JP2798095B2 - 特定アミノメチルフェニルイミダゾール誘導体、新種のドーパミン受容体サブタイプの特定リガンド - Google Patents
特定アミノメチルフェニルイミダゾール誘導体、新種のドーパミン受容体サブタイプの特定リガンドInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は脳ドーパミン受容体のサブタイプ（亜類型）
に選択的に結合する特定アミノメチルフェニルイミダゾ
ール誘導体に関する。本発明はまた当該化合物等から成
る薬剤組成物に関する。さらに、本発明は、精神***症
や鬱病等の精神障害やパーキンソン症候群等の特定の行
動障害の治療において当該化合物を使用することに関す
る。また、本発明の化合物は、これまでの精神抑制剤の
使用に伴う錐体外路副作用の治療において有用となり得
る。さらに、本発明のアミノメチルフェニルイミダゾー
ル誘導体とドーパミン受容体サブタイプとの相互作用に
ついて記載する。なお、この相互作用はこれら化合物の
薬理作用に帰するものである。
に選択的に結合する特定アミノメチルフェニルイミダゾ
ール誘導体に関する。本発明はまた当該化合物等から成
る薬剤組成物に関する。さらに、本発明は、精神***症
や鬱病等の精神障害やパーキンソン症候群等の特定の行
動障害の治療において当該化合物を使用することに関す
る。また、本発明の化合物は、これまでの精神抑制剤の
使用に伴う錐体外路副作用の治療において有用となり得
る。さらに、本発明のアミノメチルフェニルイミダゾー
ル誘導体とドーパミン受容体サブタイプとの相互作用に
ついて記載する。なお、この相互作用はこれら化合物の
薬理作用に帰するものである。
関連技術の説明 精神***症や精神病は今日米国において約250万人の
人々に影響を及ぼしている原因不明の病気の一群を表す
用語である。これらの脳の障害は多様な症状により特徴
付けられ、それらは陽性症状（思考障害、幻覚および妄
想）と陰性症状（引きこもり症および非感応症）とに分
類される。また、これらの障害は青年期若しくは成人期
初期において発病し、多年にわたり持続して、患者の存
命中に進行することが多く、長期療養を余儀なくする。
今日の米国においては、入院している精神病患者の約40
％が精神***症にかかっている。
人々に影響を及ぼしている原因不明の病気の一群を表す
用語である。これらの脳の障害は多様な症状により特徴
付けられ、それらは陽性症状（思考障害、幻覚および妄
想）と陰性症状（引きこもり症および非感応症）とに分
類される。また、これらの障害は青年期若しくは成人期
初期において発病し、多年にわたり持続して、患者の存
命中に進行することが多く、長期療養を余儀なくする。
今日の米国においては、入院している精神病患者の約40
％が精神***症にかかっている。
1950年代においては、精神抑制法と呼ばれる医療によ
って精神病患者の治療に成功したことが公表されたが、
このような精神病医療は、神経抑制剤により神経系統の
（神経抑制）特性を活性化することを基軸とする範疇に
属している。次いで、神経抑制剤は脳内におけるドーパ
ミン代謝物濃度を増加することが示され、このドーパミ
ンシステムの変更された神経放電（neuronal firing）
が示唆されている。また、ドーパミンは線条体における
アデニル酸シクラーゼ活性の増加、すなわち、神経抑制
剤により逆転された効果を示すことが明らかにされてい
る。而して、これらの知見およびその後の実線により、
この神経伝達性ドーパミンが精神***症に関与している
と強く示唆されるようになった。
って精神病患者の治療に成功したことが公表されたが、
このような精神病医療は、神経抑制剤により神経系統の
（神経抑制）特性を活性化することを基軸とする範疇に
属している。次いで、神経抑制剤は脳内におけるドーパ
ミン代謝物濃度を増加することが示され、このドーパミ
ンシステムの変更された神経放電（neuronal firing）
が示唆されている。また、ドーパミンは線条体における
アデニル酸シクラーゼ活性の増加、すなわち、神経抑制
剤により逆転された効果を示すことが明らかにされてい
る。而して、これらの知見およびその後の実線により、
この神経伝達性ドーパミンが精神***症に関与している
と強く示唆されるようになった。
このような抗精神病医療の主な処置作用の一つとして
脳内におけるドーパミン受容体の遮断が挙げられる。す
なわち、脳内には数種類のドーパミンシステムが存在す
るとされており、それらドーパミン受容体の少なくとも
三種が伝達物質の作用を媒介すると考えられている。こ
れらのドーパミン受容体はそれぞれの薬理的特異性にお
いて異なり、その薬剤としての薬理作用の違いに基づい
て基本的に分離されている。この場合、有力な抗精神病
性薬剤を多く含むブチロフェノンはアデニル酸シクラー
ゼを活性化するドーパミン受容体（現在D1ドーパミン受
容体として知られる）において極めて抗力が弱いが、他
のドーパミン受容体（D2受容体と呼ばれるもの）をナノ
モル以下の領域でラベル化し、また、第３のD3型のもの
をナノモル領域でラベル化する。他方、フェノチアジン
はこれら三種のドーパミン受容体のすべてに対してナノ
モルレベルのアフィニティを有する。加えて、D1型サブ
タイプ受容体に対して大きな特異性を有する他の薬剤が
これまで開発されてきた。
脳内におけるドーパミン受容体の遮断が挙げられる。す
なわち、脳内には数種類のドーパミンシステムが存在す
るとされており、それらドーパミン受容体の少なくとも
三種が伝達物質の作用を媒介すると考えられている。こ
れらのドーパミン受容体はそれぞれの薬理的特異性にお
いて異なり、その薬剤としての薬理作用の違いに基づい
て基本的に分離されている。この場合、有力な抗精神病
性薬剤を多く含むブチロフェノンはアデニル酸シクラー
ゼを活性化するドーパミン受容体（現在D1ドーパミン受
容体として知られる）において極めて抗力が弱いが、他
のドーパミン受容体（D2受容体と呼ばれるもの）をナノ
モル以下の領域でラベル化し、また、第３のD3型のもの
をナノモル領域でラベル化する。他方、フェノチアジン
はこれら三種のドーパミン受容体のすべてに対してナノ
モルレベルのアフィニティを有する。加えて、D1型サブ
タイプ受容体に対して大きな特異性を有する他の薬剤が
これまで開発されてきた。
このようにして、最近においては、それまでの神経抑
制剤に比してより錐体外路副作用の影響が少ない新種の
薬剤（サルピリド（sulpiride）やクロザピン（clozapi
ne））が開発されている。加えて、これらの薬剤は特定
患者における陰性症状の治療により有効である可能性が
あることが示されている。他方、D2型遮断剤はすべて同
一の作用効果を有しているとは限らないため、差異に基
づく仮説が検証されてきた。すなわち、差異の主なもの
は精神抑制剤の抗コリン作用におけるものであり、ま
た、ドーパミン受容体が運動野におけるものと抗精神病
性応答を媒介すると考えられている辺縁域におけるもの
とで異なり得るという可能性におけるものであった。さ
らに、上記D3型および他のまだ発見されていないドーパ
ミン受容体の存在はこのような作用効果の決定に役立つ
ものと考えられる。このような特定の化合物において
は、D2およびD3型受容体の両方において同一の活性を呈
するものがあり、本発明の実施例はこれらの分子構造の
一般的な種類に該当するものである。
制剤に比してより錐体外路副作用の影響が少ない新種の
薬剤（サルピリド（sulpiride）やクロザピン（clozapi
ne））が開発されている。加えて、これらの薬剤は特定
患者における陰性症状の治療により有効である可能性が
あることが示されている。他方、D2型遮断剤はすべて同
一の作用効果を有しているとは限らないため、差異に基
づく仮説が検証されてきた。すなわち、差異の主なもの
は精神抑制剤の抗コリン作用におけるものであり、ま
た、ドーパミン受容体が運動野におけるものと抗精神病
性応答を媒介すると考えられている辺縁域におけるもの
とで異なり得るという可能性におけるものであった。さ
らに、上記D3型および他のまだ発見されていないドーパ
ミン受容体の存在はこのような作用効果の決定に役立つ
ものと考えられる。このような特定の化合物において
は、D2およびD3型受容体の両方において同一の活性を呈
するものがあり、本発明の実施例はこれらの分子構造の
一般的な種類に該当するものである。
なお、上記の薬理学的に定められた受容体の各々をコ
ード化するcDNAをクローン化することが分子生物学的技
法を用いることにより既に可能となっている。また、現
在、ドーパミン受容体については、少なくとも二種のD1
型の形態と少なくとも二種のD2型の形態とが存在してい
る。さらに、D3型ドーパミン受容体においては、少なく
とも一種類の形態が存在している。そして、本発明の一
連のアミノメチルフェニルイミダゾールの実施例はこれ
らの受容体サブタイプの各々に対して異なるアフィニテ
ィを有する。
ード化するcDNAをクローン化することが分子生物学的技
法を用いることにより既に可能となっている。また、現
在、ドーパミン受容体については、少なくとも二種のD1
型の形態と少なくとも二種のD2型の形態とが存在してい
る。さらに、D3型ドーパミン受容体においては、少なく
とも一種類の形態が存在している。そして、本発明の一
連のアミノメチルフェニルイミダゾールの実施例はこれ
らの受容体サブタイプの各々に対して異なるアフィニテ
ィを有する。
発明の概要 本発明はドーパミン受容体のサブタイプと相互作用す
る構造式Ｉの新規化合物を提供するものである。
る構造式Ｉの新規化合物を提供するものである。
また、本発明は構造式Ｉの化合物から成る薬剤組成物
を提供する。さらに、本発明は精神***症や鬱病等の精
神障害ならびにパーキンソン症症候群の特定の運動障害
の治療に有効な化合物を提供する。さらに、本発明の化
合物は従来の精神抑制剤の使用に伴う錐体外路副作用の
治療に有用となり得る。而して、本発明の広範な実施例
は構造式Ｉの化合物 と、その薬剤として適用可能な無毒性塩と及ぶものであ
る。
を提供する。さらに、本発明は精神***症や鬱病等の精
神障害ならびにパーキンソン症症候群の特定の運動障害
の治療に有効な化合物を提供する。さらに、本発明の化
合物は従来の精神抑制剤の使用に伴う錐体外路副作用の
治療に有用となり得る。而して、本発明の広範な実施例
は構造式Ｉの化合物 と、その薬剤として適用可能な無毒性塩と及ぶものであ
る。
なお、同式においては、 R1およびＴは同一または互いに異なる水素、ハロゲ
ン、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状の低級アルキル基、または、１ないし６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルコキシ
基であり、 Ｍは であり、ここで、 R2は水素または１ないし６個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝状の低級アルキル基であり、さらに、R1お
よびR2を連結して−（CH2）n1−（n1:1、２または３）
とすることもでき、 ＸおよびＺは同一または互いに異なる水素、ハロゲ
ン、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状の低級アルキル基、１ないし６個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝状の低級アルコキシ基、また
は、R6を１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝状の低級アルキル基とするSO2R6であり、 Ｙは水素、ハロゲン、アミノ基、または、１ないし６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキ
ル基であり、 R3は水素、または、１ないし６個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝状の低級アルキル基であり、さらに、
R3およびR4を連結して−（CH2）n2−（n2:3または４）
とすることもでき、 R4およびR5は同一または互いに異なる水素、１ないし
６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アル
キル基、または、各アルキル置換基を１ないし６個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基とする
フェニルアルキル基またはピリジルアルキル基であり、
さらに、 R2およびR5を連結して−（CH2）n3−（n3:2または
３）とすることもでき、また、 NR4R5は、２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニ
ル）基、あるいは、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル
基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置
換した２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル）
基、または、 であり、ここで、 ＷはＮまたはCHであり、 R7は水素、フェニル基、ピリジル基またはピリミジニ
ル基、あるいは、各々がハロゲン、水酸基、１ないし６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキ
ル基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ
置換されたフェニル基、ピリジル基またはピリミジル基
であり、または、 Ｗ−R7が酸素または硫黄であり、 ｎが1,2または３である。
ン、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状の低級アルキル基、または、１ないし６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルコキシ
基であり、 Ｍは であり、ここで、 R2は水素または１ないし６個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝状の低級アルキル基であり、さらに、R1お
よびR2を連結して−（CH2）n1−（n1:1、２または３）
とすることもでき、 ＸおよびＺは同一または互いに異なる水素、ハロゲ
ン、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状の低級アルキル基、１ないし６個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝状の低級アルコキシ基、また
は、R6を１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝状の低級アルキル基とするSO2R6であり、 Ｙは水素、ハロゲン、アミノ基、または、１ないし６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキ
ル基であり、 R3は水素、または、１ないし６個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝状の低級アルキル基であり、さらに、
R3およびR4を連結して−（CH2）n2−（n2:3または４）
とすることもでき、 R4およびR5は同一または互いに異なる水素、１ないし
６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アル
