JPH07126282A - 新規なチオヌクレオシド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式（１） 【化１】 〔式中Ｂは核酸塩基誘導体であり、Ｒ¹ 、Ｒ³ は水素又
は通常の水酸基の保護基を示し、Ｒ² は炭素数１〜４の
低級アルキル基を示す〕で表される新規なチオヌクレオ
シド誘導体又はこれら化合物の生理学的に許容される塩
を提供する。 【効果】本願化合物はＨＳＶ−１，ＨＳＶ−２，ＨＩＶ
等への抗ウイルス作用を発揮し、ウイルス性疾患治療薬
の有効成分として期待される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、例えば抗ウイルス剤な
どの医薬品として期待される新規なチオヌクレオシド誘
導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】現在、ウイルスに起因する疾患に対して
臨床上治療に用いられている薬剤としては、ヘルペス属
ウイルスに有効なビダラビン（Ａｒａ−Ａ）、アシクロ
ビル（ ＡＣＶ）、ガンシクロビル（ＧＣＶ）、また、ＨＩＶ
（エイズ原因ウイルス）に活性を示すジドブジン（ＡＺ
Ｔ）、ジダノシン（ＤＤＩ）などが知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記抗
ウイルス薬は適用範囲が狭く、また溶解度、経口吸収
性、代謝などの影響により投与方法が限られる。また、
骨髄毒などの副作用のため長期投与が困難であるなど問
題点を多く残している。特に、エイズ治療薬であるＡＺ
Ｔ、ＤＤＩは、長期投与により筋肉炎、末梢神経炎、急
性膵炎などの遅延型毒性を誘発する事が明らかとなり、
また耐性ウイルスが出現するなどの問題を持っている。
エイズは全世界的に大流行しつつあることからも、新た
な抗ウイルス薬、特に抗エイズ薬の開発が望まれてい
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（１）

【０００５】

【化４】 ［式中Ｂは核酸塩基誘導体であり、Ｒ¹ 、Ｒ³ は水素又
は通常の水酸基の保護基を示し、Ｒ² は炭素数１〜４の
低級アルキル基を示す］で表される新規なチオヌクレオ
シド誘導体及びこれら化合物の生理学的に許容される塩
に関する。一般式（１）において、Ｂの核酸塩基誘導体
としては、例えばピリミジン塩基やプリン塩基及びこれ
らに保護基が付いているものが挙げられる。ピリミジン
塩基としては例えば、

【０００６】

【化５】 ［ここで、Ｒ⁴ は、水素、メチル基、エチル基、ブチル
基、ベンジル基等のアルキル基、２−ブロモビニル、２
−ヨウドビニル等のビニル基、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等のハロゲンを示す］プリン塩基としては、例えば
式

【０００７】

【化６】 ［ここで、Ｙ¹ は水素、アミノ基、及び塩素、臭素、フ
ッ素等のハロゲンを示し、Ｒ⁵ は、メチル基、エチル
基、ブチル基、メトキシエチル基、ベンジル基等のアル
キル基を示す］で示される化合物が挙げられる。

【０００８】通常の水酸基の保護基としては特に制限な
く、エステル型保護基例えば、アセチル基、ベンゾイル
基等のアシル基、ジメチルカルバモイル基、ジフェニル
カルバモイル基等のカルバモイル基または、エーテル型
保護基例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチ
ルジフェニルシリル基等のシリル基または、メトキシメ
チル基等の（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキ
ル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、４−メト
キシベンジル基、トリチル基等の１つ以上の置換または
無置換フェニル基で置換されたメチル基が挙げられる。
炭素数１〜４の低級アルキル基としては、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル
基、イソブチル基等の直鎖状または、分枝鎖状アルキル
基が挙げられる。

【０００９】また、生理学的に許容される塩とは、ナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マ
グネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、
置換アンモニウム塩、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸塩、酢
酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルフォン
酸等の有機酸塩が挙げられる。一般式（１）で示される
化合物の具体例を次に示す。なおここに示した化合物に
ついて存在する全ての異性体、光学活性体、ラセミ体を
含む。また、塩についてはここに示していない。

【００１０】 化合物Ｎｏ 本発明化合物 １．１−（２−デオキシ−４−メチル−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル） チミン ２．１−（２−デオキシ−４−エチル−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル） チミン ３．１−（２−デオキシ−４−プロピル−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル ）チミン ４．１−（２−デオキシ−４−ブチル−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル） チミン

【００１１】 ５．１−（２−デオキシ−４−メチル−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル） シトシン ６．１−（２−デオキシ−４−エチル−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル） シトシン ７．１−（２−デオキシ−４−プロピル−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル ）シトシン ８．１−（２−デオキシ−４−ブチル−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル） シトシン

【００１２】 ９．１−（２−デオキシ−４−メチル−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル） ウラシル １０．１−（２−デオキシ−４−エチル−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル） ウラシル １１．１−（２−デオキシ−４−プロピル−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル ）ウラシル １２．１−（２−デオキシ−４−ブチル−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル） ウラシル

【００１３】 １３．１−（２−デオキシ−４−メチル−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル） アデニン １４．１−（２−デオキシ−４−エチル−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル） アデニン １５．１−（２−デオキシ−４−プロピル−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル ）アデニン １６．１−（２−デオキシ−４−ブチル−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル） アデニン

【００１４】 １７．１−（２−デオキシ−４−メチル−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル） グアニン １８．１−（２−デオキシ−４−エチル−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル） グアニン １９．１−（２−デオキシ−４−プロピル−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル ）グアニン ２０．１−（２−デオキシ−４−ブチル−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル） グアニン

