PL191392B1 - Sposób wytwarzania 1-(izopropyloamino)-3-[p-(2-metoksyetylo)fenoksy]-2-propanolu - Google Patents
Sposób wytwarzania 1-(izopropyloamino)-3-[p-(2-metoksyetylo)fenoksy]-2-propanoluInfo
- Publication number
- PL191392B1 PL191392B1 PL333541A PL33354197A PL191392B1 PL 191392 B1 PL191392 B1 PL 191392B1 PL 333541 A PL333541 A PL 333541A PL 33354197 A PL33354197 A PL 33354197A PL 191392 B1 PL191392 B1 PL 191392B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methoxyethyl
- epichlorohydrin
- isopropylamino
- phenoxy
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- FAYGEALAEQKPDI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethyl)phenol Chemical compound COCCC1=CC=C(O)C=C1 FAYGEALAEQKPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- UEOWFGJMGUIGHC-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]methyl]oxirane Chemical compound C1=CC(CCOC)=CC=C1OCC1OC1 UEOWFGJMGUIGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- -1 2,3-epoxypropoxy Chemical group 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid methyl ester Natural products CCCCCC(=O)OC NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BSILSXIRKVLUHB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethyl)-5-propoxy-7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-1(6),2,4-triene Chemical compound C1=C(CCOC)C(OCCC)=C2OC2=C1 BSILSXIRKVLUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYBKAVYJFQWSFS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethyl)phenol;2-[[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]methyl]oxirane Chemical compound COCCC1=CC=C(O)C=C1.C1=CC(CCOC)=CC=C1OCC1OC1 WYBKAVYJFQWSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/04—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reaction of ammonia or amines with olefin oxides or halohydrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Abstract
1. Sposób wytwarzania 1-(izopropyloamino)-3-[p-(2-metoksyetylo)fenoksy]-2-propanolu, znamienny tym, ze w pierwszym etapie p-(2-metoksyetylo)fenol poddaje sie reakcji z epichlorohy- dryna w wodzie jako rozpuszczalniku, w obecnosci wodorotlenku sodu lub wodorotlenku potasu, w temperaturze 50 - 70°C, odparowuje sie nadmiar epichlorohydryny, oddestylowuje sie 2-8% przedgonu, po czym prowadzi sie destylacje glównej frakcji otrzymanego 1-(2,3-epoksypropoksy)- -4-(2-metoksyetylo)benzenu pod zmniejszonym cisnieniem, a w drugim etapie otrzymany 1-(2,3- -epoksypropoksy)-4-(2-metoksyetylo)benzen poddaje sie reakcji z izopropyloamina w obecnosci alkoholu izopropylowego, z wytworzeniem 1-(izopropyloamino)-3-[p-(2-metoksyetylo)fenoksy]-2- -propanolu w postaci zasady. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1-(izopropyloamino)-3-[p-(2-metoksyetylo)fenoksy]-2-propanolu drogą reakcji p-(2-metoksyetylo)fenolu z epichlorohydryną, a następnie reakcji otrzymanego 1-(2,3-epoksypropoksy)-4-(2-metoksyetylo)benzenu z izopropyloaminą.
W Chemical Abstracts, vol. 112 (1990), abstrakt nr 197820, ujawniono reakcję p-(2-metoksyetylo)fenolu z epichlorohydryną w układzie dwufazowym woda/rozpuszczalnik organiczny.
