JP3067807B2 - ４−フェニルアミノチアゾール誘導体、その製造方法、および該誘導体を含有してなる医薬組成物 - Google Patents

４−フェニルアミノチアゾール誘導体、その製造方法、および該誘導体を含有してなる医薬組成物

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    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の課題は、新規置換分枝鎖状アミノチアゾール
およびその製造方法である。これらの新規置換化合物
は、一般に、CRF（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）に
関するアンタゴニスト活性を有し、したがって、医薬組
成物の活性成分を構成することができる。
副腎皮質刺激ホルモン放出因子（CRF）は、41個のア
ミノ酸の配列がVale W.ら,in 1981（Science,1981,213,
1394−1397）によって特徴付けられたペプチドである。
CRFは、視床下部下垂体副腎軸の調節（副腎皮質刺激ホ
ルモン:ACTHの放出）およびその病状ならびにそれによ
り生じる鬱病症候群に関係する主要内因性因子である。
CRFは、また、β−エンドロフィン、β−リポトロピン
およびコルチコステロンの分泌を生ずる。
したがって、CRFは、副腎皮質刺激ホルモン（ACT
H）、および、より一般的にはプロオピオメラノコルチ
ン（POMC）から誘導されたペプチドの分泌の生理学的調
節剤である。CRFは、視床下部に位置するが、中枢神経
系（辺縁野（limbic area））にも広範囲に分布されて
おり、該中枢神経系では、視床下部下垂体副腎軸に対す
るその効果に関係なく神経伝達物質および／または神経
修飾物質の役割を果たす。
多くの動物実験は、CRFの中枢投与が、一般に行動の
変化などの様々な不安誘発効果：例えば、ラットにおけ
る新奇恐怖症、性的感受性の低下および摂食量の減少な
らびに徐波睡眠を生じることを示した。CRFの脳室内注
射は、また、しばしば不安の状態を有する動物に関連す
る青斑のノルアドレナリン作動性ニューロンの興奮を増
加させる。ラットにおいて、CRFの中枢または末梢投与
は、胃ダイピング、腸循環時間、排便および酸分泌の変
化ならびに緊張効果を生じる。これらの効果におけるCR
Fの特異的な掛かり合いは、ペプチドアンタゴニスト、
α−ヘリカルCRF（９−41）（ah−CRF）、または特異的
抗体（Rivier J.らScience,1984,224,889−891）の使用
によって示され、これは、ストレスに関する内分泌障害
および行動障害の発生におけるこのペプチドの役割を確
認することができる。
実際、これらの実験は、CRFが、神経内分泌レベル、
内臓レベルおよび行動レベルで、同時に、生理学的、心
理的または免疫学的ストレスの間に観察された複雑な応
答の統合においてヒトにおいて重要な役割を果たすこと
を示す（Morley J.E.ら,Endocrine Review,1987,8,3,25
6−287;Smith M.A.ら,Horm.Res.,1989,31,66−71）。さ
らに、臨床データは、ストレスの症状により生じる多く
の障害においてCRFの有効な掛かり合いのために影響す
る（Gulley L.R.ら,J.Clin.Psychiatry,1993,54,1,（su
ppl.）,16−19）、例えば： − ヒトにおけるCRF試験（静脈内投与）の存在は、鬱
病患者におけるACTH応答の変化を示すことができた（Br
eier A.ら,Am.J.Psychiatry,1987,144,1419−1425）。
− ある種の症状における内因性CRF分泌過多、例えば
アルツハイマー病タイプの痴呆症によって衰えさせられ
たかまたは該痴呆症に冒されている非薬物治療患者にお
ける頭脊柱液中の高レベルのCRF（Nemeroff C.B.ら,Sci
ence 1984,226,4680,1342−1343;Regul.Pept.,1989,25,
123−130）または自殺者の皮質における低下した密度の
CRFレセプタ（Nemeroff C.B.ら,Arch.Gen.Psychiatry,1
988,45,577−579）の発見。
− CRF依存性ニューロンの機能不全は、アルツハイマ
ー病およびパーキンソン病、ハンティングトン舞踏病お
よび筋萎縮性側索硬化症の重篤な症状において示唆され
る（De Souza E.B.,Hospital Practive,1988,23,59）。
多くの動物種におけるCRFの中枢投与は、ストレス状
態のヒトにおいて得られるものと同様の行動効果を生じ
る。それらが経時的に繰り返されると、これらの効果
は、種々の病状：疲労症候群、高血圧症、心臓障害、胃
ダンピングおよび排便の変化（大腸炎、過敏性腸症候
群）、酸分泌の変化、高血糖症、延長成長、食欲不振、
新奇恐怖症、生殖障害、免疫抑制（炎症性障害、多重感
染および癌）および様々な神経精神医学的障害（鬱病、
神経性食欲不振および不安）を生じることができる。
参照ペプチドアンタゴニスト、ah−CRFの脳室内経路
を介する注射は、外因性CRFの投与または自体により内
因性CRFのレベルの増加を誘発することが可能なストレ
ス誘発因子（エーテル、抑制、電気ショック、エタノー
ル禁断症状または手術）の使用によって得られる効果を
防止する。これらの結果は、CRFに構造的に関係し、ah
−CRFに関する作用の延期期間を有する多くのアンタゴ
ニスト分子の研究によって確認される（Rivier J.ら,J.
Med,Chem.,1993,36,2851−2859;Menzaghi F.ら,J.Pharm
acol.Exp.Ther.,1994,269,2,564−572;Hernansez J.F.
ら,J.Med.Chem.,1993,36,2860−2867）。さらに、予備
研究は、三環式抗鬱薬がCRFのレベルおよび脳中のCRFレ
セプタの数を調節することができたことを示した（Grig
oriadis D.E.ら,Neuropsychopharmacology,1989,2,53−
60）。同様に、ベンゾジアゼピン抗不安薬は、これらの
物質の作用機序が完全に解明されずに、CRFの効果を逆
転することが可能である（Britton K.T.ら,Psychopharm
acology,1988,94,306）。これらの結果は、必要な場
合、成長がCRFレセプタに対する非ペプチドアンタゴニ
スト分子のために必要とすることを確認する。
免疫抑制、生殖障害および糖尿病の発生である慢性ス
トレスの症状の３つの起こり得る結果を指摘するのも重
要である。
多数の置換２−アミノチアゾールがすでに知られてい
る。特許出願公開EP 462,264には、２位の第三級アミン
が２つの置換基（ここで、各々少なくとも１つのヘテロ
原子を有しており、一方の置換基が置換アミンである）
を含有している置換２−アミノチアゾールが開示されて
いる。これらの化合物は、PAF−acetherのアンタゴニス
トであり、喘息、いくつかのアレルギー性または炎症性
症状、心臓血管疾患、高血圧症および種々の腎臓病の治
療に、または避妊薬として適用される。出願公開GB 2,0
22,285には、免疫応答に対する調節活性を有し、かつ、
抗炎症特性を有する化合物が開示されている。それら
は、第二級アミン基によって２位で置換されている置換
チアゾールである。
いくつかの複素環式置換２−アシルアミノチアゾール
は、特許出願公開EP 432,040に開示されていた。これら
の化合物は、コレシストキニンおよびガストリンのアン
タゴニストである。抗炎症特性を有する置換２−アミノ
−4,5−ジフェニルチアゾールもまた知られている（特
許出願公開JP−01 74 475）。置換2,2−ジアリールクロ
メノチアゾールの製造における合成中間体として有用で
ある置換２−アミノ−４−（４−ヒドロキシフェニル）
チアゾールもまた知られている（特許出願公開EP 205,0
69）。置換２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）チ
アゾールはまた、J.Chem.Soc.Perkin,Trans 1,1984,2,1
47−153およびJ.Chem.Soc.Perkin,Trans 1,1983,2,341
−347に開示されている。
特許出願公開EP 283,390には、他の置換チアゾールの
うち、式： で示される置換２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−ピリジルアル
キルアミノ）チアゾールが開示されている。
２位のアミンが非分枝鎖状ピリジルアルキル基によっ
て置換されているこれらの置換化合物は、特に、中枢コ
リン作動性伝達を刺激する活性を有する。したがって、
それらは、ムスカリン様レセプタに対するアンタゴニス
トとして用いられ、記憶障害および老人性痴呆の治療に
適用される。
２位のアミンが分枝鎖状アルキルまたはアラルキル置
換基を有する第三級アミンである置換２−アミノチアゾ
ールは、CRFレセプタに対する親和性を有するとしてEP
576,350に開示されていた。
特許US 5,063,245には、in vitroでマイクロモルの効
力を有するCRFアンタゴニストが開示されている。次い
で、非ペプチド分子に関する多くの特許出願が公開され
た。例えば、出願公開WO 94/13643、WO 94/13644、WO 9
4/13661、WO 94/13676、WO 94/13677、WO 94/10333、WO
95/00640、WO 95/10506、WO 95/13372、WO 95/33727、
WO 95/33750、WO 95/34563またはEP 691 128。
本発明の課題であるいくつかの置換分枝鎖状アミノチ
アゾールがCRFに対して特異的であるレセプタに関して
優れた親和性を有することが見いだされた。さらにま
た、それらの構造を考慮すると、これらの分子は、一般
に治療に用いられる溶媒または溶液中における良好な分
散性および／または溶解性を有しており、改良された薬
理活性を提供し、経口および非経口医薬投与形態の容易
な調製を可能にする。
本発明の課題は、式： ［式中、 R1およびR2は、同一または異なっており、各々独立し
て、ハロゲン原子；（C1−C5）ヒドロキシアルキル基；
（C1−C5）アルキル；（C7−C10）アラルキル；（C1−C
5）アルコキシ；トリフルオロメチル；ニトロ；ニトリ
ル；−SR基（ここで、Ｒは、水素、（C1−C5）アルキル
基または（C7−C10）アラルキル基を表す）；−Ｓ−CO
−Ｒ基（ここで、Ｒは、（C1−C5）アルキル基またはア
ラルキル基（ここで、アリール部分は、（C6−C8）であ
り、アルキル部分は、（C1−C4）である）；−COOR′基
（ここで、Ｒ′は、水素または（C1−C5）アルキルを表
す）；−CONR′Ｒ″基（ここで、Ｒ′およびＲ″は、
Ｒ′について前記した定義と同じである）；−NR′Ｒ″
基（ここで、Ｒ′およびＲ″は、Ｒ′について前記した
定義と同じである）；−CONRaRbまたは−NRaRb基（ここ
で、RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一
緒になって５員〜７員の複素環を形成する）；または−
NHCO−NR′Ｒ″基（ここで、Ｒ′およびＲ″は、Ｒ′に
ついて前記した定義と同じである）を表し； R3は、水素を表すか、または、R1およびR2について前
記した定義と同じであり； R4は、水素原子；（C1−C5）アルキル；ハロゲン；ヒ
ドロキシメチル基；またはホルミル基を表し； R5は、（C1−C5）アルキル；（C3−C7）シクロアルキ
ル基；シクロアルキルアルキル基（ここで、シクロアル
キルは、（C3−C7）であり、アルキルは、（C1−C5）で
ある）；または炭素原子５〜６個を含有するアルケニル
を表し； ｎは、０または１を表し； R6は、（C1−C5）アルキル；アルコキシアルキル（こ
こで、アルキルは、（C1−C5）である）；（C3−C7）シ
クロアルキル；シクロアルキルアルキル基（ここで、シ
クロアルキルは、（C3−C7）であり、アルキルは、（C1
−C5）である）；シクロアルキルオキシアルキル基（こ
こで、シクロアルキルは、（C3−C7）であり、アルキル
は、（C1−C4）である）；ヒドロキシアルキルオキシア
ルキル基（ここで、アルキルは、（C2−C10）であ
る）；またはアルコキシアルキルオキシアルキル基（こ
こで、アルキルは、（C3−C12）である）を表し； Ｚは、所望により置換されていてもよい二環式または
三環式芳香族またはヘテロ芳香族基を表す］ で示される化合物；それらの立体異性体および／または
それらの付加塩である。
二環式または三環式の芳香族またはヘテロ芳香族基
は、特に、（C10−C14）の二環式もしくは三環式アリー
ル基、またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜５個の
ヘテロ原子を含有してなる（C5−C13）の二環式もしく
は三環式ヘテロアリール基を意味すると解される；かか
る基は、好ましくは、ナフタレン、キノリン、イソキノ
リン、キノキサリンキナゾリン、シンノリン、フタルア
ジン、1,5−ナフチリジン、1,7−ナフチリジン、インド
ール、イソインドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラ
ン、ベンゾイミダゾール、インダン、インダゾール、キ
ノリジン、ピリドピリミジン、ピロロピリミジンまたは
ピラゾロピリミジンから選択される；該基は、所望によ
り置換されることができる。
Ｚ基の置換基は、好ましくは、ハロゲン、（C1−C3）
アルキル、（C1−C3）アルコキシ、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、−NRdRe（ここで、RdおよびReは、独立し
て、水素または（C1−C3）アルキルを表す）、アルコキ
シカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、モルホリ
ノカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、
ジアルキルアミノカルボニルアルキルまたはアルコキシ
アルコキシ（ここで、アルキルは、（C1−C3）である）
から選択される。
本明細書では、アルキル基またはアルコキシ基は、直
鎖状または分枝鎖状である。
本発明の好都合な化合物は、Ｚがナフチル基、または
キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、
インドリルまたはインダゾリルから選択されるヘテロ芳
香族基を表し、該基が所望により置換されていてもよ
く、R1、R2、R3、R4、R5、ｎおよびR6が（Ｉ）について
の定義と同じである化合物、それらの立体異性体のうち
の１つおよび／またはそれらの塩のうち１つである。
好ましくは、R3が水素を表し、R4がメチルを表し、R5
がプロピルを表し、ｎが０であり、R1、R2およびＺが
（Ｉ）についての定義と同じである化合物、それらの立
体異性体のうちの１つおよび／またはそれらの塩のうち
の１つが挙げられる。
特に好ましくは、R3が水素を表し、R4がメチルを表
し、R5がプロピルを表し、ｎが１であり、R6がシクロプ
ロピルを表し、R1、R2およびＺが（Ｉ）についての定義
