CZ174499A3 - Způsob přípravy metoprololu - Google Patents
Způsob přípravy metoprololu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ174499A3 CZ174499A3 CZ991744A CZ174499A CZ174499A3 CZ 174499 A3 CZ174499 A3 CZ 174499A3 CZ 991744 A CZ991744 A CZ 991744A CZ 174499 A CZ174499 A CZ 174499A CZ 174499 A3 CZ174499 A3 CZ 174499A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- metoprolol
- methoxyethyl
- process according
- resulting
- epichlorohydrin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/04—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reaction of ammonia or amines with olefin oxides or halohydrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Description
«... .t
ΖPŮSOB PŘÍPRAVY METOPROLOLU
Oblast techniky
Tento vynález se vztahuje ke zlepšené metodě výroby metoprololové báze 1-(isopropylamino)-3-[p-(2-metoxyethyl)fenoxy]-2-propanolu cestou reakce p-(2-metoxyethyl)fenolu (A) a epichlorhydrinu (B) a poté reagováním získaného 1-(2,3epoxypropoxy)-4-(2-metoxyethyl)benzenu (AB) s isopropylaminem (C) . Poté se surová metoprololová báze purifikuje.
Dosavadní stav techniky
Chemical Abstracts, sv. 112 (1990), abstrakt číslo 197 820, popisuje reakci p-(2-metoxyethyl)fenolu a epichlorhydrinu ve dvoufázovém systému vodného a organického rozpouštědla.
Švédské patenty č. 354 851 a 368 004 popisuji reakci p-(2metoxyethyl)fenolu a epichlorhydrinu, ve které je epichlorhydrin používán nejenom jako stavební blok v reakci, ale rovněž jako rozpouštědlo.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nalezeno, že metoprolol může být připraven způsobem, který je rychlý, šetrný k životnímu prostředí a který dává vyšší výtěžek a vysokou čistotu při použiti reaktantů o sobě známých. Odlišnost od dosavadního způsobu je v tom, že nová metoda nepoužívá pro reakci A a B jiných rozpouštědel než vodu. Z hlediska životního prostředí a rovněž z hlediska vzniku choroby z povolání je vysoce výhodná možnost nahrazeni ·· *··* • ·
nebezpečného organického rozpouštědla neškodným rozpouštědlem, jakým je například voda.
Metoda provedení reakčním schématem:
vynálezu je ilustrována níže uvedeným
OH p-(2-Metoxyethyl)fenol (A) krok 1
Epichlorhydrin (B)
1- (2,3-Epoxypropoxy)-4(2-metoxyethyl)benzen (AB) krok 2
Isopropylamin (C)
O l-Isopropylamino-3-[p- (2metoxyethyl)fenoxy]-2-propanol, metoprololová báze
N
4« «*«« *
Příklady provedení vynálezu
Obecný příklad ' p-(2-Metoxyethyl·)fenol (A) a epichlorhydrin (B, 1,4 až 2,0 ekv.) reagují ve vodě (nejméně 1,5 kg vody, přednostně okolo 2 kg vody na 1 kg fenolu) během, přidávání hydroxidu sodného (nebo draselného) (1,3 až 1,7 ekv.) za vzniku l-(2,3-epoxypropoxy)-4(2-metoxyethyl)benzenu; (p-metoxyethyl-epoxypropoxybenzenu) . Reakce se provádí přednostně při teplotě 50 až 70 °C.
Dvě fáze jsou odděleny a p-metoxyethyl-epoxypropoxybenzen je izolován destilací za sníženého tlaku. Přesněji řečeno, přebytek epichlorhydrinu se odpaří a epoxid je destilován při sníženém tlaku a získá se produkt o čistotě asi 96 až 98 i. Jeli to požadováno, před destilací hlavní frakce epoxidu by se mohla oddestilovat její přední (destilační) frakce (2 až 8 %, výhodně 4 až 6 %). Izolace epoxidu pomocí destilace za sníženého tlaku je důležitou součástí způsobu přípravy a je podstatnou z hlediska kvality konečného produktu.
