US20030236216A1; CN100528173C; CZ20033543A3; DK1404347T3; US20120034184A1; JP2004536817A; IL159023A

Description

本発明は、ＨＣＶレプリコンＲＮＡ複製のインヒビターとしてのヌクレオシド誘導体に関する。詳細には、本発明は、サブゲノムＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＲＮＡ複製のインヒビターとしてのプリン及びピリミジンヌクレオシド誘導体、並びにこのような化合物を含む医薬組成物の使用に関する。

Ｃ型肝炎ウイルスは、世界中で慢性肝疾患の主要な原因である。ＨＣＶに感染した患者は、肝臓の硬変及びこれに続く肝細胞癌を発病するリスクがあり、このため、ＨＣＶは、肝臓移植の主な適応である。ＨＣＶ感染症の治療には、現在わずか２つの療法が承認されている（R.G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999, 19, 35）。これらは、インターフェロン−α単独療法と、更に最近になってのヌクレオシド類似体のリバビリン（ribavirin）（ビラゾール（Virazole））とインターフェロン−αとの併用療法である。

ウイルス感染症の治療に関して承認された多くの薬物は、ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体であり、これらのヌクレオシド類似体薬物のほとんどは、対応する三リン酸への変換後に、ウイルスポリメラーゼ酵素の阻害により、ウイルス複製を阻害する。三リン酸へのこの変換には、ふつう細胞内キナーゼが介在しており、よってＨＣＶ複製のインヒビターとしてのヌクレオシドの直接評価は、唯一便利には細胞ベースの測定法を用いて行われる。ＨＣＶでは、真の細胞ベースのウイルス複製測定法又は感染の動物モデルが不足している。

Ｃ型肝炎ウイルスは、フラビウイルス科のファミリーに属する。これは、ＲＮＡウイルスであり、そのＲＮＡゲノムは、大きなポリタンパク質をコードし、これがプロセッシング後に、後代ＲＮＡの合成を保証するために必要な複製機構を生みだす。ＨＣＶＲＮＡゲノムによりコードされる非構造タンパク質の多くは、ＲＮＡ複製に関与すると考えられている。Lohmannら〔V. Lohmannら, Science, 1999, 285, 110-113〕は、サブゲノムＨＣＶＲＮＡ分子が導入されて、高い効率で複製することが示された、ヒト肝癌（Ｈｕｈ７）細胞株の作成を報告している。これらの細胞株におけるＲＮＡ複製の機序は、感染肝細胞における完全長ＨＣＶＲＮＡゲノムの複製と同一であると考えられている。これらの細胞株の単離に使用されたサブゲノムＨＣＶｃＤＮＡクローンに基づいて、ＨＣＶ複製のヌクレオシド類似体インヒビターを同定するための細胞ベースの測定法が開発されている。

式（Ｉ）の化合物は、肝癌細胞株においてサブゲノムＣ型肝炎ウイルス複製のインヒビターであることが証明されている。これらの化合物は、ヒトにおけるＨＣＶ感染症の治療用の抗ウイルス薬として有効であると見込まれている。

本発明は、式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒは、水素又は−〔Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ〕_nＨであり、かつｎは、１、２又は３であり；
Ｒ¹は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、シアノ、アジド、ヒドロキシイミノメチル、アルコキシイミノメチル、ハロゲン、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アジドアルキル、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ²は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、又はアジドであり；
Ｒ³及びＲ⁴は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシアルキルである（ただし、Ｒ³とＲ⁴との少なくとも一方は、水素である）か；あるいは
Ｒ³及びＲ⁴は、一緒に＝ＣＨ₂又は＝Ｎ−ＯＨを表すか、あるいは
Ｒ³及びＲ⁴は、両方ともフッ素を表し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＣＨ₂であり；
Ｂは、式（Ｂ１）：

（式中、
Ｒ⁵は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ＮＨＲ⁸、ハロゲン又はＳＨであり；
Ｒ⁶は、ヒドロキシ、ＮＨＲ⁸、ＮＨＯＲ⁹、ＮＨＮＲ⁸、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^9'又はＳＨであり；
Ｒ⁷は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ＮＨＲ⁸、ハロゲン、ＳＨ又はシアノであり；
Ｒ⁸は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールカルボニル又はアルキルカルボニルであり；
Ｒ⁹は、水素又はアルキルであり；
Ｒ^9'は、アルキルである）で示される９−プリニル残基（Ｂ１）を意味するか；あるいは
Ｂは、式（Ｂ２）：

（式中、
Ｚは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ¹⁰は、ヒドロキシ、ＮＨＲ⁸、ＮＨＯＲ⁹、ＮＨＮＲ⁸、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^9'又はＳＨであり；
Ｒ¹¹は、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり；
Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ^9'は、上記と同義である）で示される１−ピリミジル残基（Ｂ２）を意味する〕で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩の、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が介在する疾患の治療のための、又はこのような治療用の医薬の製造のための使用に関する。

Ｒが、リン酸基：−〔Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ〕_nＨである化合物において、ｎは、好ましくは１である。リン酸基は、安定化された一リン酸プロドラッグの形でも、又はインビボで投与されると、Ｒが一リン酸である化合物を与えることのできる他の薬学的に許容しうる脱離基の形であってもよい。これらの「プロヌクレオチド」は、親ヌクレオチドの活性、生物学的利用能又は安定性のような性質を改善することができる。

リン酸残基中の１個以上の水素を置換できる置換基の例は、C.R. Wagnerら, Medicinal Research Reviews, 2000, 20(6), 417に、又はR. JonesとN. Bischofberger, Antiviral Research 1995, 27, 1に記述されている。このようなプロヌクレオチドは、アルキル及びアリールホスホジエステル、ステロイドホスホジエステル、アルキル及びアリールホスホトリエステル、環状アルキルホスホトリエステル、シクロサリゲニル（ＣｙｃｌｏＳａｌ）ホスホトリエステル、Ｓ−アシル−２−チオエチル（ＳＡＴＥ）誘導体、ジチオエチル（ＤＴＥ）誘導体、ピバロイルオキシメチルホスホエステル、パラ−アシルオキシベンジル（ＰＡＯＢ）ホスホエステル、グリセロ脂質ホスホジエステル、グリコシル脂質ホスホトリエステル、ジヌクレオシジルホスホジエステル、ジヌクレオシドホスホトリエステル、ホスホロジアミダート、環状ホスホルアミダート、ホスホルアミダートモノエステル及びホスホルアミダートジエステルを含む。

本発明はまた、Ｒが水素であるか、又はＲ²、Ｒ³及びＲ⁴の少なくとも１つがヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物にインビボで変換される、親ヌクレオシドのプロドラッグ又は生物学的前駆体（bioprecursors）を含む。好ましいプロドラッグ誘導体は、カルボン酸エステル〔エステル基の非カルボニル残基が、直鎖又は分岐のアルキル（例えば、メチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、場合によりハロゲン、Ｃ_1-4アルキル又はＣ_1-4アルコキシ又はアミノにより置換されている、フェニル）から選択される〕；アルキルスルホニル又はアリールスルホニルのようなスルホン酸エステル（例えば、メタンスルホニル）；アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリル又はＬ−イソロイシル）あるいは薬学的に許容しうるその塩を含む。調製は、当該分野において既知の方法、例えば、有機化学の教科書から（例えば、J. March (1992), 「高等有機化学：反応、機序、及び構造（Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure）」, 第４版, John Wiley & Sonsから）知られている方法により行われる。

本明細書において使用されるとき「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を意味する。好ましくは、「アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を意味する。最も好ましいのは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はペンチルである。このアルキルは、非置換であっても置換されていてもよい。置換基は、１個以上のシクロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル及びシクロアルキルカルボニルから選択される。

本明細書において使用されるとき「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含む、場合により置換されているシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを意味する。

本明細書において使用されるとき「アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ（これらの異性体を含む）のような、「アルキル」部分が、上記と同義である、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖アルキル−オキシ基を意味する。

本明細書において使用されるとき「アルコキシアルキル」という用語は、上記と同義のアルキル基に結合している、上記と同義のアルコキシ基を意味する。例は、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブチルオキシブチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチル、プロピルオキシペンチル（これらの異性体を含む）である。

