CN107827811B - 一种制备n-取代-1,2,3,6-四氢吡啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备N‑取代‑1,2,3,6‑四氢吡啶的方法，属于有机化学技术领域。以N‑取代‑4‑哌啶醇为原料，与三苯基膦和偶氮二甲酸二酯反应将醇羟基转变成烯基得到N‑取代‑1,2,3,6‑四氢吡啶。该方法原料易得，操作简便，产品纯度高，避免了以往方法需要高温条件和剧毒化学品的使用，具有潜在的路线优势。
Description
技术领域：
本发明涉及一种制备N-取代-1,2,3,6-四氢吡啶的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：
很多哌啶衍生物具有抗菌、抗肿瘤、治疗老年痴呆和麻醉等多种药理活性，同时也治疗病毒感染(包括AIDS)及糖尿病的重要药物之一。N-取代-1,2,3,6-四氢吡啶或其衍生物是其中一种重要中间体，广泛用于合成激酶抑制剂等药物中间体的合成，开发出适合工业化生产的合成方法具有重要意义。
目前该化合物的合成方法主要包括以下两种：1)1,2,3,6-四氢吡啶与保护基直接反应得到N-取代-1,2,3,6-四氢吡啶(Tetrahedron,2014,70,3893–3900；J.Org.Chem.,1991,56,3133–3137；Synth.Commun.,2015,45,2259–2265)，这种方法虽然操作简便，仅有一步反应，但原料1,2,3,6-四氢吡啶来源所限，不易获得。
第二种，N-取代-4-哌啶磺酸酯和强碱DUB或叔丁醇钾在高沸点溶剂中，加热至75-150℃左右发生消除得到N-取代-1,2,3,6-四氢吡啶(WO201371697，WO2010/16005；Tetrahedron Lett.,2010,51,5191-5194)，该方法反应温度接近150℃，耗能严重；所用原料N-取代-4-哌啶磺酸酯需要经N-取代-4-哌啶醇与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应制得，甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯具有刺激性气味和强腐蚀性，同时甲磺酰氯属于剧毒化学品，购买受到一定限制，对环境不友好，制约了该类化合物的放大合成。
发明内容：
为克服以上缺点，本发明目的是提供一种N-取代-1,2,3,6-四氢吡啶的制备方法，以N-取代-4-哌啶醇为原料，与三苯基膦和偶氮二甲酸二酯反应将醇羟基转变成烯基得到N-取代-1,2,3,6-四氢吡啶。
一种制备N-取代-1,2,3,6-四氢吡啶的方法，经过一步反应后得到，采用的技术方案如下：
N-取代-4-哌啶醇和三苯基膦溶解于有机溶剂中，滴加偶氮二甲酸二酯，室温搅拌反应；反应完毕后，降温析出固体，过滤，滤液蒸馏溶剂，随后加入烷烃溶剂搅拌后，再次过滤掉固体，滤液旋干，减压蒸馏得到N-取代-1,2,3,6-四氢吡啶。
进一步地，所述N-取代-4-哌啶醇，N上取代基选自Boc、Cbz或苄基；偶氮二甲酸二酯选自偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯。
进一步地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二氯甲烷。
进一步地，所述N-取代-4-哌啶醇、三苯基膦与偶氮二甲酸二酯的摩尔比在1：1-2：1-2。三苯基膦与偶氮二甲酸二酯摩尔比为1：1。在后处理时，偶然发现，三苯基膦与偶氮二甲酸二酯反应后生成的副产物三苯基膦氧与肼二甲酸二酯:PPh3O/(NHCO2R)2可以形成良好的结晶络合物，在低温下(-20℃以下)结晶析出，过滤后可以一次去除率可达85-93％，过滤得到的固体经过GC-MS确认为两者的络合物。
进一步地，所述烷烃溶剂选自正庚烷或正己烷。
发明有益效果
(1)该方法原料易得，操作简便，节约了生产成本，同时时间大大缩短；
(2)反应条件温和，避免了以往方法需要的高温反应，节省能源；(3)产品纯度高，反应具有潜在成本和路线优势，环境友好，更适合工业化生产，有利于提高该类产品的市场竞争力。
具体实施方式
实施例1
N-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶的合成