【００１５】一般式（１）で表される本発明化合物のう
ち好ましい化合物としては化合物Ｎｏ．１、５等が挙げ
られる。

【００１６】本発明化合物の一般式（１）で表される化
合物は、例えば、一般式（２）

【化７】 ［式中、Ｘは脱離基を示し、Ｒ¹ 、Ｒ³ は水素又は通常
の水酸基の保護基を示し、Ｒ² は炭素数１〜４の低級ア
ルキル基を示す］で表わされる化合物と核酸塩基誘導体
とを反応することにより得られる一般式（３）

【化８】 ［式中、Ｂ¹ は保護されていても良い核酸塩基誘導体を
示しＲ¹ 、Ｒ³ は水素又は通常の水酸基の保護基を示
し。Ｒ² は炭素数１〜４の低級アルキル基を示す］で表
される化合物に保護基または、容易に脱離する置換基が
存在する場合は、所望によりその保護基等を除去するこ
とにより製造される。一般式（２）に於ける脱離基
（Ｘ）としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基等の
炭素数１〜４の低級アルキルオキシ基、メタンスルホニ
ルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ
基、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン等容易に脱離する
置換基が挙げられる。

【００１７】核酸塩基誘導体としては、例えばウラシ
ル、チミン、シトシン、５−ヨードウラシル、５−フル
オロウラシル、５−（２−ブロモビニル）ウラシル等の
ピリミジン型塩基が挙げられる。これらの化合物は保護
基を有していても良い。例えば一般式（４）

【化９】 ［式中、Ｙ² はＯＲ⁵ 、Ｙ³ はＯＲ⁵ 、ＮＨＲ⁶ 、また
は１，２，４−トリアゾ−ル基を示す。Ｒ⁵ はメチル
基、エチル基、ブチル基、メトキシエチル基、ベンジル
基等のアルキル基を示す。Ｒ⁶ は水素、または保護基を
示す］を挙げることができる。本願におけるアミノ基の
保護基は、前述の水酸基の保護基として挙げたものと同
じである。または、アデニン、ヒポキサンチン、グアニ
ン、２−アミノ−６−クロロプリン、２−アミノプリ
ン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−エトキ
シプリン、２−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）
プリン等のプリン型塩基が挙げられる。これらの化合物
は保護基を有していても良い。

【００１８】例えば一般式（５）

【化１０】 ［式中、Ｒ⁷ は水素または保護基を示す。Ｙ⁴ 、Ｙ⁵ は
水素、ＮＨＲ⁶ 、またはＯＲ⁸ を示し、Ｒ⁶ は水素、ま
たは保護基を示し、Ｒ⁸ は水素、ベンジル基、ブチル基
等Ｃ１−Ｃ５の低級アルキル基、メトキシエチル基等の
（Ｃ₁ −Ｃ₅ アルコキシ）Ｃ１−Ｃ５アルキル基、或い
は保護基を示す］に示されるような化合物を挙げること
ができる。

【００１９】一般式（２）で表される化合物と、核酸塩
基、例えば一般式（４）または（５）の化合物との反応
に於て、一般式（２）の化合物と例えば一般式（４）ま
たは（５）の化合物の使用割合は、前者１当量に対し後
者約０．５−１０倍当量、好ましくは約１−５当量程度
が良い。又、両者の反応は、酸触媒存在下、塩基触媒存
在、あるいは無触媒の何れかで行なわれる。酸触媒存在
下の反応としては、無水四塩化スズ、無水四塩化チタ
ン、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエ
ステル等のルイス酸触媒か、塩酸、硫酸等の無機酸の何
れかを用い、無溶媒か、またはジクロロメタン、クロロ
ホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノ−ル、メタノ
−ル等の溶媒中、０℃から溶媒の還流温度、好ましく
は、０℃付近から１７０℃程度で行なわれる。酸触媒の
使用量は、例えば一般式（４）または（５）の化合物に
対して０当量から２倍当量、好ましくは、０．１から２
倍当量程度、さらに好ましくは、０．３から１．２倍当
量程度がよい。

【００２０】塩基触媒存在下の反応としては、炭酸カリ
ウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム等を用い、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，３−ジメチル−２−イミ
ダゾリノン、ヘキサメチルフォスフォリック トリアミ
ド（ＨＭＰＡ）等の溶媒中、０℃から溶媒の還流温度、
好ましくは、室温付近から１７０℃程度で行なわれる。
塩基触媒の使用量は、例えば一般式（４）または（５）
の化合物に対して０当量から２倍当量、好ましくは、
０．１から２倍当量程度、さらに好ましくは、０．３か
ら１．２倍当量程度がよい。

【００２１】また、一般式（３）で示される化合物の保
護基及び容易に脱離する基の除去は、その保護基の違い
により適当な脱保護試剤、或いは、脱保護方法を用いる
ことで達成される。例えば、水酸化ナトリウム、ナトリ
ウムメチラート、アンモニア等のアルカリ、塩酸、硫酸
等の酸、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素等のルイス酸、
臭化トリメチルシリル、ヨウ化トリメチルシリル等のシ
リル化剤、フッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ素
試剤、水素化分解等が挙げられる。

【００２２】本発明に於いて一般式（２）の化合物は公
知化合物を原料として以下に示す反応式Ａによる工程か
ら得られる。

【００２３】反応式Ａ

【化１１】

【００２４】

【化１２】

【００２５】この反応式において、Ｘは脱離基であり、
Ｒ² は炭素数１〜４の低級アルキル基であり、Ｒ¹ 、Ｒ
³ は水素又は通常の水酸基の保護基を示し、具体的には
前述に記載した通りである。

