JPH0680688A - ４’−メチルヌクレオシド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】下記式 ［式中、Ｂは、アデニン、グアニン、チミン、ウラシ
ル、シトシン、ヒポキサンチン、キサンチン、５−メチ
ルシトシン、４−エトキシ−５−メチル−２−オキソピ
リミジン、４−イソプロポキシ−５−メチル−２−オキ
ソピリミジン、または、５−メチル−２−オキソピリミ
ジンであり、Ｒ_１およびＲ_２は、同一かまたは異なり、
そしてそれぞれヒドロキシ基、または水素であるか、ま
たは一緒になって結合を示し、Ｒ_３は、 ｎは０，１または３である］で表される化合物及びその
薬学的に許容されるエステル、エーテル及び塩類である
４′−メチルヌクレオシド誘導体。 【効果】上記化合物は、抗ウィルス剤としての可能性、
さらに抗腫瘍活性が期待される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗ウィルス剤としての
可能性、さらに抗腫瘍活性も期待される4'−メチルヌク
レオシド誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】ウィルスは、以前から人類にとって厄介
で壊滅的な感染症の原因であることが知られてきた。近
年、このパターンは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）により代表されている。ＡＩＤＳは、ＡＩＤＳウィ
ルス（ＨＩＶ）による疾患で、現在、欧米諸国やアフリ
カを中心に世界中において重大な社会問題となってい
る。また、その患者数が今もなお増加傾向にあること
は、その治療法や予防法の確立が、現代医療の直面する
最も重要、かつ緊急な課題といっても過言ではない。現
在、ＡＩＤＳに対して有効な治療法は確立されていない
が、その対策が種々検討されている。

【０００３】即ち、１）抗ＨＩＶ剤による治療、２）免
疫増強剤による治療、３）ワクチンの開発であり、１）
の範疇に属するヌクレオシド誘導体、アジドチミジン
（ＡＺＴ、ＥＰ86307071.0）やＤＤＣ（2', 3'−ジデオ
キシシチジン、ＰＣＴ／ＵＳ86／01826)がすでに認可、
臨床使用されている。しかし、ＡＺＴは骨髄抑制にとも
なう重篤な貧血を引き起こすこと、生物学的利用率が低
く４時間ごとに服用しなければならないこと、また、Ｄ
ＤＣはＡＺＴよりも強力であるが、非常に毒性が強く、
しばしば重度の末梢神経障害を誘発する欠点を持ってい
る。従って、さらに選択毒性の高い新しい抗ＨＩＶ剤の
開発は、緊急の課題であり世界各国で激しい開発競争が
繰り広げられている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】ＡＺＴが抗ＨＩＶ剤と
して開発されて以来、数多くのヌクレオシド誘導体が合
成され、それらの活性が検討されてきた。特にヌクレオ
シドの糖部分を変換した化合物に焦点を当てると、その
置換位置は、糖の2', 3', 5'位に集中しており、4'位修
飾ヌクレオシドはあまり報告されていない。そこで本発
明者らは、糖の4'位をメチル基で置換した4'−メチルヌ
クレオシド誘導体を合成した。本化合物は前述のような
抗ＨＩＶ剤となる可能性があり、また、糖の4'位を修飾
していることにより、ウィルスの増殖に必須であるＳ−
アデノシル−Ｌ−ホモシステイン加水分解酵素を阻害す
ると考えられ、ＨＩＶ以外の抗ウィルス剤としての可能
性、さらに抗腫瘍活性も秘めている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、4'−メチルヌ
クレオシド誘導体、すなわち、一般式（Ｉ）

【０００６】

【化５】

【０００７】［式中、Ｂは、アニデン、グアニン、チミ
ン、ウラシル、シトシン、ヒポキサンチン、キサンチ
ン、５−メチルシトシン、４−エトキシ−５−メチル−
２−オキソピリミジン、４−イソプロポキシ−５−メチ
ル−２−オキソピリミジン、または、５−メチル−２−
オキソピリミジンであり、Ｒ₁ およびＲ₂ は、同一かま
たは異なり、そしてそれぞれヒドロキシ基、または水素
であるか、または一緒になって結合を示し、Ｒ₃ は、

【０００８】

【化６】

【０００９】（式中、は０、１または３である）であ
る］で表される化合物、及びその薬学的に許容されるエ
ステル、エーテル及び塩類から成る4'−メチルヌクレオ
シド誘導体である。本発明の化合物のより好ましい特定
の一例は、次の１〜４で示される化合物とその薬学的に
許容される塩である。 １．一般式（Ｉ）の式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ がヒド
ロキシ基である化合物。 ２．一般式（Ｉ）の式中、Ｒ₁ が水素であり、Ｒ₂ およ
びＲ₃ がヒドロキシ基である化合物。 ３．一般式（Ｉ）の式中、Ｒ₁ およびＲ₂ が水素であ
り、Ｒ₃ がヒドロキシ基である化合物。 ４．一般式（Ｉ）の式中、Ｒ₁ およびＲ₂ が一緒になっ
て結合を示し、Ｒ₃ がヒドロキシ基である化合物。

【００１０】さらに、これらのグループの代表的な化合
物としては、4'−メチルアデノシン、4'−メチルグアノ
シン、4'−メチル−β−Ｄ−リボフラノシルチミン、4'
−メチルウリジン、4'−メチルシチジン、2'−デオキシ
−4'−メチルアデノシン、4'−メチルチミジン、2', 3'
−ジデヒドロ−3'−デオキシ−4'−メチルチミジンなど
と、その薬学的に許容される塩を挙げることができる。

【００１１】本発明の新規な4'−メチルヌクレオシド誘
導体は、不斉炭素を有し、β−Ｄ−もしくはα−Ｌ−形
態を含む光学活性体またはラセミ体として製造される。
特記しない限り、この明細書に記載されている化合物
は、すべてβ−フラノシル立体配置である。しかしなが
ら、この明細書における主発明の範囲は、この形態に限
定されるものではなく、対象化合物の全ての光学異性体
及びその混合物を包含することができる。