と同じである化合物、それらの立体異性体のうちの１つ
および／またはそれらの塩のうちの１つが挙げられる。
特に好ましくは、R3が水素を表し、R4がメチルを表
し、R5がプロピルを表し、ｎが１であり、R6がメトキシ
メチル基を表し、R1、R2およびＺが（Ｉ）についての定
義と同じである化合物、それらの立体異性体のうちの１
つおよび／またはそれらの塩のうちの１つが挙げられ
る。
さらに特に好ましくは、R3が水素を表し、R4がメチル
を表し、R5がプロピルを表し、R1またはR2が水素または
（C1−C5）アルキルまたはアルコキシを表し、ｎ、R6お
よびＺが（Ｉ）についての定義と同じである化合物
（Ｉ）、それらの立体異性体のうちの１つおよび／また
はそれらの塩のうちの１つが挙げられる。
さらに特に好ましくは、以下の化合物が挙げられる： ４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
［Ｎ−（１−（メトキシメチル）−１−（ナフタ−２−
イル）メチル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール（実
施例３）、 ４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
［Ｎ−（６−メトキシイソキノール−５−イル）−Ｎ−
プロピルアミノ］チアゾール・シュウ酸塩（実施例
４）、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（６−メチルイソキノール−５−イ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール・シュウ酸塩
（実施例５）、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（１−メトキシカルボニルメチルイン
ドール−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール
（実施例９）、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（６−メトキシイソキノール−５−イ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール・シュウ酸塩
（実施例27）、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（６−クロロイソキノール−５−イ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール・シュウ酸塩
（実施例29）、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（６−メトキシイソキノール−５−イ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール・シュウ酸塩
（実施例31）、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（１−メトキシナフタ−２−イル）−
Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール（実施例34）、 ４−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−５−メチル−２−［Ｎ−（６−メトキシイソキノ
ール−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール・
シュウ酸塩（実施例37）、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（２−エトキシナフタ−１−イル）−
Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール・塩酸塩（実施例4
0）、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（2,3−ジメチルナフタ−１−イル）
−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール・塩酸塩（実施例4
4）、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（６−ブロモ−２−メトキシナフタ−
１−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール・塩酸塩
（実施例45）、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（2,6−ジメチルナフタ−１−イル）
−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール・塩酸塩（実施例4
6）、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（１−（メトキシメチル）−１−（ナ
フタ−２−イル）メチル）−Ｎ−プロピルアミノ］チア
ゾール・塩酸塩（実施例53）、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メ
チル−２−［Ｎ−（１−（シクロプロピル）−１−（ナ
フタ−２−イル）メチル）−Ｎ−プロピルアミノ］チア
ゾール・塩酸塩（実施例61）、 それらの立体異性体のうちの１つおよび／またはそれら
の塩のうちの１つ。
遊離形態の本発明化合物は、一般に、塩基性特性を示
す。しかしながら、置換基の性質に依存して、酸性特性
を示すものである。
式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される酸ま
たは塩基との塩（これが可能な場合）は、好ましい塩で
あるが、特にそれらを精製するかまたは純粋な異性体を
得るために式（Ｉ）で示される化合物を単離することが
できるものもまた本発明の範囲内である。
式（Ｉ）で示される化合物との付加塩の製造のために
医薬的に許容される酸のうち、塩酸、リン酸、フマル
酸、クエン酸、シュウ酸、硫酸、アスコルビン酸、酒石
酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ラク
トビオン酸、グルコン酸、グルカル酸、スクシニルスル
ホン酸およびヒドロキシプロパンスルホン酸などが挙げ
られる。
式（Ｉ）で示される化合物が酸性特性を有する場合、
式（Ｉ）で示される化合物との付加塩の製造のために医
薬的に許容される塩基のうち、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化アンモニウムなどが挙げられる。
本発明化合物および中間体は、当業者によく知られて
いる方法に従って、特にEP 576,350に従って製造され
る。
以下の反応スキームは、化合物（Ｉ）の合成のために
用いられる製造プロセスを説明する。
反応スキーム２、３および４は、例えば、経路Ａ、Ｂ
およびＣを経由する式（Ｉ）で示される特定化合物の合
成を説明する。
中間体の合成は、製造例に詳述する；本発明化合物
（Ｉ）の合成は、実施例および表に記載する。
式（II）： ［式中、R1、R2、R3、HalおよびR4は、（Ｉ）について
と同じ定義である］ で示される置換されたα−ハロゲン化化合物、好ましく
はα−臭素化化合物またはα−塩素化化合物を、 式： ［式中、R6およびＺは、（Ｉ）についての定義と同じで
ある］ で示されるチオ尿素と反応させて（経路Ｂ）、式（I
V）： ［式中、R1、R2、R3、R4、ｎ、R6およびＺは、（Ｉ）に
ついての定義と同じである］ で示される化合物を得、次いで、アルキル化反応に付し
て、化合物（Ｉ）を得、特にＺがインドールまたはイン
ダゾールなどの窒素含有複素環を表す場合、環の反応性
窒素をまず好ましくはテトラヒドロピラニル型の保護基
によって置換してモノアルキル化化合物を得るか、また
は、得られたモノアルキル化化合物の環の脱保護の後に
遊離反応性窒素をアルキル化してジアルキル化化合物を
得、第２のアルキル基の性質に依存して、これらのジア
ルキル化化合物について異なるアルキル基または同一の
アルキル基を有するジアルキル化生成物を得ることがで
き、後者の場合、これらの化合物について複素環の反応
性窒素が保護されない化合物（IV）からジアルキル化に
よって直接得られることもできるか、または 式： ［式中、R5、ｎ、R6およびＺは、（Ｉ）についての定義
と同じである］ で示されるチオ尿素と反応させて（経路Ａ）、直接化合
物（Ｉ）を得るか、または チオ尿素と反応させて（経路Ｃ）、式： ［式中、R1、R2、R3およびR4は、（Ｉ）についての定義
と同じである］ で示されるアミノチアゾールを得、次いで、所望によ
り、式HCO−Ｚで示されるアルデヒドと反応させて、イ
ミンを得、式R6LiまたはR6MgX（ここで、Ｘは、ハロゲ
ン化物である）で示される有機マグネシウム化合物また
は有機リチウム化合物との反応によって式（IV）で示さ
れる化合物を得、例えば式R5X（ここで、Ｘは、ハロゲ
ン化物などの離脱基である）で示される化合物との反応
によってアルキル化して、化合物（Ｉ）を得、所望によ
り、次いで、得られた式（Ｉ）で示される化合物をそれ
らの起こり得る立体異性体に分離し、および／または塩
化して対応する塩を形成する式（Ｉ）で示される化合物
の製造のためのプロセスは、本発明の範囲内である。
前記プロセスで用いたアルキル化反応は、例えばハロ
ゲン化アルキルなどの適切なアルキル化剤を用いて、当
業者に知られている条件下で行われる。
式（II）で示される置換化合物は、式： で示される対応する非ハロゲン化ケトンから、酢酸、四
塩化炭素またはジエチルエーテルなどの適切な有機溶媒
中、臭素と反応させることによって、または、Bull.Che
m.Soc.Japan,1987,60,1159−1160および2667−2668に開
示されている方法に従って第四級アンモニウム三臭化物
と反応させることによって、別法として、J.Org.Chem.,
1964,29,3451−3461に従ってクロロホルムおよび酢酸エ
チルの混合物などの有機溶媒中、臭化第二銅と反応させ
ることによって得ることができる。
別法としては、式（II）で示される化合物は、フリー
デル−クラフツ反応によって、２−ブロモプロピオニル
ブロミドを式： で示される置換ベンゼンと反応させることによって得る
ことができる。
ケトンは、一般に、知られている生成物または市販の
生成物である。これらの化合物は、当業者によく知られ
ている方法に従って、ルイス酸の存在下、フリーデル−
クラフツ反応によって製造することができる。
置換チオ尿素（III a）および（III b）は、式： ［式中、Protは、保護基、例えば、ベンゾイル、ピバロ
イルまたはテトラヒドロピラニルを表し、R5、R6、ｎお
よびＺは、（Ｉ）について前記した定義と同じである］ で示される化合物から、塩基性処理によって、好ましく
は、室温から反応混合物の還流温度までの範囲の温度で
アンモニア、水酸化ナトリウムまたはヒドラジンを用い
ることによって、または酸性処理によって、好ましく
は、塩酸を用いることによって得られる。式（VI a）お
よび（VI b）で示される化合物は、公知の方法に従っ
て、イソチオシアナート、例えば、ベンゾイルイソチオ
シアナートまたはピバロイルイソシオシアナートを、式
（VII a）および（VII b）： で示される対応するアミンHNXY［ここで、Ｙは、 で示される基を表し、ｎ、R6およびＺは、（Ｉ）につい
ての定義と同じであり、Ｘは、ハロゲンまたは（Ｉ）に
ついての定義と同じR5を表す］と反応させることによっ
て製造される。
Ｚがインドールまたはインダゾール型の窒素含有複素
環式基である場合、経路Ｂが用いられ、テトラヒドロピ
ラニル型の保護基によって置換することによって反応性
環窒素の反応性を遮断するという予防措置が取られる。
置換２−アミノチアゾールの外部窒素のアルキル化後、
複素環の保護窒素は、好ましくは塩酸での、酸性処理に
よって脱保護される。次いで、得られた化合物を、臭化
アルキルまたはヨウ化アルキルなどの置換ハロゲン化化
合物との求核反応によって置換して、式（Ｉ）で示され
る化合物を得る。次いで、いくつかの置換化合物は、例
えば、酸を得るためにエステルまたはニトリル基の加水
分解または対応するケトンを得るためにマグネシウム化
合物のニトリルとの反応などの慣用的な反応を応じさせ
る。酸塩化物形態または活性化エステル形態で、酸性基
の活性化は、モルホリンなどの窒素含有塩基と反応させ
て、対応するアミドを得ることによって可能である。
第二級アミン（VII a）は、式： で示される第一級アミンから、 式： ［ここで、Ｒ′５−CH2は、R5を表す］ で示されるアルデヒドと反応させ、次いで、例えば、好
ましくは室温でエタノールまたはメタノール中、NaBH4
によるなどのイミンの還元によって、または プロトン受容体、好ましくはトリエチルアミンの存在
下、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素から選択
される有機溶媒中、酸ハロゲン化物または酸無水物と反
応させることによって、製造される。次いで、この反応
により得られるアミドを、ジエチルエーテル型の有機溶
媒中、LiAlH4などの水素化物によって還元する。
前記した２つの方法は、好ましくは、光学的に純粋な
第一級アミンから純粋な鏡像異性体の形態で式（VII
a）で示される化合物を製造するために用いられる。
式（VII a）で示される化合物の別の製造方法は、脱
水化媒体中、式： ［式中、ＺおよびR6は、式（Ｉ）についてと同じ定義を
有する］ で示されるケトンをアミンR5NH2［ここで、R5は、
（Ｉ）についての定義と同じである］とカップリング反
応させて、対応するイミンを形成し、次いで、水素化金
属、好ましくはホウ水素化ナトリウムによって、また
は、適切な触媒の存在下水素によって、慣用的に還元す
ることからなる。脱水化媒体中での第一級アミンのケト
ンとの反応の間、好ましくは、塩化チタン（IV）（TiCl
4）またはパラ−トルエンスルホン酸による触媒化が用
いられる。
前記式（Ｉ）で示される化合物は、１または多くの水
素原子または炭素原子、例えば、特にメチル基を表す場
合にR4の上にあるものが、それらの放射性同位体、例え
ばトリチウムまたは炭素−14によって置換されたものか
らもなる。かかる標識化合物は、調査、代謝もしくは薬
物動態学研究において、またはレセプタリガンドとして
生化学的アッセイにおいて有用である。
本発明化合物は、生化学的研究および薬物動態学的研
究の課題を形成した。それらは、非常に好都合な薬物動
態学的性質を有する。本発明の化合物は、特に、10μＭ
未満（0.01〜10μＭ）の濃度で、De Souza E.B.（J.Neu
rosci.,1987,7（１），第88−100頁）によって開示され
た方法に従って、125I−CRFの、ヒト脳膜（またはクロ
ーン化ヒト脳レセプタを発現するトランスフェクトCHO
細胞の膜）および／または動物脳膜（ラット、マウス）
に存在する特異的レセプタへの結合を示す。
本発明化合物の構造に近い構造を有する化合物は、
125I−CRF結合を有意に示さないので、これは、驚くべ
きことであり、予想されないことである。
CRFは、視床下部下垂体副腎軸の活性を制御する神経
ペプチドである。この因子は、ストレスに関する内分泌
性応答および行動応答の原因となる。
実際、CRFは、行動および自律神経系のいくつかの機
能を調節することができる（G.F.Koob,F.E.Bloom,Fed.P
roc.,1985,44,第259頁;M.R.Brown,L.A.Fisher,Fed.Pro
c.,1985,44,第243頁）。さらに詳しくは、CRFは、コン
チコトロピン（ACTH）、ベータエンドルフィン、および
プロオピオメラノコルチンから誘導された他のペプチド
の分泌を誘発する（A.Taziら,Regul.Peptides,1987,18,
第37頁;M.R.Brownら,Regul.Peptides,1986,16,第321頁;
C.L.Williamsら,Am.J.Physiol.,1987,G582,第253頁）。
したがって、本発明は、これらの内因性物質の分泌を
調節するのに有用である。
それらは、特に、ストレス（行動、情動状態、胃腸障
害および心臓血管障害または免疫系の障害）に対応する
応答を減少させるための医薬における活性成分として、
ならびに、より一般には、例えば精神医学的障害、不
安、鬱病、神経性食欲不振、性的活動および受胎能の障
害、アルツハイマー病などのCRFを含む病状において適
用される。
本発明の生成物を用いて行われた種々の薬物動態学研
究の間に得られた結果は、本発明生成物が非常によく吸
収されることを示した。
これらの研究は、本発明の課題である式（Ｉ）で示さ
れる生成物を用いて調製された医薬組成物が、ヒト治療
における使用を妨げるような投与量を用いずに消化管を
介して吸収され得ることも示した。したがって、本発明
化合物は、非経口および経口の両方で投与される医薬組
成物の調製に有用である。
本発明化合物は、非常に安定であり、したがって、医
薬の活性成分を形成するのに特に適用である。
本発明は、また、活性成分として式（Ｉ）で示される
化合物またはその医薬的に許容される塩のうちの１つ
を、多くの適切な不活性成分と合わせて含有してなる医
薬組成物に適用する。
各投与単位では、式（Ｉ）で示される活性成分は、認
識される日用量に適している量で存在する。一般に、各
投与単位は、予想される投与量および投与のタイプ、例
えば、錠剤、ゼラチンカプセル剤など、サシェ剤、アン
プル剤、シロップ剤など、点滴剤または経皮もしくは経
粘膜パッチ剤に従って適切に調節され、その結果、かか
る投与単位は、活性成分0.5〜200mgを含有し、好ましく
は毎日0.5〜800mgを投与されなければならない。
本発明化合物は、例えば抗不安薬、抗鬱薬または食欲
減退薬などの、所望の治療に有用である別の活性成分と
合わせて用いることもできる。
式（Ｉ）で示される化合物は、あまり毒性を有しな
い；該化合物の毒性は、上記障害および疾患の治療薬と
しての使用に適している。
式（Ｉ）で示される化合物は、上記疾患の治療のため
に、ヒトを含む哺乳動物への投与のための医薬組成物に
製剤化することができる。
得られた医薬組成物は、好都合には、例えば注射用溶
液または経口投与される溶液、糖衣丸、錠剤またはゼラ
チンカプセルなどの種々の形態で提供される。活性成分
として少なくとも１つの式（Ｉ）で示される化合物また
はその塩のうちの１つを含有してなる医薬組成物は、特
に、ストレスに関する患者の予防的または治療的処置に
おいて、および、より一般的には、例えば下記のような
CRFを含む全ての病状の治療において有用である：不
安、パニック、恐怖症、気分障害、行動障害、食欲不
振、病的飢餓、高血糖症、遅延成長、睡眠障害および全
てのタイプの鬱病などの神経精神病学的障害；アルツハ
イマー病またはパーキンソン病；ハンティングトン舞踏
病；筋萎縮性側索硬化症；心臓血管障害；性的活動およ
び受胎能の障害；免疫抑制（immunodepression）、免疫
抑制（immunosuppression）ならびに、炎症性障害、多
重感染症、癌、慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬
および糖尿病などのそれに関連する疾患；胃腸障害およ
びその結果生じる炎症（過敏性腸症候群、下痢）；痛覚
の障害、睡眠障害に関係するかもしくは無関係の線維筋
痛、疲労または片頭痛；あるいは薬物嗜癖または薬物禁
断症状。
薬量学は、患者の年齢、体重および健康状態、ならび
に病気の性質および重篤度、ならびに投与経路の関数と
して非常に広範囲に変化することができる。この薬量学
は、１日当たり約0.5mg〜200mgの用量の１回以上、好ま
しくは１日当たり約0.5〜800mgの投与からなる。
本発明の経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、
経粘膜、局所または直腸投与のための医薬組成物におい
て、活性成分は、慣用的な医薬的ビヒクルと混合した投
与の単位形態で動物およびヒトに投与することができ
る。投与の適切な単位形態としては、錠剤、ゼラチンカ
プセル剤、粉末剤、顆粒剤および経口摂取される溶液剤
または懸濁液剤などの経口投与用形態、舌下および口腔
内投与用形態、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内または眼
内投与用形態、ならびに直腸投与用形態が挙げられる。
錠剤の形態の固体組成物を調製する場合、主活性成分
を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、アラビアガムなどの医薬的ビヒク
ルと混合する。錠剤は、スクロースまたは他の適切な物
質で被覆することができるか、または、それらは延長ま
たは遅延される活性を有するように、かつ、予め決定さ
れた量の活性成分を連続的に放出するように処理するこ
ともできる。
ゼラチンカプセルの形態の調製物は、活性成分を希釈
剤と混合し、得られた混合物をゼラチン硬カプセルまた
はゼラチン軟カプセル中に注ぐことによって得られる。
シロップ剤またはエリキシル剤の形態の調製物は、活
性成分を、好ましくは無カロリーの甘味料、ならびに防
腐薬としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、な
らびにフレーバーリングおよび適切な着色料と合わせて
含有することができる。
水分散性顆粒剤または粉末剤は、分散化剤もしくは湿
潤剤と、またはポリビニルピロリドンなどの懸濁化剤
と、および甘味料もいくは矯味剤と混合した活性成分を
含有することができる。
直腸投与は、直腸温度で溶融する結合剤、例えば、カ
カオ脂またはポリエチレングリコールで調製される坐剤
を用いて行われる。
非経口、鼻腔内または眼内投与は、医薬的に適してい
る分散化剤および／または湿潤剤、例えばプロピレング
リコールまたはブチレングリコールを含有する水性懸濁
液、等張性生理食塩水溶液または無菌および注射用溶液
を用いて行われる。
経粘膜投与については、活性成分は、胆汁酸塩などの
促進剤、または例えばヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ペク
チン、デンプン、ゼラチン、カゼイン、アクリル酸、ア
クリル酸エステルおよびそれらのコポリマー、ビニルポ
リマーまたはコポリマー、ビニルアルコール、アルコキ
シポリマー、ポリ（エチレンオキシド）のポリマー、ポ
リエチレンまたはその混合物などの親水性ポリマーの存
在下で製剤化することができる。
活性成分は、マイクロカプセルの形態で、所望により
１または多くのビヒクルまたは添加剤と一緒に製剤化す
ることもできる。
活性成分は、シクロデキストリン、例えば、α−、β
−もしくはγ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンまたはメチル−β−シ
クロデキストリンとの複合体の形態で提供することもで
きる。
以下の実施例は、本発明を限定しようとするものでは
なく、説明するものである。
本発明化合物を得ることができる種々の中間体の合成
方法は、種々の製造例で説明する。これらの中間体は、
全て、当業者によく知られている方法に従って得られ
る。
融点は、マイクロ−ケフラー（Micro−Koefler）法に
従って測定され、摂氏で表される。
式（Ｉ）で示される化合物のプロトン核磁気共鳴スペ
クトル（1H NMR）は、記載している場合は、200MHzまた
は100MHzで記録した。化学シフトは、ppmで表し、結合
定数は、ヘルツで表した。
本発明化合物は、理論と一致した元素分析を有する。
表Ｉ〜IVに記載した本発明化合物は、また、それらの
構造と一致したNMRスペクトルを有する。
製造例 式IIで示されるケトンの製造 製造例 ２−ブロモ−１−（2,4−ジクロロフェニル）プロパン
−１−オン（化合物１） 塩化メチレン420mlおよびメタノール140mlの混合物中
の１−（2,4−ジクロロフェニル）プロパン−１−オン7
gの溶液にテトラ−ブチルアンモニウム三臭化物17.4gを
室温で添加した。24時間後、反応混合物を真空下で濃縮
した。残留物を水に取り、酢酸エチルで抽出し、有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、次い
で、残留物を、溶離液としてシクロヘキサンおよび酢酸
エチルの20/1（v/v）混合物を用いてシリカゲルのカラ
ム上で精製して、油状物を得た。
適切なケトンを用いることにより、同様の方法で以下
の化合物を得ることができる： ２−ブロモ−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）プロパン−１−オン（化合物２）、 ２−ブロモ−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニ
ル）プロパン−１−オン（化合物３）、 ２−（ブロモ−１−（２−ブロモ−４−メトキシフェ
ニル）プロパン−１−オン（化合物４）、 ２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニ
ル）プロパン−１−オン（化合物５）、 ２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−メチルフェニ
ル）プロパン−１−オン（化合物６）、 ２−ブロモ−１−（４−クロロ−２−メチルシフェニ
ル）プロパン−１−オン（化合物７）。
製造例II ２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチ
ルフェニル）プロパン−１−オン（化合物８） 段階1: 15℃で、亜硫酸ナトリウム3.57gの水7ml中溶液
に２−クロロ−４−トリフルオロメチルアニリン10gの9
5％硫酸18gおよび水65ml中懸濁液をゆっくり添加する。
該反応混合物を40−45℃で２時間撹拌し、次いで、95℃
に維持した以下の混合物の注意深く注ぐ：水30ml中のシ
アン化ナトリウム10.77g、シアン化銅0.51g、炭酸水素
ナトリウム25.8gおよび硫酸ニッケル・水和物0.46g。該
反応混合物を100℃で１時間撹拌し、次いで、冷却した
後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液30mlを添加し、ジク
ロロメタンで抽出した。抽出物をセライトを介して濾過
し、次いで、水、塩化水で連続して洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル
のカラム上で精製し（溶離液:20/1（v/v）シクロヘキサ
ン／酢酸エチル）、褐色油状物の形態で２−クロロ−４
−トリフルオロメチルベンゾニトリル3.55gを得る。1 H NMR（CDCl3）:7.4〜7.8（m,3H）。
段階2: 前記で製造した生成物3.6gのベンゼン50ml中溶
液を20℃で撹拌し、臭化エチルマグネシウムのジエチル
エーテル中3M溶液11.7mlを添加する。該反応混合物を還
流させながら２時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、6N
塩酸17.5mlをゆっくりと添加する。還流させながら３時
間撹拌し、次いで、冷却した後、反応混合物をジエチル
エーテルで抽出する。抽出物を塩化水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。蒸発残留物をシ
リカゲルのカラム上でクロマトグラフィーによって精製
し（溶離液:20/1（v/v）シクロヘキサン／酢酸エチ
ル）、１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェ
ニル）プロパン−１−オン83.2gを得る。1H NMR（CDC
l3）:1.2（m,3H）、2.9（m,2H）、7.45〜7.65（m,3
H）。
段階3: 上記で製造した生成物3.5gのジクロロメタン15
0ml中溶液にテトラブチルアンモニウム三臭化物7.65gを
添加する。該反応混合物を35℃で４時間40分間撹拌し、
次いで、冷却した後、水で３回洗浄して中和する。有機
相を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルに取る。エー
テル相を、水および塩化水で連続して洗浄し、次いで、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、２−ブロ
モ−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニ
ル）プロパン−１−オン4.6gを得る。1 H NMR（CDCl3）:1.9（d,3H）、5.2（q,1H）、7.5〜7.7
（m,3H）。
アミンの製造 製造例III Ｎ−ナフタ−１−イル−Ｎ−プロピルアミン（化合物
９） 段階1: １−ナフチルアミン4.0gをテトラヒドロフラン
40mlに溶解させ、次いで、塩化プロパノイル2.6gを滴下
し、反応混合物を２時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させ
る。得られた残留物をジクロロメタンに取り、塩化ナト
リウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、蒸発乾固させて、127℃で溶融するＮ−プロピ
オニル−１−ナフチルアミンの白色結晶5.5gを得る。1 H NMR（CDCl3）:1.28（t,J＝7.3,3H,−CH2−CH3）、2.
51（q,J＝7.3,2H,−CH2−CH3）、7.30−7.50（m,3H,H2,
H3およびH8）、7.55−7.85（m,4H,H6,H7,H4および
H5）。
段階2: アルゴン下に維持した滴下漏斗を装着した３つ
口フラスコ中、上記で製造したアミド5.5gを無水テトラ
ヒドロフラン50mlに溶解させ、次いで、該反応混合物を
50℃に加熱し、2Mボラン−硫化ジメチル42mlを滴下し、
該反応混合物を３時間還流下に放置し、次いで、室温で
一晩放置する。該混合物を氷浴中で冷却する；次いで、
6N塩酸100mlを添加し、次いで、該混合物を還流させな
がら３時間加熱する。テトラヒドロフランを蒸発させ、
次いで、連続して、残留物を塩基性化し、酢酸エチルで
抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固
させて、無色の油状物3.9gを得る。1H NMR（CDCl3）:1.
0（t,J＝7.3,3H,CH2−CH3）、2.51（sex,J＝7.3,2H,−C
H2−CH3）、3.26（t,J＝7.3,2H,−CH2−CH2−CH3）、4.
33（m,1H,NH）;6.61（d,J＝7.3,1H,H2）、7.23（d,J＝
8.4,1H,H3）、7.34（d,J＝1H,H8）、7.40−7.50（m,2H,
H6およびH7）、7.75−7.90（m,2H,H4およびH5）。
製造例IV Ｎ−プロピル−Ｎ−キノール−５−イルアミン（化合物
10） 250mlの丸底フラスコ中、５−アミノキノリン5g、プ
ロピオンアルデヒド3mlおよびパラ−チオクレゾール4.7
gをエタノール100mlに溶解させる。該反応混合物を還流
させながら２時間加熱し、次いで、蒸発乾固させる。残
留物をエタノール100mlに溶解させ、氷浴中で冷却し、
次いで、ホウ水素化ナトリウム6.5gを滴下する。添加終
了後、該反応混合物を還流させながら２時間加熱し、次
いで、連続して、水30mlを添加し、該混合物を濃水酸化
ナトリウム20mlで塩基性化し、15分間撹拌し、有機溶媒
を蒸発させる。ジクロロメタンで抽出し、有機相を水で
洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機相
を蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルのカラム上で精製
して（溶離液：酢酸エチル）、油状物4gを得、これを結
晶化させる。1H NMR（CDCl3）:1.05（t,J＝3H,−C
H3）、1.82−1.71（m,2H.−CH2−CH3）、3.15−3.26
（m,2H,−NH−CH2−）、4.37（sl,1H,−NH−）、6.61
（dd,J＝1.0,J＝8.6,1H,H4）、7.26（dd,J＝4.2,J＝8.
6,1H,H6）、7.44−7.59（m,2H,H3,H2）、8.12（dd,J＝
0.95,J＝8.6,1H,H8）、8.84（dd,J＝1.5,J＝4.2,H2）。
同様の方法で製造を行うことによって、Ｎ−プロピル
−Ｎ−キノール−６−イルアミン（化合物11）を製造す
る。
製造例Ｖ Ｎ−（１−ナフタ−１−イル−２−メトキシエチル）−
Ｎ−プロピルアミン（化合物12） 段階1: ジエチルエーテル50ml中１−ブロモナフタレン
25gおよびマグネシウム3.5gから１−ブロモナフタレン
のマグネシウム化合物を製造し、次いで、該溶液を氷上
で冷却し、メトキシアセトニトリル9mlのジエチルエー
テル20ml中溶液を滴下した。次いで、該反応混合物を室
温て２時間撹拌し、０℃に冷却し、塩化アンモニウム飽
和水溶液100mlを添加し、ジエチルエーテルで抽出す
る。有機相を連続して塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、メト
キシメチル１−ナフチルケトンの油状残留物29gを得
る。
段階2: 上記で得たケトンをジクロロメタン350mlに溶
解させ、次いで、プロピルアミン50mlに溶解させ、次い
で、５℃で、TiCl4のジクロロメタン中1M溶液120mlを滴
下する。該反応混合物を室温で20時間撹拌し、次いで、
メタノール200mlを添加する。該溶液を氷浴中で冷却
し、次いで、NaBH44.6gを滴下し、該混合物を徐々に室
温に戻す。３時間撹拌した後、該反応混合物をセライト
を介して濾過し、濾液を蒸発乾固させる。残留物をジク
ロロメタンに取る。該溶液を1N塩酸で洗浄する。合わせ
た水性相を塩基性化し、生成物をジクロロメタン400ml
で４回抽出して、予想されるアミン5.1gを得る。1H NMR
（DMSO）:0.77（m,3H）、1.27−1.44（m,2H）、2.00−
2.47（m,2H）、3.25（s,3H）、3.28−3.49（m,2H）、4.
64−4.70（m,1H）、7.19−8.29（m,8H）。
製造例Ｖについて示したように製造を行うことによっ
て、Ｎ−（１−ナフタ−２−イル−２−メトキシエチ
ル）−Ｎ−プロピルアミン（化合物13）を製造する。
製造例VI ５−アミノ−６−メトキシキノリン（化合物14） 段階1: ６−メトキシキノリン4.0gを酢酸70mlに溶解さ
せ、次いで、該溶液を０℃に冷却し、KNO35.5gを添加す
る。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、10N水
酸化ナトリウムで塩基性化する。得られた黄色沈殿物を
濾過し、水で充分に洗浄して、６−メトキシ−５−ニト
ロキノリンの黄色粉末4.9gを得る。1H NMR（CDCl3）:4.
07（s,3H,−OCH3）、7.48−7.54（m,1H,H3）、7.58（d,
J＝9.5,1H,H7）、8.04（d,J＝8.8,1H,H4）、8.25（d,J
＝9.5,1H,H8）、8.86（dd,J＝1.5,J＝4.2,1H,H2）。
段階2: ６−メトキシ−５−ニトロキノリン4.9gを酢酸
100mlおよび37％酢酸60mlに溶解させ、次いで、SnCl251
gを添加し、該反応混合物を還流させながら３時間加熱
し、次いで、室温で12時間加熱する。該反応混合物を蒸
発乾固させ、残留物を水に取り、NaHCO3飽和溶液で塩基
性化する。酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、次いで、蒸発乾固させて、６−メトキシ
−５−キノリルアミンの黄色粉末2.9gを得る。1H NMR
（CDCl3）:4.00（s,3H,−OCH3）、4.28（m,2H,−N
H2）、7.28−7.34（m,1H,H3）、7.44（d,J＝9.1,1H,H
7）、7.60（d,J＝9.1,1H,H4）、8.14（dd,J＝0.7,J＝9.
5,1H,H8）、8.78（dd,J＝1.8,J＝4.2,1H,H2）。
上記製造例VIについて示したように製造を行うことに
よって、５−アミノ−６−クロロ−２−メチルキノリン
（化合物15）を製造する。
製造例VII ２−アミノ−１−メトキシナフタレン（化合物16） 段階1: １−メトキシナフタレン10gを無水酢酸100mlに
溶解させ、次いで、無水酢酸15mlに溶解した濃HNO32.6m
lを滴下する。該反応混合物を室温で30分間撹拌し、次
いで、NaHCO3飽和水溶液で塩基性化する。形成された褐
色の沈殿物を濾過し、酢酸エチルに取り、次いで、有機
相を連続してNaCl飽和水溶液で充分に洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。得られた残留物を
シリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーに付すこと
によって精製する（まず、第１異性体のために5/95（v/
v）の酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶離、次いで、第
２異性体のために10/90（v/v）酢酸エチル／ヘキサンで
溶離）。したがって、所望の生成物2.45gを得る（Ｙ＝1
9％）。1H NMR（CDCl3）:4.15（s,3H,−OCH3）、7.64−
7.71（m,5H,H3,H4,H6,H7,H8）、8.30−8.34（m,1H,
H5）。
段階2: 上記で得られた生成物2.45gを酢酸50mlおよび
濃HClに溶解させる。SnCl2・H2O 8.2gを添加し、該反応
混合物を還流させながら３時間加熱し、次いで、室温て
12時間撹拌する。沈殿物を濾過し、次いで、NaHCO3飽和
水溶液に取り、酢酸エチルで抽出する。濾液を蒸発さ
せ、残留物をNaHCO3飽和水溶液で塩基性化し、次いで、
酢酸エチルで抽出する。２つの酢酸エチル溶液を合わ
せ、次いで、乾燥させ、蒸発乾固させる。得られた残留
物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーに付す
ことによって精製する（溶離液:50/50（v/v）酢酸エチ
ル／ヘキサン混合物）。所望の生成物1.75gの油状物の
形態で得るＹ＝84％）。１−H NMR（CDCl3）:3.91（s,3
H,OCH3）、3.98（m,2H,−NH2）、7.03（d,J＝8.8,1H,
H3）、7.27（t,J＝7.7,1H,H7）、7.47−7.52（m,2H,H4,
H6、7.73（d,J＝8.0,1H,H8）、7.94（d,J＝8.4,1H,
H5）。
上記製造例VIIについて示したように製造を行うこと
によって、以下の化合物を製造する： １−アミノ−４−メトキシナフタレン（化合物17）、 ５−アミノ−６−メトキシキノキサリン（化合物1
8）、SnCl2の代わりにTiCl3を用いる、 １−アミノ−２−エトキシナフタレン（化合物19）、 １−アミノ−２−プロポキシナフタレン（化合物2
0）、 １−アミノ−2,3−ジメチルナフタレン（化合物2
1）、 １−アミノ−２−メトキシ−６−ブロモナフタレン
（化合物22）、 １−アミノ−2,6−ジメチルナフタレン（化合物2
3）、 １−アミノ−２−（２−メトキシエトキシ）ナフタレ
ン（化合物24）。
製造例VIII １−アミノ−２−メトキシ−４−エチルナフタレン（化
合物25） 段階1: ２−メトキシナフタレン7.5gを酢酸80mlに溶解
させる。該溶液を０℃に冷却し、次いで、濃HNO32.2ml
を添加し、該混合物を０℃で１時間撹拌する。該反応混
合物を室温で12時間放置する。黄色沈殿物を濾過し、次
いで、水で洗浄する。濾液を水に取り、次いで、酢酸エ
チルで抽出し、所望の生成物4gを黄色粉末の形態で得る
（Ｙ＝42％）。1H NMR（CDCl3）:4.02（s,3H,−OC
H3）、7.33（d,J＝9.1,1H,H3）、7.45（t,J＝7.3,1H,
H7）、7.70−7.55（m,2H,H6,H8）、7.83（d,J＝7.7,1H,
H5）、7.95（d,H＝9.1,1H,H4）。
段階2: ０℃で、上記で得られた生成物4gを無水THF 80
mlに溶解させ、次いで、マグネシウム化合物の溶液（無
水THF 50ml中のマグネシウム0.96gに臭化エチル2.9mlお
よび少量のヨウ素結晶を添加する）を添加する。該反応
混合物を０℃で１分間撹拌し、次いで、NH4Cl飽和溶液5
0mlを添加する。酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、次いで、蒸発乾固させる。残留物
を無水THF 50mlに取り、次いで、2,3−ジシアン−5,6−
ジクロロ−1,4−ベンゾキノン5.3gを添加する。反応混
合物を還流させながら４時間加熱し、次いで、蒸発乾固
させる。得られた残留物をシリカゲルのカラム上でクロ
マトグラフィーに付することによって精製する（溶離
液:25/75（v/v）の酢酸エチル／ヘキサン混合物）。所
望の生成物1.8gを白色粉末の形態で得る（Ｙ＝40％）。
融点＝80℃。1H NMR（CDCl3）:1.41（t,J＝7.5,3H,−CH
2−CH3）、（q,J＝7.5,2H,−CH2−CH3）、4.04（s,3H,
−OCH3）、7.20（s,1H,H3）、7.46−8.01（m,4H,H5,H6,
H7,H8）。
段階3: 上記で得られた生成物1.8gを酢酸40mlおよび37
％HCl 20mlに溶解させる。SnCl2・H2O 5.3gを添加し、
該反応混合物を還流させながら２時間加熱する。得られ
た沈殿物を濾過し、次いで、水に取り、NaHCO3飽和溶液
で塩基性化する。酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、蒸発乾固させ、所望の生成物1.4g
を黄色粉末の形態で得る（Ｙ＝90％）。1H NMR（CDC
l3）:1.37（t,J＝7.5,3H,−CH2−CH3）、3.06（q,J＝7.
5,2H,−CH2−CH3）、3.98（s,3H,OCH3）、7.13（s,1H,H
3）、7.34−7.50（n,2H,H6,H7）、7.82（d,J＝8.2,（1
H,H5）、7.88（d,J＝8.2,1H,H8）。
上記製造例VIIIについて示したように製造を行うこと
によって、１−アミノ−２−メトキシ−４−イソプロピ
ルナフタレン（化合物26）を製造する。
製造例IX ５−アミノ−６−メトキシイソキノリン（化合物27） 段階1: ベンゼン50mlで希釈した４−メトキシベンズア
ルデヒド9.5gおよびアミノアセトアルデヒドジメチルア
セタール7.8gを、ディーン・スターク装置を装着した装
置に導入する。該反応混合物を12時間加熱還流する。該
溶液を蒸発乾固させ、ベンゼンに２回取り、蒸発乾固さ
せる。得られた油状物を無水テトラヒドロフランに溶解
させ、−10℃に維持し、迅速に撹拌しつつ１当量のクロ
ロギ酸エチルを添加し、該反応混合物をさらに５分間撹
拌し、氷浴を外す（黄色の沈殿物が出現する）。亜リン
酸トリメチル10.5mlを室温で添加する。撹拌を15分間維
持し、反応混合物を蒸発乾固させる。亜リン酸トリメチ
ルの全ての痕跡量を除去するために、油状物をトルエン
に取り、蒸発乾固する；この操作を２回行う。油状物を
無水ジクロロメタンに溶解させる;6当量の四塩化チタン
を添加し、該溶液を無水条件下で還流させながら36時間
加熱する。該溶液を冷却し、１当量の水酸化ナトリウム
水溶液を撹拌しつつ添加して中和する。TiO2は、白色固
体の形態で沈殿する。濾過を行い、溶液を3N塩酸溶液で
抽出し、水性相をジクロロメタンで洗浄し、強塩基で塩
基性化し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、６−メトキシイソ
キノリンの淡い橙色の油状物6.2gを得る。1H NMR（CDCl
3）:3.95（s,3H,−OCH3）、7.06（d,J＝2.2,1H,H5）、
7.21（dd,J＝8.7,J＝2.2,1H,H7）、7.55（d,J＝5.8,1H,
H4）、7.85（d,J＝8.7,1H,H8）、8.44（d,J＝5.8,1H,
H3）、9.11（s,1H,H1）。
段階2: 上記で製造した６−メトキシイソキノリン1.0g
の濃硫酸20ml中溶液に硝酸カリウム1.2gを添加し、全混
合物を氷欲中に維持する。１時間撹拌した後、蒸留水を
添加し、次いで、連続して、該混合物を塩基性化し、沈
殿物を濾過し、乾燥させて、６−メトキシ−５−ニトロ
イソキノリンの黄色結晶1.2gを得る。1H NMR（CDCl3）:
4.08（s,3H,−OCH3）、7.44（d,J＝9.1,1H,H7）、7.52
（d,J＝6.2,1H,H4）、8.12（d,J＝9.1,1H,H8）、8.57
（d,J＝6.2,1H,H3）、9.20（d,J＝0.7,1H,H1）。
段階3: 上記で製造した置換ニトロ化合物0.9gを酢酸40
mlおよび濃塩酸22mlに溶解させ、次いで、塩化スズ10.2
gを添加し、反応混合物を還流させながら３時間加熱
し、次いで、室温で12時間加熱する。該混合物を塩基性
化し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸
発乾固させて、所望のアミンの黄色結晶0.7gを得る。1H
NMR（CDCl3）:3.96（s,3H,−OCH3）、4.26（D2Oと交換
可能な幅広いs,2H,−NH2）、7.25（d,J＝9.1,1H,H7）、
7.40（d,J＝9.1,1H,H8）、7.48（d,J＝5.8,1H,H4）、8.
35（d,J＝6.2,1H,H3）、9.07（s,1H,H1）。
製造例Ｘ ５−アミノ−６−メチルイソキノリン（化合物28） 上記製造例IXの段階１および２に従って製造を行うこ
とによって、および、出発反応物として４−メチルベン
ズアルデヒドを用いることによって、６−メチル−５−
ニトロイソキノリンを製造する。６−メチル−５−ニト
ロイソキノリン4.0gを酢酸80mlおよび濃塩酸40mlの溶液
に溶解させ、次いで、塩化スズ40.0gを添加し、反応混
合物を還流させながら３時間加熱し、次いで、室温で12
時間放置する。形成された結晶を濾過し、水に取り、10
N水酸化ナトリウムで塩基性化する。ジクロロメタンで
抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発乾固させて、黄色結晶
0.52gを得る。1H NMR（CDCl3）:2.37（s,3H,−CH3）、
4.18（D2Oと交換可能な幅広いs,2H,−NH2）、7.29（d,J
＝8.8,1H,H7）、7.44（d,J＝8.8,1H,H4）、7.53（d,J＝
6.2,1H,H8）、8.49（d,J＝5.8,1H,H3）、9.13（s,1H,
H1）。
製造例XI ５−アミノ−１−テトラヒドロピラン−２−イルインド
ール（化合物29） 段階1: アルゴン雰囲気下、０℃で、55％NaH 6.3gを、
５−ニトロインドール20gをジメチルホルムアミド200ml
中溶液に添加する。０℃で15分間撹拌した後、該反応混
合物に塩化テトラヒドロピラニル27.1gを添加する。室
温で24時間撹拌した後、該反応混合物を氷冷水1200mlに
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。残留物をシリカ
ゲルのカラム上でクロマトグラフィーに付すことによっ
て精製して（溶離液:4/1（v/v）シクロヘキサン／酢酸
エチル混合物）、５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン
−２−イルインドール19gを得る。1H NMR（DMSO）:1.34
−2.12（m,6H）、3.67−4.48（m,2H）、5.70（dd,J＝2.
0,10.2,1H）、6.75（d,J＝3.4,1H）、7.72−7.76（m,2
H）、8.02（dd,J＝2.2,9.2,1H）、8.54（d,J＝2.2,1
H）。
段階2: ５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イ
ルインドール17gをメタノール170mlおよび10％Pd−炭3g
に溶解させ、次いで、０℃でギ酸アンモニウム20.6gを
滴下する。室温で１時間30分、撹拌した後、反応混合物
を濾過し、濾液を蒸発乾固させる。残留物を酢酸エチル
300mlに取る。該溶液を水800mlで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、蒸発乾固させる。５−アミノ−１−テト
ラヒドロピラン−２−イルインドール14.2gを固体形態
で得る。試料を、シリカゲルのカラム上でクロマトグラ
フィーに付すことによって精製して（溶離液:3/1（v/
v）シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）得る（化合物2
9）。1H NMR（DMSO）:1.30−2.20（m,6H）、3.59−3.93
（m,2H）、4.72（m,2H）、5.41（dd,J＝1.8,12.0,1
H）、6.16（d,J＝3.2,1H）、6.52（dd,J＝2.0,8.6,1
H）、6.66（d,J＝2.0,1H）、7.20（d,J＝8.6,1H）、7.2
7（d,J＝3.2,1H）。
チオ尿素の製造 製造例XII Ｎ−ナフタ−１−イル−Ｎ−プロピルチオ尿素（化合物
30） アルゴン下、０〜５℃に維持した３つ口フラスコ中、
塩化ベンゾイル3.9gおよびチオシアン酸アンモニウム2.
1gを無水アセトンに導入し、該反応混合物を15分間撹拌
し、次いで、アセトンに溶解したＮ−ナフタ−１−イル
−Ｎ−プロピルアミン3.9gを滴下する。次いで、反応混
合物を還流させながら１時間加熱し、蒸発乾固させ、残
留物を濃塩酸に取り、還流させながら３時間加熱し、室
温に戻す。有機生成物をジエチルエーテルで抽出し、次
いで、連続して、33％水酸化ナトリウムで塩基性化し、
酢酸エチルで抽出し、有機相を蒸発乾固させ、残留物を
シリカゲルのカラム上で精製して（溶離液:75/25（v/
v）ヘキサン／酢酸エチル混合物）、170−171℃で溶融
する白色結晶3.2gを得る。1H NMR（CDCl3）:0.86（t,J
＝7.3,3H,−CH2−CH3）、1.68（m,2H,−CH2−CH3）、3.
72（m,2H,−CH2−CH2−CH3）、5.58（m,2H,−NH2）、7.
37（d,J＝7.3,1H,H2）、7.23（m,2H,H3およびH8）、7.7
5−7.80（m,2H,H6およびH7）、7.85−7.95（m,2H,H4お
よびH5）。
製造例XIII Ｎ−プロピル−Ｎ−キノール−５−イルチル尿素（化合
物31） 滴下漏斗を装着した３つ口フラスコ中、アルゴン下、
チオシアン酸アンモニウム1.54gをアセトン50mlに溶解
させ、次いで、塩化ベンゾイル2.5mlを滴下し、白色沈
殿物の形成を観察する。添加終了後、60℃で（穏やかな
還流）15分間加熱を行い、次いで、反応混合物を室温に
戻し、アセトン10mlに溶解したＮ−プロピル−Ｎ−キノ
ール−５−イルアミン（化合物10）3.6gを滴下する。反
応混合物を還流させながら３時間加熱し、次いで、連続
して、蒸発乾固させ、水を添加し、ジクロロメタンで抽
出し、有機相を蒸発乾固させる。
得られた化合物を、還流させながら一晩、アンモニウ
ムのエタノール中15％溶液30mlで処理することによって
脱保護し、連続して、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロ
ロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルのカラム上で
精製する（溶離液:6/4（v/v）酢酸エチル／ヘキサ
ン）。ｄ）m4のチオ尿素の黄色粉末1.5gを単離する。1H
NMR（CDC3）:0.91（t,J＝3H,−CH3）、1.64−1.79（m,
2H,−CH2−CH3）、4.19−3.24（m,2H,＞Ｎ−CH2−）、
5.73（sl,2H,−NH2）、7.47（dd,J−4.2,J＝8.3,1H,
H4）、7.55（dd,J＝2.3,J＝8.9,1H,H7）、7.71（d,J＝
2.3,1H,H5）、8.14−8.22（m,2H,H3,H8）、8.97（dd,J
＝1.7,J＝4.2,H2）。
上記製造例XIIIに従って製造を行うことによって、Ｎ
−プロピル−Ｎ−キノール−６−イルチオ尿素（化合物
32）を製造する。
製造例XIV Ｎ−（１−ナフタ−１−イル−２−メトキシエチル）−
Ｎ−プロピルチオ尿素（化合物33） 段階1: チオシアン酸アンモニウム1.68gをアセトン65m
lに懸濁させる。該反応混合物を氷中で冷却させ、塩化
ベンゾイル2.5mlのアセトン5ml中溶液を添加する。５℃
で15分間撹拌した後、Ｎ−（１−ナフタ−１−イル−２
−メトキシエチル）−Ｎ−プロピルアミン5.1gのアセト
ン60ml中溶液を滴下する。５〜25℃で３時間撹拌した
後、アセトンを蒸発乾固させ、残留物をジクロロメタン
に取り、該溶液を水で洗浄する。次いで、有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。残留物をシリ
カゲル上でクロマトグラフィーに付すことによって精製
して（溶離液:9/1（v/v）シクロヘキサン／酢酸エチル
混合物）、Ｎ′−ベンゾイル−Ｎ−（１−ナフタ−１−
イル−２−メトキシエチル）−Ｎ−プロピルアミン5.50
gを得る。
段階2: 上記で製造した化合物5.50gをメタノール100ml
に溶解させ、次いで、ヒドラジン・水和物0.60mlを添加
する。該反応混合物を室温で20時間撹拌する。メタノー
ルを蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーに付すことによって精製して（溶離液:3/1（v/v）
シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）、黄色固体の形態
でチオ尿素2.19gを得る。
製造例XV Ｎ−［６−メトキシキノール−５−イル］チオ尿素（化
合物34） チオシアン酸アンモニウム1.7gをアセトン50mlに溶解
させ、次いで、塩化ベンゾイル2.5mlを添加し、反応混
合物を還流させながら15分間加熱する。アセトン20mlに
溶解したアミン（化合物14）2.9gを添加し、該反応混合
物を30分間加熱還流させる。蒸発乾固させ、残留物を水
に取り、次いで、酢酸エチルで抽出する。残留物を、還
流させながら２時間、エタノール10ml中33％アンモニア
5mlで処理することによって脱保護する。形成された沈
殿物を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物を75/25（v/v）
酢酸エチル／ヘキサン混合物と一緒に粉砕して、白色粉
末3.5gを得る。1H NMR（CDCl3）:3.93（s,3H,−OC
H3）、7.50−7.53（m,1H,H3）、7.70（d,1H,J＝9.5,1H,
H7）、8.00（d,J＝9.5,1H,H4）、8.08（d,1H,H8）、8.7
5（d,J＝2.5,1H,H2）。
製造例XVI Ｎ−［６−メトキシイソキノール−５−イル］チオ尿素
（化合物35） 通常の条件下、無水アセトン中、上記で得られたアミ
ン（化合物27）3.8g、チオシアン酸アンモニウム1.8gお
よび塩化ベンゾイル4.8mlを用いて、該チオ尿素を製造
する。33％アンモニア中、塩基性媒体中で脱保護し、シ
リカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーに付すこと
によって精製した後（溶離液：酢酸エチル）、186℃で
溶融する白色結晶3.24gを得る。1H NMR（DMSO）:3.96
（s,3H,−OCH3）、7.55（m,4H,ここで、（d,J＝6.6,1H,
H4）は、7.50で認識され、（d,J＝9.1,1H,H7）は、7.61
で認識される,2H,−NH2）、8.12（d,9.1,1H,H8）、8.42
（d,J＝5.8,1H,H3）、9.20（m,2H,ここで、（s,1H,H1）
は、9.19で認識される,1H,−NH）。
製造例XVII Ｎ−［６−メチルイソキノール−５−イル］チオ尿素
（化合物36） チオシアン酸アンモニウム1.7gをアセトン30mlに溶解
させ、次いで、塩化ベンゾイル2.6mlを添加し、該反応
混合物を還流させながら15分間加熱する。アセトン20ml
に溶解させた６−メチル−５−イソキノリルアミン（化
合物28）2.7gを添加する。該反応混合物を30分間加熱
し、次いで、蒸発乾固させる。残留物を水に取り、残存
する沈殿物を濾過する。得られた化合物を30％アンモニ
ア溶液10mlおよびエタノール20mlで還流しながら２時間
脱保護する。蒸発乾固させ、残留物を75/25（v/v）酢酸
エチル／ヘキサン混合物中で粉砕して、白色粉末3.5gを
得る。1H NMR（CDCl3）:2.38（s,3H,−CH3）、3.36（s,
2H,−NH2）、6.58（s,1H,−NH−）、7.47−7.60（m,2H,
H7,H4）、7.98（m,1H,H8）、8.50（m,1H,H3）、9.26
（s,1H,H1）。
適切な出発物質を用い、上記製造例Ｉ〜XVIIに従って
製造を行うことによって、本発明の式（Ｉ）で示される
化合物を合成することができる中間体を製造する。
実施例１ ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−（Ｎ−ナフタ−１−イル−Ｎ−プロピルアミ
ン）チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3;n＝0; メタノール15mlにＮ−ナフタ−１−イル−Ｎ−プロピ
ルチオ尿素0.5gおよび２−ブロモ−１−（２−クロロ−
４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン0.5gを含有
する溶液を還流させながら６時間加熱する。次いで、該
反応混合物を蒸発乾固させ、次いで、連続して、残留物
を水に取り、33％水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸
エチルで抽出し、濾過し、真空濃縮する。次いで、残留
物をシリカゲルのカラム上で精製して（溶離液：酢酸エ
チル）、黄色油状物0.56gを得る。1H NMR（CDCl3）:0.9
7（t,J＝7.7,3H,−CH2−CH3）、1.73（sex,2H,−CH2−C
H3）、2.04（s,3H,−CH3）、3.82（s,3H,−OCH3）、3.9
0（m,2H,−CH2−CH2−CH3）、6.89（dd,J＝1.8,J＝8.0,
1H,5H5arom）、7.02（d,J＝1.8,1H,H3arom）、7.50−7.
