JP2008523154A - ６−［（５ｓ，９ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イル］ニコチン酸の結晶形 - Google Patents

Abstract

本発明は、６−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イル］ニコチン酸、その医薬的に許容される塩、またはその溶媒和物を提供する。更に式：

［式中、ＺはＮまたはＣＲ_4B；ＫおよびＬは独立してＯまたはＳ；Ａｒは適宜置換されたアリールまたはヘテロアリール；Ａ₁、Ａ₂、ｇ、およびＱは結合；並びにＲ₂、Ｒ_4a、Ｒ_4c、およびＲ₁₆は明細書に定義］の置換スピロ−ヒダントイン化合物の製造方法を提供する。製造方法には、Ｎ置換グリシン化合物およびメチレン前駆体化合物のアルケン化合物との反応が含まれる。式ＩおよびＩＩの置換スピロ−ヒダントイン化合物は、免疫疾患および／または炎症疾患の治療に有用である。

Description

本出願は米国仮出願第６０／６３６，０１２号（2004年12月14日出願）の優先権を主張し、その内容は本明細書にそのまま引用される。

（技術分野）
本発明は、６−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イル］ニコチン酸、その医薬的に許容される塩または溶媒和物の結晶形を提供する。医薬組成物、並びに抗炎症性および／または免疫疾患のピリジル置換スピロ−ヒダントイン化合物を用いた治療方法も、本発明の目的物である。また、より一般的に置換されるスピロ−ヒダントイン化合物（ピリジル置換スピロ−ヒダントイン化合物を含む）を製造するのに有用な方法も提供される。

免疫応答における重要なイベントには、白血球の疾患部位への移動が含まれる。炎症反応の間、白血球は損傷部位に集められ、細胞間および細胞−基質間接着を含む一連の細胞間相互作用によって溢出される。白血球のこれらの細胞間相互作用を阻害する化合物の投与によって、炎症性疾患または免疫疾患の治療への道が提供される。

重要な接着機能を果たす分子の特定のファミリーは、インテグリンである。インテグリンは細胞表面に発現され、細胞間および細胞−基質間接着において機能する。インテグリンはアルファ−ベータのヘテロダイマーであり、各インテグリンはベータ（β）サブユニットに非共有結合されたアルファ（α）サブユニットを有する。β₂またはＣＤ１８サブユニットを有する４つの公知のインテグリンが存在し、ＣＤ１１／ＣＤ１８インテグリンサブファミリー、すなわちリンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ−１）（ＣＤｌｌａ／ＣＤ１８またはα_Lβ₂）；マクロファージ抗原１（Ｍａｃ−１）（ＣＤｌｌｂ／ＣＤ１８またはα_Mβ₂）；ｐ１５０，９５（ＣＤｌｌｃ／ＣＤ１８またはα_Xβ₂）；およびα_Dβ₂を含む。インテグリンのＣＤｌｌ／ＣＤ１８ファミリーはまた、様々な白血球細胞の表面に発現されるのでロイコインテグリンと呼ばれ、多数の炎症関連細胞間相互作用を媒介する。Diamond et al., 「The Dynamic Regulation of Integrin Adhesiveness」 Current Biology, Vol. 4 (1994) at pp. 506-532を参照。

活性化されると、インテグリンは細胞外のリガンドに結合し、接着を誘導する。ＬＦＡ−１およびＭａｃ−１のリガンドには、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）ＩＣＡＭ−１が含まれる。主要なＣＤｌｌ／ＣＤ１８インテグリンはＬＦＡ−１であり、それはまたＩＣＡＭ−２およびＩＣＡＭ−３に結合する。ＣＤ１８インテグリン、特にＬＦＡ−１と、ＩＣＡＭの相互作用は、抗原掲示、Ｔ細胞増殖、および内皮と活性化された白血球の間の接着を媒介し、これは白血球が循環器系から組織の中へ移動するのに必要である。ＣＤ１８インテグリン、ＩＣＡＭ、および／またはＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ相互作用を阻害する化合物によって、炎症性疾患または免疫疾患の治療における広範囲の有用性が示されている。報告によれば、抗炎症剤として使用するためのＬＦＡ−１／ＩＣＡＭを阻害する化合物には、チアジアゾールを基本骨格とする化合物（Pharmacia & Upjohn Co.によって出願された国際公開番号WO 99/20,618, 「Thiadiazole Amides Useful as Anti-Inflammatory Agents」；および、Pharmacia and UpjohnによるWO 99/20,617も参照）；並びにフェニル環およびピラゾール環に結合したチアゾール化合物（Sanfilippo et al., 「Novel Thiazole Based Heterocycles as Inhibitors of LFA-1/ICAM-1 Mediated Cell Adhesion」 J. Med. Chem., Vol. 38 (1995) at pp.1057-1059）が含まれる。報告によれば、ＩＣＡＭのＣＤ１８インテグリンとの結合に対するアンタゴニストである小さな分子には、様々なベンジルアミンおよび２−ブロモベンゾイルトリプトファン化合物（Genentech, Inc.によって出願された、国際公開番号WO99/49,856, 「Antagonists for Treatment of CDll/CD18 Adhesion Receptor Mediated Disorders」を参照）、および１−（３，５−ジクロロフェニル）イミダゾリジン（Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.によって出願された、国際公開番号WO98/39303, 「Small Molecules Useful in the Treatment of Inflammatory Disease」を参照、Boehringerの特許出願WO 01/07052、WO 01/07048、WO 01/07044、WO 01/06984、およびWO 01/07440もまた参照）が含まれる。ヒダントイン化合物は、国際公開番号WO 00/59880、WO 00/39081、WO 02/02522、およびWO 02/02539（すべてAbbott Laboratoriesによる）において開示される。ＬＦＡ−１アンタゴニスト化合物もまた、WO 02/059114（Genentechによる）、WO 02/42294（Celltechによる）、WO 01/51508（Science and Technology corporationによる）、WO 00/21920およびWO 01/58853（両方ともHoffmann-LaRocheによる）、WO 99/11258, WO 00/48989、およびWO 02/28832（すべてNovartisによる）において特許請求されている。ヒダントイン化合物は、国際公開番号WO 01/30781 A2（2001年5月3日に公開）「Inhibitors of α_Lβ₂ Mediated Cell Adhesion」において田辺製薬株式会社によって開示され、国際公開番号WO 02/44181（2002年6月6日に公開）「Hydantoin Compounds Useful as Anti-Inflammatory Agents」において本出願の譲受人によって開示される。

したがって、ＣＤ１８インテグリン、ＩＣＡＭ、および／またはＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ相互作用を阻害する化合物は、炎症性疾患または免疫疾患の治療において広範囲の有用性を示しうる。米国特許出願公開２００４／０００９９９８ Ａ１（本明細書に引例として引用され、本出願に割り当てられる）は、ロイコインテグリンおよび／またはＩＣＡＭのアンタゴニストであるアリールまたはヘテロアリール置換スピロ−ヒダントイン化合物を開示しており、例えば、これらの化合物がＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ相互作用を阻害することを開示している。該引例はまた、これらのスピロ−ヒダントインを製造するための様々な方法、例えば、保護基の導入および続く除去を含んだ多段階の合成も開示されている。

ＣＤ１８インテグリン、ＩＣＡＭ、および／またはＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ相互作用の公知の阻害剤と比較して、改善された医薬的特徴を有する新規な化合物を見出すことが望ましい。例えば、ＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ相互作用の改善された阻害を示す新規な化合物を見出すことが好ましい。また、有利で改善された医薬的特徴を有する化合物を見出すことも望ましく、好ましい。かかる特徴には、これらに限らないが、（ａ）医薬的特性；（ｂ）投与的要求；（ｃ）血液濃度のピークと谷の特性を減らすファクター；（ｄ）受容体での活性薬物の濃度を増加させるファクター（例えば、増加した代謝安定性）；（ｅ）臨床上の薬物間相互作用の傾向を減少させるファクター；（ｆ）副作用の潜在性を減少させるファクター；および／または（ｇ）生産コストまたは採算性を改善するファクターが含まれる。

置換スピロ−ヒダントイン化合物を製造するため新規でおよび／または改善された方法も提供することが当該技術分野で望まれている。かかる方法は、これらに制限されないが、ａ）大スケール製造、例えばパイロットプラントまたは工業スケールへの容易な適用；ｂ）中間体および／または最終化合物の純度の改善を可能にするプロセス工程および／または技術；および／または ｃ）より少ないプロセス工程を特徴としうる。

（発明の概要）
本発明は、式：

［式中、
Ｒ₁₆は、

であり；および
Ｒ₁₇およびｑは以下と同義］
の結晶性置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）、そのエナンチオマー、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。式ＩＩの化合物、特に式ＩＩｄの化合物がいくつかの望ましい医薬的特徴を有することが発見された。かかる特徴には、これらに制限されないが、以下で記載される肝臓ミクロソームおよびＣＹＰアッセイにおける試験でそれぞれ示されるような代謝の高安定性および／または薬物間相互作用の低リスクが含まれる。

本発明はまた、式：

の置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）、そのエナンチオマー、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの結晶形も提供する。

本発明はまた、式ＩＩの化合物（式ＩＩｄの化合物の結晶形を含む）、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、免疫または炎症性疾患の治療に有用な医薬組成物に関する。更に本発明は、式ＩＩの化合物（式ＩＩｄの化合物を含む）の結晶形の治療上の有効量を治療が必要な患者に投与することからなる免疫または炎症性疾患の治療方法に関する。

更に本発明は、式：

［式中、Ａｒ、Ａ₁、Ａ₂、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｒ’、Ｒ₂、Ｒ_4a、Ｒ_4c、Ｒ₁₆、およびＺは以下の定義と同義］
の置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）の製造方法であって、
式：

［式中、記号は上記と同義］
のアルケン化合物（ＩＩＩ）を
ｉ）メチレン前駆体化合物および
ｉｉ）式：

［式中、記号は上記と同義］
のＮ−置換グリシン化合物（ＩＶ）
と接触させて、置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグを得ることを特徴とする製造方法を提供する。

式ＩおよびＩＩで表される置換スピロ−ヒダントイン化合物、例えば、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）は、免疫または炎症性疾患の治療に有用である。

（発明の詳細な説明）
以下は、本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられる用語の定義である。本明細書中で化学基または用語に与えられる最初の定義は、特に断りがなければ、個別にまたは他の化学基の一部として、本明細書および特許請求の範囲を通して化学基または用語に適用する。

用語「アルキル」とは、１から１２個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。低級アルキル基、すなわち１から４個の炭素原子のアルキル基が最も好ましい。記号「Ｃ」の後の下付き文字に数字が現れた場合は、その下付き文字は、特定の化学基が含みうる炭素原子の数をより特異的に定義する。例えば、「Ｃ_1-6アルキル」は、１から６個の炭素原子をもつ直鎖および分枝鎖のアルキル基を示し、それは例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどである。下付き文字「０」とは結合をいう。したがって、用語ヒドロキシ（Ｃ_0-2）アルキルまたは（Ｃ_0-2）ヒドロキシアルキルには、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、およびヒドロキシエチルが含まれる。

用語「置換アルキル」は、ハロ（例えば、トリフルオロメチル）、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ_a、−ＳＲ_a、（＝Ｓ）、−ＮＲ_aＲ_b、−Ｎ（アルキル）₃ ⁺、−ＮＲ_aＳＯ₂、−ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ_c、−ＳＯ₂Ｒ_c、−ＳＯ₂ＮＲ_aＲ_b、−ＳＯ₂ＮＲ_aＣ（＝Ｏ）Ｒ_b、−ＳＯ₃Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）₂、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_a、−ＣＯ₂Ｒ_a、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_a（ＳＯ₂）Ｒ_b、−ＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＲ_aＲ_b、−ＮＲ_aＣ（＝Ｏ）Ｒ_b、−ＮＲ_aＣＯ₂Ｒ_b、−ＮＲ_a（Ｃ_1-4アルキレン）ＣＯ₂Ｒ_b、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールから選択される１つ、２つ、または３つの置換基を有する上記で定義されたアルキル基を示し、その中でＲ_aおよびＲ_bは、水素、アルキル、アルケニル、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（アルキル）、Ｃ_3-7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、４から７員環ヘテロシクロ、および５から６員環ヘテロアリールから選択され、あるいは同一の窒素原子に結合する場合は結合してヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成してもよく、並びにＲ_cはＲ_aおよびＲ_bと同じ化学基から選択されるが、水素ではない。水素以外である各Ｒ_aおよびＲ_b基、並びに各Ｒ_c基は、Ｒ_a、Ｒ_b、および／またはＲ_cの、いずれの利用できる炭素原子または窒素原子に結合する最大３つまでの置換基をさらに適宜有し、前記置換基は、（Ｃ_1-6）アルキル、（Ｃ_2-6）アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃、−Ｏ（Ｃ_1-6アルキル）、−ＯＣＦ₃、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-6アルキル）、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ_1-6アルキル）、−ＮＨＣＯ₂（Ｃ_1-6アルキル）、−Ｓ（Ｃ_1-6アルキル）、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、−Ｎ（ＣＨ₃）₃ ⁺、−ＳＯ₂（Ｃ_1-6アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、Ｃ_3-7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、４から７員環ヘテロシクロ、または５から６員環ヘテロアリールから選択される。置換アルキルがアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリール基で置換される場合は、前記環構造は以下に定義され、したがって置換基を持たないか、１つ、２つ、または３つの置換基を有しうるが、これもまた以下に定義される。

記号「ＣＯ₂」が本明細書中で用いられる場合は、これは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基をいうことを意味すると当業者に理解されている。

用語「アルキル」が、「アリールアルキル」のような他の化学基とともに用いられる場合は、この結合によって、置換アルキルが含む少なくとも一つの置換基がより特異的に定義される。例えば、「アリールアルキル」とは、少なくとも一つの置換基がアリールである上記で定義される置換アルキル基、例えばベンジルをいう。したがって、用語アリール（Ｃ_0-4）アルキルには、少なくとも一つのアリール置換基を有する置換低級アルキルが含まれ、他の化学基に直接結合したアリール、すなわちアリール（Ｃ₀）アルキルもまた含まれる。

用語「アルケニル」とは、２から１２個の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。２から６個の炭素原子のアルケニル基で一つの二重結合を有するものが最も好ましい。

用語「アルキニル」とは、２から１２個の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。２から６個の炭素原子のアルキニル基で一つの三重結合を有するものが最も好ましい。

用語「アルキレン」は、１から１２個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を示し、例えば、｛−ＣＨ₂−｝_nであり、その中でｎは１から１２であり、好ましくは１−８である。低級アルキレン基、すなわち１から４個の炭素原子のアルキレン基が最も好まれる。用語「アルケニレン」および「アルキニレン」とは、それぞれ上記で定義されるアルケニル基およびアルキニル基の二価の基をいう。

置換アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基が引用される場合は、これらの化学基は置換アルキル基において上記で定義される１から３個の置換基で置換される。

用語「ヘテロアルキレン」とは、２から１２個の炭素原子、好ましくは２から８個の炭素原子を有する飽和および不飽和の二価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいうために本明細書中で用いられ、その中で直鎖の１または２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ₂−、−ＮＨ−、および−ＮＨＳＯ₂−から選択されるヘテロ原子によって置換される。したがって、用語「ヘテロアルキレン」には、以下に定義される二価のアルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキル基、並びにアルキル鎖においてヘテロ原子の組み合わせを有するアルキレン基およびアルケニレン基が含まれる。例として、本明細書中で「ヘテロアルキレン」は、−ＣＨ₂−ＮＨ−、−Ｓ−（ＣＨ₂）_1-5ＮＨ−ＣＨ₂−、−Ｏ−（ＣＨ₂）_1-5Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ₂−などの化学基を含みうる。好ましくは、ヘテロアルキレンは−Ｏ−および−Ｓ−から同時に選択される二つの隣接原子を有さない。下付き文字が用語ヘテロアルキレンとともに用いられる場合、例えば、Ｃ_2-3ヘテロアルキレンのような場合は、下付き文字はヘテロ原子の他の化学基における炭素原子の数を示す。したがって、例えば、Ｃ_1-2ヘテロアルキレンには、−ＮＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−などの化学基が含まれうる。

用語「置換ヘテロアルキレン」は、上記で定義されるヘテロアルキレン基を示し、その中でヘテロアルキレン鎖において少なくとも一つの窒素または炭素原子は水素以外の化学基に結合する（または、で置換される）。ヘテロアルキレン鎖における炭素原子は、置換アルキル基において上記で列挙されたものから選択される化学基で置換され得、またはアルキルもしくは置換アルキル基でさらに置換されうる。ヘテロアルキレン鎖の窒素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、および−Ａ₁−Ｑ−Ａ₂−Ｒ₁₆から選択される化学基で置換され得、その中でＡ₁は結合、Ｃ_1-2アルキレン、またはＣ_2-3アルケニレンであり；Ｑは結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_d−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_d−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＲ_d−、−ＣＯ₂−、または−ＮＲ_dＣＯ₂−であり；Ａ₂は結合、Ｃ_1-3アルキレン、Ｃ_2-3アルケニレン、−Ｃ_1-4アルキレン−ＮＲ_d−、−Ｃ_1-4アルキレン−ＮＲ_dＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ_1-4アルキレン−Ｓ−、−Ｃ_1-4アルキレン−ＳＯ₂−、または−Ｃ_1-4アルキレン−Ｏ−であり、その中で前記Ａ₂アルキレン基は、分枝鎖または直鎖であり、置換アルキレンにおいて本明細書中で定義されるように適宜置換され；各Ｒ₁₆は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり；並びにＲ_dは、本明細書中で定義されるように、水素、アルキル、および置換アルキルから選択されるが、但し、Ａ₁、Ｑ、およびＡ₂がそれぞれ結合である場合は、Ｒ₁₆は水素ではない。Ｒ₁₆がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロの場合は、これらの環も同様に、これらの用語の定義において以下で定義されるように、１から３個の化学基で適宜置換される。

