JP4949582B2 - 新規アミノチアゾール誘導体、それらの製造およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、新規な分岐アミノチアゾール誘導体、それらの製造法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。これらの新規チアゾール誘導体は、ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）に対するアンタゴニスト活性を有し、従って医薬組成物用の活性成分を構成しうる。
副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）は、ペプチドであり、４１アミノ酸の配列が１９８１年にＷ．Ｖａｌｅら（Science, 1981, 213, 1394-1397）により特性化されたペプチドである。ＣＲＦは、視床下部−脳下垂体−副腎軸（副腎皮質刺激ホルモン：ＡＣＴＨの放出）およびその病理を調節すること、ならびにそこから生じる鬱症候群のに関連する主要な内因性因子である。ＣＲＦはまた、β−エンドルフィン、β−リポトロピンおよびコルチコステロンの分泌を引き起こす。ＣＲＦは、従って、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）およびより一般的には、プロピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）から誘導されるペプチドの分泌の生理学的な調節因子である。視床下部におけるその所在のほかに、ＣＲＦはまた、中枢神経系ならびに腎上体および睾丸のような外部神経単位の組織中においても広く分布している。ＣＲＦの存在はまた、炎症性過程のうちにおいても示される。
【０００２】
多数の動物実験により、ＣＲＦの中枢性の投与により、一般に行動の変化：例えば、新奇恐怖症、性的感受性の減少、食物消費の減少およびラットでの遅延波睡眠の減少のような様々な不安生成効果を生じることが示されている。ＣＲＦの脳室内注射はまた、動物の不安状態にしばしば関連する青班のノルアドレナリン作用の神経単位の興奮状態を増加させる。ラットにおいて、ＣＲＦまたは類似のペプチド（例えばウロコルチン（urocortine）またはサウバジン（sauvagine））の中枢投与または末梢投与は、意識の向上および周囲に対する感情的反応性のような中枢神経系効果に加えて、胃排液、酸刺激、腸通過および糞便排出における緩和ならびに緊張効果を誘導する。ＣＲＦはまた、第１に前炎症役割としてある動物モデルで、第２に炎症後の血管透過性を増大させることにより誘導される効果の阻害剤として、炎症応答の複雑な調節に関与している。
【０００３】
ペプチドアンタゴニスト、アルファ−ヘリックスのＣＲＦ（９−４１）（α−ＣＲＦ）または特定の抗体の使用により（Rivier Jら、Science, 1984, 224, 889-891）、これら効果の全てにおけるこのペプチドの役割が確認された。これらの実験によりまた、生理的、心理的および免疫的ストレスの間に観察される複雑な反応の調整における、神経内分泌および内臓の両方、ならびに行動状態でのヒトでのＣＲＦの重要な役割も確認された（Morley J.E.ら, Endocrine Review, 1987, 8, 3, 256-287; Smith M.A.ら, Horm. Res., 1989, 31, 66-71）。加えて、臨床データは、ストレス状態から生じる多くの障害において、ＣＲＦの効果的関連に賛成して立証している（Gulley L.R. ら、J. Clin. Psychiatry, 1993, 54, 1, (suppl.), 16-19）、例えば：
− ヒトにおけるＣＲＦ試験の存在（ｉ．ｖ．投与）により、抑鬱性患者におけるＡＣＴＨ反応の変化を示すことが可能である（Breier A.ら, Am. J. Psychiatry, 1987, 144, 1419-1425）、
− ある病理における内因性ＣＲＦの過分泌の発見、例えば、アルツハイマー病のような痴呆で弱められるか罹患した投薬していない患者の頭脊柱流体におけるＣＲＦの高められたレベル（Nemeroff C.B.ら, Science, 1984, 226, 4680, 1342-1343; Regul. Pept., 1989, 25, 123-130）、または自殺犠牲者の皮質におけるＣＲＦ受容体の低下した密度（Nemeroff C.B.ら, Arch. Gen. Psychiatry, 1988, 45, 577-579）、
− ＣＲＦ−依存神経単位の機能不全は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチングトン舞踏病および筋萎縮性側索硬化症のような重篤な病理を暗示する（De Souza E.B., Hospital Practice, 1988, 23, 59）。
【０００４】
多くの動物種におけるＣＲＦの中枢性投与は、ストレス状態下にあるヒトで得られるものと類似の行動効果を生じる。それらが何回も繰り返されると、これら効果は、疲労、高血圧症、心臓および緊張障害、胃廃液または糞便排出の緩和（大腸炎、過敏性腸）、酸分泌の緩和、高血糖症、遅延成長、無食欲症、新奇恐怖症、偏頭痛、生殖障害、免疫抑制（炎症過程、多重感染および癌腫）および様々な神経精神障害（うつ病、無食欲症、神経質（nervosa）および不安）のような様々な病理を生じうる。
【０００５】
参照ペプチドアンタゴニスト、α-ＣＲＦ、の脳室内注入により、外因性ＣＲＦ投与または、それ自体で内因性ＣＲＦのレベルの増加を誘導することができるストレス-誘導剤の使用（遠慮、騒音、感電、エタノール禁断症状または手術のいずれか）のいずれかにより得られる効果を防げる。これらの結果は、ＣＲＦに構造的に類似で、α-ＣＲＦに関して作用の遅延された持続時間を有する多くのアンタゴニストペプチド分子の研究により確認されている（Rivier J.ら, J. Med. Chem., 1993, 36, 2851-2859; Menzaghi F. ら, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 269, 2, 564-572; Hernandez J.F. ら, J. Med. Chem., 1993, 36, 2860-2867）。
【０００６】
そのようなＣＲＦ−アンタゴニストペプチド化合物が、例えば、米国特許第５１０９１１１号、第５１３２１１１号および第５２４５００９号に、ならびに特許出願第ＷＯ９２／２２５７６号および第ＷＯ９６／１９４９９号に記述されている。
加えて、三環式抗うつ薬が、ＣＲＦのレベルならびに脳中のＣＲＦ受容体の数を調節することができることが予備的研究により示されている(Grigoriadis D.E. ら, Neuropsychopharmacology, 1989, 2, 53-60)。同様に、これら物質の作用メカニズムは完全には解明されていないが、ベンゾジアゼピン抗不安薬は、ＣＲＦの効果を逆転させることができる(Britton K.T.ら, Psychopharmacology, 1988, 94, 306)。これらの結果により、もし必要であれば、ＣＲＦ受容体用の非ペプチドアンタゴニスト分子に対する増大する必要性が増強される。
【０００７】
また、慢性的なストレスの状態、すなわち免疫減退、生殖力障害および糖尿病の進行の３つの可能性のある結果を指すことも重要である。
ＣＲＦは、多くの種の下垂体内および脳内（マウス、ラットおよびヒト）において、ならびに心臓内、骨格筋（ラットおよびマウス）内において、ならびに子宮筋層および妊娠中の胎盤内において特徴とする、特異的な膜受容体と相互作用することにより、そのような効果を発揮する。
【０００８】
多数の２−アミノチアゾール誘導体が既に知られている。欧州特許出願第ＥＰ４６２２６４号には、２−アミノチアゾール誘導体が記述されており、それは２位に、アミン誘導体を含む少なくとも１つのヘテロ原子をそれぞれ含有する２つの置換基を含む三級アミンである。これらの化合物は血小板活性因子アンタゴニスト（ＰＡＦ−エーサー（acether））であり、喘息、あるアレルギー性もしくは炎症性状態、心血管疾患、高血圧症および種々の腎臓の病理の治療におけるそれらの適用、または代わりに、避妊剤として見出されている。
【０００９】
特許出願第ＧＢ２０２２２８５号には、免疫応答に関して調節活性と抗炎症性とを有する化合物が記述されている。これらは、２位が２級アミン基で置換されたチアゾール誘導体である。
ある２−アシルアミノチアゾール誘導体が、特許出願第ＥＰ４３２０４０号に記述されている。これら化合物は、コレシストキニンおよびガストリンのアンタゴニストである。
抗炎症性を有する２−アミノ−４，５−ジフェニルチアゾール誘導体も知られている（特許出願第ＪＰ−０１７５４７５）。
２，２−ジアリールクロメノチアゾール誘導体の製造用の合成中間体として有用な、２−アミノ−４−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール誘導体も知られている（特許出願第ＥＰ２０５０６９号）。
【００１０】
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）チアゾール誘導体も、J. Chem. Soc. Perkin, Trans. 1, 1984, 2, 147-153およびJ. Chem. Soc. Perkin, Trans. 1, 1983, 2, 341-347に記述されている。
特許出願第ＷＯ９４／０１４２３号には、２−アミノチアゾール誘導体が記述されている。これらの化合物は、殺虫剤として用いられる；それらはヘテロ環の５位に置換基を有さない。
同様に、特許出願第ＷＯ９６／１６６５０号には、２−アミノチアゾールから誘導された化合物が記述されている。これらの化合物は、抗生物質として用いられる。
特許出願第ＥＰ２８３３９０号には、他のチアゾール誘導体の中で、２位のアミンが、分岐していないピリジルアルキル基で置換されている２−（Ｎ−アルキル−Ｎ−ピリジルアルキルアミノ）チアゾール誘導体が記述されている。
これらの化合物は特に、中枢性コリン作動性伝達に刺激活性を有している。従って、それらはムスカリン性受容体アンタゴニストとして用いられることができ、記憶障害および老年の痴呆の治療においてそれらの適用を見出している。
【００１１】
２位のアミンが分岐アルキルまたはアラルキル置換基を有する３級アミンである２−アミノチアゾール誘導体は、ＣＲＦ受容体に親和性を有するとして第ＥＰ５７６３５０号および第ＥＰ６５９７４７号に記述されている。これらの化合物のいずれも、チアゾール核の２位に３級アミンの置換基として、置換フェニルを有していない。
米国特許第ＵＳ５０６３２４５号には、試験管内で、１ミクロモルの領域の濃度でＣＲＦのその特異的受容体への結合の置換が起こるような、ＣＲＦアンタゴニストが記述されている。非ペプチド分子に関する多数の特許出願、例えば特許出願ＷＯ９４／１３６４３号、ＷＯ９４／１３６４４号、ＷＯ９４／１３６６１号、ＷＯ９４／１３６７６号、ＷＯ９４／１３６７７号、ＷＯ９４／１０３３３号、ＷＯ９５／００６４０号、ＷＯ９５／１０５０６号、ＷＯ９５／１３３７２号、ＷＯ９５／３３７２７号、ＷＯ９５／３３７５０号、ＷＯ９５／３４５６３号、ＥＰ６９１１２８号またはＥＰ７２９７５８号が、その後発行されている。
【００１２】
本発明に従い、本発明の主題である、ある分岐アミノチアゾール誘導体は、ＣＲＦ受容体に対し優れた親和性を有することがここに見出された。さらに、所定のそれらの構造は、これらの分子が治療で通常用いられる溶媒または溶液中で、良好な分散性および／または溶解性を有し、それにより薬理学的活性となり、また経口および非経口医薬剤型の製造が容易になる。
【００１３】
このことは、本発明の化合物が類似構造の化合物よりも生体内でより活性であり、特に、視床下部−脳下垂体−副腎軸におけるＣＲＦにより誘導される応答をより著しく阻害することにより、驚くべきことであり予期されなかった。
【００１４】
本発明の１の主題は、ラセミ体の形態または純粋な鏡像異性体の形態の、式：
【化５】
［式中、
【００１５】
− Ｒ₁およびＲ₂は、同一または異なっていてもよく、互いに独立して、ハロゲン原子；ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル；アラルキル［式中、アリール部分は（Ｃ₆〜Ｃ₈）であり、アルキル部分は（Ｃ₁〜Ｃ₄）である］；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルコキシ；トリフルオロメチル基；ニトロ基；ニトリル基；基−ＳＲ［式中、Ｒは、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキルまたはアラルキル［ここで、アリール部分は（Ｃ₆〜Ｃ₈）であり、アルキル部分は（Ｃ₁〜Ｃ₄）である］を意味する］；基−Ｓ−ＣＯ−Ｒ［式中、Ｒは（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキルまたはアラルキル基［ここで、アリール部分は（Ｃ₆〜Ｃ₈）であり、アルキル部分は（Ｃ₁〜Ｃ₄）である］を意味する］；基−ＣＯＯＲａ［式中、Ｒａは水素または（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキルを意味する］；基−ＣＯＮＲａＲｂ［ＲａおよびＲｂはＲａについて上記したとおりである］；基−ＮＲａＲｂ［ＲａおよびＲｂはＲａについて上記したとおりである］；基−ＣＯＮＲｃＲｄまたは−ＮＲｃＲｄ［式中、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒に、５〜７員のヘテロ環を構成する］；または基−ＮＨＣＯ−ＮＲａＲｂ［ＲａおよびＲｂはＲａについて上記したとおりである］；を意味し、
【００１６】
− Ｒ₃は、水素を意味するか、またはＲ₁およびＲ₂について上記したとおりであり；
− または代わりにＲ₂はＲ₃と共に、後者がフェニルの５位を置換するとき、基−Ｘ−ＣＨ₂−Ｘ−［式中、Ｘは独立してＣＨ₂または酸素もしくは硫黄原子を意味する］を意味し；
− Ｒ₄は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル；ヒドロキシメチル基；ホルミル基；ハロゲン原子；または（Ｃ₃〜Ｃ₅）シクロアルキル基；を意味し、
【００１７】
− Ｒ₅は、３〜６の炭素原子のアルケニル；３〜６の炭素原子のアルキニル；シアノ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ；を意味し、
− Ｒ₆は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル；（Ｃ₃〜Ｃ₅）シクロアルキル；（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルチオ（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホキシ（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホジオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル；を意味し、
【００１８】