70（m,4H,H2,H3,H8およびH6arom）、7.85−8.10（m,H,H
6,H7,H4およびH5）。
実施例２ ４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−キノール−５−イルアミ
ノ）チアゾール・塩酸塩 （Ｉ）:R1＝OCH3;R2＝Cl;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3;n＝0; エタノール15mlにＮ−プロピル−Ｎ−キノール−５−
イルチオ尿素（化合物31）0.4gおよび２−ブロモ−１−
（４−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパン−１−
オン0.5gを含有する溶液を還流させながら６時間加熱す
る。該反応混合物を蒸発乾固させ、次いで、連続して、
残留物を水に取り、33％水酸化ナトリウムで塩基性化
し、酢酸エチルで抽出する。残留物をシリカゲルのカラ
ム上で精製して（溶離液:1/1（v/v）酢酸エチル／ヘキ
サン混合物）、黄色油状物0.46gを得る。1H NMR（CDC
l3）:0.91（t,J＝7.3,3H,−CH3）、1.61−1.78（m,2H,
−CH2−CH3）、2.02（s,3H,複素環−CH3）、3.83（s,3
H,−OCH3）、3.97（t,J＝7.5,2H,−CH2−Ｎ＜）、6.88
（dd,J＝2.5,J＝8.4,1H,H5）、7.0（d,J＝2.5,1H,
H3）、7.36（d,J＝8.5,1H,H6）、7.46（dd,J＝4.2,J＝
8.6,1H,H3）、7.63（d,J＝7.2,1H,H4）、7.80（t,J＝7.
9,1H,H7）、8.17（d,J＝8.4,1H,H6）、8.33（d,J＝8.4,
1H,H8）、8.96−8.99（m,1H,H2′）。
塩酸塩の形成： 塩酸ガスのジエチルエーテル中飽和溶液を、上記で製
造した化合物0.46gのエタノール溶液に添加する。橙色
の粉末を濾過により分離し、次いで、イソプロパノール
から再結晶させて、142℃で溶融する所望の塩酸塩を得
る。1H NMR（CDCl3）:0.85（t,J＝7.2,3H,−CH2−C
H3）、1.62（sex,J＝7.2,2H,−CH2−CH3）、1.99（s,−
CH3）、3.78（s,3H,−OCH3）、3.92（t,J＝7.2,2H,−Ｎ
−CH2−CH2）、6.95（dd,J＝8.4,J＝2.2,1H,H5ph）、7.
08（d,J＝2.2,1H,H3ph）、7.30（d,J＝8.4,1H,H6ph）、
7.80−8.00（m,2H,H3′およびH4′）、8.09（t,J＝7.8,
1H,H7′）、8.36（d,J＝8.1,1H,H6）、8.70（d,J＝8.4,
1H,H8′）、9.20（d,J＝4.4,1H,H2）。
実施例３ ４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
［Ｎ−（１−（メトキシメチル）−１−（ナフタ−２−
イル）メチル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝R2＝Cl;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2CH3;n
＝1;R6＝−CH2OCH3; ２−ブロモ−１−（2,4−ジクロロフェニル）プロパ
ン−１−オン0.93g、Ｎ−（１−ナフタ−２−イル−２
−メトキシエチル）−Ｎ−プロピル−チオ尿素1gおよび
トリエチルアミン0.47mlをエタノール20mlに溶解させ、
該反応混合物を70℃で３時間加熱する。エタノールを蒸
発により除去し、次いで、連続して、水を添加し、塩化
メチレンで抽出し、有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、真空濃縮する；残留物を、溶離液と
して9/1（v/v）シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用
いてシリカゲルのカラム上で精製し、所望の生成物0.9g
を得、その塩酸塩を製造する。融点＝50℃。1H NMR（DM
SO）:0.73（m,3H）、1.12−1.59（m,2H）、2.09（s,3
H）、3.35（s,3H）、3.31−3.46（m,2H）、3.97−4.23
（m,2H）、5.48−5.60（m,1H）、7.48−7.95（m,10
H）。
実施例４ ４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
［Ｎ−（６−メトキシイソキノール−５−イル）−Ｎ−
プロピルアミノ］チアゾール・シュウ酸塩 （Ｉ）:R1＝R2＝Cl;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2CH3;n
＝0; 段階1: Ｎ−［６−メチルイソキノール−５−イル］チ
オ尿素（化合物35）0.5gおよび２−ブロモ−１−（2,4
−ジクロロフェニル）プロパン−１−オン0.6gを含有す
るメタノール溶液を還流させながら加熱する。該混合物
を蒸発乾固させ、残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液に
取り、次いで、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させ、187−188℃で溶
融する薄黄色結晶0.3gを得る。1H NMR（CDCl3）:1.99
（s,3H,−CH3）、4.02（s,3H,−OCH3）、6.52（dd,J＝
8.4,J＝1.8,1H,Hb）、6.87（d,J＝1.8,1H,Ha）、7.03
（d,J＝8.4,1H,Hc）、7.39（d,J＝9.1,1H,H7′）、7.71
（d,J＝5.8,1H,H4′）、7.94（d,J＝9.1,1H,H8′）、8.
40（d,J＝6.2,1H,H3′）、9.15（s,1H,H1′）。
段階2: 段階１に従って上記で製造したアミン0.3gの無
水ジメチルホルムアミド50ml中溶液に55％NaH 0.05gを
添加し、反応混合物をアルゴン下で15分間撹拌した後、
１−ブロモプロパン0.3mlを添加する。次いで、該混合
物を80℃で２時間加熱し、次いで、１当量のNaHおよび
１当量のブロモプロパンを添加し、該反応混合物を室温
で12時間撹拌する。蒸発乾固させ、残留物を炭酸水素ナ
トリウム飽和溶液に取り、ジクロロメタンで抽出する。
有機相を蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルのカラム上
で精製して（溶離液:9/1（v/v）酢酸エチル／メタノー
ル混合物）、粘性油状物0.3gを得る。1H NMR（CDCl3）:
0.86（t,J＝7.3,3H,−CH2−CH3）、1.61（sex,J＝7.3,2
H,−CH2−CH3）、1.99（s,3H,−CH3）、3.80（m,2H,−
Ｎ−CH2）、4.02（s,3H,−OCH3）、7.25（dd,J＝8.4,J
＝2.1,1H,Hb）、7.40（d,J＝8.4,1H,Hc）、7.43（d,J＝
2.1,1H,Ha）、7.44（d,J＝9.1,1H,H7）、7.68（d,J＝5.
8,1H,H4）、8.03（d,J＝9.1,1H,H8）、8.46（d,J＝5.8,
1H,H3）。
シュウ酸塩の形成 最少量のイソプロパノールに溶解したシュウ酸0.06g
を、段階２に従って上記で製造したアミノチアゾール0.
3gのエーテル溶液に添加する。得られた沈殿物をイソプ
ロパノールから再結晶して、162−163℃で溶融する薄黄
色結晶を得る。1H NMR（DMSO）:0.82（t,J＝7.3,3H,−C
H2−CH3）、1.57（sex,J＝7.3,2H,−CH2−CH3）、1.96
（s,3H,−CH3）、3.75（m,2H,−Ｎ−CH2）、4.00（s,3
H,−OCH3）、7.46（m,2H,HbおよびHc）、7.57（d,J＝6.
2,1H,H4）、7.66（d,J＝1.1,1H,Ha）、7.78（d,J＝8.7,
1H,H7）、8.30（d,J＝9.1,1H,Hε）、8.45（d,J＝5.5,1
H,H3）、9.31（s,1H,1H1）。
実施例５ ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（６−メチルイソキノール−５−イル）
−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール・シュウ酸 （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3;n＝0; 段階1: Ｎ−［６−メチルイソキノール−５−イル］チ
オ尿素（化合物36）1.5gをメタノール40mlに溶解させ、
次いで、２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−メトキシ
フェニル）プロパン−１−オン2.1gを添加し、該反応混
合物を還流させながら12時間加熱する。蒸発乾固させ、
残留物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液に取り、次いで、
連続して、残留物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮する。残留物をシリカ
ゲルのカラム上でクロマトグラフィーに付すことによっ
て精製し（溶離液は、75/25（v/v）酢酸エチル／ヘキサ
ン混合物で行う）、純粋なフラクションを濃縮した後、
４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（６−メチルイソキノール−５−イル）
アミノ］チアゾールの黄色粉末1.3gを得る。1H NMR（CD
Cl3）:1.95（s,3H,−CH3）、2.52（s,3H,−CH3）、3.57
（s,3H,−OCH3）,5.96（dd,J＝8.4,J＝1.8,1H,H4）、6.
23（d,J＝1.8,1H,H2）、6.86（d,J＝8.4,1H,H5）、7.45
（d,J＝8.4,1H,H7）、7.79（m,2H,H4,H8）、8.44（d,J
＝5.8,1H,H3）、9.16（s,1H,H1）。
段階2: 55％NaH 0.2gの無水ジメチルホルムアミド20ml
中溶液に段階１に従って上記で製造したアミン1.3gを添
加し、該反応混合物をアルゴン下で15分間撹拌した後、
１−ブロモプロパン0.6mlを添加する。該反応混合物を
室温で１時間撹拌し、次いで、NH4Cl飽和溶液100mlを添
加し、連続して、酢酸エチルで抽出し、この相をNaCl飽
和溶液で洗浄し、蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルの
カラム上で精製して（溶離液:25/75（v/v）酢酸エチル
／ヘキサン混合物）、純粋なフラクションを濃度した
後、黄色油状物0.8gを得る。1H NMR（CDCl3）:0.88（t,
J＝7.3,3H,−CH2−CH3）、1.66−1.78（m,2H,−CH2,−C
H3）、2.03（s,3H,−CH3）、2.52（s,3H,−CH3）、3.87
−3.90（m,2H,−Ｎ−CH2−）、4.86（s,3H,−OCH3）、
6.86（dd,J＝8.4,J＝2.5,1H,H5）、7.00（d,＝2.5,1H,H
3）、7.39（d,J＝8.8,1H,H6）、7.57（d,J＝8.4,1H,
H7）、7.70（d,J＝5.8,1H,H4）、7.94（d,J＝8.4,1H,
H8）、8.54（d,J＝5.8,1H,H3）、9.27（s,1H,H1）。
シュウ酸塩の形成 最少量のイソプロパノールに溶解したシュウ酸0.16g
を、段階２に従って上記で製造したアミノチアゾール0.
8gの最少量のエーテルおよび石油エーテル中溶液に添加
して、所望の生成物の黄色結晶を得る。1H NMR（DMS
O）:0.82（t,J＝7.3,3H,−CH2−CH3）、1.64（m,2H,−C
H2−CH3）、1.96（s,3H,−CH3）、2.44（s,3H,−C
H3）、3.76−3.79（m,2H,−Ｎ−CH2）、3.79（s,3H,−O
CH3）、6.94（dd,J＝2.5,J＝8.4,1H,H5）、7.08（d,J＝
2.5,1H,H3）、7.33（d,J＝8.8,1H,H6）、7.62（d,J＝8.
4,1H,H7）、7.72（d,J＝5.8,1H,H4）、8.15（d,J＝9.1,
1H,H8）、8.53（d,J＝5.5,1H,1H3）、9.38（s,1H,
H1）。
実施例６ ４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
［Ｎ−（１−（シクロプロピル）−１−（キノール−４
−イル）メチル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール・
シュウ酸塩 （Ｉ）:R1＝R2＝Cl;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2CH3;n
＝1; 段階1: ディーン・スターク装置を装着した丸底フラス
コ中、４−キノリンカルボキシアルデヒド3.0gおよび２
−アミノ−４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチ
ルチアゾール5.0gをベンゼン50mlに溶解させる。該反応
混合物を還流させながら24時間維持する。蒸発乾固さ
せ、残留物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液に取り、ジク
ロロメタンで抽出する。蒸発乾固させ、残留物をシリカ
ゲルのカラム上でクロマトグラフィーに付すことによっ
て精製する（溶離液：酢酸エチル＋２％トリエチルアミ
ン）。純粋なフラクションを濃縮して、140−141℃で溶
融する４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−
２−［Ｎ−（キノール−４−イルメチル）イミノ］チア
ゾールの鮮明な黄色結晶8.2gを得る。1H NMR（CDCl3）:
2.27（s,3H,−CH3）、7.23（dd,J＝7.6,J＝1.8,1H,
Hb）、7.29（d,J＝7.6,1H,Hc）、7.43（d,J＝1.8,1H,
Ha）、7.53（td,J＝8.4,J＝1.4,1H,H5）、7.65（td,J＝
8.4,J＝1.4,1H,H4）、7.84（d,J＝4.4,1H,H2）、8.07
（d,J＝8.4,1H,H3）、8.75（d,J＝8.4,1H,H6）、8.92
（d,J＝4.4,1H,H1）、9.51（s,1H,−Ｎ＝CH−）。
段階2:アルゴン下に維持した３つ口フラスコ中、無水テ
トラヒドロフラン中で希釈した段階１に従って上記で製
造したイミン8.5gを、マグネシウム1.0gおよび臭化シク
ロプロピル4.8gから得られた有機マグネシウム化合物を
含有する溶液にゆっくりと添加する。塩化アンモニウム
飽和溶液の添加により過剰のマグネシウム化合物を分解
し、ジエチルエーテルで抽出する。蒸発乾固させ、残留
物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーに付す
ことによって精製して（溶離液：酢酸エチル）、純粋な
フラクションを濃縮した後、４−（2,4−ジクロロフェ
ニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（１−（シクロプロピ
ル）−１−（キノール−４−イル）メチル）アミノ］チ
アゾールの非常に粘性の黄色油状物5.1gを得る。1H NMR
（CDCl3）:0.40−0.65（m,4H,−CH2−CH3）、1.15−1.3
5（m,1H,−CH−CH−CH2）、2.03（s,3H,−CH3）、4.39
（dd,J＝8.1,J＝3.9,1H,−NH−CH−）、6.31（d,J＝4.
0,1H,−NH−CH−）、7.23（dd,J＝7.6,J＝1.8,1H,
Hb）、7.29（d,J＝8.4,1H,Hc）、7.43（d,J＝1.8,1H,
Ha）、7.53（Ｊ＝8.4,J＝1.4,1H,H5）、7.65（td,J＝8.
4,J＝1.4,1H,H4）、7.84（d,J＝4.4,1H,H2）、8.07（d,
J＝8.4,1H,H3）、8.75（d,J＝8.4,1H,H6）、8.92（d,J
＝4.4,1H,H1）。
段階3: 段階２に従って製造したアミン5.46gの無水ジ
メチルホルムアミド50ml中溶液に55％NaH 0.6gを添加
し、該反応混合物を、アルゴン下で15分間撹拌した後、
１−ブロモプロパン1.8gを添加する。該反応混合物を80
℃で２時間加熱し、１当量のNaHおよび１当量のブロモ
プロパンを添加し、該反応混合物を室温で12時間撹拌す
る。蒸発乾固させ、残留物を炭酸水素ナトリウム飽和溶
液に取り、ジクロロメタンで抽出する。蒸発乾固させ、
残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーに
付すことによって精製して（溶離液：酢酸エチル）、所
望の生成物の無色油状物0.79gを得る。1H NMR（CDC
l3）:0.35−0.75（m,7H,ここで、（t,J＝7.6,3H,−CH2
−CH3）は、0.71で認識される，−CH2−CH2）、1.15−
1.35（m,1H,CH−CH2−CH2）、1.68（sex,J＝7.6,2H,−C
H2−CH3）、2.10（s,3H,−CH3）、3.14（m,J＝7.6,2H,
−Ｎ−CH2）、5.58（d,J＝9.9,1H,−Ｎ−CH−）、7.20
（dd,J＝8.4,J＝1.4,1H,H5）、7.40（d,J＝1.8,1H,
Ha）、7.55（td,J＝8.4,J＝1.4,1H,H）、7.65（d,J＝4.
4,1H,H）、8.01（d,J＝8.4,1H,H）、8.15（d,J＝8.4,1
H,H6）、8.84（d,J＝4.4,1H,H1。
シュウ酸塩の製造 最少量のイソプロパノール中で希釈したシュウ酸0.1g
を、段階３に従って上記で製造したアミノチアゾール0.
8gを含有しているジエチルエーテル溶液に添加し、次い
で、得られた沈殿物をイソプロパノールから再結晶し
て、164−165℃で溶融する黄色結晶を得る。1H NMR（DM
SO）δ:0.35−0.75（m,7H,ここで、（t,J＝7.6,3H,−CH
3−CH3）は、0.71で認識される，−CH2−CH2）、1.15−
1.35（m,1H,CH−CH−CH2）、1.68（sex,J＝7.6,2H,−CH
2−CH3）、2.10（s,3H,−CH3）、3.14（m,J＝7.6,2H,−
Ｎ−CH2）、5.46（d,J＝10.2,1H,−Ｎ−CH−）、7.30−
7.50（m,3H,Ha,HbおよびHc）、7.65−7.80（m,2H,H5お
よびH4）、7.92（d,J＝3.6,1H,H2）、8.02（d,J＝7.7,1
H,H3）、8.21（d,J＝8.4,1H,H6）8.95（d,J＝3.6,1H,
H1）。
実施例７ ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（インドール−５−イル）−Ｎ−プロピ
ルアミノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3;n＝0; 段階1: ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−
５−メチル−２−［Ｎ−（１−（テトラヒドロピラン−
２−イル）インドール−５−イル）アミノ］チアゾール
10.9gをジメチルホルムアミド110mlに溶解させる。０℃
で、油中60％水素化ナトリウム1.06％、次いで、臭化プ
ロピル3.2mlを添加する。室温で16時間撹拌した後、該
反応混合物を水500mlに注ぎ、酢酸エチル250mlで３回抽
出する。有機相を水200mlで３回洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、蒸発乾固させる。残留物をシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィーに付すことによって精
製する（溶離液:3/1（v/v）シクロヘキサン／酢酸エチ
ル混合物）。所望の生成物10.17gを得る。1H NMR（CDCl
3）:0.90（m,3H）、1.57−1.75（m,6H）、2.02（s,3
H）、1.95−2.25（m,2H）、3.70−4.17（m,7H）、5.50
（dd,J＝2.6,10.0,1H）、6.54−7.61（m,8H）。
段階2: 35％塩酸溶液8mlを４−（２−クロロ−４−メ
トキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（１−（テ
トラヒドロピラン−２−イル）インドール−５−イル）
−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール6.6gのメタノール50
ml中溶液に添加する。該反応混合物を24時間撹拌し、次
いで、水で希釈し、30％水酸化ナトリウム溶液で中和す
る。該混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を水
で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸
発させた後、残留物をシリカゲルのカラム上でクロマト
グラフィーに付すことによって精製する（溶離液：シク
ロヘキサン中10〜50％酢酸の段階的勾配液）。保護生成
物3.5gを単離し、所望の生成物0.85gを白色固体の形態
で単離する；融点154℃、1H NMR（DMSO）:0.83（m,3
H）、1.42−1.65（m,2H）、1.96（s,3H）、3.74（s,3
H）、3.59−3.89（m,2H）、6.35（d,J＝3.2,1H）、6.94
（dd,J＝2.6,8.6,1H）、7.02−7.08（m,2H）、7.31（d,
J＝8.5,1H）、7.38−7.42（m,1H）、7.43（d,J＝8.6,1
H）、7.55（d,J＝2.0,1H）。
実施例８ ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（１−メチルインドール−５−イル）−
Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3;n＝0; 上記で得た４−（２−クロロ−４−メトキシフェニ
ル）−５−メチル−２−［Ｎ−（インドール−５−イ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール（実施例７）0.
39gのジメチルホルムアミド5ml中溶液に油中55％水素化
ナトリウム0.045g、次いで、ヨウ化メチル0.12mlを添加
する。室温で５時間撹拌した後、該反応混合物を氷冷水
に注ぐ。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で
多数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固さ
せる。残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフ
ィーに付すことによって精製する（溶離液:9/1（v/v）
シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）。所望の生成物を
白色固体の形成で単離する；融点＝146℃。1H NMR（CDC
l3）:0.92（m,3H）、1.58−1.73（m,2H）、2.01（s,3
H）、3.81−4.0（m,8H）、6.51（d,J＝2.8,1H）、6.85
（dd,J＝2.2,8.4,1H）、6.99（d,J＝2.0,1H）、7.09−
7.20（m,2H）、7.35−7.40（m,2H）、7.62（s,1H）。
実施例９ ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（１−メトキシカルボニルメチルインド
ール−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3;n＝0; ０℃で、上記で得た４−（２−クロロ−４−メトキシ
フェニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（インドール−５
−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール（実施例
７）0.8gのジメルホルムアミド20ml中溶液に油中55％水
素化ナトリウム0.093g、次いで、ブロモ酢酸メチル0.95
mlを添加する。室温で12時間撹拌した後、該反応混合物
を氷水に注ぐ。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相
を水で多数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発
乾固させる。残留物をシリカゲルのカラム上でクロマト
グラフィーに付すことによって精製する（溶離液:9/1
（v/v）シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）、所望の
生成物を白色固体の形態で単離する（Ｙ＝95％）；融点
＝80℃。1H NMR（DMSO）:0.84（t,3H）、1.51−1.62
（m,2H）、1.94（s,3H）、3.68（s,3H）、3.79（s,3
H）、3.75−3.82（m,2H）、5.17（s,2H）、6.50（d,1
H）、6.91−7.58（m,7H）。
実施例10 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（１−（１−（メトキシカルボニル）エ
チル）インドール−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］
チアゾール・塩酸塩 （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3;n＝0; 段階1: アルゴン下、０℃で、上記で得られた４−（２
−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−
［Ｎ−（インドール−５−イル）−Ｎ−プロピルアミ
ノ］チアゾール（実施例７）1.2gのメタノール20ml中溶
液に油中水素化ナトリウム0.14g、次いで、２−ブロモ
プロピオン酸メチル1.6mlを添加する。24時間撹拌した
後、該反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。乾燥させ、真空中で蒸発乾固させた後、残留物をメ
タノール20mlに取る。2N（水酸化ナトリウム溶液1.1ml
を添加した後、該混合物を24時間撹拌し、次いで、エタ
ノールを蒸発させ、残留物をH2Oに取り、2N HCl溶液を
添加してpH＝６にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を
多数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ
る。固体残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラ
フィーに付すことによって精製する（溶離液:98/2（v/
v）CH2Cl2/CH3OH混合物）。対応する酸0.80gを得る。
段階2: 上記で得た生成物0.8gのジメチルホルムアミド
15ml中溶液にCs2CO3 0.294g、次いで、ヨウ化メチル0.3
1mlを添加する。３時間撹拌した後、反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、塩化ナトリウムで飽和させた水で多数
回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空
下、蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルのカラム上で
クロマトグラフィーに付すことによって精製する（5/1
（v/v）シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）。所望の
生成物を無色油状物の形態で単離する（0.66）。HClの
イソプロパノール中0.1N溶液の添加によって、塩酸塩・
一水和物を白色固体の形態で得る；融点＝80℃。1H NMR
（CDCl3）:0.92（t,3H）、1.62−1.74（m,2H）、1.83
（d,3H）、2.02（s,3H）、3.74（s,3H）、3.81（s,3
H）、3.88−3.98（m,2H）、5.13−5.20（m,1H）、6.59
（d,1H）、6.82−7.62（m,7H）。
実施例11 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（１−カルボギシメチルインドール−５
−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3;n＝0; 上記で得た生成物0.52gのエタノール10ml中溶液に1M
水酸化ナトリウム水溶液1.1mlを添加する。室温で18時
間撹拌した後、エタノールを蒸発させ、残留物を水に取
り、2N HCl溶液の添加によってpH＝６にし、次いで、ジ
クロロメタンで抽出する。有機相をNaClで飽和させた溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。
固体残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィ
ーに付すことによって精製する（溶離液:92/8（v/v）CH
2Cl2/CH3OH混合物）。所望の生成物を白色固体の形態で
単離する（半水和物）；融点＝120℃。1H NMR（DMSO）:
0.88（t,3H）、1.51−1.62（m,2H）、1.93（s,3H）、3.
78（s,3H）、3.74−3.82（m,2H）、4.48（s,2H）、6.38
（d,1H）、6.91−7.51（m,7H）。
実施例12 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（１−モルホリノカルボニルメチルイン
ドール−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール
・塩酸塩 （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3;n＝0; アルゴン下、−10℃で、上記で得た生成物（実施例1
1）1.1gのジメチルホルムアミド20ml中溶液にトリエチ
ルアミン0.36ml、次いで、クロロギ酸イソブチル0.34ml
を添加する。−10℃で10分間撹拌した後、新しく蒸留し
たモルホリン0.74mlを添加する。−10℃で２時間後、反
応混合物を室温に戻し、有機相を水で多数回洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残留物をシリカ
ゲルのカラム上でクロマトグラフィーに付すことによっ
て精製する（溶離液:98/2（v/v）CH2Cl2/CH3OH混合
物）。HClのイソプロパノール中0.1N溶液を用いること
によって、水和物形態（二水和物）で得た塩酸塩を製造
する；融点＝134℃。1H NMR（CDCl3）:0.93（t,3H）、
1.59−1.77（m,2H）、1.99（s,3H）、2.85−2.93（m,4
H）、3.43−3.47（m,4H）、3.80（s,3H）、3.88−4.15
（m,2H）、4.93（s,2H）,6.59（d,1H）、6.81−7.60
（m,7H）。
実施例13 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（１−（メチルカルボニルメチル）イン
ドール−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール
・塩酸塩 （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3;n＝0; 段階1: アルゴン下、０℃で、上記で得た４−（２−ク
ロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−［Ｎ
−（インドール−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チ
アゾール（実施例７）1.1gのジメルホルムアミド10ml中
溶液に油中55％水素化ナトリウム0.35g、次いで、ブロ
モアセニトリル1mlを添加する。室温て18時間撹拌した
後、反応混合物を氷冷水に注ぐ。該混合物を酢酸エチル
で抽出し、有機相を水で多数回洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、蒸発乾固する。残留物をシリカゲルのカラ
ム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製する
（溶離液:9/1（v/v）シクロヘキサン／酢酸エチル混合
物）。
段階2: ０℃で、前段階で得た生成物0.66gの無水ジエ
チルエーテル10ml中溶液に臭化メチルマグネシウムの1.