本明細書において使用されるとき「アルケニル」という用語は、２〜７個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を持ち、かつ１個又は２個のオレフィン二重結合、好ましくは１個のオレフィン二重結合を持つ、非置換又は置換炭化水素鎖ラジカルを意味する。例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）又は２−ブテニル（クロチル）である。

本明細書において使用されるとき「アルキニル」という用語は、２〜７個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を持ち、かつ１個又は可能ならば２個の三重結合、好ましくは１個の三重結合を持つ、非置換又は置換炭化水素鎖ラジカルを意味する。例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル又は３−ブチニルである。

本明細書において使用されるとき「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個、２個、３個又はそれ以上の水素原子が、ヒドロキシ基により置換されている、上記と同義の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシブチルなどである。

本明細書において使用されるとき「ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個又はそれ以上の水素原子が、ハロゲンにより置換されている、上記と同義の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルなどである。

本明細書において使用されるとき「アルキルチオ」という用語は、「アルキル」部分が、上記と同義である、直鎖又は分岐鎖（アルキル）Ｓ−基を意味する。例は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ又はｔｅｒｔ−ブチルチオである。

本明細書において使用されるとき「アリール」という用語は、場合により置換されているフェニル及びナフチル（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル又は３−ナフチル）を意味する。アリールに適した置換基は、アルキルについて挙げられたものから選択することができるが、更に、ハロゲン、ヒドロキシ及び場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールオキシは、選択肢に加えることができる置換基である。

本明細書において使用されるとき「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含み、そしてまた場合により置換されている、飽和、部分不飽和又は芳香族の単環式炭素環又は複素環に縮合していてもよい、場合により置換されている、飽和、部分不飽和又は芳香族の、単環式、二環式又は三環式の複素環系を意味する。

適切な複素環の例は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、１，３−ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、２−チエニル、３−チエニル、ピラジニル、イソチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、ピロリジノニル、（Ｎ−オキシド）−ピリジニル、１−ピロリル、２−ピロリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル）、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、４−ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル（例えば、４−モルホリニル）、チオモルホリニル（例えば、４−チオモルホリニル）、チアゾリル、ピリジニル、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル）、４−メチルピペラジニル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルである。

ヘテロシクリルに適した置換基は、アルキルについて挙げられたものから選択することができるが、更に、場合により置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ基（＝Ｏ）又はアミノスルホニルは、選択肢に加えることができる置換基である。

本明細書において使用されるとき「アシル」（「アルキルカルボニル」）という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ〔式中、Ｒは、水素、１〜７個の炭素原子を含む非置換若しくは置換の直鎖若しくは分岐鎖炭化水素残基又はフェニル基である〕の基を意味する。最も好ましいアシル基は、Ｒが、水素、１〜４個の炭素原子を含む非置換の直鎖若しくは分岐鎖炭化水素残基又はフェニル基である基である。

ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素、臭素を表す。

本発明において、「Ｘ」という用語は、Ｏ、Ｓ又はＣＨ₂、好ましくはＯ又はＣＨ₂を表す。最も好ましい「Ｘ」は、Ｏを表す。

本発明において、「Ｚ」という用語は、Ｏ又はＳ、好ましくはＯを表す。

本出願をとおして示される化合物の図解表現において、下記：

のくさび形太線は、不斉炭素が属する環の平面の上にある置換基を示し、そして下記：

の点線は、不斉炭素が属する環の平面の下にある置換基を示す。

式（Ｉ）の化合物は、立体異性を示す。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の任意の異性体又はこれらの異性体の混合物であってよい。１個以上の不斉炭素原子を有する本発明の化合物及び中間体は、分割可能な立体異性体のラセミ混合物として入手してもよい。

式（Ｉ）の化合物は、互変異性を示すが、このことは、本発明の化合物が、容易に相互変換可能な２つ以上の化合物として存在できることを意味する。多くの場合には、これは単に２個の他の原子（このいずれとも水素原子は共有結合を形成する）の間の水素原子の交換を意味する。互変異性化合物は、相互に変わりやすい均衡を保って存在しているため、別々の物質を調製するための試みは、通常は混合物の形成に終わり、そしてこれは、成分の構造に基づき予想される全ての化学的及び物理的性質を示す。

互変異性の最もありふれた型は、カルボニル（即ち、ケト）化合物と不飽和ヒドロキシル化合物（即ち、エノール）とに関係するものである。構造変化は、結合の転位を伴う、炭素と酸素の原子間の水素原子のシフトである。例えば、アセトアルデヒドのような、多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が支配的な型であり；フェノールでは、エノール型が主要な成分である。

塩基性である式（Ｉ）の化合物は、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸及び臭化水素酸）、硫酸、硝酸及びリン酸などのような無機酸との、並びに有機酸との（例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸などとの）薬学的に許容しうる塩を形成することができる。このような塩の形成及び単離は、当該分野において既知の方法により実施することができる。

好ましいのは、式（Ｉ）〔式中、
Ｒは、水素であり；
Ｒ¹は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシメチル、シアノ、アジド、アルコキシイミノメチル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノメチル又はジアルキルアミノメチルであり；
Ｒ²は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ³及びＲ⁴は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシアルキルである（ただし、Ｒ³とＲ⁴との少なくとも一方は、水素である）か；あるいは
Ｒ³及びＲ⁴は、フッ素を表し；
Ｘは、Ｏ又はＣＨ₂であり；そして
Ｂは、上記と同義の、９−プリニル残基（Ｂ１）又は１−ピリミジル残基（Ｂ２）を意味する〕で示される化合物の使用である。

好ましい化合物の例は、以下に列挙される：

ＨＣＶの治療に特に好ましい化合物の群は、式（I-a）：

〔式中、
Ｒ¹は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシメチル、シアノ、アジド、アルコキシイミノメチル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノメチル又はジアルキルアミノメチルであり；
Ｒ²は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、又はハロゲンであり；
Ｒ³及びＲ⁴は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシアルキルである（ただし、Ｒ³とＲ⁴との少なくとも一方は、水素である）か；あるいは
Ｒ³及びＲ⁴は、フッ素を表す〕で示される化合物及び薬学的に許容しうる塩である。

このような特に好ましい化合物の例は、以下に列挙される：

ＨＣＶの治療に最も好ましい化合物は、以下に列挙される：

式（Ｉ）の化合物は、一般的に有機化学、そして特にヌクレオシド類似体合成の当該分野において既知の種々の方法により調製される。合成の出発物質は、市販業者から容易に入手できるか、又は既知であるか、又はこれら自体を当該分野において既知の方法により調製してもよい。ヌクレオシド類似体の調製法の一般的総説は、以下の刊行物に含まれる：
A.M. Michelson, 「ヌクレオシド及びヌクレオチドの化学（The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides）」, Academic Press, New York 1963.
L. Goodman, 「核酸化学における基本原則（Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry）」, P O P T'sO編, Academic Press, New York 1974, Vol. 1, Chapter 2.
「核酸化学における合成手順（Synthetic Procedures in Nucleic acid Chemistry）」, W.W. ZorbachとR.S. Tipson編, Wiley, New York, 1973, Vol. 1 and 2.

炭素環式ヌクレオシドの合成は、L. Agrofoglioら, Tetrahedron, 1994, 50, 10611により概説されている。

式（Ｉ）の化合物の合成に利用可能な戦略は、以下を含む：
１．前もって形成したヌクレオシドの修飾若しくは相互変換；又は
２．グリコシル化後の複素環式塩基の作成；又は
３．保護フラノース、チオフラノース若しくはシクロペンタン誘導体と、ピリミジン（Ｂ２）若しくはプリン（Ｂ１）塩基との縮合。

これらの方法は、以下に更に考察される：
１．前もって形成したヌクレオシドの修飾又は相互変換。
このような方法は、一方では、９−プリニル若しくは１−ピリミジル残基の修飾を、又は他方では、炭水化物残基の修飾を含む。

Ａ．プリニル又はピリミジル残基の修飾：
ａ） J.R. TittensorとR.T. Walker, European Polymer J., 1968, 4, 39及びH. Hayatsu, Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology 1976, Vol. 16, p 75に記載されたような、アミノプリン又はアミノピリミジンヌクレオシドの脱アミノ反応。