Epoxid reaguje s isopropylaminem, výhodně v isopropylalkoholu za vzniku metoprololové báze. Množství isopropylaminu ve vztahu k epoxidu je alespoň 1 ekvivalent, výhodně 3 až 6 ekvivalentů. Reakční směs se potom upravuje za účelem odstranění přebytečného isopropylaminu.
Alternativně může být aminace isopropylaminem provedena v tlakovém systému bez isopropylalkoholu při teplotě 70 ± 10 °C a při tlaku 2,8 až 3,2 kg/275 až 315 kPa.
Výsledný metoprolol se rozpustí v toluenu, isobutylmetylketonu u nebo butylacetátu a extrahuje se zředěnou kyselinou • *· · <♦ «« «· chlorovodíkovou nebo zředěnou kyselinou sírovou, nejlépe při pH 4 až 6, Fáze se odpaří a vybrané rozpouštědlo s hydroxidem sodným nebo draselným pro úpravu pH na hodnotu 11 až 13 se přidá do vodné fáze. Oddělí se dvě fáze a organická fáze se odpaří ve vakuu za vzniku olejového zbytku metoprololové báze, který se rozpustí v acetonu. Použitím, konvenčních prostředků se poté získá purifikovaná metoprololová báze.
Pracovní příklad
1-(2, 3-Epoxypropoxy)-4-(2-metoxyethyl)benzen p-(2-Metoxyethyl)fenol (A, asi 6,6 mol), epichlorhydrin (B, 1,45 ekv.) a voda (asi 2 kg) se spojí a směs se zahřeje na teplotu přibližně 50 *C.
Roztok hydroxidu sodného (50%; 1,4 ekv.) se přidá během 3 hodin a teplota se během přidávání zvýší přibližně na 60 °C. Během této periody dojde k vytvoření sloučeniny pojmenované výše.
Dávka se další hodinu míchá při teplotě přibližně 60 °C, poté se ochladí na teplotu přibližně 50 °C, dojde k separaci fází a produkt se promývá vodou.
Zbytek se destiluje při teplotě <190 °C a při tlaku <2666 kPa (<20 mm Hg) a destilát se sbírá. Výtěžek sloučeniny z názvu je 80 % teorie, o čistotě 98% podle GC analýzy.
Metoprololová báze
1-(2,3-Epoxypropoxy)-4-(2-metoxyethyl)benzen (1 kg, 4,8 • · «·«* « · ··· · * · · * · · · · · · ··· a*· • « a a a a · · ···· 3·· · · ·· ** mol), isopropylalkohol (asi 0,9 kg) a isopropylamin (0,8 až 1,7 kg, 3 až 6 ekv.) se smísí a reaguje 2 až 5 hodin pod refiuxem. Během této periody dojde k vytvoření metoprololové báze.
Reakční směs se poté odpařuje při atmosférickém tlaku do té doby, než vnitřní teplota dosáhne asi 100 eC . K dávce se přidá voda, poté se destiluje se ve vakuu, až vnitřní teplota dosáhne přibližně 100 °C, za vzniku koncentrátu.
Výsledný koncentrát se zředí isobutylmetylketonem (asi 0,6 kg) a vodou (asi 2,2 kg) a přidá se koncentrovaná kyselina sírová k úpravě pH na hodnotu 4 až 6. Po separací se do vodné vrstvy přidá isobutylmetylketon (asi 1 kg) a přidá se roztok koncentrovaného hydroxidu sodného, čímž se pH upraví na hodnotu 13 .