用語「アルコキシ」とは、アルキル鎖中に一つまたは二つの酸素原子（−Ｏ−）を有する上記で定義されるアルキルまたは置換アルキル基をいう。例えば、用語「アルコキシ」には、化学基−Ｏ−Ｃ_1-12アルキル、−（Ｃ_1-6アルキレン）−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル、−（Ｃ_1-4アルキレン−Ｏ−Ｃ_1-4アルキレン）−Ｏ−Ｃ_1-4アルキルなどが含まれる。

用語「チオアルキル」または「アルキルチオ」とは、アルキル鎖中に一つまたは二つの硫黄原子を有する上記で定義されるアルキルまたは置換アルキル基をいう。例えば、用語「チオアルキル」または「アルキルチオ」には、化学基−Ｓ−Ｃ_1-12アルキル、−（Ｓ−Ｃ_1-6アルキレン）−Ｓ−Ｃ_1-6アルキルなどが含まれる。

用語「アミノアルキル」または「アルキルアミノ」とは、アルキル鎖中に一つまたは二つの窒素（−ＮＲ−）原子を有する上記で定義されるアルキルまたは置換アルキル基をいう。例えば、用語「アミノアルキル」には、化学基−ＮＲ−Ｃ_1-12アルキル、−ＮＲ−Ｃ_1-6アルキレン−ＮＲ−Ｃ_1-6アルキルなどが含まれる（ここで、Ｒは好ましくは水素であるが、上記で定義されるアルキルまたは置換アルキルを含みうる）。下付き文字がアルコキシ、チオアルキルまたはアミノアルキルに関して用いられる場合は、その下付き文字は、ヘテロ原子の他でその化学基が含みうる炭素原子の数を示す。したがって、例えば、一価のＣ_1-2アミノアルキルには、化学基−ＣＨ₂−ＮＨ₂、−ＮＨ−ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）₂−ＮＨ₂、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₃、および−Ｎ−（ＣＨ₃）₂が含まれる。低級アミノアルキルには、１から４個の炭素原子を有するアミノアルキルが含まれる。「アミノ」とはＮＨ₂基をいう。

アルコキシ、チオアルキル、またはアミノアルキル基は一価または二価でありうる。「一価」によって、その化学基が一つの原子価（すなわち、他の化学基と結合することができる能力）を有することが意味され、「二価」によって、その化学基が二つの原子価を有することが意味される。したがって、例えば、一価のアルコキシには、−Ｏ−Ｃ_1-12アルキル、−Ｃ_1-6アルキレン−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_1-4アルキレン−Ｏ−Ｃ_1-4アルキレン−Ｏ−Ｃ_1-4アルキルのような化学基が含まれるのに対し、二価のアルコキシには、−Ｏ−Ｃ_1-12アルキレン−、−Ｃ_1-6アルキレン−Ｏ−Ｃ_1-6アルキレン−、−Ｃ_1-4アルキレン−Ｏ−Ｃ_1-4アルキレン−Ｏ−Ｃ_1-4アルキレン−などのような化学基が含まれる。

アルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキルの選択は当業者によってなされ、安定な化合物を提供することが理解されるべきである。

用語「アシル」は、有機基に結合したカルボニル基、特に、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_e基、並びに二価の化学基−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_e−を示し、これらは有機基に結合する。Ｒ_e基は、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニル、あるいは必要に応じて、対応する二価の化学基、例えば、アルキレン、アルケニレンなどから選択されうる。したがって、アルケン化合物（ＩＩＩ）、および置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｇが「アシル」でありうることが列挙される場合は、Ｇとして−Ｃ（＝Ｏ）−並びに化学基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_e−または−Ｒ_eＣ（＝Ｏ）−の選択が含まれることが意図され、その中で、この例においては、Ｒ_e基は二価の化学基、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価のアミノアルキル、置換アルキレン、置換アルケニレン、または置換アルキニレンから選択される。

用語「アルコキシカルボニル」とは、カルボキシ基（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）が有機基に結合したもの（ＣＯ₂Ｒ_e）、並びにアルケン化合物（ＩＩＩ）、および置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）および（ＩＩ）において有機基と結合する二価の化学基−ＣＯ₂−、−ＣＯ₂Ｒ_e−をいい、その中でＲ_eはアシルとして上記で定義される。カルボキシ基が結合する有機基は、一価（例えば、−ＣＯ₂−アルキルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル）、あるいは二価（例えば、−ＣＯ₂−アルキレン、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキレンなど）でありうる。したがって、アルケン化合物（ＩＩＩ）、および置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｇが「アルコキシカルボニル」でありうることが列挙される場合は、Ｇとして−ＣＯ₂−並びに化学基−ＣＯ₂Ｒ_e−または−Ｒ_eＣＯ₂−の選択が含まれることが意図され、その中で、この例においては、Ｒ_e基は二価の化学基、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価のアミノアルキル、置換アルキレン、置換アルケニレン、または置換アルキニレンから選択される。

用語「アミド」または「アミジル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_aＲ_b基を示し、その中で化学基Ｒ_aおよびＲ_bは、置換アルキル基の定義において上記で列挙されるように定義される。

用語「スルホニル」とは、有機基に結合したスルホキシド基、特に、一価の−Ｓ（Ｏ）_1-2−Ｒ_e基、または有機基に結合した二価の−Ｓ（Ｏ）_1-2−基をいう。したがって、アルケン化合物（ＩＩＩ）、および置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｇが「スルホニル」でありうることが列挙される場合は、Ｇとして−Ｓ（＝Ｏ）−または−ＳＯ₂−、並びに化学基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_e−、−Ｒ_eＳ（＝Ｏ）−、−ＳＯ₂Ｒ_e−、または−Ｒ_eＳＯ₂−の選択が含まれることが意図され、その中で、この例においては、Ｒ_e基はアシル基およびアルコキシカルボニル基として上記で列挙されるものから選択される。

用語「スルホンアミジル」とは、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ_aＲ_b基をいい、その中で化学基Ｒ_aおよびＲ_bは、置換アルキル基として上記で定義される。また、スルホンアミジル基は二価であり、その場合にＲ_a基およびＲ_b基の一つは結合である。したがって、アルケン化合物（ＩＩＩ）、および置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｇがスルホンアミジルでありうることが述べられる場合は、Ｇは−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ_a−基であることが意図される。

用語「シクロアルキル」とは、１から４個の環、および一つの環に３から８個の炭素を含む完全に飽和または一部飽和した環状炭化水素基をいう。完全に飽和したシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。一部飽和したシクロアルキル基の例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが含まれる。「置換シクロアルキル」とは、一つまたはそれ以上の置換基、好ましくは１から４個の置換基で置換されたシクロアルキル基をいい、置換はいずれの結合可能な部位でもよい。置換の例には、これらに限らないが、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ_a、−ＳＲ_a、（＝Ｓ）、−ＮＲ_aＲ_b、−Ｎ（アルキル）₃ ⁺、−ＮＲ_aＳＯ₂、−ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ_c、−ＳＯ₂Ｒ_c、−ＳＯ₂ＮＲ_aＲ_b、−ＳＯ₂ＮＲ_aＣ（＝Ｏ）Ｒ_b、−ＳＯ₃Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）₂、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_a、−ＣＯ₂Ｒ_a、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_a（ＳＯ₂）Ｒ_b、−ＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＲ_aＲ_b、−ＮＲ_aＣ（＝Ｏ）Ｒ_b、−ＮＲ_aＣＯ₂Ｒ_b、−ＮＲ_a（Ｃ_1-4アルキレン）ＣＯ₂Ｒ_b、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールが含まれ、その中でＲ_a、Ｒ_bおよびＲ_cは置換アルキル基として上記で定義されるものであり、これらはまた同様に置換アルキル基の定義において上記で列挙されるように適宜置換される。用語「シクロアルキル」にもまた、それに縮合した第二の環（例えば、ベンゾ、ヘテロシクロ、またはヘテロアリール環を含む）を有し、あるいは３から４個の炭素原子の炭素−炭素架橋を有するような環が含まれる。シクロアルキルがさらなる環で置換される場合（またはそれに縮合する第二の環を有する場合）、前記環は同様に、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_2-4）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃、−Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）、−ＯＣＦ₃、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキル）、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−ＮＨＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ_1-4アルキル）、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₃ ⁺、−ＳＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、および／または−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂の一つから二つで適宜置換される。

用語「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど、並びに以下の環構造：

などが含まれ、これらは環のいずれの可能な原子で適宜置換されうる。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、

が含まれる。

用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいう。

用語「ハロアルキル」は一つまたはそれ以上のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」には、モノ、ビ、およびトリフルオロメチルが含まれる。

用語「ハロアルコキシ」は、一つまたはそれ以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」には、ＯＣＦ₃が含まれる。

用語「アリール」とは、フェニル、ビフェニル、１−ナフチル、および２-ナフチルをいう。用語「アリール」には、置換基を有さない環、またはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ_a、−ＳＲ_a、（＝Ｓ）、−ＮＲ_aＲ_b、−Ｎ（アルキル）₃ ⁺、−ＮＲ_aＳＯ₂、−ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ_c、−ＳＯ₂Ｒ_c、−ＳＯ₂ＮＲ_aＲ_b、−ＳＯ₂ＮＲ_aＣ（＝Ｏ）Ｒ_b、−ＳＯ₃Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）₂、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_a、−ＣＯ₂Ｒ_a、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_a（ＳＯ₂）Ｒ_b、−ＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＲ_aＲ_b、−ＮＲ_aＣ（＝Ｏ）Ｒ_b、−ＮＲ_aＣＯ₂Ｒ_b、−ＮＲ_a（Ｃ_1-4アルキレン）ＣＯ₂Ｒ_b、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールから選択される１つ、２つ、または３つの置換基を有する環が含まれ、その中でＲ_a、Ｒ_b、およびＲ_cは上記の置換アルキル基で定義されるものであり、これらはまた同様に、上記で列挙されるように適宜置換される。また、アリール、特にフェニル基に結合した二つの置換基は、結合して、縮合またはスピロ環、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル、あるいは縮合ヘテロシクロまたはヘテロアリールのようなさらなる環を形成しうる。アリールがさらなる環で置換される場合（またはそれに縮合した第二の環を有する場合）、前記環は同様に、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_2-4）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃、Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）、ＯＣＦ₃、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキル）、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−ＮＨＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ_1-4アルキル）、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₃ ⁺、−ＳＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、および／または−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂の一つから二つで適宜置換される。

したがって、アリール基の例には：

などが含まれ、それは適宜、いずれの可能な炭素原子または窒素原子で置換されうる。好ましいアリール基は適宜置換されたフェニルである。

用語「ヘテロシクロ」または「ヘテロ環状」は、置換および無置換の、非芳香族性の３から７員単環式基、７から１１員二環式基、並びに１０から１５員三環式基を示し、その中で少なくとも一つの環は少なくとも一つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する。ヘテロ原子を含むヘテロシクロ基の各環には、一つまたは二つの酸素原子または硫黄原子、および／または、１から４個の窒素原子が含まれうるが、但し各環におけるヘテロ原子の総数は４またはそれ以下であり、また、但し環が少なくとも一つの炭素原子を含む。二環式基および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含みうるが、飽和、一部飽和、または不飽和であってもよい。窒素原子および硫黄原子は適宜酸化され、窒素原子は適宜四級化されうる。ヘテロシクロ基は、いずれの可能な窒素原子または炭素原子に結合しうる。ヘテロシクロ環には、置換基が含まれないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ_a、−ＳＲ_a、（＝Ｓ）、−ＮＲ_aＲ_b、−Ｎ（アルキル）₃ ⁺、−ＮＲ_aＳＯ₂、−ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ_c、−ＳＯ₂Ｒ_c、−ＳＯ₂ＮＲ_aＲ_b、−ＳＯ₂ＮＲ_aＣ（＝Ｏ）Ｒ_b、−ＳＯ₃Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）₂、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_a、−ＣＯ₂Ｒ_a、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_aＲ_b、−ＮＲ_aＣ（＝Ｏ）Ｒ_b、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_a（ＳＯ₂）Ｒ_b、−ＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＲ_aＲ_b、−ＮＲ_aＣＯ₂Ｒ_b、−ＮＲ_a（Ｃ_1-4アルキレン）ＣＯ₂Ｒ_b、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールから選択される一つ、二つまたは三つの置換基が含まれうるが、その中でＲ_a、Ｒ_bおよびＲ_cは、置換アルキル基について上記で定義されるものであり、これらはまた同様に、上記で列挙されるように適宜置換される。ヘテロシクロがさらなる環で置換される場合、前記環は同様に、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_2-4）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃、Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）、ＯＣＦ₃、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキル）、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−ＮＨＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ_1-4アルキル）、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₃ ⁺、−ＳＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、および／または−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂の１から２つで適宜置換される。

単環式基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル(2-oxopyrrolodinyl)、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどが含まれる。二環式ヘテロシクロ基の例には、キヌクリジニルが含まれる。

アルケン化合物（ＩＩＩ）、および置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）および（ＩＩ）における好ましいヘテロシクロ基には、

が含まれ、それは適宜置換されうる。

用語「ヘテロアリール」は、置換および無置換芳香族５または６員単環式基、９または１０員二環式基、並びに１１から１４員三環式基を示し、それは少なくとも一つの環において少なくとも一つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環には、一つまたは二つの酸素原子または硫黄原子および／または１から４個の窒素原子が含まれうるが、但し各環におけるヘテロ原子の総数は４つまたはそれ以下であり、各環は少なくとも一つの炭素原子を有する。二環式基および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含みうるが、飽和、一部飽和、または不飽和であってもよい。窒素原子および硫黄原子は適宜酸化され、窒素原子は適宜四級化されうる。二環式または三環式ヘテロアリール基には、少なくとも一つの完全な芳香環が含まれていなければならないが、他の縮合環は芳香族または非芳香族でありうる。ヘテロアリール基は、いずれの環のいずれの可能な窒素原子または炭素原子に結合しうる。ヘテロアリール環構造には、置換基が含まれないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ_a、−ＳＲ_a、（＝Ｓ）、−ＮＲ_aＲ_b、−Ｎ（アルキル）₃ ⁺、−ＮＲ_aＳＯ₂、−ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ_c、−ＳＯ₂Ｒ_c、−ＳＯ₂ＮＲ_aＲ_b、−ＳＯ₂ＮＲ_aＣ（＝Ｏ）Ｒ_b、−ＳＯ₃Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）₂、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_a、−ＣＯ₂Ｒ_a、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_aＲ_b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_a（ＳＯ₂）Ｒ_b、−ＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＲ_aＲ_b、−ＮＲ_aＣ（＝Ｏ）Ｒ_b、−ＮＲ_aＣＯ₂Ｒ_b、−ＮＲ_a（Ｃ_1-4アルキレン）ＣＯ₂Ｒ_b、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールから選択される一つ、二つまたは三つの置換基が含まれうるが、その中でＲ_a、Ｒ_bおよびＲ_cは、置換アルキル基について上記で定義されるものであり、これらはまた同様に、上記で列挙されるように適宜置換される。ヘテロアリールがさらなる環で置換される場合、前記環は同様に、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_2-4）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃、−Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）、−ＯＣＦ₃、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキル）、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−ＮＨＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ_1-4アルキル）、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₃ ⁺、−ＳＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、および／または−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂の１から２つで適宜置換される。

単環式ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル(pyrazolinyl)、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが含まれる。

二環式ヘテロアリール基の例には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル(benzodioxolyl)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル(chromonyl)、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。

三環式ヘテロアリール基の例には、カルバゾリル、ベンゾイドリル(benzidolyl)、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。

アルケン化合物（ＩＩＩ）、および置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）および（ＩＩ）において、好ましいヘテロシクロ基には、

などが含まれ、それはいずれの可能な炭素原子または窒素原子で適宜置換されうる。

断りがなければ、特定の名前が付けられたアリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えば、ピロリジニル）またはヘテロアリール（例えば、イミダゾリル）について引用される場合、特に断りがなければ、必要に応じて、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール基について上記で列挙されたものから選択される０から３個、好ましくは０−２個の置換基を有する環がその引用に含まれることを意図している。

用語「ヘテロ原子」には、酸素、硫黄、および窒素が含まれる。

用語「炭素環」は、全環の全原子が炭素である飽和または不飽和単環または二環を意味する。したがって、その用語には、シクロアルキルおよびアリール環が含まれる。炭素環は置換されうるが、その場合、その置換基はシクロアルキル基およびアリール基について上記で列挙されるものから選択される。

用語「不飽和」が本明細書中で環または化学基を示すのに用いられる場合、その環または化学基は完全に不飽和または一部不飽和でありうる。

本明細書を通して、その化学基および置換基は、当業者によって選択され、医薬的に許容される化合物として有益な化合物およびその安定な部分を提供し、および／または医薬的に許容される化合物の製造に有益な中間体化合物を提供しうる。

式ＩからＩＶの化合物は、これもまた本発明の範囲内である塩を形成しうる。特に断りがなければ、式ＩからＩＶの一つの化合物の引用には、その塩の引用が含まれるものと理解される。用語「塩」とは、無機および／または有機の酸および塩基で形成される酸性塩および／または塩基性塩をいう。また、用語「塩」には双性イオン分子（分子内塩）が含まれうるが、それは例えば、式ＩからＩＶの化合物がアミンまたはピリジンまたはイミダゾール環のような塩基性部分と、カルボン酸のような酸性部分の両方を含む場合である。医薬的に許容される（すなわち、無毒性、生理的に許容される）塩が好まれ、それは例えば、そのカチオンが塩の毒性または生物活性に対して有意に寄与しないような、許容される金属およびアミン塩である。しかしながら、他の塩も、例えば単離段階または精製段階において有用でありうるし、製造の間用いられてもよく、したがって本発明の範囲内であると意図される。式ＩからＩＶの化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するような溶媒中、または後に凍結乾燥する水性溶媒中で、式ＩからＩＶの化合物にある量の酸または塩基、例えば当量を反応させることによって形成されうる。

酸付加塩の例には、酢酸塩（酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸で形成されるもの）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩(camphorsulfonate)、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコへプタン酸塩(glucoheptanoate)、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩(hemisulfate)、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸で形成）、臭化水素酸塩（臭化水素で形成）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸で形成）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸で形成）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩(pectinate)、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば硫酸で形成されるもの）、スルホン酸塩（例えば本明細書中で言及されるもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩のようなトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などが含まれる。

塩基性塩の例には、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；バリウム、亜鉛、およびアルミニウム塩；トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェンアミン(1-ephenamine)、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、デヒドロアビエチルアミン(dehydroabietylamine)、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、または類似する医薬的に許容されるアミンのような有機塩基（例えば、有機アミン）との塩；並びにアルギニン、リシンのようなアミノ酸の塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化物のメチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸化物のジメチル、ジエチル、ジブチル、およびアミル）、長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化物のデシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化物のベンジルおよびフェネチル）などのような試薬で四級化されうる。好ましい塩には、一塩酸、硫酸水素、メタンスルホン酸、リン酸、または硝酸の塩が含まれる。

式ＩおよびＩＩの化合物のプロドラッグおよび溶媒和化合物もまた意図される。用語「プロドラッグ」とは、患者への投与において、代謝過程または化学過程によって化学的変換を受けて式ＩまたはＩＩの化合物、並びに／あるいはその塩および／または溶媒和化合物を生ずる化合物をいう。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、プロドラッグとして役立つ生理的に加水分解可能なエステルを形成し、体内で加水分解されることによって、自ら式ＩまたはＩＩの化合物を生じうる。このようなプロドラッグは、好ましくは経口的に投与されるが、それは多くの場合、加水分解は消化酵素の影響の下で主に起こるからである。非経口投与は、エステル自身が活性である場合、または血液中で加水分解が起こるような場合に用いられうる。式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の、生理的に加水分解可能なエステルの例には、Ｃ_1-6アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ−Ｃ_1-6アルキル（例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、またはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ_1-6アルキル（例えばメトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル）、グルシルオキシメチル、フェニルグルシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル、並びに、例えばペニシリンおよびセファロスポリンの技術分野において用いられる他の周知な生理的に加水分解可能なエステルが含まれる。このようなエステルは、当該技術分野で公知の通常の技術によって製造されうる。

式ＩおよびＩＩの化合物およびその塩は互変異性型で存在しうるが、その中で水素原子はその分子の他の部分へと転位され、その結果としてその分子の原子間の化学結合が再配置される。存在しうる限りにおいて、すべての互変異性型が本発明の中に含まれると理解されるべきである。ジアステレオマーの生成物が製造される場合、通常の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶によって分割されうる。化合物（Ｉ）および（ＩＩ）は、遊離型または水和型でありうる。

式ＩおよびＩＩの化合物もまたプロドラッグ型を有しうる。インビボで変換されて生物活性薬剤（すなわち、式ＩおよびＩＩの化合物）を与えるいずれの化合物も、本発明の範囲内および精神であるプロドラッグである。

プロドラッグの様々な型は、当該技術分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例として、以下を参照せよ（それらのそれぞれは本明細書中に引用される）：
ａ）H. Bundgaardによって出版されたDesign of Prodrugs, (Elsevier, 1985)、および、K. Widder, et al.によって出版されたMethods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, (Academic Press, 1985)；
ｂ）Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaardによって出版されたA Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, by H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991)；並びに
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pp. 1-38 (1992)。

式ＩおよびＩＩの化合物の溶媒和化合物（例えば、水和物）もまた、本発明の範囲内であることがさらに理解されるべきである。溶媒和の方法は、当該技術分野で一般に公知である。

本明細書で用いられるような「多形」とは、同じ化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子、および／またはイオンの異なる空間的配置を有する結晶形をいう。

本明細書で用いられるように結晶形に言及するのに用いる「実質的に純粋」は、化合物の重さを基準に、９０重量％以上の純度を有する化合物の結晶形のサンプルを意味し、例えば、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、および９９重量％以上、また約１００重量％の化合物である。残りの物質は、化合物の他の形体および／または反応不純物および／またはその製造から生じた工程での不純物からなる。例えば、化合物ＩＩｄの結晶形は、現時点で当該技術分野で公知で一般的に受け入れられている方法によって測定されるように、化合物ＩＩｄの結晶形の９０重量％以上の純度を有する実質的に純粋であると考えてよい。残る１０重量％以下の物質は、化合物ＩＩｄの他の形体および／または反応不純物および／または工程での不純物からなる。反応不純物および／または工程での不純物の存在は、当該技術分野で公知の分析技術、例えば、クロマトグラフィ、核磁気共鳴スペクトル、マススペクトル、または赤外吸収スペクトルで決定されうる。

本明細書で用いられるような「溶媒和物」とは、結晶構造に取り込まれた溶媒分子を更に含む分子、原子、および／またはイオンの結晶形をいう。溶媒の例は、水を含んだ結晶形である水和物がある。溶媒和物における溶媒分子は、規則的な配列および／または不定な配列で存在しうる。溶媒和物は、溶媒分子の化学量論量または非化学量論量で含まれうる。例えば、溶媒分子の非化学量論量での溶媒和物は溶媒和物から溶媒が一部損失したことによるかもしれない。

本発明は、式：

［式中、
Ｒ₁₆は、

であり；
各Ｒ₁₇は独立して、−ＯＲ₁₈、−ＮＲ₁₈Ｒ₁₉、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₈、−ＣＯ₂Ｒ₁₈、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₈Ｒ₁₉、−ＮＲ₁₈Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₉、−ＮＲ₁₈Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₁₉、−Ｓ（Ｏ）_pＲ₁₉、−ＮＲ₁₈ＳＯ₂Ｒ₁₉、および／または−ＳＯ₂ＮＲ₁₈Ｒ₁₉であり；好ましくは各Ｒ₁₇は独立して、−ＯＲ₁₈、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₈、−ＣＯ₂Ｒ₁₈、および／または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₈Ｒ₁₉であり；更に好ましくは少なくとも１つのＲ₁₇は−ＣＯ₂Ｒ₁₈であり；
Ｒ₁₈およびＲ₁₉は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、および／または置換シクロアルキルであり；
ｑは１、２、または３であり；および
ｐは１または２である］
の結晶性置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）、そのエナンチオマー、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。

本明細書で用いられるような置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）は、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）のエナンチオマーまたはエナンチオマーのいずれかの比の混合物（エナンチオマーのラセミ体混合物を含む）を表す。置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）のエナンチオマーは、式：

の置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩａ）および式：

の置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｂ）によって表される。

置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩａ）が好ましい。

一つの態様において、各Ｒ₁₇が独立して、−ＯＲ₁₈、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₈、−ＣＯ₂Ｒ₁₈、および／または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₈Ｒ₁₉であり；好ましくは少なくとも１つのＲ₁₇が−ＣＯ₂Ｒ₁₈であり；より好ましくは少なくとも１つのＲ₁₇が−ＣＯ₂Ｈであり；Ｒ₁₈およびＲ₁₉が独立して、水素、アルキル、および／または置換アルキルであり；およびＲ₁₆およびｑが上記と同義である、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）が提供される。

この態様において、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）は、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩａ）で表されるエナンチオマーが好ましい。

別の態様において、各Ｒ₁₇が独立して、−ＯＲ₁₈、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₈、−ＣＯ₂Ｒ₁₈、および／または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₈Ｒ₁₉であり、好ましくは少なくとも１つのＲ₁₇が−ＣＯ₂Ｒ₁₈であり；より好ましくは少なくとも１つのＲ₁₇が−ＣＯ₂Ｈであり；Ｒ₁₈およびＲ₁₉が独立して、水素、アルキル、および／または置換されたアルキルであり；
ｑが１であり；およびＲ₁₆が上記と同義である、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）を提供する。

この態様において、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）は、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩａ）で表されるエナンチオマーが好ましい。

別の態様において、Ｒ₁₆が

であり；各Ｒ₁₇が独立して、−ＯＲ₁₈、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₈、−ＣＯ₂Ｒ₁₈、および／または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₈Ｒ₁₉であり；好ましくは少なくとも１つのＲ₁₇が−ＣＯ₂Ｒ₁₈であり；より好ましくは少なくとも１つのＲ₁₇が−ＣＯ₂Ｈであり；Ｒ₁₈およびＲ₁₉が独立して、水素、アルキル、および／または置換されたアルキルであり；およびｑが１である、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）を提供する。

この態様において、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）は、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩａ）で表されるエナンチオマーが好ましい。

更に別の態様において、
置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）は、式：

の置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｃ）である。

置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｃ）は、エナンチオマーまたはその混合物（（エナンチオマーのラセミ体混合物を含む）を表す。置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｃ）のエナンチオマーは、式：

の置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）および式：

の置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｅ）で表される。置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）が好ましい。

式ＩＩのピリジルで置換されたスピロ−ヒダントイン化合物には、特に結晶性および非結晶性の化合物（ＩＩｄ）が含まれ、公知のピリジルで置換されたスピロ−ヒダントイン化合物と比較して、予期せぬ望ましい薬理特性を示す。かかる特性には、ＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ相互作用の阻害における改善が含まれる。他の特性には、望ましくない薬物間相互作用のリスクの減少と代謝の安定性の増加が含まれる。例えば米国特許出願公開２００４／０００９９９８ Ａ１に、式：

の化合物を開示する。

本明細書に記載されるＣＹＰおよび肝臓ミクロソームアッセイによれば（下記参照）、本化合物、４−［（５Ｓ^*，９Ｒ^*）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−７−ピリジン−２−イル−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリルは、０.１１マイクロモル濃度のＣＹＰ ２Ｃ１９値および０.２ ｎｍｏｌ／分／ｍｇの代謝速度（ヒト肝臓ミクロソーム）をそれぞれ有する。これとは対照的に、本発明の式ＩＩの化合物、例えば化合物（ＩＩｄ）は、３８.２±２.２２マイクロモル濃度の驚くべき高いＣＹＰ ２Ｃ１９値を有しており、このことは薬物間の相互作用のリスクがずっと低いことを示しており、そして０.０１±０.０１ｎｍｏｌ／分／ｍｇの代謝速度（ヒト肝臓ミクロソーム）を有しており、このことはずっと高い代謝の安定性を示していることが発見された。

本発明は、６−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イル］ニコチン酸（置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ））の結晶形を提供する。置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）の様々な結晶形が製造され、これらの実施例の単位格子データおよび他の特性を表１ａおよび１ｂに作表している。

置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）は、本質的に１つの結晶形から成って提供されうる。例えば、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）は、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）の重量に基づいて、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）の結晶形の９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％で、１つの結晶形で提供されうる。

結晶形の製造の手順は、当該技術分野で公知である。結晶形は様々な方法によって製造されうるが、それには、例えば、適当な溶媒からの結晶化または再結晶化、昇華、融解からの成長、固体以外から固体への状態変換、超臨界流体からの結晶化、および噴射スプレーが含まれる。溶媒混合物からの結晶形の結晶化または再結晶化のための技術には、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の低下、分子および／または塩の過飽和溶媒混合物への種晶の付加、溶媒混合物の凍結乾燥、および溶媒混合物への貧溶媒(countersolvents)の付加が含まれる。ハイスループット結晶化技術は、多形を含む結晶形の製造に用いられうる。

多形を含む薬物の結晶、製造方法、および薬物の結晶のキャラクタリゼーションは、Solid-State Chemistry of Drugs, S. R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, ２^nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)において議論される。

溶媒を用いる結晶化技術のために、溶媒の選択は一般に一つまたはそれ以上の因子に依存し、その因子は例えば、化合物の溶解度、結晶化技術、および溶媒の蒸気圧である。溶媒は組み合わせて用いてもよく、例えば、化合物は第一の溶媒の中に可溶化されて溶液を得、続いて貧溶媒の付加によって溶液中の化合物の溶解度を減少させ、結晶の形成が得られうる。貧溶媒は、化合物が低溶解度を有する溶媒である。結晶を製造するための適当な溶媒には、極性および非極性溶媒が含まれる。結晶化のための溶媒の例には、例えば、メシチレン、シス−デカリン、ｐ−キシレン、ｍ−キシレン、トルエン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、テトラクロロエテン、ベンゼン、ｎ−デカン、ｎ−ドデカン、二硫化炭素、ブチルアミン、ジエチルエーテル、メチル第三ブチルエーテル、トリエチルアミン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、アニソール、ｏ−ジクロロベンゼン、ギ酸エチル、トリクロロエテン、安息香酸メチル、ヨードベンゼン、クロロベンゼン、エタン酸メチル、ジメチルジスルフィド、１，１−ジクロロエタン、フルオロベンゼン、エチルフェニルエーテル、酢酸エチル、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジブロモエタン、１−ヨードブタン、１，１，１−トリクロロエタン、エタン酸プロピル、ジエチルスルフィド、ジクロロメタン、エタン酸ブチル、メタン酸メチル、ブロモホルム、ジブロモメタン、ｍ−クレゾール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、プロパン酸、モルフォリン、２−メチル−２−プロパノール、ペンタン酸、酢酸、２-プロパノール、１−プロパノール、１−オクタノール、エタノール、メチルエチルケトン、２，４−ジメチルピリジン、アセトフェノン、２，６−ジメチルピリジン、３−ペンタノン、２−ペンタノン、４−メチルピリジン、アセトン、シクロヘキサノン、２−ヘキサノン、シクロペンタノン、２−ヘプタノン、４−メチル−２−ペンタノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ピロリジノン、ピリジン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゾニトリル、プロパンニトリル、アセトニトリル、ブタンニトリル、ニトロメタン、ニトロベンゼン、アニリン、ベンジルアルコール、ギ酸、エチレングリコール、メタノール、ジエチルアミン、ジヨードメタン、グリセロール、水、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸ｔ−ブチル、ヘキサクロロアセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、ｔ−ブチルアルコール、ヘキサメチルホスホラミド、２−ブタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、２−エトキシエタノール、ネオペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、シクロヘキサノール、フェノール、ジエチレングリコール、１−、２−、または３−ペンタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−ブタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、およびメチルｔ−ブチルエーテルが含まれる。

結晶を製造するための一つの方法において、化合物は適当な溶媒の中で懸濁および／または撹拌されてスラリーを得るが、それは加熱されて溶解を促進しうる。用語「スラリー」は、本明細書中で用いられるように、化合物の飽和溶液を意味し、それはまた化合物の付加的な量を含み、所定の温度で化合物および溶媒の不均一な混合物が得られうる。

種晶はいずれの結晶化混合物にも加えられ、結晶化を促進しうる。種晶の添加は、特定の多形の成長を調節し、または結晶性生成物の粒子サイズ分布を調節するのに用いてもよい。したがって、必要な種晶の量の計算は、利用できる種晶のサイズおよび平均的な生成物粒子の目的のサイズに依存し、これは例えば、「Programmed Cooling of Batch Crystallizers」, J. W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377に記載されている。一般に、小さなサイズの種晶は、バッチにおける結晶の成長を効果的に調節するのに必要である。小さなサイズの種晶は、大きな結晶のふるい分け、粉砕、または微粉化、あるいは溶液の微結晶化によって生成しうる。結晶の粉砕または微粉化は、目的の結晶形からの結晶化度においていずれの変化（すなわち、アモルファスまたは別の多形への変化）ももたらさないことに注意を払うべきである。

冷却された結晶化混合物は真空下でろ過されてもよく、単離された固形物は適当な溶媒、例えば冷却した再結晶溶媒で洗浄してもよく、窒素でパージしながら乾燥して目的の結晶形を得てもよい。単離された固形物は、適当な分光学的技術または分析技術、例えば、固体核磁気共鳴法、示差走査熱量測定、Ｘ線粉末回折などによって分析し、生成物の好ましい結晶形の形成を確かめてもよい。結果として生じる結晶形は、本来結晶化の手順において用いられる化合物の重量に基づいて、単離収率約７０重量パーセント、好ましくは単離収率９０重量パーセント以上の量で、典型的には製造される。生成物は、必要であればともに粉砕され、または網目スクリーンを通過して生成物を粉々にしてもよい。

結晶形は、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）を製造するための最終段階の反応系から直接製造されうる。これは、例えば置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）が結晶化されうる溶媒または溶媒混合物を、本方法の最終段階で用いることによって達成されうる。もう一つの方法として、結晶形は蒸留または溶媒付加技術によって得られうる。好ましくは、かかる技術は置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）を製造する最終工程に続いて行いうる。この目的のための適当な溶媒には、例えば前述の非極性溶媒および極性溶媒が含まれ、例えば、アルコールのようなプロトン性極性溶媒、およびケトンのような非プロトン性極性溶媒が含まれる。

結晶形のサンプルは、実質的に純粋な相均一性をもって提供され得、単一の多形の優位な量の存在、および適宜１またはそれ以上の他の多形のごく少量の存在を示している。サンプル中１つより多い多形の存在は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）または固体核磁気共鳴スペクトルのような技術によって決定されうる。例えば、実験的に測定されたＸＲＰＤパターンのシミュレートされたＸＲＰＤパターンとの比較で余分のピークの存在は、サンプル中１より多い多形を示しうる。シミュレートされたＸＲＰＤは、単一結晶Ｘ線データから計算されうる（参照：Smith, D.K., 「A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns」 Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)）。好ましくは、結晶形は、シミュレートされたＸＲＰＤパターンにはない余分のピークに起因する実験的に測定されたＸＲＰＤパターンにおいて、全ピーク面積の１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは２％未満を示すような実質的に純粋な相均一性を有する。最も好ましくは、シミュレートされたＸＲＰＤパターンにはない余分のピークに起因する実験的に測定されたＸＲＰＤパターンにおいて、全ピーク面積の１％未満を示すような実質的に純粋な相均一性を有する結晶形である。

本発明の１つの態様において、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）の結晶形が提供される。この結晶形は無溶媒結晶であり、本明細書では「Ｎ−４」型として言及され、それには置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）および／またはその双性イオンが含まれる。１つの態様において、結晶形は本質的にＮ−４型からなって提供される。この態様において、結晶形は、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）の重量に基づいて、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）のＮ−４型の９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％である。

本発明の別の態様において、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）の異なる結晶形を提供する。この結晶形は水和物の結晶であり、「Ｈ−１」型として本明細書に言及され、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）および／またはその双性イオン、並びに水を含む。１つの態様において、本質的にＨ−１型からなる結晶形が提供される。この態様において、結晶形は、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）の重量に基づいて、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）のＨ−１型の９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％である。

本発明の別の態様において、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）の結晶性溶媒和物体が提供される。この結晶形はクロロホルム溶媒和物であり、本明細書では「ＣＨＦ−２」型として言及され、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）およびクロロホルムを含む。

本発明の更に別の態様において、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）の結晶性の塩の形体が提供される。この結晶形は置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）の塩酸塩であり、「Ｈ３．５−１」型として本明細書で言及される。Ｈ３．５−１型は、１分子の置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）、１分子のＨＣｌ、および３．５分子の水から形成された単位格子を有する。

本発明の更なる態様において、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）の異なる結晶性の塩の形体が提供される。この結晶形は置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）の塩酸塩であり、「Ｈ４−１」型として本明細書で言及される。Ｈ４−１型は、２分子の置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）、１分子のＨＣｌ、および４分子の水から形成された単位格子を有する。

スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）のいくつかの結晶形の単位格子パラメーターは表１ａおよび１ｂに作表している。Ｎ−４およびＨ−１結晶形の断片的な原子座標は表２および３にそれぞれ作表されている。

表１の注釈：
Ｔは結晶の温度。
Ｚは各単位格子中の置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）の分子数。
Ｖ_mはモル体積。
ＳＧは結晶空間群。
Ｄ_calcは計算上の密度
ＭＰは融点または分解温度。

様々な結晶形の粉末Ｘ線回折パターンにおいて見出されたピークは、表４〜８に挙げている。これらの表にはまた、ブラッグ(Bragg)則を用いて計算した各２θ値に対する格子面間隔(d-spacing)も挙げている。

（製造方法）
式ＩＩの置換スピロ−ヒダントイン化合物は、以下の反応式Ａ〜Ｄに記載の例示される方法で製造してもよい。これらの反応の例示される試薬および手順は以下に示される。出発物質は市販品として入手可能であるか、当業者によって容易に製造できる。溶媒、温度、圧力、目的の化学基を有する出発物質、および他の反応条件は、当業者によって用いられるように容易に選択され得る。

ヒダントイン化合物１は、伝統的な条件下（例えば、無水酢酸還流下酢酸ナトリウム）、芳香族アルデヒド２とクネーフェナーゲル(Knoevenagel)縮合させて、アルケン化合物（ＩＩＩａ）を得ることができ、これを酸性触媒下（例えば、トリフルオロ酢酸）アミン化合物４と反応させて、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）が得られる。

スピロ−ヒダントイン化合物５は、アセトニトリルまたはアセトンのような溶媒中、室温から還流に昇温した温度で、アルキルハライド６と反応してアルキル化して、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）を得ることができる。スピロ−ヒダントイン化合物５および置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）を製造する方法は、米国特許出願公開２００４／０００９９９８Ａ１に記載されている。

スピロ−ヒダントイン化合物５は、極性溶媒の存在下、アルケン化合物（ＩＩＩａ）をグリシンまたはグリシンエステル７、およびメチレン前駆体化合物と反応させて製造できる。該メチレン源はメチレン基の原型として用いられる。該メチレン前駆体化合物は、例えばメチレン前駆体化合物の分解を通して直接的に、または後にメチレン基を形成する中間体化合物の形成を通じて間接的に、メチレン基を提供しうる。メチレン前駆体化合物の例には、例えば、ホルムアルデヒド、ジメトキシメタン、トリオキサン、パラホルムアルデヒド、およびヘキサメチレンテトラミンが含まれる。ホルムアルデヒドは、反応混合物に吹き込まれうる気体として、またはホルムアルデヒド水溶液として供給されうる。適当なグリシンエステルには、グリシンメチルエステルおよびグリシンエチルエステルのようなグリシンアルキルエステルが含まれる。グリシンが好ましい。

あるいは、メチレン前駆体化合物およびグリシンまたはグリシンエステル化合物は、メチレン前駆体化合物およびグリシンまたはグリシンエステルの縮合生成物として提供されうる。メチレン前駆体化合物の適当な縮合生成物の例には、

が含まれる。

アルケン化合物（ＩＩＩａ）は、いずれかの順序でこれらの成分を混ぜる、例えば、アルケン化合物（ＩＩＩａ）をグリシンと合わせて混合物を形成し、次いでメチレン前駆体化合物をその混合物に加えることで、メチレン前駆体化合物、およびグリシンまたはグリシンエステルと接触させてもよい。アルケン化合物（ＩＩＩａ）、メチレン前駆体化合物、およびグリシンまたはグリシンエステルは、反応の前に合わせてよく、あるいはこれらの成分の一つまたはそれ以上を反応工程中反応混合物に徐々に加えてもよい。

反応は極性溶媒の存在下行う。本明細書で用いられるように、「極性溶媒」とは、誘電率が少なくとも１５の溶媒をいう。好ましくは、極性溶媒は少なくとも３０の誘電率を有する。適当な極性溶媒には、例えば、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、イソブチルアルコール、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルエチルケトン、１−メチル−２−ピロリジノン、１−プロパノール、２−プロパノール、テトラメチルウレア、またはそれらの混合物が含まれる。好ましい極性溶媒には、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、メタノール、メチルエチルケトン、１−メチル−２−ピロリジノン、またはそれらの混合物が含まれる。より好ましい極性溶媒は１−メチル−２−ピロリジノンである。典型的には反応は、極性溶媒および非極性溶媒を含む溶媒混合物中行いうる。本明細書で用いられるように、「非極性溶媒」とは、誘電率が１５未満の溶媒をいう。好ましくは、非極性溶媒は１０未満の誘電率を有し、より好ましくは５未満である。適当な非極性溶媒には、例えば、ベンゼン、トルエン、もしくはキシレン（オルト、メタ、パラ、またはそれらの混合物）；アルカン類（例えば、ヘキサン、ヘプタン、およびシクロヘキサン）；および塩化物溶媒（例えば、四塩化炭素およびクロロホルム）が含まれる。非極性溶媒の混合物を用いてもよい。適当な極性溶媒／非極性溶媒混合物の例には、重量に基づいて、約９５：５〜約５：９５の範囲、好ましくは約８５：１５〜約４５：５５の範囲、およびより好ましくは約７５：２５〜約５５：４５の範囲の極性溶媒／非極性溶媒の比が含まれる。好ましい極性溶媒／非極性溶媒混合物は、重量に基づいて、約６３：３３範囲の比の１−メチル−２−ピロリジノンおよびトルエンである。

この反応の適当な反応温度には、約１００℃〜約１６０℃の範囲の温度が含まれる。反応は、リガンドを用いてあるいは用いずに水または金属塩のような合成添加物の存在下行ってもよい。好ましくは反応混合物中の水の量は最小限である。例えば、反応混合物の重量に基づいて、３重量％未満、好ましくは２重量％未満、およびより好ましくは、１重量％未満を含む反応混合物を用いて、反応を実施してもよい。反応混合物中の水のレベルを最小限にする技術は当該技術分野で公知であり、例えば反応実施に先立ち試薬および溶媒から水を除去することが含まれる。反応混合物中の水の量はカールフィッシャー滴定で決定されうる。反応の程度は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）または核磁気共鳴検出のような適当な技術によってモニターし得る。

方法の反応式Ｃは、スピロ−ヒダントイン化合物５を提供し、適宜スピロ−ヒダントイン化合物５のアミナールを提供する。スピロ−ヒダントイン化合物５のアミナールは、構造：

［式中、
Ｒ’およびＲ”は置換基を表し、適宜Ｒ’およびＲ”は一緒になって環を形成してもよい］
を有する。１つの態様において、該アミナールはスピロ−ヒダントイン化合物５のアミナール二量体であり、２つの環のアミンとの間をメチレン架橋でつないだ２分子のスピロ−ヒダントイン化合物５の間に形成される。スピロ−ヒダントイン化合物５のアミナール二量体の例は

である。

反応完了後、反応混合物は、スピロ−ヒダントイン化合物５、および１またはそれ以上のスピロ−ヒダントイン化合物５のアミナールの混合物を含み得る。該アミナールは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、またはメタンスルホン酸のような酸を添加して反応混合物を酸性にして開裂し、より好収率でスピロ−ヒダントイン化合物５を提供してもよい。別のアミナール二量体の開裂方法は、重亜硫酸塩を添加することである。あるいは、該アミナールは、アミンまたはジアミン（例えば、エチレンジアミン、Ｎ−メチルジアミン、またはプロピレンジアミン）で処理して開裂してもよい。前記方法の組合せをアミナールの開裂に用いてもよい。スピロ−ヒダントイン化合物５は、反応混合物を約３０℃以下の温度に冷却し、反応混合物からスピロ−ヒダントイン化合物５を濾取して得てもよい。生じたスピロ−ヒダントイン化合物５は塩として、例えば酸塩として得てもよく；有機溶媒およびおよび水系ワークアップでワークアップして、スピロ−ヒダントイン化合物５を得てもよい。

方法の反応式Ｃは、適宜スピロ−ヒダントイン化合物５のエナンチオマーを分割して、個々のエナンチオマーを得る工程を含み得る。これらのエナンチオマーは、スピロ−ヒダントイン化合物５ａ：

およびスピロ−ヒダントイン化合物５ｂ：

によって表される。

スピロ−ヒダントイン化合物５のエナンチオマーは、当該技術分野で公知の様々な方法、例えば、伝統的な分割方法、ＳＭＢ法(simulating moving bed)またはＨＰＬＣのようなキラルクロマトグラフィによる分割、または酵素分割で、ラセミ体混合物から分割してもよい。１つの制限されない態様において、スピロ−ヒダントイン化合物５のエナンチオマーは、スピロ−ヒダントイン化合物５のラセミ体混合物をエナンチオマーの酸と接触させて分割する。エナンチオマーの酸の例には、酒石酸；Ｏ−置換酒石酸、例えば、（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、（＋）−ジ−ｐ−ベンゾイル−Ｄ−酒石酸、（＋）−ジ−ｐ−ｏ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、これらの酸のエナンチオマー、またはそれらの混合物が含まれる。好ましくは、（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸である。この態様において、スピロ−ヒダントイン化合物５のラセミ体混合物は、適当な溶媒中、例えば、メチル第三ブチルエーテル、塩化メチレン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、またはそれらの混合物中、混合物として提供され、エナンチオマーの酸と接触する。生じた混合物は種晶が加えられ、冷却して、スピロ−ヒダントイン化合物５のエナンチオマーおよび対応するエナンチオマーの酸によって形成される塩の結晶が形成される。エナンチオマー５ａまたはエナンチオマー５ｂは、後の反応において、置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）または（ＩＩ）の特定のエナンチオマーのような試薬として用いてもよい。

本発明はまた、置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）：

例えば、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）または置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）を製造する方法も提供する。

本発明の製造方法は、
ａ）アルケン化合物（ＩＩＩ）を
ｉ）メチレン前駆体化合物および
ｉｉ）Ｎ−置換グリシン化合物（ＩＶ）
と接触させて、該置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを得ることを含む、但し、式中、
ＬおよびＫは独立して、ＯまたはＳであり；
ＺはＮまたはＣＲ_4bであり；
Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｇは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ₁、Ｃ_1-3アルキレン、Ｃ_1-3置換アルキレン、二価アルコキシ、チオアルキル、アミノアルキル、スルホニル、スルホンアミジル、アシル、またはアルコキシカルボニルであり；
Ａ₁は、結合、Ｃ_1-2アルキレン、またはＣ_2-3アルケニレンであり；
Ａ₂は、結合、Ｃ_1-3アルキレン、Ｃ_2-3アルケニレン、−Ｃ_1-4アルキレン−ＮＲ₁₆−、−Ｃ_1-4アルキレン−ＮＲ₁₆Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ_1-4アルキレン−Ｓ−、−Ｃ_1-4アルキレン−ＳＯ₂−、または−Ｃ_1-4アルキレン−Ｏ−であり、その中でＡ₂ アルキレン基は、分枝鎖または直鎖で、適宜置換されたアルキレンであり；
Ｑは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₆−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ₁₆−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＲ₁₆−、−ＣＯ₂−、または−ＮＲ₁₆ＣＯ₂−であり；
Ｒ₁は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；
Ｒ₂は、水素、アルキル、置換アルキル、ＯＲ₁₂、−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₂、−ＣＯ₂Ｒ₁₂、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、−ＮＲ₁₂Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₃、−ＮＲ₁₂Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₁₃、−Ｓ（Ｏ）_pＲ_13a、−ＮＲ₁₂ＳＯ₂Ｒ_13a、−ＳＯ₂ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ_4a、Ｒ_4b、およびＲ_4cは独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ニトロ、シアノ、−ＳＲ₁₄、−ＯＲ₁₄、−ＮＲ₁₄Ｒ₁₅、−ＮＲ₁₄Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₅、−ＣＯ₂Ｒ₁₄、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₄、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₄Ｒ₁₅、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、および／または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、およびＲ₁₅は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであるか；または（ｉｉ） Ｒ₁₂がＲ₁₃と一緒になって、および／またはＲ₁₄がＲ₁₅と一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環を形成し；
Ｒ_13aは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり；
Ｒ₁₆は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであるが、但しＡ₁、Ｑ、およびＡ₂が各々結合である場合、Ｒ₁₆は水素ではなく；
Ｒ’は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり；および
ｐは１または２である。

本明細書で用いられるように、置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）は、いずれかのエナンチオマー比（例えば、エナンチオマーのラセミ体混合物）である置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）のエナンチオマーまたはその混合物で表す。置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）のエナンチオマーは、式：

の置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉａ）および式：

の置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｂ）で表される。

本発明の方法において、アルケン化合物（ＩＩＩ）は、少なくとも１つのメチレン前駆体化合物、およびＮ−置換グリシン化合物（ＩＶ）と接触する。該メチレン前駆体化合物は、メチレン基源として用いられる。メチレン前駆体化合物は、直接的に、例えばメチレン前駆体化合物の分解を通して、または間接的に、後でメチレン基を形成する中間体化合物の形成を通して、メチレン基を提供しうる。メチレン前駆体化合物の例には、例えば、ホルムアルデヒド、ジメトキシメタン、トリオキサン、パラホルムアルデヒド、およびヘキサメチレンテトラアミンが含まれる。ホルムアルデヒドは、反応混合物に吹き込むことができる気体として供給するか、またはホルムアルデヒド水溶液として供給されうる。好ましいメチレン前駆体化合物は、ヘキサメチレンテトラミンである。

Ｎ−置換グリシン化合物（ＩＶ）は、Ｎ−置換グリシンまたはＮ−置換グリシンエステルであり、式ＩＶ：

［式中、
Ａ₁は、結合、Ｃ_1-2アルキレン、またはＣ_2-3アルケニレンであり；
Ａ₂は、結合、Ｃ_1-3アルキレン、Ｃ_2-3アルケニレン、−Ｃ_1-4アルキレン−ＮＲ₁₆−、−Ｃ_1-4アルキレン−ＮＲ₁₆Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ_1-4アルキレン−Ｓ−、−Ｃ_1-4アルキレン−ＳＯ₂−、またはＣ_1-4アルキレン−Ｏ−であり、その中でＡ₂ アルキレン基は、分枝鎖または直鎖で、適宜置換されたアルキレンであり；
Ｑは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₆−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ₁₆−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＲ₁₆−、−ＣＯ₂−、またはＮＲ₁₆ＣＯ₂−であり；
Ｒ’は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり；および
Ｒ₁₆は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであるが、但しＡ₁、Ｑ、およびＡ₂が各々結合である場合、Ｒ₁₆は水素ではない］
で表される。

アルケン化合物（ＩＩＩ）は、いずれかの順序でこれらの成分を混ぜる、例えば、アルケン化合物（ＩＩＩ）をＮ−置換グリシン化合物（ＩＶ）と合わせて混合物を形成し、次いでメチレン前駆体化合物をその混合物に加えることで、メチレン前駆体化合物、およびＮ−置換グリシン化合物（ＩＶ）と接触させてもよい。アルケン化合物（ＩＩＩ）、メチレン前駆体化合物、およびＮ−置換グリシン化合物は、反応の前に合わせてよく、あるいはこれらの成分の一つまたはそれ以上を反応工程中反応混合物に徐々に加えてもよい。

反応は典型的には、溶媒中、例えば１つまたはそれ以上の非極性溶媒、１つまたはそれ以上の極性溶媒、またはそれらの混合物中行う。好ましくは、反応は少なくとも１つの極性溶媒の存在下、および適宜少なくとも１つの非極性溶媒の存在下実施される。非極性溶媒の混合物を用いてもよい。適当な極性溶媒／非極性溶媒混合物の例には、重量に基づいて、約９５：５〜約５：９５の範囲、好ましくは約８５：１５〜約４５：５５の範囲、およびより好ましくは約７５：２５〜約５５：４５の範囲の極性溶媒／非極性溶媒の比が含まれる。好ましい極性溶媒／非極性溶媒混合物は、重量に基づいて、約６３：３３範囲の比の１−メチル−２−ピロリジノンおよびトルエンである。

この反応の適当な反応温度には、約１００℃〜約１６０℃の範囲の温度が含まれる。反応は、リガンドを用いてあるいは用いずに水または金属塩のような合成添加物の存在下行ってもよい。好ましくは反応混合物中の水の量は最小限である。例えば、反応混合物の重量に基づいて、３重量％未満、好ましくは２重量％未満、およびより好ましくは、１重量％未満を含む反応混合物を用いて、反応を実施してもよい。反応混合物中の水のレベルを最小限にする技術は当該技術分野で公知であり、例えば反応実施に先立ち試薬および溶媒から水を除去することが含まれる。反応混合物中の水の量はカールフィッシャー滴定で決定されうる。反応の程度は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）または核磁気共鳴検出のような適当な技術によってモニターし得る。

本発明の方法には、置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）を分割し、式ＩａおよびＩｂで表される個々のエナンチオマーを提供する工程が適宜含まれうる。エナンチオマーを分割する適当な技術は、上記に記載される。

１つの態様において、本発明の方法は、置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）［式中、ＺはＣＲ_4bであり；ＫはＯであり；ＬはＯであり；およびＡｒ、ｇ、Ｒ₂、Ｒ_4a、Ｒ_4b、Ｒ_4c、Ａ₁、Ａ₂、Ｑ、およびＲ₁₆は上記と同義である］の製造を意図している。この態様の置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）は、式Ｉｃ：

の構造を有する。

本方法は、置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｄ）：

および置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｅ）：

によって表される置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｃ）のエナンチオマーのどちらかを製造するのに用いられうる。置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｄ）が好ましい。

別の異なる態様において、本発明の方法は、置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）［式中、ＺはＣＲ_4bであり；ＫはＯであり；ＬはＯであり；Ａｒはアリールまたは置換アリールであり、；Ｇは、結合、Ｃ_1-3アルキレン、またはＣ_1-3置換アルキレンであり；Ｒ₂はアルキルまたは置換されたアルキルであり；およびＲ_4a、Ｒ_4c、Ａ₁、Ａ₂、Ｑ、およびＲ₁₆は上記と同義である］の製造を意図している。

なお異なる態様において、本発明の方法は、置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）［式中、ＺはＣＲ_4bであり；Ｒ_4bはＨまたは低級アルキルであり；ＫはＯであり；ＬはＯであり；Ａｒは置換されたアリールであり；Ｇは結合またはメチレンであり；Ｒ₂はアルキルまたは置換されたアルキルであり；Ｒ_4aは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり；Ｒ_4cは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり；Ａ₁はアルキレンであり；Ａ₂は結合であり；Ｑは結合であり；およびＲ₁₆はヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロである］の製造を意図している。

好ましい態様において、本発明の方法は、式ＩＩ：

の構造を有する置換スピロ−ヒダントイン化合物の製造を意図している。

この態様において、置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｉ）は、
ａ）メチレン前駆体化合物、および式：

の構造を有するＮ−置換グリシン化合物（ＩＶａ）を式：

のアルケン化合物（ＩＩＩａ）と反応させて、式：

の置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｆ）を得て；
ｂ）置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｆ）のメチルエステルを加水分解して、置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｉ）を得ること
によって製造される。更に、この態様の方法には、工程ｂの前に、置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｆ）のエナンチオマーを分割して、置換スピロ−ヒダントインエナンチオマー（Ｉｇ）および（Ｉｈ）：

を得て、次いで工程ｂの中でエナンチオマー（Ｉｇ）またはエナンチオマー（Ｉｈ）を加水分解して、置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｉ）のそれぞれのエナンチオマーを得ることが含まれうる。置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｉ）のこれらのエナンチオマーは、置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｊ）：

およびスピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｋ）：

で表される。

あるいは、置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｉ）を分割して、分割したエナンチオマー成分として置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉｊ）および（Ｉｋ）を得てもよい。この態様の方法は、５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸を製造するのに適している。

別の好ましい態様において、本発明の方法は、式ＩＩｃ：

の構造を有する置換スピロ−ヒダントイン化合物の製造を意図している。

この態様において、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｃ）は、
ａ）メチレン前駆体化合物，および式：

の構造を有するＮ−置換グリシン化合物（ＩＶｂ）を式：

のアルケン化合物（ＩＩＩａ）と反応させて、式：

の置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｆ）を得て；
ｂ）置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｆ）のエステルを加水分解して、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｃ）を得ること
によって製造される。好ましいエステル基Ｒは、メチルまたはｔ−ブチルのようなアルキル基である。更に、この態様の方法には、工程ｂの前に、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｆ）のエナンチオマーを分割して、置換スピロ−ヒダントインエナンチオマー（ＩＩｇ）および（ＩＩｈ）：

を得て、次いで工程ｂの中でエナンチオマー（ＩＩｇ）またはエナンチオマー（ＩＩｈ）を加水分解して、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）をそれぞれ得ることが含まれうる。あるいは、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｃ）を分割して、分割したエナンチオマー成分として置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）および（ＩＩｅ）を得てもよい。置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）が好ましい。この態様の方法は、６−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イル］ニコチン酸を製造するのに適している。

本発明の方法において、出発物質は市販品として入手可能であるか、または当業者によって容易に製造できる。溶媒、温度、圧力、目的の化学基を有する出発物質、および他の反応条件は、当業者によって用いられるように容易に選択され得る。該製造方法は、より多くの量の置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）、例えば商業製造施設中で製造するためにスケールアップできる。

（有用性）
本発明の方法を含むいずれかの方法で製造される式ＩＩの化合物（式ＩＩｄの構造を有する化合物の結晶および非結晶を含む）、そのプロドラッグ、塩および溶媒和物は、ＬＦＡ−１ アンタゴニストであり、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ相互作用を阻害する。本発明の化合物は、ＬＦＡ−１、および／またはＩＣＡＭ、特にＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ−１の作用に関連する様々な炎症性疾患および炎症性障害の治療において有用性を有する。用語「ロイコインテグリン／ＩＣＡＭ関連症状」は、ＬＦＡ−１、および／またはＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２、もしくはＩＣＡＭ−３の作用または量に関連するこれらの疾患または障害を示しやすくするために本明細書中で用いられる。本明細書中で用いられるように、用語「治療（処置）」には、予防および治療上の使用が含まれ、従って患者におけるロイコインテグリン／ＩＣＡＭ関連症状の病状の軽減、かかる症状に関連する確認可能な測定の改善、あるいはかかる症状またはその徴候の予防が含まれる。用語「患者」とは哺乳類、好ましくはヒトをいう。

これらの阻害活性を考慮して、本発明の化合物は、Ｔ細胞および／または白血球の活性化、相互刺激、または浸潤を含む症状を治療するために用いられ得、これらに限定されないが、該症状には、皮膚、腹膜、滑膜、肺、腎臓、および心臓における白血球の流入を含む症状が含まれる。これらの化合物は、患者における特異的または非特異的免疫系の応答の結果として生じる症状を治療するために用いられうる。

本発明の化合物で治療されうるロイコインテグリン／ＩＣＡＭ関連症状には、急性または慢性移植片対宿主反応（例えば、同種膵島移植(pancreatic islet allograft)）；並びに急性または慢性移植片拒絶反応（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、骨髄、角膜、小腸閉塞、皮膚同種移植、皮膚同種移植片、異種移植片、および／またはそのような器官に由来する細胞）が含まれる。また、これらの化合物は、これらに限らないが、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、糖尿病（例えば、インスリン依存糖尿病または若年発症型糖尿病）、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、ショック、強直性脊椎炎、胃炎、結膜炎、膵炎(pancreatis)(急性または慢性)、多臓器障害症候群(multiple organ injury syndrome)（例えば、敗血症または外傷の二次症状）、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、再灌流傷害（例えば、心肺バイパスまたは腎臓透析のため）、急性糸球体腎炎、血管炎、熱傷（すなわち日焼け）、壊死性腸炎、顆粒球輸血関連症候群(granulocyte transfusion associated syndrome)、および／またはシェーグレン症候群を含む炎症症状の治療に有効でありうる。

本発明の化合物は、皮膚の炎症症状の治療に用いられうる。このような症状には、これらに限らないが、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、じんま疹、強皮症(schleroderma)、乾癬、および急性炎症成分を伴う皮膚病が含まれる。

本発明の化合物はまた、アレルギーおよび呼吸器の症状の治療にも用いられうる。このような症状には、これらに限らないが、喘息、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素中毒、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、およびいずれの慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）も含まれる。

本発明の化合物は、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む肝炎感染の治療に有効でありうる。

さらに、本発明の化合物は、自己免疫疾患および／または自己免疫疾患に関連する炎症の治療に有効でありうる。このような疾患には、これらに限らないが、器官組織自己免疫疾患(organ-tissue autoimmune disease)（例えば、レイノー症候群）、自己免疫性甲状腺炎、ぶどう膜炎、全身性エリテマトーデス、アジソン病、多腺性自己免疫疾患(autoimmune polyglandular disease)（多腺性自己免疫症候群としても知られる）、およびグラーブス病(Grave's disease)が含まれる。

本発明の化合物は、癌の治療において、転移の治療またはサイトカイン療法とともに毒性を最小化するための補助として有効でありうる。

本発明の化合物は、多数の症状の治療に有効でありうる。これらの症状には、これらに限らないが、性腺機能低下症、虚弱、性機能不全、癌およびＡＩＤＳに関連する消耗症候群のような消耗、並びに貧血が含まれる。これらの化合物はさらに、これらに限らないが、***、脳、皮膚、卵巣、子宮内膜、膀胱、前立腺、肺、結腸、リンパ系、肝臓および腎臓の癌を含む癌の治療にも有用性を有する。他の症状には、これらに限らないが、多毛症、アクネ、脂漏症、脱毛症、子宮筋腫、過剰有毛(hyperpilosity)、カヘキシー、多嚢胞性卵巣症候群、食欲不振、避妊、退薬症候群、妊娠中絶、および良性前立腺肥大が含まれる。前記化合物はまた抗血管新生薬としても有効であり、並びにタンパク質プレニルトランスフェラーゼ、特にファルネシルトランスフェラーゼのインヒビター、および癌遺伝子タンパク質Ｒａｓのプレニル化のインヒビターとしても有効である。したがって、これらの化合物は、本明細書中に引用されるWO 01/45704において示される疾患および障害の治療および／または予防に有効でありうる。

要約すれば、本発明の化合物は、急性または慢性移植片対宿主反応、急性または慢性移植片拒絶反応、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、糖尿病、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、ショック、強直性脊椎炎、胃炎、結膜炎、膵炎(pancreatis)、多臓器障害症候群(multiple organ injury syndrome)、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、再灌流傷害、急性糸球体腎炎、血管炎、熱傷、壊死性腸炎、顆粒球輸血関連症候群(granulocyte transfusion associated syndrome)、シェーグレン症候群、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、じんま疹、強皮症(schleroderma)、乾癬、喘息、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素中毒、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、器官組織自己免疫疾患(organ-tissue autoimmune disease)、自己免疫性甲状腺炎、ぶどう膜炎、全身性エリテマトーデス、アジソン病、多腺性自己免疫疾患(autoimmune polyglandular disease)、およびグラーブス病(Grave's disease)の治療に特に有効でありうる。本発明の化合物は、急性または慢性移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、変形性関節症、糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、乾癬、および慢性閉塞性肺疾患の治療にはより一層有効でありうる。

抗炎症剤として用いられる場合は、本発明の化合物は炎症の発症前、炎症の開始時、炎症の開始後に投与されうる。予防的に用いられる場合は、これらの化合物はいずれの炎症反応または症状の前に（例えば、器官または組織移植よりも前、その時、またはその直後であるが、ただし器官の拒絶のいずれの症状の前に）与えられるのが望ましい。本化合物の投与は、炎症反応または炎症症状を予防または減弱しうる。

本発明はまた、上記の疾患および障害を治療できる医薬組成物も提供する。本発明の組成物は他の治療剤を適宜含み、少なくとも一つの医薬的に許容される担体または希釈剤とともに製剤化されうる。このような製剤には、医薬製剤の技術分野で周知の技術に従って、例えば、通常の固体のベヒクルまたは液体のベヒクルあるいは希釈剤、並びに目的の投与の方法に適したタイプの医薬添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香料など）が用いられうる。

本発明の化合物は、治療されるべき症状に適したいずれの方法によっても投与され、それは部位特異的治療の必要性または運搬されるべき薬物の量に依存しうる。局所投与は一般に皮膚関連疾患に好まれ、他の薬物運搬方法も意図されるが、癌性症状または前癌性症状には全身性治療が好まれる。例えば、本化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、またはシロップを含む液体製剤の剤形のように経口的に運搬され；溶液、懸濁液、ゲル、または軟膏の剤形のように局所的に運搬され；舌下に運搬され；バッカルに運搬され；皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内の注入、あるいは点滴技術（例えば、無菌注射水または無菌注射非水溶液または無菌注射懸濁液）のような非経口的に運搬され；吸入スプレーのように経鼻に運搬され；クリームまたは軟膏の剤形のように局所的に運搬され；坐薬の剤形のように直腸に運搬され；あるいはリポソームで運搬されうる。無毒性の医薬的に許容されるベヒクルまたは希釈剤を含む製剤が投与されうる。本化合物は、即時放出または持続放出に適した剤形で投与されうる。即時放出または持続放出は適当な医薬組成物とともに成し遂げられ、あるいは特に持続放出の場合には、皮下移植片または浸透圧ポンプのようなデバイスで成し遂げられる。

局所投与のための例示的な組成物には、プラスチベース（登録商標）（ポリエチレンとともにゲル化される鉱油）のような局所担体が含まれる。

経口投与のための例示的な組成物には、例えば、かさを分け与えるための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当該技術分野で公知の甘味料または香料を含みうる懸濁剤が含まれ；および、例えば、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、および／または乳糖、並びに／あるいは当該技術分野で公知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤を含みうる即時放出錠剤が含まれる。本発明の化合物はまた、例えば、成形され、圧縮され、または凍結乾燥された錠剤で、舌下および／またはバッカルの投与によって経口的にも運搬されうる。例示的な組成物には、マンニトール、乳糖、ショ糖、および／またはシクロデキストリンのような速溶性の希釈剤が含まれうる。このような製剤には、セルロース（アビセル（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような高分子量の賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、および／または無水マレイン酸共重合体（例えば、ガントレッツ（登録商標））のような粘膜付着を促進する賦形剤；並びにポリアクリル酸共重合体（例えば、カルボポール９３４（登録商標））のような放出を調節する薬剤もまた含まれうる。滑沢剤、流動促進剤、香料、着色料、および安定剤もまた、製造および使用を容易にするために加えられうる。

エアゾールまたは吸入を経た経鼻投与のための例示的な組成物には、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤を含みうる溶液、吸収および／またはバイオアベイラビリティを増強する吸収促進剤、並びに／あるいは当該技術分野で公知の他の可溶剤または分散剤が含まれる。

非経口投与のための例示的な組成物には、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、生理食塩液、あるいは他の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤、並びに合成モノまたはジグリセリド、およびオレイン酸を含む脂肪酸のような、適当な無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒を含みうる注射液または懸濁剤が含まれる。

直腸投与のための例示的な組成物には、例えば、カカオバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコールのような適当な非刺激性賦形剤を含みうる坐薬が含まれ、それは常温では固体だが、直腸腔内では液化および／または溶解して薬剤を放出する。

本発明の化合物の有効量は当業者によって決定され得、患者に対し１日あたり約０．０５から１００ｍｇ／キログラム（活性化合物／体重）の例示的な服用量が含まれ、それは単一用量、または１日あたり１回から４回のように個々の分割用量の形で投与されうる。いずれの特定の患者に対しても、特定の服用量および服用の頻度は変化しうるし、それは様々な要因に依存することが理解され、その要因には、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝的安定性および作用時間、生物種、年齢、体重、全般の健康状態、患者の性別および食事、投与の方法および時間、***速度、混合薬、並びに治療しようとする特定の症状およびその重症度が含まれる。治療のために好ましい対象には、動物で、最も好ましいのはヒトのような哺乳類種、および犬、猫、馬などの家畜、ロイコインテグリン／ＩＣＡＭ関連症状の患者、並びに／または上記のいずれの疾患または障害の患者も含まれる。

本発明の化合物および組成物は、単独あるいは、互いに組み合わせて、および／または上記の疾患および障害の治療に有効な他の適当な治療剤、例えば、本発明の化合物と同一または異なる作用機序を有する第二の薬剤と組み合わせて用いられうる。このような他の治療剤の例には、抗炎症剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗酸化剤、並びにＣＯＰＤおよび喘息のような呼吸器の症状の治療に用いられる薬剤が含まれる。

本発明の化合物と共に用いられうる適当な他の抗炎症剤の例には、アスピリン、クロモリン、ネドクロミル、テオフィリン、ジロートン、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、インドメタシン、およびリポキシゲナーゼインヒビター；非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えばイブプロフェンおよびナプロキシン(naproxin)）；ＴＮＦ−αインヒビター（例えばテニダップおよびラパマイシンあるいはその誘導体）、またはＴＮＦ−αアンタゴニスト（例えば、インフリキシマブ、エンブレル（登録商標）、Ｄ２Ｅ７、ＯＲｌ３８４）、サイトカインの修飾因子（例えばＴＮＦ−アルファ変換酵素［ＴＡＣＥ］インヒビター、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ）インヒビター、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト）、プレドニゾン、デキサメサゾン、シクロオキシゲナーゼインヒビター（すなわち、ナプロキセン（登録商標）、セレブレックス（登録商標）、またはバイオックス（登録商標）のようなＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２インヒビター）、ＣＴＬＡ４−Ｉｇアゴニスト／アンタゴニスト（ＬＥＡ２９Ｙ）、ＣＤ４０リガンドアンタゴニスト、ＩＭＰＤＨインヒビター（例えばミコフェノール酸［セルセプト（登録商標）］およびＶＸ−４９７）、メトトレキサート（ＦＫ５０６）、インテグリンアンタゴニスト（例えば、アルファ−４ベータ−１、アルファ−Ｖ−ベータ−３）、細胞接着インヒビター、インターフェロンガンマアンタゴニスト、プロスタグランジン合成インヒビター、ブデソニド、クロファジミン、ＣＮＩ−１４９３、ＣＤ４アンタゴニスト（例えば、プリリキシマブ）、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼインヒビター、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）インヒビター、ＩＫＫインヒビター、過敏性腸症候群の治療法（例えば、米国特許番号6,184,231 B1において開示されるようなゼルマック（登録商標）、ゼルノーン(Zelnorn)（登録商標）、およびマキシＫ（登録商標）開口薬）、あるいはＮＦ−κＢインヒビター（米国特許番号4,200,750において開示されるようなカルフォスチン、ＣＳＡＩＤ、およびキノキサリン）；解離ステロイド(disassociated steroids)；ケモカイン受容体の修飾因子（ＣＣＲｌ、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、およびＣＸＣＲ２受容体アンタゴニストを含む）；分泌性細胞質ホスホリパーゼＡ２インヒビター、グルココルチコイド、サリチル酸塩、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤；並びにデオキシスーパーガリン（ＤＳＧ）のような核移行インヒビターが含まれる。

本発明の化合物は、喘息、ＣＯＰＤ、およびアレルギー性鼻炎のような呼吸器の症状を治療するために用いられる他の薬剤と組み合わせて用いられ、そのような薬剤は、βアドレナリン作動薬（例えばアルブテロール、テルブタリン、ホルモテロール、サルブタモール、サルメテロール、ビトルテロール、ピルブテロール、およびフェノテロール）；副腎皮質ステロイド（例えばベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、デキサメサゾン、プレドニゾン、およびデキサメサゾン）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、アコレート［ザフィルルカスト（登録商標）］、およびシングレア［モンテルカスト（登録商標）］）；ムスカリン性Ｍ３コリン作動性アンタゴニスト（例えば、スピリーバ（登録商標））、ＰＤＥ４インヒビター（例えばロリプラム、シロミラスト［アリフロ(Ariflo）（登録商標）］、ピクラミラスト、またはロフルミラスト）、ヒスタミンＨ₁アンタゴニスト、アレグラ（登録商標）（フェキソフェナジン）、クラリチン（登録商標）（ロラタジン(loratidine））、および／またはクラリネックス（登録商標）(デスロラタジン(desloratidine)）でありうる。

本発明の化合物とともに使用するための適当な抗ウイルス剤の例には、ヌクレオシドを基本成分とするインヒビター、プロテアーゼを基本成分とするインヒビター、およびウイルス集合インヒビターが含まれる。

本発明の化合物と組み合わせて使用するための適当な抗骨粗鬆症剤の例には、アレンドロネート、リセドロン酸、ＰＴＨ、ＰＴＨフラグメント、ラロキシフェン、カルシトニン、ＲＡＮＫリガンドアンタゴニスト、カルシウム感知受容体アンタゴニスト、ＴＲＡＰインヒビター、選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）およびＡＰ−１インヒビターが含まれる。

本発明の化合物と組み合わせて使用するための適当な抗酸化剤の例には、プロブコール、ＢＯ−６５３、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ＡＧＩ−１０６７、およびα−リポ酸のような脂質過酸化インヒビターが含まれる。

本発明の化合物はまた、ビグアナイド（例えばメトホルミン）、グルコシダーゼインヒビター（例えばアカルボース）、インスリン（インスリン分泌促進物質またはインスリン増感剤を含む）、メグリチナイド（例えばレパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）、ビグアナイド／グリブリド併用（例えば、グルコバンス）、チアゾリジンジオン(thiozolidinediones)（例えばトログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト、ＳＧＬＴ２インヒビター、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）のインヒビター（２０００年３月６日に出願された米国出願番号09/519,079において開示され、本譲受人に譲渡）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、グルカゴンホスホリラーゼ、およびジペプチジルペプチダーゼＴＶ（ＤＰ４）インヒビターのような抗糖尿病剤とも組み合わせて用いられうる。

また、本発明の化合物は、治療的有用性のために細胞内でｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの量を増加させる薬剤とともに用いられうる。例えば、本発明の化合物は、ＰＤＥｌインヒビター（例えば、Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 40, pp. 2196-2210 [1997]に記載されているインヒビター）、ＰＤＥ２インヒビター、ＰＤＥ３インヒビター（例えばレビジノン、ピモベンダン、またはオルプリノン）、ＰＤＥ４インヒビター（上記で引用）、ＰＤＥ７インヒビター、あるいは他のＰＤＥインヒビター、例えばジピリダモール、シロスタゾール、シルデナフィル、デンブフィリン(denbutyline)、テオフィリン（１，２−ジメチルキサンチン）、アリフロ(ARIFLO)（登録商標）（すなわち、シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸）、アロフィリン(arofyline)、Ｃ−１１２９４Ａ、ＣＤＣ−８０１、ＢＡＹ−１９−８００４、シパムフィリン(cipamfylline)、ＳＣＨ３５１５９１、ＹＭ−９７６、ＰＤ−１８９６５９、メシオプラム(mesiopram)、プマフェントリン(pumafentrine)、ＣＤＣ−９９８、ＩＣ−４８５、およびＫＷ−４４９０を含む、ホスホジエステラーゼインヒビターと組み合わせて用いられる場合に有利な効果を有しうる。

虚血の治療における有用性を考慮して、本発明の化合物は、
エフラペプチン(efrapeptin)、オリゴマイシン、オートバーチンＢ(autovertin B)、アジド、および米国特許出願番号60/339,108に記載された化合物（２００１年１２月１０日に出願され、本譲受人に譲渡）、を含むＦ₁Ｆ₀−ＡＴＰアーゼを阻害するための薬剤；
アルファ−またはベータ−アドレナリン遮断剤（例えばプロプラノロール、ナドロール、カルベジロール、およびプラゾシン）、
硝酸塩（例えば、硝酸ナトリウム）、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、およびニトロ血管拡張剤のような抗狭心症薬；
クラスＩ薬剤（例えばプロパフェノン）を含む抗不整脈剤；
クラスＩＩ薬剤（プロプラノロール）；
クラスＩＩＩ薬剤（例えばソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリドおよびイブチリド）；
クラスＩＶ薬剤（例えばジルチアゼム(ditiazem)およびベラパミル）；
Ｉ_AchインヒビターおよびＫ⁺チャネル開口薬のＫ_ν１サブファミリーのインヒビター（例えばＩ_Kurインヒビター；例えば、２０００年１２月５日に出願された米国出願番号09/729,731に開示された化合物）のようなＫ⁺チャネルの修飾因子；および
コネキシン(connexions)のようなギャップ結合の修飾因子；
アスピリン、ワルファリン、キシメラグトラン(ximelagtran)、低分子量ヘパリン（例えばロベノックス、エノキサパライン(enoxaparain)、およびダルテパリン）を含む抗凝固剤または抗血栓剤；
ＧＰＩＩｂ／ＧＰＩＩＩａ遮断剤（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、およびチロフィバン）ような抗血小板剤、
トロンボキサン受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン）、
Ｐ２Ｙ₁およびＰ２Ｙ₁₂アンタゴニスト（例えば、クロピドグレル、チクロピジン、ＣＳ−７４７、およびアスピリン／クロピドグレル併用）、並びに
因子Ｘａインヒビター（例えば、フォンダプリヌクス(fondaprinux)）；並びに
Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換インヒビター、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン(ethacrynic acid tricrynafen)、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン(musolimine)、ブメタニド、トリアムトレネネ(triamtrenene)、並びにアミロライドのような利尿剤
と組み合わせて用いられうる。

本発明の化合物はまた、ＶＥＧＦ受容体のインヒビターの化合物のような抗血管新生薬と組み合わせても有効であり、あるいはパクリタキセル、アドリアマイシン、エポシロン、シスプラチン、およびカルボプラチンのような抗腫瘍剤と併用しても有効でありうる。本発明の化合物と組み合わせて用いられうる抗癌剤および他の細胞毒の例には以下のものが含まれる：ドイツ特許番号4138042.8；WO 97/19086、WO 98/22461、WO 98/25929、WO 98/38192、WO 99/01124、WO 99/02224、WO 99/02514、WO 99/03848、WO 99/07692、WO 99/27890、WO 99/28324、WO 99/43653、WO 99/54330、WO 99/54318、WO 99/54319、WO 99/65913、WO 99/67252、WO 99/67253、およびWO 00/00485において見られるエポシロン誘導体；WO 99/24416において見られるサイクリン依存性キナーゼインヒビター；並びにWO 97/30992およびWO 98/54966において見られるプレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター。

本発明の化合物を他の治療剤と組み合わせると、相加相乗効果を有することが立証されうる。その組み合わせは投与の効き目を増加し、または起こりうる副作用を軽減するための用量を減少させるのに有利でありうる。

本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合に、上記の他の治療剤は、例えば、米医薬品便覧（ＰＤＲ）に示される量で、または当業者によって決定された量で用いられうる。本発明の方法において、このような他の治療剤は、本発明の化合物の投与より前、同時に、またはその後に投与されうる。

本明細書にて実施例として記載されている式ＩＩの構造を有する本発明の置換スピロ−ヒダントイン化合物は、以下に記載されるアッセイにおいて試験され、ＬＦＡ−１および／またはＩＣＡＭ−の阻害剤としての測定できうるレベルの活性を示し、並びに薬物間の相互作用の低いリスクおよび高い代謝安定性を有していることを示した。

Ｈ１−ヒーラ細胞接着アッセイ
Ｈ１ヒーラ細胞を、ヴェルセン(Gibco, Grand Island, NY)を用いてその成長フラスコから遊離した。遠心分離の後に、ＤＭＥＭ(Invitrogen)、１０％ウシ胎仔血清(Hyclone, Logan, UT)、１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ(Invitrogen)、および１％Ｌ−グルタミン(Invitrogen)からなる成長培地に細胞を再懸濁し、９６穴プレートに５，０００細胞／ウェルに成長させるために蒔いた（プレートした）。

その翌日、ＨＳＢ−２細胞は、ＲＰＭＩ１６４０(Invitrogen)、１０％ＦＣＳ、１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ、および１％Ｌ−グルタミンからなる成長培地中で、２×ｌ０⁵／ｍｌに分配した。その翌日（３日目）、細胞を８分間５３４×ｇで遠心分離し、洗浄し、５×１０⁷／ｍｌでＨＢＳＳ中再懸濁した。カルセイン−ＡＭ、１０μＭ(Molecular Probes, Eugene, OR)、および１００ｎＭホルボールミリスチン酸アセテート(SIGMA, St. Louis, MO)を標識活性化混合物に添加した。３０分間３７℃でインキュベートした後に、１０ｍｌのＨＢＳＳ(Invitrogen)を添加し、細胞を上記のように遠心分離した。細胞ペレットを次いで再懸濁し、カウントした。

ＨＳＢ−２細胞が標識される間、培地をＨ１ヒーラ細胞から吸引し、プレートをＨＢＳＳで一度洗浄し、その後５０μｌのＨＢＳＳを添加した。化合物溶液、ＤＭＳＯ、または抗ＣＤ１８抗体を含む追加の５０μｌのＨＢＳＳを、次いで各ウェルに添加した。Ｈ１ヒーラ細胞へ、１００μｌ中２００,０００個のＨＳＢ−２細胞／ウェルを添加し、その後暗室で３０分間インキュベートした。そのウェルを次いで三回洗浄し、付着していない細胞を除去した。蛍光プレートリーダーを次いで用いて、付着したＨＳＢ−２細胞の数を決定した。化合物に起因するパーセント阻害は、０％阻害としての対照培地および１００％阻害としての抗体遮断接着(antibody blocked adhesion)を用いて計算した。

ＨＵＶＥＣ接着アッセイ
１日目に、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）(passage 3, Clonetics, San Diego, CA)を、成長させるためにＥＧＭ培地キット(bullet kit)(Clonetics)を含むＴ−７５フラスコの中へ入れた。ＨＵＶＥＣが９０％集密である場合（典型的には４日目）、９６穴組織培養プレートは、０．１Ｍ酢酸中に希釈した２．５μｇ／ｍｌマウスＩＶ型コラーゲン(Trevigen, Gaithersburg, MD)を１００μｌ／ウェルで被覆した。少なくとも３時間インキュベートした後、コラーゲンを除去し、プレートをＨＢＳＳで三回洗浄した。ＨＵＶＥＣフラスコをトリプシン処理し、ＨＵＶＥＣを、４日後に用いるために１２５０細胞／２００μｌ／ウェルでコラーゲン被覆ウェルに蒔いた（プレートした）。使用の２０時間前に、培地を除去し、細胞を２００μｌの１０ｎＭ ＰＭＡ／ＥＧＭで刺激した。細胞が９０％集密である場合、ＰＭＡ含有培地を除去し、ウェルをＨＢＳＳで洗浄し、５０μｌＨＢＳＳをウェルに添加した。化合物溶液、ＤＭＳＯ、またはブロッキング抗ＣＤ１８(blocking anti-CD18)を含む追加の５０μｌを、次いで各ウェルに添加した。

末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、通常の健康なボランティアから集められたＥＤＴＡで処理した血液から単離した。特に、２０ｍＬのＥＤＴＡで処理した血液を、ＥＤＴＡを含んだＲＰＭＩで希釈し、該血液に１２ｍｌのリンフォ セパレーション培地(Lympho Separation Media)（Mediatech，Herndon，VA）で層を重ね、２５分間７２０×ｇで遠心分離してＰＢＭＣを分離した。界面で増大した細胞（ＰＢＭＣ）をきれいな５０ ｍＬのコニカルチューブに移し、ＲＰＭＩで希釈し、１０分間６１５×ｇでスピンさせてペレットにした。ＰＢＭＣは次いで成長培地で２回洗浄し、１０ｍＬの成長培地中に再懸濁させ、Ｔ−２２５フラスコに加えた。

植物性血球凝集素（ＰＨＡ）芽細胞は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）をＰＨＡ（Sigma）で刺激して調製し、３日後該細胞は、ｒＩＬ−２を含む成長培地に１から６に希釈された（最終濃度０.０１μｇ／ｍｌ）。ＰＨＡ芽細胞は、１週間成長させ、ＨＵＶＥＣ接着アッセイを行う前の日に５×１０⁵／ｍｌに分割した。次の日、該細胞を８分間５３４×ｇで遠心分離し、洗浄し、５×１０⁷／ｍｌでＨＢＳＳ中再懸濁させた。活性化および標識のために、カルセイン−ＡＭ（１０μＭ）および１００ｎＭ ＰＭＡを加え、該細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。１０ｍＬのＨＢＳＳ加えた後、該細胞を遠心分離し、再懸濁させ、カウントした。

ＨＵＶＥＣ細胞へ、１００μｌ中２００,０００個の標識した活性化ＰＨＡ芽細胞／ウェルを添加し、その後暗室で３０分間インキュベートした。付着していない細胞を除去するため、ウェルをＨＢＳＳで三回洗浄した。蛍光プレートリーダーを用いて、付着したＰＨＡ芽細胞の数を決定した。化合物に起因するパーセント阻害は、０％阻害とした対照培地および１００％阻害とした抗体遮断接着(antibody blocked adhesion)で計算した。

ＣＹＰアッセイ
ＣＹＰアッセイは文献［Drug Metabolism and Disposition, 28, 1440-1448 (2000)］の方法に従って実施した。

肝臓ミクロソームアッセイ
マウスおよびラットの肝臓ミクロソームはＸｅｎｏＴｅｃｈ ＬＬＣ（Kansas City， KS）から購入し、ヒト肝臓ミクロソームはＢＤ Ｇｅｎｔｅｓｔ（Woburn， MA）から入手した。

様々な種の肝臓ミクロソームの酸化的代謝は、以下の条件下実験された：３μＭ 試験化合物（有機溶媒含量＜０.１％）、１ｍｇ／ｍＬ ミクロソームのタンパク質、１ｍＭ β−ニコチンアミド アデニン リン酸ジヌクレオチド（β−ＮＡＤＰＨ）、１００ｍＭ リン酸緩衝液（ｐＨ ７.４）、および６.７ｍＭ 塩化マグネシウム。反応（ｎ＝３）は、ＮＡＤＰＨを加えて開始し、続いて３７℃で２０分間インキュベートした。サンプルの分画（０.１ ｍＬ）を０、５、および２０分に取り、反応を３倍量のアセトニトリルを加えて終わらせた。サンプルは分析するまで−２０℃に保存した。

肝臓ミクロソームの酸化速度は、以下の式から決定した。
速度（ｎｍｏｌ／分／ｍｇ タンパク質）＝ｋ^*Ｃ₀／Ｃ_{タンパク質}，
式中、
ｋ（１／分）は、式：ｙ＝ｙ₀ ^*ｅｘｐ（−ｋ^*ｔ）を用いた非直線回帰から見積もられた化合物残存率％（ｙ）−時間（ｔ）曲線の代謝回転速度であり、
Ｃ₀は初期の薬物濃度（μＭ）であり、および
Ｃ_{タンパク質}はミクロソームタンパク質濃度（ｍｇ／ｍＬ）である。

代謝速度は以下のように「瓶に入れる」（分類する）。

（実施例）
以下の実施例は、本発明の態様を説明するものであるが、特許請求の範囲を制限する意図はない。引用を容易にするため、以下の略語が本明細書中用いられる。
略号：
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ
ｋｇ＝キログラム
Ｌ＝リットル
ｍｏｌ＝モル
ＴＢＭＥ＝ｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン

製造１
３−（３，５−ジクロロフェニル）−ｌ−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン

トリエチルアミン（０．７８ｋｇ、７．７５ｍｏｌ）を、１５−３０分間攪拌しながら、サルコシンエチル塩酸塩(sarcosine ethylene hydrochloride)（１．００ｋｇ、６．５１ｍｏｌ）の塩化メチレン（６．００Ｌ）希懸濁液に加えた。室温で１．５−２．０時間攪拌後、該混合物をろ過して、生じたトリエチルアミン塩酸塩を除いた。塩のケーキを塩化メチレン（２．００Ｌ）で洗浄した。濾液を０−５℃に冷却した。

３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（１．４７ｋｇ、７．８１ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を２０−２５℃で調製した。該溶液を上記冷却した濾液にゆっくり３０−６０分間で加えた。温度を添加中１０℃以下に保った。添加後、該混合物を２０−２５℃で１２−１４時間攪拌した。反応の完了はＨＰＬＣで行った。反応完了したとき、ＴＢＭＥ（１６．００Ｌ）を１回で加えた。生じた懸濁液を２０−２５℃で２−３時間攪拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキをＴＢＭＥ（４．５０Ｌ）で洗浄し、最大４０℃で恒量になるまで乾燥した。上記ろ過ケーキの水懸濁液（１７．０Ｌ，１０Ｌ／ｋｇ投入量）を調製し、２０−２５℃で少なくとも１６時間攪拌した。該懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを水（３×１．３６Ｌ）で洗浄し、最大４０℃で恒量になるまで乾燥した。白色結晶性固形物として３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを得た（１．５２ｋｇ、９０％）。
mp=202-204℃.
¹H NMR (DMSO-d₆): 7.66 (IH, m), 7.51 (2H, m), 4.10 (2H, s), 3.35 (3H, s).
¹³C NMR (DMSO-d₆): 8炭素(169.30, 155.00, 134.98, 134.15, 127.59, 125.30, 51.75, 29.79).
元素分析 C₁₀H₈Cl₂N₂O₂ : 計算値: C, 46.35; H, 3.11; N, 10.81; Cl, 27.36. 実測値: C, 46.43; H, 2.92; N, 10.73; Cl, 27.33.

製造２
（Ｅ）−４−（（１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−２， ５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ベンゾニトリル

３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１．００ｋｇ、３．８６ｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド（０．７０ｋｇ、５．７９ｍｏｌ）およびピロリドン（０．２７ｋｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、２０−２４時間７８℃の温度でＥｔＯＨ（１３．００Ｌ）中還流した。反応の完了はＨＰＬＣで行った。反応完了したとき、該懸濁液を６５℃に冷却し、ＴＨＦ（４．３３Ｌ）を５−１０分間で加えた。該懸濁液を３−４時間２０−２５℃に冷却し、次いでろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＨ（４×２．００Ｌ）で洗浄し、最大４０℃で恒量になるまで乾燥した。綿状の黄色結晶性固形物として（Ｅ）−４−（（１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−２， ５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ベンゾニトリルを得た（１．２４ｋｇ、８６％）。
mp=239-241℃.
¹H NMR (DMSO-d₆): 8.07 (2H, d, J=8.3Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4Hz), 7.72 (IH, m), 7.59 (2H, m), 6.72 (１H, s), 3.35 (3H, s).
¹³C NMR (DMSO-d₆): 14炭素(159.80, 151.48, 137.64, 133.83, 133.70, 131.80, 130.80, 130.68, 127.71, 125.51, 118.83, 114.48, 110.32, 26.72).
元素分析 C₁₈H₁₁Cl₂N₃O₂ : 計算値: C, 58.08; H, 2.97; N, 11.29; Cl, 19.05. 実測値: C, 58.14; H, 2.72; N, 11.14; Cl, 19.15.

実施例１
４−［（５Ｓ^*，９Ｒ^*）−７−ベンジル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリル

（Ｅ）−４−（（１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ベンゾニトリル（１.０５ｇ，２.８２ ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンテトラミン（０.３９５ｇ， ２.８２ ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジルグリシン（１.１７ｇ，７.０５ ｍｍｏｌ）、トルエン（５ ｍＬ）、および１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ，１０ ｍＬ）ｎｏ混合物を１４０℃に加熱した。反応の評価をＨＰＬＣでモニターした。７２時間後、反応を完了しないまま止めた。生成物の出発物質（（Ｅ）−４−（（１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ベンゾニトリル）に対する比は、１.３６：１であった。混合物のマススペクトルでは、目的生成物の存在が示された。該混合物を水で洗浄し、トルエンに抽出した。不純な生成物が油状物として得られた。得られた生成物の標準物質に対する比較は、ＨＰＬＣで行った。目的の（５Ｓ，９Ｒ）異性体の不要な異性体に対する比は１９：１であった。

製造３
６−クロロニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

６−クロロニコチン酸（１２.０ｇ，７６ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（６５ｍＬ）の混合物を、３.０時間還流下加熱した。過剰の塩化チオニルを減圧留去し、残った液体をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いでｔｅｒｔ−ブチルアルコール（７１ ｍＬ，７６０ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ ｍＬ）溶液に加えた。該混合物にトリエチルアミン（３１.７ ｍＬ，７６０ ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン（０.５ ｇ， ４.０ ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を窒素下還流して終夜（１４時間）攪拌した。該溶液をジクロロメタン（２００ ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し（３×１００ ｍＬ）、水で洗浄し（３×１００ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して、黄色の固形物として製造物３を得た（１１.４ ｇ， ７０.３％）。生成物を分析用ＨＰＬＣに付した［保持時間＝３.１８分（カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ₂Ｏ，０.２％Ｈ₃ＰＯ₄；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ₂Ｏ，０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）およびＬＣＭＳ Ｍ⁺¹＝２１４］。生成物の純度は約９６％であった。主な不純物は６−クロロニコチン酸イソプロピルであり、分析用ＨＰＬＣで保持時間＝２.８８分、ＬＣ／ＭＳがＭ⁺¹＝２００であった。

製造４
４−［（５Ｓ，９Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４.４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリル

製造物４は、WO 03/029245中の実施例１５Ａによって製造した。

実施例２ａ
６−［（５Ｓ^*，９Ｒ^*）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イル］ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル

製造物２（１４.５ ｇ，３４.９ ｍｍｏｌ）および６−クロロニコチン酸ｔ−ブチル（８.０ ｇ， ３５.６ ｍｍｏｌ）の混合物のジメチルアセトアミド（５０ ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１１.３ ｇ， ８７.３ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下１１２℃で１８時間攪拌した。冷却後、該混合物を攪拌しながら氷水（２００ ｍＬ）にゆっくり加えた。更に１０分間攪拌した後、生じた沈殿物を吸引ろ過で集めて、水（３×２０ ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィ（５％および１０％酢酸エチル／ジクロロメタン混液で溶離）で精製し、黄色の固形物として実施例１化合物を得た（１５.８ ｇ，７６.５％）。生成物を分析用ＨＰＬＣに付した［保持時間＝３.９１分（カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ₂Ｏ，０.２％Ｈ₃ＰＯ₄；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ₂Ｏ，０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）およびＬＣＭＳ Ｍ⁺¹＝５９２］。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ = 1.59 (s, 9H); 3.26 (s, 3H); 3.95-4.25 (m, 5H); 6.47 (d, 1H, J = 9.0 Hz); 6.81-6.82 (m, 2H); 7.29-7.30 (m, 1H); 7.40(d, 2H, J = 8.0 Hz); 7.70 (d, 2H, J = 8.0 Hz); 8.08(dd, 1H, J = 9.0および2.4 Hz);および8.82(d, 1H, J = 2.4 Hz).

実施例２ｂ
６−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イル］ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル

３頚フラスコに、６−クロロニコチン酸（５３.０ ｇ， ３３６ ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（３.０３ ｇ， ２４.６ ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（３５０ ｍＬ）を投入した。フラスコの内容物を６２.５℃に加熱し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２００.２ ｇ， ９１７ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４０ ｍＬ）溶液を、４.６時間かけてゆっくり加えた。フラスコの内容物を約１時間６２.５℃に保ち、次いで２１℃に冷却した。６−クロロニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６.４ ｇ， ７６.８ ｍｍｏｌ）を含んでいる該溶液の一部（２１９ｍＬ）を、１Ｎ ＮａＯＨ（１５０ ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５０ ｍＬ）と２１℃で混合した。この混合物に、４−［（５Ｓ，９Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリル １／２（＋）−ＤＴＴＡ塩（３７.４ ｍｍｏｌ，６１.５ ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間混合後、分液処理し、水層を除去し、有機層を常圧下蒸留した。２２０ ｍＬの蒸留物を集めた後、２２０ ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え直し、蒸留を再開した。更に２５０ｍＬの蒸留物を集めた後、１００ ｍＬのｎ−メチル−２−ピロリジノンを加え、蒸留を容器内の温度が９０℃に上昇するまで続けた。ジイソプロピルエチルアミン（２７ ｍＬ， １５５ ｍｍｏｌ）を次いで加え、該混合物を１１０℃ for 約１７時間加熱した。粗製の反応混合物の一部（４８ ｍＬ）を分液ロートに移し、ヘプタン：シクロヘキサン（３.４：１、３１ ｍＬ）で２回抽出した。上層を除去し、下層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３６ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（２４ ｍＬ）の混合液で３回抽出した。下層の水層を除去した。上層にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４０ ｍＬ）を加え、蒸留フラスコにろ過して戻した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルのほとんどを蒸留して除いた後、該混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：イソプロピルアルコール（１：１）で全量１６９ ｍＬに希釈した。ｐ−トルエンスルホン酸（０.３５８ ｇ）を次いでこの溶液に加え、ゆっくり加熱しながら溶かした。該溶液を次いで結晶が現れるまで冷却し、攪拌した。第２のｐ−トルエンスルホン酸（０.４２４ ｇ）を加え、生じたスラリーを更に２１℃で３０分間攪拌し、次いで濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：イソプロピルアルコール（１：１、２５ ｍＬ）で２回洗浄した。白色結晶として生成物を単離し（３.３４ ｇ，収率８６％）、真空乾燥器中４０℃で乾燥した。

実施例３
６−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イル］ニコチン酸

実施例２ａ化合物（１５.５ ｇ， ２６.２ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ ｍＬ）溶液に、０〜５℃でトリフルオロ酢酸（５０ ｍＬ）を攪拌しながら滴下して加えた。添加完了後、氷水浴を除き、該混合物を室温で３.５時間攪拌した。溶媒を次いで減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン（４００ ｍＬ）および水（１００ ｍＬ）で希釈した。１０分間攪拌後、水層のｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で８〜９に調節した。該混合物を１５分間攪拌し、ｐＨを再確認し、確かに塩基性であった。ｐＨを次いで１Ｎ塩酸水溶液で４〜５に調節した。１５分間攪拌後、有機層を集めて、水層をジクロロメタン（５０ ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して固形の粗生成物を得て、それをクロロホルム（５５ ｍＬ）に溶かし、終夜室温でゆっくり攪拌した。該混合物を氷浴中３０分間攪拌し、生じた沈殿物を吸引濾過で集めた。生じた白色の結晶を冷クロロホルム（２×５ ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥し、実施例３の化合物を得た（１１.４９ｇ）。実施例３の化合物の第２の収量を、母液の濃縮および先に概説したような方法によって得た（０.６ ｇ，全収率：８６.１％）。生成物を分析用ＨＰＬＣに付した［保持時間＝３.２３分（カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ ４.６×５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ₂Ｏ，０.２％Ｈ₃ＰＯ₄；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ₂Ｏ，０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）およびＬＣＭＳ Ｍ⁺¹＝５３６］。
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ = 3.20(s, 3H); 4.01(d, 1H, J = 12.4 Hz); 4.18-4.21(m, 3H); 4.37 (t, 1H, J = 9.3 Hz); 6.69 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 6.81 (s, 2H); 7.48 (d, 2H, J= 8.5 Hz); 7.64 (s, 1H); 7.89(d, 2H, J = 8.3 Hz); 8.03 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 8.69(s, 1H); および12.59(s, 1H).

実施例４
６−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イル］ニコチン酸

火炎で乾燥した２Ｌの４頚丸底フラスコ（磁気攪拌子、冷却器、および内部温度計を備える）に、攪拌しながら６−クロロニコチン酸（４７.５ ｇ， ０.３０１ ｍｏｌ）を加えた。ジクロロメタン（５００ ｍＬ）を加え、続いて１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（４８.０ ｍＬ， ０.２２６ ｍｏｌ）を加えた。次に、クロロトリメチルシラン（１.７ ｍＬ， ０.０１３ ｍｏｌ）を加え、反応混合物を素早く攪拌しながら激しく加熱還流した（一定の窒素気流を塩化アンモニウム塩を追い出すのに用いた）。ジクロロメタンの量は、必要に応じて維持された。４.５時間後、反応混合物は赤みがかった橙色で、澄明であった。該溶液を室温に冷却し、還流冷却器を真空ラインの付いた２５０ ｍＬのバンプトラップ(bump-trap)に置き換えて、反応混合物を素早く攪拌しながら減圧濃縮し、黄褐色の固形物を得た（内部温度はヒートガンで１０〜２０℃に維持した）。生じた固形物はフラスコの温度を室温に維持しながら、高真空下１時間乾燥そうした。

トリメチルシリルエステルを含んだ２Ｌの４頚丸底フラスコ（冷却器、磁気攪拌子、および内部温度計を備える）に、無水ジメチルアセトアミド（６００ ｍＬ）を攪拌しながら加えた。該溶液に、製造物４（７０.０ ｇ， ０.１６９ ｍｏｌ）、続いてジイソプロピルジエチルアミン（７３.３ ｍＬ， ０.４２１ ｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（１.０３ ｇ， ８.５０ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間９０℃に加熱し、２７℃に冷却し、無水メタノール（１４０ ｍＬ）でクエンチした（クエンチの間、内部温度が３４℃に上昇した）。該混合物を２０分間室温で攪拌し、還流冷却器を真空ラインの付いたバンプトラップ（２５０ ｍＬ）に置き換えて、揮発物を１.５時間４１℃に加熱しながら減圧留去した。生じたジメチルアセトアミド溶液を室温に冷却し、素早く攪拌した水（６００ ｍＬ）にゆっくり加えた。４００ ｍＬを加えた後、生成物が沈澱し始めた。水をすべて加えた後、濃赤色のガム状物がフラスコの底に観察された。ＤＭＡ／水層を三角フラスコに移し、２０分間攪拌し、粗フリットロート(coarse fritted funnel)で減圧下濾過した。得られた灰白色の固形物を水で数回洗浄した。上記濃赤色のガム状物をＤＭＡ（３５０〜４００ ｍＬ）に溶かし、素早く攪拌しながら水（４００ ｍＬ）にゆっくり加えた。生じた懸濁液を２５分間攪拌し、粗フリットロートで吸引濾過し、生じた灰白色の固形物を水で数回洗浄した。該固形物を終夜フリットロートで減圧乾燥した。濾液中の沈殿物を吸引濾過して集め、空気乾燥した。全３サンプルはＨＰＬＣで共通しているとわかったので、すべてを合わせて、生成物を得た（７２ ｇ）。合わせた物質を真空乾燥器中７２時間減圧下７０℃に加熱して、灰白色の固形物として実施例４の化合物を得た（７１ｇ）。該化合物は、ＨＰＬＣ［保持時間＝２.９９分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４.６×５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ₂Ｏ，０.２％Ｈ₃ＰＯ₄；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ₂Ｏ，０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）］で分析して、＞９８％の純度であった。

実施例４化合物（６５ ｇ）のクロロホルム（１８００ ｍＬ）懸濁液を、マントルヒーターおよびヒートガンを用いて激しく加熱還流し、溶液を形成した（４５分）。生じた暗赤色の溶液に活性炭素（６.５ ｇ）を加え、該混合物を更に３０分間加熱還流した。反応混合物を約４０℃に冷却し、活性炭素のパッドの付いたセライトトラップのパッド（６５０ ｍＬのフリットロート、該フリットロートは少し加温）で、生成物／活性炭素溶液の温度を〜４０℃に維持して濾過した。濾過を完了後、セライト／活性炭素をクロロホルム（４×）で洗浄した。該溶液を、内部温度を室温付近に維持しながら、溶液が〜５００ ｇ残るまで減圧濃縮した。濾液の量を、クロロホルムを加えて８４０ ｇに調整し、８ ｍＬのクロロホルムに対して１ｇの生成物の比となった。該均一な溶液を終夜室温で攪拌した。生じた細かな白色の沈殿物を吸引濾過して集めて、白色の結晶性固形物として生成物を得た（５５ ｇ）。生成物を真空乾燥器中、減圧（実験室レベルの真空）下１２０℃で１９時間乾燥した。残留する溶媒を分析したところ、なお８.９％のクロロホルムが存在していることがわかった。その物質を次いで高真空ポンプの付いた真空乾燥器で、１５時間１１０℃に加熱し、白色の固形物として４４.２ｇ（６８％）を得て、それを実施例４の化合物と提示した。残留する溶媒を分析したところ、わずか０.２０％のクロロホルムしか残っていないことがわかった。粉末Ｘ線回折パターンおよび顕微鏡で、該物質が結晶であることがわかった。生成物を分析用ＨＰＬＣに付した［保持時間＝２.９９分（カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ４.６×５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ₂Ｏ，０.２％Ｈ₃ＰＯ₄；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ₂Ｏ，０.２％Ｈ₃ＰＯ₄），ＬＣ／ＭＳ Ｍ⁺¹＝５３６］。

実施例５
６−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イル］ニコチン酸

２５０ ｍＬの丸底フラスコに、６−クロロニコチン酸（２.３５ｇ， １５ ｍｍｏｌ）、製造物４（４.１５ ｇ， １０.０ ｍｍｏｌ）、ジメチルアセトアミド（４０ ｍＬ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３.２ ｇ， ２５.０ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下１１０℃で３０時間攪拌した後、室温に冷却し、攪拌しながら氷水（２００ ｍＬ）にゆっくり加えた。生じた白色のスラリーを、吸引ろ過で濾過し、生成物を水（３×２０ ｍＬ）で洗浄した。生じた粗生成物を６０℃で１６時間真空乾燥し、白色の固形物として実施例６化合物を得た（４.６ｇ， ８７％）。該粗生成物をクロロホルム（２５ ｍＬ）に再溶解し、終夜室温で攪拌し、次いで４℃で３０分間攪拌した。生じた白色の結晶を吸引濾過して集め、冷クロロホルム（２×５ ｍＬ）で洗浄し、６０℃で真空乾燥し、実施例５の化合物を得た（２.９５ ｇ，収率５４％）。実施例５の化合物の第２の収量（０.５２ｇ）を、母液の濃縮によって得た。
LCMS (M+1)⁺ = 536.
¹H-NMR (DMSO-D₆, 500 MHz)δ 8.68 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 6.84 (s, 2H), 4.37 (t, J=9.9Hz, 1H), 4.16(d, J= 9.9 Hz, 3H), 4.00(d, J=12.1Hz, 1H), 3.19 (s, 3H);
¹³C-NMR (DMSO-D₆, 500 MHz) δ 170.81, 166.46, 158.01, 152.81, 150.37, 139.08, 137.81, 133.65, 132.88, 132.15, 128.83, 127.64, 124.46, 114.62, 110.73, 105.48, 48.03, 46.75, 45.24, 24.73.