【００２６】例えば、公知化合物のマロンアルデヒドモ
ノアセタール（化合物ａ；Ｘ＝ＯＥｔ）をトリエチル２
−ホスホノプロピネートとによるＨｅｍｅｒ−Ｅｍｍｏ
ｎｓ反応に付し化合物ｂ（Ｒ² ＝Ｍｅ、Ｘ＝ＯＥｔ）を
Ｅ−、Ｚ−の異性体として得る。この異性体をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより、Ｅ−アイソマーを得、次
いで還元反応により化合物Ｃ（Ｒ² ＝Ｍｅ、Ｘ＝ＯＥ
ｔ）が得られる。次いで式Ｃの化合物をＳｈａｒｐｌｅ
ｓｓらの方法によるエポキシ化反応（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，１０２、５９７４、１９８０）に付し化
合物ｄ（Ｒ² ＝Ｍｅ，Ｘ＝ＯＥｔ）が光学活性体として
得られる。

【００２７】更に、式ｄの化合物は、次の３段階の反応
を行うことより式ｅを経て化合物ｆ（Ｒ² ＝Ｍｅ、Ｒ³
＝ｔ−ブチルジメチルシリル、Ｘ＝ＯＥｔ）が誘導され
る。 １）ＮａＨ及びＣＳ² 存在下による還状キサンテート
２）水酸基のｔ−ブチルジメチルシリル化 ３）炭酸カ
リウムを触媒とするアルコリシスによるエピスルフィド
の生成。最後にエピスルフィド（化合物ｆ）をＫＯＡ
ｃ、Ａｃ₂ Ｏ存在下酢酸中で加熱することにより、式２
（Ｒ¹ ＝Ａｃ、Ｒ² ＝Ｍｅ、Ｒ³ ＝ｔ−ブチルジメチル
シリル、Ｘ＝ＯＥｔ）の化合物が得られる。

【００２８】

【作用】本発明化合物は次の実験例から、強い抗ウイル
ス作用を発揮することがわかる。 実験例 Ａ ＤＮＡウイルスである単純ヘルペス１型ウイルス（ＨＳ
Ｖ−１）に対する抗ウイルス作用を下記の方法で試験し
た。 （方法）Ｖｅｒｏ細胞（アフリカミドリザル腎細胞由
来）の単層を有する６穴のマルチプレートにウイルス１
００−１５０ＰＦＵ（Plaque Forming Unit）を感染さ
せ、３７℃で１時間吸着後、各濃度の試料を含むイーグ
ルＭＥＭ培地（１％または３％の牛血清を含む）１ｍｌ
を重層し、３７℃、５％（v/v）の炭酸ガスフ卵器中で
２４〜４８時間培養した後プラーク（Plaque）の形成を
測定し、５０％抑制値（IC50）を求めた。 実験例 Ｂ レトロウイルスであるＨＩＶ（Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎ
ｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ）に対する作用を
下記の方法で試験した。４８穴トレーにＭＴ−４細胞約
５万個／０．５ｍｌ入れ、さらに本発明化合物の一定量
を含む溶液５０μｌを加え、３７℃、５％（ｖ／ｖ）炭
酸ガス孵卵器中にて２時間培養した後、５．０×１０4
から１．０×１０5ＰＦＵ／ｍｌのＨＩＶを５０μｌ加
え、４日間培養後、培養液の一部をスライドグラスに塗
布し、アセトン固定をした後、間接蛍光抗体法にてウイ
ルス抗原の発現を観測した。なお、蛍光抗体法の１次抗
体にはエイズ患者の血清、２次抗体にはＦＩＴＣをラベ
ルした抗ヒトＩｇＧを用いた。

【００２９】実験結果を以下に示す。 化合物Ｎｏ IC50(μg/ml) HSV-1 HSV-2 HIV １ 0.081 2.450 0.70 ５ 0.064 0.072 0.0055 AZT 0.0055 ACV 0.220 0.210

【００３０】

【発明の効果】以上の実験結果から明らかなように、本
発明の一般式（１）で表される化合物は強い抗ウイルス
作用を持つことから、***、性器ヘルペス、ＡＩＤＳ
（ＨＩＶ）帯状疱疹、免疫抑制時の単純ヘルペスウイル
ス−１型、２型（ＨＳＶ−１，２）、バリセラゾスター
ウイルス（ＶＺＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭ
Ｖ）、エプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）感染
症、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス等によるウイ
ルス性肝炎、ウイルス性呼吸器疾患、ウイルス性消化器
疾患、ＡＴＬ等の多くのウイルス性疾患に有効であるこ
とが期待される。また、制癌剤としても期待される。

【００３１】以上のようにして得られた本発明化合物を
抗ウイルス剤或は制癌剤として使用する場合、経口投
与、静脈内投与、経皮投与することができる。投与量は
投与する患者の症状、年齢、投与方法によっても異なる
が、通常０．１−５００ｍｇ／ｋｇ／日である。本発明
化合物は、適当な製剤用担と混合して調整した製剤の形
で投与される。製剤の形としては、錠剤・顆粒剤・細粒
剤・散剤・カプセル剤・注射剤・クリーム・坐剤等が用
いられる。製剤中に含まれる有効成分の量は、０．０１
％から９９％好ましくは０．１％から７０％程度であ
る。