【００１２】本発明の化合物（Ｉ）は医薬として用いる
場合、遊離の形で用いることができるほか、薬学的に許
容されるエステル、エーテル及び塩の形で使用すること
もできる。薬学的に許容されるエステル及びエーテル
は、一般式（Ｉ）中の酸素または窒素原子に、例えば基
−Ｃ(＝Ｏ)−Ｗ（式中、Ｗは１から20個の炭素原子を含
むアルキル基、アダマンチル、アリールで示される基で
ある) の付加によりアシル化されている。特に好ましい
エステルは、アダマントエート及びパルミトエートであ
る。さらに本発明の化合物はまた一般式（Ｉ）で示され
る化合物の直鎖または分枝鎖のアルキルエーテル及びア
リールエーテルも含む。

【００１３】薬学的に許容される塩としては、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のごときアルカ
リ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のごときア
ルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、エチルアミン塩、
トリエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタ
ノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジメチル
アミノエタノール塩、アルギニン塩またはエチレンジア
ミン塩等のごときアミン塩が挙げられる。さらに、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等のごとき無機酸
塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール
酸塩、メタンスルホン酸塩等のごとき有機酸塩が挙げら
れる。これらの塩は、通常の手段で生成させることがで
き、例えば、塩が不用な溶媒または媒質中で、あるいは
真空乾燥または凍結乾燥によって除去できる水のような
溶媒中で、遊離の酸または塩基の形にある化合物を、１
等量またはそれ以上の適当な塩基や酸と反応させるか、
適当なイオン交換樹脂にて、現在の塩のイオンを他のイ
オンに交換することにより生成させることができる。

【００１４】以下、本発明に記載されている様々な語の
意味及び範囲の説明を記す。アルキル基は、１から20個
の炭素原子を有する環状、分枝鎖状または直鎖状の炭化
水素基を示す。例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、オクチル、イソオクチル、デシル、
ノナデシル基等が挙げられる。

【００１５】アルコキシ基は、一般に酸素原子を経て結
合したアルキル基を示し、例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブ
トキシ基等を挙げることができる。アリール基は、一般
に６から12個の炭素原子を有する芳香族基を示し、例え
ばフェニル、ナフチル、ビフェニル基等が挙げられる。
アシル基は、式−Ｃ(＝Ｏ)−Ｗ（式中、Ｗは１から20個
の炭素原子を含むアルキル基、アリール基、アルコキシ
基である) で示される基であり、例えば、アセチル、ベ
ンゾイル、アニソイル、フランカルボニル基などが挙げ
られる。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙
げることができる。

【００１６】ヒドロキシ基の保護基としては、エーテル
系保護基、アシル系保護基、シリル系保護基、アセター
ル系保護基が挙げられる。エーテル系保護基は、一般
に、ヒドロキシ基の酸素原子にアルキル基、アリール基
が結合しヒドロキシ基を保護したもので、例えば、メチ
ルエーテル、第３級ブチルエーテル、アリルエーテル、
ベンジルエーテル、トリチルエーテル、メトキシベンジ
ルエーテル、ジメトキシトリチルエーテル基などが挙げ
られる。

【００１７】アシル系保護基は、一般にヒドロキシ基の
酸素原子にアシル基が結合しヒドロキシ基を保護したも
ので、例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、ベン
ゾイル、アニソイル基等が挙げられる。シリル系保護基
は、一般にヒドロキシ基の酸素原子にシリル原子を経て
アルキル基及びアリール基が結合してヒドロキシ基を保
護したもので、例えば、第３級ブチルジメチルシリル、
トリメチルシリル、トリエチルシリル、第３級ブチルジ
フェニルシリル、トリイソプロピルシリル基等が挙げら
れる。

【００１８】アセタール系保護基は、２つのヒドロキシ
基を１つの保護基で同時に保護するもので、例えば、イ
ソプロピリデン、エチリデン、メチリデン、ベンジリデ
ン等が挙げられる他、１つのヒドロキシ基のみを保護す
るテトラヒドロピラニル、メトキシメチル基等も挙げら
れる。核酸塩基とは、プリン塩基とピリミジン塩基に大
別でき、プリン塩基は含窒素２環式複素環に包含され、
代表的なものは、天然プリン類、アデニン（または６−
アミノプリン）、ヒポキサンチン（または６−ヒドロキ
シプリン）、グアニン（２−アミノ−６−オキソプリ
ン）が含まれる。これらの化合物は、天然または合成起
原のものであり、化学的、生化学的または酵素学的方法
を単独または組み合わせて用いることにより単離または
製造される。

【００１９】ピリミジン塩基は含窒素単環式複素環に包
含され、代表的なものは、天然ピリミジン類、シトシン
（４−アミノ−２−オキソピリミジン）、ウラシル
（２, ４−ジオキソピリミジン）、５−メチルシトシン
（４−アミノ−５−メチル−２−オキソピリミジン）及
びチミン（５−メチル−２, ４−ジオキソピリミジン）
が含まれる。また、ここで使用されているピリミジンと
いう語は、母骨格の置換による誘導体化または修飾され
た部分、例えば、４−エトキシ−５−メチル−２−オキ
ソピリミジン、４−イソプロポキシ−５−メチル−２−
オキソピリミジン及び５−メチル−２−オキソピリミジ
ンなどを含む。これらの化合物は、天然または合成起源
のものであり、化学的、生化学的または酵素学的方法を
単独または組み合わせて用いることにより単離または製
造される。

【００２０】本発明によれば、一般式（Ｉ）の新規な4'
−メチルヌクレオシド誘導体は、一般式(II)