ｂ）４−ヒドロキシピリミジンヌクレオシドの４−ヒドロキシ基の脱離基への変換、及び求核試薬での置換。このような脱離基は、J. BrokesとJ. Beranek, Col. Czech. Chem. Comm., 1974, 39, 3100により記載されたようなハロゲン、又はK.J. DivakarとC.B. Reece, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1982, 1171により記載されたような１，２，４−トリアゾールを含む。

ｃ）ピリミジンヌクレオシドの５−置換は、例えば、D.E. BergstromとJ.L. Ruth, J. Amer. Chem. Soc., 1976, 98, 1587により記載されたような、５−第二水銀又は５−パラジウムのような５−メタロ誘導体の使用により達成されている。ピリミジンヌクレオシドの５位へのフルオロの導入は、M.J. Robins, Ann New York Acad. Sci. 1975, 255, 104により記載されたような、次亜フッ素酸トリフルオロメチルのような試薬により達成することができる。

ｄ）修飾プリンヌクレオシドは、２位、６位又は８位の置換基が、ハロゲン又はスルホナート又は１，３，４−トリアゾールのような適切な脱離基である、対応するプリンヌクレオシド誘導体から調製される。６−置換プリンヌクレオシドは、V. NairとA.J. Fassbender, Tetrahedron, 1993, 49, 2169並びにV. Samano, R.W. Miles及びM.J. Robins, J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 9331により記載されたような、適切な求核試薬での、適切な６−ハロプリン又は６−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−プリンヌクレオシド誘導体の処理により調製される。同様に８−置換プリンヌクレオシドは、L. Tai-Shun, C. Jia-Chong, I. Kimiko及びA.C. Sartorelli, J. Med. Chem., 1985, 28, 1481；Nandananら, J. Med. Chem., 1999, 42, 1625；J. Jansons, Y. Maurinsh, 及びM. Lidaks, Nucleosides Nucleotides, 1995, 14, 1709により記載されたような、適切な求核試薬での、対応する８−ハロプリンヌクレオシドの処理により調製することができる。８−シアノ置換基の導入は、L-L. Gundersen, Acta. Chem. Scand. 1996, 50, 58により記載されたような、金属シアン化物を使用する置換により達成することができる。２−修飾プリンヌクレオシドは、T. Steinbrecher, C. Wamelung, F. Oesch及びA. Seidl, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1993, 32, 404により記載されたのと同様に調製される。

ｅ）プリンヌクレオシドの２位又は８位の置換基が、炭素炭素結合を介して結合している場合（例えば、アルキル）、A.A. Van Aerschottら, J. Med. Chem., 1993, 36, 2938；V. NairとG.S. Buenger, J. Am. Chem. Soc., 1989, 111(22), 8502；C. Tu, C. Keane及びB.E. Eaton, Nucleosides Nucleotides, 1995, 14, 1631により記載されたように、適切な２−又は８−ハロ置換プリンヌクレオシド類似体から出発して、金属触媒による交差カップリング法を使用することができる。

Ｂ．炭水化物残基の修飾：
更なる化学反応と適合性の保護基の導入後：
− アジドは、H. Maagら, J. Med. Chem., 1992, 35, 1440に具体例があるような、アジ化ヨウ素での４′，５′−ジデヒドロヌクレオシドの処理により４′−位に導入される。アルコキシドは、J.P. VerheydenとJ.G. Moffatt, J. Am. Chem. Soc., 1975, 97(15), 4386に具体例があるような、ヨウ素とこれに続くアルコールと炭酸鉛での４′，５′−ジデヒドロヌクレオシドの処理により４′−位に導入される。フッ化物は、G.R. Owenら, J. Org. Chem., 1976, 41(8), 3010又はA. Maguireら, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1993, 1(15), 1795により記載されたような、ヨウ素とこれに続くフッ化銀（Ｉ）での４′，５′−ジデヒドロヌクレオシドの処理により４′−位に導入される。４′−ホルミル基は、M. Nomuraら, J. Med. Chem., 1999, 42, 2901に具体例があるように、導入し、次いで４′−ハロアルキル、４′−エチニル、４′−オキシミノメチル、及び４′−シアノを含むが、これらに限定されない広範な置換基に変換することができる。

− ヌクレオシド類似体中の２′−ヒドロキシ置換基又は３′−ヒドロキシ置換基のいずれかの修飾は可能である。

− 例えば、L. De Napoliら, Nucleosides Nucleotides, 1993, 12, 981により記載されたような、例えば、トリフェニルホスフィン及びテトラハロアルカンとの反応による、ハロのような脱離基への３−ヒドロキシの変換、そしてこれに続いて、D.G. NormanとC.B. Reese, Synthesis 1983, 304により記載されたように、還元によって３−デオキシ糖誘導体が得られる。

− S.A. Surzhykovら, Nucleosides Nucleotides, 1994, 13(10), 2283により記載されたような、トリフラート基への変換と、これに続く水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元による、３−ヒドロキシ基の誘導体化。フッ素置換基の直接導入は、P. Herdewijn, A. Van Aerschot及びL. Kerremans, Nucleosides Nucleotides, 1989, 8, 65により記載されたように、三フッ化ジエチルアミノ硫黄のようなフッ素化剤により達成することができる。

− H. Hrebabecky, A. Holy及びE. de Clercq, Collect. Czech. Chem. Comm. 1990, 55, 1800；K.E.B. ParkesとK. Taylor, Tet. Lett., 1988, 29, 2995；H.M. Pfundhellerら, Helv. Chim. Acta, 2000, 83, 128に具体例があるように、フッ化テトラブチルアンモニウム、アジ化リチウム、又は金属シアン化物のような求核試薬を用いる、ハロ又はスルホナートのような脱離基へのヒドロキシ置換基の変換によっても置換が可能である。

− D. Bergstrom, E. Romo及びP. Shum, Nucleosides Nucleotides, 1987, 6, 53により記載されたように、２′−ケトヌクレオシドと三フッ化ジエチルアミノ硫黄のようなフッ素化剤との反応を利用して、２′，２′−ジフルオロヌクレオシドを調製することができる。

２．グリコシル化後の複素環式塩基の作成。
ａ）例えば、N.J. Cusack, B.J. Hildick, D.H. Robinson, P.W. Rugg及びG. Shaw, J. Chem. Soc. Perkin Trans., I, 1973, 1720又はG. Shaw, R.N. Warrener, M.H. Maguire及びR.K. Ralph, J. Chem. Soc., 1958, 2294により記載されたような、フラノシルアミン誘導体を利用するもの。

ｂ）例えば、J. Smejkal, J. Farkas, 及びF. Sorm, Coll. Czech. Chem. Comm., 1966, 31, 291により記載されたような、ピリミジンヌクレオシド合成のためのフラノシル尿素を利用するもの。

ｃ）イミダゾールヌクレオシドからのプリンヌクレオシドの調製法は、L.B. Townsend, Chem. Rev., 1967, 67, 533により概説されている。

ｄ）ＸがＣＨ₂である、式（Ｉ）の化合物の調製は、１−ヒドロキシメチル−４−アミノシクロペンタン誘導体から、Y.F. ShealyとJ.D. Clayton, J. Am. Chem. Soc., 1969, 91, 3075；R. VinceとS. Daluge, J. Org. Chem., 1980, 45, 531；R.C. CermakとR. Vince, Tet. Lett., 1981, 2331；R.D. Elliottら, J. Med. Chem., 1994, 37, 739により記載されたように達成することができる。

３．保護フラノース、チオフラノース又はシクロペンタン誘導体と、プリン又はピリミジン誘導体との縮合。
保護フラノース、チオフラノース又はシクロペンタン誘導体と、適切なプリン又はピリミジン誘導体との縮合反応は、臭化第二水銀若しくは塩化第二スズ又はスルホン酸トリメチルシリルトリフルオロメタンのようなルイス酸触媒の、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム又はトルエンのような溶媒中での、低温、常温又は高温での使用を含む、標準法を用いて実施される。

− 保護フラノース又はチオフラノースと、プリン又はピリミジン誘導体の重金属誘導体（例えば、クロロ第二水銀誘導体）との縮合反応の例は、J. DavollとB.A. Lowry, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 1650；J.J. Fox, N. Yung, J. Davoll及びG.B. Brown, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2117により記載されている。

− 保護フラノース又はチオフラノースと、アルコキシピリミジンとの縮合反応の例は、K.A. Watanabe, D.H. Hollenberg及びJ.J. Fox, Carbohydrates. Nucleosides and Nucleotides. 1974, 1, 1により記載されている。