【００３２】

【実施例】次に、実施例、参考例を挙げて本発明化合物
の製造について具体的に説明する。

【００３３】参考例１ 化合物ｂ（Ｒ² ＝Ｍｅ、Ｘ＝ＯＥｔ）の合成 無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）中でトリエチルホスフォノプ
ロピオネートのナトリウム塩（６０ｍｍｏｌ）を調製
し、この中にＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解させたマロジア
ルデヒドモノジエチルアセタール（７．９ｇ、５４ｍｍ
ｏｌ）を室温にて、５分間で滴下した。１５分間攪拌し
た後、反応液をエーテル（４００ｍｌ）で希釈し、続い
て、水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄
後、無水ＭｇＳＯ₄ で乾燥させた。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し
た。酢酸エチル：ヘキサン（１：５０）の留出分よりシ
ス体が３４０ｍｇ、３％の収率で得られ、酢酸エチル：
ヘキサン（１：１３）の留出分より目的の化合物ｂ（Ｒ
² ＝Ｍｅ、Ｘ＝ＯＥｔ）が６．９６ｇ、収率６７％で得
られた。

【００３４】Ｏｉｌ，Ｒｆ＝０．３１（１０％ＥｔＯＡ
ｃｉｎ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ＝６．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ），４．５
９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），
２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．８５（３
Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
１．２１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）

【００３５】参考例２ 化合物Ｃ（Ｒ² ＝Ｍｅ，Ｘ＝ＯＥｔ）の合成 化合物ｂ（Ｒ² ＝Ｍｅ，Ｘ＝ＯＥｔ）（５．８ｇ，２
５．２ｍｍｏｌ）の無水メチレンクロリド（３１０ｍ
ｌ）溶液にドライアイスアセトン浴上−７８℃にてジイ
ソブチルアルミニウムヒドリド（１Ｍヘキサン溶液、７
５．５ｍｌ）を１０分間で滴下した。混合液を１０分間
−７８℃にて反応後、メタノール（２ｍｌ）を加え、ド
ライアイスアセトン浴を取り除いた。これに塩化アンモ
ニウム飽和水溶液（８０ｍｌ）を加え、室温にて３０分
間激しく攪拌した。反応液を酢酸エチル（４００ｍｌ）
にて希釈し、全体をセライトパットを通して吸引ろ過し
た。有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無
水ＭｇＳＯ₄ で乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチ
ル：ヘキサン（４：６〜６：４）の留出分より化合物Ｃ
（Ｒ² ＝Ｍｅ，Ｘ＝ＯＥｔ）を３．９ｇ、収率８３％で
得た。

【００３６】Ｏｉｌ，Ｒｆ＝０．３１（３０％ＥｔＯＡ
ｃ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ＝５．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５１
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），３．７０〜３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６５〜
３．５５（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ），１．６９（３Ｈ，ｓ），１．４８（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），１．２１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０）

【００３７】参考例３ 化合物ｄ（Ｒ² ＝Ｍｅ，Ｘ＝ＯＥｔ）の合成 テトライソプロピルチタン（１３．２ｍｌ，４４．４ｍ
ｍｏｌ）と（＋）−酒石酸ジエチルエステル（７．６０
ｍｌ，４４．４ｍｍｏｌ）を−２０℃にて無水メチレン
クロリド（２００ｍｌ）中、１５分攪拌した。続いて、
無水メチレンクロリド（３０ｍｌ）に溶解させた化合物
Ｃ（Ｒ² ＝Ｍｅ，Ｘ＝ＯＥｔ）（３．８ｇ，２０．１８
ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（３Ｍトル
エン溶液、２０．９ｍｌ、６２．７ｍｍｏｌ）を加え、
−２０℃にて更に３０分間攪拌した。その後、１０％酒
石酸水溶液（６１ｍｌ）を加え、−２０℃にて３０分
間、室温にて２時間激しく攪拌した。有機層を水（１０
ｍｌ）で洗浄後、無水ＭｇＳＯ₄ で乾燥させた。溶媒を
減圧留去した後、残渣をエーテル（４５０ｍｌ）に溶解
させ、氷浴し、これに水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、
６６ｍｌ）を加え、３０分間激しく攪拌した。有機層を
分離し、水層は酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し
た。抽出液を合わせ、飽和食塩水（１０ｍｌ×３）で洗
浄、無水ＭｇＳＯ₄ で乾燥させた。溶媒を減圧留去後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
した。酢酸エチル：ヘキサン（１：２〜１：１）の留出
分より化合物ｄ（Ｒ² ＝Ｍｅ，Ｘ＝ＯＥｔ）を収量３．
１ｇ、収率７６％で得た。

【００３８】Ｏｉｌ，Ｒｆ＝０．３８（５０％ＥｔＯＡ
ｃ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）；［α］_D ²⁴−３１．３°
（ｃ２．０，ＣＨＣｌ₃ ）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ＝４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７５
〜３．５０（６Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
４．１Ｈｚ），２．００〜１．８０（２Ｈ，ｍ），１．
７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５ ａｎｄ ４．７Ｈ
ｚ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．２３（６Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ）

【００３９】参考例４ 化合物ｅ（Ｒ² ＝Ｍｅ，Ｒ³ ＝Ｈ，Ｘ＝ＯＥｔ）の合成 ＮａＨ（６０％ミネラルオイル中、５７３ｍｇ、１４．
３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３９ｍｌ）と二硫化炭素（３９
ｍｌ）中に懸濁させ、−４２℃まで冷却させた。これに
ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させたエポキシアルコール化合
物ｄ（Ｒ² ＝Ｍｅ，Ｘ＝ＯＥｔ）（１．９５ｇ，９．５
５ｍｍｏｌ）を５分間で滴下した。滴下終了後、約１時
間半で−５℃までゆっくり温度を上昇させた。反応液を
氷冷した飽和炭酸水（１５０ｍｌ）を加え、５分間激し
く攪拌した。酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え抽出し、
抽出液を水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗
浄後、無水ＭｇＳＯ₄ で乾燥させた。溶媒を減圧留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製した。酢酸エチル：ヘキサン（１：３〜１：１５）
の留出分より環状キサンテート化合物ｅ（Ｒ² ＝Ｍｅ、
Ｒ³ ＝Ｈ，Ｘ＝ＯＥｔ）を収量２．１８ｇ、収率８２％
で得た。