【００２１】

【化７】

【００２２】［式中、Ｒ₄ は、アシルオキシ基またはハ
ロゲンであり、Ｒ₅ 、Ｒ₆ およびＲ₇は、同一かまたは
異なり適当なヒドロキシ基の保護基である］で示される
糖と、核酸塩基またはアシル基で保護された核酸塩基
を、シリル化体経由で、またはそのまま反応させ、必要
ならばヒドロキシ基の保護基を除去し、さらに必要なら
ば公知の方法によりデオキシ化体、２重結合体、リン酸
化体への誘導をすることにより製造される。

【００２３】一般式（II) で示される糖類は新規であ
り、同化合物は一般式(III)

【００２４】

【化８】

【００２５】［式中、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ およびＲ₈ は、
同一かまたは異なり適当なヒドロキシ基の保護基であり
Ｒ₉ は、適当なヒドロキシ基の保護基かまたは水素であ
る］で表される化合物を、Ｒ₉ が水素である場合、すで
に公知の方法によりデオキシ化するか、またはＲ₉ が適
当なヒドロキシ基の保護基である場合、Ｒ₉ のみを選択
的に脱保護し、デオキシ化することにより製造すること
ができる。

【００２６】一般式(III) の化合物は部分的に公知であ
る。以下、本発明の製造方法を詳しく説明する。最終生
成物（Ｉ）は、一般式（II) で示される糖から、すでに
公知の方法によって製造される。すなわち、核酸塩基ま
たはアシル基で保護された核酸塩基を、例えば、ヘキサ
メチルジシラザンとトリメチルクロロシラン中で加熱還
流することによりシリル化体へと誘導し、一般式(II)で
示される糖と縮合剤、例えば、シアン化水銀、無水塩化
第二スズ、無水塩化アルミニウム、過塩素酸銀、トリフ
ルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、トリフルオ
ロメタンスルホン酸トリエチルシリル、過塩素酸トリメ
チルシリル、トリメチルシリルノナフレート等のルイス
酸の存在下に反応して得られる。使用する糖及び核酸塩
基の種類によって、不活性溶媒、例えば、アセトニトリ
ル、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ジ
クロロメタン等が適当な溶媒として使用される。反応温
度は、−20℃〜150 ℃程度が好ましく、原料や生成化合
物の種類によって適宜選択される。［フォルブルゲン
等、ケミシェ・ベリヒテ(Chem. Ber.) 114、1234頁（19
81年) 、フォルブルゲン等、ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー（J. Org.Chem.) 39、3654頁（19
74年)、39、3660頁（1974年)］。また、化合物(II)がハ
ロゲン化糖である場合（一般式（II）の式中、Ｒ₄ がハ
ロゲンである場合）、核酸塩基またはアシル基で保護さ
れた核酸塩基と、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸セシウム等の適当な塩基の存在下、必要なら
ばクラウンエーテル等を添加し、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド等の溶媒中で反応させることでも得ら
れる。反応温度は、−20℃〜150 ℃程度が好ましく、原
料や生成化合物の種類によって適宜選択される。［ラマ
サミィー等、テトラヘドロン・レター（Tetrahedron Le
tt.) 28、5107頁（1987年)、キム等、ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.) 34、2
286頁、（1991年)］。

【００２７】デオキシ化の方法は、公知の方法［バート
ン等、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・
パーキントランスアクション・Ｉ（J. Chem. Soc. Perk
in.Ｉ）1574頁 (1975年) ］、すなわち、デオキシ化す
るヒドロキシ基を有する糖と、例えば、クロロチオノギ
酸フェニル、チオカルボニルジイミダゾール等を、アセ
トニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の
溶媒中で、ジメチルアミノピリジン、ピリジン等の塩基
の存在下に反応させるか、または、アセトニトリル、テ
トラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、二硫化
炭素、ヨウ化メチル、イミダゾール等を、水素化ナトリ
ウム等の塩基の存在下に反応させ、フェノキシチオカル
ボニル誘導体、チオカルボニルイミダゾール誘導体、メ
チルジチオカルボネート誘導体、イミダゾリルジチオカ
ルボネート誘導体等へ導いた後、トルエン、ベンゼン等
の溶媒中で、水素化トリブチルスズ等のラジカル還元剤
とアゾビスイソブチロニトリル等のラジカル発生剤の存
在下に還元することにより製造される。また、デオキシ
化するヒドロキシ基を公知の方法によりハロゲン化（例
えば、ヨウ素化、臭素化、塩素化）、または、スルホン
酸エステル体（例えばメタンスルホン酸エステル、トル
エンスルホン酸エステル、トリフルオロスルホン酸エス
テル）に導き、適当な還元剤、例えば、水素化リチウム
アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、スーパーハイ
ドライド、水素化トリブチルスズ等の存在下、必要なら
ば、アゾビスイソブチロニトリル等を添加し、還元する
ことにより製造される。

【００２８】２重結合体は、すでに公知の方法に従い製
造することができる。代表的な公知の方法としては、白
上等「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー」（J. Org. Chem.) 53、5170頁（1988年)、マンスリ
ー等「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー」（J. Org. Chem.) 54、4780頁（1989年)、リン等
「テトラヘドロン・レター」（Tetrahedron Lett.) 3
1、3829頁（1990年) 等が挙げられる。

【００２９】リン酸化は、すでに公知の方法に従い、ピ
リジン中、クロルリン酸ジエステル（ジベンジル、ジフ
ェニルエステル）を作用させることにより製造される。
代表的な公知の方法としては、5'−モノリン酸エステル
は、今井等「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー」（J. Org. Chem.) 34、1547頁（1969年) に記
載された方法を用い、母体ヌクレオシドから出発して製
造される。また、5'−トリリン酸エステルは、ボード等
「ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イエティー」（J. Am. Chem. Soc) 87、1785頁（1965
年) に記載された方法を用い、モノホスフェートから出
発して製造される。