− Ｒ₇は、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル、フェニルの隣接する２つの炭素原子上で−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−基、−ＣＦ₃、−ＮＯ₂もしくは−ＣＮ、基−ＣＯＯＲ₈もしくは−ＣＯＮＲ₈Ｒ₉または基−ＣＨ₂ＯＲ₈［式中、Ｒ₈およびＲ₉は（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを意味する］、ＯＲ₁₀［ここで、Ｒ₁₀は（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキルを意味する］で３、４もしくは５位でモノ、ジもしくはトリ置換されたフェニルまたは非置換のフェニルを意味するか；または代わりにＲ₇は、ピリジル、チオフェン、ピラゾリル、イミダゾリル、（Ｃ₃〜Ｃ₅）シクロアルキルまたは（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を意味する］
の化合物、それらの付加塩、それらの水和物および／または溶媒和物である。
【００１９】
本明細書中、アルキル基およびアルコキシ基は直鎖状または分岐状である。
用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。Ｒ₇について定義したヘテロ環は、フェニル上のものと同じ置換基で任意に置換されてもよい。
【００２０】
別の観点に従えば、本発明は、ラセミ体の形態または純粋な鏡像異性体の形態の、式（Ｉ）
［式中：
− Ｒ₁およびＲ₂は、同一または異なっていてもよく、互いに独立してハロゲン原子；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルコキシ；を意味し、
− Ｒ₃は水素を意味し、またはＲ₁およびＲ₂について上記したとおりであり；
− Ｒ₄は、（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル基を意味し；
− Ｒ₅は、３〜６の炭素原子のアルケニル；３〜６の炭素原子のアルキニル；を意味し、
【００２１】
− Ｒ₆は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル；（Ｃ₃〜Ｃ₅）シクロアルキル；（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；を意味し、
− Ｒ₇は、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル基、基−ＣＨ₂ＯＲ₈［ここで、Ｒ₈は（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを意味する］で３もしくは４位で、または−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−基で３、４位で、モノもしくはジ置換されたフェニルまたは非置換のフェニルを意味するか；または代わりにＲ₇は、（Ｃ₃〜Ｃ₅）シクロアルキル基を意味する］の化合物、その付加塩、その水和物および／またはその溶媒和物に関する。
【００２２】
別の観点に従えば、本発明の主題は、ラセミ体の形態または純粋な鏡像異性体の形態の、式：
【化６】
［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は（Ｉ）について定義したとおりである］の化合物ならびにその付加塩、その水和物および／またはその溶媒和物である。
【００２３】
これらの化合物の中で、ラセミ体の形態または純粋な鏡像異性体の形態の式（Ｉ．２）：
【化７】
［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₆およびＲ₇は（Ｉ）について定義したとおりである］の化合物ならびにその付加塩、その水和物および／またはその溶媒和物がより好ましいものである。
【００２４】
本発明はまた、ラセミ体の形態または純粋な鏡像異性体の形態の式（Ｉ）、（Ｉ．１）および（Ｉ．２）［式中、Ｒ₃がフェニルの５位にある］の化合物、ならびにその付加塩、その水和物および／またはその溶媒和物にも関する。
【００２５】
別の観点に従えば、本発明は、
− ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｒ）−（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メトキシエチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例３１）
− ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−フェニルブチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例３３）
− ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−フェニルエチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例３４）
− ［４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−フェニルエチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例３５）
− ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例３６）
【００２６】
− ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−フェニルペンチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例３７）
− ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｒ）−（２−メトキシ−１−（４−メトキシメチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例４０）
− ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（４−メトキシメチルフェニル）ペンチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例４２）
− ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例４５）
− ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（シクロプロピルフェニルメチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例４７）
【００２７】
− ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ペンチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例４９）
− ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例５０）
− ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（４−フルオロフェニル）ブチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例５１）
− ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（３−フルオロ−４−メトキシメチルフェニル）ブチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例５２）
− ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（４−クロロフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例５３）
【００２８】
− ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例５４）
− ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例５５）
− ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（４−ブロモフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例５６）
− ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例５７）
− ［４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例５８）
【００２９】
− ［４−（２，４−ジメトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例５９）
− ［４−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例６０）
− ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例６１）
ならびに対応する塩基、他の付加酸および溶媒和物および／または水和物から選択される化合物に関する。
【００３０】
遊離の形態の本発明の化合物は、通常弱い塩基性を有する。しかし、置換基の性質に依り、そのうち幾つかは酸性を示すかもしれない。
医薬的に許容される酸または塩基（これが可能であるとき）との式（Ｉ）の化合物の塩は好ましい塩であるが、式（Ｉ）の化合物を単離できるようにするためのもの、特に精製または純粋な異性体を得るためのものはまた、本発明の主題を形成する。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物への付加塩の製造のための医薬的に許容される酸の中で、塩酸、臭化水素酸、リン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、硫酸、アスコルビン酸、酒石酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルカル酸、コハク酸、スルホン酸 およびヒドロキシプロパンスルホン酸が挙げられる。
これら化合物が酸性を有するとき式（Ｉ）の化合物への付加塩の製造のための医薬的に許容される塩基の中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化アンモニウムが挙げられる。
【００３２】
本発明による化合物およびそれらを製造するのに有用な中間体は、当該分野の当業者によく知られた方法、特に、ＥＰ５７６３５０号およびＥＰ６５９７４７号に従い製造される。
以下の反応スキームは、化合物（Ｉ）を合成する製造法の一つを説明するものである。
【００３３】
【化８】
【００３４】
別の観点に従えば、本発明の主題は、式（ＩＩＩ）：
【化９】
［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは臭素または塩素を意味する］
のアルファ−ハロ誘導体、好ましくはアルファ−ブロモまたはアルファ−クロロ誘導体を、式：
【００３５】
【化１０】
［式中、Ｒ₆およびＲ₇は、（Ｉ）について定義したとおりである］
のチオ尿素と反応させ、式（ＩＩ）：
【００３６】
【化１１】
［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆およびＲ₇は、（Ｉ）について定義したとおりである］
の化合物を生じ、その後、それをアルキル化反応に付して化合物（Ｉ）を生じることを特徴とする式（Ｉ）の化合物を製造する方法でもある。
【００３７】
上記方法において用いられるアルキル化反応は、塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、例えば、ハロゲン化アルケニルまたはハロゲン化アルキニルのような適当なアルキル化剤の作用により、当該分野の当業者に知られた通常の条件下で行われる。
【００３８】
式（ＩＩＩ）の誘導体は、式：
【化１２】
【００３９】
［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は（Ｉ）について定義したとおりである］の相当する非ハロゲン化ケトンから、（ｉ）酢酸、四塩化炭素もしくはジエチルエーテルのような適当な有機溶媒中、臭素の作用により、または（ｉｉ） Bull. Chem. Soc. Japan, 1987, 60, 1159-1160 および 2667-2668に記述の方法に従い、４級アンモニウムトリブロマイドの作用により、または（ｉｉｉ） J. Org. Chem. 1964, 29, 3451-3461に従いクロロホルムおよび酢酸エチルの混合物のような有機溶媒中、臭化銅（ＩＩ）の作用のいずれかにより、得ることができる。変法として、式（ＩＩＩ）の化合物は、フリーデル−クラフツ反応により、式：
【００４０】
【化１３】
［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、（Ｉ）について定義したとおりである］
の置換ベンゼンへの２−ブロモプロピオニルブロマイドの作用により得ることができる
【００４１】
上述のケトンは、通常公知の製品であるか、または市販の製品である。これらの化合物は、ルイス酸存在下に、当該分野の当業者によく知られた方法に従い、フリーデル−クラフツ反応により製造することができる。
チオ尿素誘導体（ＩＶ）は、保護されたチオ尿素誘導体（Ｖ）：
【化１４】
［式中、Ｐｒｏｔは、保護基、例えばベンゾイルまたはピバロイルを意味し、Ｒ₆およびＲ₇は、（Ｉ）について先に定義したとおりである］
から、室温〜反応混合物の還流点の範囲の温度で、好ましくはアンモニア水、水酸化ナトリウムまたはヒドラジンを用いる塩基処理により、または好ましくは塩酸を用いる酸処理を用いるかいずれかにより、得られる。
【００４２】
式（Ｖ）の化合物は、公知の方法に従い、イソチシアネート、例えばベンゾイルイソチオシアネートまたはピバロイルイソチオシアネートを、式（ＶＩ）：
Ｈ₂Ｎ−ＣＨＲ₆Ｒ₇ （ＶＩ）
［式中、Ｒ₆およびＲ₇は、（Ｉ）について定義したとおりである］
の相当するアミンと反応させることにより製造される。
【００４３】
光学活性なアミノチアゾール、すなわち純粋な鏡像異性体の形態の生成物の製造は、光学活性な１級アミンで出発して、上述のものと同一な方法により、以下のスキーム２に従い行われる。
【化１５】
【００４４】
上記式（Ｉ）の化合物はまた、１以上の水素または炭素原子が、それらの放射性同位体、 例えばトリチウムもしくは炭素-14で置き換えられたものも含む。そのような放射性同位元素などを用いて区別された化合物は、研究、代謝もしくは薬物動態学研究において、または代わりに受容体リガンドとして生化学アッセイにおいて有用である。
【００４５】
本発明の化合物は、生化学および薬理学的研究がなされている。それらは、非常に有利な薬理学的性質を示している。E.B. De Souzaにより記述された方法(J. Neurosci., 1987, 7, 1, 88-100)によれば、本発明の化合物は、10μM未満の濃度で、ＣＲＦまたは関連するヨード化されたペプチド（ウロテンシン（urotensine）、サウバジン（sauvagine））、例えば ¹²⁵I-チロシンＣＲＦの結合を、脳膜または組織中の細胞上に存在する受容体に置き換える。