Organická vrstva se odpařuje ve vakuu při teplotě <80 °C až do skončení destilace, dávka koncentrátu se znovu rozpustí v acetonu ((asi 1,6 kg) a filtruje se a poskytne výtěžek ve formě roztoku metoprololové báze. Stanovení metoprololové báze v roztoku se provede titrací. Výtěžek: asi 1,2 kg metoprololové báze (100¾) , asi 95 % teorie. Čistota metoprololové báze je 96
Claims (10)
1. Způsob přípravy metoprololu vyznačující se tím, že v prvním kroku reaguje p-(2-metoxyethyl)fenol a epichlorhydrin ve vodě jako rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 50 do 70 °C, přebytek epichlorhydrinu se odpaří a destilací za sníženého tlaku se potom získá 1-(2,3-epoxypropoxy)-4-(2-metoxyethyl)benzen a ve druhém krokuje reaguje získaný 1-(2,3-epoxypropoxy) -4-(2-metoxyethyl)benzen a isopropylamin v přítomnosti isopropylalkoholu za vzniku metoprololové báze.
2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že první krok se uskutečňuje v přítomnosti hydroxidu sodného.
3. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že první krok se uskutečňuje v přítomnosti hydroxidu draselného.
4. Způsob podle některého z předchozích nároků vyznačující se tím, že výsledná metoprololová báze se čistí rozpuštěním metoprololové báze v rozpouštědle, které je vybráno z toluenu, isobutylmetylketonu a butylacetátu, a extrahuje se bud’ pomocí roztoku kyseliny chlorovodíkové, nebo kyseliny sírové.
5. Metoprolol připravitelný způsobem podle některého z ·* ··*· *e nároku 1 až 4.
6. Způsob podle některého z nároku 1 až 4 vyznačující se tím, že výsledný metoprolol se konvertuje na metoprololtartát.
7. Způsob podle některého z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že výsledný metoprolol se konvertuje na metoprololsukcinát.
8. Způsob přípravy farmaceutického preparátu vyznačující se tím, že metoprolol se vyrobí způsobem podle některého z nároků 1 až 4 nebo 6 až 7, a poté se metoprolol formuluje s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
9. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že farmaceutický preparát obsahuje v ingrediencích diuretikum.
, 10. Způsob podle nároku 9 vyznačující se tím, že > diuretikem je hydrochlorthiazid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9604253A SE9604253D0 (sv) | 1996-11-20 | 1996-11-20 | New manufacturing process metoprolol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ174499A3 true CZ174499A3 (cs) | 1999-11-17 |
Family
ID=20404680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ991744A CZ174499A3 (cs) | 1996-11-20 | 1997-11-18 | Způsob přípravy metoprololu |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6252113B1 (cs) |
| EP (1) | EP0942899B1 (cs) |
| JP (1) | JP4039640B2 (cs) |
| KR (1) | KR100544560B1 (cs) |
| CN (1) | CN1128786C (cs) |
| AR (1) | AR010069A1 (cs) |
| AT (1) | ATE234273T1 (cs) |
| AU (1) | AU728270B2 (cs) |
| BR (1) | BR9713370A (cs) |
| CA (1) | CA2269941A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ174499A3 (cs) |
| DE (1) | DE69719788T2 (cs) |
| DK (1) | DK0942899T3 (cs) |
| EE (1) | EE03761B1 (cs) |
| EG (1) | EG21158A (cs) |
| ES (1) | ES2193365T3 (cs) |
| HK (1) | HK1022684A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0002445A3 (cs) |
| ID (1) | ID21505A (cs) |
| IL (1) | IL129747A (cs) |
| IN (1) | IN187175B (cs) |
| IS (1) | IS1964B (cs) |
| MY (1) | MY119303A (cs) |
| NO (1) | NO311352B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ335213A (cs) |
| PL (1) | PL191392B1 (cs) |