【００３０】一般式（Ｉ）で示されるエステルの製造方
法は、ピリジン中、式（Ｉ）で示される化合物及び触媒
（例えば４−ジメチルアミノピリジン）に、そのまま、
あるいは溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン
など）中、付加させるアシル基の適当な酸塩化物（例え
ばアダマンタンカルボン酸クロリド、パルミチン酸クロ
リド、イソプロピオン酸クロリド）を滴下することによ
り、化合物（Ｉ）の薬学的に許容されるエステルを製造
する。

【００３１】かくして得られる縮合物は、反応混合物か
ら通常の分離精製手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾
過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマト
グラフィー等の手段を用いることによって単離、精製す
ることができる。縮合物は必要であるならば、塩酸、ト
リフルオロ酢酸、キ酸等を用いた酸処理、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、飽和ア
ンモニア−メタノール等のアルカリ処理、パラジウム−
黒、パラジウム−炭素、酸化白金等の金属触媒を使用し
た接触還元をはじめとする公知の方法によって脱保護を
行い、希望する生成物を得ることができる。

【００３２】本発明の新規な式（Ｉ）の化合物、または
その塩及びエステル、エーテルから成る4'−メチルヌク
レオシド誘導体は、医薬中の活性化合物として使用され
る。この新規な活性化合物は、通常の方法で、不活性
な、無毒性で薬学的に適当な賦形剤、または浴剤を用い
て、通常の配合剤、例えば錠剤、カプセル、糖衣剤、丸
薬、細粒剤、顆粒剤、エアロゾル、シロップ、乳化液、
懸濁剤及び液剤にすることができる。治療に有効な化合
物は、それぞれの場合、配合剤全体に対して、約0.5 な
いし90重量％の濃度、すなわち上述した治療を達成する
のに十分な量を含むように存在させることができる。配
合剤は、例えば活性化合物を溶媒及び／または賦形剤
で、もし適当ならば乳化剤及び／または懸濁剤を用いて
増量して製造される。稀釈剤として水を使用する場合
は、もし適当ならば、補助溶剤として有機溶剤を使用す
ることもできる。補助剤として、例えば水、非毒性有機
溶剤、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油
（例えば落花生油、胡麻油）及びアルコール類（例えば
エタノール及びグリセリン）、賦形剤、例えば粉末にし
た天然鉱物（例えばクレー、アルミナ、タルク及びチョ
ーク）、粉末状合成鉱物（例えば高度分散性シリカ及び
珪酸塩）、糖類（例えばショ糖、ラクトース及びデキス
トロース）、乳化剤（例えばポリオキシエチレン脂肪酸
エステル及びポリオキシエチレン脂肪酸アルコールエー
テル、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸
塩）、懸濁剤（例えばリグニン亜硫酸廃棄液、メチルセ
ルロース、澱粉及びポリビニールピロリドン）及び滑剤
（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリ
ン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。

【００３３】投与は通常の方法、好ましくは経口で用い
られるか、または非経口的にも投与される。その特別な
場合、経舌的にまたは静脈内に行うこともできる。注射
用媒体としては、特に水を使用し、これは注射溶液で常
用の安定化剤、溶解補助剤及び／または緩衝液を含有す
る。このような添加剤は、例えば酒石酸塩緩衝液、ホウ
酸塩緩衝液、エタノール、ジメチルスルホキシド、錯化
剤（例えばエチレンジアミンテトラ酢酸）、粘度調整の
ための高分子ポリマー（例えば液状ポリエチレンオキシ
ド）または水素化ソルビタンのポリエチレン誘導体であ
る。経口投与の場合、特に水性懸濁剤の場合、矯味矯臭
剤あるいは着色剤を先に挙げた補助剤とともに活性化合
物に添加することができる。

【００３４】投与量は投与経路のほか、受容者の年齢、
健康状態及び体重、病気の程度、同時に、場合により実
施される他の治療の種類、治療の頻度及び所望の作用の
種類に依存する。通例、１日用量は、活性化合物0.01〜
150mg/体重kgである。所望の結果を得るためには、通例
1.5〜75及び好ましくは５〜30mg/kg が１日当り１回ま
たは数回の使用で有効である。

【００３５】

【発明の効果】本発明によれば、医薬品として有用で新
規な式（Ｉ）の化合物、またはその塩及びエステル、エ
ーテルから成る4'−メチルヌクレオシド誘導体を提供す
ることができる。

【００３６】

【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明の範囲がこれに限定されるものではない。 実施例１ ３，５−ジベンジル−４−ヒドロキシメチル
−１，２−イソプロピリデン−α−Ｄ−リボフラノース ３−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−１，２−イソプ
ロピリデン−α−Ｄ−リボフラノース（40.6ｇ）をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ 350ml) に溶解し、
−９℃で水素化ナトリウム（5.3g) を徐々に加えた。得
られた溶液を同温度で30分攪拌後、臭化ベンジル (15.7
ml) を滴下した。反応混合物を、さらに１時間攪拌し、
氷水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層を水洗後、乾燥（MgSO₄)し、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝４：１）により精製し、３，５−ジベンジル
−４−ヒドロキシメチル−１，２−イソプロピリデン−
α−Ｄ−リボフラノース（34.8ｇ、66％）を無色油状物
として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm；J(Hz))：7.32(m, 10H, Ph), 5.
80(d, J=3.7, 1H, 1), 4.79(d, J=12, 1H, PhCH₂),4.65
(dd, J=3.7, 5.4, 1H, 2), 4.55(d, J=11, 1H, PhCH₂),
4.51(d, J=12, 1H, PhCH₂), 4.47(d, J=11, 1H, PhC
H₂),4.29(d, J=5.4, 1H, 3), 3.95(d, J=12, 1H, 6),
3.85(d, J=12, 1H, 6),3.61(d, J=11, 1H, 5), 3.56(d,
J=11, 1H, 5), 1.65(s. 3H, CH₃)，1.36(s, 3H, C
H₃)。