− 保護フラノース又はチオフラノースと、プリン又はピリミジンのシリル誘導体との縮合反応の例は、U. NiedballaとH. Vorbruggen, J. Org. Chem., 1976, 41, 2084；U. NiedballaとH. Vorbruggen, J. Org. Chem., 1974, 39, 3672；A.J. Hubbard, A.S. Jones及びR.T. Walker, Nucleic Acids Res., 1984, 12, 6827により記載されている。

更には、
− 過アシル化糖とプリンとの、真空下、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下での縮合は、T. Simadate, Y. Ishudo及びT. Sato, Chem. Abs., 1962, 56, 11 692並びにW. Pfleiderer, R.K. Robins, Chem. Ber. 1965, 98, 1511により記載されている。

− 縮合反応は、K.A. Watanabe, D.H. Hollenberg及びJ.J. Fox, Carbohydrates Nucleosides and Nucleotides, 1974, 1, 1により記載されている。

保護シクロペンタン誘導体と適切なプリン誘導体又はピリミジン誘導体との縮合反応の例は、H. Kapeller, H. Baumgartner及びH. Griengl, Monattsh Chem., 1997, 128, 191並びにP. Wangら, Tet. Lett., 1997, 38, 4207；又はT. Jennyら, Helv. Chim. Acta, 1992, 25, 1944に示される。

このような方法からはしばしば、再結晶、カラムクロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィー又は超臨界流体クロマトグラフィーのような、当該分野には既知の標準法により分離することができる、アノマーヌクレオシド誘導体の混合物が生じる。

上記縮合反応のためのプリン誘導体及びピリミジン誘導体は、市販品を入手することができるか、又は当該分野には既知の手順により調製することができる。

プリン誘導体の調製は、G. Shawにより「総合複素環化学（Comprehensive Heterocyclic Chemistry）」, Pergamon Press発行, Vol. 5 chapter 4.09, p 499及び「総合複素環化学II（Comprehensive Heterocyclic Chemistry II）」, Pergamon Press発行, Vol 7, chapter 7.11, p 397に概説されている。

ピリミジン誘導体の調製は、D.J. Brownにより「複素環化合物の化学−ピリミジン（The Chemistry of Heterocyclic Compounds - The Pyrimidines）」, 1962及びSupplement 1, 1970, John Wiley and Sons発行, New Yorkに、D.J. Brownにより「総合複素環化学（Comprehensive Heterocyclic Chemistry）」, Pergamon Press発行, Vol. 5 chapter 4.09, p 499に、そしてK. UnheimとT. Bennecheにより「総合複素環化学II（Comprehensive Heterocyclic Chemistry II）」, Pergamon Press発行, Vol 6, chapter 6.02, p 93に概説されている。

フラノース誘導体は、リボース、アラビノース、キシロース又はリキソースのＤ型のような市販の炭水化物出発物質から、この化学反応と適合性の保護基の導入後に調製することができる。

フラノースの４位に結合した炭素を含む置換基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、オキシミノメチル、アルコキシイミノメチル、アルキルアミノカルボニル及びアシル）での４−置換フラノースは、対応する４−ホルミルフラノースから調製することができる。１つのそのような４−ホルミルフラノースの調製は、H. Ohruiら, J. Med. Chem., 2000, 43, 5416により記載されている。４−ハロアルキルフラノースは、対応する４−ヒドロキシメチルフラノースから調製される（例えば、K. Kitanoら, Tetrahedron, 1997, 53(39), 13315）。４−メチルフラノースは、T. Wagaら, Biosci. Biotech. Biochem. 1993, 19(7), 408により記載された方法によって調製することができる。

２，２−ジフルオロフラノース誘導体は、R. Fernandez, M.I. Mateu, R. Echarri及びS. Castillon, Tetrahedron, 1998, 54, 3523により記載されたように、Ｄ−グルコース又はＤ−マンノースから調製することができる。チオフラノース誘導体は、L. Bellon, J.L. Barascut, J.L. Imbach, Nucleosides and Nucleotides, 1992, 11, 1467のような文献の方法により調製し、そして上述のフラノース類似体と同様に修飾することができる。

シクロペンタン誘導体は、有機化学の分野で既知の方法により、並びにL. Agrofolioら, Tetrahedron, 1994, 50, 10611に含まれる方法及び参考文献により調製することができる。

前もって形成したヌクレオシド誘導体は、市販されているか、又は上述の方法により合成されるかのいずれかである。

上で考察された方法は、以下に更に詳細に記述される：

Ｒ¹が、Ｎ₃であり、Ｒ²及びＲ³が、ヒドロキシであり、そしてＢが、（Ｂ２）である、式（Ｉ）の化合物は、反応スキームＡにより調製することができる：

〔ここで、Ａｃはアセチルであり、Ｂｚは、ベンゾイルであり、そしてＲ¹¹は、上記と同義である〕。

式（II）の化合物は、H. Maagら, J. Med. Chem., 1992, 35, 1440に具体例があるように、トリフェニルホスフィン、ヨウ素及びピリジンの混合物を用いてヨウ素化される。アセトニド保護基は、J.P. Verheydenら, J. Org. Chem., 1970, 35(7), 2319により記載されたように、酸（例えば、酢酸）での処理により脱離して、式（III）のヌクレオシドを得ることができる。J.P. Verheydenら, J. Org. Chem., 1974, 39(24), 3573により記載されたように、無水酢酸での２′及び３′ヒドロキシルの保護、そして例えばピリジン中のフッ化銀でのヨウ化水素のピリジン脱離、そしてメタノール性アンモニアでのアセチル保護基の脱離によって、式（Ｖ）の４′，５′ジデヒドロヌクレオシドが得られる。二重結合へのアジ化ヨウ素の付加は、H. Maagら, J. Med. Chem., 1992, 35, 1440により記載されたように、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中での塩化ヨウ素とアジ化ナトリウムの混合物での（Ｖ）の処理により達成することができ、式（VI）のヌクレオシドが得られる。（VI）中のヒドロキシ基の保護は、ピリジン中での塩化ベンゾイルでの（VI）の処理により達成することができ、式（VII）のヌクレオシドが得られるが、次にこれは、ジクロロメタン中でのメタ−クロロ過安息香酸での処理により、式（VIII）の５′−ベンゾイルヌクレオシドに変換することができ、次にこれは、メタノール中で塩基（例えば、ナトリウムメトキシド）で脱保護することができ、式（IX）のヌクレオシドが得られる（全ては、H. Maagら, J. Med. Chem., 1992, 35, 1440により記載されたとおり）。式（VIII）の化合物中の（Ｂ２）が、ウラシル又は５′−置換ウラシルである場合には、無水酢酸及びピリジンでの３′−ヒドロキシ基の保護後に、対応する式（XII）のシチジンへの変換は、A.D. Borthwickら, J. Med. Chem., 1990, 33(1), 179により記載された方法により達成することができるが、ここでは、式（Ｘ）のヌクレオシドは、ジクロロリン酸４−クロロフェニル及びトリアゾールで処理することにより、式（XI）の４−トリアゾリルヌクレオシドが得られ、続いて水性アンモニアでのヌクレオシド（XI）の処理により、式（XII）の５−置換シチジンを得ることができる。

Ｒ¹が、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣｌ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＮであり、Ｒ²及びＲ³が、ヒドロキシであり、そしてＢが、（Ｂ１）又は（Ｂ２）である、式（Ｉ）の化合物は、反応スキームＢにより調製することができる。

式（XIII）の化合物は、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳＣｌ）及びイミダゾールでシリル化することにより、式（XIV）のトリ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル化合物を得ることができる。この５′−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルは、８０％酢酸を使用して脱保護することにより、５−ヒドロキシヌクレオシド（XV）を得ることができ、次にこれは、適切な溶媒（例えば、ベンゼン）中で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）とジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）との混合物を使用して、５′−ホルミルヌクレオシド（XVI）に酸化することができる。ホルムアルデヒド及び水酸化ナトリウムでの（XVI）のアルキル化により、４′−ヒドロキシメチル化合物（XVII）が得られ、そしてこれは、４′−ジヒドロキシメチル化合物（XVIII）に還元することができる。ピリジン中で塩化トリチルによる、ヌクレオシドのα面のヒドロキシメチルの選択的保護によって、４′−トリチル化合物（XIX）が得られ、続いて塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳＣｌ）及びイミダゾールでのヌクレオシドのβ面のヒドロキシメチルの保護により、式（XX）の化合物が得られる。ブロモカテコールボランでのトリチル基の脱保護により、４′−ヒドロキシメチル化合物（XXI）が得られるが、これは、トリフルオロメタンスルホン酸無水物及びジメチルスルホキシドで酸化することにより、式（XXII）の４′−ホルミル化合物を得ることができる。

式（XXII）のアルデヒドは、スキームＣに図解されるように、広い範囲の４′−置換ヌクレオシドの出発物質として使用することができる：

ヒドロキシルアミン塩酸塩及びピリジンでのアルデヒド（XXII）の処理により、式（XXIII）の４′−ヒドロキシイミンが得られる。化合物（XXIII）から水を脱離することにより、式（XXIV）の４′−シアノ化合物が得られる。塩化クロロメチルホスホニウム及びブチルリチウムでの式（XXII）の４′−ホルミル化合物の処理により、４′−（２−クロロエテニル）化合物（XXVI）が得られる。ブチルリチウムでの化合物（XXVI）の処理により、塩化水素の脱離が起こり、式（XXVII）の４′−エチニル化合物が得られる。トリ（塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）保護化合物（XXIII）、（XXVII）及び（XXIV）からのシリル保護基の脱離は、メタノール中のフッ化アンモニウム又はテトラヒドロフラン中のシリカに吸収されたフッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ化物供給源により実施することができ、それぞれ４′−置換ヌクレオシド（XXV）、（XXVIII）及び（XXIX）が得られる。

適切に保護した４′−置換ウリジン（例えば、（XXIV）及び（XXVII））は、反応スキームＤにより対応する４′−置換シチジンに変換することができる。

式（XXX）のトリ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）保護ウリジンは、トリ−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、トリエチルアミン及びジメチルアミノピリジンで処理することにより、４−トリアゾリルヌクレオシド（XXXI）を得ることができる。この４−トリアゾリル化合物（XXXI）は、水性アンモニアで４−アミノ化合物（XXXII）に変換することができる。ジオキサン中のメタノールと塩酸の混合物でのシリル基の脱保護により、シチジン誘導体（XXXIII）が得られる。

Ｒ¹が、アルコキシであり、Ｒ²及びＲ³が、ヒドロキシであり、そしてＢが、９−プリニル残基（Ｂ１）又は１−ピリミジル残基（Ｂ２）である、式（Ｉ）の化合物は、J.P. Verheydenら, 米国特許第3,910,885号により記載された手順によって調製することができる。

Ｒ¹が、トリフルオロメチル、メチル又はエチニルである、式（Ｉ）の化合物は、反応スキームＥ：

に図解されるように、例えば、適切な保護４′−置換リボフラノシド（XXXIV）とシリル化塩基とをルイス酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）又は四塩化スズ）の存在下で、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル又は１，２−ジクロロエタン）中でカップリングすることにより調製することができ、式（XXXV）の化合物が得られる。保護基は、適合する溶媒（例えば、メタノール）中での塩基（例えば、ナトリウムメトキシド）での（XXXV）の処理により脱離することができ、式（XXXVI）の化合物が得られる。

ヌクレオシドを含む有機化合物の一リン酸化の方法は、L.A. Slotin, Synthesis, 1977, 737により概説されている。更に最近になって、他のヌクレオシドリン酸化法が報告されている：M. Uchiyamaら, J. Org. Chem., 1993, 58, 373；R. Caputoら, Synlett., 1997, 739及びM. TaktakishviliとV. Nair, Tet. Lett., 2000, 41, 7173。ヌクレオシドに有用であろう一リン酸化のための他の方法は、C.E. McKennaとJ. Schmidhauser, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1979, 739及びJ.K. StowellとT.S. Widlanski, Tet. Lett., 1995, 1825により報告されている。二及び三リン酸誘導体の合成は、K.H. Scheit, Nucleotide Analogues, 1980, Wiley Interscience及びK. BurgessとD. Cook, Chemical Reviews, 2000, 100, 2047に概説されている。

以下の実施例では、式（Ｉ）の化合物の調製法を説明する：
実施例１
スキーム１及び１ａの方法による、化合物（１）の調製

１．１．化合物（ｉ）
化合物（ｉ）は、ランカスター（Lancaster）（カタログ番号：２０６−６４７−７、ＣＡＳ３６２−４３−６）から購入した。

１．２．化合物（ii）
トリフェニルホスフィン（１．５７ｇ、６．０mmol）及びヨウ素（１．５２ｇ、６．０mmol）を、ピリジン（０．６５ml、８．０mmol）を含むジオキサン（２０ml）中の化合物（ｉ）（１．１４ｇ、４．０mmol）に加えた。この混合物を一晩撹拌して、メタノール（１ml）でクエンチした。真空で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル（２００ml）に溶解し、水（１００ml）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ml）、食塩水（１００ml）で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過により除去して、真空で濾液から溶媒を留去した。残渣は、１：１の酢酸エチル／ガソリンで溶出する、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、無色の油状物として化合物（ii）を得たが、これはゆっくり凝固して無色のロウ状の固体（１．５ｇ）になった；質量分析（ＣＩ）m/z ３９５〔Ｍ＋Ｈ〕⁺。

１．３．化合物（iii）
化合物（iii）は、J.P. Verheydenら, J. Org. Chem., 1970, 35(7), 2319により記載されたように、化合物（ii）から調製した。

１．４．化合物（iv）
化合物（iv）は、J.P. Verheydenら, J. Org. Chem., 1974, 39(24), 3573により記載されたように、化合物（iii）から調製した。

１．５．化合物（ｖ）
化合物（ｖ）は、H. Maagら, J. Med. Chem., 1992, 35, 1440-1451により記載されたように、化合物（iv）から調製した。

１．６．化合物（vi）
水で飽和したジクロロメタン（１０ml）中の化合物（ｖ）（４８２mg、０．８０mmol）の溶液に、５５％メタクロロ過安息香酸（１．０ｇ、４．９５mmol）を加えた。この混合物を２時間撹拌した。更にメタクロロ過安息香酸（０．５０ｇ）を加え、混合物を更に３時間撹拌した。酢酸エチル（１００ml）を加えて、この溶液を１０％メタ重亜硫酸ナトリウム溶液（５０ml）で洗浄し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ml）で洗浄した。この酢酸エチルを無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムは、濾過により除去して、真空で濾液から溶媒を留去した。残渣は、１：１の酢酸エチル／ガソリンで溶出する、フラッシュクロマトグラフィーに付すことにより、化合物（vi）を無色のガラス状物（２００mg）として得た；質量分析（ＥＳＩ）m/z ５３５〔Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ₃ＣＮ〕⁺。

１．７．化合物（vii）
メタノール（２ml）中の化合物（vi）（１７０mg、０．３５mmol）の溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（０．５Ｍ、０．５ml）を加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した。溶液をイオン交換樹脂（アンバーライト（Amberlite）ＩＲＣ５０（Ｈ⁺）、アルドリッチ（Aldrich）、カタログ番号４２，８８３−３）で中和して、１０分間撹拌した。樹脂を濾過により除去した。真空で濾液から溶媒を留去し、残渣は、１：１の酢酸エチル／アセトンで溶出する、フラッシュクロマトグラフィーに付すことにより、無色の油状物を得た。酢酸エチルでの粉砕により、化合物（vii）を無色の固体（３５mg）として得た；質量分析（ＣＩ）m/z ２８６〔Ｍ＋Ｈ〕⁺。

対応するアジドシチジン誘導体（化合物（１））及びその塩酸塩へのアジドウリジン誘導体の変換は、スキーム１ａに図解される。

１．８．化合物（viii）
ピリジン（３ml）中の化合物（vi）（４６０mg、０．９３mmol）の溶液に、無水酢酸（１ml）を加え、この混合物を４時間撹拌した。酢酸エチル（１００ml）を加えて、混合物を２ＮＨＣｌ（５０ml）で洗浄し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ml）で洗浄した。この溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムは、濾過により除去して、真空で濾液から溶媒を留去した。残渣は、１：１の酢酸エチル／ガソリンで溶出する、フラッシュクロマトグラフィーに付すことにより、化合物（viii）を無色のゴム状物（３５０mg）として得た；質量分析（ＥＳＩ）m/z ５３６〔Ｍ＋Ｈ〕⁺。

