JP4039640B2 - メトプロロールの新規な製造方法 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、ｐ−（２−メトキシエチル）−フェノール（Ａ）とエピクロロヒドリン（Ｂ）とを反応させ、次に得られた１−（２,３−エポキシプロポキシ）−４−（２−メトキシエチル）−ベンゼン（ＡＢ）をイソプロピルアミン（Ｃ）と反応させるという経路による、メトプロロール（metoprolol）塩基１−（イソプロピルアミノ）−３−〔ｐ−（２−メトキシエチル）−フェノキシ〕−２−プロパノール）の改良された製造方法に関する。粗製のメトプロロール塩基をその後精製する。
先行技術
Chemical Abstracts、第112巻（1990）abstract No 197820には、水および有機溶媒の２相系におけるｐ−（２−メトキシエチル）−フェノールとエピクロロヒドリンとの反応が開示されている。
スウェーデン特許第354851号および第368004号には、ｐ−（２−メトキシエチル）−フェノールとエピクロロヒドリンとの反応が開示されているが、ここではエピクロロヒドリンは、この反応における構成ブロックとしてだけでなくまた溶媒としても使用される。
発明の開示
メトプロロールを、それ自体公知の反応物を使用して、迅速で、環境的に安全でありしかも良好な収率および高純度を与える方法で製造できることが、このたびわかった。先行技術との差異は、この新規方法は、ＡとＢとの反応のために水以外の溶媒を使用しないことである。環境的ならびに職業上の危険の観点から、危険な有機溶媒を水のような有害でない溶媒で置き換えられることは、大きな利点である。
本発明の方法は、下記の反応スキームによって具体的に説明される：
一般的実施例
ｐ−（２−メトキシエチル）フェノール（Ａ）およびエピクロロヒドリン（Ｂ、1.4〜2.0当量）を、水酸化ナトリウム（またはカリウム）溶液（1.3〜1.7当量）の添加中に、水中（フェノール１kg当たり少なくとも１.５kg、好ましくは約２kgの水）で反応させて、１−（２,３−エポキシプロポキシ）−４−（２−メトキシエチル）ベンゼン；（ｐ−メトキシエチル−エポキシプロポキシベンゼン）を形成させる。この反応は、好ましくは温度50〜70℃で実施する。
二つの相を分離して、ｐ−メトキシエチルエポキシ−プロポキシベンゼンを減圧蒸留によって単離する。さらに特定すれば、過剰のエピクロロヒドリンを蒸発させ、上記エポキシドを減圧蒸留して、約96〜98％の純度の生成物を得る。所望ならば、エポキシドの主留分を蒸留する前にその前留分／前カット（２〜８％、好ましくは４〜６％）を蒸留することができる。エポキシドの減圧蒸留による単離は、本方法の重要な部分であり、最終生成物の質のために必須である。
このエポキシドを、好ましくはイソプロピルアルコール中で、イソプロピルアミンと反応させて、メトプロロール塩基を形成させる。エポキシドに関連するイソプロピルアミンの量は、少なくとも１当量、好ましくは３〜６当量である。次にこの反応混合物を、過剰のイソプロピルアミンを除去するために処理する。
別法として、イソプロピルアミンによるアミノ化を、イソプロピルアルコールを用いない70±10℃、圧力2.8〜3.2kg／275〜315kPaの加圧系で実施する。
得られるメトプロロールをトルエン、イソブチルメチルケトンまたは酢酸ブチルに溶解させ、希塩酸または硫酸、好ましくはpH４〜６で抽出する。各相を分離して、水酸化ナトリウムまたはカリウム溶液でpHを11〜13に調整した選択された溶媒を水性相に加える。二つの相を分離し、有機相を真空蒸発させてメトプロロール塩基の油状残留物を得て、このものをアセトンに溶解させる。その後慣用の手段によって、精製されたメトプロロール塩基を得る。
実施例
１−（２,３−エポキシプロポキシ）−４−（２−メトキシエチル）ベンゼン
ｐ−（２−メトキシエチル）フェノール（Ａ、〜6.6モル）、エピクロロヒドリン（Ｂ、1.45当量）および水（〜２kg）を合わせて、混合物を〜５０℃に加熱した。水酸化ナトリウム溶液（50％；1.4当量）を3時間かけて加えたが、この添加中に温度は上昇して、ほぼ６０℃に達した。標題化合物の形成は、この期間中に起こった。
このバッチをほぼ６０℃でさらに1時間撹拌した後、ほぼ５０℃まで冷却して、各相を分離し、生成物を水で洗浄した。
残留物を、≦190℃、圧力≦２０mmHgで蒸留し、留出物を集めた。標題化合物の収率は理論の８０％であり、純度はＧＣ分析により９８％であった。