【００３７】実施例２ ３，５−ジベンジル−４−ヨー
ドメチル−１，２−イソプロピリデン−α−Ｄ−リボフ
ラノース 実施例１で得られた油状物（33.6g)をトルエン(800ml)
とアセトニトリル(400ml) に溶解し、イミダゾール (2
2.9g)、トリフェニルホスフィン(88.1g) とヨウ素(32.0
g) を加え72時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却
し、ベンゼンで稀釈後、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗
浄した。有機層を乾燥 (MgSO₄)、減圧濃縮後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝５：１）により精製し、３，５−ジベンジル
−４−ヨードメチル−１，２−イソプロピリデン−α−
Ｄ−リボフラノース (33.8ｇ、79％）を無色油状物とし
て得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm；J(Hz))：7.30(m, 10H, Ph), 5.
72(d, J=3.7, 1H, 1), 4.73(d, J=12, 1H, PhCH₂),4.60
(dd, J=3.7, 4.9, 1H, 2), 4.59(d, J=12, PhCH₂),4.54
(d, J=12, 1H, PhCH₂), 4.48(d, J=12, 1H, PhCH₂),4.2
5(d, J=4.9, 1H, 3), 3.95(d, J=11, 1H, 6), 3.56(d,
J=10, 1H, 5),3.48(d, J=10, 1H, 5), 3.46(d, J=11, 1
H, 6), 1.62(s. 3H, CH₃)，1.32(s, 3H, CH₃)。

【００３８】実施例３ ３，５−ジベンジル−１，２−
イソプロピリデン−４−メチル−α−Ｄ−リボフラノー
ス 水素化トリブチルスズ（24.7ｇ）と 2，2'−アゾビスイ
ソブチロニトリル（ＡＩＢＮ 1.40g）のトルエン(300m
l) 溶液を60℃に加熱し、実施例２で得られた油状物（2
1.7ｇ）のトルエン(100ml) 溶液を滴下した。反応液を1
6時間加熱還流し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝７：１）で精製し、３，５−ジベンジル−１，
２−イソプロピリデン−４−メチル−α−Ｄ−リボフラ
ノース（14.7ｇ, 90％）を無色油状物として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm；J(Hz))：7.30(m, 10H, Ph), 5.
73(d, J=4.2, 1H, 1), 4.76(d, J=12, 1H, PhCH₂),4.61
(dd, J=4.2, 5.1, 1H, 2), 4.56(d, J=12, PhCH₂),4.50
(d, J=12, 1H, PhCH₂), 4.43(d, J=12, 1H, PhCH₂),4.0
8(d, J=5.1, 1H, 3), 3.37(d, J=11, 1H, 5), 3.23(d,
J=11, 1H, 5),1.62(s, 3H, CH₃), 1.39(s. 3H, CH₃)，
1.33(s, 3H, CH₃)。

【００３９】実施例４ １，２−ジアセチル−３，５−
ジベンジル−４−メチル−β−Ｄ−リボフラノース 実施例３で得られた油状物（14.0g)を酢酸(200ml) に溶
解し、室温で無水酢酸(22.4ml)と濃硫酸(190μl)を加え
16時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO₄)
で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）
で精製し、１，２−ジアセチル−３，５−ジベンジル−
４ーメチル−β−Ｄ−リボフラノース (12.6ｇ、81％）
を無色油状物として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm；J(Hz))：7.29(m, 10H, Ph), 6.
09(s, 1H, 1), 5.34(d, J=5.1, 1H, 2),4.62(d, J=12,
1H, PhCH₂), 4.49(d, J=12, 1H, PhCH₂),4.47(d, J=12,
1H, PhCH₂), 4.43(d, J=12, 1H, PhCH₂),4.30(d, J=5.
1, 1H, 3), 3.39(d, J=10, 1H, 5), 3.32(d, J=10, 1H,
5),2.10(s, 3H, Ac), 1.84(s, 3H, Ac), 1.31(s. 3H,
CH₃)。

【００４０】実施例５ Ｎ⁶ −ベンゾイル−2'−アセチ
ル−3', 5'−ジベンジル−4'−メチルアデノシン Ｎ⁶−ベンゾイルアデニン(300ml) のヘキサメチルジシ
ラザン (14ml) 懸濁液にトリメチルクロロシラン (0.72
ml) を加え一晩加熱還流した。過剰のヘキサメチルジシ
ラザンを減圧濃縮し、得られた残渣と実施例４で得られ
た油状物 (400mg)を１，２−ジクロロエタン (20ml) に
溶解後、無水塩化第２スズ(160μl)を加えた。この溶液
を60℃で４時間加熱攪拌し、１，２−ジクロロエタンで
稀釈後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え15分攪拌し
た。得られた溶液をセライトを用い濾過し、有機層を分
離後、水層をさらにクロロホルムで抽出した。有機層を
合わせ、無水硫酸マグネシウム(MgSO₄) で乾燥、減圧濃
縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
50：１：20：10）で精製し、Ｎ⁶ −ベンゾイル−2'−ア
セチル−3', 5'−ジベンジル−4'−メチルアデノシン(4
00mg、71％）を淡黄色油状物として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm；J(Hz))：9.21(br, 1H, NH), 8.
76(s, 1H, 2), 8.36(s, 1H, 8),8.02(d, J=7.1, 2H, P
h), 7.52(m, 3H, Ph), 7.32(m, 10H, Ph),6.36(d, J=4.
2, 1H, 1'), 5.89(dd, J=4.2, 5.4, 1H, 2'),4.62(d, J
=11, 1H, PhCH₂), 4.55(d, J=5.4, 1H, 3'),4.51(d, J=
11, 1H, PhCH₂), 4.49(d, J=12, 1H, PhCH₂),4.44(d, J
=12, 1H, PhCH₂), 3.56(d, J=10, 1H, 5'), 3.37(d, J=
10, 1H, 5),2.10(s, 3H, Ac), 1.35(s. 3H, CH₃)。