【００４６】
本発明の化合物のアンタゴニスト活性は、ＣＲＦと関連するある活性を阻害するそれらの能力として示された。特に、式（Ｉ）の化合物は、ＣＲＦにより誘導される副腎皮質刺激性ホルモン（ＡＣＴＨ）の分泌を阻害することができる。ＣＲＦにより誘導されるＡＣＴＨの分泌に関する研究は、C. Rivierら, Endocrinology, 1982, 110 (1), 272-278を適応させた方法に従い、意識のあるラットに生体内で、行われた。
ＣＲＦは、視床下部−脳下垂体−副腎軸の活性を調整するニューロペプチドである。この因子は、ストレス関連性行動および内分泌応答の原因である。
【００４７】
特に、ＣＲＦが、行動およびまた、自律神経系のある機能を調節することができることが示されている(G.F. Koob, F.E. Bloom, Fed. Proc., 1985, 44, 259; M.R. Brown, L.A. Fisher, Fed. Proc., 1985, 44, 243)。より詳細には、ＣＲＦは、コルチコトロピン(ACTH)、β-エンドルフィンおよびプロ-オピオメラノコルチン（opiomelanocortin）から誘導される他のペプチドの分泌を誘導する(A. Taziら, Regul. Peptides, 1987, 18, 37; M.R. Brownら, Regul. Peptides, 1986, 16, 321; C.L. Williamsら, Am. J. Physiol., 1987, G 582, 253)。
【００４８】
本発明の化合物は従って、これらの内因性物質の分泌を調節するのに有用であろう。それらは、ストレス（行動、感情状態、胃腸管および心臓の血管障害、免疫系の障害）への応答を減少させるための医薬品の活性成分として、より一般的には、例えば精神医学障害、不安、うつ病、無食欲症、神経質、てんかん、性的活動障害および生殖力障害、アルツハイマー病等のようなＣＲＦに影響を与える病理において、より特別にそれらの適用を見出している。
【００４９】
本発明の化合物は非常に安定であり、従って医薬製品の活性成分を形成するのに特に適している。
本発明はまた、任意に１またはそれ以上の不活性で適当な賦形剤と組合せて、活性成分として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の一つを含む医薬組成物に拡張する。
各単位投与量において、式（Ｉ）の活性成分は、考えられた１日あたりの用量に適する量で存在する。各単位投与量は、考えられた投与量および投与のタイプ、単位投与量が０．５ｍｇ〜８００ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜２００ｍｇの活性成分を含有するような、例えば錠剤、ゲルカプセル剤等、サシェット、アンプル、シロップ剤等、滴剤、経皮または粘膜吸収パッチに従い、適当に調節される。
【００５０】
本発明に従った化合物はまた、所望な治療に有用な別の活性成分、例えば、抗不安薬、抗うつ薬または抗拒食症薬と組み合わせて用いることもできる。
式（Ｉ）の化合物は、比較的に非毒性である；それらの毒性は、上記障害および疾患の治療のための医薬製品としてそれらの使用と両立できる。
式（Ｉ）の化合物は、上記疾患の治療のために、ヒトを含む哺乳動物への投与のための医薬組成物に処方することができる。
【００５１】
そのようにして得た医薬組成物は、例えば、注射可能もしくは飲用可能な水剤、糖衣錠剤、錠剤またはゲルカプセル剤のような様々な形態であるのが有利である。活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその塩の一つを含む医薬組成物は、ストレス関連性状態の予防的または治療的な治療に特に有用であり、より一般的には、例えば：クッシング症候群、うつ病のような神経精神障害、不安、パニック、肥満（obessive）強迫障害、気分障害、心的外傷後ストレス、行動障害、攻撃性、無食欲症、大食症、高血糖症、早産、危険にさらされる（at-risk）妊娠、遅延成長、睡眠障害、てんかんならびにすべてのタイプのうつ病；アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチングトン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；血管、心臓および大脳障害；性的活動障害および生殖力障害；免疫減退、免疫抑制、炎症過程、多重感染、リウマチ様関節炎、骨関節症、ブドウ膜炎、乾癬および糖尿病；癌腫；胃腸管の機能障害およびそこから生じる炎症（過敏性腸および炎症性腸、下痢）；苦痛知覚障害、睡眠障害と関連していてもいなくてもよい繊維筋痛、疲労または偏頭痛；（アルコール）依存性および薬物の禁断症状に関連する症状のようないずれのＣＲＦに影響を与える病理の治療において有用である。
【００５２】
投与量は、患者の年齢、体重および健康状態、病気の性質および重篤さならびに投与ルートの関数として広く変化することができる。この投与量は、約０．５ｍｇ〜８００ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜２００ｍｇの１以上の用量の１日あたりの投与からなる。
経口、舌下、皮下、筋内、静脈、経皮、粘膜吸収、局所もしくは直腸投与用の本発明の医薬組成物において、活性成分は、通常の医薬支持体との混合物として、動物およびヒトに投与の単位形態で投与することができる。投与の適当な単位形態は、錠剤、ゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口水剤または懸濁剤のような経口ルート形態、舌下および口腔粘膜投与形態、皮下、筋内、静脈、鼻腔内または眼内投与形態および直腸投与形態を含む。
【００５３】
固体組成物を錠剤の形態で製造するとき、主な活性成分は、ゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等のような医薬ビヒクルと混合される。錠剤は、白糖もしくは他の適当な材料で被覆されるか、または代わりに持続もしくは遅延された活性を有し、活性成分の所定量を連続的に遊離させるように処理することができる。
ゲルカプセル剤としての製品は、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟または硬ゲルカプセル中に注入することにより得られる。
【００５４】
シロップ剤またはエリキシル剤型中の製品は、甘味料、好ましくは無カロリーの甘味料、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベンならびに矯味剤および適当な着色料と共に、活性成分を含有することができる。
水分散可能な散剤または顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、またはポリビニルピロリドンのような懸濁剤ならびに甘味料もしくは矯味剤との混合物として、活性成分を含有することができる。
【００５５】
直腸投与に関し、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールのような直腸温度で融解する結合剤で調製された坐剤が使用される。
薬理学的に両立できる分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールもしくはブチレングリコールを含有する水性懸濁剤、等張塩溶液または滅菌、注射可能水剤は、非経口、鼻腔内または眼内投与で用いられる。
【００５６】
粘膜吸収投与には、活性成分は、胆汁酸塩、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ペクチン、デンプン、ゼラチン、カゼイン、アクリル酸、アクリル酸エステルおよびそのコポリマー、ビニルポリマーもしくはコポリマー、ビニルアルコール、アルコキシポリマー、ポリエチレンオキシドポリマー、ポリエーテルまたはその混合物のような親水性ポリマーのようなプロモーターの存在下に製剤化することができる。
【００５７】
活性成分は、任意に１以上の支持体または添加剤と共にマイクロカプセル剤の形態に製剤化することもできる。
活性成分は、シクロデキストリン、例えばα−、β−もしくはγ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはメチル−β−シクロデキストリンとの錯体の形態であってもよい。
【００５８】
以下の実施例は、本発明を説明するものであって、限定するものではない。
本発明の化合物を得るための種々の中間体を合成する方法は製造例に記述している。これらの中間体は、当該分野の当業者によく知られた方法に従い全て得られる。
融点はＭｉｃｒｏ−Ｋｏｆｌｅｒ技術に従い測定し、セ氏で表した。
【００５９】
プロトン核磁気共鳴（¹Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、２００ＭＨｚまたは３００ＭＨｚで、明記のない限りＣＤＣｌ₃中で得た。化学シフトはｐ．ｐ．ｍ．で表し、カップリング定数はヘルツで表した。
鏡像異性体過剰率（ｅｅ）は、キラル相ＨＰＬＣクロマトグラフィーまたは臨界超過の流体キラル（ＳＦＣ）クロマトグラフィーのいずれかにより得られるクロマトグラムから求められる。
光学活性な生成物の施光度は、それらの［α］^t°_D（１００ｍｌあたりのグラムで表された、分析された溶液の濃度ｃ）で表される。
【００６０】
以下で用いる略語は、以下のとおりである：ｓ＝シングレット；ｍ＝マルチプレット；ｄ＝ダブレット；ｔ＝トリプレット；ｑ＝カルテット。
本発明の化合物は、理論値に従う元素分析を与える。
表３および５に記述の本発明の化合物は、それらの構造に従うＮＭＲスペクトルも与える。
【００６１】
式（ＩＩＩ）のα−ブロモケトンの製造例
・２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）プロパン−１−オン 化合物ＩＩＩ．１
１５０ｍｌのジクロロメタン中４６ｇ（２８０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−メトキシトルエンの溶液を、０℃で攪拌し、２９．４ｇ（２８０ｍｍｏｌ）の２−ブロモプロピオニルブロマイドを添加した。３９．２ｇ（２９４ｍｍｏｌ）の三塩化アルミニウムを混合物に少しずつ添加した。この混合物を、温度を徐々に室温に上昇させながら攪拌した。４時間攪拌した後、反応混合物を氷上にゆっくり注いだ。５０ｍｌの１Ｎの塩酸および１リットルの水をこの攪拌混合物に添加し、次いで１．２リットルのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。それを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後蒸発乾固させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製（溶媒：５０／１ シクロヘキサン／酢酸エチル）した。６７ｇの化合物ＩＩＩ−１が得られた。収率＝８２％。
【００６２】
¹H NMR: 7.44 (s, Ar, 1H); 6.86 (s, Ar, 1H); 5.41 (q, J = 5.35 Hz, CH, 1H); 3.90 (s, OCH₃, 3H); 2.23 (s, CH₃, 3H); 1.91 (d, J = 5.35 Hz, CH₃, 3H).
【００６３】
以下の化合物が、同じ方法で合成された：
・２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン 化合物 ＩＩＩ．２
・２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロ−５−メチルフェニル）プロパン−１−オン 化合物 ＩＩＩ．３
・２−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシ−５−メチルフェニル）プロパン−１−オン 化合物 ＩＩＩ．４
・２−ブロモ−１−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）プロパン−１−オン 化合物 ＩＩＩ．５。
【００６４】
ラセミの式 （ＶＩ）のアミンの製造例
第１の方法
ａ） ２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノール 化合物Ｉ．１
テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液の６０ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）を、還流下に攪拌し、次いで５ｇ（２９ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−ＤＬ−α−フェニルグリシン（Ｆｌｕｋａ）を少しずつ添加した。６時間還流下に攪拌した後、反応混合物を０℃で攪拌し、次いで２．５ｍｌの水、２．５ｍｌの１５％水酸化ナトリウム水溶液および、その後７．５ｍｌの水をゆっくり添加した。得られた懸濁液を、セライトでろ過した。ろ液を濃縮し、３００ｍｌのジクロロメタンにとった。溶液を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発乾固させた。３．３ｇの油状黄色生成物を得た。収率＝７３％。
【００６５】
MS (MH⁺ = 156)
¹H NMR: 7.23-7.33 (m, Ar, 2H); 6.95-7.07 (m, Ar, 2H); 4.08 (m, CH, 1H); 3.45-3.86 (m, CH₂O, 2H); 2.03 (s, NH₂ および OH, 3H).
【００６６】
ｂ） １−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチルアミン 化合物ＶＩ．１
２．２ｇの油状懸濁液をペンタンで洗浄して得られる０．９４ｇ（２３ｍｍｏｌ）の水素化カリウムを、１８ｍｌのテトラヒドロフラン中に懸濁させ、１０℃で攪拌した。４３ｍｌのテトラヒドロフラン中３．３ｇ（２１ｍｍｏｌ）の化合物１．１の溶液を、ゆっくり加えた。１６時間室温で攪拌した後、２５ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．３ｍｌ（２０．８ｍｍｏｌ）のヨードメタンの溶液を１時間３０分にわたって加えた。反応混合物を３時間、室温で攪拌し、その後、３００ｍｌの塩含有氷冷水に注入した。混合物を５００ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を水、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後蒸発乾固させた。３．２ｇの油状アミンを得た。収率＝８８％。
【００６７】
¹H NMR: 7.24-7.38 (m, Ar, 2H); 6.93-7.05 (m, Ar, 2H); 4.16 (m, CH, 1H); 3.45 (dd, CH₂, 1H); 3.36 (s, OCH₃, 3H); 3.29 (d, CH₂, 1H); 1.70 (s, NH₂, 2H).
・２−メトキシ−１−フェニルエチルアミン、化合物ＶＩ．２を同様にして得た。
【００６８】
第２の方法
ａ） 置換フェニルケトンの合成。化合物３
手順Ａ：
・１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メトキシエタン−１−オン 化合物３．１
マグネシウム試薬を製造するために、１４ｇ（５８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のマグネシウム切削を粉砕したガラスの存在下にアルゴン下で一晩攪拌させた。それらを４００ｍｌのジエチルエーテルで覆い、次いでスパチェラ１杯分のヨウ素を添加した。７００ｍｌのジエチルエーテル中に溶解された１１０ｇ（５８２ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２−フルオロトルエンを、穏やかな還流が維持できるようにゆっくり添加し、反応混合物をその後還流下に３時間加熱した。３９ｍｌのメトキシアセトニトリル（６１０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を添加し、混合物を２時間反応させた。いったん反応が完了したら、反応混合物を１．５ｋｇの氷に注入し、次いで３００ｍｌの濃塩酸を攪拌しながら添加した。この混合物をジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。７７ｇの化合物３．１を回収し、その生成物は精製せずに第２の工程に直接用いた。
【００６９】
以下の化合物を同様にして得た：
・１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メトキシエタン−１−オン 化合物３．２
・１−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエタン−１−オン 化合物 ３．３
・３−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン 化合物３．４
【００７０】
手順Ｂ：
・２−メトキシ−１−（４−メトキシメチルフェニル）エタン−１−オン 化合物３．５
６００ｍｌのテトラヒドロフラン中の６２ｇ（３０８ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−４−メトキシメチルフェニルの溶液を、−７０℃で攪拌し、２００ｍｌ（３２０ｍｍｏｌ）のブチルリチウム１．６Ｍ溶液をゆっくり添加した。反応混合物を３０分間−７０℃で攪拌し、次いで５０ｇ（３８０ｍｍｏｌ）の２−Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの溶液をゆっくり添加した。反応混合物を、温度をゆっくり室温に上昇させながら攪拌した。４時間攪拌した後、０℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液をゆっくりと添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、蒸発乾固させた。得られた残渣はシリカゲルクロマトグラフィーで精製（溶媒：９／１次いで３／１のシクロヘキサン／酢酸エチル）した。３２ｇのケトンを得た。収率＝５３％。
【００７１】
¹H NMR: 7.89 (d, J = 8.1 Hz, Ar, 2H); 7.40 (d, J = 8.1 Hz, Ar, 2H); 4.66 (s, OCH₂, 2H); 4.48 (s, OCH₂, 2H); 3.47 (s, CH₃, 3H); 3.38 (s, CH₃, 3H)
【００７２】
ｂ） オキシムの合成、化合物４
・１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メトキシエタン−１−オン オキシム 化合物４．１
手順Ａ：
３３ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩（４７５ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ．）を、３０ｍｌの水および１００ｍｌのエタノールと混合した。３０ｍｌのエタノール中に希釈した５４ｇ（２９６ｍｍｏｌ）の化合物３．１を０℃で添加した。ひとたび添加が完了したら、６０ｇの予め粉砕した水酸化ナトリウムのペレット（１．５ｍｏｌ、５ｅｑ．）を添加し、温度を３０℃以下に保った。反応混合物を一晩じゅう室温で放置し、その後濃塩酸での中和のため（ｐＨ＜７）０℃にした。この混合物をその後、酢酸エチルで抽出し、有機相を水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。そのようにして得た油状物を、溶離剤として１／９（ｖ／ｖ）の酢酸エチル／シクロヘキサン混合物を用いてシリカゲルでクロマトグラフした。２６ｇの（Ｚ）異性体および９ｇの（Ｅ）異性体を得た、すなわち（Ｚ）の収率Ｙ＝４５％および（Ｅ）の収率１６％。
【００７３】
手順Ｂ：
４７ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩（６７６ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ．）を２７５ｍｌのピリジンと混合した。７７ｇ（４２３ｍｍｏｌ）の化合物３．１を０℃で添加した。反応混合物を５時間室温で放置した。いったん反応が完了したら、ピリジンを蒸発乾固させ、残渣をその後ジクロロメタンで抽出した。有機相を水およびその後塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、そのようにして得た油状物を、１／９（ｖ／ｖ）の酢酸エチル／シクロヘキサン混合物を溶離剤として用いてシリカゲルでクロマトグラフし、４２．５ｇの化合物（Ｚ）および１４ｇの化合物（Ｅ）を得た、すなわちＺの収率Ｙ＝５１％およびＥの収率１７％。
【００７４】
化合物Zの¹H NMR: 11.59 (N-OH, s, 1H); 7.20-7.40 (Ar, m, 3H); 4.51 (-O-CH₂-, s, 2H); 3.18 (OCH₃, s, 3H); 2.20 (CH₃-Ph, s, 3H).
化合物Eの¹H NMR: 11.30 (N-OH, s, 1H); 7.20-7.50 (Ar, m, 3H); 4.21 (-O-CH₂-, s, 2H); 3.17 (OCH₃, s, 3H); 2.22 (CH₃-Ph, s, 3H).
【００７５】
以下の生成物を、上記の２つの手順の一つにより同様にして得た：
・１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メトキシエタン−１−オン オキシム 化合物４．２
・１−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエタン−１−オン オキシム 化合物４．３
・１−フェニルブタン−１−オン オキシム 化合物４．４
・１−（４−メトキシメチルフェニル）−２−メトキシエタン−１−オン オキシム 化合物４．５
・１−（４−メトキシメチルフェニル）ブタン−１−オン オキシム 化合物４．６
・ジシクロブチル ケトン オキシム 化合物４．７
・１−フェニルペンタン−１−オン オキシム 化合物４．８
【００７６】
ｃ） アミン化合物ＶＩの合成
・１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メトキシエチルアミン化合物 ＶＩ．３
１５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解された１ｇの化合物４．１（５ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液の１０ｍｌ（１０ｍｍｏｌ，８ｅｑ．）にゆっくり０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、その後２時間反応させ、１時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、１０ｍｌの水を添加した。水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を２Ｎ塩酸溶液で抽出した。得られた酸性水相を０℃で攪拌し、水酸化ナトリウム３５％溶液を添加した。得られたアルカリ溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。９５／５（ｖ／ｖ）のジクロロメタン／メタノール混合物を溶離剤として用いるシリカでのろ過の後、０．６ｇの化合物ＶＩ．３を得た。収率＝６５％。
【００７７】
¹H NMR: 6.90-7.20 (Ar, m, 3H); 4.14 (-CH-N, dd, J = 4 および 8.5, 1H); 3.47 (-CH₂-O, dd, J = 4および9, 1H); 3.37 (OCH₃, s, 3H); 3.32 (-CH₂-O, dd, 1H, J = 8.5 および 9); 2.24 (CH₃-Ph, d, J = 1.8, 3H); 1.68 (-NH₂, s, 2H).
以下の化合物を同様にして得た：
・１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メトキシエチルアミン 化合物ＶＩ．４
・ジシクロブチルメチルアミン 化合物ＶＩ．５。
【００７８】
第３の方法：
ａ） Ｏ−アルキルオキシムの合成 化合物６
手順Ａ：
・１−フェニルブタン−１−オン Ｏ−メチルオキシム 化合物６．１
油中５５％水素化ナトリウムの１８ｇ（０．４５ｍｏｌ）を、４００ｍｌのジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフラン（１：１）の混合物中の６６ｇ（０．４０ｍｏｌ）の１−フェニルブタン−１−オン オキシム（化合物４．４）に少しずつ０℃で１時間にわたって添加した。３１ｍｌ（０．５ｍｏｌ）のヨウ化メチルを添加した後、反応混合物が徐々に非常に濃厚になった。５０ｍｌのエタノールその後水を添加した後、反応混合物を４×２５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、真空下に蒸発させた。幾何異性体（７％（Ｚ）および９３％（Ｅ））の混合物として７５ｇの淡黄色油状物が得られた。収率＝９４％（Ｚ＋Ｅ）。
これら２つの異性体は、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカのクロマトグラフィーにより分離した。
【００７９】
¹H NMR: 7.56-7.93 (m, Ar, 2H); 7.24-7.40 (m, Ar, 3H), 3.95 [s, OCH₃, (E)]; 3.82 [s, OCH₃, (Z)]; 2.71 [m, CH₂, (E)]; 2.50 [m, CH₂, (Z)]; 1.41-1.64 (m, CH₂, 2H); 0.84-1.03 (m, CH₃, 3H).
【００８０】
以下のアルキル化オキシムが同様にして得られた：
・１−フェニルペンタン−１−オン Ｏ−メチルオキシム 化合物６．２
・１−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエタン−１−オン Ｏ−ベンジルオキシム 化合物６．３
・２−メトキシ−１−（４−メトキシメチルフェニル）エタン−１−オン Ｏ−メチルオキシム 化合物６．４
・１−（４−メトキシメチルフェニル）ブタン−１−オン Ｏ−メチルオキシム 化合物６．５。
【００８１】
手順Ｂ：
・シクロブチル ４−フルオロフェニルケトン Ｏ−ベンジルオキシム 化合物６．６
８０ｍｌのエタノール中の１５ｇ（８４ｍｍｏｌ）のシクロブチル ４−フルオロフェニルケトンの溶液を、室温で攪拌し、２０．２ｇ（１２６ｍｍｏｌ）のＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。８．４ｇ（２１０ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムをその後少しずつ混合物に添加し、それを４時間室温で攪拌した。水を混合物に添加し、その後酢酸エチルで抽出した。中性になるまで水で、その後、塩化ナトリウム飽和水溶液で有機相を洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、その後蒸発乾固させた。２８．４ｇの異性体の混合物（５８％Ｅ、４２％Ｚ）が得られた。
【００８２】
¹H NMR (DMSO-d₆): 7.15-7.48 (m, Ar, 9H); 5.07 [s, OCH₂, (E)]; 5.01 [s, OCH₂, (Z)]; 3.68-3.82 [m, CH シクロブチル, (E)]; 3.36-3.52 [m, CH シクロブチル, (Z)]; 1.58-2.30 (m, CH₂ シクロブチル, 6H).
【００８３】
同じ方法を用いて以下の化合物を得た：
・３−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン Ｏ−ベンジルオキシム 化合物６．７
【００８４】
ｂ） アミン化合物ＶＩの合成
・１−フェニルブチルアミン 化合物ＶＩ．６
８５ｍｌのテトラヒドロフラン中の１４．２ｇ（０．０８５ｍｏｌ）の１−フェニルブタン−１−オン Ｏ−メチルオキシム（化合物６．１）の溶液を、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液８５ｍｌにアルゴン下に滴下した。添加の終点で、反応混合物を１時間３０分還流した。一晩じゅう室温で放置した後、３．５ｍｌのＨ₂Ｏ、次いで３．５ｍｌの１５％水酸化ナトリウムおよびその後１０．５ｍｌのＨ₂Ｏを添加した。沈澱物を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄した。テトラヒドロフラン／ジエチルエーテルろ液を水で洗浄し、その後、１Ｎ塩酸溶液で３回抽出した。酸性水相を合わせ、その後０℃で３５％水酸化ナトリウムで塩基性化した。ジクロロメタンで抽出、水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥およびその後真空下に蒸発させた後、９．３ｇの油状物が得られた。収率＝７３％。
【００８５】
¹H NMR: 7.11-7.36 (m, Ar, 5H); 3.81-3.95 (m, CH, 1H); 1.73 (s, NH₂, 2H); 1.60-1.70 (m, CH₂, 2H); 1.15-1.36 (m, CH₂, 2H); 0.95-0.98 (m, CH₃, 3H).