W szwedzkich opisach patentowych nr 354851 i 368004 ujawniono reakcję p-(2-metoksyetylo)fenolu z epichlorohydryną, przy czym epichlorohydrynę stosuje się nie tylko jako związek biorący udział w reakcji, ale również jako rozpuszczalnik.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że 1-(izopropyloamino)-3-[p-(2-metoksyetylo)fenoksy]-2-propanol można wytwarzać w sposób szybki i przyjazny dla środowiska oraz z dobrą wydajnością i wysoką czystością przy użyciu znanych reagentów, jednak bez użycia rozpuszczalników organicznych w pierwszym etapie procesu.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania 1-(izopropyloamino)-3-[p-(2-metoksyetylo)fenoksy]-2-propanolu polega na tym, że w pierwszym etapie p-(2-metoksyetylo)fenol poddaje się reakcji z epichlorohydryną w wodzie jako rozpuszczalniku, w obecności wodorotlenku sodu lub wodorotlenku potasu, w temperaturze 50 - 70°C, odparowuje się nadmiar epichlorohydryny, oddestylowuje się 2-8% przedgonu, po czym prowadzi się destylację głównej frakcji otrzymanego 1-(2,3-epoksypropoksy)-4-(2-metoksyetylo)benzenu pod zmniejszonym ciśnieniem, a w drugim etapie otrzymany 1-(2,3-epoksypropoksy)-4-(2-metoksyetylo)benzen poddaje się reakcji z izopropyloaminą w obecności alkoholu izopropylowego z wytworzeniem 1-(izopropyloamino)-3-[p-(2-metoksyetylo)fenoksy]-2-propanolu w postaci zasady.
Korzystnie wodorotlenek sodu lub potasu dodaje się do mieszaniny p-(2-metoksyetylo)fenolu i epichlorohydryny w wodzie w temperaturze 50 - 70°C.
Korzystnie wodorotlenek sodu lub potasu dodaje się w ciągu 3 godzin.
Korzystnie otrzymany 1-(izopropyloamino)-3-[p-(2-metoksyetylo)fenoksy]-2-propanol w postaci zasady oczyszcza się przez rozpuszczenie w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej toluen, keton izobutylowo-metylowy i octan butylu, a następnie ekstrakcję roztworem kwasu solnego lub kwasu siarkowego.
Otrzymany 1-(izopropyloamino)-3-[p-(2-metoksyetylo)fenoksy]-2-propanol można przeprowadzać w jego sole, korzystnie w winian lub bursztynian.
Różnica pomiędzy znanym sposobem a nowym sposobem według wynalazku polega na tym, że w nowym sposobie nie stosuje się żadnych innych rozpuszczalników oprócz wody w reakcji p-(2-metoksyetylo)fenolu z epichlorohydryną. Zarówno z punktu widzenia ochrony środowiska, jak i mając na względzie środowisko pracy znaczącą zaletę stanowi to, że można zastąpić rozpuszczalnik organiczny, którego zastosowanie niesie za sobą ryzyko, nieszkodliwym rozpuszczalnikiem jakim jest woda.
Sposób według wynalazku zilustrowano schematem reakcji przedstawionym poniżej.
PL 191 392 B1
P r z y k ł a d o g ó l n y
Reakcję p-(2-metoksyetylo)fenolu (A) z epichlorohydryną (B, 1,4 - 2,0 równoważnika) prowadzi się w wodzie, której ilość wynosi co najmniej 1,5 kg, korzystniej około 2 kg/kg fenolu, podczas dodawania roztworu wodorotlenku sodu (lub potasu), (1,3 - 1,7 równoważnika), z wytworzeniem 1-(2,3-epoksypropoksy)-4-(2-metoksyetylo)benzenu (p-metoksyetyloepoksypropoksybenzenu), zwanego metoprololem. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze 50 - 70°C.
Dwie fazy rozdziela się, a p-metoksyetyloepoksypropoksybenzen wyodrębnia się drogą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem. Nadmiar epichlorohydryny odparowuje się, a epoksyd poddaje się destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem produktu o czystości około 96 - 98%. Przed destylacją głównej frakcji epoksydu oddestylowuje się przedgon (2 - 8%, korzystnie 4 - 6%). Wyodrębnianie epoksydu drogą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem jest ważną operacją w tym procesie, niezbędną ze względu na jakość produktu końcowego.
Epoksyd poddaje się reakcji z izopropyloaminą, korzystnie w alkoholu izopropylowym, z wytworzeniem metoprololu w postaci zasady. Ilość izopropyloaminy w reakcji z epoksydem wynosi co najmniej 1 równoważnik, korzystniej 3-6 równoważników. Mieszaninę reakcyjną następnie poddaje się obróbce w celu usunięcia nadmiaru izopropyloaminy.
Alternatywnie reakcję aminowania izopropyloaminą prowadzi się w układzie pod ciśnieniowym bez alkoholu izopropylowego, w 70 ± 10°C, pod ciśnieniem 275 - 315 kPa.
Otrzymany metoprolol rozpuszcza się w toluenie, ketonie izobutylowo-metylowym lub octanie butylu i prowadzi się ekstrakcję rozcieńczonym kwasem solnym lub kwasem siarkowym, korzystnie
PL 191 392 B1 przy pH 4 - 6. Fazy rozdziela się, a do fazy wodnej dodaje się wybrany rozpuszczalnik z roztworem wodorotlenku sodu lub potasu do uzyskania pH 11 - 13. Dwie fazy rozdziela się i fazę organiczną odparowuje się pod próżnią, a oleistą pozostałość, metoprolol w postaci zasady, rozpuszcza się w acetonie. Oczyszczony metoprolol w postaci zasady otrzymuje się znanymi sposobami.
P r z y k ł a d
1-(2,3-Epoksypropoksy)-4-(2-metoksyetylo)benzen p-(2-Metoksyetylo)fenol (A, około 6,6 mola), epichlorohydrynę (B, 1,45 równoważnika) i wodę (około 2 kg) połączono i mieszaninę ogrzano do około 50oC. W ciągu 3 godzin dodano roztwór wodorotlenku sodu (50%; 1,4 równoważnika), przy czym podczas dodawania podwyższano temperaturę do osiągnięcia około 60°C. W tym czasie powstał związek tytułowy.
Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 1 godzinę w około 60°C, a następnie ochłodzono do około 50°C, fazy rozdzielono i produkt przemyto wodą.
Pozostałość poddano destylacji w temperaturze co najwyżej 190oC pod ciśnieniem co najwyżej 2,67 Pa i zebrano destylat. Otrzymano związek tytułowy z wydajnością odpowiadającą 80% wartości teoretycznej, o czystości 98% według analizy metodą GC.
Metoprolol w postaci zasady
1-(2,3-Epoksypropoksy)-4-(2-metoksyetylo)benzen (1 kg, 4,8 mola), alkohol izopropylowy (około 0,9 kg) i izopropyloaminę (0,8 - 1,7 kg, 3-6 równoważników) zmieszano i poddawano reakcji w ciągu 2-5 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. W tym czasie powstał metoprolol w postaci zasady.
Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono pod ciśnieniem atmosferycznym, aż temperatura wewnętrzna osiągnęła około 100oC. Następnie do mieszaniny dodano wody i całość poddawano destylacji pod próżnią, aż temperatura wewnętrzna osiągnęła około 100°C, z wytworzeniem stężonego roztworu.
Otrzymany stężony roztwór rozcieńczono ketonem izobutylowo-metylowym (około 0,6 kg) i wodą (około 2,2 kg), a następnie dodano stężonego kwasu siarkowego do uzyskania pH 4 - 6.
Po rozdzieleniu, do warstwy wody dodano ketonu izobutylowo-metylowego (około 1 kg) i stężonego roztworu wodorotlenku sodu do uzyskania pH 13.
Warstwę organiczną zatężono pod próżnią w temperaturze co najwyżej 80°C do ustania destylacji, a zatężoną porcję rozpuszczono w acetonie (około 1,6 kg) i roztwór przesączono, w wyniku czego otrzymano roztwór metoprololu w postaci zasady. Zawartość metoprololu w postaci zasady w roztworze oznaczono drogą miareczkowania.