| PT (1) | PT942899E (cs) |
| RU (1) | RU2210565C2 (cs) |
| SA (1) | SA97180599B1 (cs) |
| SE (1) | SE9604253D0 (cs) |
| SK (1) | SK281990B6 (cs) |
| TR (1) | TR199901115T2 (cs) |
| TW (1) | TW412513B (cs) |
| UA (1) | UA66769C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998022426A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9710005B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050107635A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-05-19 | Mehra Janakraj K. | Metoprolol manufacturing process |
| US20090247642A1 (en) * | 2005-12-23 | 2009-10-01 | Carmen Arnalot Aguilar | Synthesis and preparations of metoprolol and its salts |
| US20080107726A1 (en) * | 2006-11-01 | 2008-05-08 | Pramod Kharwade | Compositions comprising beta-adrenergic receptor antagonists and diuretics |
| CN101607918B (zh) * | 2008-06-16 | 2014-02-19 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种美托洛尔的制备方法 |
| US8877930B2 (en) * | 2009-11-04 | 2014-11-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Continuous flow synthesis of amino alcohols using microreactors |
| WO2011109276A1 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Massachussets Institute Of Technology | Epoxidation catalysts |
| CN102381995B (zh) * | 2010-08-31 | 2015-04-15 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | 美托洛尔的制备方法 |
| CN102432476A (zh) * | 2010-09-29 | 2012-05-02 | 湖南康普医药研究院 | 一种规模化制备琥珀酸美托洛尔的方法 |
| CN102503843B (zh) * | 2011-10-28 | 2013-10-23 | 山东阿如拉药物研究开发有限公司 | 一种美托洛尔盐的制备方法 |
| KR101379383B1 (ko) * | 2012-03-23 | 2014-04-02 | 주식회사 알에스텍 | 고순도 ⒮―메토프롤롤의 제조방법 |
| CN103980134B (zh) * | 2014-05-30 | 2015-09-30 | 安徽省新星药物开发有限责任公司 | 一种琥珀酸s-美托洛尔的制备方法 |
| CN105820057B (zh) * | 2016-04-22 | 2017-09-29 | 上海应用技术学院 | 一种制备美多心安的方法 |
| CN106543015A (zh) * | 2016-11-07 | 2017-03-29 | 上海应用技术大学 | 一种美多心安的制备方法 |
| CN108299279B (zh) * | 2018-02-09 | 2021-03-23 | 北京梅尔森医药技术开发有限公司 | 取代芳基胺醇化合物及其制备方法和用途 |
| US10744087B2 (en) | 2018-03-22 | 2020-08-18 | Incarda Therapeutics, Inc. | Method to slow ventricular rate |
| CN111018724B (zh) * | 2019-12-27 | 2022-11-08 | 江西美晶科技有限公司 | 一种美托洛尔及其制备方法 |
| CN112645827A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-13 | 浙江普洛家园药业有限公司 | 一种连续合成美多心安及其盐的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2011584A6 (es) * | 1989-05-26 | 1990-01-16 | Esteve Quimica Sa | Procedimiento industrial para la obtencion de una ariloxipropanolamina. |
| DK0576617T3 (da) | 1991-03-18 | 1996-12-30 | Sepracor Inc | Præparat og fremgangsmåde indeholdende optisk rent (S) metoprolol |
-
1996
- 1996-11-18 NZ NZ335213A patent/NZ335213A/en unknown
- 1996-11-20 SE SE9604253A patent/SE9604253D0/xx unknown
- 1996-11-20 US US08/973,144 patent/US6252113B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-23 TW TW086115698A patent/TW412513B/zh active
- 1997-11-06 ZA ZA9710005A patent/ZA9710005B/xx unknown
- 1997-11-12 SA SA97180599A patent/SA97180599B1/ar unknown
- 1997-11-13 IN IN3275DE1997 patent/IN187175B/en unknown
- 1997-11-18 RU RU99109477/04A patent/RU2210565C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 PL PL333541A patent/PL191392B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 TR TR1999/01115T patent/TR199901115T2/xx unknown
- 1997-11-18 HU HU0002445A patent/HUP0002445A3/hu unknown
- 1997-11-18 EP EP97913641A patent/EP0942899B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-18 KR KR1019997004401A patent/KR100544560B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 SK SK564-99A patent/SK281990B6/sk unknown