【００４１】実施例６ 4'−メチルアデノシン 実施例５で得られた油状物（370mg)を飽和アンモニア−
メタノール溶液（25ml) に溶解し、室温で16時間攪拌し
た。得られた反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝20：２：15：５）で精
製し、3', 5'−ジベンジル−4'−メチルアデノシン(280
mg、99％）を無色結晶として得た。3', 5'−ジベンジル
−4'−メチルアデノシン（270mg)を液体アンモニア(30m
l)に懸濁し、金属ナトリウム (70mg) を加え−40℃で10
分間攪拌した。得られた溶液に塩化アンモニウムを加
え、過剰のアンモニアを留去した。残渣を分取用薄層ク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４：
１）により精製し、4'−メチルアデノシン(113mg、68
％）を無色結晶として得た。¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm；J(Hz))：8.18(s, 1H, 2), 8.09
(s, 1H, 8), 5.90(d, J=7.3, 1H, 1'),4.88(dd, J=7.3,
5.4, 1H, 2'), 4.21(d, J=5.4, 1H, 3'),3.56(s, 2H,
5'), 1.19(s, 3H, CH₃) 。

【００４２】実施例７ 2'−アセチル−3', 5'−ジベン
ジル−4'−メチル−β−Ｄ−リボフラノシルチミン チミン（3.0g) のヘキサメチルジシラザン（50ml）懸濁
液にトリメチルクロロシラン(1.5ml) を加え一晩加熱還
流した。過剰のヘキサメチルジシラザンを減圧濃縮し、
得られた残渣と実施例４で得られた油状物（5.1g）を
１，２−ジクロロエタン（50ml）に溶解後、トリフルオ
ロ酢酸トリエチルシリル(4.0ml) の１, ２−ジクロロエ
タン(10ml)溶液を加えた。この溶液を室温で２時間攪拌
し、クロロホルムで希釈後、炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム（MgSO₄)で
乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン＝50：１：20：10）で精製し、2'−アセチル
−3', 5'−ジベンジル−4'−メチル−β−Ｄ−リボフラ
ノシルチミン（5.4g、91％) を無色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm；J(Hz))：8.49(br, 1H, NH), 7.
52(s, 1H, 2), 7.33(m, 10H, Ph),6.20(d, J=4.6, 1H,
1'), 5.38(dd, J=4.6, 5.9, 1H, 2'),4.63(d, J=12, 1
H, PhCH₂), 4.48(m, 3H, PhCH₂), 4.31(d, J=5.9, 1H,
3'),3.61(d, J=10, 1H, 5'), 3.38(d, J=10, 1H, 5'),
2.11(s, 3H, Ac),1.51(s. 3H, CH₃), 1.28(s, 3H, C
H₃)。

【００４３】実施例８ 4'−メチル−β−Ｄ−リボフラ
ノシルチミン 実施例７で得られた油状物（3.7g) を飽和アンモニア−
メタノール溶液(150ml) に溶解し、室温で16時間攪拌し
た。得られた溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢
酸エチル：ｎ−ヘキサン＝40：１：30：10）で精製し、
3', 5'−ジベンジル−4'−メチル−β−Ｄ−リボフラノ
シルチミン（3.3g、98％) を無色結晶として得た。

【００４４】3', 5'−ジベンジル−4'−メチル−β−Ｄ
−リボフラノシルチミン（2.3g) をメタノール(300ml)
に溶解し、パラジウム−黒 (1.0g) 触媒を加え水素ガス
気流下で攪拌した。触媒を濾過し、減圧濃縮後、メタノ
ールから再結晶し、4'−メチル−β−Ｄ−リボフラノシ
ルチミン（1.3g、93％）を無色結晶として得た。¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm；J(Hz))：7.65(s, 1H, 2), 5.97
(d, J=6.4, 1H, 1), 4.50(dd, J=6.4, 5.9, 1H, 2'),4.
21(d, J=5.9, 1H, 3'), 3.62(s, 2H, 5'), 1.89(s. 3H,
CH₃),1.27(s, 3H, CH₃)。

【００４５】実施例９ 2'−アセチル−3', 5'−ジベン
ジル−4'−メチルウリジン 実施例７と同様に反応と処理を行い、ウラシル(320mg)
と実施例４で得られた油状物（910mg)とから2'−アセチ
ル−3', 5'−ジベンジル−4'−メチルウリジン(950mg、
93％）を無色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm；J(Hz))：8.95(br, 1H, NH), 7.
49(d, J=8.1, 1H, 6), 7.32(m, 10H, Ph),6.20(d, J=4.
6, 1H, 1'), 5.75(d, J=8.1, 1H, 5),5.38(dd, J=4.6,
5.9, 1H, 2'), 4.62(d, J=11, 1H, PhCH₂),4.51(d, J=1
1, 1H, PhCH₂), 4.49(d, J=11, 1H, PhCH₂),4.43(d, J=
11, 1H, PhCH₂), 4.31(d, J=5.9, 1H, 3'),3.61(d, J=1
0, 1H, 5'), 3.38(d, J=10, 1H, 5'), 2.10(s, 3H, Ac) 1.28(s, 3H, CH₃)。

【００４６】実施例10 4'−メチルウリジン 実施例８と同様に反応と処理を行い、4'−メチルウリジ
ン(330mg, 82％) を無色結晶として得た。（メタノール
−エーテルから再結晶）¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm；J(Hz))：7.35(d, J=8.1, 1H, 6),
5.96(d, J=6.4, 1H, 1'), 5.85(d, J=8.1, 1H, 5),4.4
9(dd, J=6.4, 5.9, 1H, 2'), 4.21(d, J=5.9, 1H, 3'),
3.60(s, 2H, 5'), 1.26(s. 3H, CH₃) 。