【００８６】
以下のアミンを同様にして得た：
・１−フェニルペンチルアミン 化合物ＶＩ．７
・１−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエチルアミン 化合物ＶＩ．８
・２−メトキシ−１−（４−メトキシメチルフェニル）エチルアミン 化合物ＶＩ．９
・１−（４−メトキシメチルフェニル）ブチルアミン 化合物ＶＩ．１０
・シクロブチル−（４−フルオロフェニル）メチルアミン 化合物ＶＩ．１１
・３−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミン 化合物ＶＩ．１２。
【００８７】
第４の方法：
・１−（４−フルオロフェニル）ペンチルアミン 化合物ＶＩ．１３
１０ｍｌのテトラヒドロフラン中１．２１ｇ（１０ｍｍｏｌ）の４−フルオロベンゾニトリルの溶液を０℃で攪拌し、ボラン−テトラヒドロフランの１Ｍ溶液１０ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１時間３０分、室温で攪拌し、その後、攪拌しながら、予め−７８℃に冷却したヘキサン中のブチルリチウムの１．６ｍｌ溶液の１８．８ｍｌにゆっくり移した。反応混合物を２時間−７８℃で攪拌し、その後この温度で１０ｍｌの２Ｎ塩酸で加水分解した。有機相を２Ｎ塩酸で抽出し、得られた酸性水相を０℃で３５％水酸化ナトリウムをゆっくり添加することにより中和し、その後酢酸エチルで抽出した。有機相を水、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、蒸発乾固させた。０．９５ｇの油状アミンを得た。収率＝５３％。
【００８８】
¹H NMR: 7.21-7.31 (m, Ar, 2H); 6.93-7.05 (m, Ar, 2H); 4.13 (t, CH, 1H); 1.59-1.75 (m, CH₂, 2H); 1.49 (s, NH₂, 2H); 1.24-1.33 (m, CH₂-CH₂, 4H); 0.85 (t, CH₃, 3H).
【００８９】
以下の化合物を同様にして得た：
・１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ペンチルアミン 化合物ＶＩ．１４。
【００９０】
第５の方法：
・１−（４−フルオロフェニル）ブチルアミン 化合物ＶＩ．１５
ヨウ素の１つの結晶を、３０ｍｌのジエチルエーテル中の２．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）のマグネシウムの懸濁液に添加し、次いで１７．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）の４−ブロモフルオロベンゼン（７０ｍｌのジエチルエーテル中で希釈）を添加して穏やかに還流させた。反応混合物を１時間還流し、その後室温まで冷却し、３０ｍｌのジエチルエーテル中に希釈した５．７５ｇ（８５ｍｍｏｌ）のブチロニトリルを添加した。反応混合物を２時間還流し、その後冷却してガラスウールでろ過した。ろ液を室温で攪拌し、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液１００ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を１８時間還流し、その後０℃に冷却し、次いで３．８ｍｌの水、３．８ｍｌの１５％水酸化ナトリウムおよびその後１１．４ｍｌの水を連続して添加した。混合物をセライトでろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。得られた残渣を９８／２（ｖ／ｖ）のジクロロメタン／メタノールで溶離してシリカでろ過した。６．３ｇの油状生成物を得た。収率＝３７％。
【００９１】
¹H NMR: 7.22-7.36 (m, Ar, 2H); 6.92-7.05 (m, Ar, 2H); 3.87 (t, CH, 1H); 1.45-1.65 (m, CH₂, 2H); 1.12-1.40 (m, CH₂, 2H); 0.88 (t, CH₃, 3H).
【００９２】
ラセミのチオ尿素 化合物ＩＶの製造例
・Ｎ［１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル］チオ尿素 化合物ＩＶ．１
６．５ｍｌ（５６．６ｍｍｏｌ）の塩化ベンゾイルを０℃で、４．５ｇ（５８ｍｍｏｌ）のアンモニウムイソチオシアネートの１１５ｍｌのアセトン中の攪拌溶液に添加した。３０分後、１００ｍｌのアセトン中に溶解した８．６ｇ（５６ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩ．１をゆっくり加えた。反応混合物を２時間室温で攪拌し、その後減圧下に濃縮した。懸濁液を２００ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび２００ｍｌの水にとった。有機相を水、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後蒸発乾固させた。蒸発残渣を１８０ｍｌのエタノールに溶解させ、５．８５ｍｌ（１１６ｍｍｏｌ）のヒドラジン１水和物を得られた溶液に添加した。１６時間室温で攪拌後、反応が不完全であったので、さらに１．７ｍｌのヒドラジンを添加した。２４時間室温で攪拌した後、反応混合物を蒸発させた。蒸発残渣を５００ｍｌの酢酸エチルに溶解させ、有機相を水、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。蒸発残渣を、１／１（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶離してシリカカラムでクロマトグラフした。８．５ｇ（４０ｍｍｏｌ）の白色固形生成物が得られた。収率＝６９％。ｍ．ｐ．＝１５４℃。
【００９３】
¹H NMR (DMSO-d₆): 8.10 (d, NH, 1H); 7.28-7.32 (m, Ar, 2H); 7.08-7.17 (m, Ar および NH₂, 4H); 5.45 (m, CH, 1H); 3.54-3.62 (m, CH-CH₂, 2H); 3.24 (s, OCH₃, 3H).
【００９４】
表1に挙げる以下のチオ尿素が同様にして得られた。
【００９５】
【表１】
【００９６】
【表１（つづき）】
【００９７】
ＮＨチアゾールの製造例 化合物ＩＩ
・［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］−［１−（４−メトキシメチルフェニル）ブチル］アミン 化合物ＩＩ．１
１．９２ｇ（６ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）プロパン−１−オン（化合物ＩＩＩ．１）および１．５ｍｌのトリエチルアミンを、６０ｍｌのエタノール中の１．４ｇ（５．５４ｍｍｏｌ）の１−（４−メトキシメチルフェニル）ブチルチオ尿素（化合物ＩＶ．７）に添加した。反応混合物を８５℃で３時間攪拌し、その後減圧下に濃縮した。残渣を１００ｍｌのジクロロメタンと５０ｍｌの水にとった。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後真空下に蒸発乾固させた。粗抽出物を、９／１（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムのクロマトグラフで精製した。２．３５ｇのアミノチアゾールを得た。収率＝９６％。
【００９８】
MS(MH⁺) = 445
¹H NMR: 7.26-7.36 (m, Ar, 4H); 7.10 (s, Ar, 1H); 6.83 (s, Ar, 1H); 5.44-5.47 (m, NH, 1H); 4.43 (s, OCH₂, 2H); 4.17-4.33 (m, CH, 1H); 3.81 (s, OCH₃, 3H); 3.39 (s, OCH₃, 3H); 2.14 (s, CH₃, 3H); 2.05 (s, CH₃, 3H); 1.63-1.88 (m, CH₂, 2H); 1.23-1.48 (m, CH₂, 2H); 0.90 (t, CH₃, 3H).
【００９９】
表２に挙げる以下の生成物を同様にして製造した。
【０１００】
【表２】
【０１０１】
【表２（つづき１）】
【０１０２】
【表２（つづき２）】
【０１０３】
【表２（つづき３）】
【０１０４】
【表２（つづき４）】
【０１０５】
Ｎ−置換チアゾールの製造例 化合物Ｉ
実施例１
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）プロパ−２−イニルアミン 化合物Ｉ．１
５０ｍｇの油中６０％水素化ナトリウムを、攪拌しながら、０℃で、６ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の５００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の化合物ＩＩ．２に添加した。反応混合物を２０分間０℃で攪拌し、次いでトルエン中の臭化プロパルギルの８０％溶液０．２２ｍｌ（２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間１０℃で攪拌し、その後０．５ｍｌのエタノール次いで１０ｍｌの水を添加した。混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。有機相を水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後蒸発乾固させた。粗残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフ［溶離剤：９／１（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチル］した。４００ｍｇの純粋な期待された化合物が得られた。収率＝７３％；塩酸塩半水和物：ｍ．ｐ．＝９４℃。
【０１０６】
表３に挙げる以下の生成物を同様にして製造した。
【０１０７】
【表３】
【０１０８】
【表３（つづき１）】
【０１０９】
【表３（つづき２）】
【０１１０】
実施例２３
アリル−［４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）アミン
２５ｍｌのジメチルホルムアミド中の１．９５ｇ（５ｍｍｏｌ）のアミノチアゾール（化合物ＩＩ．３）の溶液を０℃で攪拌し、３２０ｍｇ（８ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（油中６０％）を添加した。２０分間０℃で攪拌した後、０．８６ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）の臭化アリルを添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで２ｍｌのエタノールおよび５０ｍｌの水を連続して添加した。混合物を２００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機相を水、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後蒸発乾固させた。得られた粗残渣を、９／１（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶離してシリカゲルカラムでクロマトグラフした。１．２５ｇ（２．７ｍｍｏｌ）の純粋な生成物が得られた。収率＝５４％；ＭＳ（ＭＨ⁺）４２９；塩酸塩１水和物；ｍ．ｐ．＝７０℃。
【０１１１】
実施例２４
ブタ−２−イニル−［４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］−［２−メトキシ−１−フェニルエチル］アミン
３５ｍｌのジメチルホルムアミド中の２．８ｇ（７．１７ｍｍｏｌ）のアミノチアゾール（化合物ＩＩ．３）の溶液を０℃で攪拌し、４００ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（油中６０％）を添加した。２０分間０℃で攪拌した後、１．３３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−ブロモブチン（Ｆｅｒｃｈａｎ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで２ｍｌのエタノールおよび５０ｍｌの水を連続的に添加した。混合物を２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した；有機相を水、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後蒸発乾固させた。得られた残渣を、１５／１（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。２．３４ｇの純粋な生成物を得た。収率＝７４％；ＭＳ（ＭＨ⁺）４４１；塩酸塩半水和物；ｍ．ｐ．＝７０℃。
【０１１２】
鏡像異性体の形態のアミンの製造例 化合物ＶＩ’
第１の方法
ａ） （Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノール 化合物１’．１
テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液２４０ｍｌ（２４０ｍｍｏｌ）を還流下に攪拌し、次いで２０ｇ（１１８ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）グリシンを少しずつ添加した。還流下に６時間３０分間攪拌した後、反応混合物を０℃で攪拌し、次いで９．５ｍｌの水、９．５ｍｌの１５％水酸化ナトリウム溶液、次いで２８．５ｍｌの水をゆっくり加えた。得られた懸濁液をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、１リットルのジクロロメタンにとった。溶液を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、蒸発乾固させた。イソプロピルエーテルからの結晶化により、１３．２２ｇ（８５．２ｍｍｏｌ）の結晶生成物を得た。収率＝７２％，ｍ．ｐ．＝９５℃；ＭＳ（ＭＨ⁺）：１５６。
【０１１３】
¹H NMR (DMSO-d₆): 7.30-7.41 (m, Ar, AH); 7.01-7.13 (m, Ar, 2H); 4.73 (s, OH, 1H); 3.84 (m, CH, 1H); 3.35-3.45 (m, CH₂O, 2H); 1.82 (s, NH₂, 2H).

【０１１４】
ｂ） （Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチルアミン 化合物ＶＩ’．１
油状懸濁液８．１ｇをペンタンで洗浄して得られた３．６４ｇ（９１ｍｍｏｌ）の水素化カリウムを、７０ｍｌのテトラヒドロフラン中に懸濁させ、１０℃で攪拌した。１７５ｍｌのテトラヒドロフラン中の１３．２２ｇ（８５ｍｍｏｌ）の化合物１’．１の溶液をゆっくり添加した。１６時間室温で攪拌した後、１０５ｍｌのテトラヒドロフラン中の５．２ｍｌ（８３．５ｍｍｏｌ）のヨードメタンの溶液を２時間にわたって添加した。反応混合物を３時間室温で攪拌し、その後１リットルの塩含有氷冷水に注入した。混合物を１リットルのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を水、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後蒸発乾固させた。１１．８７ｇ（７０ｍｍｏｌ）の油状アミンを得た。収率＝８２％。
【０１１５】
¹H NMR: 7.24-7.38 (m, Ar, 2H); 6.93-7.05 (m, Ar, 2H); 4.16 (m, CH, 1H); 3.45 (dd, CH₂, 1H); 3.36 (s, OCH₃, 3H); 3.29 (d, CH₂, 1H) 1.66 (s, NH₂, 2H).

【０１１６】
以下の化合物を、（Ｒ）−フェニルグリシンから出発して得た：
・（Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチルアミン 化合物ＶＩ’．２。
【０１１７】
第２の方法
ａ） （Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１，１−ジフェニルブタン−１−オール 化合物２’．１
３．０Ｍのフェニルマグネシウムブロマイド（１７９０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル中溶液６００ｍｌを０℃で攪拌し、３００ｍｌのＴＨＦで希釈し、次いで、温度を１０℃未満に保ちながら、５０ｇ（２９８ｍｍｏｌ）のＬ−バリンメチルエステル塩酸塩を少しずつ添加した。３時間室温で攪拌した後、反応混合物を氷冷塩化アンモニウム溶液にゆっくり注入した。５００ｍｌのジエチルエーテルおよび５００ｍｌの酢酸エチルを混合物に添加し、次いで一晩じゅう室温で攪拌した。静置により相を分離した後、水相を１ＬのＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）で再抽出した。合わせた有機相を０℃で攪拌し、約４０ｍｌの３５％塩酸水でゆっくり酸性にした。そのようにして生成した塩酸塩沈澱物をろ過し、ＴＢＭＥでゆすいだ。混合物を１Ｌのジクロロメタンと１Ｌの水にとり、０℃で約５０ｍｌの３５％苛性ソーダで塩基性にした。静置による相分離の後、水相を１Ｌのジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機相を水、その後ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。イソプロピルエーテルからの結晶化の後、６１ｇの化合物２’．１が得られた（収率＝８７％）。
【０１１８】
［α_D］²⁵ _D=-127.8°(CHCl₃ c=0.639)
¹H NMR: 7.00-7.60 (Ar, m, 10H); 5.24 (-OH, s, 1H); 3.66 (-CH-N, d, J = 1.5, 1H); 1.53 (-CH-, hept d, J = 1.5 および 7, 1H); 1.16 (-NH₂, s, 2H); 0.81 (-CH₃, 2d, J = 7, 6H).
【０１１９】
以下の生成物が、Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩から出発して同様にして得られた：
・（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−１，１−ジフェニルブタン−１−オール 化合物２’．２。
これらの化合物は、Ｏ−ベンジル オキシム ６’のエナンチオ選択的還元においてキラル補助剤として用いられる。
【０１２０】
ｂ） 置換フェニルケトンの合成 化合物３’
手順Ａ
・２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エタン−１−オン 化合物３’．１
５０ｍｌのジエチルエーテルとヨウ素の１つの結晶を、１０．２ｇ（４１８ｍｍｏｌ）のマグネシウム削り屑に添加し、混合物を室温で攪拌した。３７０ｍｌのジエチルエーテル中の７５．３５ｇ（３９８ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２−フルオロトルエンの溶液を３時間にわたって添加し、穏やかな還流を維持した。反応混合物をその後１時間３０分間還流し、その後冷却してガラスウールでろ過した。得られた溶液を０℃で２３０ｍｌのジエチルエーテル中の３２．３ｇ（３９８ｍｍｏｌ）のシクロプロピルアセトニトリルの溶液にゆっくり加えた。反応混合物を一晩じゅう室温で攪拌した。それをその後、０℃で攪拌し、２００ｍｌの２Ｎ塩酸をゆっくり添加した。エーテル相を分離した後、酸性水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後蒸発乾固させた。粗抽出物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製（溶離溶媒：２０／１のシクロヘキサン／酢酸エチル）した。５３．３ｇのケトン ３’−１が得られた。（収率＝７０％）。
【０１２１】
¹H NMR: 7.54-7.64 (m, 2H, Ar); 7.22-7.30 (m, 1H, Ar); 2.82 (d, J = 6.7 Hz, 2H, CH₂); 2.31 (s, 3H, CH₃); 1.07-1.20 (m, 1H, CH シクロプロピル); 0.55-0.65 (m, 2H, CH₂ シクロプロピル); 0.15-0.21 (m, 2H, CH₂ シクロプロピル).
【０１２２】
以下のケトンを同様の方法により合成した：
・１−（４−エチルフェニル）−２−メトキシエタン−１−オン 化合物３’．２
・２−シクロプロピル−１−（４−メチルフェニル）エタン−１−オン 化合物３’．３
・２−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オン 化合物３’．４。
【０１２３】
手順Ｂ
化合物３．５のために記述された方法（Ｗｅｉｎｒｅｂアミドとのフェニルリチウム試薬の反応）：
・２−メトキシ−１−（３，４−メチルレンジオキシフェニル）エタン−１−オン 化合物３’．５
・１−（４−メトキシメチルフェニル）ペンタン−１−オン 化合物３’．６
・１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ブタン−１−オン 化合物３’．７
・１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ペンタン−１−オン 化合物３’．８
・１−（３−フルオロ−４−メトキシメチルフェニル）ブタン−１−オン 化合物３’．９
・２−シクロプロピル−１−（３，４−メチルレンジオキシフェニル）エタン−１−オン 化合物３’．１０
・１−（３，４−メチルレンジオキシフェニル）ブタン−１−オン 化合物３’．１１
【０１２４】
ｃ） Ｏ−ベンジルオキシムの合成。化合物６’Ｏ−ベンジルオキシムは、以下の方法（出発オキシムは、化合物４．１について先に記述した２つの合成法の１つによりケトンから得られる）に従い、相当するオキシムのＯ−ベンジル化により製造される。
・１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メトキシエタン−１−オンＯ−ベンジルオキシム Ｚ異性体 化合物６’．１１００ｍｌのジメチルホルムアミド中の４２．５ｇ（２１７ｍｍｏｌ）の１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メトキシエタン−１−オン オキシムＺ（化合物４．１）の溶液を０℃で攪拌し、１５．６ｇ（３２５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）の油中５０％水素化ナトリウムを少しずつ添加した。反応混合物を１４分間攪拌し、その後、１００ｍｌのジメチルホルムアミド中の３０ｍｌ（２８０ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ．）の臭化ベンジルを含む溶液をゆっくり添加した。反応混合物を２時間室温で攪拌し、その後０℃に冷却し、５ｍｌのエタノール、次いで５０ｍｌの水を添加した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。それをその後、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。そのようにして得られた油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製（溶離剤：７／３（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／ジクロロメタン）した。３９ｇの化合物６’．１（Ｚ）を得た；収率＝６３％。
【０１２５】
¹H NMR: 7.10-7.50 (Ar, m, 8H); 5.22 (-O-CH₂-Ph, s, 2H); 4.58 (-CH₂-O, s, 2H); 3.28 (OCH₃, s, 3H); 2.26 (CH₃-Ph, d, J = 1.8, 3H).
【０１２６】
以下の化合物を同様にして製造した：
・１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メトキシエタン−１−オン Ｏ−ベンジルオキシム （Ｚ） 化合物６’．２
・１−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエタン−１−オン Ｏ−ベンジルオキシム （Ｚ） 化合物６’．３
・２−メトキシ−１−（３，４−メチルレンジオキシフェニル）エタン−１−オン Ｏ−ベンジルオキシム （Ｚ） 化合物６’．４
・１−（４−エチルフェニル）−２−メトキシエタン−１−オン Ｏ−ベンジルオキシム （Ｚ） 化合物６’．５
・２−メトキシ−１−（４−メトキシメチルフェニル）エタン−１−オン Ｏ−ベンジルオキシム （Ｚ） 化合物６’．６
【０１２７】
・１−フェニルブタン−１−オン Ｏ−ベンジルオキシム （Ｅ） 化合物６’．７
・１−（４−メトキシメチルフェニル）ブタン−１−オン Ｏ−ベンジルオキシム （Ｅ） 化合物６’．８
・１−（４−メトキシメチルフェニル）ペンタン−１−オン Ｏ−ベンジルオキシム （Ｅ） 化合物６’．９
・２−シクロプロピル−１−フェニルエタン−１−オン Ｏ−ベンジルオキシム （Ｅ） 化合物６’．１０
・２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オン Ｏ−ベンジルオキシム （Ｅ） 化合物６’．１１
【０１２８】
・１−（４−フルオロフェニル）ペンタン−１−オン Ｏ−ベンジルオキシム （Ｅ） 化合物６’．１２
・シクロプロピルフェニル ケトン Ｏ−ベンジルオキシム 化合物６’．１３・１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ブタン−１−オン Ｏ−ベンジルオキシム （Ｅ） 化合物６’．１４
・１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ペンタン−１−オン Ｏ−ベンジルオキシム （Ｅ） 化合物６’．１５
・２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エタン−１−オン Ｏ−ベンジルオキシム （Ｅ） 化合物６’．１６
【０１２９】
・１−（４−フルオロフェニル）ブタン−１−オン Ｏ−ベンジルオキシム （Ｅ） 化合物６’．１７
・１−（３−フルオロ−４−メトキシメチルフェニル）ブタン−１−オン Ｏ−ベンジルオキシム （Ｅ） 化合物６’．１８
・２−シクロプロピル−１−（４−クロロフェニル）エタン−１−オン Ｏ−ベンジルオキシム （Ｅ） 化合物６’．１９
・２−シクロプロピル−１−（４−メチルフェニル）エタン−１−オン Ｏ−ベンジルオキシム （Ｅ） 化合物６’．２０
・２−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オン Ｏ−ベンジルオキシム （Ｅ） 化合物６’．２１
【０１３０】
・２−シクロプロピル−１−（４−ブロモフェニル）エタン−１−オン Ｏ−ベンジルオキシム （Ｅ） 化合物６’．２２
・２−シクロプロピル−１−（３，４−メチルレンジオキシフェニル）エタン−１−オン Ｏ−ベンジルオキシム （Ｅ） 化合物６’．２３
・１−（３，４−メチルレンジオキシフェニル）ブタン−１−オン Ｏ−ベンジルオキシム （Ｅ） 化合物６’．２４
【０１３１】
ｄ） 鏡像異性体のアミンの合成
・（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メトキシエチルアミン 化合物ＶＩ’．３
６００ｍｌのテトラヒドロフラン中の８６．５ｇの化合物２’．１（３３０ｍｍｏｌ）の溶液を３０℃未満の温度で攪拌し、次いで６７０ｍｌの１Ｍボラン−テトラヒドロフラン溶液（６７０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。温度を室温まで２時間にわたって上昇させた。反応媒体をその後０℃で攪拌し、１００ｍｌのテトラヒドロフラン中に予め溶解させた３９ｇ（１３２ｍｍｏｌ）の化合物６’．１を添加した。２０時間室温で攪拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、１リットルの２Ｎ塩酸を添加した。この混合物を１６時間攪拌させた。混合物を３５％水酸化ナトリウムを添加することにより０℃で塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水、および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。得られた残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフした（溶離剤：９５／５（ｖ／ｖ）のジクロロメタン／メタノール）。１７ｇの化合物ＶＩ’．３を得た。；収率＝７９％。
【０１３２】
¹H NMR: 6.90-7.20 (m, Ar, 3H); 4.14 (dd, J1 = 4 Hz, J2 = 8.5 Hz, CHN, 1H); 3.47 (dd, J1 = 4 Hz, J2 = 9 Hz, -CH₂-O, 1H); 3.37 (s, OCH₃, 3H); 3.32 (dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 9 Hz, -CH₂-O, 1H); 2.24 (d, J = 1.8 Hz, CH₃-Ph, 3H); 1.68 (s, -NH₂, 2H).
キラルＨＰＬＣ：％鏡像異性体：収率＝９９．５％ Ｓ＝０．５％
ｅｅ＝９９．０％
一般的なコメント：鏡像異性体過剰率（ｅｅ）は、これらアミンまたは相当するチオ尿素ＩＶ’のクロマトグラフ（ＨＰＬＣまたはキラルＳＦＣ）から算出した。
【０１３３】
以下が、同様にして得られた：
・（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メトキシエチルアミン 化合物ＶＩ’．４ ｅｅ＝９８．２％
・（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエチルアミン 化合物ＶＩ’．５ ｅｅ＝９８．６％
・（Ｒ）−２−メトキシ−１−（３，４−メチルレンジオキシフェニル）エチルアミン 化合物ＶＩ’．６ ｅｅ＞９９％
・（Ｒ）−１−（４−エチルフェニル）−２−メトキシエチルアミン 化合物ＶＩ’．７ ｅｅ＞９９％
・（Ｒ）−２−メトキシ−１−（４−メトキシメチルフェニル）エチルアミン 化合物ＶＩ’．８ ｅｅ＞９９％
【０１３４】
・（Ｓ）−（１−フェニル）ブチルアミン 化合物ＶＩ’．９ ｅｅ＝９７．１％
・（Ｓ）−１−（４−メトキシメチルフェニル）ブチルアミン 化合物ＶＩ’．１０ ｅｅ＝９７．１％
・（Ｓ）−１−（４−メトキシメチルフェニル）ペンチルアミン 化合物ＶＩ’．１１ ｅｅ＝９６．８％
・（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエチルアミン 化合物ＶＩ’．１２ ｅｅ＝９５．８％
・（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン 化合物ＶＩ’．１３ ｅｅ＝９５．４％
【０１３５】
・（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ペンチルアミン 化合物ＶＩ’．１４・（Ｓ）−シクロプロピルフェニルメチルアミン 化合物ＶＩ’．１５ ｅｅ＝９０％
・（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ブチルアミン 化合物ＶＩ’．１６ ｅｅ＞９９％
・（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ペンチルアミン 化合物ＶＩ’．１７ ｅｅ＝９７％
・（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチルアミン 化合物ＶＩ’．１８ ｅｅ＞９９％
【０１３６】
・（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ブチルアミン 化合物ＶＩ’．１９ ｅｅ＝９８．４％
・（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシメチルフェニル）ブチルアミン 化合物ＶＩ’．２０ ｅｅ＝９０．５％
・（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン 化合物ＶＩ’．２１ ｅｅ＞９９％
・（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン 化合物ＶＩ’．２２ ｅｅ＝８５．６％
・（Ｓ）−２−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン 化合物ＶＩ’．２３ ｅｅ＝９８．５％
【０１３７】
・（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン 化合物ＶＩ’．２４ ｅｅ＝９８．３％
・（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３，４−メチルレンジオキシフェニル）エチルアミン 化合物ＶＩ’．２５ ｅｅ＝９６．７％
・（Ｓ）−１−（３，４−メチルレンジオキシフェニル）ブチルアミン 化合物ＶＩ’．２６ ｅｅ＝８４％
【０１３８】
第３の方法
鏡像異性体過剰率を向上させるために、上記アミンを、純粋な鏡像異性体（例えばＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン）の形態の有機酸と処理し、再結晶することができる：
・（Ｓ）−（１−フェニル）ブチルアミン 化合物ＶＩ’．９
Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシンでの塩化：
７０ｍｌの無水メタノール中の１０．４ｇ（６０ｍｍｏｌ）のＮ−アセチル−Ｌ−ロイシンの溶液を６０℃で攪拌し、次いで３０ｍｌの無水メタノール中の９．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（１−フェニル）ブチルアミン化合物ＶＩ’．９（ｅｅ＝９７．１％）の溶液を滴下した。添加の終点で、メタノール性溶液を沸点にし（完全に溶解）、一晩じゅう放置した。ろ過および２０ｍｌの冷無水メタノールでゆすいだ後、７．７ｇの結晶が回収され、それを最小限の水に溶解した。１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した後、有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。３．４ｇのアミンを油状形態で得た。
【０１３９】
¹H NMR: 7.16-7.36 (m, Ar, 5H); 3.87 (m, -CH-N, 1H); 1.57-1.69 (m, -CH-CH₂, 2H); 1.47 (s, NH₂, 2H); 1.15-1.40 (m, -CH₂CH₃, 2H); 0.88 (t, -CH₂CH₃, 3H).
キラルＨＰＬＣ：％鏡像異性体：Ｓ＝１００％ 収率＝０％
ｅｅ＝１００％
［α］²⁵ _D＝−２２．０°（ｃ＝１．０５，ＣＨＣｌ₃）
【０１４０】
鏡像異性体の形態のチオ尿素の製造例
化合物ＩＶ’
第１の方法
・Ｎ［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル］チオ尿素 化合物ＩＶ’．１
４．２３ｍｌ（３６．６ｍｍｏｌ）の塩化ベンゾイルを、０℃で、７５ｍｌのアセトン中の２．８３ｇ（３７．２ｍｍｏｌ）のアンモニウムイソチオシアネートの攪拌溶液に添加した。３０分後、７５ｍｌのアセトン中に溶解させた６ｇ（３５．５ｍｍｏｌ）の化合物ＶＩ’．１をゆっくり添加した。反応混合物を２時間室温で攪拌し、その後、減圧下に濃縮した。懸濁液を２００ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび２００ｍｌの水にとった。有機相を水、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後蒸発乾固させた。蒸発残渣を１８０ｍｌのエタノールに溶解させ、３．７５ｍｌ（７５ｍｍｏｌ）のヒドラジン１水和物を得られた溶液に添加した。２４時間室温で攪拌した後、反応混合物を蒸発させた。蒸発残渣を２００ｍｌの酢酸エチルに溶解させ、有機相を水、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。蒸発残渣を１／１（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムでクロマトグラフした。５ｇ（２３ｍｍｏｌ）の固形白色生成物が得られた；収率＝６３％；ｍ．ｐ．＝１１９℃。
【０１４１】
¹H NMR (DMSO-d₆): 8.10 (d, NH, 1H); 7.28-7.32 (m, Ar, 2H); 7.08-7.17 (m, Ar および NH₂, 4H); 5.45 (m, CH-N, 1H); 3.54-3.62 (m, CH-CH₂, 2H); 3.24 (s, OCH₃, 3H).
［α］¹⁹ _D＝＋３２．０°（ｃ＝０．８７ ＣＨ₂Ｃｌ₂）．
臨界超過のキラルクロマトグラフィー ee = 100%
【０１４２】
以下の生成物は、同様にして得られた：
・Ｎ−［（Ｒ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル］チオ尿素 化合物ＩＶ’．２
ｍ．ｐ．＝１４０℃ ［α］¹⁹ _D＝＋４．６°（ｃ＝１．０ ＣＨ₂Ｃｌ₂）．・Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−２−メトキシエチル］チオ尿素 化合物ＩＶ’．３
ｍ．ｐ．＝１３３℃ ［α］¹⁹ _D＝＋２５．７°（ｃ＝１．０４ ＣＨ₂Ｃｌ₂）．
・Ｎ−［（Ｒ）−２−メトキシ−１−（３，４−メチルレンジオキシフェニル）エチル］チオ尿素 化合物ＩＶ’．４
ｍ．ｐ．＝１６０℃ ［α］¹⁹ _D＝＋１９．４°（ｃ＝０．６８ ＣＨ₂Ｃｌ₂）．
・Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−エチルフェニル）−２−メトキシエチル］チオ尿素 化合物ＩＶ’．５
ｍ．ｐ．＝１１６℃ ［α］¹⁹ _D＝＋２０．０°（ｃ＝０．９３ ＣＨ₂Ｃｌ₂）．
・Ｎ−［（Ｓ）−１−フェニルブチル］チオ尿素 化合物ＩＶ’．６
ｍ．ｐ．＝１４０℃ ［α］¹⁹ _D＝＋４８．７°（ｃ＝０．８２ ＣＨ₂Ｃｌ₂）．
【０１４３】
・Ｎ−［（Ｒ）−２−メトキシ−１−（４−メトキシメチルフェニル）エチル］チオ尿素 化合物ＩＶ’．７
¹H NMR: 7.25-7.36 (m, Ar, 4H); 6.85 (m, NH, 1H); 5.93 (m, NH₂, 2H); 4.78 (m, CH-N, 1H); 4.43 (s, O-CH₂, 2H); 3.58-3.65 (m, O-CH₂, 2H); 3.38 (s, OCH₃, 3H); 3.35 (s, O-CH₃, 3H).
［α］¹⁹ _D＝＋２０．５°（ｃ＝０．９５ ＣＨ₂Ｃｌ₂）．
【０１４４】
・Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−メトキシメチルフェニル）ペンチル］チオ尿素 化合物ＩＶ’．８
¹H NMR: 7.22-7.35 (m, Ar, 4H); 6.71 (m, NH, 1H); 5.63 (m, NH₂, 2H); 4.42 (s, O-CH₂, 2H); 4.40 (m, CH, 1H); 3.39 (s, OCH₃, 3H); 1.68-1.79 (m, CH₂, 2H); 1.14-1.30 (m, CH₂-CH₂, 4H); 0.81-0.87 (m, CH₃, 3H).
［α］¹⁹ _D＝＋４９．８°（ｃ＝１．０４ ＣＨ₂Ｃｌ₂）．
【０１４５】
・Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−メトキシメチルフェニル）ブチル］チオ尿素 化合物ＩＶ’．９
¹H NMR: 7.20-7.40 (m, Ar, 4H); 6.69 (m, NH, 1H); 5.63 (m, NH₂, 2H); 4.41 (s, O-CH₂, 2H); 4.40 (m, CH, 1H); 3.39 (s, OCH₃, 3H); 1.59-1.88 (m, CH-CH₂-CH₂, 2H); 1.15-1.44 (m, CH₂-CH₂-CH₃, 2H); 0.85-0.92 (m, CH₂-CH₃, 3H).
[α]¹⁹ _D = +43.9° (c = 1.17 CH₂Cl₂).

【０１４６】
・Ｎ−［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエチル］チオ尿素 化合物ＩＶ’．１０
ｍ．ｐ．＝８０℃ ［α］¹⁹ _D＝＋５５．０°（ｃ＝０．９７ ＣＨ₂Ｃｌ₂）；ｅｅ＝９５．８％
・Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メトキシエチル］チオ尿素 化合物ＩＶ’．１１
ｍ．ｐ．＝１４９℃ ［α］²⁰ _D＝＋３０．３°（ｃ＝０．９７ ＣＨ₂Ｃｌ₂）．
・Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−クロロフェニル）−２−メトキシエチル］チオ尿素 化合物ＩＶ’．１２
ｍ．ｐ．＝１１０℃ ［α］²⁰ _D＝＋２９．１°（ｃ＝１．０４ ＣＨ₂Ｃｌ₂）．
・Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ペンチル］チオ尿素 化合物ＩＶ’．１３
ｍ．ｐ．＝１１８℃ ［α］²⁰ _D＝−１９．２°（ｃ＝０．７８ メタノール）
【０１４７】
・Ｎ−［（Ｓ）−シクロプロピルフェニルメチル］チオ尿素 化合物ＩＶ’．１４
¹H NMR: 7.25-7.41 (m, Ar, 5H); 6.92 (m, NH, 1H); 5.58 (m, NH₂, 2H); 3.92 (m, CH, 1H); 1.08-1.25 (m, CH, シクロプロピル, 1H); 0.35-0.69 (m, 2CH₂ シクロプロピル, 4H).
［α］²⁰ _D＝＋３３．５°（ｃ＝０．４８ メタノール）；ｅｅ＝９０％
・Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ブチル］チオ尿素 化合物ＩＶ’．１５
ｍ．ｐ．＝１２９℃ ［α］²⁰ _D＝４４．４°（ｃ＝０．８１ ＣＨ₂Ｃｌ₂）；ｅｅ＝９９％
・Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ペンチル］チオ尿素 化合物ＩＶ’．１６
ｍ．ｐ．＝１２４℃ ［α］²⁰ _D＝＋４．６°（ｃ＝１．４ ＣＨ₂Ｃｌ₂）；ｅｅ＝９７％
・Ｎ−［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル］チオ尿素 化合物ＩＶ’．１７
ｍ．ｐ．＝９１℃ ［α］²² _D＝＋５５．４°（ｃｐ＝０．９ ＣＨ₂Ｃｌ₂）；ｅｅ＝９９％
【０１４８】
・Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ブチル］チオ尿素 化合物ＩＶ’．１８
¹H NMR: 7.21-7.28 (m, Ar, 2H); 6.99-7.09 (m, Ar, 2H); 6.75 (s, NH, 1H); 5.71 (s, NH₂, 2H); 4.35-4.60 (m, CH, 1H); 1.65-1.85 (m, CH₂, 2H); 1.18-1.45 (m, CH₂, 2H) 0.86-0.93 (m, CH₃, 3H).