- 1997-11-18 DE DE69719788T patent/DE69719788T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-18 ID IDW990343D patent/ID21505A/id unknown
- 1997-11-18 EG EG122697A patent/EG21158A/xx active
- 1997-11-18 BR BR9713370A patent/BR9713370A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-18 PT PT97913641T patent/PT942899E/pt unknown
- 1997-11-18 JP JP51107298A patent/JP4039640B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-18 ES ES97913641T patent/ES2193365T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-18 CA CA002269941A patent/CA2269941A1/en not_active Abandoned
- 1997-11-18 DK DK97913641T patent/DK0942899T3/da active
- 1997-11-18 WO PCT/SE1997/001926 patent/WO1998022426A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-11-18 EE EEP199900202A patent/EE03761B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 CN CN97199796A patent/CN1128786C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-18 AT AT97913641T patent/ATE234273T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 IL IL12974797A patent/IL129747A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 CZ CZ991744A patent/CZ174499A3/cs unknown
- 1997-11-18 AU AU50776/98A patent/AU728270B2/en not_active Ceased
- 1997-11-18 UA UA99042412A patent/UA66769C2/uk unknown
- 1997-11-19 AR ARP970105420A patent/AR010069A1/es unknown
- 1997-11-19 MY MYPI97005544A patent/MY119303A/en unknown
-
1999
- 1999-04-26 IS IS5034A patent/IS1964B/is unknown
- 1999-05-19 NO NO19992401A patent/NO311352B1/no unknown
-
2000
- 2000-03-20 HK HK00101688A patent/HK1022684A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ174499A3 (cs) | Způsob přípravy metoprololu | |
| US7227021B2 (en) | Process for preparing 1-methoxymethyl-5,5-diphenylbarbituric acid | |
| EP0129252B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Hydrochinonderivaten sowie von d-alpha-Tocopherol | |
| JPH08245588A (ja) | ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのメチル化方法 | |
| EP0931055B1 (en) | Selective alkylation of an alcohol substituted phenol compound | |
| SK29099A3 (en) | Process for the preparation of fluoxetine | |
| MXPA99004570A (en) | New manufacturing process of metoprolol | |
| US7459572B2 (en) | Process for the preparation of glycidyl derivatives | |
| US6372922B1 (en) | Process for the production of (−) 3,4-divanillyl tetrahydrofuran | |
| US20240092743A1 (en) | Methods of making delmopinol and salts thereof | |
| EP1533307B1 (en) | Process for producing tetrahydropyran-4-ol, intermediate therefor, and process for producing the same | |
| JPS59176274A (ja) | α−トコフエロ−ルの製法 | |
| EP0925290B1 (en) | Process for the selective alkylation of epoxy-alcohols | |
| EP0579096B1 (en) | A process for the preparation of 5-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydro- carbostyryl. | |
| EP1044960B1 (en) | Process for the preparation of 1,1,1-trifluoro-2-aminoalkanes | |
| JP2020117468A (ja) | １４−ブロモアンスラサイクリンの製造方法 | |
| JPS62286977A (ja) | アゾ−ル誘導体類の製造方法 | |
| KR20030055304A (ko) | 보호된 1-(1-아미노알킬)-옥시란의 제조 방법 | |
| EP0138575A2 (en) | Process for the preparation of 2,3-cis-1,2,3,4-tetrahydro-5-[(2-hydroxy-3-tert.butylamino)propoxy]-2,3-naphthalenediol and new intermediate for use therein | |
| KR20020095422A (ko) | 알부틴 유도체의 제조방법 | |
| JPS5877873A (ja) | エポキシ化合物およびその製法 | |
| EP1245570A1 (en) | Process for the production of (-) 3,4 divanillyl tetrahydrofuran |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |