JPH08109169A - 非ペプチドタキキニン受容体拮抗物質 - Google Patents

非ペプチドタキキニン受容体拮抗物質

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JPH08109169A
JPH08109169A JP7105297A JP10529795A JPH08109169A JP H08109169 A JPH08109169 A JP H08109169A JP 7105297 A JP7105297 A JP 7105297A JP 10529795 A JP10529795 A JP 10529795A JP H08109169 A JPH08109169 A JP H08109169A
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alkylidenyl
alkoxy
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phenyl
benzimidazole
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Robert Frederick Bruns Jr
ロバート・フレデリック・ブランズ・ジュニア
Bruce D Gitter
ブルース・ドナルド・ギッター
James Allen Monn
ジェイムズ・アレン・モン
Dennis M Zimmerman
デニス・マイケル・ジンマーマン
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 タキキニン受容体拮抗物質として有用な新規
の置換ベンゾイミダゾール、さらに、製薬的な担体、希
釈剤、または賦形剤と共に、１つまたはそれ以上の該置
換ベンゾイミダゾールを含有する医薬製剤を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ）： 〔式中、Ｒ１及びＲ２は水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ
１〜６アルコキシ、フェニル、Ｃ３〜８シクロアルキ
ル、ナフチル、複素環など、Ｒ３は水素、ニトロ、Ｃ
１〜６アルカノイル、アミノなどを示す〕で示される化
合物または製薬的に許容し得るそれらの塩もしくは溶媒
和物は、上記医薬製剤の必須成分として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 タキキニンは、共通のアミド化カルボキシ末端配列： Ｐhe−Ｘaa−Ｇly−Ｌeu−Ｍet−ＮＨ2 を共有する一群のペプチドである［以下、配列番号１と
称する］。サブスタンスＰは、この群で単離された最初
のペプチドであったが、その精製と一次配列の決定は、
１９７０年代初期まで行われていなかった。サブスタン
スＰは以下のアミノ酸配列： Ａrg−Ｐro−Ｌys−Ｐro−Ｇln−Ｇln−Ｐhe−Ｐhe−Ｇ
ly−Ｌeu−Ｍet−ＮＨ２ を有する［以下、配列番号２と称する］。
【０００２】１９８３年〜１９８４年の間に、幾つかの
グループが新たに２つの哺乳類タキキニンを単離したこ
とを報じたが、これらは現在、ニューロキニンＡ（サブ
スタンスＫ、ニューロメジンＬ、およびニューロキニン
αとしてもまた知られる)、およびニューロキニンＢ(ニ
ューロメジンＫおよびニューロキニンβとしてもまた知
られる)と名付けられている［これらの発見を概観する
には、Ｊ.Ｅ.Ｍaggio，Ｐeptides，６(増刊３号)：２３
７−２４３（１９８５）を参照］。ニューロキニンＡは
以下のアミノ酸配列： Ｈis−Ｌys−Ｔhr−Ａsp−Ｓer−Ｐhe−Ｖal−Ｇly−Ｌ
eu−Ｍet−ＮＨ2 を有する［以下、配列番号３と称する］。ニューロキニ
ンＢの構造はアミノ酸配列： Ａsp−Ｍet−Ｈis−Ａsp−Ｐhe−Ｐhe−Ｖal−Ｇly−Ｌ
eu−Ｍet−ＮＨ2 である［以下、配列番号４と称する］。
【０００３】タキキニンは、中枢神経系と末梢神経系の
両方に広く分布しており、神経から放出され、大抵の場
合、標的細胞膜上に発現された特異的受容体の活性化に
応じて種々の生物学的作用を発揮する。タキキニンはま
た、多くの非神経組織によっても産生される。
【０００４】哺乳類タキキニンであるサブスタンスＰ、
ニューロキニンＡ、およびニューロキニンＢは、各々Ｎ
Ｋ−１、ＮＫ−２、およびＮＫ−３として示される、３
つの主要な受容体サブタイプを介して作用する。これら
の受容体は、種々の臓器に存在する。
【０００５】サブスタンスＰは特に、片頭痛や関節炎に
伴う痛みを含め、痛覚の神経伝達に関与すると考えられ
る。これらのペプチドはまた、炎症性腸疾患のような胃
腸管の胃腸障害および疾患にも関係している。タキキニ
ンはまた、以下に論じるように、他の多くの疾患におけ
る役割を担うものとして関係している。
【０００６】過剰のタキキニンが関与する莫大な数の臨
床疾患から考えて、タキキニン受容体拮抗物質の開発
は、これらの臨床病態を抑制するのに役立つであろう。
一番最初に開発されたタキキニン受容体拮抗物質はペプ
チド誘導体であった。代謝不安定性から、これらの拮抗
物質は医薬的有用性が限定されたものであることが証明
されている。
【０００７】最近の刊行物には、新たに非ペプチドタキ
キニン受容体拮抗物質類が記載されており、これらは一
般に、以前のタキキニン受容体拮抗物質類より優れた経
口バイオアベイラビリティと代謝安定性を有する。その
ような新規非ペプチドタキキニン受容体拮抗物質の例
は、欧州特許公開第５９１,０４０号［１９９４年４月
６日公開］、特許協力条約公開 ＷＯ ９４／０１４０２
号［１９９４年１月２０日公開］、特許協力条約公開
ＷＯ ９４／０４４９４号［１９９４年３月３日公
開］、および特許協力条約公開 ＷＯ ９３／０１１６０
９号［１９９３年１月２１日公開］に見い出せる。
【０００８】本質的には、本発明は、一群の有効な非ペ
プチドタキキニン受容体拮抗物質を提供する。それらの
非ペプチド性により、本発明の化合物には、代謝不安定
性の面において、ペプチドを基本構造とする既知のタキ
キニン受容体拮抗物質が有するような欠点はない。
【０００９】本発明は、過剰のタキキニンが関与する生
理的障害を処置する、または予防するための方法であっ
て、式（Ｉ）：
【化３】 ［式中、Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ1−Ｃ6アル
コキシ、フェニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ナフチ
ル、複素環、不飽和複素環、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6アル
キリデニル)−、ナフチル−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)
−、複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、不飽和複素
環−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、フェニル−(Ｃ1−Ｃ
6アルコキシ)−、ナフチル−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−、
複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−、または不飽和複素環
−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−であり｛これらフェニル、ナ
フチル、複素環、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、または不飽
和複素環基のうちいずれか１つは、複素環−(Ｃ1−Ｃ6
アルキリデニル)−、不飽和複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルキリ
デニル)−、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミ
ノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、およびＣ1−Ｃ6
アルキルチオより成る群から独立して選択される１つ、
２つ、または３つの基で置換されていることがある｝、
Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、
フェニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ナフチル、複素
環、不飽和複素環、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニ
ル)−、ナフチル−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、複素
環−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、不飽和複素環−(Ｃ1
−Ｃ6アルキリデニル)−、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6アルコ
キシ)−、ナフチル−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−、複素環
−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−、または不飽和複素環−(Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ)−であり｛これらフェニル、ナフチ
ル、複素環、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、または不飽和複
素環基のうちいずれか１つは、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6ア
ルキリデニル)−、ナフチル−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニ
ル)−、複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、不飽和
複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、フェニル−(Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ)−、ナフチル−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)
−、複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−、または不飽和複
素環−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ
1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、トリフルオロメ
チル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミ
ノ、およびＣ1−Ｃ6アルキルチオより成る群から独立し
て選択される１つ、２つ、または３つの基で置換されて
いることがある｝、Ｒ3は水素、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アル
カノイル、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコ
キシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、複素環、不飽和複素
環、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、ヒドロキシ−(Ｃ1−
Ｃ6アルキリデニル)−、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ6アルキ
リデニル)アミノ−、Ｒ4Ｒ5Ｎ−、Ｒ4Ｒ5Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6
アルキリデニル)−、Ｒ4Ｒ5Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)
−、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−、複素環−(Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ)−、不飽和複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルコ
キシ)−、アミノ−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、また
はトリフルオロメチルである［式中、Ｒ4およびＲ5は、
Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アル
カノイル、アリール、複素環、不飽和複素環、アリール
−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、複素環−(Ｃ1−Ｃ6ア
ルキリデニル)−、不飽和複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデ
ニル)−、および水素より成る群から独立して選択され
るか、またはＲ4とＲ5は結合してＣ3−Ｃ8シクロアルキ
ルを形成する］｛これらアルキルまたはアルコキシ基の
うちいずれか１つは、１つまたはそれ以上のハロ、アミ
ノ、あるいはニトロで置換されていることがあり、また
これらアリール、不飽和複素環、または複素環基のうち
いずれか１つは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、トリフルオロメチル、ニト
ロ、アミノ、シアノ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−
Ｃ6アルキルアミノ、およびＣ1−Ｃ6アルキルチオより
成る群から独立して選択される１つ、２つ、または３つ
の基で置換されていることがある｝］（ただし、Ｒ1お
よびＲ2のうち、水素であり得るのは、多くともいずれ
か１つである）で示される化合物または製薬的に許容し
得るそれらの塩もしくは溶媒和物の有効量を、過剰のタ
キキニンが関与する生理的障害の処置を必要とする哺乳
動物に投与することから成る方法を包含する。
【００１０】本発明はまた、式（II）：
【化４】 ［式中、Ａは−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、または結合
であり、Ｒc、ＲdおよびＲeは水素、複素環−(Ｃ1−Ｃ6
アルキリデニル)−、不飽和複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルキリ
デニル)−、ヒドロキシ、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6アルキリ
デニル)−、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコ
キシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、シアノ、
Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、およびＣ1−Ｃ6アルキルチオ
より成る群から独立して選択され、Ｒbはフェニル−(Ｃ
1−Ｃ6アルキリデニル)−、ナフチル−(Ｃ1−Ｃ6アルキ
リデニル)−、複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、
不飽和複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、フェニル
−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−、ナフチル−(Ｃ1−Ｃ6アル
コキシ)−、複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−、または
不飽和複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−、ヒドロキシ、
ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、トリフ
ルオロメチル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アル
キルアミノ、およびＣ1−Ｃ6アルキルチオであり、Ｒa
は水素、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、アミノ、Ｃ1
−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロ
アルキル、複素環、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、ヒド
ロキシ−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、ヒドロキシ−
(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)アミノ−、ＲfＲgＮ−、Ｒf
ＲgＮ−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、ＲfＲgＮ−(Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ)−、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)
−、複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−、アミノ−(Ｃ1−
Ｃ6アルキリデニル)−、またはトリフルオロメチルであ
る［式中、ＲfおよびＲgは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−
Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、アリール、複
素環、不飽和複素環、アリール−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデ
ニル)−、複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、およ
び水素より成る群から独立して選択されるか、またはＲ
fとＲgは結合してＣ3−Ｃ8シクロアルキルを形成する］
｛これらアルキルまたはアルコキシ基のうちいずれか１
つは、１つまたはそれ以上のハロ、アミノ、あるいはニ
トロで置換されていることがあり、またこれらアリー
ル、不飽和複素環、または複素環基のうちいずれか１つ
は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ア
ルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、シア
ノ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミ
ノ、およびＣ1−Ｃ6アルキルチオより成る群から独立し
て選択される１つ、２つ、または３つの基で置換されて
いることがある｝］（ただし、Ｒaが水素であるなら
ば、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＲeのうち、少なくとも２つは
水素ではない）で示される新規化合物およびそれらの塩
並びに溶媒和物をも提供する。
【００１１】本発明はまた、１つまたはそれ以上の製薬
的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わ
せて、式（II）で示される化合物を含有する医薬品製剤
をも提供する。
【００１２】本発明の実施例で使用する用語および略語
は、特に指示がない限り、通常の意味を有する。例え
ば、「℃」は摂氏度を示し、「Ｎ」は規定または規定度
を示し、「mmol」はミリモルを示し、「ｇ」はグラムを
示し、「ml」はミリリットルを意味し、「Ｍ」はモルま
たは重量モル濃度を示し、「ＭＳ」は質量分析法を示
し、「ＩＲ」は赤外分光法を示し、また「ＮＭＲ」は核
磁気共鳴分光法を示す。
【００１３】本明細書で使用する場合、「Ｃ1−Ｃ12ア
ルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を有する
一価の直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族鎖を示し、こ
れらに制限されるものではないが、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルが包含され
る。「Ｃ1−Ｃ12アルキル」という用語には、その定義
範囲内に、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」という用語が包含され
る。
【００１４】本明細書で使用する場合、「アリール」
は、フェニルまたはナフチルあるいはそれらの置換誘導
体を示す。
【００１５】「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモま
たはヨードを表す。
【００１６】「ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−」
は、ヒドロキシ基が結合した、１〜６個の炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖を表す。典型的
なヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−基には、ヒドロキ
シメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシイソ
プロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブ
チル、３−ヒドロキシイソブチル、ヒドロキシ−t−ブ
チル等が包含される。
【００１７】「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ」は、硫黄原子に
結合した、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分
枝鎖状のアルキル鎖を表す。典型的なＣ1−Ｃ6アルキル
チオ基には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ、ブチルチオ等が包含される。「Ｃ1
−Ｃ6アルキルチオ」という用語には、その定義範囲内
に、「Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ」という用語が包含され
る。
【００１８】「Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ」は、アミノ基
に結合した、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝鎖状のアルキル鎖を表す。典型的なＣ1−Ｃ6アルキ
ルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピ
ルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、sec−
ブチルアミノ等が包含される。
【００１９】「Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル」は、１〜６個
の炭素原子を有する二価の直鎖状または分枝鎖状の飽和
脂肪族鎖を示し、これらに制限されるものではないが、
メチレニル、エチレニル、プロピレニル、イソプロピレ
ニル、ブチレニル、イソブチレニル、t−ブチレニル、
ペンチレニル、イソペンチレニルおよびヘキシレニルが
包含される。
【００２０】「複素環」という用語は、飽和である、安
定な５〜７員の単環式複素環または７〜１０員の二環式
複素環を表し、炭素原子と、窒素、酸素または硫黄より
成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とから構成
されるが、このうち、ヘテロ原子である窒素と硫黄は酸
化されていることがあり、またヘテロ原子である窒素は
四級化されていることがあって、先に定義した複素環の
いずれかがベンゼン環に縮合した二環式基が包含され
る。複素環はいずれかのヘテロ原子または炭素原子で結
合して、安定な構造を与えることができる。
【００２１】「不飽和複素環」という用語は、１つまた
はそれ以上の二重結合を有する、安定な５〜７員の単環
式複素環または７〜１０員の二環式複素環を表し、炭素
原子と、窒素、酸素または硫黄より成る群から選択され
る１〜３個のヘテロ原子とから構成されるが、このう
ち、ヘテロ原子である窒素と硫黄は酸化されていること
があり、またヘテロ原子である窒素は四級化されている
ことがあって、先に定義した複素環のいずれかがベンゼ
ン環に縮合した二環式基が包含される。不飽和複素環は
いずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合して、安定
な構造を与えることができる。
【００２２】そのような複素環および不飽和複素環の例
には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロ
リル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、
ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミ
ダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、
ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソ
オキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、
チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌク
リジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニ
ル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾ
リル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾアゾ
リル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラ
ニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、
チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスル
ホン、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロ
キノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルが包含さ
れる。
【００２３】「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」は、酸素原子に結
合した、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状のアルキル鎖を表す。典型的なＣ1−Ｃ6アルコキシ
基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシ等が包含さ
れる。「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」という用語には、その定
義範囲内に、「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ」という用語が包含
される。
【００２４】「Ｃ2−Ｃ6アルカノイル」は、カルボニル
基に結合した、１〜５個の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝鎖状のアルキル鎖を表す。典型的なＣ2−Ｃ6アル
カノイル基には、アセチル、プロパノイル、イソプロパ
ノイル、ブタノイル、t−ブタノイル、ペンタノイル、
ヘキサノイル、３−メチルペンタノイル等が包含され
る。
【００２５】「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル」は、置換され
ていない、３〜８個の炭素原子を含む飽和炭化水素環構
造を表す。典型的なＣ3−Ｃ8シクロアルキル基には、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルおよびシクロオクチルが包含される。
【００２６】本明細書中で使用する場合、「ヒドロキシ
保護基」という用語は、化合物上の他の官能基が反応す
る間、ヒドロキシ官能性を遮断する、または保護するた
め一般に使用されるヒドロキシ基の置換基を示す。その
ようなヒドロキシ保護基の例には、メトキシメチル、ベ
ンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、２−
(トリメチルシリル)エトキシメチル、メチルチオメチ
ル、２,２−ジクロロ−１,１−ジフルオロエチル、テト
ラヒドロピラニル、フェナシル、シクロプロピルメチ
ル、アリル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、２,６−ジメチルベン
ジル、o−ニトロベンジル、４−ピコリル、ジメチルシ
リル、t−ブチルジメチルシリル、レブリネート、ピバ
ロエート、ベンゾエート、ジメチルスルホネート、ジメ
チルホスフィニル、イソブチレート、アダマントエート
およびテトラヒドロピラニルが包含される。これらの基
のさらなる例は、Ｔ.Ｗ.ＧreeneおよびＰ.Ｇ.Ｍ.Ｗuts
の「Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis」
［（１９９１）、第３章］に見い出すことができる。
【００２７】本発明の方法で使用する化合物は、１つま
たはそれ以上の不斉中心を有し得る。これらのキラル中
心の影響として、本発明の化合物は、ラセミ体、エナン
チオマーの混合物として、また各々のエナンチオマーと
して、さらにはジアステレオマーおよびジアステレオマ
ーの混合物として存在し得る。不斉型、各々の異性体お
よびそれらの組合せは全て、本発明の範囲内である。
【００２８】上記の通り、本発明は、式（Ｉ）で定義さ
れる化合物の製薬的に許容し得る塩、さらには式（II）
で示される化合物の塩を使用する方法を包含する。本発
明の化合物は、十分に酸性の官能基、十分に塩基性の官
能基、または両方の官能基を有し得ることから、多くの
有機および無機塩基、並びに無機および有機酸のうちい
ずれかと反応して、製薬的に許容し得る塩を形成する。
【００２９】本明細書で使用する場合、「製薬的に許容
し得る塩」という用語は、生体に対して全く毒性のな
い、上記式で示される化合物の塩を示す。典型的な製薬
的に許容し得る塩には、本発明の化合物を製薬的に許容
し得る無機または有機酸、あるいは有機または無機塩基
と反応させることにより製造される塩が包含される。そ
のような塩は、酸付加塩および塩基付加塩として知られ
ている。
【００３０】酸付加塩を形成するため一般に使用される
酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸
等といったような無機酸、およびｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニル
スルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢
酸等といったような有機酸である。そのような製薬的に
許容し得る塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫
酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素
塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩
化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デ
カン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、塩酸
塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸
塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハ
ク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マ
レイン酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,６
−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息
香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フ
ェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸
塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリ
コール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパン
スルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタ
レン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等が挙げられ
る。好ましい製薬的に許容し得る酸付加塩は、塩酸およ
び臭化水素酸といったような無機酸と形成される酸付加
塩、並びにマレイン酸およびメタンスルホン酸といった
ような有機酸と形成される酸付加塩である。
【００３１】塩基付加塩には、アンモニウムまたはアル
カリ金属あるいはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸
塩、重炭酸塩等といったような無機塩基から誘導される
塩基付加塩が包含される。従って、本発明の塩を製造す
るのに有用な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カル
シウム、炭酸カルシウム等が包含される。カリウム塩お
よびナトリウム塩の形が特に好ましい。
【００３２】塩全体が薬学的に許容し得る限り、また対
イオンが塩全体に望ましくない特性を与えない限り、本
発明の塩の一部を形成する個々の対イオンの種類は、通
常、重要ではないということを認識すべきである。
【００３３】本発明はさらに、式（Ｉ）で示される化合
物の製薬的に許容し得る溶媒和物、さらには式（II）で
示される化合物の溶媒和物を使用する方法を包含する。
式（Ｉ）および（II）で示される化合物の多くは、水、
メタノール、エタノールおよびアセトニトリルといった
ような溶媒と組み合わせて、対応する水和物、メタノレ
ート、エタノレートおよびアセトニトリレートといった
ような製薬的に許容し得る溶媒和物を形成することがで
きる。
【００３４】本発明の化合物はベンゾイミダゾールの誘
導体であって、Ｒing ＩndexであるＴhe Ａmerican Ｃh
emical Ｓocietyにより名付けられ、また以下の通り番
号がつけられる。
【化５】
【００３５】本発明の好ましい方法では、式（Ｉ）で示
され、式中、 ａ） Ｒ1がフェニル、ナフチル、複素環、非置換複素
環、またはそれらの置換誘導体であり、 ｂ） Ｒ2がフェニル、複素環、不飽和複素環、フェニ
ル−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、複素環−(Ｃ1−Ｃ6
アルキリデニル)−、不飽和複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルキリ
デニル)−、またはそれらの置換誘導体であり、 ｃ） Ｒ3がＲ4Ｒ5Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、
Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、イミダゾ
ール、アミノ−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、ヒドロキ
シ−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)アミノ−、複素環−(Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ)−、Ｒ4Ｒ5Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)
−、またはヒドロキシであって、 ｄ） Ｒ3がベンゾイミダゾールの５位または６位に位
置する化合物を使用する。
【００３６】本発明の特に好ましい方法では、式（Ｉ）
で示され、式中、 ａ） Ｒ1が１つまたはそれ以上の電子供与親油性置換
基で置換されたフェニルまたはナフチルであり、 ｂ） Ｒ2が置換ベンジルまたは置換フェニルであり、 ｃ） Ｒ3がＲ4Ｒ5Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、
複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−、Ｒ4Ｒ5Ｎ−(Ｃ1−Ｃ
6アルコキシ)−、または非置換複素環−(Ｃ1−Ｃ6アル
キリデニル)−であって、 ｄ） Ｒ3がベンゾイミダゾールの６位に位置する化合
物を使用する。
【００３７】本発明の好ましい化合物は、本発明の好ま
しい方法において使用され、また式（II）の範囲内に包
含される化合物である。
【００３８】科学文献では、ベンゾイミダゾールの誘導
体が、鎮痛および抗炎症活性［日本国特許公開第７５,
１２６,６８２号、米国特許第４,９２５,８５３号］、
抗胃液分泌活性［欧州特許公開第２４６,１２６号］、
抗ヒスタミン活性［米国特許第４,２００,６４１号およ
び同第５,１８２,２８０号］、ドパミン作用およびアド
レナリン作用活性［米国特許第４,９２５,８５４号］、
気管支拡張活性、および成長促進［米国特許第４,９６
０,７８３号］といったような種々の生物学的活性を有
することは既に知られている。
【００３９】式（Ｉ）で示される化合物は、文献で既知
の方法により製造することができる［例えば、Ｇ.Ｗ.
Ｈ.ＣheesemanおよびＲ.Ｆ.Ｃooksonの「Ｔhe Ｃhemist
ry ofＨeterocyclic Ｃompounds」（Ａ.Ｗeissbergerら
編、１９７９年版）を参照］。式（Ｉ）で示される化合
物の通常の製法は、式（III）：
【化６】 で示されるような、適当に置換されたo−フェニレンジ
アミンを溶媒または混合溶媒中で環化することによる。
一般には、溶媒または混合溶媒を、好ましくは溶媒の沸
点まで加熱するのが好ましい。適当な溶媒には、エタノ
ール、イソプロパノール、氷酢酸、ベンゼン、トルエ
ン、クロロベンゼン、グリコール、エチレングリコー
ル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルホ
ルムアミド、クロロホルム、酢酸エチル等が包含され
る。一般には、オキシ塩化リン、塩化チオニル、p−ト
ルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、
五酸化リン、水酸化メタンスルホニル、塩化メタンスル
ホニル等といったような縮合剤を添加するのが好まし
い。環化反応はまた、水酸化ナトリウム、メシル化ナト
リウム、またはtert−ブチル化カリウムといったような
塩基の存在下に行うこともできる。
【００４０】Ｒ2がフェニルである化合物では、Ｎ−フ
ェニル−o−フェニレンジアミンの誘導体を環化反応の
出発原料として使用した。以下の実施例により、式
（Ｉ）で示され、式中、Ｒ3が水素である化合物の製造
を十分説明する。
【００４１】式（Ｉ）で示され、式中、Ｒ3が水素では
ない化合物は、文献で教示されている方法により製造す
ることができる。例えば、Ｒ3がＣ2−Ｃ6アルカノイル
である本発明の化合物は、米国特許第４,４０１,８１７
号［１９８３年８月３０日発行］［これは引用によって
本明細書に包含される］に記載されている方法のような
ベンゾイミダゾールの技術において既知の方法により、
式：
【化７】 で示される適当なケト o−フェニレンジアミンから製造
することができる。その製造方法には、４−ハロ−３−
ニトロベンゾイルクロリドを適当な炭化水素と、または
ハロベンゼンを適当な酸クロリドとフリーデル−クラフ
ツ反応させた後、芳香族ニトロ化することにより製造さ
れる、４−ハロ−３−ニトロフェニルケトンのアンモノ
分解および還元が伴う。
【００４２】あるいはまた、ケトベンゾイミダゾール反
応体は、適当なＣ2−Ｃ6アルカン酸の誘導体とのフリー
デル−クラフツのアシル化により、アセトアニリドから
製造することができる。その結果得られる４−ケトアセ
トアニリドをニトロ化すると、２−ニトロ−４−ケトア
セトアニリドが得られる。そのアセトアニリドを加水分
解して、２−ニトロ−４−ケトアニリンを得た後、これ
を触媒水素添加して、４−ケト−o−フェニレンジアミ
ンを得、次いでこれを閉環すると、５位または６位が置
換されたベンゾイミダゾールが得られる。
【００４３】式（III）で示され、式中、Ｒ3が置換アル
キルまたはアルキリデニルである化合物は、通常、塩化
アルミニウム、臭化アルミニウムまたは他のルイス酸と
いったような触媒の存在下にハロゲン化アルキルまたは
オレフィンを使用する、標準的手順を利用した適当なＲ
3基の誘導体とのフリーデル−クラフツのアルキル化方
法により製造することができる。
【００４４】式（Ｉ）で示され、式中、Ｒ3がＣ1−Ｃ6
アルコキシ、Ｒ4Ｒ5Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−、また
は複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−である化合物、ある
いはそれらの置換誘導体の別の製造方法では、まず最
初、塩基の存在下に３−ニトロ−４−アミノフェノール
をハロゲン化アシルと反応させて、第一アミンの置換反
応、さらにはヒドロキシ基の置換反応を起こす必要があ
るが、そのエステル部分は、後の反応体のヒドロキシ保
護基として働く。
【化８】 次いで、本合成の次の段階では、通常、触媒水素添加に
より、ニトロ基をアミノ基に還元する。
【化９】
【００４５】次いで、通常、ベンズアルデヒドまたはそ
れらの置換誘導体といったようなアルデヒドを用いて、
上記化合物の第一アミンを置換した後、必要なら水素添
加する。他の態様において、式（Ｉ）で示され、式中、
Ｒ2がアルキルまたは置換アルキルである化合物は、ト
リアルキルアミン、炭酸カリウム、１,８−ジアザビシ
クロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)等といった
ような適当な塩基の存在下、芳香族アミンをハロゲン化
アルキルまたはトシラート等でアルキル化することによ
り製造できる。
【化１０】
【００４６】次いで、上記の通り、この置換フェニレン
ジアミンの環化を行った後、ベンゾイミダゾールの６位
に位置するヒドロキシ基を保護しているエステル基を開
裂させる。適当な環化触媒には、オキシ塩化リン、塩化
チオニル、五酸化リン、五塩化リン、および他の強力な
脱水剤が包含される。
【化１１】
【００４７】このエステルの好ましい開裂方法は、１Ｎ
水酸化ナトリウムのような塩基性溶液中で、または炭
酸カリウムのような弱塩基性溶液中で、その中間体をイ
ンキュベーションすることによる。次いで、６位に位置
するヒドロキシ基をハロゲン化アルキルまたはアリール
を用いて置換すると、結果として式（Ｉ）で示される化
合物が得られる。
【化１２】
【００４８】当業者は、出発原料として、先に示した３
−ニトロ−４−アミノフェノールの代わりに３−アミノ
−４−ニトロフェノールを使用することにより、ベンゾ
イミダゾールの５位で置換した式（Ｉ）で示される化合
物を上記の通り製造できることが分かる。
【００４９】あるいはまた、式（Ｉ）で示され、式中、
Ｒ2がアルキルまたは置換アルキルである化合物は、１
位の窒素が水素で置換されているベンゾイミダゾールを
直接アルキル化することにより製造することができる。
こういったタイプのアルキル化は、通常、水素化ナトリ
ウムのような強塩基の存在下にベンゾイミダゾールをハ
ロゲン化アルキルと反応させることにより行う。この反
応は、通常、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド等といったような極性中性溶媒中で行
う。
【００５０】さらに以下の実施例では、式（Ｉ）で示さ
れる化合物の製造を説明する。該実施例は単に説明する
だけのものであって、本発明の範囲を何ら制限しようと
するものではない。実施例中、「ＮＭＲ」、「ＩＲ」お
よび「ＭＳ」という名称は、所望の化合物と一致した、
核磁気共鳴スペクトル(ＮＭＲ)、赤外吸収スペクトル
(ＩＲ)、または質量分析法(ＭＳ)により測定された質量
を示す。
【００５１】実施例 １ 〈１,２−ジフェニルベンゾイミダゾールの合成〉Ｎ−
フェニル−o−フェニレンジアミン(１０mmol，１.８４
ｇ)をジエチルエーテル(１００ml)に添加して、塩化ベ
ンゾイル(１０mmol，１.４１ｇ)を滴加しながら、室温
で撹拌した(塩化ベンゾイルを約２分の１添加した後で
沈澱が形成された)。塩化ベンゾイルを添加した後、そ
の溶液を室温で約１５分間撹拌した。その反応混合物を
水酸化ナトリウム水溶液とジエチルエーテルとに分配し
た。有機相を除去して、水性相を酢酸エチル(３×１０
０ml)で抽出した。有機画分を合わせて、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して取り除
き、溶媒を減圧下に除去すると、赤色／褐色の固体(２.
８８ｇ，９９.８％)が得られ、これは環化反応で使用す
るのに適していた。ＮＭＲ、融点 １３６〜１３７℃
【００５２】先に合成した中間体(２.５ｇ，８.６mmol)
の五酸化リン／塩化メタンスルホニル(１：１０)(３０m
l)溶液を１００℃で約１時間加熱した。次いで、その反
応混合物を氷と共に撹拌し、５Ｎ 水酸化ナトリウムを
加えてpＨを１４まで上げた。次いで、この混合物を分
液漏斗に入れ、酢酸エチルを加えて分配した。酢酸エチ
ル相を除去して、水性相を酢酸エチル(３×１００ml)で
洗浄した。有機相を合わせ、炭酸カリウムで一晩乾燥し
た。その溶液を濾過して、溶媒を減圧下に除去すると、
粗生成物が２.２ｇ(９４.６％)得られた。
【００５３】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(４：
１)溶液を用いるクロマトグラフィーにより、その生成
物を精製すると、純粋な標記生成物が１.９８ｇ(８５.
２％)得られた。 ＮＭＲ、ＭＳ ２７１（Ｍ+）、融点 １０８〜１１０℃ 元素分析（Ｃ19Ｈ14Ｎ2として） 理論値 ： Ｃ ８４.４２，Ｈ ５.２２，Ｎ １０.３６ 実測値 ： Ｃ ８４.７２，Ｈ ５.２７，Ｎ １０.３５
【００５４】実施例 ２ 〈１−フェニル−２−(４−メトキシフェニル)ベンゾイ
ミダゾールの合成〉p−アニソイルクロリド(１mmol，
１.７１ｇ)を滴加しながら、Ｎ−フェニル−o−フェニ
レンジアミン(１０mmol，１.８４ｇ)のジエチルエーテ
ル(１００ml)溶液を室温で撹拌した。その結果得られた
混合物を室温で約９６時間撹拌した。アニソイルクロリ
ド／ジエチルエーテルを半分加える前に沈澱が形成され
た。
【００５５】その結果得られた反応混合物に１Ｎ 水酸
化ナトリウムを加えて分配し、有機相を分取した。水性
相を酢酸エチル(３×１００ml)で抽出した。有機相を合
わせ、炭酸カリウムで一晩乾燥し、濾過して、溶媒を減
圧下に除去した。これにより、暗褐色の粗生成物が３.
５７ｇ得られた。塩化メチレンから再結晶することによ
り、さらなる精製を行うことができ、クロマトグラフィ
ーにより測定すると、均一なスポットが得られた。融点
１４７〜１４９℃
【００５６】先に製造した中間体(３.１９ｇ，１０mmo
l)の五酸化リン／塩化メタンスルホニル(１：１０)(３
５ml)溶液を１００℃で約２.５時間撹拌した。その結果
得られた反応混合物を氷の上に注いで、水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えながら撹拌した。最終的に得られた溶液
はpＨが１４であった。この溶液に酢酸エチルを加えて
分配した。酢酸エチル相を除去して、水性相を酢酸エチ
ル(３×１００ml)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩
化ナトリウムで洗浄した。次いで、これを炭酸カリウム
で乾燥して、濾過し、減圧下に濃縮すると、褐色／暗赤
色の粗生成物が得られた。
【００５７】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(９：
１)を用いるクロマトグラフィーにより、この粗生成物
を精製すると、標記生成物が１.３８ｇ得られた。 ＮＭＲ、ＭＳ ３０１（Ｍ+）、融点 １０５〜１０７℃ 元素分析（Ｃ20Ｈ16Ｎ2Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７９.９８，Ｈ ５.３７，Ｎ ９.３３ 実測値 ： Ｃ ７９.７７，Ｈ ５.３８，Ｎ ９.１１
【００５８】実施例 ３ 〈１−フェニル−２−フェニルメチルベンゾイミダゾー
ルの合成〉実質的には、Ｊournal of Ｍedicinal Ｃhem
istry［１８：３１９（１９７５）］に従って、標記中
間体を合成した。Ｎ−フェニル−o−フェニレンジアミ
ン(１０mmol，１.８４ｇ)および２−エトキシ−１−エ
トキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン(１２mmo
l，２.９７ｇ)を塩化メチレン(６０ml)に加えて、室温
で撹拌した。フェニル酢酸(１０mmol，１.３６ｇ)の塩
化メチレン(３０ml)溶液を滴下漏斗より加えて、乾燥チ
ューブをつけて室温で一晩撹拌した。その結果得られた
反応混合物に６Ｎ 水酸化ナトリウムを加えて分配し
た。塩化メチレン相を除去して、水性相を酢酸エチル
(３×１００ml)で抽出した。有機画分を合わせ、炭酸カ
リウムで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下に除去する
と、暗赤色／褐色の粗生成物が５.２８ｇ得られた。
【００５９】その粗生成物を酢酸エチルから再結晶した
後、ジエチルエーテルから再結晶すると、標記生成物の
白色結晶生成物(１.７７ｇ，５８.５％)が得られた。融
点 １０８〜１１０℃
【００６０】先に合成した中間体の一部(１.３５ｇ，
４.５mmol)の五酸化リン／水酸化メタンスルホニル
(１：１０)(３０ml)溶液を１００℃で約６時間撹拌し
た。その結果得られた反応混合物を氷の上に注ぎ、水酸
化ナトリウム水溶液で(pＨ １４まで)中和した。水性相
に酢酸エチルを加えて分配し、分取した。水性相を酢酸
エチル(４×２００ml)で抽出した。有機相を合わせ、炭
酸カリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を減圧下に除去
し、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(９：１)を用い
るクロマトグラフィーにより、暗赤色／褐色の粗生成物
を精製した。 ＭＳ ２８５（Ｍ+）、融点 １０６〜１０８℃ 元素分析（Ｃ20Ｈ16Ｎ2Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ８４.４８，Ｈ ５.６７，Ｎ ９.８５ 実測値 ： Ｃ ８４.７５，Ｈ ５.７８，Ｎ ９.９３
【００６１】実施例 ４ 〈１−フェニル−２−(３−クロロフェニル)ベンゾイミ
ダゾールの合成〉３−クロロベンゾイルクロリド(１.９
５ｇ，１１mmol)のジエチルエーテル(３０ml)溶液を滴
加しながら、Ｎ−フェニル−o−フェニレンジアミン
(１.８４ｇ，１０mmol)のジエチルエーテル(８０ml)溶
液を室温で撹拌した。３−クロロベンゾイルクロリドを
ほぼ全部添加した直後に沈澱が形成された。その結果得
られた反応混合物を室温で約３時間撹拌した。
【００６２】その反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液
を加えて分配した。有機相を除去して、水性相を酢酸エ
チル(３×１２０ml)で抽出した。有機相を合わせ、炭酸
カリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を減圧下に除去す
ると、所望の中間体が３.５ｇ得られた。
【００６３】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(９：
１)を用いる薄層クロマトグラフィーを利用して、さら
なる精製を行うことができた。融点 １３３〜１３４
℃、ＮＭＲ
【００６４】先に製造した中間体(２.５０ｇ，７.７mmo
l)の五酸化リン／水酸化メタンスルホニル(１：１０)
(４０ml)溶液を１００℃で約１６時間撹拌した。次い
で、この反応混合物を氷の上に注ぎ、５Ｎ 水酸化ナト
リウムで(pＨ＝１４まで)アルカリ性とした。次いで、
この水溶液を酢酸エチル(５×１５０ml)で抽出した。有
機相を合わせて、炭酸カリウムで乾燥し、濾過して、減
圧下に濃縮すると、赤色／褐色の粗生成物が２.２ｇ得
られた。
【００６５】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(９：
１)溶液を用いるクロマトグラフィーにより、この粗生
成物をさらに精製した。 ＭＳ ３０５，３０７、融点 １０７〜１０９℃ 元素分析（Ｃ19Ｈ13ＣlＮ2として） 理論値 ： Ｃ ７４.８８，Ｈ ４.３０，Ｎ ９.１９ 実測値 ： Ｃ ７４.６８，Ｈ ４.４７，Ｎ ９.２５
【００６６】実施例 ５ 〈１−フェニル−２−(４−クロロフェニル)ベンゾイミ
ダゾールの合成〉４−クロロベンゾイルクロリド(１.９
５ｇ，１１mmol)のジエチルエーテル(３０ml)溶液を滴
加しながら、Ｎ−フェニル−o−フェニレンジアミン
(１.８４ｇ，１０mmol)のジエチルエーテル(８０ml)溶
液を室温で撹拌した。４−クロロベンゾイルクロリドを
ほぼ全部添加した直後に沈澱が形成された。４−クロロ
ベンゾイルクロリドを全部添加した後、その結果得られ
た反応混合物を室温で約１７時間撹拌した。
【００６７】その反応混合物に１Ｎ 水酸化ナトリウム
を加えて分配した。ジエチルエーテル相を除去して、水
性相を酢酸エチル(４×１５０ml)で抽出した。有機相を
合わせ、炭酸カリウムで乾燥して、濾過し、減圧下に濃
縮すると、暗赤色／褐色の固体が３.７２ｇ(＞９９％)
得られた。その粗生成物はそのまま使用することがで
き、またはさらに精製することができた。さらなる精製
においては、その粗生成物をジエチルエーテルにトリチ
ュレートして濾過すると、オフホワイト色の固体が得ら
れた。 融点 １６９〜１７１℃
【００６８】先に合成した中間体の一部(粗原料，２.８
４ｇ)を五酸化リン／水酸化メタンスルホニル(１：１
０，４０ml)に加えて、１００℃で約１６時間撹拌し
た。その反応混合物を氷の上に注ぎ、５Ｎ 水酸化ナト
リウムでアルカリ性とした(pＨ＝１４)。水性相を酢酸
エチル(５×１５０ml)で抽出した。合わせた有機画分を
炭酸カリウムで乾燥して、濾過し、減圧下に濃縮する
と、標記粗生成物が２.５２ｇ得られた。クロマトグラ
フィーにより、さらなる精製を行うことができ、黄色の
結晶質固体が得られた。 ＭＳ ３０５,３０７、融点 １３９〜１４１℃ 元素分析（Ｃ19Ｈ13ＣlＮ2として） 理論値 ： Ｃ ７４.８８，Ｈ ４.３０，Ｎ ９.１９ 実測値 ： Ｃ ７４.９７，Ｈ ４.３３，Ｎ ９.２１
【００６９】実施例 ６ 〈１−フェニル−２−(３−メトキシフェニル)ベンゾイ
ミダゾールの合成〉基本的には、Ｊournal of Ｍedicin
al Ｃhemistry［１８：３１９（１９７５）］に記載さ
れている通り、標記中間体を製造した。Ｎ−フェニル−
o−フェニレンジアミン(１.８４ｇ，１０mmol)およびm
−メトキシ安息香酸(１.５２ｇ，１０mmol)を塩化メチ
レン(８０ml)に加えて、室温で撹拌した。Ｎ−エトキシ
カルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン
(２.９７ｇ)を滴加して、その反応物を約１６時間還流
した。さらにＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１,２−ジヒドロキノリンを添加して、その反応物をさ
らに１８時間還流した。
【００７０】その反応混合物に１Ｎ 水酸化ナトリウム
を加えて分配した。有機相(pＨ〜１４)を酢酸エチル(３
×１５０ml)で抽出した。合わせた有機画分を炭酸カリ
ウムで乾燥し、濾過して、減圧下に濃縮した。溶離剤と
してヘキサン／酢酸エチル(９：１)を用いるクロマトグ
ラフィーにより、粗原料である赤色の油状物質を精製し
た。白色の固体が幾つかの画分から結晶析出した。融点
１１８〜１２０℃
【００７１】オキシ塩化リン(０.５２ｇ，３.４mmol)の
クロロホルム(３５ml)溶液を滴加しながら、先に製造し
た中間体(１.０８ｇ，３.４mmol)のクロロホルム(８５m
l)溶液を室温で撹拌した。次いで、その反応混合物を一
晩還流した。
【００７２】その反応混合物に１Ｎ 水酸化ナトリウム
を加えて分配した。有機相を除去して、水性相をクロロ
ホルム(３×１５０ml)で抽出した。有機相を合わせて、
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥
して、濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、１.１８ｇ
(＞９９％)得られた。
【００７３】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(９：
１)を用いるクロマトグラフィーにより、その反応生成
物をさらに精製した。 ＭＳ ３０１（Ｍ+）、融点 １１０〜１１１℃ 元素分析（Ｃ20Ｈ16Ｎ2Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７９.９８，Ｈ ５.３７，Ｎ ９.３３ 実測値 ： Ｃ ７９.７２，Ｈ ５.４９，Ｎ ９.３９
【００７４】実施例 ７ 〈１−フェニル−２−(４−ニトロフェニル)ベンゾイミ
ダゾール、１−フェニルアミン−２−[(４−ニトロフェ
ニル)カルボニルアミノ]ベンゼンの合成〉４−ニトロベ
ンゾイルクロリド(１.８６ｇ，１０mmol)のジエチルエ
ーテル(４０ml)溶液を滴加しながら、Ｎ−フェニル−o
−フェニレンジアミン(１.８４ｇ，１０mmol)のジエチ
ルエーテル(７５ml)溶液を室温で撹拌した。即座に沈澱
が形成された。その反応物を一晩撹拌した。
【００７５】その反応混合物に１Ｎ 水酸化ナトリウム
を加えて分配し、有機相を除去した。水性相(pＨ〜１
４)を酢酸エチル(３×１００ml)で抽出した。有機相を
合わせて、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、炭酸カリウム
で乾燥して、濾過し、減圧下に濃縮した。
【００７６】その結果得られた粗生成物をジエチルエー
テルでトリチュレートして濾過すると、橙色／褐色の生
成物が２.４８ｇ得られ、これはクロマトグラフィーに
より均質であった。 融点 １６９〜１７１℃
【００７７】オキシ塩化リン(１.１３ｇ，７.４mmol)の
クロロホルム(３５ml)溶液を滴加しながら、先に製造し
た中間体(２.４８ｇ，７.４mmol)のクロロホルム(８０m
l)溶液を室温で撹拌した。ある一定添加した後、その反
応混合物を一晩還流した。
【００７８】その反応混合物を冷却し、１Ｎ 水酸化ナ
トリウム(pＨ〜１４)を加えて分配した。有機相を分取
し、水性相をクロロホルム(３×１００ml)で抽出した。
有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、
炭酸カリウムで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下に除去
すると、黄色／緑色の固体が２.５０ｇ得られた。溶離
剤としてヘキサン／酢酸エチル(４：１)を用いるクロマ
トグラフィーにより、その反応生成物を精製した。 ＭＳ ３１６（Ｍ+）、融点 １７５〜１７７℃ 元素分析（Ｃ19Ｈ13Ｎ3Ｏ2として） 理論値 ： Ｃ ７２.３７，Ｈ ４.１５，Ｎ １３.３３ 実測値 ： Ｃ ７２.６７，Ｈ ４.１６，Ｎ １３.３０
【００７９】実施例 ８ 〈１−(４−クロロフェニル)−２−フェニルベンゾイミ
ダゾールの合成〉塩化ベンゾイル(１.４１ｇ，１０mmo
l)のジエチルエーテル(３０ml)溶液を滴加しながら、Ｎ
−(４−クロロフェニル)−１,２−フェニレンジアミン
(２.１９ｇ，１０mmol)のジエチルエーテル(７５ml)溶
液を室温で撹拌した。即座に沈澱が形成された。その反
応混合物を一晩撹拌し、１Ｎ 水酸化ナトリウムを加え
て分配した。
【００８０】有機相を除去して、水性相(pＨ〜１４)を
酢酸エチル(３×１５０ml)で抽出した。有機相を合わせ
て、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥
して、濾過し、減圧下に除去した。その粗生成物をジエ
チルエーテルにトリチュレートすると、白色の固体が
１.８４ｇ(５７％)得られ、これはクロマトグラフィー
では均質であった。 融点 １５８〜１６０℃
【００８１】オキシ塩化リン(１.１０ｇ，７.２mmol)の
クロロホルム(３０ml)溶液を滴加しながら、先に製造し
た中間体(.３３ｇ，７.２mmol)のクロロホルム(８０ml)
溶液を室温で撹拌した。添加が終了した後、その反応混
合物を一晩還流した。１Ｎ水酸化ナトリウムを用い、そ
の反応混合物をpＨ＝１４までアルカリ性として、分取
した。
【００８２】水性相をクロロホルム(３×１０ml)で抽出
した。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウムで洗浄
し、炭酸カリウムで乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に
除去すると、赤色／褐色の油状物質が２.４５ｇ得ら
れ、これを室温において固体化させた。溶離剤としてヘ
キサン／酢酸エチル(４：１)を用いるクロマトグラフィ
ーにより、その生成物を精製した。 ＭＳ ３０５，３０７、融点 １２２〜１２３℃ 元素分析（Ｃ19Ｈ13ＣlＮ2として） 理論値 ： Ｃ ７４.８８，Ｈ ４.３０，Ｎ ９.１９ 実測値 ： Ｃ ７５.１８，Ｈ ４.３０，Ｎ ９.１５
【００８３】実施例 ９ 〈１−フェニル−２−(３−トリフルオロメチルフェニ
ル)ベンゾイミダゾールの合成〉m−トリフルオロメチル
ベンゾイルクロリド(２.０９ｇ，１０mmol)のジエチル
エーテル(３０ml)溶液を滴加しながら、Ｎ−フェニル−
o−フェニレンジアミン(１.８４ｇ，１０mmol)のジエチ
ルエーテル(８０ml)溶液を室温で撹拌した。その反応混
合物を一晩撹拌した。
【００８４】その反応混合物に１Ｎ 水酸化ナトリウム
(pＨ〜１４)を加えて分配し、有機相を除去した。水性
相を酢酸エチル(３×１００ml)で抽出した。有機相を合
わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウ
ムで乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、暗
赤色／褐色の油状物質が得られ、これを室温において固
体化させた。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(４：
１)を用いるクロマトグラフィーにより、その反応生成
物を精製した。
【００８５】オキシ塩化リン(１.７８ｇ，９mmol)のク
ロロホルム(３５ml)溶液を滴加しながら、先に製造した
中間体(３.２０ｇ，９.０mmol)のクロロホルム(８５ml)
溶液を室温で撹拌した。その反応混合物を一晩還流し
た。
【００８６】その反応混合物に１Ｎ 水酸化ナトリウム
を加えて分配した。有機相を除去し、水性相をクロロホ
ルム(３×１５０ml)で抽出した。有機相を合わせて、飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し
て、濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、黄色／褐色の
油状物質が３.００ｇ得られ、これを放置して固体化さ
せた。
【００８７】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(９：
１ないし４：１)溶液を用いるクロマトグラフィーによ
り、その反応生成物をさらに精製すると、淡黄色の固体
が１.８９ｇ(６２％)得られた。 ＭＳ ３３９（Ｍ+）、融点 ９９〜１０１℃ 元素分析（Ｃ20Ｈ13Ｆ3Ｎ2として） 理論値 ： Ｃ ７１.００，Ｈ ３.８７，Ｎ ８.２８ 実測値 ： Ｃ ７１.２１，Ｈ ４.０７，Ｎ ８.４２
【００８８】実施例 １０ 〈１−フェニル−２−(３−ニトロフェニル)ベンゾイミ
ダゾールの合成〉３−ニトロベンゾイルクロリド(１.８
６ｇ，１０mmol)のジエチルエーテル(３０ml)溶液を滴
加しながら、Ｎ−フェニル−o−フェニレンジアミン
(１.８４ｇ，１０mmol)のジエチルエーテル(８０ml)溶
液を室温で撹拌した。その反応混合物を室温で一晩撹拌
した。
【００８９】その反応混合物に１Ｎ 水酸化ナトリウム
を加えて分配した。有機相を除去し、水性相を酢酸エチ
ル(３×１００ml)で抽出した。有機相を合わせて、飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し
て、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。
【００９０】生成物をジエチルエーテルでトリチュレー
トすることにより精製すると、黄色の固体が２.１９ｇ
(６５.７％)得られた。 融点 １２７〜１２９℃
【００９１】オキシ塩化リンのクロロホルム(３５ml)溶
液を滴加しながら、先に製造した中間体(２.９ｇ，８.