１．９．化合物（１）
ピリジン（２０ml）中の化合物（viii）（１．５ｇ、２．８mmol）の溶液に、１，２，４−トリアゾール（０．９７ｇ、１４mmol）を加えた。次に撹拌しながらジクロロリン酸４−クロロフェニル（１．３６ml、８．４mmol）を滴下により加えた。この混合物を１６時間撹拌した。酢酸エチル（３００ml）を加えて、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ml）で洗浄した。この溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムは、濾過により除去して、真空で濾液から溶媒を留去した。残渣は、２：１の酢酸エチル／ガソリンで溶出する、フラッシュクロマトグラフィーに付すことにより、黄色の泡状物（８５０mg）を得た。この泡状物をジオキサン（８ml）で処理し、続いてアンモニア水溶液（１６ml）で処理して１６時間撹拌した。真空で濾液から溶媒を留去して、残渣は、９０：１８：３：２のジクロロメタン／メタノール／酢酸／水で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーに付すことにより、化合物（１）を明黄褐色の泡状物（３５０mg）として得た；質量分析（ＦＡＢ）m/z ２８５〔Ｍ＋Ｈ〕⁺。

１．１０．化合物（１）の塩酸塩
化合物（１）（０．４０ｇ）をメタノールに溶解して、酢酸エチル中の塩化水素の溶液で処理した。生成物は、微結晶性固体として分離したが、これを濾過により回収して、真空で乾燥することにより、化合物（１）の塩酸塩（０．２２ｇ）を得た；質量分析（ＥＳＩ）m/z ２８５〔Ｍ＋Ｈ〕⁺。

実施例２
スキーム２の方法による化合物（２）の調製

２．１．化合物（ix）
化合物（ix）は、化合物（xiv）（実施例３を参照のこと）から、M. Nomuraら, J. Med. Chem., 1999, 42, 2901-2908により記載されたように調製した。

２．２．化合物（ｘ）
ピリジン中の（ix）（６００mg、０．９８mmol）とヒドロキシルアミン塩酸塩（１４０mg、１．９５mmol）の混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物から真空で溶媒を留去して、残渣を酢酸エチル（３０ml）と水（３０ml）とに分液した。酢酸エチル層を分離して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムは、濾過により除去して、真空で濾液から溶媒を留去することにより、化合物（ｘ）を白色の泡状物（６１５mg）として得た；質量分析（ＥＳＩ）m/z ６３０〔Ｍ＋Ｈ〕⁺。

２．３．化合物（xi）
化合物（ｘ）（５５０mg、０．８７mmol）と酢酸ナトリウム（７２０mg、５．２５mmol）の混合物を、無水酢酸に懸濁し、次に１３０℃で３時間加熱した。この反応混合物から真空で溶媒を留去して、残渣は、酢酸エチル（３０ml）と飽和重炭酸ナトリウム（３０ml）とに分液した。酢酸エチル層を分離して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムは、濾過により除去して、真空で濾液から溶媒を留去した。残渣は、１：２のジエチルエーテル／ヘキサンで溶出する、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせて、真空で溶媒を留去することにより、化合物（xi）を無色の固体（２８５mg）として得た。質量分析（ＥＳＩ）m/z ６１２〔Ｍ＋Ｈ〕⁺。

２．４．化合物（xii）
ジクロロリン酸４−クロロフェニル（１６０μL、０．９８mmol）を、無水ピリジン（５ml）中の化合物（xi）（２００mg、０．３３mmol）及び１，２，４−トリアゾール（１１５mg、１．６３mmol）の溶液に滴下により加え、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物から真空で溶媒を留去して、残渣は、酢酸エチル（３０ml）と２Ｍ塩酸（３０ml）とに分液した。酢酸エチル層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム（３０ml）で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムは、濾過により除去して、真空で濾液から溶媒を留去した。残渣は、１：１のジエチルエーテル／ヘキサン、続いて２：１のジエチルエーテル／ヘキサンで溶出する、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせて、真空で溶媒を留去することにより、（xii）をクリーム色の固体（６５mg）として得た。質量分析（ＥＳＩ）m/z ６６３〔Ｍ＋Ｈ〕⁺。

２．５．化合物（xiii）
アセトニトリル中の化合物（xii）（６０mg、０．０９mmol）及び水性アンモニア（２ml）の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物から真空で溶媒を留去して、残渣を酢酸エチル（１０ml）と２Ｍ塩酸（１０ml）とに分液した。酢酸エチル層を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムは、濾過により除去して、真空で溶媒を留去することにより、化合物（xiii）を淡黄色の固体（４５mg）として得た；質量分析（ＥＳＩ）m/z ６１１〔Ｍ＋Ｈ〕⁺。

２．６．化合物（２）
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０．３ml）を、無水テトラヒドロフラン（１０ml）中の化合物（xiii）（４０mg、０．０６mmol）の撹拌溶液に加え、室温で２時間撹拌した。真空で蒸発により溶媒を除去した。残渣をピリジン（１ml）で処理し、続いて無水酢酸（０．３ml）で処理して室温で４時間撹拌した。真空で蒸発により溶媒を除去した。残渣は、酢酸エチル（５０ml）で処理して、希塩酸（３０ml）で洗浄し、続いて５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。この酢酸エチルを無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムは、濾過により除去して、真空で濾液から溶媒を留去した。残渣は、酢酸エチルで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付すことにより、油状物を得た。この油状物をメタノール（１ml）に溶解して、ナトリウムメトキシド（メタノール中の０．５Ｍ溶液、０．０５ml）で処理して室温で３時間静置した。この混合物をイオン交換樹脂（アンバーライト（Amberlite）ＩＲＣ５０（Ｈ⁺））で中和した。樹脂は、濾過により除去して、真空で濾液から溶媒を留去した。残渣を水に溶解して、凍結乾燥することにより、化合物（２）を無定形の固体（７mg）として得た。

２．７．対応する４′−シアノウリジンは、化合物（xi）の脱保護により調製することができる。
脱保護は、以下のとおり行うことができる：
化合物（xi）（５０mg、８２μmol）をテトラヒドロフランに溶解し、シリカ上のフッ化テトラブチルアンモニウムで処理し、次に室温で１６時間撹拌した。反応混合物をハイフロ・スーパー・セル（Hyflo Super Cel）（フルカ（Fluka）、カタログ番号５６６７８）により濾過し、真空で溶媒を留去し、次にジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（２４０：２４：３：２）、続いてジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（９０：１８：３：２）で溶出する、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせて、溶媒を留去した。残渣をメタノール／水（５：１）に溶解し、デュオライト（Duolite）Ｃ２２５イオン交換樹脂（Ｈ⁺型、ＢＤＨ、カタログ番号５６６７８）で処理して１５分間撹拌した。樹脂は、濾過により除去して、真空で濾液から溶媒を留去して低容量とした。生成物を濾過により回収して、真空で乾燥することにより、４′−シアノウリジンを白色の結晶性固体（１５mg）として得た；質量分析m/z（ＥＳＩ）２７０〔Ｍ＋Ｈ〕⁺。

実施例３
スキーム３の方法による化合物（３）の調製

３．１．化合物（xiv）
この化合物は、M. Nomuraら, J. Med. Chem., 1999, 42, 2901-2908により記載されたように調製した。

３．２．化合物（xv）
塩化トリチル（３．２ｇ；１１．５mmol）を、ピリジン（２０ml）中の化合物（xiv）（３．０ｇ、６．０mmol）の溶液に加え、室温で１６時間撹拌した。真空で溶媒を留去して、残渣を酢酸エチル（５０ml）と２Ｍ塩酸（５０ml）とに分液した。酢酸エチル層を分離し、食塩水（５０ml）で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムは、濾過により除去して、真空で濾液から溶媒を留去した。粗生成物は、２：１のジエチルエーテル／ヘキサンで溶出する、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせて、真空で溶媒を留去することにより、化合物（xv）を白色の固体（２．７５ｇ）として得た；質量分析（ＥＳＩ）m/z ７６７〔Ｍ＋Ｈ〕⁺。

３．３．化合物（xvi）
塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（０．６７ｇ、４．４mmol）及びイミダゾール（０．９１ｇ、１３．３mmol）を、ジメチルホルムアミド（２０ml）中の化合物（xv）（２．７５ｇ、３．７mmol）の撹拌溶液に加えた。反応液を１６時間４５℃に加熱した。追加の塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（０．６７ｇ、４．４mmol）及びイミダゾール（０．９１ｇ、１３．３mmol）を加え、この混合物を４時間６０℃に加熱した。真空で蒸発により溶媒を除去して、残渣を酢酸エチルと食塩水とに分液した。この酢酸エチルを分離し、更に食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムは、濾過により除去して、真空で濾液から溶媒を留去した。残渣の無色の泡状物は、１：２のジエチルエーテル／ヘキサンで溶出する、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせて、真空で溶媒を留去することにより、化合物（xvi）を白色の固体（３．１ｇ）として得た。

３．４．化合物（xvii）
ブロモカテコールボラン（３５５mg、１．７７mmol）を、無水ジクロロメタン（５０ml）中の化合物（xvi）（１．５ｇ、１．７７mmol）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下０℃で加えた。反応液を１５分間撹拌し、ジクロロメタン（５０ml）で希釈し、次に飽和重炭酸ナトリウム（１００ml）及び食塩水（１００ml）で洗浄した。このジクロロメタンを無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムは、濾過により除去して、真空で濾液から溶媒を留去した。残渣は、１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで溶出する、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせて、真空で溶媒を留去することにより、化合物（xvii）を白色の固体（９３０mg）として得た。

３．５．化合物（３）
は、化合物（xvii）から、M. Nomuraら, J. Med. Chem., 1999, 42, 2901-2908により記載されたように調製した。

更に別の化合物、例えば、下記化合物は、当該分野において報告された方法により調製することができる：

別の式（Ｉ）の化合物は、以下に列挙された先行技術に記載された方法と同様に調製することができる：

下記の測定法により、ＨＣＶＲＮＡ複製を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力、及びそれゆえのＨＣＶ感染症の治療のためのこれらの潜在的有用性を証明する。

ウミシイタケ（Renilla）ルシフェラーゼ測定法
この測定法は、細胞内ＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルの単純な読み出しとしてレポーターを用いる考えに基づく。この目的のために、ウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子を、レプリコン作成体ＮＫ５．１（Kriegerら, J. Virol. 75:4614）の第１の読み取り枠中に、内部リボソーム進入部位（internal ribosome entry site）（ＩＲＥＳ）配列の直後に導入して、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ＮＰＴII）遺伝子と、口蹄病ウイルス由来の自己切断ペプチド２Ａを介して融合させた（RyanとDrew, EMBO Vol 13:928-933）。インビトロ転写後、ＲＮＡをヒト肝癌Ｈｕｈ７細胞中に電気穿孔法により導入し、Ｇ４１８耐性コロニーを単離して拡大増殖した。安定して選択された細胞株２２０９−２３は、複製ＨＣＶサブゲノムＲＮＡを含むことが証明され、そしてこのレプリコンにより発現されたウミシイタケルシフェラーゼの活性は、細胞内のそれのＲＮＡレベルを反映している。

測定進行のために、５％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ、ギブコ社（Gibco BRL）、カタログ番号１０１０６−１６９）を含むダルベッコーＭＥＭ（ギブコ社（Gibco BRL）、カタログ番号３１９６６−０２１）で培養した、ウミシイタケルシフェラーゼＨＣＶレプリコン細胞（２２０９−２３）を、９６ウェルプレートに１ウェル当たり５０００細胞で接種して、一晩インキュベートした。２４時間後、増殖培地中の化合物の種々の希釈液を細胞に加え、これを次に３７℃で３日間インキュベートした。本測定は、観測された活性が細胞増殖の減少によらないことを保証すべく、同時に化合物の活性と細胞障害性を測定するために、一方が不透明白色で一方が透明な二重測定プレートで行った。

インキュベーション時間の終了時、白色プレートの細胞を回収して、デュアル−ルシフェラーゼ（Dual-Luciferase）レポーター測定システム（プロメガ（Promega）、カタログ番号Ｅ１９６０）を用いることにより、ルシフェラーゼ活性を測定した。以下の段落に記述される全ての試薬は、製造業者のキットに含まれ、そして製造業者の指示事項にしたがい試薬の調製を行った。簡単に述べると、細胞は、１ウェル当たりリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０）（ＰＢＳ）２００μlで２回洗浄して、１×受動的細胞溶解緩衝液２５μlで細胞溶解して、次に室温で２０分間インキュベートした。ＬＡＲII試薬１００μlを各ウェルに加えた。次いでプレートをＬＢ９６Ｖマイクロプレート照度計（マイクロルマットプラス（MicroLumatPlus）、バーソルド（Berthold））に挿入して、その機械によりＳｔｏｐ＆Ｇｌｏ試薬１００μlを各ウェルに注入し、２秒遅延、１０秒測定プログラムを用いてシグナルを測定した。非処理細胞対照値に対して５０％レプリコンレベルを減少させるのに要する薬物の濃度である、ＩＣ５０は、薬物濃度に対するルシフェラーゼ活性の減少百分率のプロットから計算することができる。結果は、以下にまとめた。

細胞障害性測定には、ロシュ・ダイアグノスティック（Roche Diagnostic）製のＷＳＴ−１試薬（カタログ番号１６４４８０７）を使用した。ＷＳＴ−１試薬１０μlを、培地のみを含有するウェルをブランクとして含む各ウェルに加えた。次に細胞を３７℃で１〜１．５時間インキュベートして、４５０nmで９６ウェルプレートリーダーによりＯＤ値を測定した（参照フィルターは６５０nm）。再度、非処理細胞対照値に対して５０％細胞増殖を減少させるのに要する薬物の濃度である、ＣＣ５０は、薬物濃度に対するＷＳＴ−１値の減少百分率のプロットから計算することができる。

上の表に示されるように、式（Ｉ）の化合物は、ヒトにおけるＨＣＶ感染症の治療用の抗ウイルス薬として有効であると見込まれるか、又はこのような活性を示す化合物に代謝される。

本発明の別の実施態様において、本活性化合物又はその誘導体若しくは塩は、式（Ｉ）のものを含む、抗肝炎剤のような別の抗ウイルス剤と組合せて投与することができる。活性化合物又はその誘導体若しくは塩を、別の抗ウイルス剤と組合せて投与するとき、活性は、親化合物よりも増大しうる。これは、誘導体を調製して、本明細書に記載された方法によりその抗ＨＣＶ活性を試験することにより、容易に評価することができる。

活性化合物の投与は、連続投与（静脈内点滴）から１日数回の経口投与（例えば、１日４回（Q.I.D.））の範囲にわたってよく、そして他の投与経路の中でも特に、経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透増強剤を含んでもよい）、バッカル及び坐剤による投与を含んでよい。

４′−置換ヌクレオシド誘導体、更にはその薬学的に使用しうる塩は、任意の製剤の剤形で医薬として使用することができる。この製剤は、経腸的に、即ち、経口的（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤の剤形で）に、あるいは直腸経由（例えば、坐剤の剤形で）のいずれかで投与することができる。これらはまた、非経口的に（筋肉内、静脈内、皮下又は胸骨内（intrasternal）注射又は注入法）（例えば、注射液の剤形で）、鼻内に（例えば、鼻内スプレー又は吸入スプレーの剤形で）、局所的になどのように投与することができる。

製剤の製造には、４′−置換ヌクレオシド誘導体、更にはその薬学的に使用しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の製造のために、治療上不活性な無機又は有機賦形剤と共に処方することができる。

式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる担体と混合して処方することができる。例えば、本発明の化合物は、薬理学的に許容しうる塩として経口投与することができる。本発明の化合物はほとんど水溶性であるため、生理食塩水（例えば、約７．２〜７．５のｐＨに緩衝されている）に入れて静脈内投与することができる。リン酸塩、重炭酸塩又はクエン酸塩のような従来の緩衝剤をこの目的に使用することができる。当然ながら、当該分野において通常の技術を有する人ならば、本発明の組成物を不安定にすることなく、またその治療活性を損なうことなく、特定の投与経路用の多数の処方を提供すべく、本明細書の教示の範囲内で処方を改変することができる。具体的には、本発明の化合物の、例えば、水又は他のビヒクルへの可溶性を高めるためのこれらの化合物の修飾は、充分に当該分野における通常の技術の範囲内にある、軽微な修飾（塩形成、エステル化など）により容易に達成されよう。また、本化合物の薬物動態を改善して患者に最大の有益な効果をもたらすため、特定の化合物の投与の経路及び投薬法を改変することも、充分に当該分野の通常の技術の範囲内にある。