【００４０】Ｏｉｌ，Ｒｆ＝０．５２（４０％ＥｔＯＡ
ｃ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）；［α］_D ²⁴＋１１．０°
（ｃ２．０，ＣＨＣｌ₃ ）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ＝４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），４．７２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３ａｎｄ２．７Ｈｚ），４．４
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１４．０ ａｎｄ ７．１Ｈｚ），３．８１〜
３．６２（２Ｈ，ｍ），３．６０〜３．４９（２Ｈ，
ｍ），１．９０〜１．７８（２Ｈ，ｍ），１．５５（３
Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｈｚ）

【００４１】参考例５ 化合物ｅ（Ｒ² ＝Ｍｅ，Ｒ³ ＝ｔ−ブチルジメチルシリ
ル，Ｘ＝ＯＥｔ）の合成 化合物ｅ（Ｒ² ＝Ｍｅ，Ｒ³ ＝Ｈ，Ｘ＝ＯＥｔ）（３．
１６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）と２．６−ルチジン（１
０．９６ｍｌ，９４．１ｍｍｏｌ）の無水メチレンクロ
リド（９５ｍｌ）溶液に室温にて、ｔ−ブチルジメチル
シリルトリフルオロメタンスルホン酸エステル（１２．
０５ｍｌ，５６．３ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌し
た。反応液をエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、これを
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ×３）、水（５ｍ
ｌ）、飽和食塩水（５ｍｌ）の順で洗浄した。抽出分を
無水ＭｇＳＯ₄ で乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。酢
酸エチル：ヘキサン（１：２４〜１：９）の留出分よ
り、シリルエーテル化合物ｅ（Ｒ² ＝Ｍｅ，Ｒ³ ＝ｔ−
ブチルジメチルシリル、Ｘ＝ＯＥｔ）を収量３．６４
ｇ、収率８２％で得た。

【００４２】Ｏｉｌ，Ｒｆ＝０．４４（１０％ＥｔＯＡ
ｃ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）；［α］_D ²⁴＋３．３３°
（ｃ１．９，ＣＨＣｌ₃ ）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ＝４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．６１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５ ａｎｄ ４．６Ｈｚ），
４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），４．０４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９ ａｎｄ ４．９Ｈｚ），３．６
９〜３．５８（２Ｈ，ｍ），３．５１〜３．４３（２
Ｈ，ｍ），１．７８〜１．６２（２Ｈ，ｍ），１．２１
（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，
ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．１４（３Ｈ，ｓ），
０．１３（３Ｈ，ｓ）

【００４３】参考例６ 化合物ｆ（Ｒ² ＝Ｍｅ，Ｒ³ ＝ｔ−ブチルジメチルシリ
ル，Ｘ＝ＯＥｔ）の合成 環状キサンテート、化合物ｅ（Ｒ² ＝Ｍｅ，Ｒ³ ＝ｔ−
ブチルジメチルシリル，Ｘ＝ＯＥｔ）（３．５１ｇ，
８．８９ｍｍｏｌ）のメタノール（１１７ｍｌ）溶液を
無水炭酸カリウム（１．８４ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を
加え、室温にて２時間攪拌した。メターノルを減圧留去
後、酢酸エチル（８０ｍｌ）、水（５ｍｌ）を加え抽出
した。酢酸エチル層を水（５ｍｌ）、飽和食塩水（５ｍ
ｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄ で乾燥させた。溶媒を減
圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を用い精製した。酢酸エチル：ヘキサン（１：３０〜
１：１９）の留出分よりエピスルフィド、化合物ｆ（Ｒ
² ＝Ｍｅ，Ｒ³ ＝ｔ−ブチルジメチルシリル，Ｘ＝ＯＥ
ｔ）を２．６２ｇ、収率８８％で得た。

【００４４】Ｏｉｌ，Ｒｆ＝０．４１（５％ＥｔＯＡｃ
ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）；［α］_D ²⁴−８．８９°（ｃ
１．９，ＣＨＣｌ₃ ）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ＝４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５ ａｎｄ ３．
１Ｈｚ），３．６７〜３．３８（４Ｈ，ｍ），３．２４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４ ａｎｄ ３．０Ｈｚ），
２．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．１１〜
２．０３（１Ｈ，ｍ），１．９９〜１．９０（１Ｈ，
ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１
７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９０（９Ｈ，
ｓ），０．８９（３Ｈ，ｓ），０．０８（２Ｈ，ｓ），
０．０６（３Ｈ，ｓ）

【００４５】参考例７ 式２（Ｒ¹ ＝Ａｃ，Ｒ² ＝Ｍｅ，Ｒ³ ＝ｔ−ブチルジメ
チルシリル，Ｘ＝ＯＥｔ）の化合物の合成 エピスルフィド、化合物ｆ（Ｒ² ＝Ｍｅ，Ｒ³ ＝ｔ−ブ
チルジメチルシリル，Ｘ＝ＯＥｔ）（１．５２ｇ，４．
５４ｍｍｏｌ）、無水酢酸カリウム（１．９９ｇ，１
９．６４ｍｍｏｌ）の酢酸（５．１ｍｌ）および無水酢
酸（５．９ｍｌ）の混合物を１１０℃にて１時間４０分
間加熱還流させた。冷却後、エーテル（１００ｍｌ）に
て希釈し、これを水（５ｍｌ×４）、飽和食塩水（５ｍ
ｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄ で乾燥させた。溶媒およ
び酢酸を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製した。酢酸エチル：ヘキサン（１：３
２〜１：１９）の留出分より式２（Ｒ¹ ＝Ａｃ，Ｒ² ＝
Ｍｅ，Ｒ³ ＝ｔ−ブチルジメチルシリル，Ｘ＝ＯＥＴ）
の化合物をα体β体の混合物として１．１８ｇ、収率７
５％で得ることが出来た。