Wydajność: około 1,2 kg metoprololu w postaci zasady (100%), około 90% wydajności teoretycznej. Czystość metoprololu w postaci zasady wynosiła 96%.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania 1-(izopropyloamino)-3-[p-(2-metoksyetylo)fenoksy]-2-propanolu, znamienny tym, że w pierwszym etapie p-(2-metoksyetylo)fenol poddaje się reakcji z epichlorohydryną w wodzie jako rozpuszczalniku, w obecności wodorotlenku sodu lub wodorotlenku potasu, w temperaturze 50 - 70°C, odparowuje się nadmiar epichlorohydryny, oddestylowuje się 2-8% przedgonu, po czym prowadzi się destylację głównej frakcji otrzymanego 1-(2,3-epoksypropoksy)-4-(2-metoksyetylo)benzenu pod zmniejszonym ciśnieniem, a w drugim etapie otrzymany 1-(2,3-epoksypropoksy)-4-(2-metoksyetylo)benzen poddaje się reakcji z izopropyloaminą w obecności alkoholu izopropylowego, z wytworzeniem 1-(izopropyloamino)-3-[p-(2-metoksyetylo)fenoksy]-2-propanolu w postaci zasady.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wodorotlenek sodu lub potasu dodaje się do mieszaniny p-(2-metoksyetylo)fenolu i epichlorohydryny w wodzie w temperaturze 50 - 70°C.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że wodorotlenek sodu lub potasu dodaje się w cią gu 3 godzin.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że otrzymany 1-(izopropyloamino)-3-[p-(2-metoksyetylo)fenoksy]-2-propanol w postaci zasady oczyszcza się przez rozpuszczenie w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej toluen, keton izobutylowo-metylowy i octan butylu, a następnie ekstrakcję roztworem kwasu solnego lub kwasu siarkowego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9604253A SE9604253D0 (sv) | 1996-11-20 | 1996-11-20 | New manufacturing process metoprolol |
| PCT/SE1997/001926 WO1998022426A1 (en) | 1996-11-20 | 1997-11-18 | New manufacturing process of metoprolol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL191392B1 true PL191392B1 (pl) | 2006-05-31 |
Family
ID=20404680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL333541A PL191392B1 (pl) | 1996-11-20 | 1997-11-18 | Sposób wytwarzania 1-(izopropyloamino)-3-[p-(2-metoksyetylo)fenoksy]-2-propanolu |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6252113B1 (pl) |
| EP (1) | EP0942899B1 (pl) |
| JP (1) | JP4039640B2 (pl) |
| KR (1) | KR100544560B1 (pl) |
| CN (1) | CN1128786C (pl) |
| AR (1) | AR010069A1 (pl) |
| AT (1) | ATE234273T1 (pl) |
| AU (1) | AU728270B2 (pl) |
| BR (1) | BR9713370A (pl) |
| CA (1) | CA2269941A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ174499A3 (pl) |
| DE (1) | DE69719788T2 (pl) |
| DK (1) | DK0942899T3 (pl) |
| EE (1) | EE03761B1 (pl) |
| EG (1) | EG21158A (pl) |
| ES (1) | ES2193365T3 (pl) |
| HK (1) | HK1022684A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0002445A3 (pl) |
| ID (1) | ID21505A (pl) |
| IL (1) | IL129747A (pl) |
| IN (1) | IN187175B (pl) |
| IS (1) | IS1964B (pl) |
| MY (1) | MY119303A (pl) |
| NO (1) | NO311352B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ335213A (pl) |
| PL (1) | PL191392B1 (pl) |
| PT (1) | PT942899E (pl) |
| RU (1) | RU2210565C2 (pl) |
| SA (1) | SA97180599B1 (pl) |
| SE (1) | SE9604253D0 (pl) |
| SK (1) | SK281990B6 (pl) |
| TR (1) | TR199901115T2 (pl) |
| TW (1) | TW412513B (pl) |