非経口処方には、担体は通常、滅菌水又は塩化ナトリウム水溶液を含むことを特徴とするが、分散を助ける成分を含む他の成分も含まれていてよい。当然ながら、滅菌水が使用され、かつ滅菌状態を維持すべきであれば、この組成物及び担体もまた滅菌しなければならない。注射用懸濁剤もまた調製されようが、この場合には、適切な液体担体、懸濁剤なども利用されよう。

錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤に適した賦形剤は、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン及びその誘導体、タルク、並びにステアリン酸又はその塩である。

必要ならば、錠剤又はカプセル剤は、標準法により腸溶コーティングされていても、又は徐放化されていてもよい。

軟ゼラチンカプセル剤に適した賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールである。

注射液に適した賦形剤は、例えば、水、食塩水、アルコール、ポリオール、グリセリン又は植物油である。

坐剤に適した賦形剤は、例えば、天然及び硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールである。

経腸使用の液剤及びシロップ剤に適した賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖及びブドウ糖である。

本発明の製剤はまた、徐放化処方又は他の適切な処方として提供してもよい。

本製剤はまた、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧の調整用の塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。

本製剤はまた、当該分野において既知の他の治療活性剤を含んでもよい。

用量は、広い範囲内で変化してよく、当然ながら各特定症例の個々の要求に合わせられる。経口投与には、１日当たり約０．０１〜約１００mg/kg体重の間の１日用量が、単独療法及び／又は併用療法において適切であろう。好ましい１日用量は、１日当たり約０．１〜約５００mg/kg体重の間、更に好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重の間、そして最も好ましくは１．０〜約１００mg/kg体重の間である。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（w/w）を含む。１日用量は、単回投与で、又は分割投与で（典型的には１日当たり１回投与〜５回投与の間で）投与することができる。

ある製剤の投与剤形では、特に本化合物のアシル化（アセチル化又は他の）誘導体、ピリジンエステル及び種々の塩型を含む、本化合物のプロドラッグ型が好ましい。当該分野において通常の技術を有する人ならば、宿主生物又は患者の中の標的部位への活性化合物の送達を促進するために、本化合物をプロドラッグ型へと容易に修飾するための方法を認識しているであろう。当該分野において通常の技術を有する人ならばまた、当てはまるならば、本化合物を宿主生物又は患者の中の標的部位に送達する際に、化合物の意図された効果を最大化するために、プロドラッグ型の良好な薬物動態パラメーターをうまく利用するであろう。

本ヌクレオシド誘導体又はその医薬は、単独療法でも、又は併用療法でも使用してよい（即ち、本治療は、１つ以上の他の治療活性物質、例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子若しくはコロニー刺激因子のような免疫系モジュレーター；抗ウイルス剤又は抗炎症剤の投与と併用してもよい）。本治療が、併用療法であるとき、このような投与は、４′−置換ヌクレオシド誘導体の投与に対して、同時又は逐次であってよい。本明細書において使用されるとき、同時投与は、同一時間又はそれぞれ異なる時間での薬剤の投与を含む。

当然のことながら、本明細書の治療に関する言及は、予防、更には現症状の治療にも及び、そして動物の治療は、ヒト、更には他の哺乳動物の治療を含む。更に、本明細書において使用されるとき、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の治療はまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症に伴うか、又はこれが介在する、疾患又は症状、あるいはその臨床症候の治療又は予防を含む。

本明細書において、「〜を含むことを特徴とする」とは、「〜を含む、又は〜からなる」を意味する。

前述の説明、又は以下の請求の範囲、又は添付した図面に開示される特色、それらの特定の形に表現される特色、あるいは開示される機能を果たすための手段、又は開示される結果を得るための方法若しくはプロセスに関する特色は、必要に応じて、別々に、又はこのような特色の任意の組合せで、本発明をその多様な形で実現するために利用することができる。

Claims

式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒは、水素又は−〔Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ〕_nＨであり、かつｎは、１、２又は３であり；
Ｒ¹は、アジドであり；
Ｒ²は、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-12アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、又はアジドであり；
Ｒ³及びＲ⁴は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシアルキルである（ただし、Ｒ³とＲ⁴との少なくとも一方は、水素である）か；あるいは
Ｒ³及びＲ⁴は、一緒に＝ＣＨ₂又は＝Ｎ−ＯＨを表すか、あるいは
Ｒ³及びＲ⁴は、両方ともフッ素を表し；
Ｂは、式（Ｂ２）：

（式中、
Ｚは、Ｏ又はＳであり；
Ｒ¹⁰は、ヒドロキシ、ＮＨＲ⁸、ＮＨＯＲ⁹、ＮＨＮＲ⁸、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^9'又はＳＨであり；
Ｒ¹¹は、水素、Ｃ_1-12アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル又はハロゲンであり；
Ｒ ⁸ は、水素、Ｃ _1-12 アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールカルボニル又はアルキルカルボニルであり；
Ｒ ⁹ は、水素又はＣ _1-12 アルキルであり；
Ｒ ^9' は、Ｃ _1-12 アルキルである）で示される１−ピリミジル残基（Ｂ２）を意味し；
ここで、
リン酸基：−［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ］_ｎＨは、アルキル若しくはアリールホスホジエステル基、ステロイドホスホジエステル基、アルキル若しくはアリールホスホトリエステル基、環状アルキルホスホトリエステル基、シクロサリゲニルホスホトリエステル基、Ｓ−アシル−２−チオエチル誘導体基（水素がＳ−アシル−２−チオエチルに置き換えられた上記リン酸基）、ジチオエチル誘導体基（水素がジチオエチルに置き換えられた上記リン酸基）、ピバロイルオキシメチルホスホエステル基、パラ−アシルオキシベンジルホスホエステル基、グリセロ脂質ホスホジエステル基、グリコシル脂質ホスホトリエステル基、ジヌクレオシジルホスホジエステル基、ジヌクレオシドホスホトリエステル基、ホスホロジアミダート基、環状ホスホルアミダート基、ホスホルアミダートモノエステル基、又はホスホルアミダートジエステル基を形成してもよく；
Ｒが水素であるか、又はＲ^２、Ｒ^３、及びＲ⁴の少なくとも一つがヒドロキシである場合のヒドロキシル基は、カルボン酸エステル基（ここで、エステル基の非カルボニル残基は、直鎖又は分枝のアルキル、アルコキシアルキル、アラルキル、アリールオキシアルキル、及びアリールから選択される）；スルホン酸エステル基;又はアミノ酸エステル基を形成してもよい〕で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩を含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が介在する疾患の治療用の医薬。
式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒは、水素であり；
Ｒ¹は、アジドであり；
Ｒ²は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、又はハロゲンであり；
Ｒ³及びＲ⁴は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシアルキルである（ただし、Ｒ³とＲ⁴との少なくとも一方は、水素である）か；あるいは
Ｒ³及びＲ⁴は、フッ素を表し；そして
Ｂは、請求項１と同義の１−ピリミジル残基（Ｂ２）を意味する〕で示される化合物を含む、請求項１記載の医薬。
式（I-a）：

〔式中、
Ｒ¹は、アジドであり；
Ｒ²は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、又はハロゲンであり；
Ｒ³及びＲ⁴は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシアルキルである（ただし、Ｒ³とＲ⁴との少なくとも一方は、水素である）か；あるいは
Ｒ³及びＲ⁴は、フッ素を表し；
Ｒ¹¹は、水素、Ｃ_1-12アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル又はハロゲンである〕で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩を含む、請求項１又は請求項２記載の医薬。
化合物が、４′−Ｃ−アジドシチジンである、請求項３記載の医薬。
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が介在する疾患の治療用の医薬の製造のための、薬学的有効量の、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）若しくは（I-a）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩に基づく、医薬組成物の使用。