【００４７】実施例11 3', 5'−ジベンジル−2'−デオ
キシ−4'−メチルアデノシン 実施例６で得られた3', 5'−ジベンジル−4'−メチルア
デノシン(620mg) と４−（ジメチルアミノ）ピリジン
(ＤＭＡＰ 490mg) のアセトニトリル (80ml) 溶液にク
ロロチオノギ酸フェニル(280μl)を滴下し、室温で一晩
攪拌した。溶媒を留去後、残渣に水を加えクロロホルム
抽出し、無水硫酸マグネシウム(MgSO₄) で乾燥した。減
圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝2
0：２：15：５）で精製し、3', 5'−ジベンジル−2'−
フェノキシチオカルボニル−4'−メチルアデノシン(600
mg、75％）を淡黄色油状物として得た。

【００４８】水素化トリブチルスズ(584mg) と 2, 2'−
アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ 160mg) のトル
エン (30ml) 溶液を60℃に加熱し、3', 5'−ジベンジル
−2'−フェノキシチオカルボニル−4'−メチルアデノシ
ン(600mg) のトルエン(15ml)溶液を滴下した。反応液を
５時間加熱還流し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝20：２：15：５）
で精製し、3', 5'−ジベンジル−2'−デオキシ−4'−メ
チルアデノシン(140mg、31％）を淡黄色油状物として得
た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm；J(Hz))：8.33(s, 1H, 2), 8.17
(s, 1H, 8), 7.33(m, 10H, Ph),6.42(dd, J=6.4, 5.9,
1H, 1'), 5.56(br, 2H, NH₂),4.61(d, J=12, 1H, PhC
H₂), 4.56(d, J=12, 1H, PhCH₂),4.51(d, J=12, 2H, Ph
CH₂), 4.41(t, J=5.9, 1H, 3'),3.59(d, J=10, 1H,
5'), 3.46(d, J=10, 1H, 5'), 2.70(m, 2H, 2'),1.33
(s. 3H, CH₃)。

【００４９】実施例12 2'−デオキシ−4'−メチルアデ
ノシン 3', 5'−ジベンジル−2'−デオキシ−4'−メチルアデノ
シン（140mg)を液体アンモニア (14ml) に懸濁し、金属
ナトリウム (50mg) を加え−40℃で10分間攪拌した。得
られた溶液に塩化アンモニウムを加え、過剰のアンモニ
アを留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝７：１）により精製し、
4'−メチルアデノシン (28mg、34％）を淡黄色粉末とし
て得た。¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm；J(Hz))：8.27(s, 1H, 2), 8.14
(s, 1H, 8), 6.39(m, 1H, 1'), 4.61(m, 1H, 3'),3.63
(s, 2H, 5'), 2.92(m, 1H, 2'), 2.62(m, 1H, 2'), 1.2
6(s 3H, CH₃)。

【００５０】実施例13 3', 5'−ジベンジル−4'−メチ
ルチミジン 実施例11と同様に反応と処理を行い、3', 5'−ジベンジ
ル−4'−メチルチミジン(240mg、41％）を淡黄色油状物
として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm；J(Hz))：8.27(br, 1H, NH), 7.
66(d, J=1.2, 1H, 2), 7.32(m, 10H, Ph),6.27(t, J=6.
1, 1H, 1'), 4.62(d, J=12, 1H, PhCH₂),4.56(d, J=12,
1H, PhCH₂), 4.52(d, J=12, 1H, PhCH₂),4.46(d, J=1
2, 1H, PhCH₂), 4.29(dd, J=5.6, 6.6, 1H, 3'),3.65
(d, J=10, 1H, 5'), 3.49(d, J=10, 1H, 5'),2.51(ddd,
J=5.6, 6.6, 14, 1H, 2'), 2.26(ddd, J=5.9, 6.6, 1
4, 1H, 2'),1.55(s, 3H, CH₃), 1.26(s, 3H, CH₃)。

【００５１】実施例14 4'−メチルチミジン 実施例13で得られた油状物(220mg) をメタノール (40m
l) に溶解し、パラジウム−黒(200mg) 触媒を加え水素
ガス気流下で攪拌した。触媒を濾過し、減圧濃縮後、分
取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝７：１）により精製し、4'−メチルチミジン (30m
g、23％）を無色結晶として得た。¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm；J(Hz))：7.68(s, 1H, 6), 6.24
(m, 1H, 1'), 4.47(m, 1H, 3'), 3.63(s, 2H, 5'),2.47
(m, 2H, 2'), 1.89(s. 3H, CH₃), 1.22(s. 3H, CH₃) 。

【００５２】実施例15 5'−アセチル−2', 3'−ジデヒ
ドロ−3'−デオキシ−4'−メチルチミジン 実施例８で得られた結晶(200mg) をアセトニトリル (10
ml) に懸濁し、加熱還流下で臭化アセチル(350μl)を滴
下した。反応溶液が透明になった後、室温まで冷却し、
減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得
られた残渣をメタノール (25ml) に溶解し、亜鉛−銅合
金 (1.0g) を加え室温で1 時間攪拌した。濾過後、濾液
を減圧濃縮し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール：酢酸エチル：ｎ−ヘキサ
ン＝40：１：30：10）で精製し、5'−アセチル−2', 3'
−ジデヒドロ−3'−デオキシ−4'−メチルチミジン（44
mg、25％) を無色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm；J(Hz))：7.33(d, J=1.2, 1H,
6), 6.99(dd, J=2.0, 1.2, 1H, 1'),6.23(dd, J=5.9,
2.0, 1H, 3'), 5.82(dd, J=5.9, 1.2, 1H, 2'),4.36(d,
J=12, 1H, 5'), 4.06(d, J=12, 1H, 5'), 2.09(s, 3H,
Ac),1.92(d. J=1.2, 3H, CH₃), 1.38(s, 3H, CH₃) 。