| UA (1) | UA66769C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998022426A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9710005B (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050107635A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-05-19 | Mehra Janakraj K. | Metoprolol manufacturing process |
| US20090247642A1 (en) * | 2005-12-23 | 2009-10-01 | Carmen Arnalot Aguilar | Synthesis and preparations of metoprolol and its salts |
| US20080107726A1 (en) * | 2006-11-01 | 2008-05-08 | Pramod Kharwade | Compositions comprising beta-adrenergic receptor antagonists and diuretics |
| CN101607918B (zh) * | 2008-06-16 | 2014-02-19 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种美托洛尔的制备方法 |
| US8877930B2 (en) * | 2009-11-04 | 2014-11-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Continuous flow synthesis of amino alcohols using microreactors |
| WO2011109276A1 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Massachussets Institute Of Technology | Epoxidation catalysts |
| CN102381995B (zh) * | 2010-08-31 | 2015-04-15 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | 美托洛尔的制备方法 |
| CN102432476A (zh) * | 2010-09-29 | 2012-05-02 | 湖南康普医药研究院 | 一种规模化制备琥珀酸美托洛尔的方法 |
| CN102503843B (zh) * | 2011-10-28 | 2013-10-23 | 山东阿如拉药物研究开发有限公司 | 一种美托洛尔盐的制备方法 |
| KR101379383B1 (ko) * | 2012-03-23 | 2014-04-02 | 주식회사 알에스텍 | 고순도 ⒮―메토프롤롤의 제조방법 |
| CN103980134B (zh) * | 2014-05-30 | 2015-09-30 | 安徽省新星药物开发有限责任公司 | 一种琥珀酸s-美托洛尔的制备方法 |
| CN105820057B (zh) * | 2016-04-22 | 2017-09-29 | 上海应用技术学院 | 一种制备美多心安的方法 |
| CN106543015A (zh) * | 2016-11-07 | 2017-03-29 | 上海应用技术大学 | 一种美多心安的制备方法 |
| CN108299279B (zh) * | 2018-02-09 | 2021-03-23 | 北京梅尔森医药技术开发有限公司 | 取代芳基胺醇化合物及其制备方法和用途 |
| US10744087B2 (en) | 2018-03-22 | 2020-08-18 | Incarda Therapeutics, Inc. | Method to slow ventricular rate |
| CN111018724B (zh) * | 2019-12-27 | 2022-11-08 | 江西美晶科技有限公司 | 一种美托洛尔及其制备方法 |
| CN112645827A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-13 | 浙江普洛家园药业有限公司 | 一种连续合成美多心安及其盐的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2011584A6 (es) * | 1989-05-26 | 1990-01-16 | Esteve Quimica Sa | Procedimiento industrial para la obtencion de una ariloxipropanolamina. |
| DK0576617T3 (da) | 1991-03-18 | 1996-12-30 | Sepracor Inc | Præparat og fremgangsmåde indeholdende optisk rent (S) metoprolol |
-
1996
- 1996-11-18 NZ NZ335213A patent/NZ335213A/en unknown
- 1996-11-20 SE SE9604253A patent/SE9604253D0/xx unknown
- 1996-11-20 US US08/973,144 patent/US6252113B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-23 TW TW086115698A patent/TW412513B/zh active
- 1997-11-06 ZA ZA9710005A patent/ZA9710005B/xx unknown
- 1997-11-12 SA SA97180599A patent/SA97180599B1/ar unknown
- 1997-11-13 IN IN3275DE1997 patent/IN187175B/en unknown
- 1997-11-18 RU RU99109477/04A patent/RU2210565C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 PL PL333541A patent/PL191392B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 TR TR1999/01115T patent/TR199901115T2/xx unknown
- 1997-11-18 HU HU0002445A patent/HUP0002445A3/hu unknown
- 1997-11-18 EP EP97913641A patent/EP0942899B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-18 KR KR1019997004401A patent/KR100544560B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 SK SK564-99A patent/SK281990B6/sk unknown
- 1997-11-18 DE DE69719788T patent/DE69719788T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-18 ID IDW990343D patent/ID21505A/id unknown