メトプロロール塩基
１−（２,３−エポキシプロポキシ）−４−（２−メトキシエチル）ベンゼン（１kg、4.8モル）、イソプロピルアルコール（〜0.9kg）およびイソプロピルアミン（0.8〜1.7kg、３〜６当量）を混合して、還流温度で２〜５時間反応させた。メトプロロール塩基の形成は、この期間中に起こった。
この反応混合物を次に、内部温度が〜100℃に達するまで大気圧で濃縮した。水をこのバッチに加え、次に内部温度が〜100℃に達するまで真空蒸留して除き、濃縮物を形成させた。
得られた濃縮物をイソブチルメチルケトン（〜0.6kg）および水（〜2.2kg）で希釈し、濃硫酸を加えてpHを４〜６に調整した。
分離後に、水性層にイソブチルメチルケトン（〜１kg）を加え、濃水酸化ナトリウム溶液を加えてpHを１３に調整した。
有機層を、蒸留が終わるまで≦８０℃で真空濃縮し、そしてこの濃縮バッチをアセトン（〜1.6kg）に再溶解させ、濾過して、メトプロロール塩基溶液を得た。溶液中のメトプロロール塩基のアッセイを滴定によって決定した。収量：〜1.2kgメトプロロール塩基（100％）理論の〜９５％。このメトプロロール塩基の純度は96％であった。
本発明は、ｐ−（２−メトキシエチル）−フェノール（Ａ）とエピクロロヒドリン（Ｂ）とを反応させ、次に得られた１−（２,３−エポキシプロポキシ）−４−（２−メトキシエチル）−ベンゼン（ＡＢ）をイソプロピルアミン（Ｃ）と反応させるという経路による、メトプロロール（metoprolol）塩基１−（イソプロピルアミノ）−３−〔ｐ−（２−メトキシエチル）−フェノキシ〕−２−プロパノール）の改良された製造方法に関する。粗製のメトプロロール塩基をその後精製する。
先行技術
Chemical Abstracts、第112巻（1990）abstract No 197820には、水および有機溶媒の２相系におけるｐ−（２−メトキシエチル）−フェノールとエピクロロヒドリンとの反応が開示されている。
スウェーデン特許第354851号および第368004号には、ｐ−（２−メトキシエチル）−フェノールとエピクロロヒドリンとの反応が開示されているが、ここではエピクロロヒドリンは、この反応における構成ブロックとしてだけでなくまた溶媒としても使用される。
発明の開示
メトプロロールを、それ自体公知の反応物を使用して、迅速で、環境的に安全でありしかも良好な収率および高純度を与える方法で製造できることが、このたびわかった。先行技術との差異は、この新規方法は、ＡとＢとの反応のために水以外の溶媒を使用しないことである。環境的ならびに職業上の危険の観点から、危険な有機溶媒を水のような有害でない溶媒で置き換えられることは、大きな利点である。
本発明の方法は、下記の反応スキームによって具体的に説明される：
ｐ−（２−メトキシエチル）フェノール（Ａ）およびエピクロロヒドリン（Ｂ、1.4〜2.0当量）を、水酸化ナトリウム（またはカリウム）溶液（1.3〜1.7当量）の添加中に、水中（フェノール１kg当たり少なくとも１.５kg、好ましくは約２kgの水）で反応させて、１−（２,３−エポキシプロポキシ）−４−（２−メトキシエチル）ベンゼン；（ｐ−メトキシエチル−エポキシプロポキシベンゼン）を形成させる。この反応は、好ましくは温度50〜70℃で実施する。
二つの相を分離して、ｐ−メトキシエチルエポキシ−プロポキシベンゼンを減圧蒸留によって単離する。さらに特定すれば、過剰のエピクロロヒドリンを蒸発させ、上記エポキシドを減圧蒸留して、約96〜98％の純度の生成物を得る。所望ならば、エポキシドの主留分を蒸留する前にその前留分／前カット（２〜８％、好ましくは４〜６％）を蒸留することができる。エポキシドの減圧蒸留による単離は、本方法の重要な部分であり、最終生成物の質のために必須である。
このエポキシドを、好ましくはイソプロピルアルコール中で、イソプロピルアミンと反応させて、メトプロロール塩基を形成させる。エポキシドに関連するイソプロピルアミンの量は、少なくとも１当量、好ましくは３〜６当量である。次にこの反応混合物を、過剰のイソプロピルアミンを除去するために処理する。
別法として、イソプロピルアミンによるアミノ化を、イソプロピルアルコールを用いない70±10℃、圧力2.8〜3.2kg／275〜315kPaの加圧系で実施する。