【００４６】α：β＝１：１ Ｏｉｌ，Ｒｆ＝０．４２（７．５％ＥｔＯＡｃ ｉｎ
ｈｅｘａｎｅ）；［α］_D ²⁴ ＋４３．１°（ｃ２．
０，ＣＨＣｌ₃ ）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ＝５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１ ａｎｄ ５．
４Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），
４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５ ａｎｄ ６．１Ｈ
ｚ），４．２２〜４．１３（２Ｈ，ｍ），４．０７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９ ａｎｄ ６．７Ｈｚ），３．９
９〜３．８７（１Ｈ，ｍ），３．６７〜３．５５（２
Ｈ，ｍ），３．３２〜３．２０（２Ｈ，ｍ），２．６２
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．６ ａｎｄ ６．７Ｈｚ），
２．３０〜２．２５（１Ｈ，ｍ），２．１９〜２．１０
（３Ｈ，ｍ），２．０８（６Ｈ，ｓ），１．４２（３
Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，
ｓ），０．０８（６Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），
０．０５（３Ｈ，ｓ）

【００４７】１−（２−デオキシ−３−Ｏ−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル−４−メチル−４−チオ−５−Ｏ
−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チミンの製造
（化合物Ｎｏ２１）

【００４８】無水アセトニトリル（６ｍｌ）に１−Ｏ−
エチル−２−デオキシ−３−Ｏ−ｔｅｒ−ブチルジメチ
ルシリル−４−メチル−４−チオ−５−Ｏ−アセチル−
α、β−Ｄ−リボフラノ−ス（化合物２２；３４４ｍ
ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）およびビス トリメチルシリル
チミン（５３４μｌ、１．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温
にて、撹拌しながら、無水四塩化スズ（１７４μｌ、
１．４８ｍｍｏｌ）を加え、２時間反応を行った。その
後、反応液を氷冷し、氷冷却した飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液（３ｍｌ）を加え、激しく撹拌した。この混合物
をエ−テル（７０ｍｌｘ２）で抽出し、エ−テル層を
水、飽和食塩水で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ
た。エ−テルを減圧留去後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィ−により精製し、エ−テル：メチレンクロリド
（１：１９〜１：３）にて留出させ、１−（２−デオキ
シ−３−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４−メ
チル−４−チオ−５−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）チミン（化合物Ｎｏ２１）を１４１ｍｇ、収率
３３％、そしてα体を１８４ｍｇ、収率４３％で得た。

【００４９】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ＝ ８．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），４．２２〜４．１６（３Ｈ，ｍ），２．４４
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．５ ａｎｄ １．
４Ｈｚ），２．２２〜２．１５（１Ｈ，ｍ），２．１４
（３Ｈ，ｓ），１．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ），１．４０（３Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，Ｓ），
０．０９（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ）

【００５０】実施例 ２ １−（２−デオキシ−４−メチル−４−チオ−５−Ｏ−
アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チミン（化合物Ｎ
ｏ２３）の製造

【００５１】実施例１で得られた化合物Ｎｏ２１（１２
０ ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦおよびアセト
ニトリル（２ｍｌ）に溶解させた中に、室温にて、テト
ラブチルアンモニウムフロリド（１Ｍ ＴＨＦ溶液、４
５０μｌ，１．５５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌し
た。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈後、水
（５ｍｌ），飽和食塩水（５ｍｌ）で洗浄した。抽出液
を無水ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製した。酢酸
エチル：ヘキサン（２．７：１〜４：１）の留出分か
ら、７８．３ｍｇのアルコ−ル体１−（２−デオキシ−
４−メチル−４−チオ−５−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）チミン（化合物Ｎｏ２３）を収率８９％
で得た。

【００５２】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ＝８．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．２Ｈｚ）, ６．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．
２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ
＝１３．９，７．０ ａｎｄ ５．５Ｈｚ），２．２９
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．０ ａｎｄ ４．
５ Ｈｚ），２．１６（３Ｈ，ｓ），１．９７（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｓ）

【００５３】実施例 ３ １−（２−デオキシ−４−メチル−４−チオ−β−Ｄ−
リボフラノシル）チミン（化合物Ｎｏ１）の製造

【００５４】実施例２で得られた化合物Ｎｏ２３（７８
ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（３ｍｌ）
中、無水炭酸カリウム（１０３ｍｇ，０．７４５ｍｍｏ
ｌ）の存在下、室温にて３０分間撹拌した。反応液を酢
酸エチル（１００ｍｌ）で希釈後、水（３ｍｌｘ２），
飽和食塩水（３ｍｌ）で洗浄後、無水ＭｇＳＯ₄ で乾燥
させた。酢酸エチルを減圧留去後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−により精製し、酢酸エチル：メタノ−
ル （１００：０〜１９：１）の流出分から、目的とす
る１−（２−デオキシ−４−メチル−４−チオ−β−Ｄ
−リボフラノシル）チミン（化合物Ｎｏ１）を５０．４
ｍｇ，収率７０％で得た。

【００５５】Ｒｆ＝０．２４（１００％ＥｔｏＡｃ）；
［α］_D ²⁴−１７．９°（ｃ１．０，ＥｔＯＨ）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ＝８．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９５（１Ｈ，
ｓ）,６．２３ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．
３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｍ），３．４
６〜３．４１（２Ｈ，ｍ），２．９２〜２．２１（２
Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，
ｓ）

【００５６】実施例 ４ １−（２−デオキシ−３−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル−４−メチル−４−チオ−５−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシルの製造（化合物Ｎｏ
２４）

【００５７】無水アセトニトリル（９．５ｍｌ）に１−
Ｏ−エチル−２−デオキシ−３−−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル−４−メチル−４−チオ−５−Ｏ−アセチ
ル−α、β−Ｄ−リボフラノ−ス（５００ｍｇ，１．４
３ｍｍｏｌ）およびビス−Ｏ−トリメチルシリルウラシ
ル（７７４μｌ、２．８６ ｍｍｏｌ）を加え、室温に
し、撹拌しながら、無水四塩化スズ（２５２μｌ，２．
１５ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌を続けた。反応液
を氷冷し、氷冷却した飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４
ｍｌ）を加え、激しく撹拌した。この混合物をエ−テル
（７０ｍｌｘ２）で抽出した後、水（５ｍｌ）、飽和食
塩水（５ｍｌ）で洗浄した。この抽出物を無水ＭｇＳＯ
₄ で乾燥させ、エ−テルを減圧留去後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−により精製した。、酢酸エチル：
ヘキサン （３：７〜４：６）にて留出したところ、１
−（２−デオキシ−３−Ｏ−ｔｅｒ−ブチルヂメチルシ
リル−４−メチル−４−チオ−５−Ｏ−アセチル−β−
Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（化合物Ｎｏ２４）を１
４３ｍｇ 、収率２４％、そしてα体を２２０ｍｇ，
収率３７％得た。

【００５８】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ＝９．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．２
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１ａｎｄ４．４Ｈｚ），４．
１５（２Ｈ，ｓ），２．４７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１
３．６，６．７ ａｎｄ ６．５Ｈｚ），２．２０〜
２．１３（１Ｈ， ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），１．
３８（３Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．０６
（３Ｈ，ｓ），０．０５（３Ｈ、ｓ）

【００５９】実施例 ５ １−（２−デオキシ−４−メチル−４−チオ−５−Ｏ−
アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシルの製造
（化合物Ｎｏ２５）

【００６０】実施例４で得られた化合物Ｎｏ２４（１５
０ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍｌ）
およびアセトニトリル（２．５ｍｌ）の混合溶媒に溶解
させた中に、テトラブチルアンモニウムフロリド（１Ｍ
ＴＨＦ溶液、５７７μｌ，１．９９ｍｍｏｌ）を加え
た。２時間半撹拌後、反応液を酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）で希釈し、水（５ｍｌ），飽和食塩水（５ｍｌ）で
洗浄した。抽出液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減
圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
で精製した。 酢酸エチル：ヘキサン（９：１〜１０
０：０）の留出分から、目的とするアルコ−ル体１−
（２−デオキシ−４−メチル−４−チオ−５−Ｏ−アセ
チル−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（化合物Ｎｏ
２５）を１０６ｍｇ、 収率９８％で得た。

【００６１】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ＝７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．３６
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７
Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３ ａｎｄ
４．１Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈ
ｚ），２．６４〜２．５６（１Ｈ，ｍ），２．３８〜
２．２５（１Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），１．４
７（３Ｈ，ｓ）

【００６２】実施例 ６ １−（２−デオキシ−４−メチル−４−チオ−β−Ｄ−
リボフラノシル）ウラシル（化合物Ｎｏ９）の製造

【００６３】実施例５で得られた化合物Ｎｏ２５（９０
ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（４．５ｍ
ｌ）に溶解させた中に、無水炭酸カリウム（１２０ｍ
ｇ）を加え、１０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル
（７０ｍｌ）で希釈後、水（２ｍｌ）， 飽和食塩水
（２ｍｌ）で洗浄後、無水ＭｇＳＯ₄ で乾燥させた。酢
酸エチルを減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−により精製し、酢酸エチル：メタノ−ル（１９：
１〜１０：１）の間の留出分を取り、目的とする１−
（２−デオキシ−４−メチル−４−チオ−β−Ｄ−リボ
フラノシル）ウラシル（化合物Ｎｏ９）を７０ｍｇ，収
率９０％で得ることができた。

【００６４】ｍｐ．１９１〜１９４℃，［α］_D ²⁴−１
１．４°（ｃ１．０，ＥｔｏＨ）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ＝１１．３１（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．２
７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝
９．４ ａｎｄ ４．８Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．３ ａｎｄ ５．３Ｈｚ），３．４５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４ ａｎｄ ５．５ Ｈ
ｚ），２．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９ ａｎｄ４．
９Ｈｚ），１．２４（３Ｈ、ｓ）

【００６５】実施例 ７ １−（２−デオキシ−３，５−ジアセチル−４−メチル
−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（化合
物Ｎｏ２６）の製造

【００６６】実施例６で得られた化合物Ｎｏ９（１００
ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（０．７ｍ
ｌ）に溶解させた中に、４−ジメチルアミノピリジン
（３ｍｇ）、無水酢酸（１５７μｌ，１．６７ｍｍｏ
ｌ）を加え、１５分間室温にて撹拌した。反応終了後、
酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、５％希塩酸（５ｍｌ
ｘ２），水（３ｍｌｘ２）、飽和食塩水（５ｍｌ）の順
に洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄ で乾燥させた。溶媒を減圧留
去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−を用
いて精製し、酢酸エチル：ヘキサン （７：３〜９：
１）の留出分より目的とするジアセテ−ト体１−（２−
デオキシ−３，５−ジアセチル−４−メチル−４−チオ
−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（化合物Ｎｏ２
６）を１０８ｍｇ、収率９５％で得た。