在500mL三口瓶内，将N-苄基-4-哌啶醇(38.3g，0.2mol)和三苯基膦(78.7g，0.3mol)溶于400mL二氯甲烷中，-5～0℃下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(60.7g，0.3mol)，滴毕，室温搅拌4小时，反应结束后，降温至-20℃以下，搅拌析出固体，过滤，滤除PPh3O/(NHCO2i-Pr)2络合物89.7g，滤液蒸馏出溶剂，加入正庚烷，0℃下搅拌1小时，过滤出固体络合物4.8g，滤液浓缩出溶剂后减压蒸馏得无色油状物N-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶28.8g(95-98℃/5mmHg)，收率83.5％，GC：98.7％，1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ2.15-2.22(2H,m),2.58(t,J＝5.6,2H),2.97-3.01(2H,m),3.60(2H,s),5.65-5.71(1H,m),5.74-5.81(1H,m),7.24-7.40(5H,m)。
实施例2
N-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶的合成
在500mL三口瓶内，将N-苄基-4-哌啶醇(38.3g，0.2mol)和三苯基膦(63.0g，0.24mol)溶于400mL四氢呋喃中，-5～0℃下滴加偶氮二甲酸二乙酯(41.8g，0.24mol)，滴毕，室温搅拌4小时，反应结束后，降温至-20℃以下，搅拌析出固体，过滤，滤除PPh3O/(NHCO2Et)2络合物80.5g，滤液蒸馏出溶剂，加入正己烷，0℃下搅拌1小时，过滤出固体络合物6.1g，滤液浓缩出溶剂后减压蒸馏得无色油状物N-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶28.5g(95-98℃/5mmHg)，收率82.3％，GC：98.8％。
实施例3
N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶的合成
在500mL三口瓶内，将N-Boc-4-哌啶醇(40.3g，0.2mol)和三苯基膦(104.9g，0.4mol)溶于400mL四氢呋喃中，-5～0℃下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(80.9g，0.4mol)，滴毕，室温搅拌4小时，反应结束后，降温至-20℃以下，搅拌析出固体，过滤，滤除PPh3O/(NHCO2i-Pr)2络合物80.0g，滤液蒸馏出溶剂，加入正庚烷，0℃下搅拌1小时，过滤出固体络合物6.9g，滤液浓缩出溶剂后减压蒸馏得浅黄色油状物N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶31.2g(55-57℃/3mmHg)，收率85.1％，GC检测：纯度98.5％，1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.83–5.74(m,1H),5.67–5.57(m,1H),3.84(2H),3.45(2H),2.09(m,2H),1.44(s,9H)。
实施例4
N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶的合成
在500mL三口瓶内，将N-Boc-4-哌啶醇(40.3g，0.2mol)和三苯基膦(78.7g，0.3mol)溶于400mL乙二醇二甲醚中，-5～0℃下滴加偶氮二甲酸二乙酯(52.2g，0.3mol)，滴毕，室温搅拌4小时，反应结束后，降温至-20℃以下，搅拌析出固体，过滤，滤除PPh3O/(NHCO2Et)2络合物78.2g，滤液蒸馏出溶剂，加入正己烷，0℃下搅拌1小时，过滤出固体络合物9.1g，滤液浓缩出溶剂后减压蒸馏得浅黄色油状物N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶30.7g(55-57℃/3mmHg)，收率83.8％，GC检测：纯度98.6％。
实施例5
N-Cbz-1,2,3,6-四氢吡啶的合成