実施例６
６−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イル］ニコチン酸

２５０ ｍＬの丸底フラスコに、６−ヨードニコチン酸（３７３.３ｍｇ， １.５ ｍｍｏｌ）、製造物４（４１４ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）、ジメチルアセトアミド（２ ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（３２０ ｍｇ， ２.５ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下１１０℃で１６時間攪拌した後、室温に冷却し、攪拌しながら氷水（２ｍＬ）にゆっくり加えた。生じた白色のスラリーを、吸引ろ過で濾過し、生成物を水（３×２ｍＬ）で洗浄した。生じた粗生成物を６０℃で１６時間真空乾燥し、白色の固形物として実施例６化合物を得た（４７２ ｍｇ， ８８％）。該粗生成物をクロロホルム（２５ ｍＬ）に再溶解し、終夜室温で攪拌し、次いで４℃で３０分間攪拌した。生じた白色の結晶を吸引濾過して集め、冷クロロホルム（２×５ ｍＬ）で洗浄し、６０℃で真空乾燥し、実施例６の化合物を得た（３４７ ｍｇ，収率７５％）。
LCMS (M+1)⁺ = 536.
¹H-NMR (DMSO-D₆, 500 MHz) δ 8.68 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 6.84 (s, 2H), 4.37 (t, J=9.9Hz, 1H), 4.16(d, J= 9.9 Hz, 3H), 4.00(d, J=12.1Hz, 1H), 3.19 (s, 3H);
¹³C-NMR (DMSO-D₆, 500 MHz) δ 170.81, 166.46, 158.01, 152.81, 150.37, 139.08, 137.81, 133.65, 132.88, 132.15, 128.83, 127.64, 124.46, 114.62, 110.73, 105.48, 48.03, 46.75, 45.24, 24.73.

実施例７
６−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イル］ニコチン酸

２Ｌの三頚丸底フラスコに、６−クロロニコチン酸（３７.８ｇ，０.２４ ｍｏｌ）、ジクロロメタン（３６０ ｍＬ）、ヘキサメチルジシラザン（２８.６１ｇ，０.１７７ ｍｏｌ）、およびクロロトリメチルシラン（１.１１ｇ， １０ ｍｍｏｌ）を加えた。生じたスラリーを窒素雰囲気下、淡茶褐色溶液が得られるまで、３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧留去し、淡茶褐色のシロップを得て、冷却して固形化した。

このフラスコに、製造物４（４９.６８ｇ， ０.１１９ｍｏｌ）、ジメチルアセトアミド（５００ ｍＬ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３８.７３ｇ， ０.２９９ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下９０℃で１８時間攪拌した後、室温に冷却した。次に、メタノール（２００ｍＬ）を攪拌しながら加えた。温度は２５℃〜３５℃に上げられた。揮発性溶媒（ＭｅＯＨおよびメチルトリメトキシシラン）は減圧留去し、生じた混合物を攪拌しながらＤＩ水（６００ ｍＬ）にゆっくり加えた。生じた白色のスラリーを吸引濾過で濾過し、生成物を水（３×２０ ｍＬ）で洗浄した。該生成物を乾燥し、白色の固形物として実施例７の化合物を得た（６２.８８ｇ， ９８％）。
LCMS (M+1)⁺ = 536.
¹H-NMR (DMSO-D₆, 500 MHz) δ 8.68 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 6.84 (s, 2H), 4.37 (t, J=9.9Hz, 1H), 4.16(d, J= 9.9 Hz, 3H), 4.00(d, J=12.1Hz, 1H), 3.19 (s, 3H);
¹³C-NMR (DMSO-D₆, 500 MHz) δ 170.81, 166.46, 158.01, 152.81, 150.37, 139.08, 137.81, 133.65, 132.88, 132.15, 128.83, 127.64, 124.46, 114.62, 110.73, 105.48, 48.03, 46.75, 45.24, 24.73.

実施例８
６−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イル］ニコチン酸

２５０ ｍＬの丸底フラスコに、６−クロロニコチン酸（７.２４ｇ， ４５.９ ｍｍｏｌ）、ジメチルアセトアミド（４５ ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（７.６１ ｇ， ５６.９ ｍｍｏｌ）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１６.９ｇ， ４５.９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を窒素雰囲気下３時間加熱した。

該フラスコに製造物４（９.４７ｇ， ２２.８ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下９５℃で３０時間攪拌し、室温に冷却し、攪拌しながら氷水（２００ ｍＬ）にゆっくり加えた。生じた白色のスラリーを吸引濾過で濾過し、生成物を水（３×２０ ｍＬ）で洗浄した。生成物を６０℃で１６時間真空乾燥し、白色の固形物として実施例８の化合物を得た（１１.９８g， ９８％）。
LCMS (M+1)⁺ = 536.
¹H-NMR (DMSO-D₆, 500 MHz) δ 8.68 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 6.84 (s, 2H), 4.37 (t, J=9.9Hz, 1H), 4.16(d, J= 9.9 Hz, 3H), 4.00(d, J=12.1Hz, 1H), 3.19 (s, 3H);
¹³C-NMR (DMSO-D₆, 500 MHz) δ 170.81, 166.46, 158.01, 152.81, 150.37, 139.08, 137.81, 133.65, 132.88, 132.15, 128.83, 127.64, 124.46, 114.62, 110.73, 105.48, 48.03, 46.75, 45.24, 24.73.

実施例９
６−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イル］ニコチン酸の結晶形
置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）の様々な結晶形を製造し、これらの実施例の単位格子データおよび他の特性を表１ａおよび１ｂに作表している。単位格子パラメーターは単結晶Ｘ線結晶学的分析から得た。単位格子詳細な量は書籍［Chapter 3 of Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: a Practical Guide, (MacMillian, 1968)］で見いだせる。Ｎ−４およびＨ−１形のフラクション原子配座は、表２および３に作表されている。

Ｎ−４形の結晶は８０℃で酢酸ブチル溶液から再結晶された。

Ｈ−１形の結晶をＰＥＧ４００：０.１Ｍ ＮａＨ₂ＰＯ₄水（４：１）の水溶液（ｐＨ＝７）から成長させた。

ＣＨＦ−２形の結晶をクロロホルム溶液から成長させた。

塩酸塩形の結晶Ｈ３.５−１は、ＨＣｌ水およびアルコール溶液から製造した。

塩酸塩形の結晶Ｈ４−１は、１.２当量のＨＣｌを含むエタノール溶液から製造した。

ＤＭＡ／Ｈ₂Ｏから実施例９の化合物の再結晶：粗生成物（５４ｇ）をＤＭＡ（３２５ ｍＬ）に溶かし、活性炭素（５.４ｇ）を加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌し、活性炭素をセライトパッドで濾過して除いた。生じた澄明な溶液を９５℃に加熱し、Ｈ₂Ｏ（３２５ ｍＬ）をわずかに濁った溶液っが得られるまでこの温度でゆっくり加えた。該混合物を室温までゆっくり冷やし、次いで４℃で３０分間冷やした。白色の結晶を吸引濾過して集め、ＤＭＡ／Ｈ₂Ｏ（１：／１比， ２×１００ ｍＬ）、次いでＨ₂Ｏ（３×３００ ｍＬ）で洗浄し、６０℃で真空乾燥し、実施例９の化合物を得た（４９.１ｇ，収率９１％）。

図１は、６−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イル］ニコチン酸のＮ−４結晶形の観察された、およびシミュレートされた粉末Ｘ線回折パターン（Ｔ＝２５℃でＣｕＫα λ＝１.５４１８Å）を示す。 図２は、６−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イル］ニコチン酸の一水和物結晶形（Ｈ−１）の観察された、およびシミュレートされた粉末Ｘ線回折パターン （Ｔ＝２５℃でＣｕＫα λ＝１.５４１８Å）を示す。 図３は、６−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イル］ニコチン酸のクロロホルム溶媒和結晶形（ＣＨＦ−２）の観察された、およびシミュレートされた粉末Ｘ線回折パターン（Ｔ＝−５０℃でＣｕＫα λ＝１.５４１８Å）を示す。 図４は、６−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イル］ニコチン酸のＨＣｌ塩の結晶性水和物形（Ｈ３．５−１）の観察された、およびシミュレートされた粉末Ｘ線回折パターン （Ｔ＝２５℃でＣｕＫα λ＝１.５４１８Å）を示す。 図５は、６−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イル］ニコチン酸の１／２ＨＣｌ塩の結晶形（Ｈ４−１）の観察された、およびシミュレートされた粉末Ｘ線回折パターン （Ｔ＝−５０℃でＣｕＫα λ＝１.５４１８Å）を示す。

Claims (35)

1. 式：
   

   

   の構造を有する化合物（ＩＩｄ）の結晶形、そのエナンチオマー、その医薬的に許容される塩または溶媒和物。
2. 本質的に単結晶形からなる、請求項１の結晶形。
3. 該結晶形が実質的に純粋な形状である、請求項１の結晶形。
4. Ｎ−４型を含む、請求項１の結晶形。
5. 本質的にＮ−４型からなる、請求項４の結晶形。
6. 該Ｎ−４型が実質的に純粋な形状である、請求項４の結晶形。
7. 結晶形が約＋２５℃の温度での、下表：
   

   

   に実質的に等しい単位格子パラメータによって特徴づけられる、請求項１の結晶形。
8. 約２５℃の温度において、１０.３、１３.１、２１.０、２２.０、２２.８、および２９.３からなる群から選択される２θ値（ＣｕＫα λ＝１.５４１８Å）の３つまたはそれ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる、請求項１の結晶形。
9. 約２２℃の温度において、１０.３、１３.１、２１.０、２２.０、２２.８、および２９.３からなる群から選択される２θ値（ＣｕＫα λ＝１.５４１８Å）の４つまたはそれ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる、請求項８の結晶形。
10. 実質的に表２に記載される原子座標の分画によって特徴づけられる、請求項１の結晶形。
11. 式：
    

    

    の化合物の一水和物の結晶形。
12. Ｈ−１型を含む請求項１１の結晶形。
13. 本質的にＨ−１型からなる請求項１２の結晶形。
14. 該Ｈ−１型が実質的に純粋な形状である、請求項１２の結晶形。
15. 結晶形が約＋２５℃の温度での、下表：
    

    

    に実質的に等しい単位格子パラメータによって特徴づけられる、請求項１１の結晶形。
16. 約２５℃の温度において、５.３４、９.４５、１１.１、１２.８、１５.５、２３.５、および２５.０からなる群から選択される２θ値（ＣｕＫα λ＝１.５４１８Å）の３つまたはそれ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる、請求項１１の結晶形。
17. 約２２℃の温度において、５.３４、９.４５、１１.１、１２.８、１５.５、２３.５、および２５.０からなる群から選択される２θ値（ＣｕＫα λ＝１.５４１８Å）の４つまたはそれ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる、請求項１６の結晶形。
18. 実質的に表３に記載される原子座標の分画によって特徴づけられる、請求項１１の結晶形。
19. 請求項１または１１の少なくとも一つの化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
20. 請求項１または１１の化合物の治療上の有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における炎症性疾患または免疫疾患の治療方法。
21. 炎症性疾患または免疫疾患が、急性または慢性移植片対宿主反応、急性または慢性移植片拒絶反応、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、糖尿病、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、ショック、強直性脊椎炎、胃炎、結膜炎、膵炎、多臓器障害症候群、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、再灌流傷害、急性糸球体腎炎、血管炎、熱傷、壊死性腸炎、顆粒球輸血関連症候群、シェーグレン症候群、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、じんま疹、強皮症、乾癬、喘息、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素中毒、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、器官組織自己免疫疾患、自己免疫性甲状腺炎、ぶどう膜炎、全身性エリテマトーデス、アジソン病、多腺性自己免疫疾患、およびグレーブス病から選択される、請求項２０の方法。
22. 炎症性疾患または免疫疾患が、急性または慢性移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、変形性関節症、糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、乾癬、および慢性閉塞性肺疾患から選択される、請求項２１の方法。
23. 式：
    

    

    ［式中、
    ＬおよびＫは独立して、ＯまたはＳであり；
    ＺはＮまたはＣＲ_4bであり；
    Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
    Ｇは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ₁、Ｃ_1-3アルキレン、Ｃ_1-3置換アルキレン、二価アルコキシ、チオアルキル、アミノアルキル、スルホニル、スルホンアミジル、アシル、またはアルコキシカルボニルであり；
    Ａ₁は、結合、Ｃ_1-2アルキレン、またはＣ_2-3アルケニレンであり；
    Ａ₂は、結合、Ｃ_1-3アルキレン、Ｃ_2-3アルケニレン、−Ｃ_1-4アルキレン−ＮＲ₁₆−、−Ｃ_1-4アルキレン−ＮＲ₁₆Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ_1-4アルキレン−Ｓ−、−Ｃ_1-4アルキレン−ＳＯ₂−、またはＣ_1-4アルキレン−Ｏ−であり、その中でＡ₂アルキレン基は分枝鎖または直鎖であり、適宜置換アルキレンであり；
    Ｑは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₆−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ₁₆−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＲ₁₆−、−ＣＯ₂−、または−ＮＲ₁₆ＣＯ₂−であり；
    Ｒ₁は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；
    Ｒ₂は、水素、アルキル、置換アルキル、−ＯＲ₁₂、−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₂、−ＣＯ₂Ｒ₁₂、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、−ＮＲ₁₂Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₃、−ＮＲ₁₂Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₁₃、−Ｓ（Ｏ）_pＲ_13a、−ＮＲ₁₂ＳＯ₂Ｒ_13a、−ＳＯ₂ＮＲ₁₂Ｒ₁₃、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ_4a、Ｒ_4b、およびＲ_4cは独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ニトロ、シアノ、−ＳＲ₁₄、−ＯＲ₁₄、−ＮＲ₁₄Ｒ₁₅、−ＮＲ₁₄Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₅、−ＣＯ₂Ｒ₁₄、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₄、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₄Ｒ₁₅、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、および／または置換ヘテロアリールであり；
    Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、およびＲ₁₅は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであるか；あるいは（ｉｉ）Ｒ₁₂がＲ₁₃と一緒になって、および／またはＲ₁₄がＲ₁₅と一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環を形成し；
    Ｒ_13aは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり；
    Ｒ₁₆は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであるが、但し、Ａ₁、Ｑ、およびＡ₂が各々結合である場合、Ｒ₁₆は水素ではなく；
    Ｒ’は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり；および
    ｐは１または２である］
    の置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）の製造方法であって、
    式：
    

    

    ［式中、記号は上記と同義］
    のアルケン化合物（ＩＩＩ）を
    ｉ）メチレン前駆体化合物および
    ｉｉ）式：
    

    

    ［式中、記号は上記と同義］
    のＮ−置換グリシン化合物（ＩＶ）
    と接触させて、置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を得ることを特徴とする方法。
24. メチレン前駆体化合物が、ホルムアルデヒド、ヘキサメチレントリアミン、ジメトキシメタン、トリオキサン、パラホルムアルデヒド、またはそれらの混合物である、請求項２３の方法。
25. アルケン化合物（ＩＩＩ）、メチレン前駆体化合物が、少なくとも１つの極性溶媒の存在下、式（ＩＶ）のＮ置換グリシン化合物と接触することを特徴とする、請求項２３の方法。
26. 該極性溶媒が、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物である、請求項２５の方法。
27. 少なくとも１つの極性溶媒および少なくとも１つの非極性溶媒を含む反応混合液中実施される、請求項２３の方法。
28. スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）を分割して、少なくとも１つの分割したエナンチオマーを提供する工程を更に含む、請求項２３の方法。
29. 置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）を分割して、式：
    

    

    の構造の分割したエナンチオマー、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を得る、請求項２８の方法。
30. ＺがＣＲ_4bであり；
    ＫがＯであり；および
    ＬがＯである、請求項２３の方法。
31. Ｇが、結合、Ｃ_1-3アルキレン、またはＣ_1-3置換アルキレンであり；
    Ａｒが、アリールまたは置換アリールであり；および
    Ｒ₂が、アルキルまたは置換アルキルである、請求項３０の方法。
32. Ａ₁が結合またはＣ_1-2アルキレンであり；
    Ａ₂が結合であり；
    Ｑが、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₆−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ₁₆−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＲ₁₆−、−ＣＯ₂−、または−ＮＲ₁₆ＣＯ₂−であり；および
    Ｒ₁₆が、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである、請求項３１の方法。
33. Ｒ₁₆が、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである、請求項３２の方法。
34. 置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）が、式：
    

    

    の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項３３の方法。
35. 置換スピロ−ヒダントイン化合物（Ｉ）が、式：
    

    

    の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項３３の方法。

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