７mmol)のクロロホルム(８５ml)溶液を室温で撹拌し
た。次いで、その反応混合物を一晩還流した。
【００９２】その反応混合物に１Ｎ 水酸化ナトリウム
を加えて分配し、有機相を除去した。水性相をクロロホ
ルム(３×１２０ml)で抽出した。有機相を合わせ、飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄して、炭酸カリウムで乾燥
し、濾過して、溶媒を減圧下に除去すると、褐色／緑色
の固体が２.５０ｇ得られた。
【００９３】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(９：
１ないし４：１)を用いる薄層クロマトグラフィーを利
用して、その反応生成物をさらに精製した。 ＭＳ ３１６（Ｍ+）、融点 １６６〜１６８℃ 元素分析（Ｃ19Ｈ13Ｎ3Ｏ2として） 理論値 ： Ｃ ７２.３７，Ｈ ４.１６，Ｎ １３.３３ 実測値 ： Ｃ ７２.５４，Ｈ ４.２７，Ｎ １３.５５
【００９４】実施例 １１ 〈１−(４−クロロフェニル)−２−(４−クロロフェニ
ル)ベンゾイミダゾールの合成〉４−クロロベンゾイル
クロリド(１.７５ｇ，１０mmol)のジエチルエーテル(３
５ml)溶液を滴加しながら、Ｎ−(４−クロロフェニル)
−１,２−フェニレンジアミン(２.１９ｇ，１０mmol)の
ジエチルエーテル(８５ml)溶液を室温で撹拌した。その
反応混合物を室温で一晩撹拌した。
【００９５】その反応混合物に１Ｎ 水酸化ナトリウム
を加えて分配した。有機相を除去し、水性相(pＨ〜１
４)を酢酸エチル(３×１００ml)で抽出した。有機画分
を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カ
リウムで乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に除去する
と、粗製物である赤色／褐色の固体が得られた。
【００９６】その反応生成物をジエチルエーテルでトリ
チュレートすることにより精製すると、オフホワイト色
の固体が２.９１ｇ(８１.５％)得られ、これはクロマト
グラフィーでは均質であった。 融点 １８０〜１８１℃
【００９７】オキシ塩化リン(１.３６ｇ，８.８mmol)の
クロロホルム(３５ml)溶液を滴加しながら、先に製造し
た中間体(３.１６ｇ，８.８mmol)のクロロホルム(９０m
l)溶液を室温で撹拌した。次いで、その反応混合物を一
晩還流した。
【００９８】その混合物に１Ｎ 水酸化ナトリウムを加
えて分配し、有機相を除去した。水性画分をクロロホル
ム(３×１５０ml)で抽出した。有機相を合わせて、飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し
て、濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、灰色／褐色の
固体が２.８３ｇ得られた。
【００９９】クロマトグラフィーにより、その反応生成
物をさらに精製すると、淡桃色の固体が２.３１ｇ(７７
％)得られた。 ＭＳ ３３９，３４１、融点 １６２〜１６４℃ 元素分析（Ｃ19Ｈ12Ｃl2Ｎ2として） 理論値 ： Ｃ ６７.２７，Ｈ ３.５７，Ｎ ８.３０ 実測値 ： Ｃ ６７.４５，Ｈ ３.７２，Ｎ ８.３６
【０１００】実施例 １２ 〈１−フェニル−２−(４−トリフルオロメチルフェニ
ル)ベンゾイミダゾールの合成〉４−(トリフルオロメチ
ル)ベンゾイルクロリド(２.０９ｇ，１０mmol)のジエチ
ルエーテル(３０ml)溶液を滴加しながら、Ｎ−フェニル
−o−フェニレンジアミン(１.８４ｇ，１０mmol)のジエ
チルエーテル(８５ml)溶液を室温で撹拌した。その反応
混合物を室温で一晩撹拌した。
【０１０１】その反応混合物に１Ｎ 水酸化ナトリウム
を加えて分配した。有機相を除去して、水性相を酢酸エ
チル(３×１００ml)で抽出した。有機相を合わせて、塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥して、
濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、褐色／黒色の固体
が得られた。
【０１０２】その粗生成物をジエチルエーテルでトリチ
ュレートして、減圧濾過すると、黄色の固体が２.５６
ｇ(７２％)得られ、これは薄層クロマトグラフィーでは
均質であった。 融点 １４３〜１４５℃
【０１０３】オキシ塩化リンのクロロホルム(３５ml)溶
液を滴加しながら、先に製造した中間体(３.２５ｇ，
９.１mmol)のクロロホルム(８５ml)溶液を室温で撹拌し
た。その反応混合物に１Ｎ 水酸化ナトリウムを加えて
分配した。
【０１０４】有機相を除去して、水性相をクロロホルム
(３×１５０ml)で抽出した。有機相を合わせて、飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥して、
濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、赤色／褐色の油状
物質が得られ、これを放置して固体化させた。
【０１０５】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(９：
１ないし４：１)溶液を用いるクロマトグラフィーによ
り、その反応生成物をさらに精製すると、淡黄色の固体
が２.３９ｇ(７７.６％)得られた。 ＭＳ ３３９（Ｍ+）、融点 １３３〜１３５℃ 元素分析（Ｃ20Ｈ13Ｆ3Ｎ2として） 理論値 ： Ｃ ７１.００，Ｈ ３.８７，Ｎ ８.２８ 実測値 ： Ｃ ７１.２８，Ｈ ３.９９，Ｎ ８.４６
【０１０６】実施例 １３ 〈１−フェニル−２−(２−ナフチル)ベンゾイミダゾー
ルの合成〉塩化ナフトイル(１０mmol，１.９１ｇ)のジ
エチルエーテル(３５ml)溶液を滴加しながら、Ｎ−フェ
ニル−o−フェニレンジアミン(１.８４ｇ，１０mmol)を
ジエチルエーテル(８５ml)に加えて、室温で撹拌した。
その反応混合物を室温で一晩撹拌した。
【０１０７】その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
でアルカリ性とした。有機相を除去した。水性相(pＨ〜
１４)を酢酸エチル(３×１００ml)で抽出した。有機画
分を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸
カリウムで乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に除去する
と、赤色／褐色の固体(３.９１ｇ，＞９９％)が得られ
た。
【０１０８】その固体をジエチルエーテルでトリチュレ
ートして、残留した固体を減圧濾過により集めた。溶離
剤としてヘキサン／酢酸エチル(９：１)を用いるクロマ
トグラフィーにより、その反応生成物をさらに精製し
た。融点 １４７〜１４９℃
【０１０９】オキシ塩化リン(１.１ｇ，７.１mmol)のク
ロロホルム(３５ml)溶液を滴加しながら、先に製造した
中間体(２.４ｇ，７.１mmol)のクロロホルム(８５ml)溶
液を室温で撹拌した。添加後、その反応混合物を一晩還
流した。
【０１１０】その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
でアルカリ性とした。有機相を除去して、水性相をクロ
ロホルム(３×１５０ml)で抽出した。有機相を合わせ
て、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで
乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、褐色の
固体が２.３８ｇ(＞９９％)得られた。
【０１１１】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル溶液を
用いるクロマトグラフィーにより、その反応生成物をさ
らに精製すると、淡黄色の固体が１.９１ｇ(８４％)得
られた。 ＭＳ ３２１（Ｍ+）、融点 １６９〜１７０℃ 元素分析（Ｃ23Ｈ16Ｎ2として） 理論値 ： Ｃ ８６.２２，Ｈ ５.０３，Ｎ ８.０４ 実測値 ： Ｃ ８６.２１，Ｈ ５.２４，Ｎ ８.６１
【０１１２】実施例 １４ 〈１−フェニル−２−(３,５−ジメトキシフェニル)ベ
ンゾイミダゾールの合成〉３,５−ジメチルベンゾイル
クロリド(２.００ｇ，１.８４mmol)のジエチルエーテル
(３５ml)溶液を滴加しながら、Ｎ−フェニル−o−フェ
ニレンジアミン(１.８４ｇ，１０mmol)のジエチルエー
テル(８５ml)溶液を室温で撹拌した。その反応混合物を
室温で一晩撹拌した。
【０１１３】その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
でアルカリ性として、有機相を除去した。水性相を酢酸
エチル(３×１００ml)で抽出した。有機相を合わせて、
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥
して、濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、赤色／褐色
の油状物質が３.４６ｇ得られ、これを放置して固体化
させた。
【０１１４】クロマトグラフィーにより、標記中間体の
さらなる精製を行った。 融点 １０７〜１０９℃
【０１１５】オキシ塩化リン(１.０１ｇ，６.６mmol)の
クロロホルム(２５ml)溶液を滴加しながら、先の反応の
粗生成物(２.３ｇ，６.６mmol)のクロロホルム(８５ml)
溶液を室温で撹拌した。次いで、その反応混合物を一晩
還流した。
【０１１６】その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
でアルカリ性とした。有機相を除去して、水性相を塩化
メチレン(３×１００ml)で抽出した。有機相を合わせ、
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、炭酸カリウムで乾
燥し、濾過して、溶媒を減圧下に除去すると、赤色／褐
色の油状物質が得られ、これを放置して固体化させた。
【０１１７】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル混合物
を使用して、クロマトグラフィーにより、その反応生成
物のさらなる精製を行うと、淡黄色の固体が１.９１ｇ
(８７.６％)得られた。 ＭＳ ３３１（Ｍ+）、融点 ９８〜９９℃ 元素分析（Ｃ21Ｈ18Ｎ2Ｏ2として） 理論値 ： Ｃ ７６.３４，Ｈ ５.４９，Ｎ ８.４８ 実測値 ： Ｃ ７６.１７，Ｈ ５.６０，Ｎ ８.５１
【０１１８】実施例 １５ 〈１−フェニル−２−(３,４−ジメトキシフェニル)ベ
ンゾイミダゾールの合成〉３,４−ジメトキシベンゾイ
ルクロリド(２.０１ｇ，１０mmol)のジエチルエーテル
(４０ml)溶液を滴加しながら、Ｎ−フェニル−o−フェ
ニレンジアミン(１.８４ｇ，１０mmol)のジエチルエー
テル(８５ml)溶液を室温で撹拌した。次いで、その反応
混合物を室温で一晩撹拌した。
【０１１９】次いで、その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナ
トリウムでアルカリ性とした。有機相を除去して、水性
相をジエチルエーテル(３×１５０ml)で抽出した。有機
画分を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭
酸カリウムで乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に除去す
ると、３.１１ｇ得られた。
【０１２０】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル溶液を
用いるクロマトグラフィーにより、この中間体をさらに
精製した後、ヘキサンでトリチュレートすると、白色の
結晶質固体が得られた。 融点 １５９〜１６０℃
【０１２１】オキシ塩化リン(１.４０ｇ，９mmol)のク
ロロホルム(３０ml)溶液を滴加しながら、先に製造した
中間体(３.１１ｇ，８.９mmol)のクロロホルム(３０ml)
溶液を室温で撹拌した。次いで、その反応混合物を一晩
還流した。その反応混合物に１Ｎ 水酸化ナトリウムを
加えて分配した。
【０１２２】有機相を除去して、水性相を塩化メチレン
(３×１５０ml)で抽出した。有機画分を合わせて、飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し
て、濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、褐色の油状物
質が得られ、これを放置して固体化させた。
【０１２３】その粗生成物を１Ｎ 塩酸とヘキサン／酢
酸エチル(１：１)溶液とに分配した。水性相を除去し
て、有機相を１Ｎ 塩酸(３×１００ml)で抽出した。水
性画分を合わせ、水酸化ナトリウムでpＨ１４までアル
カリ性とした。この塩基性化溶液を酢酸エチル(５×１
００ml)で抽出した。有機相を合わせて、飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥して、濾過
し、溶媒を減圧下に除去すると、桃色の固体が１.７０
ｇ(５７.８％)得られた。 ＭＳ ３３１（Ｍ+）、融点 １１４〜１１５℃ 元素分析（Ｃ21Ｈ18Ｎ2Ｏ2として） 理論値 ： Ｃ ７６.３４，Ｈ ５.４９，Ｎ ８.４８ 実測値 ： Ｃ ７６.３１，Ｈ ５.６３，Ｎ ８.５３
【０１２４】実施例 １６ 〈１−フェニル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニ
ル)ベンゾイミダゾールの合成〉３,４,５−トリメトキ
シベンゾイルクロリド(２.３１ｇ，１０mmol)のジエチ
ルエーテル(４０ml)溶液を滴加しながら、Ｎ−フェニル
−o−フェニレンジアミン(１.８４ｇ，１０mmol)のジエ
チルエーテル(９０ml)溶液を室温で撹拌した。次いで、
その反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を
減圧下に除去すると、Ｎ−[(３,４,５−トリメトキシフ
ェニル)カルボニル]−Ｎ'−フェニル−フェニレンジア
ミンが残留した。
【０１２５】オキシ塩化リン(１.５ｇ，９.５mmol)のク
ロロホルム(２０ml)溶液を滴加しながら、粗製物である
中間体(３.６ｇ，９.５mmol)のクロロホルム(１００ml)
溶液を室温で撹拌した。次いで、その反応混合物を室温
で約７２時間撹拌した。
【０１２６】その反応混合物を１Ｎ 塩酸と酢酸エチル
とに分配した。有機相を捨て、水性相を１Ｎ 水酸化ナ
トリウムでアルカリ性とした。次いで、その水溶液を酢
酸エチル(３×１００ml)で抽出した。有機画分を合わ
せ、炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去する
と、白色の固体(２.０８ｇ，６１％)として標記生成物
が得られた。 ＭＳ ３６１（Ｍ+）、融点 １３９〜１４１℃ 元素分析（Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ3として） 理論値 ： Ｃ ７３.３２，Ｈ ５.５９，Ｎ ７.７７ 実測値 ： Ｃ ７３.１７，Ｈ ５.７１，Ｎ ７.７２
【０１２７】実施例 １７ 〈１−(４−クロロフェニル)−２−(４−メトキシフェ
ニル)ベンゾイミダゾールの合成〉p−アニソイルクロリ
ド(１.７１ｇ，１０mmol)のジエチルエーテル(４５ml)
溶液を滴加しながら、Ｎ−(４−クロロフェニル)−１,
２−フェニレンジアミン(２.１３ｇ，１０mmol)のジエ
チルエーテル(９０ml)溶液を室温で撹拌した。その混合
物を室温で一晩撹拌した。
【０１２８】その反応混合物に１Ｎ 水酸化ナトリウム
を加えて分配した。有機相を除去して、水性画分を酢酸
エチル(３×１５０ml)で抽出した。有機相を合わせて、
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥
して、濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、褐色／桃色
の固体が３.６ｇ得られた。
【０１２９】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(３：
１)溶液を用いるクロマトグラフィーにより、所望の中
間体をさらに精製すると、淡桃色の固体が得られた。 融点 １６２〜１６４℃
【０１３０】先に製造した中間体(３.４０ｇ，９.６mmo
l)をクロロホルム(９０ml)に溶解した。オキシ塩化リン
のクロロホルム(４０ml)溶液を滴加しながら、この溶液
を室温で撹拌した。その反応混合物を一晩還流した。
【０１３１】その反応混合物に１Ｎ 水酸化ナトリウム
を加えて分配し、有機相を除去した。水性画分を塩化メ
チレン(３×１５０ml)でさらに抽出した。有機相を合わ
せて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウム
で乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。
【０１３２】クロマトグラフィーにより、その反応生成
物をさらに精製すると、淡桃色の固体が２.６４ｇ(８
２.１％)得られた。 ＭＳ ３３５，３３７、融点 １８３〜１８５℃ 元素分析（Ｃ20Ｈ15ＣlＮ2Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７１.７５，Ｈ ４.５２，Ｎ ８.３７ 実測値 ： Ｃ ７１.６７，Ｈ ４.７７，Ｎ ８.５９
【０１３３】実施例 １８ 〈１−フェニル−２−(４−メチルフェニル)ベンゾイミ
ダゾールの合成〉p−トルオイルクロリド(１.６０ｇ，
１０mmol)のジエチルエーテル(３５ml)溶液を滴加しな
がら、Ｎ−フェニル−o−フェニレンジアミン(１.８４
ｇ，１０mmol)のジエチルエーテル(８５ml)溶液を室温
で撹拌した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。
【０１３４】その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
でアルカリ性とした。有機相を除去して、水性画分を酢
酸エチル(３×１５０ml)で抽出した。有機相を合わせ
て、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで
乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、赤色／
褐色の固体が３.１８ｇ得られた。
【０１３５】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(９：
１)溶液を用いるクロマトグラフィーにより、中間体を
さらに精製すると、黄色の固体が得られた。融点 １４
３〜１４５℃
【０１３６】先に製造した中間体(２.６３ｇ，８.６mmo
l)をクロロホルム(８５ml)に溶解した。オキシ塩化リン
(１.３５ｇ，８.６mmol)のクロロホルム(３０ml)溶液を
滴加しながら、この溶液を室温で撹拌した。その反応混
合物を一晩還流した。
【０１３７】その反応混合物に１Ｎ 水酸化ナトリウム
を加えて分配し、有機相を除去した。水性相を塩化メチ
レン(３×１５０ml)で抽出した。有機画分を合わせて、
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥
して、濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、赤色／褐色
の油状物質が得られ、これを放置して固体化させた。
【０１３８】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(４：
１)溶液を用いるクロマトグラフィーにより、その反応
生成物をさらに精製した。その画分を合わせて、溶媒を
減圧下に除去し、その結果得られた油状物質をジエチル
エーテルでトリチュレートした。標記生成物をジエチル
エーテル／ヘキサンから再結晶すると、１.５４ｇ(６３
％)得られた。 ＭＳ ２８５（Ｍ+） 元素分析（Ｃ20Ｈ16Ｎ2） 理論値 ： Ｃ ８４.４８，Ｈ ５.６７，Ｎ ９.８５ 実測値 ： Ｃ ８５.６０，Ｈ ５.９４，Ｎ １０.４５
【０１３９】実施例 １９ 〈１−フェニル−２−(３−メチルフェニル)ベンゾイミ
ダゾールの合成〉m−トルオイルクロリド(１.５５ｇ，
１０mmol)のジエチルエーテル(３０ml)溶液を滴加しな
がら、Ｎ−フェニル−o−フェニレンジアミン(１.８４
ｇ，１０mmol)のジエチルエーテル(９０ml)溶液を室温
で撹拌した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。
【０１４０】次いで、その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナ
トリウムでアルカリ性とした。有機相を除去して、水性
画分を酢酸エチル(３×１５０ml)で抽出した。有機画分
を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カ
リウムで乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に除去する
と、灰色／褐色の固体が３.１２ｇ得られた。
【０１４１】クロマトグラフィーにより、中間体をさら
に精製した。融点 １２９〜１３０℃
【０１４２】オキシ塩化リン(１.３０ｇ，８.４mmol)の
クロロホルム(３０ml)溶液を滴加しながら、先に製造し
た中間体(２.５ｇ，８.３mmol)のクロロホルム(９５ml)
溶液を室温で撹拌した。その反応混合物を一晩還流し
た。
【０１４３】その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
でアルカリ性として、有機相を除去した。水性相を塩化
メチレン(３×１５０ml)で抽出した。有機相を合わせ
て、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで
乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。
【０１４４】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(４：
１)溶液を用いるクロマトグラフィーにより、その反応
生成物をさらに精製した。その生成物をヘキサンから再
結晶すると、白色の固体が０.９７ｇ(４１.１％)得られ
た。 ＭＳ ２８５（Ｍ+）、融点 ６９〜７１℃ 元素分析（Ｃ20Ｈ16Ｎ2） 理論値 ： Ｃ ８４.４８，Ｈ ５.６７，Ｎ ９.８５ 実測値 ： Ｃ ８４.４８，Ｈ ５.７２，Ｎ ９.８０
【０１４５】実施例 ２０ 〈１−フェニル−２−(４−シアノフェニル)ベンゾイミ
ダゾールの合成〉４−シアノベンゾイルクロリド(１.６
６ｇ，１０mmol)のジエチルエーテル(４０ml)溶液を滴
加しながら、Ｎ−フェニル−o−フェニレンジアミン
(１.８４ｇ，１０mmol)のジエチルエーテル(１００ml)
溶液を室温で撹拌した。その反応混合物を室温で一晩撹
拌した。
【０１４６】その反応混合物に１Ｎ 水酸化ナトリウム
を加えて分配した。有機画分を除去して、水性相を酢酸
エチル(３×１５０ml)で抽出した。合わせた有機相を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し
て、濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、赤色／黒色の
油状ガム質が３.３１ｇ得られた。
【０１４７】この油状ガム質(２.８ｇ，８.９mmol)をク
ロロホルム(９０ml)に溶解した。オキシ塩化リン(１.４
０ｇ，９.０mmol)のクロロホルム(３５ml)溶液を滴加し
ながら、この溶液を撹拌した。この反応混合物を一晩還
流した。
【０１４８】その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
でアルカリ性とした。有機相を除去して、水性画分を塩
化メチレン(３×１５０ml)で抽出した。有機相を合わ
せ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、炭酸カリウム
で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下に除去すると、赤色
／褐色の油状物質が得られた。
【０１４９】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル溶液を
用いるクロマトグラフィーにより、その反応生成物をさ
らに精製した。次いで、標記生成物を酢酸エチルから再
結晶すると、白色の固体が得られた。 ＭＳ ２９６（Ｍ+）、融点 １８２〜１８４℃ 元素分析（Ｃ20Ｈ13Ｎ3として） 理論値 ： Ｃ ８１.３４，Ｈ ４.４４，Ｎ １４.２３ 実測値 ： Ｃ ８１.５５，Ｈ ４.５０，Ｎ １４.４７
【０１５０】実施例 ２１ 〈１−フェニル−２−シクロヘキシルベンゾイミダゾー
ルの合成〉塩化シクロヘキサンカルボニル(１.４６ｇ，
１０mmol)のジエチルエーテル(３ml)溶液を滴加しなが
ら、Ｎ−フェニル−o−フェニレンジアミン(１.８４
ｇ，１０mmol)のジエチルエーテル(８５ml)溶液を室温
で撹拌した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。
【０１５１】その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
でアルカリ性とした。有機画分を除去して、水性相を酢
酸エチル(３×１５０ml)で抽出した。有機画分を合わせ
て、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで
乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、褐色の
固体が２.８１ｇ得られた。さらに、その反応生成物を
クロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体とし
てＮ−フェニル−Ｎ'−シクロヘキシルカルボニルフェ
ニレンジアミンが得られた。
【０１５２】先に製造した中間体(２.０ｇ，７mmol)を
クロロホルム(８０ml)に溶解した。オキシ塩化リン(１.
０５ｇ，７mmol)のクロロホルム(３０ml)溶液を滴加し
ながら、この溶液を室温で撹拌した。その反応混合物を
一晩還流した。
【０１５３】その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
でアルカリ性とした。有機相を除去して、水性相を塩化
メチレン(３×１５０ml)で抽出した。有機画分を合わせ
て、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで
乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、黒色／
赤色の油状物質が２.８１ｇ得られ、これを放置して固
体化させた。
【０１５４】１Ｎ 塩酸と酢酸エチル／ヘキサン(１：
１)溶液とに分配することにより、その反応生成物をさ
らに精製した。１Ｎ 水酸化ナトリウムを用いて、水性
相をpＨ１０までアルカリ性とした。次いで、その水性
画分を酢酸エチル(４×２５０ml)で抽出した。有機相を
合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリ
ウムで乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、
淡黄色の固体が１.４７ｇ(７６％)得られた。 ＭＳ ２７７（Ｍ+）、融点 ９９〜１０１℃ 元素分析（Ｃ19Ｈ20Ｎ2として） 理論値 ： Ｃ ８２.５７，Ｈ ７.２９，Ｎ １０.１４ 実測値 ： Ｃ ８２.３３，Ｈ ７.４５，Ｎ １０.２１
【０１５５】実施例 ２２ 〈１−フェニル−２−(２−クロロフェニル)ベンゾイミ
ダゾールの合成〉２−クロロベンゾイルクロリド(１.７
６ｇ，１０mmol)のジエチルエーテル(３５ml)溶液を滴
加しながら、Ｎ−フェニル−o−フェニレンジアミン
(１.８４ｇ，１０mmol)のジエチルエーテル(８５ml)溶
液を室温で撹拌した。その反応混合物を室温で一晩撹拌
した。
【０１５６】その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
でアルカリ性として、有機相を除去した。水性相を酢酸
エチル(３×１００ml)で抽出した。有機画分を合わせ
て、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで
乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、灰色／
褐色の固体が３.２ｇ(＞９９％)得られた。
【０１５７】先に製造した粗生成物(２.７ｇ，８.４mmo
l)をクロロホルム(９５ml)に溶解した。オキシ塩化リン
(１.３ｇ，８.５mmol)のクロロホルム(３０ml)溶液を滴
加しながら、この溶液を室温で撹拌した。その反応混合
物を一晩還流した後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて分
配した。
【０１５８】有機相を除去して、水性相を塩化メチレン
(３×１５０ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥して、濾
過し、溶媒を減圧下に除去した。
【０１５９】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(９：
１)溶液を用いるクロマトグラフィーにより、その粗生
成物をさらに精製した。回収した生成物をヘキサンにト
リチュレートして濾過すると、淡黄色の固体が１.３１
ｇ(５１.２％)得られた。 ＭＳ ３０５，３０７、融点 １４６〜１４８℃ 元素分析（Ｃ19Ｈ13ＣlＮ2として） 理論値 ： Ｃ ７４.８８，Ｈ ４.３０，Ｎ ９.１９ 実測値 ： Ｃ ７５.１６，Ｈ ４.３１，Ｎ ９.２１
【０１６０】実施例 ２３ 〈１−フェニル−２−(２−メチルフェニル)ベンゾイミ
ダゾールの合成〉o−トルオイルクロリド(１.５５ｇ，
１０mmol)のジエチルエーテル(３５ml)溶液を滴加しな
がら、Ｎ−フェニル−o−フェニレンジアミン(１.８４
ｇ，１０mmol)のジエチルエーテル(９０ml)溶液を室温
で撹拌した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。
【０１６１】その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
でアルカリ性として、有機相を除去した。水性画分を酢
酸エチル(３×１００ml)で抽出した。有機画分を合わせ
て、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで
乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。
【０１６２】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(３：
１)溶液を用いるクロマトグラフィーにより、その反応
生成物をさらに精製した。ヘキサンでトリチュレートし
た後、濾過すると、白色の固体が得られた。 融点 １１８〜１２０℃
【０１６３】オキシ塩化リン(１.３３ｇ，８.４mmol)の
クロロホルム(３０ml)溶液を滴加しながら、先に製造し
た中間体(２.５２ｇ，８.３mmol)のクロロホルム(９５m
l)溶液を室温で撹拌した。その反応混合物を一晩還流し
た。
【０１６４】その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
でアルカリ性として、有機相を除去した。水性相を塩化
メチレン(３×１５０ml)で抽出した。有機相を合わせ
て、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで
乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。
【０１６５】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(９：
１ないし４：１)溶液を用いるクロマトグラフィーによ
り、その反応生成物をさらに精製した。その生成物をヘ
キサンでトリチュレートすると、淡黄色の固体が得られ
た。 ＭＳ ２８５（Ｍ+）、融点 ９９〜１０１℃ 元素分析（Ｃ20Ｈ16Ｎ2として） 理論値 ： Ｃ ８４.４８，Ｈ ５.６７，Ｎ ９.８５ 実測値 ： Ｃ ８４.４８，Ｈ ５.７２，Ｎ ９.８０
【０１６６】実施例 ２４ 〈１−フェニル−２−(２−メトキシフェニル)ベンゾイ
ミダゾールの合成〉２−メトキシベンゾイルクロリド
(１.５５ｇ，１０mmol)のジエチルエーテル(３５ml)溶
液を滴加しながら、Ｎ−フェニル−o−フェニレンジア
ミン(１.８４ｇ，１０mmol)のジエチルエーテル(９０m
l)溶液を室温で撹拌した。その反応混合物を室温で一晩
撹拌した。
【０１６７】その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
でアルカリ性として、有機相を除去した。水性画分を酢
酸エチル(３×１００ml)で抽出した。有機画分を合わせ
て、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで
乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。
【０１６８】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(９：
１)溶液を用いるクロマトグラフィーにより、その反応
生成物をさらに精製した。その反応生成物をヘキサンか
ら再結晶した。 融点 １７８〜１８０℃
【０１６９】オキシ塩化リン(１.３３ｇ，８.４mmol)の
クロロホルム(３０ml)溶液を滴加しながら、先に製造し
た中間体(２.６５ｇ，８.３mmol)のクロロホルム(９５m
l)溶液を室温で撹拌した。その反応混合物を一晩還流し
た。
【０１７０】その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
でアルカリ性として、有機相を除去した。水性相を塩化
メチレン(３×１５０ml)で抽出した。有機相を合わせ
て、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで
乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。
【０１７１】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(４：
１)溶液を用いるクロマトグラフィーにより、その反応
生成物をさらに精製すると、白色の固体として標記生成
物が１.６４ｇ(６５.７％)得られた。 ＭＳ ３０１（Ｍ+）、融点 １５９〜１６０℃ 元素分析（Ｃ20Ｈ16Ｎ2Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７９.９８，Ｈ ５.３７，Ｎ ９.３３ 実測値 ： Ｃ ８０.０１，Ｈ ５.３６，Ｎ ９.４０
【０１７２】実施例 ２５ 〈１−フェニル−２−(３−シアノフェニル)ベンゾイミ
ダゾールの合成〉３−シアノベンゾイルクロリド(１.６
６ｇ，１０mmol)のジエチルエーテル(３５ml)溶液を滴
加しながら、Ｎ−フェニル−o−フェニレンジアミン
(１.８４ｇ，１０mmol)のジエチルエーテル(９０ml)溶
液を室温で撹拌した。その反応混合物を室温で一晩撹拌
した。
【０１７３】その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
でアルカリ性として、有機相を除去した。水性画分を酢
酸エチル(３×１００ml)で抽出した。有機画分を合わ
せ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、炭酸カリウム
で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下に除去した。
【０１７４】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(４：
１)溶液を用いるクロマトグラフィーにより、その反応
生成物をさらに精製した。その生成物をヘキサンから再
結晶すると、白色の固体が得られた。 融点 １４１〜１４３℃
【０１７５】オキシ塩化リン(１.３３ｇ，８.４mmol)の
クロロホルム(３０ml)溶液を滴加しながら、先に製造し
た中間体(２.６３ｇ，８.３mmol)のクロロホルム(９５m
l)溶液を室温で撹拌した。その反応混合物を一晩還流し
た。
【０１７６】その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
でアルカリ性として、有機相を除去した。水性相を塩化
メチレン(３×１５０ml)で抽出した。有機相を合わせ
て、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで
乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。
【０１７７】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(９：
１ないし４：１)溶液を用いるクロマトグラフィーによ
り、その反応生成物をさらに精製した。標記生成物をヘ
キサンおよび酢酸エチルから再結晶した。 ＭＳ ２９６（Ｍ+）、融点 １５３〜１５４℃ 元素分析（Ｃ20Ｈ13Ｎ3として） 理論値 ： Ｃ ８１.３４，Ｈ ４.４４，Ｎ １４.２３ 実測値 ： Ｃ ８１.６０，Ｈ ４.４５，Ｎ １４.３８
【０１７８】実施例 ２６ 〈１−ジメチルアミノエチル−２−フェニルベンゾイミ
ダゾール二塩酸塩の合成〉窒素雰囲気下、２−フェニル
ベンゾイミダゾール(０.９７ｇ，５mmol)のＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド(無水，２０ml)溶液を室温で撹拌し
た。２当量の水素化ナトリウムの６０％分散体(０.４０
ｇ，１０mmol)を素早く添加して、窒素雰囲気下にその
反応混合物を撹拌し続けた。Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエ
チルブロミド臭酸塩(１.１６ｇ，５mmol)の無水Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド(１２ml)溶液を、その撹拌してい
る混合物に注射器で滴加した。その反応混合物を室温で
一晩撹拌した。
【０１７９】その反応混合物を酢酸と酢酸エチルとに分
配した。有機相を捨て、水性相をジエチルエーテル(５
×７５ml)で抽出した。有機画分を全て捨てた。
【０１８０】水性相を２Ｎ 水酸化ナトリウムでアルカ
リ性とした。次いで、この溶液をジエチルエーテル(４
×１００ml)で抽出した。有機画分を合わせて、飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥して、
濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、濁った油状物質が
１.１１ｇ得られた。
【０１８１】その粗生成物を２Ｎ 塩酸(エタノール中)
と共に撹拌した。溶媒を減圧下に除去すると、白色の固
体として標記生成物が１.１６ｇ(６６.８％)得られた。 ＭＳ ３０９、融点 ２２８〜２３１℃ 元素分析（Ｃ17Ｈ19Ｎ3・２ＨＣlとして） 理論値 ： Ｃ ６０.３６，Ｈ ６.２６，Ｎ １２.４２ 実測値 ： Ｃ ６０.０９，Ｈ ６.２２，Ｎ １２.１８
【０１８２】実施例 ２７ 〈１−フェニル−２−(３,４−ジクロロフェニル)ベン
ゾイミダゾールの合成〉３,４−ジクロロベンゾイルク
ロリド(２.１０ｇ，１０mmol)のジエチルエーテル(３５
ml)溶液を滴加しながら、Ｎ−フェニル−o−フェニレン
ジアミン(１.８４ｇ，１０mmol)のジエチルエーテル(９
０ml)溶液を室温で撹拌した。その反応混合物を室温で
一晩撹拌した。
【０１８３】その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
でアルカリ性として、有機相を除去した。水性画分を酢
酸エチル(３×１００ml)で抽出した。有機画分を合わせ
て、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで
乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。
【０１８４】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(４：
１)を用いるクロマトグラフィーにより、その反応生成
物をさらに精製した。その生成物をヘキサンから再結晶
すると、白色の固体が得られた。 融点 １４６〜１４７℃
【０１８５】オキシ塩化リン(１.３３ｇ，８.４mmol)の
クロロホルム(３０ml)溶液を滴加しながら、先に製造し
た中間体(３.００ｇ，８.４mmol)のクロロホルム(９５m
l)溶液を室温で撹拌した。その反応混合物を一晩還流し
た。
【０１８６】その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
でアルカリ性として、有機相を除去した。水性相を塩化
メチレン(３×１５０ml)で抽出した。有機相を合わせ
て、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで
乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。
【０１８７】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(４：
１)溶液を用いるクロマトグラフィーにより、その反応
生成物をさらに精製した。標記生成物をヘキサンおよび
酢酸エチルから白色の固体として再結晶した。 ＭＳ ３３９，３４１、融点 １４４〜１４６℃ 元素分析（Ｃ19Ｈ12Ｃl2Ｎ2として） 理論値 ： Ｃ ６７.２７，Ｈ ３.５７，Ｎ ８.２６ 実測値 ： Ｃ ６７.５３，Ｈ ３.６１，Ｎ ８.１３
【０１８８】実施例 ２８ 〈１−(ピペリジン−１−イルエチル)−２−フェニルベ
ンゾイミダゾール二塩酸塩の合成〉窒素雰囲気下、２−
フェニルベンゾイミダゾール(０.９７ｇ，５mmol)のＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド(無水，２０ml)溶液を室温で
撹拌した。２当量の水素化ナトリウムの６０％分散体
(０.４０ｇ，１０mmol)を素早く添加して、窒素雰囲気
下にその反応混合物を撹拌し続けた。Ｎ−(２−クロロ
エチル)ピペリジニル(１０mmol)の無水Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド(１２ml)溶液を、その撹拌している混合物
に注射器で滴加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌
する。
【０１８９】その反応混合物を酢酸と酢酸エチルとに分
配した。有機相を捨て、水性相をジエチルエーテル(５
×７５ml)で抽出した。有機画分を全て捨てた。
【０１９０】水性相を２Ｎ 水酸化ナトリウムでアルカ
リ性とした。次いで、この溶液をジエチルエーテル(４
×１００ml)で抽出した。有機画分を合わせて、飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥して、
濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、濁った油状物質が
１.１１ｇ得られた。
【０１９１】次いで、これを２Ｎ 塩酸(エタノール中)
と共に撹拌した。溶媒を減圧下に除去すると、粗生成物
が得られ、これを酢酸エチル／エタノール溶液から２回
再結晶した。溶媒を減圧下に除去すると、白色の固体と
して標記生成物が０.９５ｇ(５０.２％)得られた。 ＭＳ ３０６ 元素分析（Ｃ20Ｈ23Ｎ3・２ＨＣlとして） 理論値 ： Ｃ ６３.４９，Ｈ ６.６６，Ｎ １１.１１ 実測値 ： Ｃ ６３.３３，Ｈ ６.６４，Ｎ １０.９２
【０１９２】実施例 ２９ 〈１−フェニル−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ
イミダゾールの合成〉１−フェニル−２−(４−メトキ
シフェニル)ベンゾイミダゾール(０.６０ｇ，２.０mmo
l)の臭化水素酸(６ml)および酢酸(６ml)溶液を４０時間
還流した。その反応混合物をpＨ ３〜５においてジエチ
ルエーテル(５×１５０ml)で抽出した。有機溶媒を捨て
た。水性相をpＨ ８〜９までアルカリ性とし、酢酸エチ
ル(５×１５０ml)で抽出した。有機画分を合わせて、炭
酸カリウムで乾燥した後、濾過して、溶媒を減圧下に除
去すると、白色の固体が得られた。その固体をジエチル
エーテルにトリチュレートして濾過すると、所望の生成
物が０.２５ｇ得られた。 元素分析（Ｃ19Ｈ14Ｎ2Ｏ・０.５Ｈ2Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７７.２７，Ｈ ５.１２，Ｎ ９.４８ 実測値 ： Ｃ ７７.５６，Ｈ ４.９６，Ｎ ９.３９
【０１９３】実施例 ３０ 〈１−フェニル−２−(３−ニトロ−４−クロロフェニ
ル)ベンゾイミダゾールの合成〉Ｎ−エトキシカルボニ
ル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン(３.７１
ｇ，１５mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴加しなが
ら、Ｎ−フェニル−o−フェニレンジアミン(１.８４
ｇ，１０mmol)および４−クロロ−３−ニトロ安息香酸
(２.０７ｇ，１０mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液
を室温で撹拌した。その反応物を室温で約７２時間撹拌
した。
【０１９４】その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
でアルカリ性とした。水性相を酢酸エチル(４×１００m
l)で抽出した。有機画分を合わせて、炭酸カリウムで乾
燥し、濾過して、溶媒を減圧下に除去すると、粗生成物
が得られた。
【０１９５】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(４：
１)溶液を用いて、クロマトグラフィーにより、この反
応生成物をさらに精製した。
【０１９６】オキシ塩化リン(１.３３ｇ，８.４mmol)の
クロロホルム(３０ml)溶液を滴加しながら、先に製造し
た中間体(３.００ｇ，８.４mmol)のクロロホルム(９５m
l)溶液を室温で撹拌した。その反応混合物を一晩還流し
た。
【０１９７】その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
でアルカリ性として、有機相を除去した。水性相を塩化
メチレン(３×１５０ml)で抽出した。有機相を合わせ
て、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで
乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。
【０１９８】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(９：
１)溶液を用いるクロマトグラフィーにより、その反応
生成物をさらに精製した。酢酸エチルを用いて、標記生
成物を画分から白色の固体として再結晶した。 ＭＳ ３４９，３５１、融点 １７９〜１８２℃ 元素分析（Ｃ19Ｈ12ＣlＮ3Ｏ2として） 理論値 ： Ｃ ６５.２４，Ｈ ３.４６，Ｎ １２.０１ 実測値 ： Ｃ ６５.５０，Ｈ ３.５１，Ｎ １２.０６
【０１９９】実施例 ３１ 〈１−[２−(モルホリン−４−イル)エチル]−２−フェ
ニルベンゾイミダゾール二塩酸塩の合成〉窒素雰囲気
下、２−フェニルベンゾイミダゾール(０.９７ｇ，５mm
ol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(無水，２０ml)溶液
を６０℃で撹拌した。２当量の水素化ナトリウムの６０
％分散体(０.４０ｇ，１０mmol)を素早く添加して、窒
素雰囲気下にその反応混合物を撹拌し続けた。Ｎ−(２
−クロロエチル)モルホリン(０.９３ｇ，５mmol)の無水
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１２ml)溶液を、その撹
拌している混合物に注射器で滴加した。その反応混合物
を６０℃で一晩撹拌する。
【０２００】その反応混合物を酢酸と酢酸エチルとに分
配した。有機相を捨て、水性相をジエチルエーテル(５
×７５ml)で抽出した。有機画分を全て捨てた。
【０２０１】水性相を２Ｎ 水酸化ナトリウムでアルカ
リ性とした。次いで、この溶液をジエチルエーテル(４
×１００ml)で抽出した。有機画分を合わせて、飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥して、
濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、濁った油状物質が
得られた。
【０２０２】その粗生成物を２Ｎ 塩酸／エタノール
(１：１)溶液と混合した。溶媒を減圧下に除去すると、
白色の固体が１.５２ｇ(４０％)得られた。 ＭＳ ３０８ 元素分析（Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ・２ＨＣl・ＥtＯＨとして） 理論値 ： Ｃ ５９.１６，Ｈ ６.８６，Ｎ ９.８５ 実測値 ： Ｃ ５９.２０，Ｈ ６.８５，Ｎ ９.８９
【０２０３】実施例 ３２ 〈１−フェニル−２−プロピルベンゾイミダゾールの合
成〉窒素雰囲気下、塩化ブタノイル(１.２８ｇ，１２mm
ol)のテトラヒドロフラン(３５ml)溶液を滴加しなが
ら、Ｎ−フェニル−o−フェニレンジアミン(１.８４
ｇ，１０mmol)のテトラヒドロフラン(９０ml)溶液を室
温で撹拌した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。
【０２０４】その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
でアルカリ性として、有機相を除去した。水性画分を酢
酸エチル(３×１００ml)で抽出した。有機画分を合わせ
て、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで
乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。
【０２０５】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(３：
１)溶液を用いるクロマトグラフィーにより、その反応
生成物をさらに精製した。その生成物をヘキサンから再
結晶すると、白色の固体が得られた。
【０２０６】等モル量のオキシ塩化リンのクロロホルム
溶液を滴加しながら、先に製造した中間体のクロロホル
ム溶液を室温で撹拌した。その反応混合物を一晩還流し
た。
【０２０７】その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
でアルカリ性として、有機相を除去した。水性相を塩化
メチレン(３×１５０ml)で抽出した。有機相を合わせ
て、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで
乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。
【０２０８】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(３：
１)溶液を用いるクロマトグラフィーにより、その反応
生成物をさらに精製した。標記生成物をヘキサンおよび
酢酸エチルから再結晶すると、白色の固体として１.５
５ｇ(６６％)得られた。 ＭＳ ２３７、融点 ５３〜５５℃ 元素分析（Ｃ16Ｈ16Ｎ2として） 理論値 ： Ｃ ８１.３２，Ｈ ６.８２，Ｎ １１.８５ 実測値 ： Ｃ ８１.０６，Ｈ ６.６９，Ｎ １２.０２
【０２０９】実施例 ３３ 〈１−フェニル−２−(チエン−２−イル)ベンゾイミダ
ゾールの合成〉窒素雰囲気下、等モル量の２−クロロカ
ルボニルチオフェンのジエチルエーテル(３５ml)溶液を
滴加しながら、Ｎ−フェニル−o−フェニレンジアミン
(１.８４ｇ，１０mmol)のジエチルエーテル(９０ml)溶
液を室温で撹拌した。その反応混合物を室温で一晩撹拌
した。
【０２１０】その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
でアルカリ性として、有機相を除去した。水性画分を酢
酸エチル(３×１００ml)で抽出した。有機画分を合わせ
て、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで
乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に除去すると、赤色／
褐色の油状物質が得られた。
【０２１１】ジエチルエーテルにトリチュレートするこ
とにより、その反応生成物をさらに精製した。酢酸エチ
ルから再結晶すると、白色の固体が得られ、これは薄層
クロマトグラフィーでは均質であった。 融点 １５０〜１５２℃
【０２１２】等モル量のオキシ塩化リンのクロロホルム
溶液を滴加しながら、先に製造した中間体のクロロホル
ム溶液を室温で撹拌した。その反応混合物を一晩還流し
た。
【０２１３】その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
でアルカリ性として、有機相を除去した。水性相を塩化
メチレン(３×１５０ml)で抽出した。有機相を合わせ
て、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウムで
乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。
【０２１４】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(３：
１)溶液を用いるクロマトグラフィーにより、その反応
生成物をさらに精製した。標記生成物をヘキサンおよび
酢酸エチルから透明な結晶として再結晶した。溶媒を減
圧下に除去すると、１.７０ｇ(６４％)得られた。 ＭＳ ２７７、融点 １１８〜１２０℃ 元素分析（Ｃ17Ｈ12Ｎ2Ｓとして） 理論値 ： Ｃ ７３.６２，Ｈ ４.７２，Ｎ １０.１０ 実測値 ： Ｃ ７３.８４，Ｈ ４.４８，Ｎ １０.３０
【０２１５】実施例 ３４ 〈１−フェニル−２−(３−ヒドロキシフェニル)ベンゾ
イミダゾールの合成〉１−フェニル−２−(３−メトキ
シフェニル)ベンゾイミダゾール(０.２０ｇ，０.６７mm
ol)の臭化水素酸(４ml)および酢酸(４ml)溶液を４８時
間還流した。その反応混合物を冷却し、pＨ ３〜５にお
いてジエチルエーテル(５×１５０ml)で抽出した。有機
画分を捨てた。水性相をpＨ ８〜９までアルカリ性と
し、酢酸エチル(５×１５０ml)で抽出した。有機相を合
わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に除去する
と、白色の固体が得られた。その固体を酢酸エチル／ジ
エチルエーテル混合物でトリチュレートした。
【０２１６】クロマトグラフィーにより、その反応生成
物をさらに精製すると、白色の固体が０.１７ｇ(８８.
６％)得られた。 ＭＳ ２８７（Ｍ+）、融点 ２４５〜２４７℃ 元素分析（Ｃ19Ｈ14Ｎ2Ｏ・２Ｈ2Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７８.７１，Ｈ ５.０１，Ｎ ９.６６ 実測値 ： Ｃ ７８.７９，Ｈ ５.１６，Ｎ ９.７０
【０２１７】実施例 ３５ 〈１−フェニル−２−ペンチルベンゾイミダゾール塩酸
塩の合成〉等モル量の塩化ヘキサノイルのジエチルエー
テル(３５ml)溶液を滴加しながら、Ｎ−フェニル−o−
フェニレンジアミン(１.８４ｇ，１０mmol)のジエチル
エーテル(９０ml)溶液を室温で撹拌した。その反応混合
物を室温で一晩撹拌した。
【０２１８】その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
でアルカリ性として、有機相を除去した。水性画分を酢
酸エチル(３×１００ml)で抽出した。有機画分を合わ
せ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、炭酸カリウム
で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下に除去すると、赤色
／褐色の油状物質が得られた。
【０２１９】ジエチルエーテルにトリチュレートするこ
とにより、その反応生成物をさらに精製した。酢酸エチ
ルから再結晶すると、白色の固体が得られ、これは薄層
クロマトグラフィーでは均質であった。
【０２２０】等モル量のオキシ塩化リンのクロロホルム
溶液を滴加しながら、先に製造した中間体のクロロホル
ム溶液を室温で撹拌した。その反応混合物を一晩還流し
た。
【０２２１】その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
でアルカリ性として、有機相を除去した。水性相を塩化
メチレン(３×１５０ml)で抽出した。有機相を合わせ、
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、炭酸カリウムで乾
燥し、濾過して、溶媒を減圧下に除去すると、赤色／褐
色の油状物質が得られた。
【０２２２】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(３：
１)溶液を用いるクロマトグラフィーにより、その反応
生成物をさらに精製すると、赤色の油状物質として１.
８２ｇ(６９.２％)得られた。その赤色の油状物質を２
Ｎ 塩酸／エタノール(１：１)溶液に入れて１０分間撹
拌した。エタノールを減圧下に除去すると、褐色／緑色
の固体が２.１ｇ得られた。標記生成物を酢酸エチル／
エタノール(１：１)溶液から再結晶した。溶媒を減圧下
に除去すると、標記生成物が白色の固体として１.５６
ｇ(５１.９％)得られた。 ＭＳ ２６５（Ｍ+）、融点 ２０２〜２０５℃ 元素分析（Ｃ18Ｈ20Ｎ2・ＨＣlとして） 理論値 ： Ｃ ７１.８７，Ｈ ７.０４，Ｎ ９.３１ 実測値 ： Ｃ ７２.０２，Ｈ ７.２３，Ｎ ９.０５
【０２２３】実施例 ３６ 〈１−フェニル−２−(２−トリフルオロメチルフェニ
ル)ベンゾイミダゾールの合成〉等モル量の２−トリフ
ルオロメチルベンゾイルクロリドのジエチルエーテル
(３５ml)溶液を滴加しながら、Ｎ−フェニル−o−フェ
ニレンジアミン(１.８４ｇ，１０mmol)のジエチルエー
テル(９０ml)溶液を室温で撹拌した。その反応混合物を
室温で一晩撹拌した。
【０２２４】その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
でアルカリ性として、有機相を除去した。水性画分を酢
酸エチル(３×１００ml)で抽出した。有機画分を合わ
せ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、炭酸カリウム
で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下に除去すると、赤色
／褐色の油状物質が得られた。
【０２２５】ジエチルエーテルにトリチュレートするこ
とにより、その反応生成物をさらに精製すると、白色の
固体が得られ、これは薄層クロマトグラフィーでは均質
であった。 融点 １６１〜１６２℃
【０２２６】等モル量のオキシ塩化リンのクロロホルム
溶液を滴加しながら、先に製造した中間体のクロロホル
ム溶液を室温で撹拌した。その反応混合物を一晩還流し
た。
【０２２７】その反応混合物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
でアルカリ性として、有機相を除去した。水性相を塩化
メチレン(３×１５０ml)で抽出した。有機相を合わせ、
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、炭酸カリウムで乾
燥し、濾過して、溶媒を減圧下に除去すると、赤色／褐
色の油状物質および固体の混合物が得られた。
【０２２８】溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル(３：
１)溶液を用いるクロマトグラフィーにより、その反応
生成物をさらに精製した後、ジエチルエーテルにトリチ
ュレートすると、１.０７ｇ(３７.２％)得られた。ヘキ
サンから再結晶すると、白色の結晶が得られ、これは薄
層クロマトグラフィーでは均質であった。 ＭＳ ３３８、融点 １４２〜１４４℃ 元素分析（Ｃ20Ｈ13Ｆ3Ｎ2として） 理論値 ： Ｃ ７１.００，Ｈ ３.８７，Ｎ ８.２８ 実測値 ： Ｃ ７０.７０，Ｈ ３.９７，Ｎ ８.１２
【０２２９】実施例 ３７ 〈１−ベンジル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニ
ル)ベンゾイミダゾールの合成〉o−フェニレンジアミン
二塩酸塩(３.６２ｇ，２０mmol)、３,４,５−トリメト
キシベンズアルデヒド(３.９２ｇ，２０mmol)およびト
リエチルアミン(２.０２ｇ，２０moles)のニトロベンゼ
ン(１００mls)溶液を１５０℃で３２時間加熱した。減
圧蒸留(６０℃ ポット温度，０.１mmＨg)することによ
り、大部分のニトロベンゼンを蒸留して除去した。その
粗生成物を１Ｎ 水酸化ナトリウムと酢酸エチルとに分
配した。酢酸エチル画分を除去して、水性相を酢酸エチ
ル(３×１００ml)で抽出した。
【０２３０】有機画分を合わせて、ブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下に除
去すると、赤褐色の油状物質が得られ、溶離溶媒として
ヘキサン／酢酸エチル(１：１)溶液を用いるカラムクロ
マトグラフィーにより、これを精製すると、中間体であ
る２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)ベンゾイミダ
ゾールが得られた。 ＮＭＲ
【０２３１】臭化ベンジル(０.６０ｇ，６.４mmol)を滴
加しながら、先に製造した中間体(０.９１ｇ，３.２mmo
l)および水素化ナトリウム(０.２６ｇ，６.４mmol)の
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２５ml)溶液を室温で撹
拌した。その結果得られた混合物を室温で３０分間撹拌
した後、１２０℃まで加熱し、この状態を７日間維持し
た。反応を進行させるのに、必要な場合は、さらに水素
化ナトリウムおよび臭化ベンジルを添加した。
【０２３２】その粗生成物を水と酢酸エチルとに分配し
た後、分液漏斗に入れて酸／塩基で後処理した。有機相
をブラインで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥して、濾過
し、溶媒を減圧下に除去した。 ＭＳ ３７５（Ｍ+） 元素分析（Ｃ23Ｈ22Ｎ2Ｏ3として） 理論値 ： Ｃ ７３.７８，Ｈ ５.９２，Ｎ ７.４８ 実測値 ： Ｃ ７３.９９，Ｈ ５.９５，Ｎ ７.１９
【０２３３】実施例 ３８および３９ 〈１−フェニルメチル−２−(３,４,５−トリメトキシ
フェニル)−５−メトキシベンゾイミダゾール（実施例
３８）および１−フェニルメチル−２−(３,４,５−ト
リメトキシフェニル)−６−メトキシベンゾイミダゾー
ル（実施例 ３９）の合成〉実施例 ３７で使用したo−
フェニレンジアミンの代わりに、４−メトキシ−o−フ
ェニレンジアミンを使用することを除き、基本的には、
実施例 ３７に記載されている通り、この合成を行っ
た。この結果として、標記生成物の位置異性体の混合物
が得られ、これは常法を利用して分離することができ
た。 実施例 ３８ ： ＭＳ ４０４ 元素分析（Ｃ24Ｈ24Ｎ2Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ７１.２７，Ｈ ５.９８，Ｎ ６.９２ 実測値 ： Ｃ ７１.０７，Ｈ ６.１６，Ｎ ６.８９ 実施例 ３９ ： ＭＳ ４０４ 元素分析（Ｃ24Ｈ24Ｎ2Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ７１.２７，Ｈ ５.９８，Ｎ ６.９２ 実測値 ： Ｃ ７１.２４，Ｈ ６.１１，Ｎ ６.９７
【０２３４】実施例 ４０ 〈１−(３−クロロベンジル)−２−(３,４,５−トリメ
トキシフェニル)ベンゾイミダゾールの合成〉先の実施
例 ３７で記載されている通り製造した、一定量の２−
(３,４,５−トリメトキシフェニル)ベンゾイミダゾール
(１.０５ｇ，３.６９mmol)を、撹拌棒を備えた三ツ頚フ
ラスコに入れた。フラスコの含有物を窒素雰囲気下にお
いて、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５０mlを注射器で
加えた。次いで、この混合物を撹拌し続けた。次いで、
水素化ナトリウム(６０％，０.４１ｇ，４.１０mmol)を
反応混合物に添加して、その結果得られた混合物を約３
０分間撹拌した。
【０２３５】次いで、その結果得られた灰色がかった混
合物を油浴中において、３−クロロベンジルブロミド
(０.６０ml，４.１０mmol)を添加した。次いで、溶液の
温度を６０℃まで上昇させて、その溶液を一晩撹拌し続
けた。
【０２３６】次いで、該溶液を油浴から取り出して、室
温まで放冷した。次いで、酢酸エチル(１５０ml)を反応
混合物に加えた。この有機溶液を水(３×１５０ml)で抽
出した後、ジエチルエーテル２５mlで抽出した。次い
で、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。
【０２３７】その有機溶液を減圧下に減量すると、黄色
の油状物質が得られた。この油状物質に、エタノール
(５０ml)およびヘキサン(２０ml)を加えた。黄色の溶液
を冷却して、放置し、結晶化させた。その結晶を濾過す
ることにより回収した後、ヘキサン２０mlで洗浄した。
その液体を減圧下に減量して、放置し、結晶化させる
と、標記生成物が全部で１.０５ｇ得られた。 ＭＳ ４０９，４１１、融点 ８３℃ 元素分析（Ｃ23Ｈ21ＣlＮ2Ｏ3として） 理論値 ： Ｃ ６７.５６，Ｈ ５.１８，Ｎ ６.８５ 実測値 ： Ｃ ６７.８２，Ｈ ５.２１，Ｎ ６.６４
【０２３８】実施例 ４１ 〈１−(２−クロロベンジル)−２−(３,４,５−トリメ
トキシフェニル)ベンゾイミダゾールの合成〉３−クロ
ロベンジルブロミドの代わりに、２−クロロベンジルブ
ロミド(０.５０ml，４.１９mmol)を使用することを除
き、基本的には、先の実施例 ４０で記載されている通
り、標記生成物を製造すると、１.１３ｇ(８０％)得ら
れた。 ＭＳ ４０９，４１１、融点 １７３.５℃ ＭＳ ４０９，４１１、融点 ８３℃ 元素分析（Ｃ23Ｈ21ＣlＮ2Ｏ3として） 理論値 ： Ｃ ６７.５６，Ｈ ５.１８，Ｎ ６.８５ 実測値 ： Ｃ ６７.３３，Ｈ ５.２１，Ｎ ６.６０
【０２３９】実施例 ４２ 〈１−(４−クロロベンジル)−２−(３,４,５−トリメ
トキシフェニル)ベンゾイミダゾールの合成〉３−クロ
ロベンジルブロミドの代わりに、４−クロロベンジルブ
ロミド(０.７５ｇ，４.０３mmol)を使用することを除
き、基本的には、先の実施例 ４０で記載されている通
り、標記化合物を製造した。 ＭＳ ４０９，４１１、融点 １６９℃ 元素分析（Ｃ23Ｈ21ＣlＮ2Ｏ3として） 理論値 ： Ｃ ６７.５６，Ｈ ５.１８，Ｎ ６.８５実
測値 ： Ｃ ６８.０７，Ｈ ５.３４，Ｎ ６.４６
【０２４０】実施例 ４３ 〈１−(２−メチルベンジル)−２−(３,４,５−トリメ
トキシフェニル)ベンゾイミダゾールの合成〉３−クロ
ロベンジルブロミドの代わりに、α−ブロモ−o−キシ
レン(０.５５ｇ，４.１０mmol)を使用することを除き、
基本的には、先の実施例 ４０で記載されている通り、
標記化合物を製造した。 ＭＳ ３８９、融点 １４０.５℃ 元素分析（Ｃ24Ｈ24Ｎ2Ｏ3として） 理論値 ： Ｃ ７４.２１，Ｈ ６.２３，Ｎ ７.２１ 実測値 ： Ｃ ７３.９２，Ｈ ６.２５，Ｎ ７.０５
【０２４１】実施例 ４４ 〈１−(３−メチルベンジル)−２−(３,４,５−トリメ
トキシフェニル)ベンゾイミダゾールの合成〉３−クロ
ロベンジルブロミドの代わりに、α−ブロモ−m−キシ
レン(０.５５ｇ，４.１０mmol)を使用することを除き、
基本的には、先の実施例 ４０で記載されている通り、
標記化合物を製造した。 ＭＳ ３８９、融点 ７８℃ 元素分析（Ｃ24Ｈ24Ｎ2Ｏ3として） 理論値 ： Ｃ ７４.２１，Ｈ ６.２３，Ｎ ７.２１ 実測値 ： Ｃ ７３.９６，Ｈ ６.３４，Ｎ ７.０１
【０２４２】実施例 ４５ 〈１−(３−メトキシベンジル)−２−(３,４,５−トリ
メトキシフェニル)ベンゾイミダゾールの合成〉３−ク
ロロベンジルブロミドの代わりに、３−メトキシベンジ
ルクロリド(０.６０ml，４.１３mmol)を使用することを
除き、基本的には、先の実施例 ４０で記載されている
通り、標記化合物を製造した。 ＭＳ ４０５、融点 １２７℃ 元素分析（Ｃ24Ｈ24Ｎ2Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ７１.２７，Ｈ ５.９８，Ｎ ６.９３ 実測値 ： Ｃ ７１.２１，Ｈ ６.０４，Ｎ ６.９８
【０２４３】実施例 ４６ 〈１−(４−メトキシベンジル)−２−(３,４,５−トリ
メトキシフェニル)ベンゾイミダゾールの合成〉３−ク
ロロベンジルブロミドの代わりに、４−メトキシベンジ
ルクロリド(０.６０ml，４.１３mmol)を使用することを
除き、基本的には、先の実施例 ４０で記載されている
通り、標記化合物を製造した。 ＭＳ ４０５、融点 １１０.５℃ 元素分析（Ｃ24Ｈ24Ｎ2Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ７１.２７，Ｈ ５.９８，Ｎ ６.９３ 実測値 ： Ｃ ７１.０１，Ｈ ６.０１，Ｎ ７.０８
【０２４４】実施例 ４７ 〈１−(２−メトキシベンジル)−２−(３,４,５−トリ
メトキシフェニル)ベンゾイミダゾールの合成〉３−ク
ロロベンジルブロミドの代わりに、２−メトキシベンジ
ルクロリド(５０％ １.２６ml，４.１３mmol)を使用す
ることを除き、基本的には、先の実施例４０で記載され
ている通り、標記化合物を製造した。この反応は室温で
行い、約６時間攪拌し続けた。 ＭＳ ４０５、融点 １３６℃ 元素分析（Ｃ24Ｈ24Ｎ2Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ７１.２７，Ｈ ５.９８，Ｎ ６.９３ 実測値 ： Ｃ ７１.４７，Ｈ ６.１３，Ｎ ６.９２
【０２４５】実施例 ４８ 〈１−(２−フルオロベンジル)−２−(３,４,５−トリ
メトキシフェニル)ベンゾイミダゾールの合成〉３−ク
ロロベンジルブロミドの代わりに、２−フルオロベンジ
ルブロミド(０.４８ml，４.３３mmol)を使用することを
除き、基本的には、先の実施例 ４０で記載されている
通り、標記化合物を製造した。 ＭＳ ３９２、融点 １５３.５℃ 元素分析（Ｃ23Ｈ21ＦＮ2Ｏ3として） 理論値 ： Ｃ ７０.４０，Ｈ ５.３９，Ｎ ７.１４ 実測値 ： Ｃ ７０.１５，Ｈ ５.３７，Ｎ ７.１４
【０２４６】実施例 ４９ 〈１−(２−トリフルオロメチルベンジル)−２−(３,
４,５−トリメトキシフェニル)ベンゾイミダゾールの合
成〉３−クロロベンジルブロミドの代わりに、２−トリ
フルオロメチルベンジルブロミド(０.４８ml，４.３３m
mol)を使用することを除き、基本的には、先の実施例
４０で記載されている通り、標記化合物を製造した。 ＭＳ ４４２、融点 １４４℃ 元素分析（Ｃ24Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ3として） 理論値 ： Ｃ ６５.１５，Ｈ ４.７８，Ｎ ６.３３ 実測値 ： Ｃ ６５.１８，Ｈ ４.７５，Ｎ ６.２８
【０２４７】実施例 ５０ 〈１−(２−ヨードベンジル)−２−(３,４,５−トリメ
トキシフェニル)ベンゾイミダゾールの合成〉３−クロ
ロベンジルブロミドの代わりに、２−ヨードベンジルブ
ロミド(１.０ml，４.３３mmol)を使用することを除き、
基本的には、先の実施例 ４０で記載されている通り、
標記化合物を製造した。 ＭＳ ５００、融点 １７９℃ 元素分析（Ｃ23Ｈ21ＩＮ2Ｏ3として） 理論値 ： Ｃ ５５.２１，Ｈ ４.２３，Ｎ ５.６０ 実測値 ： Ｃ ５５.２６，Ｈ ４.２７，Ｎ ５.７１
【０２４８】実施例 ５１ 〈１−(２−ブロモベンジル)−２−(３,４,５−トリメ
トキシフェニル)ベンゾイミダゾールの合成〉３−クロ
ロベンジルブロミドの代わりに、２−ブロモベンジルブ
ロミド(１.０ml，４.３３mmol)を使用することを除き、
基本的には、先の実施例 ４０で記載されている通り、
標記化合物を製造した。 ＭＳ ４５２，４５４、融点 １５２℃ 元素分析（Ｃ23Ｈ21ＢrＮ2Ｏ3として） 理論値 ： Ｃ ６０.９４，Ｈ ４.６７，Ｎ ６.１８ 実測値 ： Ｃ ６１.１８，Ｈ ４.６２，Ｎ ６.０９
【０２４９】実施例 ５２ 〈１−(２,６−ジクロロベンジル)−２−(３,４,５−ト
リメトキシフェニル)ベンゾイミダゾールの合成〉３−
クロロベンジルブロミドの代わりに、２,６−ジクロロ
ベンジルブロミド(０.８１ｇ，４.１０mmol)を使用する
ことを除き、基本的には、先の実施例 ４０で記載され
ている通り、標記化合物を製造した。 融点 １５７℃、ＭＳ ４４３，４４５、ＮＭＲ、ＩＲ 元素分析（Ｃ23Ｈ20Ｃl2Ｎ2Ｏ3として） 理論値 ： Ｃ ６２.３１，Ｈ ４.５５，Ｎ ６.３２ 実測値 ： Ｃ ６２.８４，Ｈ ４.５７，Ｎ ６.３１
【０２５０】実施例 ５３ 〈１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−(３,４,５−ト
リメトキシフェニル)ベンゾイミダゾールの合成〉３−
クロロベンジルブロミドの代わりに、３,４−ジクロロ
ベンジルブロミド(０.９０ｇ，４.４５mmol)を使用する
ことを除き、基本的には、先の実施例 ４０で記載され
ている通り、標記化合物を製造した。 融点 １４５℃、ＭＳ ４４３，４４５、ＮＭＲ、ＩＲ 元素分析（Ｃ23Ｈ20Ｃl2Ｎ2Ｏ3として） 理論値 ： Ｃ ６２.３１，Ｈ ４.５５，Ｎ ６.３２ 実測値 ： Ｃ ６２.３５，Ｈ ４.６５，Ｎ ６.１７
【０２５１】実施例 ５４ 〈１−(２,４−ジクロロベンジル)−２−(３,４,５−ト
リメトキシフェニル)ベンゾイミダゾールの合成〉３−
クロロベンジルブロミドの代わりに、２,４−ジクロロ
ベンジルブロミド(０.４５ｇ，２.２３mmol)を使用する
ことを除き、基本的には、先の実施例 ４０で記載され
ている通り、標記化合物を製造した。 融点 １８６℃、ＭＳ ４４３，４４５、ＮＭＲ、ＩＲ 元素分析（Ｃ23Ｈ20Ｃl2Ｎ2Ｏ3として） 理論値 ： Ｃ ６２.３１，Ｈ ４.５５，Ｎ ６.３２ 実測値 ： Ｃ ６２.２２，Ｈ ４.６５，Ｎ ６.３４
【０２５２】実施例 ５５ 〈１−(４−メチルベンジル)−２−(３,４,５−トリメ
トキシフェニル)ベンゾイミダゾールの合成〉３−クロ
ロベンジルブロミドの代わりに、４−メチルベンジルブ
ロミド(０.４５ｇ，２.２３mmol)を使用することを除
き、基本的には、先の実施例 ４０で記載されている通
り、標記化合物を製造した。 ＭＳ ３８９、融点 ８４.５℃ 元素分析（Ｃ24Ｈ24Ｎ2Ｏ3として） 理論値 ： Ｃ ７４.２１，Ｈ ６.２３，Ｎ ７.２１ 実測値 ： Ｃ ７３.９１，Ｈ ６.２３，Ｎ ６.９８
【０２５３】実施例 ５６ 〈１−(２−クロロベンジル)−２−(３−メチルフェニ
ル)ベンゾイミダゾールの合成〉中間体である２−(３−
メチルフェニル)ベンゾイミダゾールを製造するため、
まず最初に、１−アミノ−２−ニトロベンゼン(８.５０
ｇ，６１.５４mmol)をトルエン(１８０ml)と混合して反
応させ、１００℃まで加熱した。次いで、この混合物に
Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン２０mlを加えて、その反応器
を窒素雰囲気下においた。次いで、この溶液に３−メチ
ルベンゾイルクロリド(２４ml，１３２mmol)を加えた
後、この混合物を一晩撹拌した。
【０２５４】撹拌した後、１Ｎ 塩酸３００mlおよび酢
酸エチル３００mlを添加することにより、その反応混合
物を中和した。次いで、これを約３０分間撹拌した。次
いで、有機相を除去して、水で洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥して、減圧下に還元すると、中間体である
１−[(３−メチルフェニル)カルボニルアミノ]−２−ニ
トロベンゼンの黄色の結晶が得られた。次いで、活性灰
に担持されたパラジウム触媒を使用して接触水素化する
ことにより、先の中間体のニトロ基を還元すると、その
結果として、置換１,２−フェニレンジアミンが得られ
た。
【０２５５】次いで、先に記載されている通り、オキシ
塩化リン(１.０１ｇ，６.６mmol)を用いて、その置換
１,２−フェニレンジアミン(１.０１ｇ，４.４６mmol)
を環化すると、２−(３−メチルフェニル)ベンゾイミダ
ゾールが製造された。
【０２５６】次いで、基本的には、先の実施例 ４０で
記載されている通り、２−(３−メチルフェニル)ベンゾ
イミダゾール(０.７５ｇ，３.６０mmol)を２−クロロベ
ンジルクロリド(０.５０ml，４.１９mmol)と反応させる
ことにより、標記化合物を製造した。 ＭＳ ３３２，３３４、融点 １１７℃ 元素分析（Ｃ21Ｈ17ＣlＮ2として） 理論値 ： Ｃ ７５.７８，Ｈ ５.１５，Ｎ ８.４２ 実測値 ： Ｃ ７５.９９，Ｈ ５.２４，Ｎ ８.４３
【０２５７】基本的には、実施例 ５６で記載されてい
る通り、２−(３−メチルフェニル)ベンゾイミダゾール
を適当な置換ベンジルハロゲン化物と反応させることに
より、以下の化合物を合成した。
【０２５８】実施例 ５７ 〈１−(３−クロロベンジル)−２−(３−メチルフェニ
ル)ベンゾイミダゾール〉ＭＳ ３３２，３３４、融点
９０℃ 元素分析（Ｃ21Ｈ17ＣlＮ2として） 理論値 ： Ｃ ７５.７８，Ｈ ５.１５，Ｎ ８.４２ 実測値 ： Ｃ ７５.５１，Ｈ ５.２０，Ｎ ８.５６
【０２５９】実施例 ５８ 〈１−(４−クロロベンジル)−２−(３−メチルフェニ
ル)ベンゾイミダゾール〉ＭＳ ３３２，３３４、融点
１０８.５℃ 元素分析（Ｃ21Ｈ17ＣlＮ2として） 理論値 ： Ｃ ７５.７８，Ｈ ５.１５，Ｎ ８.４２ 実測値 ： Ｃ ７５.５５，Ｈ ５.２９，Ｎ ８.３７
【０２６０】実施例 ６０ 〈１−(２−ブロモベンジル)−２−(３−メチルフェニ
ル)ベンゾイミダゾール〉ＭＳ ３７６，３７８、融点
１３４℃ 元素分析（Ｃ21Ｈ17ＢrＮ2として） 理論値 ： Ｃ ６６.８５，Ｈ ４.５４，Ｎ ７.４２ 実測値 ： Ｃ ６７.１３，Ｈ ４.６０，Ｎ ７.３４
【０２６１】実施例 ６１ 〈１−(２−ヨードベンジル)−２−(３−メチルフェニ
ル)ベンゾイミダゾール〉 ＭＳ ４２４，４２５、融点 １２９℃ 元素分析（Ｃ21Ｈ17ＩＮ2・０.１ヘキサンとして） 理論値 ： Ｃ ５９.９３，Ｈ ４.２８，Ｎ ６.４７ 実測値 ： Ｃ ６０.２０，Ｈ ４.１２，Ｎ ６.８７
【０２６２】実施例 ６２ 〈１−(２,６−ジクロロベンジル)−２−(３−メチルフ
ェニル)ベンゾイミダゾール〉融点 １４８℃、ＮＭＲ、
ＩＲ、ＭＳ ３６６，３６８ 元素分析（Ｃ21Ｈ16Ｃl2Ｎ2・０.１ヘキサンとして） 理論値 ： Ｃ ６９.０２，Ｈ ４.６７，Ｎ ７.４５ 実測値 ： Ｃ ６９.２５，Ｈ ４.４２，Ｎ ７.２１
【０２６３】実施例 ６３ 〈１−(２,４−ジクロロベンジル)−２−(３−メチルフ
ェニル)ベンゾイミダゾール〉融点 １６１℃、ＭＳ ３
６６，３６８、ＩＲ、ＮＭＲ 元素分析（Ｃ21Ｈ16Ｃl2Ｎ2として） 理論値 ： Ｃ ６８.６８，Ｈ ４.３９，Ｎ ７.６３ 実測値 ： Ｃ ６８.４８，Ｈ ４.６１，Ｎ ７.７０
【０２６４】実施例 ６４ 〈１−(３,４−ジクロロベンジル)−２−(３−メチルフ
ェニル)ベンゾイミダゾール〉融点 ８５.５℃、ＭＳ ３
６６，３６８、ＩＲ、ＮＭＲ 元素分析（Ｃ21Ｈ16Ｃl2Ｎ2として） 理論値 ： Ｃ ６８.６８，Ｈ ４.３９，Ｎ ７.６３ 実測値 ： Ｃ ６８.８８，Ｈ ４.４１，Ｎ ７.５０
【０２６５】実施例 ６５ 〈１−(３−メトキシベンジル)−２−(３−メチルフェ
ニル)ベンゾイミダゾール〉室温で油状物質、ＮＭＲ、
ＩＲ，ＭＳ ３２８ 元素分析（Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ８０.４６，Ｈ ６.１４，Ｎ ８.５３ 実測値 ： Ｃ ８１.３９，Ｈ ６.７０，Ｎ ８.２３
【０２６６】実施例 ６６ 〈１−(４−メトキシベンジル)−２−(３−メチルフェ
ニル)ベンゾイミダゾール〉融点 ９１℃、ＮＭＲ、Ｉ
Ｒ，ＭＳ ３２８ 元素分析（Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ８０.４６，Ｈ ６.１４，Ｎ ８.５３ 実測値 ： Ｃ ８０.６８，Ｈ ６.３１，Ｎ ８.６３
【０２６７】実施例 ６７ 〈１−(３−ヒドロキシベンジル)−２−(３−メチルフ
ェニル)ベンゾイミダゾール臭化水素酸塩の合成〉まず
最初に、先の実施例 ６５で記載されている通り、１−
(３−メトキシベンジル)−２−(３−メチルフェニル)ベ
ンゾイミダゾールを合成することにより、本化合物を製
造した。一定量の実施例 ６５の化合物(４.３１ｇ，１
３.１２mmol)の氷酢酸(５０ml)および臭化水素酸(酢酸
溶液中、４８％ w/vの３００ml)溶液を用いた。加熱還
流しながら、この混合物を２時間撹拌した。次いで、そ
の混合物を還流しながら約３時間撹拌した。
【０２６８】次いで、その反応混合物を室温まで放冷し
た後、その反応混合物を水(１リットル)と塩化メチレン
とに分配し、次いで、塩化メチレン(３×５００ml)で抽
出した。有機画分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。有機溶媒の量を減圧下に減らした後、有機画分を水
(３×２５０ml)で洗浄して、残留する臭化水素酸を除去
した。有機相を合わせて減圧下に乾燥すると、灰色の固
体が得られ、これをジエチルエーテル(２×２５０ml)で
洗浄し、真空オーブンで乾燥した。 ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ３１４、融点 ２３５℃ 元素分析（Ｃ21Ｈ18Ｎ2Ｏ・ＨＢrとして） 理論値 ： Ｃ ６３.８１，Ｈ ４.８４，Ｎ ７.０９ 実測値 ： Ｃ ６４.４５，Ｈ ５.０２，Ｎ ７.２３
【０２６９】実施例 ６９ 〈１−ベンジル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニ
ル)−６−(ヒドロキシ)ベンゾイミダゾール塩酸塩の合
成〉まず最初に、４−アミノ−３−ニトロフェノール
(２５.０ｇ，１６２.２mmol)を、３,４,５−トリメトキ
シベンゾイルクロリド(１１２ｇ，４８５.６mmol)のＮ,
Ｎ−ジエチルアニリン(６９ml)およびトルエン(５００m
l)溶液と反応させることにより、標記化合物を製造し
た。その反応混合物を撹拌して、温度を１００℃まで上
昇させた。その溶液をこの温度で約６時間維持すると、
黄色の沈澱が形成された。次いで、その反応混合物を１
Ｎ 塩酸(２５０ml)と酢酸エチル(２５０ml)とに分配し
た。次いで、濾過することにより結晶を取り出して、酢
酸エチル(３００ml)と水(３００ml)で洗浄すると、中間
体である、４−(３,４,５−トリメトキシフェニルカル
ボニルアミノ)−２−ニトロフェノールの１−(３,４,５
−トリメトキシ)ベンジルエステルが得られた。
【０２７０】次いで、水素雰囲気下(６０p.s.i.で６０
℃)、活性灰に担持されたパラジウム触媒６.０ｇを用い
て、先の中間体(１０ｇ，１８.４mmol)を、ベンズアル
デヒド(６ml)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１００m
l)溶液と反応させることにより、ベンジル基をニトロ基
で置換した。
【０２７１】先に記載されている通り、オキシ塩化リン
のクロロホルム溶液を用いて、ベンゾイミダゾール環を
閉環した。中間体を１Ｎ 水酸化ナトリウム(５００ml)
およびテトラヒドロフラン(５００ml)でインキュベート
することにより、ベンゾイミダゾールの６−ヒドロキシ
基上に存在するエステルを取り除いた。この溶液を一晩
撹拌した後、十分な量の１Ｎ 塩酸で酸性として、pＨを
１.０まで低下させた。次いで、この溶液を酢酸エチル
(２×５００ml)で洗浄した。有機画分を合わせて、硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去すると、褐
色がかった／赤色の固体が得られた。さらに、フラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった
固体が得られた。 ＭＳ ３９０ 元素分析（Ｃ23Ｈ22Ｎ2Ｏ4・ＨＣlとして） 理論値 ： Ｃ ６４.７１，Ｈ ５.４３，Ｎ ６.５６ 実測値 ： Ｃ ６５.１２，Ｈ ５.４０，Ｎ ６.６３
【０２７２】実施例 ７０ 〈１−ベンジル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニ
ル)−６−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]ベンゾイ
ミダゾールの合成〉先の実施例 ６９の化合物(０.２３
ｇ，０.５９mmol)を、４−(２−クロロエチル)モルホリ
ン塩酸塩(１.１０ｇ，５.９１mmol)および炭酸カリウム
(１.６３ｇ，１１.８０mmol)のアセトン溶液と反応させ
ることにより、標記化合物を製造した。使用する反応条
件は、基本的には、先のアルキル化に関して記載した通
りであった。 ＭＳ ５０３ 元素分析（Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ5として） 理論値 ： Ｃ ６９.１７，Ｈ ６.６０，Ｎ ８.３４ 実測値 ： Ｃ ６９.１０，Ｈ ６.７０，Ｎ ８.４２
【０２７３】実施例 ７１ 〈１−ベンジル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニ
ル)−６−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]ベンゾイ
ミダゾールの合成〉４−(２−クロロエチル)モルホリン
塩酸塩の代わりに、１−(２−クロロエチル)ピペリジン
塩酸塩を使用することを除き、基本的には、実施例 ７
０で記載されている通り、標記化合物を製造した。 ＭＳ ５０１ 元素分析（Ｃ30Ｈ35Ｎ3Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ７１.８３，Ｈ ７.０３，Ｎ ８.３８ 実測値 ： Ｃ ７１.９５，Ｈ ７.２７，Ｎ ８.１７
【０２７４】実施例 ７２ 〈１−ベンジル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニ
ル)−６−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]ベンゾイ
ミダゾールの合成〉４−(２−クロロエチル)モルホリン
塩酸塩の代わりに、１−(２−クロロエチル)ピロリジン
塩酸塩を使用することを除き、基本的には、実施例 ７
０で記載されている通り、標記化合物を製造した。 ＭＳ ４８８ 元素分析（Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ７１.４４，Ｈ ６.８２，Ｎ ８.６２ 実測値 ： Ｃ ７１.６１，Ｈ ７.０５，Ｎ ８.８７
【０２７５】実施例 ７３ 〈１−ベンジル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニ
ル)−６−[２−(１−ヘキサメチレンイミニル)エトキ
シ]ベンゾイミダゾールの合成〉４−(２−クロロエチ
ル)モルホリン塩酸塩の代わりに、１−(２−クロロエチ
ル)ヘキサメチレンイミン塩酸塩を使用することを除
き、基本的には、実施例 ７０で記載されている通り、
標記化合物を製造した。 ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ５１５、融点 １２２.５℃ 元素分析（Ｃ31Ｈ37Ｎ3Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ７２.２１，Ｈ ７.２３，Ｎ ８.１５ 実測値 ： Ｃ ７２.１８，Ｈ ７.１９，Ｎ ８.４２
【０２７６】実施例 ７４ 〈１−ベンジル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニ
ル)−６−[３−(１−ピペリジニル)プロポキシ]ベンゾ
イミダゾールの合成〉４−(２−クロロエチル)モルホリ
ン塩酸塩の代わりに、１−(３−クロロプロピル)ピペリ
ジン塩酸塩を使用することを除き、基本的には、実施例
７０で記載されている通り、標記化合物を製造した。 融点 ９２℃、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ５１５ 元素分析（Ｃ31Ｈ37Ｎ3Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ７２.２１，Ｈ ７.２３，Ｎ ８.１５ 実測値 ： Ｃ ７２.５０，Ｈ ７.２６，Ｎ ７.９０
【０２７７】実施例 ７５ 〈１−ベンジル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニ
ル)−６−(３−クロロプロポキシ)ベンゾイミダゾール
の合成〉４−(２−クロロエチル)モルホリン塩酸塩の代
わりに、１−クロロ−３−ヨードプロパンを使用するこ
とを除き、基本的には、実施例 ７０で記載されている
通り、標記化合物を製造した。 融点 １１８.５℃、ＭＳ ４６６，４６８、ＮＭＲ、Ｉ
Ｒ 元素分析（Ｃ26Ｈ27ＣlＮ2Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ６５.６１，Ｈ ５.９３，Ｎ ５.８９ 実測値 ： Ｃ ６５.９２，Ｈ ５.７４，Ｎ ５.９１
【０２７８】実施例 ７６ 〈１−ベンジル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニ
ル)−６−(２−クロロエトキシ)ベンゾイミダゾールの
合成〉４−(２−クロロエチル)モルホリン塩酸塩の代わ
りに、１−ブロモ−２−クロロエタンを使用することを
除き、基本的には、実施例 ７０で記載されている通
り、標記化合物を製造した。 ＩＲ、ＮＭＲ、ＭＳ ４５２，４５４、融点 １２９℃ 元素分析（Ｃ25Ｈ25ＣlＮ2Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ６６.３０，Ｈ ５.５６，Ｎ ６.１９ 実測値 ： Ｃ ６７.３３，Ｈ ５.４１，Ｎ ６.６１
【０２７９】実施例 ７７ 〈１−ベンジル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニ
ル)−６−[２−[４−(ピペリジン−１−イル)ピペリジ
ン−１−イル]エトキシ]ベンゾイミダゾールの合成〉塩
基であるＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、テトラ
−n−ブチルアンモニウムヨージドおよびアセトニトリ
ルの存在下、８０℃で、先の実施例 ７６の化合物(０.
４５ｇ，１.０mmol)を４−(ピペリジン−１−イル)ピペ
リジン(２.０ｇ，１１.９mmol)と反応させることによ
り、標記化合物を製造した。８０℃で一晩インキュベー
トした後、その反応物を水(２×５００ml)で洗浄し、次
いで、飽和塩化ナトリウム溶液(１×５００ml)で洗浄し
た。次いで、有機相を炭酸カリウムで乾燥して、溶媒を
減圧下に除去すると、淡褐色の油状物質が得られた。所
望の生成物をクロマトグラフィーにより精製し、ジエチ
ルエーテルでトリチュレートすると、淡褐色の粉体が得
られ、これを濾過することにより取り出して、ジエチル
エーテルで洗浄すると、精製された標記化合物が得られ
る。 ＭＳ ５８４，５８５、ＮＭＲ、ＩＲ、融点 １４３℃ 元素分析（Ｃ35Ｈ44Ｎ4Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ７１.８９，Ｈ ７.５８，Ｎ ９.５８ 実測値 ： Ｃ ７２.１１，Ｈ ７.６２，Ｎ ９.６７
【０２８０】実施例 ７８ 〈１−ベンジル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニ
ル)−６−[１−メチル−２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)]
エトキシ]ベンゾイミダゾールの合成〉先の実施例 ７０
の化合物(０.４５ｇ，１.１５mmol)を、１−メチル−２
−ジメチルアミノエチルクロリド(１.８２ｇ，１１.５
１mmol)および塩化カリウム(３.１８ｇ，２３.０１mmo
l)のアセトン(１００ml)溶液と反応させることにより、
標記化合物を製造した。反応体を混合した後、一晩加熱
還流した。
【０２８１】一晩インキュベーションした後、１Ｎ 塩
酸５００mlを加えることにより、その反応混合物を酸性
にした後、酢酸エチル(２×２５０ml)で洗浄した。次い
で、水性相を塩基性にして、酢酸エチル(５００ml)で抽
出した。有機画分を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄して、炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除
去すると、黄色の油状物質が得られるので、これをヘキ
サンでトリチュレートすると、白色の固体が形成され
た。ヘキサン：エタノール(１０：１)から結晶化するこ
とにより、これをさらに精製すると、所望の標記生成物
が得られた。 ＩＲ、ＮＭＲ、ＭＳ ４７５，４７６、融点 ９３℃ 元素分析（Ｃ28Ｈ33Ｎ3Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ７０.７１，Ｈ ６.９９，Ｎ ８.８４ 実測値 ： Ｃ ７０.９３，Ｈ ７.０１，Ｎ ８.９２
【０２８２】実施例 ７９ 〈１−ベンジル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニ
ル)−６−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)]エトキシ]ベ
ンゾイミダゾールの合成〉１−メチル−２−ジメチルア
ミノエチルクロリドの代わりに、２−ジメチルアミノエ
チルクロリドを使用することを除き、基本的には、先の
実施例 ７８で記載されている通り、標記化合物を製造
した。 ＩＲ、ＮＭＲ、ＭＳ ４６１、融点 １０８℃ 元素分析（Ｃ27Ｈ31Ｎ3Ｏ4・０.１ヘキサンとして） 理論値 ： Ｃ ７０.５１，Ｈ ６.９５，Ｎ ８.９４ 実測値 ： Ｃ ７０.９８，Ｈ ６.６０，Ｎ ８.６２
【０２８３】実施例 ８０ 〈１−ベンジル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニ
ル)−６−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)]プロポキシ]
ベンゾイミダゾールの合成〉１−メチル−２−ジメチル
アミノエチルクロリドの代わりに、３−ジメチルアミノ
プロピルクロリドを使用することを除き、基本的には、
先の実施例 ７８で記載されている通り、標記化合物を
製造した。 ＩＲ、ＮＭＲ、ＭＳ ４７５、融点 １１２℃ 元素分析（Ｃ28Ｈ33Ｎ3Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ７０.７１，Ｈ ６.９９，Ｎ ８.８３ 実測値 ： Ｃ ７０.４２，Ｈ ６.９７，Ｎ ８.６８
【０２８４】実施例 ８１ 〈１−ベンジル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニ
ル)−６−[２−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ)]エトキ
シ]ベンゾイミダゾールの合成〉１−メチル−２−ジメ
チルアミノエチルクロリドの代わりに、２−ジイソプロ
ピルアミノエチルクロリドを使用することを除き、基本
的には、先の実施例 ７８で記載されている通り、標記
化合物を製造した。 ＩＲ、ＮＭＲ、ＭＳ ５１７，５１８、融点 １０１℃ 元素分析（Ｃ31Ｈ39Ｎ3Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ７１.９３，Ｈ ７.５９，Ｎ ８.１２ 実測値 ： Ｃ ７１.９１，Ｈ ７.７６，Ｎ ７.９８
【０２８５】実施例 ８３ 〈１−ベンジル−２−(３,４,５−トリメトキシフェニ
ル)−６−[２−(４−メチル−１−ピペラジニル)エトキ
シ]ベンゾイミダゾールの合成〉４−(ピペリジン−１−
イル)ピペリジンの代わりに、１−メチルピペラジンを
使用することを除き、実施例 ７６の化合物を使用し
て、基本的には、先の実施例 ７７で記載されている通
り、標記化合物を製造した。 ＩＲ、ＮＭＲ、ＭＳ ５１７、融点 １１３℃ 元素分析（Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ６８.５５，Ｈ ７.０９，Ｎ １０.６６ 実測値 ： Ｃ ６８.８３，Ｈ ７.１９，Ｎ １０.９８
【０２８６】実施例 ８４ 〈１−ベンジル−２−(３−メチルフェニル)−６−ヒド
ロキシベンゾイミダゾールの合成〉３,４,５−トリメト
キシベンゾイルクロリドの代わりに、３−メチルベンゾ
イルクロリド(１８.８ｇ，１２１.６mmol)を使用するこ
とを除き、基本的には、先の実施例 ６９で記載されて
いる通り、標記化合物を製造した。 ＭＳ ３１４ 元素分析（Ｃ21Ｈ18Ｎ2Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ８０.２３，Ｈ ５.７７，Ｎ ８.９１ 実測値 ： Ｃ ８０.１０，Ｈ ５.８５，Ｎ ８.８１
【０２８７】実施例 ８５ 〈１−ベンジル−２−(３−メチルフェニル)−６−[２
−(１−ピペリジニル)エトキシ]ベンゾイミダゾールの
合成〉炭酸カリウム(２.２０ｇ，１５.９mmol)およびア
セトン(１５０ml)の存在下、先の実施例 ８４の化合物
(０.２５ｇ，０.７９mmol)を２−(ピペリジニル−１−
イル)エチルクロリド(１７.４６ｇ，７.９mmol)と反応
させることにより、標記化合物を合成した。これらの含
有物をフラスコに入れて、一晩還流した。
【０２８８】一晩インキュベーションした後、０.５Ｎ
塩酸(３００ml)を加えることにより、その反応混合物を
急冷して、酢酸エチル(３００ml)で洗浄した。pＨ＝１
０となるまで、水性相を１Ｎ 水酸化ナトリウムで塩基
性とした。この水性相を酢酸エチル(３００ml)で抽出し
た。有機画分を合わせ、溶媒の体積を減圧下に減少させ
ると、黄色の油状物質が残った。この油状物質にジエチ
ルエーテルおよびヘキサンを加えた後、−２０℃におく
と、標記生成物の結晶が形成され、次いで、これを濾過
により集めた。 ＭＳ ４２５，４２６ 元素分析（Ｃ28Ｈ31Ｎ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７９.０３，Ｈ ７.３４，Ｎ ９.８７ 実測値 ： Ｃ ７８.７５，Ｈ ７.４７，Ｎ １０.０９
【０２８９】実施例 ８６ 〈１−ベンジル−２−(３−メチルフェニル)−６−[２
−(１−ピロリジニル)エトキシ]ベンゾイミダゾールの
合成〉２−(ピペリジニル−１−イル)エチルクロリドの
代わりに、１−(２−クロロエチル)ピロリジン塩酸塩を
使用することを除き、基本的には、先の実施例 ８５で
記載されている通り、標記生成物を製造した。 ＭＳ ４１１ 元素分析（Ｃ27Ｈ29Ｎ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７８.８０，Ｈ ７.１０，Ｎ １０.２１ 実測値 ： Ｃ ７８.８５，Ｈ ７.１４，Ｎ １０.０８
【０２９０】実施例 ８７ 〈１−ベンジル−２−(３−メチルフェニル)−６−[２
−(４−モルホリニル)エトキシ]ベンゾイミダゾールの
合成〉２−(ピペリジニル−１−イル)エチルクロリドの
代わりに、４−(２−クロロエチル)モルホリン塩酸塩を
使用することを除き、基本的には、先の実施例 ８５で
記載されている通り、標記生成物を製造した。 ＭＳ ４２７ 元素分析（Ｃ27Ｈ29Ｎ3Ｏ2として） 理論値 ： Ｃ ７５.８５，Ｈ ６.８４，Ｎ ９.８３ 実測値 ： Ｃ ７５.７５，Ｈ ６.８９，Ｎ ９.８８
【０２９１】実施例 ８８ 〈１−ベンジル−２−(３−メチルフェニル)−６−[２
−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾイミダゾー
ルの合成〉２−(ピペリジニル−１−イル)エチルクロリ
ドの代わりに、２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エチルク
ロリドを使用することを除き、基本的には、先の実施例
８５で記載されている通り、標記生成物を製造した。 ＭＳ ３８５ 元素分析（Ｃ25Ｈ27Ｎ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７７.８９，Ｈ ７.０６，Ｎ １０.９０ 実測値 ： Ｃ ７７.８８，Ｈ ７.１４，Ｎ １０.７４
【０２９２】実施例 ８９ 〈１−ベンジル−２−(３−メチルフェニル)−６−[２
−(Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ)エトキシ]ベンゾイミダゾ
ールの合成〉２−(ピペリジニル−１−イル)エチルクロ
リドの代わりに、２−(Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ)エチ
ルクロリドを使用することを除き、基本的には、先の実
施例８５で記載されている通り、標記生成物を製造し
た。 ＭＳ ５３７ 元素分析（Ｃ37Ｈ35Ｎ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ８２.６５，Ｈ ６.５６，Ｎ ７.８２ 実測値 ： Ｃ ８２.４７，Ｈ ６.７３，Ｎ ７.８１
【０２９３】実施例 ９０ 〈１−ベンジル−２−(３−メチルフェニル)−６−[２
−(Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルアミノ)エトキシ]ベンゾ
イミダゾールの合成〉２−(ピペリジニル−１−イル)エ
チルクロリドの代わりに、２−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−エ
チルアミノ)エチルクロリドを使用することを除き、基
本的には、先の実施例 ８５で記載されている通り、標
記生成物を製造した。 ＭＳ ４６１，４６２ 元素分析（Ｃ31Ｈ31Ｎ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ８０.６６，Ｈ ６.７７，Ｎ ９.１０ 実測値 ： Ｃ ８０.３７，Ｈ ６.８１，Ｎ ８.９８
【０２９４】実施例 ９１ 〈１−ベンジル−２−(３−メチルフェニル)−６−[２
−(Ｎ,Ｎ−イソプロピルアミノ)エトキシ]ベンゾイミダ
ゾールの合成〉２−(ピペリジニル−１−イル)エチルク
ロリドの代わりに、２−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミ
ノ)エチルクロリドを使用することを除き、基本的に
は、先の実施例 ８５で記載されている通り、標記生成
物を製造した。 ＭＳ ４４１ 元素分析（Ｃ29Ｈ35Ｎ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７８.８７，Ｈ ７.９９，Ｎ ５.５１ 実測値 ： Ｃ ７９.０７，Ｈ ８.１２，Ｎ ５.６０
【０２９５】実施例 ９２ 〈１−ベンジル−２−(３−メチルフェニル)−６−[２
−(ヘキサメチレンイミン−１−イル)エトキシ]ベンゾ
イミダゾールの合成〉２−(ピペリジニル−１−イル)エ
チルクロリドの代わりに、２−(ヘキサメチレンイミン
−１−イル)エチルクロリドを使用することを除き、基
本的には、先の実施例 ８５で記載されている通り、標
記生成物を製造した。 ＭＳ ４３９ 元素分析（Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７９.２３，Ｈ ７.５７，Ｎ ９.５６ 実測値 ： Ｃ ７９.４５，Ｈ ７.７２，Ｎ ９.６６
【０２９６】実施例 ９３ 〈１−ベンジル−２−(３−メチルフェニル)−６−[２
−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エトキシ]ベンゾイミダゾー
ルの合成〉２−(ピペリジニル−１−イル)エチルクロリ
ドの代わりに、２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エチルク
ロリドを使用することを除き、基本的には、先の実施例
８５で記載されている通り、標記生成物を製造した。 ＭＳ ４１３，４１４ 元素分析（Ｃ27Ｈ31Ｎ3Ｏ・０.２５Ｈ2Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７７.５７，Ｈ ７.５９，Ｎ １０.０５ 実測値 ： Ｃ ７７.６０，Ｈ ７.４２，Ｎ ９.７４
【０２９７】実施例 ９４ 〈１−ベンジル−２−(３−メチルフェニル)−６−[３
−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイミダゾ
ールの合成〉２−(ピペリジニル−１−イル)エチルクロ
リドの代わりに、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロピ
ルクロリドを使用することを除き、基本的には、先の実
施例８５で記載されている通り、標記生成物を製造し
た。 ＭＳ ３９９ 元素分析（Ｃ26Ｈ29Ｎ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７８.１６，Ｈ ７.３２，Ｎ １０.５２ 実測値 ： Ｃ ７７.９３，Ｈ ７.３２，Ｎ １０.２５
【０２９８】実施例 ９５ 〈１−ベンジル−２−(３−メチルフェニル)−６−[３
−(ピペリジン−１−イル)プロポキシ]ベンゾイミダゾ
ールの合成〉２−(ピペリジニル−１−イル)エチルクロ
リドの代わりに、３−(ピペリジン−１−イル)プロピル
クロリドを使用することを除き、基本的には、先の実施
例８５で記載されている通り、標記生成物を製造した。 融点 ８４℃、ＭＳ ４３９、ＮＭＲ、ＩＲ 元素分析（Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７９.２３，Ｈ ７.５７，Ｎ ９.５５ 実測値 ： Ｃ ７９.３９，Ｈ ７.５９，Ｎ ９.５９
【０２９９】実施例 ９６ 〈１−ベンジル−２−(３−メチルフェニル)−６−[２
−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイミダゾ
ールの合成〉２−(ピペリジニル−１−イル)エチルクロ
リドの代わりに、２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロピ
ルクロリドを使用することを除き、基本的には、先の実
施例８５で記載されている通り、標記生成物を製造し
た。 融点 ７４℃、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ３９９，４００ 元素分析（Ｃ26Ｈ29Ｎ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７８.１６，Ｈ ７.３２，Ｎ １０.５２ 実測値 ： Ｃ ７９.５８，Ｈ ７.４４，Ｎ １０.４９
【０３００】実施例 ９７ 〈１−ベンジル−２−(３−メチルフェニル)−６−(３
−クロロプロポキシ)ベンゾイミダゾールの合成〉２−
(ピペリジニル−１−イル)エチルクロリドの代わりに、
３−クロロプロピルヨージドを使用することを除き、基
本的には、先の実施例 ８５で記載されている通り、標
記生成物を製造した。 融点 ９７℃、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ３９０，３９１ 元素分析（Ｃ24Ｈ23ＣlＮ2Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７３.７４，Ｈ ５.９３，Ｎ ７.１７ 実測値 ： Ｃ ７３.６１，Ｈ ５.９４，Ｎ ７.３９
【０３０１】実施例 ９８ 〈１−ベンジル−２−(３−メチルフェニル)−６−(２
−クロロエトキシ)ベンゾイミダゾールの合成〉２−(ピ
ペリジニル−１−イル)エチルクロリドの代わりに、２
−クロロエチルブロミドを使用することを除き、基本的
には、先の実施例 ８５で記載されている通り、標記生
成物を製造した。 融点 ８８℃、ＭＳ ３７６，３７８、ＮＭＲ、ＩＲ 元素分析（Ｃ23Ｈ21ＣlＮ2Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７３.３０，Ｈ ５.６２，Ｎ ７.４３ 実測値 ： Ｃ ７３.０４，Ｈ ５.６７，Ｎ ７.６５
【０３０２】実施例 ９９ 〈１−ベンジル−２−(３−メチルフェニル)−６−[３
−(モルホリン−４−イル)プロポキシ]ベンゾイミダゾ
ールの合成〉まず最初に、窒素パージ(吹き込み)下、撹
拌しながら、モルホリン(１.０２ｇ，１１.７７mmol)お
よび先の実施例 ９７の化合物(０.３９ｇ，１.００mmo
l)をアセトニトリル(１２５ml)に添加することにより、
標記化合物を製造した。次いで、この混合物にジイソプ
ロピルエチルアニリン(１.５１ml，８.６７mmol)を滴加
した。次いで、この反応混合物を一晩撹拌し続けた。
【０３０３】一晩撹拌した後、さらにジイソプロピルア
ニリン(１.００ml)を加え、次いで、その混合物を６０
℃まで加熱し、この温度で約３日間維持した。次いで、
その反応混合物を水(３×２５０ml)で洗浄して、溶媒を
減圧下に除去すると、その結果として、黄色の油状物質
が得られた。
【０３０４】酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに
より、その黄色の油状物質をさらに精製した後、溶媒を
減圧下に除去して、ヘキサンでトリチュレートすると、
黄色の結晶が得られた。 ＮＭＲ、ＭＳ ４４１、Ｉ
Ｒ、融点 １２０℃ 元素分析（Ｃ28Ｈ31Ｎ3Ｏ2として） 理論値 ： Ｃ ７６.１６，Ｈ ７.０８，Ｎ ９.５２ 実測値 ： Ｃ ７６.３９，Ｈ ７.２６，Ｎ ９.５４
【０３０５】実施例 １００ 〈１−ベンジル−２−(３−メチルフェニル)−６−[３
−(ピロリジン−１−イル)プロポキシ]ベンゾイミダゾ
ールの合成〉モルホリンの代わりに、ピロリジンを使用
することを除き、基本的には、先の実施例 ９９で記載
されている通り、標記化合物を製造した。 融点 １２０℃、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ４２５ 元素分析（Ｃ28Ｈ31Ｎ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７９.０３，Ｈ ７.３４，Ｎ ９.８７ 実測値 ： Ｃ ７９.２２，Ｈ ７.３９，Ｎ ９.８３
【０３０６】実施例 １０１ 〈１−ベンジル−２−(３−メチルフェニル)−６−[３
−(ヘキサメチレンイミン−１−イル)プロポキシ)ベン
ゾイミダゾールの合成〉モルホリンの代わりに、ヘキサ
メチレンイミンを使用することを除き、基本的には、先
の実施例 ９９で記載されている通り、標記化合物を製
造した。 融点 ６９.５℃、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ４５３，４５４ 元素分析（Ｃ30Ｈ35Ｎ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７９.４３，Ｈ ７.７８，Ｎ ９.２６ 実測値 ： Ｃ ７９.６０，Ｈ ７.８８，Ｎ ９.２８
【０３０７】実施例 １０２ 〈１−ベンジル−２−(３−メチルフェニル)−６−[３
−(ヘプタメチレンイミン−１−イル)プロポキシ]ベン
ゾイミダゾールの合成〉Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン(２ml)およびアセトニトリル(５ml)の存在下、先
の実施例 ９７の化合物(０.３９ｇ，１.００mmol)をヘ
プタメチレンイミン(１０ｇ，８８.３mmol)と反応させ
ることにより、標記化合物を製造した。この反応混合物
を８０℃まで上昇させ、その温度で一晩撹拌し続けた。
基本的には、先の実施例 ９９で記載されている通り、
その化合物を精製した。 ＮＭＲ、ＭＳ ４６７、融点 ７７℃ 元素分析（Ｃ31Ｈ37Ｎ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７９.６２，Ｈ ７.９７，Ｎ ８.９８ 実測値 ： Ｃ ７９.５０，Ｈ ７.９９，Ｎ ８.９９
【０３０８】実施例 １０３ 〈１−ベンジル−２−(３−メチルフェニル)−６−[２
−(４−メチルピペラジン−１−イル)エトキシ]ベンゾ
イミダゾールの合成〉窒素雰囲気下、Ｎ,Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン(４ml)およびＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド(１００ml)の存在下に、先の実施例 ９８の化
合物(１.８９ｇ，５.０１mmol)を１−メチルピペラジン
(６５ml)と反応させることにより、標記化合物を製造し
た。この反応混合物を５０℃まで加熱し、その温度で一
晩撹拌した。基本的には、先の実施例 ９９で記載され
ている通り、その化合物を精製した。 ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ４４０，４４１、融点 ９１℃ 元素分析（Ｃ28Ｈ32Ｎ4Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７６.３３，Ｈ ７.３２，Ｎ １２.７２ 実測値 ： Ｃ ７６.１９，Ｈ ７.１５，Ｎ １２.９６
【０３０９】実施例 １０４ 〈１−(２−トリフルオロメチルベンジル)−２−(３,
４,５−トリメトキシフェニル)−６−ヒドロキシベンゾ
イミダゾールの合成〉まず最初に、３,４,５−トリメト
キシベンゾイルクロリド(１１２.０ｇ，４８５.６mmol)
を、４−アミノ−３−ニトロフェノール(２５.０ｇ，１
６２.２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジエチルアニリン(６９m
l)およびトルエン(５００ml)溶液と反応させることによ
り、標記化合物を製造した。この反応混合物を１００℃
まで加熱し、その温度で約６時間維持した。基本的に
は、先の実施例 ６９で記載されている通り、中間体で
ある、４−(３,４,５−トリメトキシフェニルカルボニ
ルアミノ)−３−ニトロフェノールのエステルを精製し
た。
【０３１０】先に記載されている通り、活性灰に担持さ
れたパラジウム触媒を用いる接触水素化により、上記中
間体のニトロ基をアミノ基に還元した。次いで、Ｎ,Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミンおよびテトラヒドロフラ
ンの存在下、２−トリフルオロメチルベンジルブロミド
と反応させることにより、この第一アミノ基をアルキル
化した。この混合物を一晩還流し続けた。
【０３１１】次いで、その反応混合物を水(５×５００m
l)で洗浄した後、飽和塩化ナトリウム(５００ml)で洗浄
した。有機相を炭酸カリウムで乾燥して、溶媒を減圧下
に除去すると、褐色の固体が残った。次いで、ジエチル
エーテルにトリチュレートすると、灰色の固体が形成さ
れた。
【０３１２】先に記載されている通り、オキシ塩化リン
のクロロホルム溶液を用いて、ベンゾイミダゾール環を
閉環した。保護された化合物の１Ｎ 水酸化ナトリウム
溶液をテトラヒドロフランでインキュベートすることに
より、ベンゾイミダゾール環の６−ヒドロキシ上に存在
する保護エステルを取り除くと、この基が開裂して、標
記化合物が残った。 ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ４５８、融点 １９１℃ 元素分析（Ｃ24Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ６２.８８，Ｈ ４.６２，Ｎ ６.１１ 実測値 ： Ｃ ６２.８９，Ｈ ４.８８，Ｎ ５.９０
【０３１３】実施例 １０５ 〈１−(２−トリフルオロメチルベンジル)−２−(３,
４,５−トリメトキシフェニル)−６−[２−(ピペリジン
−１−イル)エトキシ]ベンゾイミダゾールの合成〉基本
的には、先に記載されている通り、実施例 １０４の化
合物を１−(２−クロロエチル)ピペリジン塩酸塩と反応
させることにより、標記化合物を製造した。 融点 １６７℃、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ５７０ 元素分析（Ｃ31Ｈ34Ｆ3Ｎ3Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ６５.３７，Ｈ ６.０２，Ｎ ７.３８ 実測値 ： Ｃ ６５.４０，Ｈ ６.０２，Ｎ ７.４１
【０３１４】実施例 １０６ 〈１−(２−トリフルオロメチルベンジル)−２−(３,
４,５−トリメトキシフェニル)−６−[２−(Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイミダゾールの合成〉
基本的には、先に記載されている通り、実施例 １０４
の化合物を２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロピルクロ
リドと反応させることにより、標記化合物を製造した。 融点 １６３℃、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ５４３，５４４ 元素分析（Ｃ29Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ６４.０８，Ｈ ５.９３，Ｎ ７.７３ 実測値 ： Ｃ ６４.００，Ｈ ５.８６，Ｎ ７.６８
【０３１５】実施例 １０７ 〈１−(２−トリフルオロメチルベンジル)−２−(３,
４,５−トリメトキシフェニル)−６−[２−(Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアミノ)エトキシ]ベンゾイミダゾールの合成〉基
本的には、先に記載されている通り、実施例 １０４の
化合物を２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エチルクロリド
と反応させることにより、標記化合物を製造した。融点
１５１℃、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ５２９ 元素分析（Ｃ28Ｈ30Ｆ3Ｎ3Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ６３.５１，Ｈ ５.７１，Ｎ ７.９４ 実測値 ： Ｃ ６３.７９，Ｈ ５.５７，Ｎ ８.０２
【０３１６】実施例 １０８ 〈１−(２−トリフルオロメチルベンジル)−２−(３,
４,５−トリメトキシフェニル)−６−[３−(Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイミダゾールの合成〉 基本的には、先に記載されている通り、実施例 １０４
の化合物を３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロピルクロ
リドと反応させることにより、標記化合物を製造した。 融点 １４２℃、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ５４３ 元素分析（Ｃ29Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ６４.０８，Ｈ ５.９３，Ｎ ７.７３ 実測値 ： Ｃ ６４.３３，Ｈ ５.７８，Ｎ ７.４７
【０３１７】実施例 １０９ 〈１−(２−トリフルオロメチルベンジル)−２−(３,
４,５−トリメトキシフェニル)−６−[３−(ピペリジン
−１−イル)プロポキシ]ベンゾイミダゾールの合成〉基
本的には、先に記載されている通り、実施例 １０４の
化合物を３−(ピペリジン−１−イル)プロピルクロリド
と反応させることにより、標記化合物を製造した。 融点 １３８℃、ＩＲ、ＮＭＲ、ＭＳ ５８４ 元素分析（Ｃ32Ｈ36Ｆ3Ｎ3Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ６５.８５，Ｈ ６.２２，Ｎ ７.２０ 実測値 ： Ｃ ６５.７４，Ｈ ６.０７，Ｎ ７.３５
【０３１８】実施例 １１０ 〈１−(２−トリフルオロメチルベンジル)−２−(３,
４,５−トリメトキシフェニル)−６−[２−(ヘキサメチ
レンイミン−１−イル)エトキシ]ベンゾイミダゾールの
合成〉基本的には、先に記載されている通り、実施例
１０４の化合物を２−(ヘキサメチレンイミン−１−イ
ル)エチルクロリドと反応させることにより、標記化合
物を製造した。 融点 １５６℃、ＩＲ、ＮＭＲ、ＭＳ ５８３，５８４ 元素分析（Ｃ32Ｈ36Ｆ3Ｎ3Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ６５.８５，Ｈ ６.２２，Ｎ ７.２０ 実測値 ： Ｃ ６５.５９，Ｈ ５.９８，Ｎ ７.３３
【０３１９】実施例 １１１ 〈１−(２−トリフルオロメチルベンジル)−２−(３,
４,５−トリメトキシフェニル)−６−[２−(ピロリジン
−１−イル)エトキシ]ベンゾイミダゾールの合成〉基本
的には、先に記載されている通り、実施例 １０４の化
合物を２−(ピロリジン−１−イル)エチルクロリドと反
応させることにより、標記化合物を製造した。 融点 １４３℃、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ５５５ 元素分析（Ｃ30Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ６４.８５，Ｈ ５.８０，Ｎ ７.５６ 実測値 ： Ｃ ６４.９３，Ｈ ５.８７，Ｎ ７.５４
【０３２０】実施例 １１２ 〈１−(２−トリフルオロメチルベンジル)−２−(３,
４,５−トリメトキシフェニル)−６−[２−(モルホリン
−４−イル)エトキシ]ベンゾイミダゾールの合成〉基本
的には、先に記載されている通り、実施例 １０４の化
合物を２−(モルホリン−４−イル)エチルクロリドと反
応させることにより、標記化合物を製造した。 融点 １７５℃、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ５７２ 元素分析（Ｃ30Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ5として） 理論値 ： Ｃ ６３.０４，Ｈ ５.６４，Ｎ ７.３５ 実測値 ： Ｃ ６２.８２，Ｈ ５.７４，Ｎ ７.３８
【０３２１】実施例 １１３ 〈１−(２−トリフルオロメチルベンジル)−２−(３,
４,５−トリメトキシフェニル)−６−[２−(Ｎ,Ｎ−ジ
イソプロピルアミノ)エトキシ]ベンゾイミダゾールの合
成〉基本的には、先に記載されている通り、実施例 １
０４の化合物を２−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ)エ
チルクロリドと反応させることにより、標記化合物を製
造した。 融点 １８４℃、ＭＳ ５８５、ＮＭＲ、ＩＲ 元素分析（Ｃ32Ｈ38Ｆ3Ｎ3Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ６５.６３，Ｈ ６.５４，Ｎ ７.１８ 実測値 ： Ｃ ６５.６７，Ｈ ６.４２，Ｎ ７.３５
【０３２２】実施例 １１４ 〈１−(２−ブロモベンジル)−２−(３,４,５−トリメ
トキシフェニル)−６−ヒドロキシベンゾイミダゾール
の合成〉２−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代
わりに、２−ブロモベンジルブロミドを使用することを
除き、基本的には、実施例 １０４で記載されている通
り、標記化合物を製造した。 融点 ２０８℃、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ４６８，４７０ 元素分析（Ｃ23Ｈ21ＢrＮ2Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ５８.８６，Ｈ ４.５１，Ｎ ５.９７ 実測値 ： Ｃ ５８.６１，Ｈ ４.８１，Ｎ ６.１２
【０３２３】実施例 １１５ 〈１−(２−ブロモベンジル)−２−(３,４,５−トリメ
トキシフェニル)−６−[２−(ピペリジン−１−イル)エ
トキシ]ベンゾイミダゾールの合成〉基本的には、先に
記載されている通り、実施例 １１４の化合物を２−(ピ
ペリジン−１−イル)エチルクロリドと反応させること
により、標記化合物を製造した。 融点 １４５℃、ＮＭＲ、ＭＳ ５７９，５８１、ＩＲ 元素分析（Ｃ30Ｈ34ＢrＮ3Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ６２.０７，Ｈ ５.９０，Ｎ ７.２４ 実測値 ： Ｃ ６１.８６，Ｈ ５.９１，Ｎ ７.０８
【０３２４】実施例 １１６ 〈１−(２−ブロモベンジル)−２−(３,４,５−トリメ
トキシフェニル)−６−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)
プロポキシ]ベンゾイミダゾールの合成〉基本的には、
先に記載されている通り、実施例 １１４の化合物を２
−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロピルクロリドと反応さ
せることにより、標記化合物を製造した。 融点 １５２℃、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ５５３，５５５ 元素分析（Ｃ28Ｈ32ＢrＮ3Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ６０.６５，Ｈ ５.８２，Ｎ ７.５８ 実測値 ： Ｃ ６０.８５，Ｈ ５.７７，Ｎ ７.４４
【０３２５】実施例 １１７ 〈１−(２−ブロモベンジル)−２−(３,４,５−トリメ
トキシフェニル)−６−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)
エトキシ]ベンゾイミダゾールの合成〉基本的には、先
に記載されている通り、実施例 １１４の化合物を２−
(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エチルクロリドと反応させる
ことにより、標記化合物を製造した。 融点 １５２℃、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ５３９，５４１ 元素分析（Ｃ27Ｈ30ＢrＮ3Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ６０.００，Ｈ ５.５９，Ｎ ７.７７ 実測値 ： Ｃ ５９.８３，Ｈ ５.６３，Ｎ ７.５４
【０３２６】実施例 １１８ 〈１−(２−ブロモベンジル)−２−(３,４,５−トリメ
トキシフェニル)−６−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)
プロポキシ]ベンゾイミダゾールの合成〉基本的には、
先に記載されている通り、実施例 １１４の化合物を３
−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロピルクロリドと反応さ
せることにより、標記化合物を製造した。 融点 １４１℃、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ５５３，５５５ 元素分析（Ｃ28Ｈ32ＢrＮ3Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ６０.６５，Ｈ ５.８２，Ｎ ７.５８ 実測値 ： Ｃ ６０.４９，Ｈ ６.０３，Ｎ ７.３４
【０３２７】実施例 １１９ 〈１−(２−ブロモベンジル)−２−(３,４,５−トリメ
トキシフェニル)−６−[２−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルア
ミノ)エトキシ]ベンゾイミダゾールの合成〉基本的に
は、先に記載されている通り、実施例 １１４の化合物
を２−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ)エチルクロリド
と反応させることにより、標記化合物を製造した。 ＭＳ ５９５，５９７ 元素分析（Ｃ31Ｈ38ＢrＮ3Ｏ4として） 理論値 ： Ｃ ６２.４１，Ｈ ６.４２，Ｎ ７.０４ 実測値 ： Ｃ ６２.４８，Ｈ ６.４８，Ｎ ７.０３
【０３２８】実施例 １２０ 〈１−(２−トリフルオロメチルベンジル)−２−(３−
メチルフェニル)−６−ヒドロキシベンゾイミダゾール
の合成〉３,４,５−トリメトキシベンゾイルクロリドの
代わりに、３−メチルベンゾイルクロリドを使用するこ
とを除き、基本的には、先の実施例 １０４で記載され
ている通り、標記化合物を製造した。 融点 ２３３℃、ＭＳ ３８２、ＩＲ、ＮＭＲ 元素分析（Ｃ22Ｈ17Ｆ3Ｎ2Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ６９.１０，Ｈ ４.４８，Ｎ ７.３３ 実測値 ： Ｃ ６９.４０，Ｈ ４.４９，Ｎ ７.２７
【０３２９】実施例 １２１ 〈１−(２−トリフルオロメチルベンジル)−２−(３−
メチルフェニル)−６−[２−(ピペリジニル−１−イル)
エトキシ]ベンゾイミダゾールの合成〉実施例 １２０の
化合物を２−(ピペリジン−１−イル)エチルクロリドと
反応させることを除き、基本的には、実施例 １０５で
記載されている通り、標記化合物を製造した。 融点 １１４℃、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ４９３ 元素分析（Ｃ29Ｈ30Ｆ3Ｎ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７０.５７，Ｈ ６.１３，Ｎ ８.５１ 実測値 ： Ｃ ７０.７７，Ｈ ６.２２，Ｎ ８.５０
【０３３０】実施例 １２２ 〈１−(２−トリフルオロメチルベンジル)−２−(３−
メチルフェニル)−６−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)
エトキシ]ベンゾイミダゾールの合成〉実施例 １２０の
化合物を２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エチルクロリド
と反応させることを除き、基本的には、実施例 １０７
で記載されている通り、標記化合物を製造した。 融点 ９３℃、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ４５３ 元素分析（Ｃ26Ｈ26Ｆ3Ｎ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ６８.８６，Ｈ ５.７８，Ｎ ９.２６ 実測値 ： Ｃ ６９.１２，Ｈ ５.７９，Ｎ ９.３４
【０３３１】実施例 １２３ 〈１−(２−トリフルオロメチルベンジル)−２−(３−
メチルフェニル)−６−[２−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルア
ミノ)エトキシ]ベンゾイミダゾールの合成〉実施例 １
２０の化合物を２−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ)エ
チルクロリドと反応させることを除き、基本的には、実
施例 １１３で記載されている通り、標記化合物を製造
した。 ＭＳ ５１０ 元素分析（Ｃ30Ｈ34Ｆ3Ｎ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７０.７１，Ｈ ６.７２，Ｎ ８.２５ 実測値 ： Ｃ ７０.４８，Ｈ ６.５９，Ｎ ８.２６
【０３３２】実施例 １２４ 〈１−(２−トリフルオロメチルベンジル)−２−(３−
メチルフェニル)−６−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)
プロポキシ]ベンゾイミダゾールの合成〉実施例 １２０
の化合物を３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロピルクロ
リドと反応させることを除き、基本的には、実施例 １
０６で記載されている通り、標記化合物を製造した。 融点 ７４℃、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ４６８ 元素分析（Ｃ27Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ６９.３６，Ｈ ６.０４，Ｎ ８.９９ 実測値 ： Ｃ ６９.５２，Ｈ ６.１０，Ｎ ９.０３
【０３３３】実施例 １２５ 〈１−(２−トリフルオロメチルベンジル)−２−(３−
メチルフェニル)−６−[１−メチル−２−(Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアミノ)エトキシ]ベンゾイミダゾールの合成〉実施
例 １２０の化合物を１−メチル−２−(Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルアミノ)エチルクロリドと反応させることを除き、基
本的には、先に記載されている通り、標記化合物を製造
すると、標記生成物が油状物質として得られた。