在500mL三口瓶内，将N-Cbz-4-哌啶醇(47.0g，0.2mol)和三苯基膦(52.5g，0.2mol)溶于400mL乙二醇二甲醚中，-5～0℃下滴加偶氮二甲酸二乙酯(34.8g，0.2mol)，滴毕，室温搅拌4小时，反应结束后，反应结束后，降温至-20℃以下，搅拌析出固体，过滤，滤除PPh3O/(NHCO2Et)2络合物77.3g，滤液蒸馏出溶剂，加入正己烷，0℃下搅拌1小时，过滤出固体络合物9.8g，滤液浓缩出溶剂后减压蒸馏得浅黄色油状物N-Cbz-1,2,3,6-四氢吡啶35.7g(63-66℃/3mmHg)，收率82.2％，GC：98.8％，1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.43–7.27(m,5H),5.82(m,1H),5.74–5.54(m,1H),5.16(2H),3.96(m,2H),3.57(m,2H),2.14(m,2H)。
实施例6
N-Cbz-1,2,3,6-四氢吡啶的合成
在500mL三口瓶内，将N-Cbz-4-哌啶醇(47.0g，0.2mol)和三苯基膦(104.9g，0.4mol)溶于400mL二氯甲烷中，-5～0℃下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(80.9g，0.4mol)，滴毕，室温搅拌4小时，反应结束后，反应结束后，降温至-20℃以下，搅拌析出固体，过滤，滤除PPh3O/(NHCO2i-Pr)2络合物88.7g，滤液蒸馏出溶剂，加入正庚烷，0℃下搅拌1小时，过滤出固体络合物4.9g，滤液浓缩出溶剂后减压蒸馏得浅黄色油状物N-Cbz-1,2,3,6-四氢吡啶37.2g(63-66℃/3mmHg)，收率85.6％，GC：98.5％。
实施例7
N-Cbz-1,2,3,6-四氢吡啶的合成
在5L反应釜内，将N-Cbz-4-哌啶醇(472g，2mol)和三苯基膦(1049g，4mol)溶于4L二氯甲烷中，-5～0℃下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(809g，4mol)，滴毕，室温搅拌4小时，反应结束后，反应结束后，降温至-20℃以下，搅拌析出固体，过滤，滤除PPh3O/(NHCO2i-Pr)2络合物895g，滤液蒸馏出溶剂，加入正庚烷，0℃下搅拌1小时，过滤出固体络合物52g，滤液浓缩出溶剂后减压蒸馏得浅黄色油状物N-Cbz-1,2,3,6-四氢吡啶370g(63-66℃/3mmHg)，收率85.3％，GC：98.6％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (5)
1.一种制备N-取代-1,2,3,6-四氢吡啶的方法，其特征在于，包括如下步骤：N-取代-4-哌啶醇和三苯基膦溶解于有机溶剂中，滴加偶氮二甲酸二酯，室温搅拌反应；反应完毕后，降温析出固体，过滤，滤液蒸馏溶剂，随后加入烷烃溶剂搅拌后，再次过滤掉固体，滤液旋干，减压蒸馏得到N-取代-1,2,3,6-四氢吡啶；其中，所述三苯基膦与偶氮二甲酸二酯摩尔比为1：1；所述N-取代-4-哌啶醇中，N上取代基选自Boc、Cbz或苄基。
2.根据权利要求1所述的一种制备N-取代-1,2,3,6-四氢吡啶的方法，其特征在于：所述偶氮二甲酸二酯选自偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯。
3.根据权利要求1所述的一种制备N-取代-1,2,3,6-四氢吡啶的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的一种制备N-取代-1,2,3,6-四氢吡啶的方法，其特征在于：所述N-取代-4-哌啶醇、三苯基膦与偶氮二甲酸二酯的摩尔比为1：1-2：1-2。
5.根据权利要求1所述的一种制备N-取代-1,2,3,6-四氢吡啶的方法，其特征在于：所述烷烃溶剂选自正庚烷或正己烷。
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| CN201711133334.6A CN107827811B (zh) | 2017-11-15 | 2017-11-15 | 一种制备n-取代-1,2,3,6-四氢吡啶的方法 |
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