キル基、または、各アルキル置換基を１ないし６個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基とする
フェニルアルキル基またはピリジルアルキル基であり、
さらに、 R2およびR5を連結して−（CH2）n3−（n3:2または
３）とすることもでき、また、 NR4R5は、２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニ
ル）基、あるいは、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル
基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置
換した２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル）
基、または、 であり、ここで、 ＷはＮまたはCHであり、 R7は水素、フェニル基、ピリジル基またはピリミジニ
ル基、あるいは、各々がハロゲン、水酸基、１ないし６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキ
ル基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ
置換されたフェニル基、ピリジル基またはピリミジル基
であり、または、 Ｗ−R7が酸素または硫黄であり、 ｎが1,2または３である。
これらの化合物は脳のドーパミン受容体サブタイプま
たはそのプロドラッグにおいて高度に選択的な部分アゴ
ニストまたはアンタゴニストであり、精神***症および
鬱病等の精神障害ならびにパーキンソン症候群等の特定
の運動障害の診断および治療に有用である。さらに、本
発明の化合物は従来の精神抑制剤の使用に伴う錐体外路
副作用の治療に有用となり得る。
たはそのプロドラッグにおいて高度に選択的な部分アゴ
ニストまたはアンタゴニストであり、精神***症および
鬱病等の精神障害ならびにパーキンソン症候群等の特定
の運動障害の診断および治療に有用である。さらに、本
発明の化合物は従来の精神抑制剤の使用に伴う錐体外路
副作用の治療に有用となり得る。
図面の簡単な説明 第１図の1Aないし1Gは本発明の代表的なアミノメチル
フェニルイミダゾールを示している。
フェニルイミダゾールを示している。
発明の詳細な説明 本発明に関わる新規化合物は以下の一般式Ｉによって
示すことができる化合物 と、その薬剤として適用可能な無毒性塩とに及ぶもので
ある。
示すことができる化合物 と、その薬剤として適用可能な無毒性塩とに及ぶもので
ある。
なお、同式においては、 R1およびＴは同一または互いに異なる水素、ハロゲ
ン、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状の低級アルキル基、または、１ないし６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルコキシ
基であり、 Ｍは であり、ここで、 R2は水素または１ないし６個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝状の低級アルキル基であり、さらに、R1お
よびR2を連結して−（CH2）n1−（n1:1、２または３）
とすることもでき、 ＸおよびＺは同一または互いに異なる水素、ハロゲ
ン、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状の低級アルキル基、１ないし６個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝状の低級アルコキシ基、また
は、R6を１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝状の低級アルキル基とするSO2R6であり、 Ｙは水素、ハロゲン、アミノ基、または、１ないし６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキ
ル基であり、 R3は水素、または、１ないし６個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝状の低級アルキル基であり、さらに、
R3およびR4を連結して−（CH2）n2−（n2:3または４）
とすることもでき、 R4およびR5は同一または互いに異なる水素、１ないし
６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アル
キル基、または、各アルキル置換基を１ないし６個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基とする
フェニルアルキル基またはピリジルアルキル基であり、
さらに、 R2およびR5を連結して−（CH2）n3−（n3:2または
３）とすることもでき、また、 NR4R5は、２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニ
ル）基、あるいは、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル
基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置
換した２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル）
基、または、 であり、ここで、 ＷはＮまたはCHであり、 R7は水素、フェニル基、ピリジル基またはピリミジニ
ル基、あるいは、各々がハロゲン、水酸基、１ないし６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキ
ル基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ
置換されたフェニル基、ピリジル基またはピリミジル基
であり、または、 Ｗ−R7が酸素または硫黄であり、 ｎが1,2または３である。
ン、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状の低級アルキル基、または、１ないし６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルコキシ
基であり、 Ｍは であり、ここで、 R2は水素または１ないし６個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝状の低級アルキル基であり、さらに、R1お
よびR2を連結して−（CH2）n1−（n1:1、２または３）
とすることもでき、 ＸおよびＺは同一または互いに異なる水素、ハロゲ
ン、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状の低級アルキル基、１ないし６個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝状の低級アルコキシ基、また
は、R6を１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝状の低級アルキル基とするSO2R6であり、 Ｙは水素、ハロゲン、アミノ基、または、１ないし６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキ
ル基であり、 R3は水素、または、１ないし６個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝状の低級アルキル基であり、さらに、
R3およびR4を連結して−（CH2）n2−（n2:3または４）
とすることもでき、 R4およびR5は同一または互いに異なる水素、１ないし
６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アル
キル基、または、各アルキル置換基を１ないし６個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基とする
フェニルアルキル基またはピリジルアルキル基であり、
さらに、 R2およびR5を連結して−（CH2）n3−（n3:2または
３）とすることもでき、また、 NR4R5は、２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニ
ル）基、あるいは、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル
基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置
換した２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル）
基、または、 であり、ここで、 ＷはＮまたはCHであり、 R7は水素、フェニル基、ピリジル基またはピリミジニ
ル基、あるいは、各々がハロゲン、水酸基、１ないし６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキ
ル基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ
置換されたフェニル基、ピリジル基またはピリミジル基
であり、または、 Ｗ−R7が酸素または硫黄であり、 ｎが1,2または３である。
さらに、本発明は構造式IIの化合物 に及び、同式においては、 R1は水素、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の炭素原
子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル基、また
は、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
状の低級アルコキシ基であり、 Ｍは であり、ここで、 R2は水素または１ないし６個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝状の低級アルキル基であり、さらに、R1お
よびR2を連結して−（CH2）n1−（n1:1、２または３）
とすることもでき、 Ｘは水素、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の炭素原
子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル基、１な
いし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級
アルコキシ基、または、R6を１ないし６個の炭素原子を
有する直鎖状または分枝状の低級アルキル基とするSO2R
6であり、 R3は水素、または、１ないし６個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝状の低級アルキル基であり、さらに、
R3およびR4を連結して−（CH2）n2−（n2:3または４）
とすることもでき、 R4およびR5は同一または互いに異なる水素、１ないし
６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アル
キル基、または、各アルキル置換基を１ないし６個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基とする
フェニルアルキル基またはピリジルアルキル基であり、
さらに、R2およびR5を連結して−（CH2）n3−（n3:2ま
たは３）とすることもでき、また、 NR4R5は、２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニ
ル）基、あるいは、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル
基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置
換した２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル）
基、または、 であり、ここで、 ＷはＮまたはCHであり、 R7は水素、フェニル基、ピリジル基またはピリミジニ
ル基、あるいは、各々がハロゲン、水酸基、１ないし６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキ
ル基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ
置換されたフェニル基、ピリジル基またはピリミジル基
であり、または、 Ｗ−R7が酸素または硫黄であり、 ｎが１、２または３である。
子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル基、また
は、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
状の低級アルコキシ基であり、 Ｍは であり、ここで、 R2は水素または１ないし６個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝状の低級アルキル基であり、さらに、R1お
よびR2を連結して−（CH2）n1−（n1:1、２または３）
とすることもでき、 Ｘは水素、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の炭素原
子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル基、１な
いし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級
アルコキシ基、または、R6を１ないし６個の炭素原子を
有する直鎖状または分枝状の低級アルキル基とするSO2R
6であり、 R3は水素、または、１ないし６個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝状の低級アルキル基であり、さらに、
R3およびR4を連結して−（CH2）n2−（n2:3または４）
とすることもでき、 R4およびR5は同一または互いに異なる水素、１ないし
６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アル
キル基、または、各アルキル置換基を１ないし６個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基とする
フェニルアルキル基またはピリジルアルキル基であり、
さらに、R2およびR5を連結して−（CH2）n3−（n3:2ま
たは３）とすることもでき、また、 NR4R5は、２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニ
ル）基、あるいは、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル
基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置
換した２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル）
基、または、 であり、ここで、 ＷはＮまたはCHであり、 R7は水素、フェニル基、ピリジル基またはピリミジニ
ル基、あるいは、各々がハロゲン、水酸基、１ないし６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキ
ル基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ
置換されたフェニル基、ピリジル基またはピリミジル基