【００６７】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ＝７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．４６
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈ
ｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），２．９２（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），２．６５〜２．５６（１Ｈ，ｍ），２．４３〜
２．３４（１Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．１
４（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ、ｓ）

【００６８】実施例 ８ １−（２−デオキシ−３，５−ジアセチル−４−メチル
−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−（１，
２，４−トリアゾロ）−２−オキソ（１Ｈ）−ピリミジ
ン（化合物Ｎｏ２７）の製造

【００６９】よく乾燥させた１，２，４−トリアゾ−ル
（１０２ ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を無水アセトニト
リル（０．４ｍｌ）に溶解させ、氷冷下オキシ塩化リン
（２９μｌ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。続いてトリ
エチルアミン（１９８μｌ，１．４１ｍｍｏｌ）を加え
た後、氷冷浴を取り除いた。この中へ、無水アセトニト
リル（１ｍｌ）に溶解させた実施施例７で得られた化合
物Ｎｏ２６（５６ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）を滴下し
た。混合物を室温にて１時間半反応後、更にトリエチル
アミン（１３６μ，０．９７ｍｍｏｌ）、水（３５ｍ
ｌ）を加え、１０分間激しく撹拌した。溶媒を減圧留去
し、クロロホルム（５０ｍｌ）を加えた。これを水（３
ｍｌ）で洗浄後、無水ＭｇＳＯ₄ により乾燥した。クロ
ロフォルムを減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−により精製し、酢酸エチル：ヘキサン
（７：３〜９：１）の留出分から目的物１−（２−デオ
キシ−３，５−ジアセチル−４−メチル−４−チオ−β
−Ｄ−リボフラノシル）−４−（１，２，４−トリアゾ
ロ）−２−オキソ（１Ｈ）−ピリミジン（化合物Ｎｏ２
７）を４６ｍｇ、収率７２％で得た。

【００７０】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ＝９．２７（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝
５．３ Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．１３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２ ａ
ｎｄ １．４Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．
１ ａｎｄ １．７Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ
＝１４．１ ａｎｄ ６．５Ｈｚ），２．４４（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．０ ａｎｄ ４．６Ｈ
ｚ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），
１．４７（３Ｈ，ｓ）

【００７１】実施例 ９ １−（２−デオキシ−４−メチル−４−チオ−β−Ｄ−
リボフラノシル）シトシン（化合物Ｎｏ５）の製造

【００７２】実施例８で得られた１−（２−デオキシ−
３，５−ジアセチル−４−メチル−４−チオ−β−Ｄ−
リボフラノシル）−４−（１，２，４−トリアゾロ）−
２−オキソ（１Ｈ）−ピリミジン（４６ ｍｇ，０．１
１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．３５ｍｌ）溶液に濃
アンモニア水（９５μｌ）を加え、３時間撹拌した。そ
の後、溶媒を減圧留去し、残渣にメタノ−ル性飽和アン
モニア溶液（１ｍｌ）を加え、ラバ−ストパ−を付け一
晩放置した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−によ
り精製し、酢酸エチル：メタノ−ル（９：１〜７：３）
の留出分を取り、これをさらにセレファデックスＬＨ−
２０の分子ふるいクロマトグラフィ−により再精製を行
った。酢酸エチル：メタノ−ル （８：２〜６：４）の
留出分より目的の１−（２−デオキシ−４−メチル−４
−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシンを２９．８
ｍｇ，収率９９％で得た。

【００７３】¹Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ＝７．９６ （１Ｈ，ｄ，７．５ Ｈｚ），７．０７
（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．１８
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｔ，５．６Ｈ
ｚ）、５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．０
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４ ａｎｄ ４．５Ｈｚ），
３．４９〜３．２２（２Ｈ，ｍ），２．２０〜２．１１
（２Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｓ） １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ＝１６５．４，１５５．６，９４．６，７４．１，６
８．９，６３．１，５９．５，４２．４４，４２．３
９，２０．６

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 ［式中Ｂは核酸塩基誘導体であり、Ｒ¹ 、Ｒ³ は水素又
   は通常の水酸基の保護基を示し、Ｒ² は炭素数１〜４の
   低級アルキル基を示す］で表される新規なチオヌクレオ
   シド誘導体又はこれら化合物の生理学的に許容される塩
2. 【請求項２】Ｂがチミン、シトシン、ウラシル、アデニ
   ン、又はグアニンであり、Ｒ¹ 及びＲ³ が水素であり、
   Ｒ² がメチル、エチル、プロピル、ブチルである請求項
   １記載のチオヌクレオシド誘導体又はこれら化合物の生
   理学的に許容される塩
3. 【請求項３】Ｂがチミン、シトシン又はウラシルであ
   り、Ｒ¹ 及びＲ³ が水素であり、Ｒ² がメチルである請
   求項１記載のチオヌクレオシド誘導体又はこれら化合物
   の生理学的に許容される塩
4. 【請求項４】一般式（２） 【化２】 ［式中Ｘは脱離基を示し、Ｒ¹ 、Ｒ³ は水素又は通常の
   水酸基の保護基を示し、Ｒ² は炭素数１〜４の低級アル
   キル基を示す］で表される化合物と核酸塩基誘導体とを
   反応させ、得られる化合物に保護基または容易に脱離す
   る置換基が存在する場合は、所望によりその保護基等を
   除去することを特徴とする一般式（１） 【化３】 ［式中Ｂは核酸塩基誘導体であり、Ｒ¹ 、Ｒ³ は水素又
   は通常の水酸基の保護基を示し、Ｒ² は炭素数１〜４の
   低級アルキル基を示す］で表される新規なチオヌクレオ
   シド誘導体の製造法