- 1997-11-18 EG EG122697A patent/EG21158A/xx active
- 1997-11-18 BR BR9713370A patent/BR9713370A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-18 PT PT97913641T patent/PT942899E/pt unknown
- 1997-11-18 JP JP51107298A patent/JP4039640B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-18 ES ES97913641T patent/ES2193365T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-18 CA CA002269941A patent/CA2269941A1/en not_active Abandoned
- 1997-11-18 DK DK97913641T patent/DK0942899T3/da active
- 1997-11-18 WO PCT/SE1997/001926 patent/WO1998022426A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-11-18 EE EEP199900202A patent/EE03761B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 CN CN97199796A patent/CN1128786C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-18 AT AT97913641T patent/ATE234273T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 IL IL12974797A patent/IL129747A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 CZ CZ991744A patent/CZ174499A3/cs unknown
- 1997-11-18 AU AU50776/98A patent/AU728270B2/en not_active Ceased
- 1997-11-18 UA UA99042412A patent/UA66769C2/uk unknown
- 1997-11-19 AR ARP970105420A patent/AR010069A1/es unknown
- 1997-11-19 MY MYPI97005544A patent/MY119303A/en unknown
-
1999
- 1999-04-26 IS IS5034A patent/IS1964B/is unknown
- 1999-05-19 NO NO19992401A patent/NO311352B1/no unknown
-
2000
- 2000-03-20 HK HK00101688A patent/HK1022684A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191392B1 (pl) | Sposób wytwarzania 1-(izopropyloamino)-3-[p-(2-metoksyetylo)fenoksy]-2-propanolu | |
| US2248635A (en) | Treatment of halogenated polyhydric alcohols | |
| US8188285B2 (en) | Purification process of Montelukast and its amine salts | |
| JP2009531353A (ja) | クルクミンの合成 | |
| US4659846A (en) | Preparation of 2,5-diloweralkyl-1.4:3,6-dianhydrosorbitols | |
| EP0129252B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Hydrochinonderivaten sowie von d-alpha-Tocopherol | |
| KR100384982B1 (ko) | 모두트랜스형폴리프렌올의제조방법 | |
| US4824972A (en) | Hydroquinone derivatives | |
| EP0006355B1 (en) | Mixed anhydride steroid intermediate and process for preparing steroid intermediates | |
| JPH08245588A (ja) | ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オンのメチル化方法 | |
| EP0005094B1 (fr) | Procédé de préparation de tris-(polyoxaalkyl)-amines | |
| MXPA99004570A (en) | New manufacturing process of metoprolol | |
| JP2004315535A (ja) | ヘキサヒドロピリダジン−３−カルボン酸誘導体の調製方法 | |
| EP1319646B1 (en) | Process for preparation of 3,5-bisalkylphenols | |
| EP1044960B1 (en) | Process for the preparation of 1,1,1-trifluoro-2-aminoalkanes | |
| FR2494696A1 (fr) | Nouveau procede de preparation de steroides 3-amines et leurs sels | |
| GB2153826A (en) | Unsaturated carboxylic acid | |
| JPH0456029B2 (pl) | ||
| HU226683B1 (en) | Intermediat product of fluoxetine and process for its production | |
| EP0088383A1 (en) | Process for preparing the compound 1-methoxy-6-chloro-hexyne-2 | |
| JPH05178868A (ja) | 置換ベンジルホスホン酸エステルの製造方法 | |
| GB2042537A (en) | Manufacture of 1-(1-naphthoxy) 3-isopropylamino-2-propanol | |
| JPS63216859A (ja) | イソプロピリデンアミノ−オキシエチルプロピオン酸エステルの製造方法 | |
| JPS6128660B2 (pl) | ||
| JPH0216740B2 (pl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20061118 |