であり、または、 Ｗ−R7が酸素または硫黄であり、 ｎが１、２または３である。
さらに、本発明は構造式IIIの化合物 に及び、同式においては、 R1は水素、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の炭素原
子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル基、また
は、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
状の低級アルコキシ基であり、 Ｍは であり、ここで、 R2は水素または１ないし６個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝状の低級アルキル基であり、さらに、R1お
よびR2を連結して−（CH2）n1−（n1:1、２または３）
とすることもでき、 R3は水素、または、１ないし６個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝状の低級アルキル基であり、さらに、
R3およびR4を連結して−（CH2）n2−（n2:3または４）
とすることもでき、 R4およびR5は同一または互いに異なる水素、１ないし
６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アル
キル基、または、各アルキル置換基を１ないし６個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基とする
アリール基であり、さらに、R2およびR5を連結して−
（CH2）n3−（n3:2または３）とすることもでき、ま
た、 NR4R5は、２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニ
ル）基、あるいは、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル
基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置
換した２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル）
基、または、 であり、ここで、 ＷはＮまたはCHであり、 R7は水素、フェニル基、ピリジル基またはピリミジニ
ル基、あるいは、各々がハロゲン、水酸基、１ないし６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキ
ル基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ
置換されたフェニル基、ピリジル基またはピリミジニル
基であり、または、 Ｗ−R7が酸素または硫黄であり、 ｎが1,2または３である。
子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル基、また
は、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
状の低級アルコキシ基であり、 Ｍは であり、ここで、 R2は水素または１ないし６個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝状の低級アルキル基であり、さらに、R1お
よびR2を連結して−（CH2）n1−（n1:1、２または３）
とすることもでき、 R3は水素、または、１ないし６個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝状の低級アルキル基であり、さらに、
R3およびR4を連結して−（CH2）n2−（n2:3または４）
とすることもでき、 R4およびR5は同一または互いに異なる水素、１ないし
６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アル
キル基、または、各アルキル置換基を１ないし６個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基とする
アリール基であり、さらに、R2およびR5を連結して−
（CH2）n3−（n3:2または３）とすることもでき、ま
た、 NR4R5は、２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニ
ル）基、あるいは、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル
基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置
換した２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル）
基、または、 であり、ここで、 ＷはＮまたはCHであり、 R7は水素、フェニル基、ピリジル基またはピリミジニ
ル基、あるいは、各々がハロゲン、水酸基、１ないし６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキ
ル基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ
置換されたフェニル基、ピリジル基またはピリミジニル
基であり、または、 Ｗ−R7が酸素または硫黄であり、 ｎが1,2または３である。
さらに、本発明は構造式IVの化合物 に及び、同式においては、 Ｍは であり、ここで、 R2は水素または１ないし６個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝状の低級アルキル基であり、 Ｘは水素、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の炭素原
子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル基、１な
いし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級
アルコキシ基、または、R6を１ないし６個の炭素原子を
有する直鎖状または分枝状の低級アルキル基とするSO2R
6であり、 R3は水素、または、１ないし６個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝状の低級アルキル基であり、さらに、
R3およびR4を連結して−（CH2）n2−（n2:3または４）
とすることもでき、 R4およびR5は同一または互いに異なる水素、１ないし
６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アル
キル基、または、各アルキル置換基を１ないし６個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基とする
フェニルアルキル基またはピリジルアルキル基であり、
さらに、 R2およびR5を連結して−（CH2）n3−（n3:2または
３）とすることもでき、また、 NR4R5は、２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニ
ル）基、あるいは、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝の低級アルキル基、
または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置換し
た２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル）基、
または、 であり、ここで、 ＷはＮまたはCHであり、 R7は水素、フェニル基、ピリジル基またはピリミジニ
ル基、あるいは、各々がハロゲン、水酸基、１ないし６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキ
ル基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ
置換されたフェニル基、ピリジル基またはピリミジニル
基であり、または、 Ｗ−R7が酸素または硫黄であり、 ｎが1,2または３である。
状または分枝状の低級アルキル基であり、 Ｘは水素、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の炭素原
子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル基、１な
いし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級
アルコキシ基、または、R6を１ないし６個の炭素原子を
有する直鎖状または分枝状の低級アルキル基とするSO2R
6であり、 R3は水素、または、１ないし６個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝状の低級アルキル基であり、さらに、
R3およびR4を連結して−（CH2）n2−（n2:3または４）
とすることもでき、 R4およびR5は同一または互いに異なる水素、１ないし
６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アル
キル基、または、各アルキル置換基を１ないし６個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基とする
フェニルアルキル基またはピリジルアルキル基であり、
さらに、 R2およびR5を連結して−（CH2）n3−（n3:2または
３）とすることもでき、また、 NR4R5は、２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニ
ル）基、あるいは、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝の低級アルキル基、
または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置換し
た２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル）基、
または、 であり、ここで、 ＷはＮまたはCHであり、 R7は水素、フェニル基、ピリジル基またはピリミジニ
ル基、あるいは、各々がハロゲン、水酸基、１ないし６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキ
ル基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ
置換されたフェニル基、ピリジル基またはピリミジニル
基であり、または、 Ｗ−R7が酸素または硫黄であり、 ｎが1,2または３である。
なお、無毒性の薬剤としての塩には、塩酸、リン酸、
臭化水素、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホ
ン酸、ヨウ化水素酸、酢酸等の酸の塩が含まれる。勿
論、当業者においては、当該無毒性の薬剤として適用可
能な付加塩について広範な種類を認識し得るものと考え
る。
臭化水素、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホ
ン酸、ヨウ化水素酸、酢酸等の酸の塩が含まれる。勿
論、当業者においては、当該無毒性の薬剤として適用可
能な付加塩について広範な種類を認識し得るものと考え
る。
上記式Ｉにより示される本発明の代表的な化合物に
は、同式Ｉの化合物とその薬剤として適用可能な塩とが
含まれるが、これに限定されるものではない。すなわ
ち、本発明は式Ｉの化合物のアシル化されたプロドラッ
グをも含む。なお、式Ｉにより示される化合物の無毒性
な薬剤として適用可能な付加塩とアシル化プロドラッグ
とを作製するために使用可能な種々の合成方法は当業者
においては当然認識されるものと考える。
は、同式Ｉの化合物とその薬剤として適用可能な塩とが
含まれるが、これに限定されるものではない。すなわ
ち、本発明は式Ｉの化合物のアシル化されたプロドラッ
グをも含む。なお、式Ｉにより示される化合物の無毒性
な薬剤として適用可能な付加塩とアシル化プロドラッグ
とを作製するために使用可能な種々の合成方法は当業者
においては当然認識されるものと考える。
また、本発明における低級アルキル基とは、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、２−ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘ
キシル、３−ヘキシルおよび３−メチルペンチル等の１
ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のア
ルキル基を意味する。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、２−ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘ
キシル、３−ヘキシルおよび３−メチルペンチル等の１
ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のア
ルキル基を意味する。
また、本発明における低級アルコキシ基とは、例え
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、
ペントキシ、２−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペ
ントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキ
シおよび３−メチルペントキシ等の１ないし６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝状のアルコキシ基を意味
する。
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、
ペントキシ、２−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペ
ントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキ
シおよび３−メチルペントキシ等の１ないし６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝状のアルコキシ基を意味
する。
また、本発明におけるハロゲンとは、フッ素、臭素、
塩素およびヨウ素を意味する。
塩素およびヨウ素を意味する。
以下、本発明の化合物の薬剤としての有用性をドーパ
ンミン受容体サブタイプのアフィニティについてのアッ
セイにより示す。
ンミン受容体サブタイプのアフィニティについてのアッ
セイにより示す。
D2およびD3受容体結合活性についてのアッセイ 組換操作によって生成したD2またはD3を含有している
線条体組織を雄のラット（Sprague Dawley rat）から
分取するか、BHK293細胞を採取する。ついで、このサン
プルを100倍堆積（w/vol）の0.05Mトリス塩酸バッファ
中において４℃、pH7.4の条件下でホモゲナイズする。
その後、このサンプルを30000×ｇで遠心分離して、再
び懸濁しホモゲナイズする。さらに、サンプルを上述の
条件で遠心分離処理し、最終的な組織サンプルを実際に
使用するまで凍結させる。その後、この組織を再び1:20
（wt/vol）の100mM食塩含有0.05Mトリス塩酸バッファ中
に懸濁する。
線条体組織を雄のラット（Sprague Dawley rat）から
分取するか、BHK293細胞を採取する。ついで、このサン
プルを100倍堆積（w/vol）の0.05Mトリス塩酸バッファ
中において４℃、pH7.4の条件下でホモゲナイズする。
その後、このサンプルを30000×ｇで遠心分離して、再
び懸濁しホモゲナイズする。さらに、サンプルを上述の
条件で遠心分離処理し、最終的な組織サンプルを実際に
使用するまで凍結させる。その後、この組織を再び1:20
（wt/vol）の100mM食塩含有0.05Mトリス塩酸バッファ中
に懸濁する。
インキュベーションは48℃でおこない、全インキュベ
ーション量1.0mlにおいて、組織サンプルを0.5ml、3H−
ラクロプロライド（raclopride）0.5nMおよび関与の化
合物を含む。なお、非特異的結合は10-4Mのドーパミン
の存在下に見いだされるそのような結合として定義さ
れ、さらに添加されなければ、非特異的結合は全結合の
20％よりも少ない割合である。以下に、本発明の実施例
におけるラットの線条体ホモゲネートに対する結合特性
を表１に示す。
ーション量1.0mlにおいて、組織サンプルを0.5ml、3H−
ラクロプロライド（raclopride）0.5nMおよび関与の化
合物を含む。なお、非特異的結合は10-4Mのドーパミン
の存在下に見いだされるそのような結合として定義さ
れ、さらに添加されなければ、非特異的結合は全結合の
20％よりも少ない割合である。以下に、本発明の実施例
におけるラットの線条体ホモゲネートに対する結合特性
を表１に示す。
表１ 化合物番号 ＊ IC50（μＭ） 1 0.900 8 0.011 16 0.014 19 0.100 21 0.018 24 0.620 26 0.200 ＊：化合物番号は第１図に示される化合物に関する。
化合物８、16および21はドーパミン受容体サブタイプ
への結合能力の点で本発明の特に好ましい実施例であ
る。
への結合能力の点で本発明の特に好ましい実施例であ
る。
なお、一般構造式Ｉの化合物は、従来の無毒性な薬剤
に適用可能のキャリヤ、アジュバンドおよびビヒクルを
含む投与ユニットの形態において、経口、局所、非経口
の投与、若しくは吸入、スプレーあるいは直腸経由によ
る投与が可能である。この場合、非経口投与とは、皮下
注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射または点滴を含
む。加えて、一般構造式Ｉの化合物と薬剤として適用可
能なキャリヤとから成る薬剤の調整方法が提供される。
すなわち、一種以上の一般構造式Ｉの化合物を一種以上
の無毒性の薬剤として適用可能なキャリヤおよび／また
は希釈剤および／またはアジュバントさらに望ましい場
合は、他の活性成分内に存在させることが可能である。
また、一般構造式Ｉの化合物を含む薬剤組成物は、例え
ば、錠剤、トローチ、薬用ドロップ、水性または油性の
懸濁液、分散可能な粉体、粒体、エマルジョン、固形ま
たは軟質カプセル、またはシロップあるいはエリキシル
等の経口用途に適した形態にすることができる。
に適用可能のキャリヤ、アジュバンドおよびビヒクルを
含む投与ユニットの形態において、経口、局所、非経口
の投与、若しくは吸入、スプレーあるいは直腸経由によ
る投与が可能である。この場合、非経口投与とは、皮下
注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射または点滴を含
む。加えて、一般構造式Ｉの化合物と薬剤として適用可
能なキャリヤとから成る薬剤の調整方法が提供される。
すなわち、一種以上の一般構造式Ｉの化合物を一種以上
の無毒性の薬剤として適用可能なキャリヤおよび／また
は希釈剤および／またはアジュバントさらに望ましい場
合は、他の活性成分内に存在させることが可能である。
また、一般構造式Ｉの化合物を含む薬剤組成物は、例え
ば、錠剤、トローチ、薬用ドロップ、水性または油性の
懸濁液、分散可能な粉体、粒体、エマルジョン、固形ま
たは軟質カプセル、またはシロップあるいはエリキシル
等の経口用途に適した形態にすることができる。
なお、当該経口用組成物は薬剤組成物の製造技術にお
いて今日知られるいずれかの方法によって作製すること
が可能であり、視覚および味覚の点で品質を高めるため
に、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤から成る群か
ら選ばれる一種以上の添加剤を含んでいてもよい。錠剤
では、上記活性成分は無毒性であって薬剤として適用可
能であり、錠剤の製造に適する賦形剤と混合されてい
る。賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナ
トリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸
ナトリウムなどの不活性な希釈剤、コーンスターチまた
はアルギン酸等の造粒剤、澱粉、ゼラチンまたはアラビ
アゴム等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸またはタルク等の循環剤が挙げられる。錠剤は無
被覆でもよく、また、消化管における分解や吸収を遅ら
せるために既知の方法により被覆されていてもよく、こ
れによって、その作用が長期間にわたり持続される。こ
の場合、例えばグリセリルモノステアレートまたはグリ
セリルステアレートァォノ遅延剤が使用できる。
いて今日知られるいずれかの方法によって作製すること
が可能であり、視覚および味覚の点で品質を高めるため
に、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤から成る群か
ら選ばれる一種以上の添加剤を含んでいてもよい。錠剤
では、上記活性成分は無毒性であって薬剤として適用可
能であり、錠剤の製造に適する賦形剤と混合されてい
る。賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナ
トリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸
ナトリウムなどの不活性な希釈剤、コーンスターチまた
はアルギン酸等の造粒剤、澱粉、ゼラチンまたはアラビ
アゴム等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸またはタルク等の循環剤が挙げられる。錠剤は無
被覆でもよく、また、消化管における分解や吸収を遅ら
せるために既知の方法により被覆されていてもよく、こ
れによって、その作用が長期間にわたり持続される。こ
の場合、例えばグリセリルモノステアレートまたはグリ
セリルステアレートァォノ遅延剤が使用できる。
また、経口用の形態としては、上記活性成分を、例え
ば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン
等の不活性な固体希釈剤と混合して成る硬質ゼラチンカ
プセル、または、このような活性成分を、水またはピー
ナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油等の油性媒体
と混合して成る軟質ゼラチンカプセルとすることもでき
る。
ば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン
等の不活性な固体希釈剤と混合して成る硬質ゼラチンカ
プセル、または、このような活性成分を、水またはピー
ナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油等の油性媒体
と混合して成る軟質ゼラチンカプセルとすることもでき
る。
また、水性懸濁液では、上記活性成分は水性懸濁液を
製造するに適する賦形剤と混合されている。このような
賦形剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ト
ラガカントゴムおよびアラビアゴム等の懸濁剤と、レシ
チン等の天然フォスファチド、または、ポリオキシエチ
レンステアレート等のアルキレンオキサイドと脂肪酸と
の縮合生成物、または、ヘプタデカエチレンオキシセタ
ノール等のエチレンオキサイドと長鎖状脂肪族アルコー
ルとの縮合生成物、または、ポリオキシエチレンソルビ
トールモノオレエート等のエチレンオキサイドと脂肪酸
およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮
合生成物、または、ポリエチレンソルビタンモノオレエ
ート等のエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトー
ル無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物で
ある分散剤または湿潤剤とが挙げられる。さらに、水性
懸濁液は、エチルまたはｎ−プロピルヒドロキシベンゾ
エート等の一種以上の保存剤、一種以上の着色剤、一種
以上の芳香族およびスクロースやサッカリン等の一種以
上の甘味添加剤を含んでいてもよい。
製造するに適する賦形剤と混合されている。このような
賦形剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ト
ラガカントゴムおよびアラビアゴム等の懸濁剤と、レシ
チン等の天然フォスファチド、または、ポリオキシエチ
レンステアレート等のアルキレンオキサイドと脂肪酸と
の縮合生成物、または、ヘプタデカエチレンオキシセタ
ノール等のエチレンオキサイドと長鎖状脂肪族アルコー
ルとの縮合生成物、または、ポリオキシエチレンソルビ
トールモノオレエート等のエチレンオキサイドと脂肪酸
およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮
合生成物、または、ポリエチレンソルビタンモノオレエ
ート等のエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトー
ル無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物で
ある分散剤または湿潤剤とが挙げられる。さらに、水性
懸濁液は、エチルまたはｎ−プロピルヒドロキシベンゾ
エート等の一種以上の保存剤、一種以上の着色剤、一種
以上の芳香族およびスクロースやサッカリン等の一種以
上の甘味添加剤を含んでいてもよい。
また、油性懸濁液は、活性成分をピーナツ油、オリー
ブ油、ゴマ油またはココナッツ油等の植物油や液体パラ
フィン等の鉱油に懸濁させることにより得ることができ
る。さらに、油性懸濁油は蜜ろう、硬質パラフィンまた
はセチルアルコール等の増粘剤を含んでいてもよい。ま
た、、上記の如き甘味添加剤および芳香剤は経口用薬剤
の味覚を向上するために添加されてもよい。さらに、こ
れらの組成物はアスコルビン酸等の添加により保存性を
高めてもよい。
ブ油、ゴマ油またはココナッツ油等の植物油や液体パラ
フィン等の鉱油に懸濁させることにより得ることができ
る。さらに、油性懸濁油は蜜ろう、硬質パラフィンまた
はセチルアルコール等の増粘剤を含んでいてもよい。ま
た、、上記の如き甘味添加剤および芳香剤は経口用薬剤
の味覚を向上するために添加されてもよい。さらに、こ
れらの組成物はアスコルビン酸等の添加により保存性を
高めてもよい。
水を添加することにより水性懸濁液を調製するに適す
る分散可能な粉体および粒体では、活性成分は分散剤や
湿潤剤、懸濁剤および一種以上の保存剤と混合された状
態で提供される。この場合に適する分散剤や湿潤剤およ
び懸濁剤等は上記に例示したものである。なお、上記以
外の賦形剤、例えば、甘味添加量、芳香族および着色剤
が存在し得る。
る分散可能な粉体および粒体では、活性成分は分散剤や
湿潤剤、懸濁剤および一種以上の保存剤と混合された状
態で提供される。この場合に適する分散剤や湿潤剤およ
び懸濁剤等は上記に例示したものである。なお、上記以
外の賦形剤、例えば、甘味添加量、芳香族および着色剤
が存在し得る。
また、本発明の薬剤組成物は水中油型エマルジョンの
形態を採ることもできる。この場合、油層はオリーブ油
またはピーナッツ油等の植物油であってもよく、また、
液体パラフィン等の鉱油であってもよく、さらには、こ
れらの混液であってもよい。なお、適当な乳化剤として
は、アラビアゴムやトラガカントゴム等の天然ゴム、大
豆レシチン等の天然フォスファチド、さらには、ソルビ
タンモノオレエート等の脂肪酸およびヘキシトール無水
物から誘導されるエステルまたは部分エステル、また
は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等の
エチレンオキサイドによる前記部分エステルの縮合生成
物が挙げられる。このようなエマルジョンは甘味添加料
および芳香剤等を含んでいてもよい。
形態を採ることもできる。この場合、油層はオリーブ油
またはピーナッツ油等の植物油であってもよく、また、
液体パラフィン等の鉱油であってもよく、さらには、こ
れらの混液であってもよい。なお、適当な乳化剤として
は、アラビアゴムやトラガカントゴム等の天然ゴム、大
豆レシチン等の天然フォスファチド、さらには、ソルビ
タンモノオレエート等の脂肪酸およびヘキシトール無水
物から誘導されるエステルまたは部分エステル、また
は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等の
エチレンオキサイドによる前記部分エステルの縮合生成
物が挙げられる。このようなエマルジョンは甘味添加料
および芳香剤等を含んでいてもよい。
また、シロップおよびエリキシルは、例えば、グリセ
ロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはス
クロース等の甘味添加料とともに作製されてもよい。こ
のような調製には、粘滑剤、保存剤、芳香剤および着色
剤が含まれていてもよい。さらに、薬剤組成物は無菌の
注射可能な水性若しくは油性懸濁液であってもよい。な
お、この懸濁液は上述の適当な分散剤または湿潤剤およ
び懸濁剤を使用する既知の方法によって調製することが
可能である。さらに、無菌の注射可能調整剤はまた、例
えば、1,3−ブタンジオール等の無毒性の非経口使用可
能な希釈剤または溶媒中における無菌の注射可能な溶液
または懸濁液とすることができる。これら適用可能なビ
ヒクルおよび溶媒のうち、水、リンゲル溶液および等張
食塩水が使用可能である。加えて、無菌の不揮発油が溶
媒または懸濁媒体として従来から使用されている。すな
わち、このような用途においては、合成モノグリセリド
またはジグリセリドを含む一般的な不揮発油のいずれか
を使用することが可能である。さらに、オレイン酸等の
脂肪酸もこのような注射可能の調製剤に使用することが
可能である。
ロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはス
クロース等の甘味添加料とともに作製されてもよい。こ
のような調製には、粘滑剤、保存剤、芳香剤および着色
剤が含まれていてもよい。さらに、薬剤組成物は無菌の
注射可能な水性若しくは油性懸濁液であってもよい。な
お、この懸濁液は上述の適当な分散剤または湿潤剤およ
び懸濁剤を使用する既知の方法によって調製することが
可能である。さらに、無菌の注射可能調整剤はまた、例
えば、1,3−ブタンジオール等の無毒性の非経口使用可
能な希釈剤または溶媒中における無菌の注射可能な溶液
または懸濁液とすることができる。これら適用可能なビ
ヒクルおよび溶媒のうち、水、リンゲル溶液および等張
食塩水が使用可能である。加えて、無菌の不揮発油が溶
媒または懸濁媒体として従来から使用されている。すな
わち、このような用途においては、合成モノグリセリド
またはジグリセリドを含む一般的な不揮発油のいずれか
を使用することが可能である。さらに、オレイン酸等の
脂肪酸もこのような注射可能の調製剤に使用することが
可能である。
さらに、一般構造式Ｉの化合物は、薬剤を直腸投与す
るための座薬の形態で投与することもできる。これらの
組成物は薬剤を非刺激性の賦形剤とともに混合すること
によって調製することができ、常温では固体であるが直
腸の温度では液体となるため、直腸に薬剤を溶出するこ
とが可能である。このための材料としては、ココアバタ
ーやポリエチレングリコール等がある。
るための座薬の形態で投与することもできる。これらの
組成物は薬剤を非刺激性の賦形剤とともに混合すること
によって調製することができ、常温では固体であるが直
腸の温度では液体となるため、直腸に薬剤を溶出するこ
とが可能である。このための材料としては、ココアバタ
ーやポリエチレングリコール等がある。
また、一般構造式Ｉの化合物は無菌媒体中で非経口的
に投与することができる。この場合、薬剤は使用するビ
ヒクルおよび濃度に依存するが、このビヒクルに懸濁ま
たは溶解するものである。この場合、麻酔剤、保存剤お
よびバッファ剤等のアジュバンドはビヒクルに可溶であ
り好都合である。
に投与することができる。この場合、薬剤は使用するビ
ヒクルおよび濃度に依存するが、このビヒクルに懸濁ま
たは溶解するものである。この場合、麻酔剤、保存剤お
よびバッファ剤等のアジュバンドはビヒクルに可溶であ
り好都合である。
また、投与量は１日当たり体重１キログラムについて
約0.1mgないし約140mgのオーダー（１日当たり一人の患
者に対して0.5mgないし約7g）が上述の条件の治療に有
効である。なお、単一の投与形態を調製するために上記
キャリヤ剤と組み合わされる活性成分の量はその治療体
や投与の特定様式により異なる。ただし、投与ユニット
には、一般的に、約1mgないし約500mgの活性成分が含ま
れる。
約0.1mgないし約140mgのオーダー（１日当たり一人の患
者に対して0.5mgないし約7g）が上述の条件の治療に有
効である。なお、単一の投与形態を調製するために上記
キャリヤ剤と組み合わされる活性成分の量はその治療体
や投与の特定様式により異なる。ただし、投与ユニット
には、一般的に、約1mgないし約500mgの活性成分が含ま
れる。
しかしながら、任意の患者への特定の投与量は使用さ
れる特定化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、
栄養状態、投与時期、投与経路、および***率、薬剤の
組み合わせおよび治療を受ける特定病の症状等の多様な
因子により変化する。
れる特定化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、
栄養状態、投与時期、投与経路、および***率、薬剤の
組み合わせおよび治療を受ける特定病の症状等の多様な
因子により変化する。
以下、本発明の化合物の作製方法をスキームＩに示
す。なお、当業者においては、本発明が及ぶ化合物を生
成するために、出発原料を変更することが可能であるこ
と、および、さらに付加的な段階を使用することが可能
であることが当然認識されると考える。
す。なお、当業者においては、本発明が及ぶ化合物を生
成するために、出発原料を変更することが可能であるこ
と、および、さらに付加的な段階を使用することが可能
であることが当然認識されると考える。
ここで、 R1およびＴは同一または互いに異なる水素、ハロゲ
ン、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状の低級アルキル基、または、１ないし６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルコキシ
基であり、 ＸおよびＺは同一または互いに異なる水素、ハロゲ
ン、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状の低級アルキル基、１ないし６個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝状の低級アルコキシ基、また
は、R6を１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝状の低級アルキル基とするSO2R6であり、 Ｙは水素、ハロゲン、アミノ基、または、１ないし６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキ
ル基であり、 R4およびR5は同一または互いに異なる水素、１ないし
６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アル
キル基、または、各アルキル置換基を１ないし６個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基とする
フェニルアルキル基またはピリジルアルキル基であり、
さらに、 NR4R5は、２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニ
ル）基、あるいは、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル
基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置
換した２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル）
基、または、 であり、ここで、 ＷはＮまたはCHであり、 R7は水素、フェニル基、ピリジル基またはピリミジル
基、あるいは、各々がハロゲン、水酸基、１ないし６個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル
基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置
換されたフェニル基、ピリジル基またはピリミジル基で
あり、または、 Ｗ−R7が酸素または硫黄であり、 ｎが1,2または３である。
ン、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状の低級アルキル基、または、１ないし６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルコキシ
基であり、 ＸおよびＺは同一または互いに異なる水素、ハロゲ
ン、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状の低級アルキル基、１ないし６個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝状の低級アルコキシ基、また
は、R6を１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝状の低級アルキル基とするSO2R6であり、 Ｙは水素、ハロゲン、アミノ基、または、１ないし６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキ
ル基であり、 R4およびR5は同一または互いに異なる水素、１ないし
６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アル
キル基、または、各アルキル置換基を１ないし６個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキル基とする
フェニルアルキル基またはピリジルアルキル基であり、
さらに、 NR4R5は、２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニ
ル）基、あるいは、ハロゲン、水酸基、１ないし６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル
基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置
換した２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル）
基、または、 であり、ここで、 ＷはＮまたはCHであり、 R7は水素、フェニル基、ピリジル基またはピリミジル
基、あるいは、各々がハロゲン、水酸基、１ないし６個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル
基、または、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状の低級アルコキシ基でモノ置換あるいはジ置
換されたフェニル基、ピリジル基またはピリミジル基で
あり、または、 Ｗ−R7が酸素または硫黄であり、 ｎが1,2または３である。
さらに、本発明を以下の実験例により説明する。ただ
し、これはあくまでも例示的なものであり、本発明の範
囲または精神を、これら特定の手順ならびにこれらに記
載の化合物に限定することを意図するものではない。
し、これはあくまでも例示的なものであり、本発明の範
囲または精神を、これら特定の手順ならびにこれらに記
載の化合物に限定することを意図するものではない。
実験例Ｉ ５−ブロモ−ｏ−アニスアルデヒド（6.45g）、ヒド
ロキシルアミン塩酸（2.2g）、酢酸ナトリウム（4.1g）
および酢酸（20ml）の混合液を100℃で１時間撹拌加熱
した。次いで、無水酢酸（20ml）を加えて、混合液を８
時間還流した。その後、混合液を氷水に注ぎ、混合系を
50％水酸化ナトリウムを注意して加えることにより塩基
性にした。生成物をエーテルにより抽出し、エーテル抽
出物をマグネシウムにより乾燥した後、溶媒を減圧除去
した。次いで、残渣をエーテル／ヘキサンにより結晶化
して５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾニトリルを得
た。
ロキシルアミン塩酸（2.2g）、酢酸ナトリウム（4.1g）
および酢酸（20ml）の混合液を100℃で１時間撹拌加熱
した。次いで、無水酢酸（20ml）を加えて、混合液を８
時間還流した。その後、混合液を氷水に注ぎ、混合系を
50％水酸化ナトリウムを注意して加えることにより塩基
性にした。生成物をエーテルにより抽出し、エーテル抽
出物をマグネシウムにより乾燥した後、溶媒を減圧除去
した。次いで、残渣をエーテル／ヘキサンにより結晶化
して５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾニトリルを得
た。
実験例II ５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾニトリル（4.0
g）、モレキュラーシーブ3A（5g）および無水メタノー
ル（60ml）の混合系を室温下塩酸ガスで飽和し、24時間
放置した。次いで、溶媒を減圧除去し、残渣に75mlの無
水メタノールを加えて室温下アンモニアガスで飽和し
た。その後、この反応混合系をシールドチューブ中にお
いて80℃で４時間加熱した。再び、溶媒を減圧除去し、
この反応混合系を3N塩酸により希釈した後、酢酸エチル
で洗浄して未反応ニトリル体を除去した。次いで、この
水層を50％水酸化ナトリウムで塩基性にした後、生成物
を10％メタノール含有メチレンクロライドにより３回抽
出した。その後、混合有機層を硫酸マグネシウム上で乾
燥した後、溶媒を減圧除去して５−ブロモ−２−メトキ
シ−ベンズアミジンをガラス状の固体として得た。
g）、モレキュラーシーブ3A（5g）および無水メタノー
ル（60ml）の混合系を室温下塩酸ガスで飽和し、24時間
放置した。次いで、溶媒を減圧除去し、残渣に75mlの無
水メタノールを加えて室温下アンモニアガスで飽和し
た。その後、この反応混合系をシールドチューブ中にお
いて80℃で４時間加熱した。再び、溶媒を減圧除去し、
この反応混合系を3N塩酸により希釈した後、酢酸エチル
で洗浄して未反応ニトリル体を除去した。次いで、この
水層を50％水酸化ナトリウムで塩基性にした後、生成物
を10％メタノール含有メチレンクロライドにより３回抽
出した。その後、混合有機層を硫酸マグネシウム上で乾
燥した後、溶媒を減圧除去して５−ブロモ−２−メトキ
シ−ベンズアミジンをガラス状の固体として得た。
実験例III 1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルシシラザン（20g）の乾燥
エーテル（150ml）溶液に、ｎ−ブチルリチウム2.4Mの
ヘキサン（5ml）溶液を添加した。室温下10分後、2,3−
ジメトキシベンゾニトリル（16.3g）をまとめて加え、
この混合系を室温に16時間保った。その後、反応混合系
を過剰の３規定塩酸中に注いだ。次いで、この水層を分
離し、50％水酸化ナトリウムで塩基性にした後、生成物
を10％メタノール含有メチレンクロライドで３回抽出し
た。その後、この混合有機層を硫酸マグネシウム上で乾
燥した後、溶媒を減圧除去して2,3−ジメトキシ−ベン
ズアミジンをガラス状の固体として得た。
エーテル（150ml）溶液に、ｎ−ブチルリチウム2.4Mの
ヘキサン（5ml）溶液を添加した。室温下10分後、2,3−
ジメトキシベンゾニトリル（16.3g）をまとめて加え、
この混合系を室温に16時間保った。その後、反応混合系
を過剰の３規定塩酸中に注いだ。次いで、この水層を分
離し、50％水酸化ナトリウムで塩基性にした後、生成物
を10％メタノール含有メチレンクロライドで３回抽出し
た。その後、この混合有機層を硫酸マグネシウム上で乾
燥した後、溶媒を減圧除去して2,3−ジメトキシ−ベン
ズアミジンをガラス状の固体として得た。
実験例IV ５−ブロモ−２−メトキシ−ベンズアミジン（1.5
g）、1,3−ジヒドロキシ−アセトン二量体（1.0g）、塩
化アンモニウム（1.3g）、テトラヒドロフラン（3ml）
および農水酸化アンモニウム水（10ml）の混合系を90℃
で３時間加熱した。次いで、反応混合系を氷上で冷却
し、沈殿した生成物を採取した後、メタノールにより再
結晶化して２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）
−５−ヒドロキシメチル−イミダゾールを黄色の固体と
して得た。
g）、1,3−ジヒドロキシ−アセトン二量体（1.0g）、塩
化アンモニウム（1.3g）、テトラヒドロフラン（3ml）
および農水酸化アンモニウム水（10ml）の混合系を90℃
で３時間加熱した。次いで、反応混合系を氷上で冷却
し、沈殿した生成物を採取した後、メタノールにより再
結晶化して２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）
−５−ヒドロキシメチル−イミダゾールを黄色の固体と
して得た。
実験例Ｖ ２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−ヒ
ドロキシメチル−イミダゾール（500mg）および塩化チ
オニル（1.5ml）の混合系を80℃で１時間加熱した。エ
ーテル（15ml）を加え、生じた固体を採取してエーテル
で洗浄した。その後、この固体を、ジメチルアミン（3m
l）、イソプロパノール（15ml）およびメチレンクロラ
イド（30ml）の混合液にまとめて加え、この混合系を20
分撹拌した。次いで、溶媒を減圧除去した後、残渣を２
規定塩酸に溶解し、酢酸エチルで２回洗浄した。その
後、この水層を50％水酸化ナトリウムで塩基性にした
後、生成物をメチレンクロライドにより抽出した。さら
に、その有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒
を減圧除去した後、残渣をエタノール塩酸／エーテルで
処理して２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−
４（５）−［（N,N−ジメチル）−アミノメチル］−イ
ミダゾールジヒドロクロライド（化合物1,融点:242−24
3℃）を得た。
ドロキシメチル−イミダゾール（500mg）および塩化チ
オニル（1.5ml）の混合系を80℃で１時間加熱した。エ
ーテル（15ml）を加え、生じた固体を採取してエーテル
で洗浄した。その後、この固体を、ジメチルアミン（3m
l）、イソプロパノール（15ml）およびメチレンクロラ
イド（30ml）の混合液にまとめて加え、この混合系を20
分撹拌した。次いで、溶媒を減圧除去した後、残渣を２
規定塩酸に溶解し、酢酸エチルで２回洗浄した。その
後、この水層を50％水酸化ナトリウムで塩基性にした
後、生成物をメチレンクロライドにより抽出した。さら
に、その有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥して、溶媒
を減圧除去した後、残渣をエタノール塩酸／エーテルで
処理して２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−
４（５）−［（N,N−ジメチル）−アミノメチル］−イ
ミダゾールジヒドロクロライド（化合物1,融点:242−24
3℃）を得た。
実験例VI 上記の実験例ＩないしＶの手順に基本的に従って以下
の化合物を作製した。
の化合物を作製した。
（ａ）２−フェニル−４（５）−［（N,N−ジメチル）
アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化
合物２、融点:259−260℃） （ｂ）２−フェニル−４（５）−（ピペリジノメチル）
−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物３、融点:2
45−247℃） （ｃ）２−フェニル−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−
ベンジル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロ
ライド（化合物４、融点:239−240℃） （ｄ）２−（２−メトキシフェニル）−４（５）−
［（N,N−ジメチル）アミノメチル］−イミダゾールジ
ヒドロクロライド（化合物５、融点：℃） （ｅ）２−（３−メトキシフェニル）−４（５）−
［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミ
ダゾールジヒドロクロライド（化合物６、融点:115−11
7℃） （ｆ）２−（2,3−ジメトキシフェニル）−４（５）−
［（N,N−ジメチル）アミノメチル］−イミダゾールジ
ヒドロクロライド（化合物７、融点:220−221℃） （ｇ）２−（2,3−ジメトキシフェニル）−４（５）−
［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミ
ダゾールジヒドロクロライド（化合物８、融点:200−20
2℃） （ｈ）２−（３−メトキシフェニル）−４（５）−
［（N,N−ジエチル）アミノメチル］−イミダゾールジ
ヒドロクロライド（化合物９、融点:213−214℃） （ｉ）２−（３−フルオロフェニル）−４（５）−
［（N,N−ジメチル）アミノメチル］−イミダゾールジ
ヒドロクロライド（化合物10、融点:211−214℃） （ｊ）２−（２−フルオロフェニル）−４（５）−
［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミ
ダゾールジヒドロクロライド（化合物11、融点:241−24
4℃） （ｋ）２−（３−メチルフェニル）−４（５）−［（N,
N−ジメチル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロ
クロライド（化合物12、融点:231−234℃） （ｌ）２−（２−フルオロフェニル）−４（５）−
［（N,N−ジメチル）アミノメチル］−イミダゾールジ
ヒドロクロライド（化合物13、融点:246−247℃） （ｍ）２−（４−フルオロフェニル）−４（５）−
［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミ
ダゾールジヒドロクロライド（化合物14、融点:237−23
9℃） （ｎ）２−（２−メトキシフェニル）−４（５）−
［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミ
ダゾールジヒドロクロライド（化合物15、融点:239−24
1℃） （ｏ）２−（５−ブロモ−2,3−ジメトキシフェニル）
−４（５）−［（N,N−ジメチル）アミノメチル］−イ
ミダゾールジヒドロクロライド（化合物16、融点:194−
194℃） （ｐ）２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−４
（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチ
ル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物17、融
点:242−243℃） （ｑ）２−（５−ブロモ−2,3−ジメトキシフェニル）
−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメ
チル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物18） 実験例VII ２−フェニル−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール
（350mg）と塩化チオニル（1ml）との混合系を80℃で１
時間加熱した。過剰の塩化チオニルを減圧除去して、残
渣を20mlのメチレンクロライドに溶解した。次いで、こ
の溶液をトリエチルアミン（1ml）と１−（２−メトキ
シフェニル）−ピペラジン（410ml）とメチレンクロラ
イド（20ml）との混合系に加え、この混合系を20分撹拌
した。その後、溶媒を減圧除去し、残渣を２規定塩酸に
溶解した後、酢酸エチルで２回洗浄した。次いで、この
水層を50％水酸化ナトリウムで塩基性にし、生成物をメ
チレンクロライドにより抽出した。さらに、有機抽出物
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、その溶媒を減圧除去し
た後、残渣を酢酸エチルから結晶化して２−フェニル−
４（５）−［（４−（２−メトキシフェニル）−ピペラ
ジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール（化合物1
9、融点:105−107℃）を得た。
アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化
合物２、融点:259−260℃） （ｂ）２−フェニル−４（５）−（ピペリジノメチル）
−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物３、融点:2
45−247℃） （ｃ）２−フェニル−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−
ベンジル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロ
ライド（化合物４、融点:239−240℃） （ｄ）２−（２−メトキシフェニル）−４（５）−
［（N,N−ジメチル）アミノメチル］−イミダゾールジ
ヒドロクロライド（化合物５、融点：℃） （ｅ）２−（３−メトキシフェニル）−４（５）−
［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミ
ダゾールジヒドロクロライド（化合物６、融点:115−11
7℃） （ｆ）２−（2,3−ジメトキシフェニル）−４（５）−
［（N,N−ジメチル）アミノメチル］−イミダゾールジ
ヒドロクロライド（化合物７、融点:220−221℃） （ｇ）２−（2,3−ジメトキシフェニル）−４（５）−
［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミ
ダゾールジヒドロクロライド（化合物８、融点:200−20
2℃） （ｈ）２−（３−メトキシフェニル）−４（５）−
［（N,N−ジエチル）アミノメチル］−イミダゾールジ
ヒドロクロライド（化合物９、融点:213−214℃） （ｉ）２−（３−フルオロフェニル）−４（５）−
［（N,N−ジメチル）アミノメチル］−イミダゾールジ
ヒドロクロライド（化合物10、融点:211−214℃） （ｊ）２−（２−フルオロフェニル）−４（５）−
［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミ
ダゾールジヒドロクロライド（化合物11、融点:241−24
4℃） （ｋ）２−（３−メチルフェニル）−４（５）−［（N,
N−ジメチル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロ
クロライド（化合物12、融点:231−234℃） （ｌ）２−（２−フルオロフェニル）−４（５）−
［（N,N−ジメチル）アミノメチル］−イミダゾールジ
ヒドロクロライド（化合物13、融点:246−247℃） （ｍ）２−（４−フルオロフェニル）−４（５）−
［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミ
ダゾールジヒドロクロライド（化合物14、融点:237−23
9℃） （ｎ）２−（２−メトキシフェニル）−４（５）−
［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミ
ダゾールジヒドロクロライド（化合物15、融点:239−24
1℃） （ｏ）２−（５−ブロモ−2,3−ジメトキシフェニル）
−４（５）−［（N,N−ジメチル）アミノメチル］−イ
ミダゾールジヒドロクロライド（化合物16、融点:194−
194℃） （ｐ）２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−４
（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチ
ル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物17、融
点:242−243℃） （ｑ）２−（５−ブロモ−2,3−ジメトキシフェニル）
−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメ
チル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物18） 実験例VII ２−フェニル−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール
（350mg）と塩化チオニル（1ml）との混合系を80℃で１
時間加熱した。過剰の塩化チオニルを減圧除去して、残
渣を20mlのメチレンクロライドに溶解した。次いで、こ
の溶液をトリエチルアミン（1ml）と１−（２−メトキ
シフェニル）−ピペラジン（410ml）とメチレンクロラ
イド（20ml）との混合系に加え、この混合系を20分撹拌
した。その後、溶媒を減圧除去し、残渣を２規定塩酸に
溶解した後、酢酸エチルで２回洗浄した。次いで、この
水層を50％水酸化ナトリウムで塩基性にし、生成物をメ
チレンクロライドにより抽出した。さらに、有機抽出物
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、その溶媒を減圧除去し
た後、残渣を酢酸エチルから結晶化して２−フェニル−
４（５）−［（４−（２−メトキシフェニル）−ピペラ
ジン−１−イル）−メチル］−イミダゾール（化合物1
9、融点:105−107℃）を得た。
実験例VIII 上記の実験例VIIの手順に基本的に従って以下の化合
物を作製した。
物を作製した。
（ａ）２−（４−フルオロフェニル）−４（５）−
［（４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−
イル）−メチル］−イミダゾール（化合物20、融点:95
−97℃） （ｂ）２−（2,3−ジメトキシフェニル）−４（５）−
［（４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−
イル）−メチル）］−イミダゾールジヒドロクロライド
（化合物21、融点:217−218℃） （ｃ）２−（３−クロロフェニル）−４（５）−［（４
−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル）
−メチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物
22、融点:198−199℃） （ｄ）２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリミ
ジニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダ
ゾールジヒドロクロライド（化合物23、融点:246−248
℃） （ｅ）２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリジ
ル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾー
ルジヒドロクロライド（化合物24、融点:176−177℃） （ｆ）２−フェニル−４（５）−［（４−ベンジル−ピ
ペリジン−１−イル）−メチル］−イミダゾールジヒド
ロクロライド（化合物25、融点:234−236℃） （ｇ）２−フェニル−４（５）−［（４−フェニル−ピ
ペリジン−１−イル）−メチル］−イミダゾールジヒド
ロクロライド（化合物26、融点:238−240℃） （ｈ）２−フェニル−４（５）−［（1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン）−２−イル−メチル］−イミダゾ
ールジヒドロクロライド（化合物27） 実験例IX 上記の実験例ＩないしVIIの手順に基本的に従って以
下の化合物を作製した。
［（４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−
イル）−メチル］−イミダゾール（化合物20、融点:95
−97℃） （ｂ）２−（2,3−ジメトキシフェニル）−４（５）−
［（４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−
イル）−メチル）］−イミダゾールジヒドロクロライド
（化合物21、融点:217−218℃） （ｃ）２−（３−クロロフェニル）−４（５）−［（４
−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル）
−メチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物
22、融点:198−199℃） （ｄ）２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリミ
ジニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダ
ゾールジヒドロクロライド（化合物23、融点:246−248
℃） （ｅ）２−フェニル−４（５）−［（４−（２−ピリジ
ル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イミダゾー
ルジヒドロクロライド（化合物24、融点:176−177℃） （ｆ）２−フェニル−４（５）−［（４−ベンジル−ピ
ペリジン−１−イル）−メチル］−イミダゾールジヒド
ロクロライド（化合物25、融点:234−236℃） （ｇ）２−フェニル−４（５）−［（４−フェニル−ピ
ペリジン−１−イル）−メチル］−イミダゾールジヒド
ロクロライド（化合物26、融点:238−240℃） （ｈ）２−フェニル−４（５）−［（1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン）−２−イル−メチル］−イミダゾ
ールジヒドロクロライド（化合物27） 実験例IX 上記の実験例ＩないしVIIの手順に基本的に従って以
下の化合物を作製した。
（ａ）２−（2,3−ジメトキシフェニル）−４（５）−
［（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン）−２−イル
−メチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物
28、融点:205−207℃） （ｂ）２−（４−メトキシフェニル）−４（５）−
［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミ
ダゾールジヒドロクロライド（化合物29） （ｃ）２−（3,4−ジメトキシフェニル）−４（５）−
［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミ
ダゾールジヒドロクロライド（化合物30） （ｄ）２−（３−メトキシフェニル）−４（５）−
［（Ｎ−メチル）アミノメチル］−イミダゾールジヒド
ロクロライド（化合物31） （ｅ）２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４
（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチ
ル］−イミダゾール（化合物32、融点:88−89℃） （ｆ）２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４
（５）−［（N,N−ジメチル）アミノメチル］−イミダ
ゾールジヒドロクロライド（化合物33、融点:231−233
℃） （ｇ）２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４
（５）−［（Ｎ−メチル）アミノメチル］−イミダゾー
ルジヒドロクロライド（化合物34、融点:225−227℃） （ｈ）２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４
（５）−［（Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミダゾ
ールジヒドロクロライド（化合物35、融点:184−186
℃） （ｉ）２−（５−クロロ−２−ベンジルオキシフェニ
ル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミ
ノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物
36、融点:118−123℃） （ｊ）２−（２−ベンジルオキシフェニル）−４（５）
−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イ
ミダゾールジヒドロクロライド（化合物37、融点:199−
200℃） （ｌ）２−（３−エチルフェニル）−４（５）−［（Ｎ
−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミダゾー
ルジヒドロクロライド（化合物38、融点:234−235℃） （ｍ）２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４
（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−４−クロロベンジル））
アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化
合物39、融点:186−188℃） （ｎ）２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−
４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチ
ル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物40、融
点:227−228℃） （ｏ）２−（５−ブロモ−２−ベンジルオキシフェニ
ル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミ
ノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物
41） （ｐ）２−（５−エチル−２−メトキシフェニル）−４
（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチ
ル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物42、融
点:114−115℃） （ｑ）２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４
（５）−［（４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジ
ン−１−イル）−メチル］−イミダゾールジヒドロクロ
ライド（化合物43、融点:138−143℃） （ｒ）２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４
（５）−［（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−
メチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物4
4、融点:138−143℃） 本発明とこれを用いる手法とを、いかなる当業者をも
これらを使用することを可能とする程度に、詳細かつ簡
明にここに記載した。なお、上記は本発明の好ましい実
施態様の説明であること、更には、当該特許請求の範囲
に記載の本発明の精神若しくはその範囲に逸脱すること
なくその変更ならびに変形が可能であることは当然理解
されると考える。そこで、本発明の主旨を特定するべ
く、以下の特許請求の範囲をもって本明細書の結びとす
る。
［（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン）−２−イル
−メチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物
28、融点:205−207℃） （ｂ）２−（４−メトキシフェニル）−４（５）−
［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミ
ダゾールジヒドロクロライド（化合物29） （ｃ）２−（3,4−ジメトキシフェニル）−４（５）−
［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミ
ダゾールジヒドロクロライド（化合物30） （ｄ）２−（３−メトキシフェニル）−４（５）−
［（Ｎ−メチル）アミノメチル］−イミダゾールジヒド
ロクロライド（化合物31） （ｅ）２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４
（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチ
ル］−イミダゾール（化合物32、融点:88−89℃） （ｆ）２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４
（５）−［（N,N−ジメチル）アミノメチル］−イミダ
ゾールジヒドロクロライド（化合物33、融点:231−233
℃） （ｇ）２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４
（５）−［（Ｎ−メチル）アミノメチル］−イミダゾー
ルジヒドロクロライド（化合物34、融点:225−227℃） （ｈ）２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４
（５）−［（Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミダゾ
ールジヒドロクロライド（化合物35、融点:184−186
℃） （ｉ）２−（５−クロロ−２−ベンジルオキシフェニ
ル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミ
ノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物
36、融点:118−123℃） （ｊ）２−（２−ベンジルオキシフェニル）−４（５）
−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イ
ミダゾールジヒドロクロライド（化合物37、融点:199−
200℃） （ｌ）２−（３−エチルフェニル）−４（５）−［（Ｎ
−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミダゾー
ルジヒドロクロライド（化合物38、融点:234−235℃） （ｍ）２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４
（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−４−クロロベンジル））
アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化
合物39、融点:186−188℃） （ｎ）２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−
４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチ
ル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物40、融
点:227−228℃） （ｏ）２−（５−ブロモ−２−ベンジルオキシフェニ
ル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミ
ノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物
41） （ｐ）２−（５−エチル−２−メトキシフェニル）−４
（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチ
ル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物42、融
点:114−115℃） （ｑ）２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４
（５）−［（４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジ
ン−１−イル）−メチル］−イミダゾールジヒドロクロ
ライド（化合物43、融点:138−143℃） （ｒ）２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４
（５）−［（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−
メチル］−イミダゾールジヒドロクロライド（化合物4
4、融点:138−143℃） 本発明とこれを用いる手法とを、いかなる当業者をも
これらを使用することを可能とする程度に、詳細かつ簡
明にここに記載した。なお、上記は本発明の好ましい実
施態様の説明であること、更には、当該特許請求の範囲
に記載の本発明の精神若しくはその範囲に逸脱すること
なくその変更ならびに変形が可能であることは当然理解
されると考える。そこで、本発明の主旨を特定するべ
く、以下の特許請求の範囲をもって本明細書の結びとす
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｋ 31/47 31/495 31/495 31/505 31/505 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 233/00 - 233/96 C07D 401/00 - 401/14 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (54)
- 【請求項１】以下の構造式によって示すことができる化
合物および、その薬剤として適用可能な無毒性塩であっ
て、 ここで、 Ｍは で、R2は水素またはメチル基であり、 ＸおよびＺは同一または互いに異なる水素、ハロゲン、
１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の
低級アルキル基、または、R6が１ないし６個の炭素原子
を有する直鎖状または分岐状の低級アルキル基であるSO
2R6またはSO2NHR6であり、 Ｙは水素、アミノ基、またはハロゲンであり、 R3は水素、または、１ないし６個の炭素原子を有する直
鎖状または分岐状の低級アルキル基である化合物。 - 【請求項２】以下の構造式によって示すことができる化
合物であって、 ここで、 Ｘは水素、ハロゲン、または、１ないし６個の炭素原子
を有する直鎖状または分岐状の低級アルキル基であり、 Ｙは水素またはハロゲンであり、 Ｚは水素、ハロゲン、１ないし６個の炭素原子を有する
直鎖状または分岐状の低級アルキル基、または、１ない
し６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の低級ア
ルコキシ基であり、 Ｔは水素、水酸基、１ないし６個の炭素原子を有する直
鎖状または分岐状の低級アルコキシ基、フェノキシ基、
または、アルコキシ基部分が１ないし６個の炭素原子を
有する直鎖状または分岐状の低級アルコキシ基であるフ
ェニルアルコキシ基であり、 R4は水素、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状また
は分岐状の低級アルキル基、または、アルキル基部分が
１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の
低級アルキル基であるフェニルアルキル基であり、 R5は、次の（ｉ）〜（iii）のいづれかの基であり、 （ｉ）アルキル部分が１ないし６個の炭素原子を有する
直鎖状または分岐状の低級アルキル基であり、フェニル
部分が無置換かハロゲンによって一置換もしくは二置換
されたフェニル基であるフェニルアルキル基、 （ii）アルコキシ部分が１ないし６個の炭素原子を有す
る直鎖状または分岐状の低級アルコキシ基であるフェニ
ル部分が無置換かハロゲンによって一置換もしくは二置
換されたフェニル基であるフェニルアルコキシ基、また
は、 （iii）以下の構造式の基 で、Ｅは窒素またはCH、R8は水素、 で、n2は０または１、R9は１ないし６個の炭素原子を有
する直鎖状または分岐状の低級アルコキシ基、 である化合物。 - 【請求項３】２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニ
ル）−４（５）−［（N,N−ジメチル）アミノメチル］
−イミダゾールジヒドロクロライドである請求項２に記
載の化合物。 - 【請求項４】２−フェニル−４（５）−（ピペリジノメ
チル）−イミダゾールジヒドロクロライドである請求項
２に記載の化合物。 - 【請求項５】２−フェニル−４（５）−［（Ｎ−メチル
−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イミダゾールジヒド
ロクロライドである請求項２に記載の化合物。 - 【請求項６】２−（３−メトキシフェニル）−４（５）
−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イ
ミダゾールジヒドロクロライドである請求項２に記載の
化合物。 - 【請求項７】２−（2,3−ジメトキシフェニル）−４
（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチ
ル］−イミダゾールジヒドロクロライドである請求項２
に記載の化合物。 - 【請求項８】２−（２−フルオロフェニル）−４（５）
−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イ
ミダゾールジヒドロクロライドである請求項２に記載の
化合物。 - 【請求項９】２−（４−フルオロフェニル）−４（５）
−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イ
ミダゾールジヒドロクロライドである請求項２に記載の
化合物。 - 【請求項１０】２−（２−メトキシフェニル）−４
（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチ
ル］−イミダゾールジヒドロクロライドである請求項２
に記載の化合物。 - 【請求項１１】２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニ
ル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミ
ノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドである請
求項２に記載の化合物。 - 【請求項１２】２−（５−ブロモ−2,3−ジメトキシフ
ェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）
アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであ
る請求項２に記載の化合物。 - 【請求項１３】２−フェニル−４（５）−［（４−（２
−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル）−メチ
ル］−イミダゾールである請求項２に記載の化合物。 - 【請求項１４】２−（４−フルオロフェニル）−４
（５）−［（４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジ
ン−１−イル）−メチル］−イミダゾールである請求項
２に記載の化合物。 - 【請求項１５】２−（2,3−ジメトキシフェニル）−４
（５）−［（４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジ
ン−１−イル）−メチル］−イミダゾールジヒドロクロ
ライドである請求項２に記載の化合物。 - 【請求項１６】２−（３−クロロフェニル）−４（５）
−［（４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１
−イル）−メチル］−イミダゾールジヒドロクロライド
である請求項２に記載の化合物。 - 【請求項１７】２−フェニル−４（５）−［（４−（２
−ピリミジニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］
−イミダゾールジヒドロクロライドである請求項２に記
載の化合物。 - 【請求項１８】２−フェニル−４（５）−［（４−（２
−ピリジル）−ピペラジン−１−イル）−メチル］−イ
ミダゾールジヒドロクロライドである請求項２に記載の
化合物。 - 【請求項１９】２−フェニル−４（５）−［（４−ベン
ジル−ピペリジン−１−イル）−メチル］−イミダゾー
ルジヒドロクロライドである請求項２に記載の化合物。 - 【請求項２０】２−フェニル−４（５）−［（４−フェ
ニル−ピペリジン−１−イル）−メチル］−イミダゾー
ルジヒドロクロライドである請求項２に記載の化合物。 - 【請求項２１】２−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミ
ノメチル］−イミダゾールである請求項２に記載の化合
物。 - 【請求項２２】２−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−４（５）−［（Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−
イミダゾールジヒドロクロライドである請求項２に記載
の化合物。 - 【請求項２３】２−（５−クロロ−２−ベンジルオキシ
フェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジ
ル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライド
である請求項２に記載の化合物。 - 【請求項２４】２−（２−ベンジルオキシフェニル）−
４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチ
ル］−イミダゾールジヒドロクロライドである請求項２
に記載の化合物。 - 【請求項２５】２−（３−エチルフェニル）−４（５）
−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］−イ
ミダゾールジヒドロクロライドである請求項２に記載の
化合物。 - 【請求項２６】２−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−クロロベ
ンジル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロラ
イドである請求項２に記載の化合物。 - 【請求項２７】２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェ
ニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）ア
ミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドである
請求項２に記載の化合物。 - 【請求項２８】２−（５−ブロモ−２−ベンジルオキシ
フェニル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジ
ル）アミノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライド
である請求項２に記載の化合物。 - 【請求項２９】２−（５−エチル−２−メトキシフェニ
ル）−４（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミ
ノメチル］−イミダゾールジヒドロクロライドである請
求項２に記載の化合物。 - 【請求項３０】２−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−４（５）−［（４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）メチル］−イミダゾールジヒドロ
クロライドである請求項２に記載の化合物。 - 【請求項３１】２−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−４（５）−［（４−フェニル−ピペリジン−１−
イル）メチル］−イミダゾールジヒドロクロライドであ
る請求項２に記載の化合物。 - 【請求項３２】以下の構造式によって示すことができる
化合物、および、その薬剤として適用可能な無毒性塩で
あって、 ここで、 Ｘは水素またはハロゲンであり、 Ｙは水素またはハロゲンであり、 Ｔは水素、ハロゲン、または、１ないし６個の炭素原子
を有する直鎖状または分岐状の低級アルコキシ基であ
り、 R4は水素、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状また
は分岐状の低級アルキル基、または、アルキル基部分が
１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の
低級アルキル基であるフェニルアルキル基であり、 R5は１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐
状の低級アルキル基、または、アルキル部分が１ないし
６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の低級アル
キル基であるフェニルアルキル基である化合物。 - 【請求項３３】２−（2,3−ジメトキシフェニル）−４
（５）−［（N,N−ジメチル）アミノメチル］−イミダ
ゾールジヒドロクロライドである請求項32に記載の化合
物。 - 【請求項３４】２−（３−メトキシフェニル）−４
（５）−［（N,N−ジエチル）アミノメチル］−イミダ
ゾールジヒドロクロライドである請求項32に記載の化合
物。 - 【請求項３５】２−（５−ブロモ−2,3−ジメトキシフ
ェニル）−４（５）−［（N,N−ジメチル）アミノメチ
ル］−イミダゾールジヒドロクロライドである請求項32
に記載の化合物。 - 【請求項３６】以下の構造式によって示すことができる
化合物であって、 ここで、 ＹおよびＺは同一または互いに異なる水素、または、１
ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低
級アルコキシ基であり、 R4は水素、または、１ないし６個の炭素原子を有する直
鎖状または分枝状の低級アルキル基であり、 R5は水素、または、アルキル部分が１ないし６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル基であ
るフェニルアルキル基である化合物。 - 【請求項３７】２−（４−メトキシフェニル）−４
（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチ
ル］−イミダゾールジヒドロクロライドである請求項36
に記載の化合物。 - 【請求項３８】２−（3,4−ジメトキシフェニル）−４
（５）−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチ
ル］−イミダゾールジヒドロクロライドである請求項36
に記載の化合物。 - 【請求項３９】２−（３−メトキシフェニル）−４
（５）−［（Ｎ−メチル）アミノメチル］−イミダゾー
ルジヒドロクロライドである請求項36に記載の化合物。 - 【請求項４０】以下の構造式によって示すことができる
化合物であって、 ここで、 Ｘは水素またはハロゲンであり、 Ｔは水素、または、１ないし６個の炭素原子を有する直
鎖状または分枝状の低級アルコキシ基であり、 R4およびR5は同一または互いに異なる水素、または、１
ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低
級アルキル基、（ただし、R4およびR5が両者ともメチル
基のとき、ＸおよびＴは両者とも水素ではない）である
化合物。 - 【請求項４１】２−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−４（５）−［（N,N−ジメチル）アミノメチル］
−イミダゾールジヒドロクロライドである請求項40に記
載の化合物。 - 【請求項４２】２−（５−クロロ−２−メトキシフェニ
ル）−４（５）−［（Ｎ−メチル）アミノメチル］−イ
ミダゾールジヒドロクロライドである請求項40に記載の
化合物。 - 【請求項４３】以下の構造式によって示すことができる
化合物および、その薬剤として適用可能な無毒性塩であ
って、 ここで、 R1は水素、フッ素またはメトキシ基であり、 Ｘは水素、フッ素またはメチル基、（ただし、R1および
Ｘの両者とも水素ではない）であり、 R4およびR5は同一または互いに異なる水素、１ないし６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキ
ル基、または、各々のアルキル基部分が１ないし６個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルキル基
であるフェニルアルキル基もしくはピリジルアルキル基
である化合物。 - 【請求項４４】２−（２−メトキシフェニル）−４
（５）−［（N,N−ジメチル）アミノメチル］−イミダ
ゾールジヒドロクロライドである請求項43に記載の化合
物。 - 【請求項４５】２−（３−フルオロフェニル）−４
（５）−［（N,N−ジメチル）アミノメチル］−イミダ
ゾールジヒドロクロライドである請求項43に記載の化合
物。 - 【請求項４６】２−（３−メチルフェニル）−４（５）
−［（N,N−ジメチル）アミノメチル］−イミダゾール
ジヒドロクロライドである請求項43に記載の化合物。 - 【請求項４７】２−（２−フルオロフェニル）−４
（５）−［（N,N−ジメチル）アミノメチル］−イミダ
ゾールジヒドロクロライドである請求項43に記載の化合
物。 - 【請求項４８】以下の構造式によって示すことができる
化合物および、その薬剤として適用可能な無毒性塩であ
って、 ここで、 Ｒは水素またはハロゲンであり、 R1は水素、ハロゲン、または、１ないし６個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝状の低級アルコキシ基であ
り、 R2は水素、または、１ないし６個の炭素原子を有する直
鎖状または分枝状の低級アルコキシ基であり、 Ｚは窒素またはCHであり、 Ｘは窒素またはCHであり、 Ｙは窒素またはCR4で、R4は水素、または、１ないし６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の低級アルコ
キシ基、 である化合物。 - 【請求項４９】以下の構造式によって示すことができる
化合物および、その薬剤として適用可能な無毒性塩であ
って、 Ｘが窒素またはCHである請求項48に記載の化合物。 - 【請求項５０】以下の構造式によって示すことができる
化合物および、その薬剤として適用可能な無毒性塩であ
って、 ここで、 Ｒは水素またはハロゲンであり、 R1は水素、ハロゲン、または、１ないし６個の炭素原子
を有する直鎖状または分枝状の低級アルコキシ基である
請求項48に記載の化合物。 - 【請求項５１】以下の構造式によって示すことができる
化合物および、その薬剤として適用可能な無毒性塩であ
って、 R7がハロゲン、水酸基、または、１ないし６個の炭素原
子を有するアルコキシ基である請求項48に記載の化合
物。 - 【請求項５２】以下の構造式によって示すことができる
化合物。 - 【請求項５３】以下の構造式によって示すことができる
化合物。 - 【請求項５４】以下の構造式によって示すことができる
化合物。
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