【００５３】実施例16 2', 3'−ジデヒドロ−3'−デオ
キシ−4'−メチルチミジン 実施例15で得られた結晶 (44mg) を飽和アンモニア−メ
タノール溶液(9ml) に溶解し、室温で16時間攪拌した。
得られた溶液を減圧濃縮し、残渣を分取用薄層クロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝10：１）で精
製し、2', 3'−ジデヒドロ−3'−デオキシ−4'−メチル
チミジン（21mg、60％) を無色結晶として得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆＋D₂O) δ(ppm；J(Hz))：7.30(s, 1H,
6), 6.80(dd, J=2.0,1.2, 1H, 1'),6.20(dd, J=5.9, 2.
0, 1H, 3'), 5.81(dd, J=5.9, 1.2, 1H, 2'),3.85(s, 2
H, 5'), 1.71(s. 3H, CH₃), 1.35(s, 3H, CH₃) 。

【００５４】実施例17 5'−アセチル−2', 3'−ジデヒ
ドロ−3'−デオキシ−4'−メチルチミジン 実施例８で得られた結晶(200mg) をオルトギ酸メチル
（２ml) に懸濁し、トルエンスルホン酸 (11mg) を加え
室温で２時間攪拌した。反応液にナトリウムメトキシド
(3.8mg) を加え、１時間攪拌した後、減圧濃縮した。得
られた残渣を無水酢酸(5ml) に溶解し、２時間加熱還流
した。反応液を減圧濃縮後、残渣を分取用薄層クロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝40：１：30：10) で精製し、5' −アセ
チル−2', 3'−ジデヒドロ−3'−デオキシ−4'−メチル
チミジン（31mg、18％) を無色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm；J(Hz))：7.33(d, J=1.2, 1H,
6), 6.99(dd, J=2.0, 1.2, 1H, 1'),6.23(dd, J=5.9,
2.0, 1H, 3'), 5.82(dd, J=5.9, 1.2, 1H, 2'),4.36(d,
J=12, 1H, 5'), 4.06(d, J=12, 1H, 5'), 2.09(s, 3H,
Ac),1.92(d, J=1.2, 3H, CH₃), 1.38(s, 3H, CH₃) 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 473/18 473/30 473/34 Ｃ０７Ｈ 19/10 19/16 19/20

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｂは、アデニン、グアニン、チミン、ウラシ
   ル、シトシン、ヒポキサンチン、キサンチン、５−メチ
   ルシトシン、４−エトキシ−５−メチル−２−オキソピ
   リミジン、４−イソプロポキシ−５−メチル−２−オキ
   ソピリミジン、または、５−メチル−２−オキソピリミ
   ジンであり、 Ｒ₁ およびＲ₂ は、同一かまたは異なり、そしてそれぞ
   れヒドロキシ基、または水素であるか、または一緒にな
   って結合を示し、Ｒ₃ は、 【化２】 （式中、ｎは０、１または３である）である］で表され
   る化合物及びその薬学的に許容されるエステル、エーテ
   ル及び塩類である4'−メチルヌクレオシド誘導体。
2. 【請求項２】 Ｒ₁、Ｒ₂ およびＲ₃ がヒドロキシ基で
   ある請求項１記載の4'−メチルヌクレオシド誘導体。
3. 【請求項３】 Ｒ₁ が水素であり、Ｒ₂ およびＲ₃ がヒ
   ドロキシ基である請求項１記載の4'−メチルヌクレオシ
   ド誘導体。
4. 【請求項４】 Ｒ₁ およびＲ₂ が水素であり、Ｒ₃ がヒ
   ドロキシ基である請求項１記載の4'−メチルヌクレオシ
   ド誘導体。
5. 【請求項５】 Ｒ₁ およびＲ₂ が一緒になって結合を示
   し、Ｒ₃ がヒドロキシ基である請求項１記載の4'−メチ
   ルヌクレオシド誘導体。
6. 【請求項６】 4'−メチルアデノシン、 4'−メチルグアノシン、 4'−メチル−β−Ｄ−リボフラノシルチミン、 4'−メチルウリジン、 4'−メチルシチジン、 2'−デオキシ−4'−メチルアデノシン、 4'−メチルチミジン、 2', 3'−ジデヒドロ−3'−デオキシ−4'−メチルチミジ
   ン のいずれかである請求項１記載の4'−メチルヌクレオシ
   ド誘導体。
7. 【請求項７】 活性物質として請求項１ないし６のいず
   れか１項に記載の4'−メチルヌクレオシド誘導体を、場
   合により１種またはそれ以上の不活性担体及び／または
   稀釈剤とともに含む医薬組成物。
8. 【請求項８】 一般式（II) 【化３】 ［式中、Ｒ₄ は、アシルオキシ基またはハロゲンであ
   り、Ｒ₅ 、Ｒ₆ およびＲ₇ は、同一かまたは異なり適当
   なヒドロキシ基の保護基である］で示される糖と、核酸
   塩基またはアシル基で保護された核酸塩基を、シリル化
   体経由で、またはそのまま反応させ、必要ならばヒドロ
   キシ基の保護基を除去し、さらに必要ならば公知の方法
   によりデオキシ化体、２重結合体、リン酸化体への誘導
   を包含する請求項１記載の4'−メチルヌクレオシド誘導
   体の製造方法。
9. 【請求項９】 請求項８に記載の一般式（II) の化合物
   を製造する方法であって、一般式(III) 【化４】 ［式中、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ およびＲ₈ は、同一かまたは
   異なり適当なヒドロキシ基の保護基であり、Ｒ₉ は、適
   当なヒドロキシ基の保護基かまたは水素である］の化合
   物を、Ｒ₉ が水素である場合、公知の方法によりデオキ
   シ化するか、または、Ｒ₉ が適当なヒドロキシ基の保護
   基である場合、Ｒ₉ のみを選択的に脱保護し、デオキシ
   化することを特徴とする製造方法。