4M溶液1.3mlを添加する。室温で５時間後、該反応混合
物を塩化アンモニウム飽和溶液を添加することによって
加水分解する。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相
を水で多数回洗浄し、乾燥させ、次いで、蒸発乾固させ
る。残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィ
ーに付すことによって精製する（溶離液:98/2/（v/v）C
H2Cl2/CH3OH混合物）。所望の生成物を油状物の形態で
単離する。HClのイソプロパノール中0.1M溶液を添加す
ることによって、塩酸塩を一水和物の白色固体で得る、
融点＝189℃。1H NMR（CDCl3）:0.90（t,3H）、1.41
（s,3H）、1.57−1.68（m,2H）、2.01（s,3H）、2.10
（s,2H）、3.81（s,3H）、3.85−3.92（m,2H）、6.60−
7.63（m,8H）。
実施例14および15 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（１−プロピルインダゾール−６−イ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール（実施例14） ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−２−［Ｎ−（２−プロピルインダゾール−６−イ
ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール（実施例15） （Ｉ）:R1＝Cl;R2＝OCH3;R3＝H;R4＝CH3;R5＝−CH2CH2C
H3;n＝0; ０℃で、４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）
−５−メチル−２−［Ｎ−インダゾール−６−イルアミ
ノ］チアゾール0.94gのジメチルホルムアミド20ml中溶
液に油中55％水素化ナトリウム0.24gの懸濁液を添加
し、次いで、10分間撹拌した後、臭化プロピル0.55mlを
添加する。室温で１時間30分間撹拌した後、該反応混合
物を氷冷水100mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機
相を水100mlで４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのカラム
上でクロマトグラフィーに付すことによって精製する
（溶離液:4/1（v/v）シクロヘキサン／酢酸エチル混合
物）。４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５
−メチル−２−［Ｎ−（１−プロピルインダゾール−６
−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール0.34gを油
状物の形態で得、４−（２−クロロ−４−メトキシフェ
ニル）−５−メチル−２−［Ｎ−（２−プロピルインダ
ゾール−６−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール
0.2gを油状物の形態で得る。
1H NMR（CDCl3）実施例14:0.88−1.08（m,6H）、1.62
−1.81（m,2H）、1.95−2.14（m,5H）、3.81（s,3H）、
3.90−3.98（m,2H）、4.36（t,J＝7.0,2H）、6.84（dd,
J＝2.6,8.4,1H）、6.97（d,J＝2.4,1H）、7.10（dd,J＝
1.7,8.9,1H）、7.33（d,J＝8.6,1H）、7.69−7.88（m,2
H）、7.90（s,1H）。
1H NMR（CDCl3）実施例15:0.89−0.98（m,6H）、1.63
−1.82（m,2H）、1.83−2.05（m,J＝7.0,2H）、2.08
（s,3H）、3.82（s,3H）、3.93−4.00（m,2H）、4.32
（t,J＝7.0,2H）、6.85（dd,J＝2.6,8.4,1H）、6.98
（d,J＝2.6,1H）、7.14（dd,J＝1.8,8.6,1H）、7.34
（d,J＝8.6,1H）、7.48（m,1H）、7.75（d,J＝8.6,1
H）、7.98（s,1H）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/498 Ａ６１Ｋ 31/498 31/517 31/517 Ａ６１Ｐ 5/04 Ａ６１Ｐ 5/04 Ｃ０７Ｄ 417/12 ２０９ Ｃ０７Ｄ 417/12 ２０９ ２１５ ２１５ ２１７ ２１７ ２３１ ２３１ ２３９ ２３９ ２４１ ２４１ (72)発明者 ヴェルミュト，カミーユ・ジョルジュ フランス、エフ−67100ストラスブール、 リュ・ドゥ・ラ・コート・ダジュール３ 番 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 277/38 - 277/54 C07D 417/12 A61K 31/425 - 31/429 A61K 31/47 - 31/529 A61P 5/04 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、 R1およびR2は、同一または異なっており、各々独立し
    て、ハロゲン原子；（C1−C5）ヒドロキシアルキル基；
    （C1−C5）アルキル；（C7−C10）アラルキル；（C1−C
    5）アルコキシ；トリフルオロメチル；ニトロ；ニトリ
    ル；−SR基（ここで、Ｒは、水素、（C1−C5）アルキル
    基または（C7−C10）アラルキル基を表す）；−Ｓ−CO
    −Ｒ基（ここで、Ｒは、（C1−C5）アルキル基またはア
    ラルキル基（ここで、アリール部分は、（C6−C8）であ
    り、アルキル部分は、（C1−C4）である）；−COOR′基
    （ここで、Ｒ′は、水素または（C1−C5）アルキルを表
    す）；−CONR′Ｒ″基（ここで、Ｒ′およびＲ″は、
    Ｒ′について前記した定義と同じである）；−NR′Ｒ″
    基（ここで、Ｒ′およびＲ″は、Ｒ′について前記した
    定義と同じである）；−CONRaRbまたは−NRaRb基（ここ
    で、RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一
    緒になって５員〜７員の複素環を形成する）；または−
    NHCO−NR′Ｒ″基（ここで、Ｒ′およびＲ″は、Ｒ′に
    ついて前記した定義と同じである）を表し； R3は、水素を表すか、または、R1およびR2について前記
    した定義と同じであり； R4は、水素原子；（C1−C5）アルキル；ハロゲン；ヒド
    ロキシメチル基；またはホルミル基を表し； R5は、（C1−C5）アルキル；（C3−C7）シクロアルキル
    基；シクロアルキルアルキル基（ここで、シクロアルキ
    ル部分は、（C3−C7）であり、アルキル部分は、（C1−
    C5）である）；または炭素原子５〜６個を含有するアル
    ケニルを表し； ｎは、０または１を表し； R6は、（C1−C5）アルキル；アルコキシアルキル（ここ
    で、アルキル部分は、（C1−C5）である）；（C3−C7）
    シクロアルキル；シクロアルキルアルキル基（ここで、
    シクロアルキル部分は、（C3−C7）であり、アルキル部
    分は、（C1−C5）である）；シクロアルキルオキシアル
    キル基（ここで、シクロアルキルは、（C3−C7）であ
    り、アルキル部分は、（C1−C4）である）；ヒドロキシ
    アルキルオキシアルキル基（ここで、アルキルは、（C2
    −C10）である）；またはアルコキシアルキルオキシア
    ルキル基（ここで、アルキルは、（C3−C12）である）
    を表し； Ｚは、所望により置換されていてもよい二環式または三
    環式芳香族またはヘテロ芳香族基を表す］ で示される化合物；それらの立体異性体および／または
    それらの付加塩。
  2. 【請求項２】Ｚがキノリル、イソキノリル、キナゾリ
    ル、キノキサリル、インドリルまたはインダゾリルから
    選択されるナフチル基またはヘテロ芳香族基を表し、該
    基が所望により置換されていてもよく、R1、R2、R3、
    R4、R5、ｎおよびR6が（Ｉ）についての定義と同じであ
    る請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、その立体
    異性体のうちの１つおよび／またはその塩のうちの１
    つ。
  3. 【請求項３】R3が水素を表し、R4がメチルを表し、R5が
    プロピルを表し、ｎが０であり、R1、R2およびＺが
    （Ｉ）についての定義と同じである請求項１記載の式
    （Ｉ）で示される化合物、その立体異性体のうちの１つ
    および／またはその塩のうちの１つ。
  4. 【請求項４】R3が水素を表し、R4がメチルを表し、R5が
    プロピルを表し、ｎが１であり、R6がシクロプロピルを
    表し、R1、R2およびＺが（Ｉ）についての定義と同じで
    ある請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、その立
    体異性体のうちの１つおよび／またはその塩のうちの１
    つ。
  5. 【請求項５】R3が水素を表し、R4がメチルを表し、R5が
    プロピルを表し、ｎが１であり、R6が−CH2OCH3基を表
    し、R1、R2およびＺが（Ｉ）についての定義と同じであ
    る請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、その立体
    異性体のうちの１つおよび／またはその塩のうちの１
    つ。
  6. 【請求項６】R3が水素を表し、R4がメチルを表し、R5が
    プロピルを表し、R1またはR2がハロゲンまたは（C1−
    C5）アルキルまたアルコキシを表し、ｎ、R6およびＺが
    （Ｉ）についての定義と同じである請求項１記載の式
    （Ｉ）で示される化合物、その立体異性体のうちの１つ
    および／またはその塩のうちの１つ。
  7. 【請求項７】４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メ
    チル−２−［Ｎ−（１−（メトキシメチル）−１−（ナ
    フタ−２−イル）メチル）−Ｎ−プロピルアミノ］チア
    ゾール、 ４−（2,4−ジクロロフェニル）−５−メチル−２−
    ［Ｎ−（６−メトキシイソキノール−５−イル）−Ｎ−
    プロピルアミノ］チアゾール・シュウ酸塩、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
    ル−２−［Ｎ−（６−メチルイソキノール−５−イル）
    −Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール・シュウ酸塩、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
    ル−２−［Ｎ−（１−メトキシカルボニルメチルインド
    ール−５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
    ル−２−［Ｎ−（６−メトキシイソキノール−５−イ
    ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール・シュウ酸塩、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
    ル−２−［Ｎ−（６−クロロイソキノール−５−イル）
    −Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール・シュウ酸塩、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
    ル−２−［Ｎ−（６−メトキシイソキノール−５−イ
    ル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール・シュウ酸塩、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
    ル−２−［Ｎ−（１−メトキシナフタ−２−イル）−Ｎ
    −プロピルアミノ］チアゾール、 ４−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）
    −５−メチル−２−［Ｎ−（６−メトキシイソキノール
    −５−イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール・シュ
    ウ酸塩、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
    ル−２−［Ｎ−（２−エトキシナフタ−１−イル）−Ｎ
    −プロピルアミノ］チアゾール・塩酸塩、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
    ル−２−［Ｎ−（2,3−ジメチルナフタ−１−イル）−
    Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール・塩酸塩、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
    ル−２−［Ｎ−（６−ブロモ−２−メトキシナフタ−１
    −イル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール・塩酸塩、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
    ル−２−［Ｎ−（2,6−ジメチルナフタ−１−イル）−
    Ｎ−プロピルアミノ］チアゾール・塩酸塩、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
    ル−２−［Ｎ−（１−（メトキシメチル）−１−（ナフ
    タ−２−イル）メチル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾ
    ール・塩酸塩、 ４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチ
    ル−２−［Ｎ−（１−（シクロプロピル）−１−（ナフ
    タ−２−イル）メチル）−Ｎ−プロピルアミノ］チアゾ
    ール・塩酸塩、 それらの立体異性体のうちの１つおよび／または所望に
    よりそれらの塩のうちの１つである式で示される化合
    物。
  8. 【請求項８】式（II）： ［式中、R1、R2、R3、HalおよびR4は、（Ｉ）について
    の定義と同じである］ で示される置換されたα−ハロゲン化化合物、好ましく
    はα−臭素化化合物またはα−塩素化化合物を、 式： ［式中、R6およびＺは、（Ｉ）についての定義と同じで
    ある］ で示されるチオ尿素と反応させて（経路Ｂ）、式（I
    V）： ［式中、R1、R2、R3、R4、ｎ、R6およびＺは、（Ｉ）に
    ついての定義と同じである］ で示される化合物を得、次いで、アルキル化反応に付し
    て、化合物（Ｉ）を得、特にＺがインドールまたはイン
    ダゾールなどの窒素含有複素環を表す場合、環の反応性
    窒素をまず好ましくはテトラヒドロピラニル型の保護基
    によって置換してモノアルキル化化合物を得るか、また
    は、得られたモノアルキル化化合物の環の脱保護の後に
    遊離反応性窒素をアルキル化してジアルキル化化合物を
    得、第２のアルキル基の性質に依存して、これらのジア
    ルキル化化合物について異なるアルキル基または同一の
    アルキル基を有するジアルキル化生成物を得ることがで
    き、後者の場合、これらの化合物について複素環の反応
    性窒素が保護されない化合物（IV）からジアルキル化に
    よって直接得られることもできるか、または 式： ［式中、R5、ｎ、R6およびＺは、（Ｉ）についての定義
    と同じである］ で示されるチオ尿素と反応させて（経路Ａ）、直接式
    （Ｉ）で示される化合物を得るか、または チオ尿素と反応させて（経路Ｃ）、式： ［式中、R1、R2、R3およびR4は、（Ｉ）についての定義
    と同じである］ で示されるアミノチアゾールを得、次いで、所望によ
    り、式HCO−Ｚで示されるアルデヒドと反応させて、イ
    ミンを得、式R6LiまたはR6MgX（ここで、Ｘは、ハロゲ
    ン化物である）で示される有機マグネシウム化合物また
    は有機リチウム化合物との反応によって式（IV）で示さ
    れる化合物を得、例えば式R5X（ここで、Ｘは、ハロゲ
    ン化物などの離脱基である）で示される化合物との反応
    によってアルキル化して、化合物（Ｉ）を得、所望によ
    り、次いで、得られた式（Ｉ）で示される化合物をそれ
    らの起こり得る立体異性体に分離し、および／または塩
    化して対応する塩を形成すること を特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物
    の製造方法。
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