得られるメトプロロールをトルエン、イソブチルメチルケトンまたは酢酸ブチルに溶解させ、希塩酸または硫酸、好ましくはpH４〜６で抽出する。各相を分離して、水酸化ナトリウムまたはカリウム溶液でpHを11〜13に調整した選択された溶媒を水性相に加える。二つの相を分離し、有機相を真空蒸発させてメトプロロール塩基の油状残留物を得て、このものをアセトンに溶解させる。その後慣用の手段によって、精製されたメトプロロール塩基を得る。
実施例
１−（２,３−エポキシプロポキシ）−４−（２−メトキシエチル）ベンゼン
ｐ−（２−メトキシエチル）フェノール（Ａ、〜6.6モル）、エピクロロヒドリン（Ｂ、1.45当量）および水（〜２kg）を合わせて、混合物を〜５０℃に加熱した。水酸化ナトリウム溶液（50％；1.4当量）を3時間かけて加えたが、この添加中に温度は上昇して、ほぼ６０℃に達した。標題化合物の形成は、この期間中に起こった。
このバッチをほぼ６０℃でさらに1時間撹拌した後、ほぼ５０℃まで冷却して、各相を分離し、生成物を水で洗浄した。
残留物を、≦190℃、圧力≦２０mmHgで蒸留し、留出物を集めた。標題化合物の収率は理論の８０％であり、純度はＧＣ分析により９８％であった。
メトプロロール塩基
１−（２,３−エポキシプロポキシ）−４−（２−メトキシエチル）ベンゼン（１kg、4.8モル）、イソプロピルアルコール（〜0.9kg）およびイソプロピルアミン（0.8〜1.7kg、３〜６当量）を混合して、還流温度で２〜５時間反応させた。メトプロロール塩基の形成は、この期間中に起こった。
この反応混合物を次に、内部温度が〜100℃に達するまで大気圧で濃縮した。水をこのバッチに加え、次に内部温度が〜100℃に達するまで真空蒸留して除き、濃縮物を形成させた。
得られた濃縮物をイソブチルメチルケトン（〜0.6kg）および水（〜2.2kg）で希釈し、濃硫酸を加えてpHを４〜６に調整した。
分離後に、水性層にイソブチルメチルケトン（〜１kg）を加え、濃水酸化ナトリウム溶液を加えてpHを１３に調整した。
有機層を、蒸留が終わるまで≦８０℃で真空濃縮し、そしてこの濃縮バッチをアセトン（〜1.6kg）に再溶解させ、濾過して、メトプロロール塩基溶液を得た。溶液中のメトプロロール塩基のアッセイを滴定によって決定した。収量：〜1.2kgメトプロロール塩基（100％）理論の〜９５％。このメトプロロール塩基の純度は96％であった。
Claims (6)
- 第一工程において、溶媒としての水中で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下、温度50〜70℃でｐ−（２−メトキシエチル）フェノールとエピクロロヒドリンとを反応させ、過剰のエピクロロヒドリンを蒸発させ、その後、得られた１−（２,３−エポキシプロポキシ）−４−（２−メトキシエチル）ベンゼンの主留分を減圧蒸留する前に２〜８％のその前留分／前カットを蒸留し、そして第二工程において、得られた１−（２,３−エポキシプロポキシ）−４−（２−メトキシエチル）ベンゼンとイソプロピルアミンとをイソプロピルアルコールの存在下において反応させてメトプロロール塩基を形成させることを特徴とする、メトプロロールの製造方法。
- 水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水溶液を、ｐ−（２−メトキシエチル）フェノールとエピクロロヒドリンとの水中の混合物に温度50〜70℃で添加する、請求項１に記載の方法。
- 水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水溶液を、３時間かけて添加する、請求項２に記載の方法。
- 得られるメトプロロール塩基を、トルエン、イソブチルメチルケトンおよび酢酸ブチルから選択される溶媒に溶解させることにより精製し、塩酸水溶液または硫酸水溶液のいずれかで抽出する、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
- 得られるメトプロロールをメトプロロール酒石酸塩に変換する、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
- 得られるメトプロロールをメトプロロール琥珀酸塩に変換する、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
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