［α］²² _D＝＋４９°（ｃ＝０．９５ ＣＨ₂Ｃｌ₂）；ｅｅ＝９８．４％．
・Ｎ−［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−クロロフェニル）エチル］チオ尿素 化合物ＩＶ’．１９
ｍ．ｐ．＝９３．７℃ ［α］²³ _D＝＋５３°（ｃ＝０．５ ＣＨ₂Ｃｌ₂）；ｅｅ＝９９．１％．
【０１４９】
・Ｎ−［（Ｓ）−２−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ尿素 化合物ＩＶ’．２０
ｍ．ｐ．＝１０４℃ ［α］²⁰ _D＝−２１°（ｃ＝１ メタノール）；ｅｅ＝９８．５％
・Ｎ−［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−ブロモフェニル）エチル］チオ尿素 化合物ＩＶ’．２１
ｍ．ｐ．＝１３０℃ ［α］²⁰ _D＝＋５７°（ｃ＝０．６７ ＣＨ₂Ｃｌ₂）；ｅｅ＝９８．３％．
・Ｎ−［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（３，４−メチルレンジオキシフェニル）エチル］チオ尿素 化合物ＩＶ’．２２
ｍ．ｐ．＝１２５℃ ［α］¹⁹ _D＝＋６３°（ｃ＝０．７５ ＣＨ₂Ｃｌ₂）；ｅｅ＝９６．７％．
【０１５０】
第２の方法
ａ） １つの鏡像異性体が豊富なチオ尿素からの鏡像異性体の形態のチオ尿素（ｅｅ＞９９％）のクロマトグラフィーによる製造：
・Ｎ−［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−フェニルエチル］チオ尿素 化合物 ＩＶ’．１０
主な生成物としてＳ鏡像異性体を含有する混合物から出発し（ｅｅ ９５．８％）、９７／３のイソヘキサン／エタノールで溶離するキラセルＯＪ相でのクロマトグラフィーによる分離の後、純粋なＳ鏡像異性体が得られた（ｅｅ １００％）。
ｍ．ｐ．＝８４℃ ［α］¹⁹ _D＝＋５９．３°（ｃ＝１．０６ ＣＨ₂Ｃｌ₂）．
【０１５１】
・Ｎ−［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ尿素 化合物ＩＶ’．２３
ｍ．ｐ．＝１０５℃ ［α］²² _D＝＋６１．０°（ｃ＝０．５３ ＣＨ₂Ｃｌ₂）；ｅｅ＝１００％
・Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシメチルフェニル）ブチル］チオ尿素 化合物ＩＶ’．２４
¹H NMR: 7.39-7.46 (m, Ar, 1H); 6.93-7.07 (m, Ar, 2H および NH, 1H); 5.85 (m, NH₂, 2H); 4.45 (s, O-CH₂, 2H); 4.35 (m, CH, 1H); 3.38 (s, OCH₃, 3H); 1.59-1.88 (m, CH-CH₂-CH₂, 2H); 1.18-1.40 (m, CH₂-CH₂-CH₃, 2H); 0.85-0.92 (m, CH₂-CH₃, 3H).
［α］¹⁹ _D＝＋３０．５°（ｃ＝０．７７ ＣＨ₂Ｃｌ₂）；ｅｅ＝１００％．
【０１５２】
・Ｎ−［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（４−メチルフェニル）エチル］チオ尿素 化合物ＩＶ’．２５
¹H NMR: 7.10-7.20 (m, Ar, 4H); 6.93 (m, NH, 1H); 5.75 (m, NH₂, 2H); 4.43 (m, CH, 1H); 2.30 (s, CH₃, 3H); 1.62-1.73 (m, CH₂, 2H); 0.40-0.59 (m, CH および CH₂, シクロプロピル, 3H); 0.04-0.13 (m, CH₂ シクロプロピル, 2H).
［α］¹⁹ _D＝＋７５．５°（ｃ＝０．４２ ＣＨ₂Ｃｌ₂）；ｅｅ＝１００％．
【０１５３】
・ Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，４−メチルレンジオキシフェニル）ブチル］チオ尿素 化合物ＩＶ’．２６
ｍ．ｐ．＝１４０℃ ［α］²⁰ _D＝＋４０．３（ｃ＝１．１８ ＣＨ₂Ｃｌ₂）；ｅｅ＝１００％．
【０１５４】
ｂ） ラセミのチオ尿素からの光学活性なチオ尿素のクロマトグラフィーによる製造（ｅｅ＞９９％）
・Ｎ−［（Ｓ）−１−フェニルペンチル］チオ尿素 化合物ＩＶ’．２７
ラセミのＮ−（１−フェニルペンチル）チオ尿素から出発し、９５／５のイソヘキサン／エタノールで溶離するキラセルＯＪ相のクロマトグラフィーによる分離の後、Ｓ鏡像異性体が９９．８％の鏡像異性体純度で得られた。
ｍ．ｐ．＝１４７℃ ［α］¹⁹ _D＝＋４６．０°（ｃ＝１．００ ＣＨ₂Ｃｌ₂）．
【０１５５】
鏡像異性体の形態のＮＨアミノチアゾールの製造例
化合物ＩＩ’
・［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル］アミン 化合物ＩＩ’．１
４．２３ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−１−（２’−クロロ−４’−メトキシ−５’−メチルフェニル）プロパン−１−オン（化合物ＩＩＩ．１）および４．２ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、７０ｍｌのエタノール中に溶解させた３．２８ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）のチオ尿素（化合物ＩＶ’１）に添加した。反応混合物を９０℃で３時間攪拌し、その後減圧下に濃縮した。残渣を２００ｍｌのジクロロメタンおよび１００ｍｌの水にとった。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗抽出物を４／１（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。５．２７ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）の化合物ＩＩ’．１を得た。収率＝８７％；ＭＳ（ＭＨ⁺）４２１．
¹H NMR: 7.34-7.44 (m, Ar, 2H); 7.0-7.09 (m, Ar, 3H); 6.83 (s, Ar, 1H); 5.87 (d, NH, 1H); 4.57 (m, CH, 1H); 3.81 (s, OCH₃, 3H); 3.46-3.62 (m, OCH₂, 2H); 3.35 (s, OCH₃, 3H); 2.14 (s, CH₃, 3H); 2.04 (s, CH₃, 3H).
【０１５６】
以下の中間体化合物を同様にして得た。
【０１５７】
【表４】
【０１５８】
【表４（つづき１）】
【０１５９】
【表４（つづき２）】
【０１６０】
【表４（つづき３）】
【０１６１】
【表４（つづき４）】
【０１６２】
【表４（つづき５）】
【０１６３】
【表４（つづき６）】
【０１６４】
【表４（つづき７）】
【０１６５】
鏡像異性体の形態のＮ−置換アミノチアゾールの製造例
実施例２５
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル］プロパ−２−イニルアミン
３０ｍｌのジメチルホルムアミド中の２．５ｇ（５．９ｍｍｏｌ）の化合物ＩＩ’．１の溶液を０℃で攪拌し、２６０ｍｇ（６．５ｍｍｏｌ）の油中６０％水素化ナトリウムを添加した。反応混合物を２０分間０℃で攪拌し、次いでトルエン中臭化プロパルギルの８０％溶液の０．８３ｍｌ（７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間１０℃で攪拌し、その後、０℃で２ｍｌのエタノール、次いで５０ｍｌの水を添加した。混合物を２００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機相を水、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後蒸発乾固させた。粗残渣を９／１（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムでクロマトグラフした。２．１４ｇのガム状純粋な生成物が得られた；収率＝８０％；ＭＳ（ＭＨ⁺） ４５９。
【０１６６】
¹H NMR: 7.37-7.46 (m, Ar, 2H); 7.14 (s, Ar, 1H); 6.95-7.07 (m, Ar, 2H); 6.81 (s, Ar, 1H); 5.54 (m, CH, 1H); 4.15 (dd, J1 = 18 Hz, J2 = 2.4 Hz, CH₂-N, 1H); 4.00-4.08 (m, OCH₂, 2H); 3.98 (dd, J1 = 18 Hz, J2 = 2.4 Hz, CH₂-N, 1H); 3.82 (s, OCH₃, 3H); 3.40 (s, OCH₃, 3H); 2.18 (t, J = 2.4 Hz, CH プロパルギル, 1H); 2.17 (s, CH₃, 3H); 2.16 (s, CH₃, 3H).
［α］¹⁹ _D＝−１２７°（ｃ＝０．９９ ＣＨ₂Ｃｌ₂）
臨界超過のキラルＨＰＬＣ：ｅｅ＝９９．４％。
【０１６７】
【表５】
【０１６８】
【表５（つづき１）】
【０１６９】
【表５（つづき２）】
【０１７０】
【表５（つづき３）】
【０１７１】
【表５（つづき４）】
【０１７２】
【表５（つづき５）】
【０１７３】
【表５（つづき６）】

Claims (4)

1. ラセミ体の形態または純粋な鏡像異性体の形態の、式（Ｉ．２）：
   ［式中、
   − Ｒ₁およびＲ₂が、同一または異なっていてもよく、互いに独立して、ハロゲン原子；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルコキシを意味し；
   − Ｒ₃が、水素を意味するか、またはＲ₁およびＲ₂について上記で定義したとおりであり；
   − Ｒ₆が、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル；（Ｃ₃〜Ｃ₅）シクロアルキル；（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルを意味し；
   − Ｒ₇が、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル基、基−ＣＨ₂ＯＲ₈［式中、Ｒ₈は（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを意味する］または−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−基で３、４位でモノもしくはジ置換されたフェニルまたは非置換フェニルを意味するか；または代わりにＲ₇が（Ｃ₃〜Ｃ₅）シクロアルキル基を意味する］
   の化合物、またはそれらの付加塩、水和物もしくは溶媒和物。
2. Ｒ₃が、フェニルの５位にあることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
3. − ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｒ）−（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メトキシエチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例３１）
   − ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−フェニルブチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例３３）
   − ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−フェニルエチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例３４）
   − ［４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−フェニルエチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例３５）
   − ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例３６）
   − ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−フェニルペンチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例３７）
   − ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｒ）−（２−メトキシ−１−（４−メトキシメチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例４０）
   − ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（４−メトキシメチルフェニル）ペンチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例４２）
   − ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例４５）
   − ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（シクロプロピルフェニルメチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例４７）
   − ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ペンチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例４９）
   − ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例５０）
   − ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（４−フルオロフェニル）ブチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例５１）
   − ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（３−フルオロ−４−メトキシメチルフェニル）ブチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例５２）
   − ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（４−クロロフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例５３）
   − ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例５４）
   − ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例５５）
   − ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（４−ブロモフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例５６）
   − ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例５７）
   − ［４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例５８）
   − ［４−（２，４−ジメトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例５９）
   − ［４−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例６０）
   − ［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例６１）
   ならびにそれらの他の付加塩およびそれらの溶媒和物および水和物から選択される請求項１に記載の化合物。
4. 式（Ｉ．２）
   ［式中、
   − Ｒ₁およびＲ₂が、同一または異なっていてもよく、互いに独立して、ハロゲン原子；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルコキシを意味し；
   − Ｒ₃が、水素を意味するか、またはＲ₁およびＲ₂について上記で定義したとおりであり；
   − Ｒ₆が、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル；（Ｃ₃〜Ｃ₅）シクロアルキル；（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルを意味し；
   − Ｒ₇が、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル基、基−ＣＨ₂ＯＲ₈［式中、Ｒ₈は（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを意味する］または−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−基で３、４位でモノもしくはジ置換されたフェニルまたは非置換フェニルを意味するか；または代わりにＲ₇が（Ｃ₃〜Ｃ₅）シクロアルキル基を意味する］
   の化合物が、式：
   ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃ 、Ｒ ₆およびＲ₇は、上記で定義したとおりである］の化合物のアルキル化により得られることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ．２）の化合物を製造する方法。