【０３３４】実施例 １２６ 〈１−(２−ブロモベンジル)−２−(３−メチルフェニ
ル)−６−ヒドロキシベンゾイミダゾールの合成〉３,
４,５−トリメトキシベンゾイルクロリドの代わりに、
３−メチルベンゾイルクロリドを使用することを除き、
基本的には、先の実施例 １１４で記載されている通
り、標記化合物を製造した。 融点 ２１８℃、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ３９２，３９４ 元素分析（Ｃ21Ｈ17ＢrＮ2Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ６４.１３，Ｈ ４.３６，Ｎ ７.１２ 実測値 ： Ｃ ６４.２３，Ｈ ４.５１，Ｎ ６.９３
【０３３５】実施例 １２７ 〈１−(２−ブロモベンジル)−２−(３−メチルフェニ
ル)−６−[２−(ピペリジニル−１−イル)エトキシ]ベ
ンゾイミダゾールの合成〉実施例 １２６の化合物を２
−(ピペリジン−１−イル)エチルクロリドと反応させる
ことを除き、基本的には、実施例 １１５で記載されて
いる通り、標記化合物を製造した。 融点 １０７℃、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ５０３，５０５ 元素分析（Ｃ28Ｈ30ＢrＮ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ６６.６７，Ｈ ５.９９，Ｎ ８.３３ 実測値 ： Ｃ ６６.９７，Ｈ ６.１２，Ｎ ８.１９
【０３３６】実施例 １２８ 〈１−(２−ブロモベンジル)−２−(３−メチルフェニ
ル)−６−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エトキシ]ベン
ゾイミダゾールの合成〉実施例 １２６の化合物を２−
(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エチルクロリドと反応させる
ことを除き、基本的には、実施例 １１７で記載されて
いる通り、標記化合物を製造した。 融点 ７１℃、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ４６４，４６６ 元素分析（Ｃ25Ｈ26ＢrＮ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ６４.６６，Ｈ ５.６４，Ｎ ９.０５ 実測値 ： Ｃ ６４.５８，Ｈ ５.５８，Ｎ ９.０４
【０３３７】実施例 １３０ 〈１−(２−ブロモベンジル)−２−(３−メチルフェニ
ル)−６−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロポキシ]ベ
ンゾイミダゾールの合成〉実施例 １２６の化合物を３
−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロピルクロリドと反応さ
せることを除き、基本的には、実施例 １１６で記載さ
れている通り、標記化合物を製造した。 ＭＳ ４７９ 元素分析（Ｃ26Ｈ28ＢrＮ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ６５.２７，Ｈ ５.９０，Ｎ ８.７８ 実測値 ： Ｃ ６４.９９，Ｈ ５.８５，Ｎ ８.６６
【０３３８】実施例 １３１ 〈１−(２−ブロモベンジル)−２−(３−メチルフェニ
ル)−６−[１−メチル−２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)
エトキシ]ベンゾイミダゾールの合成〉実施例 １２６の
化合物を１−メチル−２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エ
チルクロリドと反応させることを除き、基本的には、先
に記載されている通り、標記化合物を製造した。
【０３３９】実施例 １３２ 〈１−(２−トリフルオロメチルベンジル)−２−(３,４
−ジメチルフェニル)−６−ヒドロキシベンゾイミダゾ
ールの合成〉３,４,５−トリメトキシベンゾイルクロリ
ドの代わりに、３,４−ジメチルベンゾイルクロリドを
使用することを除き、基本的には、実施例 １０４で記
載されている通り、標記化合物を製造した。 融点 １７８℃、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ３９６ 元素分析（Ｃ23Ｈ19Ｆ3Ｎ2Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ６９.６９，Ｈ ４.８３，Ｎ ７.０７ 実測値 ： Ｃ ６９.４０，Ｈ ４.８７，Ｎ ６.９０
【０３４０】実施例 １３２の化合物を出発原料として
使用することを除き、基本的には、先に記載されている
通り、以下の化合物を製造した。
【０３４１】実施例 １３３ 〈１−(２−トリフルオロメチルベンジル)−２−(３,４
−ジメチルフェニル)−６−[２−(ピペリジン−１−イ
ル)エトキシ]ベンゾイミダゾール〉 融点 １３１℃、ＮＭＲ、ＭＳ ５０７、ＩＲ 元素分析（Ｃ30Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７０.９９，Ｈ ６.３５，Ｎ ８.２８ 実測値 ： Ｃ ７０.７０，Ｈ ６.２３，Ｎ ８.４２
【０３４２】実施例 １３４ 〈１−(２−トリフルオロメチルベンジル)−２−(３,４
−ジメチルフェニル)−６−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミ
ノ)エトキシ]ベンゾイミダゾール〉 融点 ８７℃、ＭＳ ４６７、ＮＭＲ、ＩＲ 元素分析（Ｃ27Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ６９.３６，Ｈ ６.０４，Ｎ ８.９９ 実測値 ： Ｃ ６９.４２，Ｈ ６.０１，Ｎ ８.９１
【０３４３】実施例 １３５ 〈１−(２−トリフルオロメチルベンジル)−２−(３,４
−ジメチルフェニル)−６−[２−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピ
ルアミノ)エトキシ]ベンゾイミダゾール〉 融点 １２１℃、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ５２４ 元素分析（Ｃ31Ｈ36Ｆ3Ｎ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７１.１１，Ｈ ６.９３，Ｎ ８.０３ 実測値 ： Ｃ ７１.３４，Ｈ ６.９６，Ｎ ８.２６
【０３４４】実施例 １３６ 〈１−(２−トリフルオロメチルベンジル)−２−(３,４
−ジメチルフェニル)−６−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミ
ノ)プロポキシ]ベンゾイミダゾール〉 ＭＳ ４８１ 元素分析（Ｃ28Ｈ30Ｆ3Ｎ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ６９.８４，Ｈ ６.２８，Ｎ ８.７３ 実測値 ： Ｃ ７０.２４，Ｈ ６.３３，Ｎ ８.５５
【０３４５】実施例 １３６Ａ 〈１−(２−トリフルオロメチルベンジル)−２−(３,４
−ジメチルフェニル)−６−[１−メチル−２−(Ｎ,Ｎ−
ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾイミダゾール〉 ＭＳ ４８１ 元素分析（Ｃ28Ｈ30Ｆ3Ｎ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ６９.８４，Ｈ ６.２８，Ｎ ８.７３ 実測値 ： Ｃ ６９.６１，Ｈ ６.３５，Ｎ ８.５０
【０３４６】実施例 １３７ 〈１−(２−ブロモメチルベンジル)−２−(３,４−ジメ
チルフェニル)−６−ヒドロキシベンゾイミダゾール〉
３,４,５−トリメトキシベンゾイルクロリドの代わり
に、３,４−ジメチルベンゾイルクロリドを使用するこ
とを除き、基本的には、先の実施例 １１４で記載され
ている通り、標記化合物を製造した。融点 ２１３℃、
ＭＳ ４０６，４０８、ＮＭＲ、ＩＲ 元素分析（Ｃ22Ｈ19ＢrＮ2Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ６４.５６，Ｈ ５.１７，Ｎ ６.８４ 実測値 ： Ｃ ６４.７６，Ｈ ４.９５，Ｎ ６.６２
【０３４７】実施例 １３８の化合物を出発原料として
使用することを除き、基本的には、先に記載されている
通り、以下の化合物を製造した。
【０３４８】実施例 １３８ 〈１−(２−トリフルオロメチルベンジル)−２−(３,４
−ジメチルフェニル)−６−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミ
ノ)プロポキシ]ベンゾイミダゾール〉 元素分析（Ｃ27Ｈ30ＢrＮ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ６５.８５，Ｈ ６.１４，Ｎ ８.５３ 実測値 ： Ｃ ６６.１２，Ｈ ６.２０，Ｎ ８.４９
【０３４９】実施例 １３９ 〈１−(２−ブロモベンジル)−２−(３,４−ジメチルフ
ェニル)−６−[２−(ピペリジン−１−イル)エトキシ]
ベンゾイミダゾール〉 融点 １３７℃、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ５１７，５１９ 元素分析（Ｃ29Ｈ32ＢrＮ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ６７.１８，Ｈ ６.７２，Ｎ ８.１０ 実測値 ： Ｃ ６７.４５，Ｈ ６.３０，Ｎ ８.０１
【０３５０】実施例 １４０ 〈１−(２−ブロモベンジル)−２−(３,４−ジメチルフ
ェニル)−６−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)エトキシ]
ベンゾイミダゾール〉 融点 １０２℃、ＩＲ、ＮＭＲ、ＭＳ ４７８，４７９，
４８０ 元素分析（Ｃ26Ｈ28ＢrＮ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ６５.２７，Ｈ ５.９０，Ｎ ８.７８ 実測値 ： Ｃ ６５.４３，Ｈ ５.８８，Ｎ ８.７５
【０３５１】実施例 １４１ 〈１−(２−ブロモベンジル)−２−(３,４−ジメチルフ
ェニル)−６−[２−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ)エ
トキシ]ベンゾイミダゾール〉 ＭＳ ５３３，５３５ 元素分析（Ｃ30Ｈ36ＢrＮ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ６７.４１，Ｈ ６.７９，Ｎ ７.８６ 実測値 ： Ｃ ６７.３６，Ｈ ６.６０，Ｎ ７.９３
【０３５２】実施例 １４２ 〈１−(２−ブロモベンジル)−２−(３,４−ジメチルフ
ェニル)−６−[２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロポキ
シ]ベンゾイミダゾール〉 ＭＳ ４９１，４９３ 元素分析（Ｃ27Ｈ30ＢrＮ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ６５.８５，Ｈ ６.１４，Ｎ ８.５３ 実測値 ： Ｃ ６６.０７，Ｈ ６.１８，Ｎ ８.５４
【０３５３】実施例 １４２Ａ 〈１−(２−ブロモベンジル)−２−(３,４−ジメチルフ
ェニル)−６−[１−メチル−２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミ
ノ)エトキシ]ベンゾイミダゾール〉 ＭＳ ４９１，４９３ 元素分析（Ｃ27Ｈ30ＢrＮ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ６５.８５，Ｈ ６.１４，Ｎ ８.５３ 実測値 ： Ｃ ６５.７４，Ｈ ６.２０，Ｎ ８.３２
【０３５４】実施例 １４３ 〈１−(２−ブロモベンジル)−２−(３,４−ジメチルフ
ェニル)−６−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロポキ
シ]ベンゾイミダゾール〉 ＭＳ ４９１，４９３ 元素分析（Ｃ11Ｈ14Ｎ2Ｏ4Ｓとして） 理論値 ： Ｃ ６５.８５，Ｈ ６.１４，Ｎ ８.５３ 実測値 ： Ｃ ６６.１２，Ｈ ６.２０，Ｎ ８.４９
【０３５５】実施例 １４５ 〈１−(２−ブロモメチルベンジル)−２−(３,５−ジメ
チルフェニル)−６−ヒドロキシベンゾイミダゾール〉
３,４,５−トリメトキシベンゾイルクロリドの代わり
に、３,５−ジメチルベンゾイルクロリドを使用するこ
とを除き、基本的には、先の実施例 １１４で記載され
ている通り、標記化合物を製造した。 融点 ２１３℃、ＭＳ ４０６，４０８、ＮＭＲ、ＩＲ 元素分析（Ｃ22Ｈ19ＢrＮ2Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ６４.８８，Ｈ ４.７０，Ｎ ６.８８ 実測値 ： Ｃ ６４.７４，Ｈ ４.８０，Ｎ ７.０１
【０３５６】実施例 １４５の化合物を出発原料として
使用することを除き、基本的には、先に記載されている
通り、以下の化合物を製造した。
【０３５７】実施例 １４６ 〈１−(２−ブロモベンジル)−２−(３,５−ジメチルフ
ェニル)−６−[２−(ピペリジン−１−イル)エトキシ]
ベンゾイミダゾール〉 ＩＲ、ＮＭＲ、ＭＳ ５１７，５１９、融点 １１２℃ 元素分析（Ｃ29Ｈ32ＢrＮ3・０.５Ｈ2Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ６６.０３，Ｈ ６.３１，Ｎ ７.９７ 実測値 ： Ｃ ６６.１７，Ｈ ６.５０，Ｎ ７.４６
【０３５８】実施例 １４７ 〈１−(２−ブロモベンジル)−２−(３,５−ジメチルフ
ェニル)−６−[２−(Ｎ,N-シ゛メチルアミノ)エトキシ]ベンゾイ
ミダゾール〉 ＭＳ ４７７，４７９ 元素分析（Ｃ26Ｈ28ＢrＮ3Ｏ・Ｈ2Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ６２.９０，Ｈ ６.０９，Ｎ ８.４６ 実測値 ： Ｃ ６３.０９，Ｈ ５.９５，Ｎ ８.４５
【０３５９】実施例 １４８ 〈１−(２−ブロモベンジル)−２−(３,５−ジメチルフ
ェニル)−６−[１−メチル−２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミ
ノ)エトキシ]ベンゾイミダゾール〉 融点 ７８℃、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ４９１，４９３ 元素分析（Ｃ27Ｈ30ＢrＮ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ６５.８５，Ｈ ６.１４，Ｎ ８.５３ 実測値 ： Ｃ ６６.０５，Ｈ ６.１５，Ｎ ８.８０
【０３６０】実施例 １４９ 〈１−(２−ブロモベンジル)−２−(３,５−ジメチルフ
ェニル)−６−[２−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ)エ
トキシ]ベンゾイミダゾール〉 ＭＳ ５３４，５３６ 元素分析（Ｃ30Ｈ36ＢrＮ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ６７.４１，Ｈ ６.７９，Ｎ ７.８６ 実測値 ： Ｃ ６７.３４，Ｈ ６.８７，Ｎ ７.６２
【０３６１】実施例 １５０ 〈１−(２−ブロモベンジル)−２−(３,５−ジメチルフ
ェニル)−６−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロポキ
シ]ベンゾイミダゾール〉 ＭＳ ４９１，４９３ 元素分析（Ｃ27Ｈ30ＢrＮ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ６５.８５，Ｈ ６.１４，Ｎ ８.５３ 実測値 ： Ｃ ６５.６８，Ｈ ６.１９，Ｎ ８.５３
【０３６２】実施例 １５１ 〈１−フェニル−２−[３−[２−(ピペリジン−１−イ
ル)エトキシ]フェニル]ベンゾイミダゾール〉先に記載
されている通り、実施例３４の化合物を、２−(ピペリ
ジン−１−イル)エチルクロリドのアセトン溶液および
炭酸カリウムと反応させることにより、標記化合物を製
造した。 融点 ６８℃、ＩＲ、ＮＭＲ、ＭＳ ３９７ 元素分析（Ｃ26Ｈ27Ｎ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７８.５６，Ｈ ６.８５，Ｎ １０.５７ 実測値 ： Ｃ ７８.４１，Ｈ ６.９０，Ｎ １０.４５
【０３６３】実施例 １５２ 〈１−フェニル−２−[４−[２−(ピペリジン−１−イ
ル)エトキシ]フェニル]ベンゾイミダゾール〉先に記載
されている通り、実施例２９の化合物を、２−(ピペリ
ジン−１−イル)エチルクロリドのアセトン溶液および
炭酸カリウムと反応させることにより、標記化合物を製
造した。 融点 １０７℃、ＮＭＲ、ＭＳ ３９７ 元素分析（Ｃ26Ｈ27Ｎ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７８.５６，Ｈ ６.８５，Ｎ １０.５７ 実測値 ： Ｃ ７８.７９，Ｈ ７.１２，Ｎ １０.５１
【０３６４】実施例 １５３ 〈１−フェニル−２−[４−[３−(ピペリジン−１−イ
ル)プロポキシ]フェニル]ベンゾイミダゾール〉 先に記載されている通り、実施例２９の化合物を、３−
(ピペリジン−１−イル)プロピルクロリドのアセトン溶
液および炭酸カリウムと反応させることにより、標記化
合物を製造した。融点 ８６℃、ＮＭＲ、ＭＳ ４１２ 元素分析（Ｃ27Ｈ29Ｎ3Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７８.８０，Ｈ ７.１０，Ｎ １０.２１ 実測値 ： Ｃ ７９.０１，Ｈ ７.１８，Ｎ １０.２０
【０３６５】実施例 １５４ 〈１−フェニル−２−(３,４−ジメチルフェニル)−６
−ヒドロキシベンゾイミダゾールの合成〉まず最初に、
１−クロロ−３,４−ジニトロベンゼン(１００ｇ，０.
５０mole)をアニリン(１４０ml，１.５４moles)のエタ
ノール(９５％，５５０ml)溶液と反応させることによ
り、標記化合物を製造した。この反応混合物を室温で約
７２時間撹拌した。橙色の結晶を最初に濾過した後、ヘ
キサンで洗浄することにより、その結果得られた１−ク
ロロ−３−フェニルアミノ−４−ニトロベンゼンを精製
した。次いで、その結晶を８０℃で約４時間乾燥した。
エタノールから再結晶することにより、生成物をヘキサ
ンからさらに回収した。
【０３６６】次いで、１−クロロ−３−フェニルアミノ
−４−ニトロベンゼンを２モル当量のナトリウムメトキ
シドと反応させるが、そのナトリウムメトキシドは、基
本的には、ＫottenhahnらのＪournal of Ｏrganic Ｃhe
mistry［２８：３１１４（１９６３）］に記載されてい
る通り製造した。金属ナトリウム(５.０ｇ，２１７mmo
l)をメタノール(４００ml)に少しずつ添加した。ナトリ
ウムを全部、溶液に入れた後、１−クロロ−３−フェニ
ルアミノ−４−ニトロベンゼンを加え、その赤色〜橙色
の溶液を加熱還流し、その温度で一晩維持した。１−メ
トキシ−３−フェニルアミノ−４−ニトロベンゼンの金
色の結晶を濾過により回収して、水(２リットル)で洗浄
し、減圧下に乾燥した。
【０３６７】次いで、基本的には、先に記載されている
通り、活性灰に担持されたパラジウム触媒を用いる接触
水素化により、上記中間体のニトロ基をアミノ基に還元
すると、その結果として、３−フェニルアミノ−４−メ
トキシアニリンが得られ、次いで、先に記載されている
通り、これを３,４−ジメチルベンゾイルクロリドと反
応させた。次いで、先に記載されている通り、オキシ塩
化リンを用いて、この中間体を対応するベンゾイミダゾ
ールに環化すると、１−フェニル−２−(３,４−ジメチ
ルフェニル)−６−メトキシベンゾイミダゾールが得ら
れた。
【０３６８】次いで、窒素雰囲気下、この中間体を臭化
水素酸(４８％)および氷酢酸と反応させると、ベンゾイ
ミダゾールの６位からメトキシ基が開裂した。その反応
混合物を水(１リットル)に加えて、塩化メチレン(３×
５００ml)で抽出することにより、その結果得られた標
記化合物を精製した。有機画分を合わせ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して、溶媒を減圧下に除去すると、赤みがか
った結晶性固体が得られた。その結晶を水(３×２５０m
l)で洗浄して、過剰の臭化水素酸を除去した後、乾燥
し、次いで、ジエチルエーテル(２×２５０ml)で洗浄し
て、減圧下に乾燥した。 融点 ２５１℃、ＩＲ、ＮＭＲ、ＭＳ ３１４ 元素分析（Ｃ21Ｈ18Ｎ2Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ８０.２３，Ｈ ５.７７，Ｎ ８.９１ 実測値 ： Ｃ ７９.９８，Ｈ ５.７７，Ｎ ８.９４
【０３６９】実施例 １５５ 〈１−フェニル−２−(３,４−ジメチルフェニル)−６
−[２−(ピペリジン−１−イル)エトキシ]ベンゾイミダ
ゾール〉先に記載されている通り、先の実施例１５４の
化合物を２−(ピペリジン−１−イル)エチルクロリドと
反応させることにより、標記化合物を製造した。 ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ ４２５、融点 １１１℃ 元素分析（Ｃ28Ｈ31Ｎ3Ｏ・０.５Ｈ2Ｏとして） 理論値 ： Ｃ ７７.３９，Ｈ ７.４２，Ｎ ９.６７ 実測値 ： Ｃ ７７.３８，Ｈ ７.２４，Ｎ １０.３６
【０３７０】基本的には、先に記載されている通り、以
下の化合物を製造した。
【０３７１】実施例 １５６ 〈１−ベンジル−２−フェニルベンゾイミダゾール〉
【０３７２】実施例 １５７ 〈１−(１−ジエチルアミノペント−４−イル)−２−
(３−ニトロフェニル)ベンゾイミダゾール〉
【０３７３】実施例 １５８ 〈１−(１−ジエチルアミノペント−４−イル)−２−
(４−メトキシフェニル)ベンゾイミダゾール〉
【０３７４】実施例 １５９ 〈１−(１−ジメチルアミノエチル)−２−フェニルベン
ゾイミダゾール〉
【０３７５】実施例 １６０ 〈１−(１−ジメチルアミノプロピル)−２−ベンジルベ
ンゾイミダゾール〉
【０３７６】実施例 １６１ 〈１−(４−クロロフェニルメチル)−２−(４−クロロ
フェニルメチル)ベンゾイミダゾール〉 融点 ８９〜９０℃
【０３７７】実施例 １６２ 〈１−フェニル−２−(４−クロロフェニル)−６−メト
キシベンゾイミダゾール〉 融点 １７１〜１７２.５℃
【０３７８】実施例 １６３ 〈１−フェニル−２−(４−クロロフェニル)−５−(１
−エチルアミノエチル)ベンゾイミダゾール，(Ｚ)−２
−ブテン二酸塩〉 融点 ２２８℃
【０３７９】実施例 １６４ 〈１−フェニル−２−(４−クロロフェニル)−６−クロ
ロベンゾイミダゾール〉 融点 ２１０〜２１２℃
【０３８０】実施例 １６５ 〈１−フェニル−２−(４−クロロフェニル)−６−(イ
ミダゾル−１−イル)ベンゾイミダゾール〉 融点 ２２３℃
【０３８１】実施例 １６６ 〈１−フェニル−２−(４−クロロフェニル)−５−ニト
ロベンゾイミダゾール〉 融点 １９４℃
【０３８２】実施例 １６７ 〈１−フェニル−２−(４−クロロフェニル)−６−ヒド
ロキシエチルアミノ−ベンゾイミダゾール〉 融点 ２２５℃
【０３８３】実施例 １６８ 〈１−フェニル−２−(４−クロロフェニル)−５−(１
−アミノエチル)ベンゾイミダゾール，(Ｚ)−２−ブテ
ン二酸塩〉 融点 ２０６℃
【０３８４】実施例 １６９ 〈１−フェニル−２−(４−クロロフェニル)−６−(Ｎ
−イソプロピルカルボニル−Ｎ−ブチルアミノ)ベンゾ
イミダゾール〉 沸点 ２１３〜２２０℃
【０３８５】実施例 １７０ 〈１−フェニル−２−(４−クロロフェニル)−５−アセ
チルベンゾイミダゾール〉 融点 １５９℃
【０３８６】実施例 １７１ 〈１−フェニル−２−(４−クロロフェニル)−５−(２
−ヒドロキシエチル)ベンゾイミダゾール〉 融点 １６５℃
【０３８７】実施例 １７２ 〈１−フェニル−２−(４−クロロフェニル)−６−[２
−(ピペリジン−１−イル)エトキシ]ベンゾイミダゾー
ル〉 融点 １３８〜１４０℃
【０３８８】実施例 １７３ 〈１−フェニル−２−(４−クロロフェニル)−６−[３
−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンゾイミダゾ
ール〉 融点 １２６℃
【０３８９】実施例 １７４ 〈１−フェニル−２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−
ヒドロキシベンゾイミダゾール，塩酸塩〉 融点 ２１２℃
【０３９０】本発明の化合物の生物学的活性は、既知の
ＮＫ−１およびＮＫ−２受容体部位に対する試験化合物
の結合を迅速かつ正確に測定する初期スクリーニングア
ッセイを利用して評価した。タキキニン受容体拮抗物質
を評価するのに有用なアッセイは、当業界にて周知であ
る［例えば、Ｊ.Ｊukicら，Ｌife Ｓciences，４９：１
４６３−１４６９（１９９１）；Ｎ.Ｋucharczykら，Ｊ
ournal of ＭedicinalＣhemistry，３６：１６５４−１
６６１（１９９３）；Ｎ.Ｒouissiら，Ｂiochemical an
d Ｂiophysical Ｒesearch Ｃommunications，１７６：
８９４−９０１（１９９１）を参照］。
【０３９１】ＮＫ−１受容体結合アッセイ 放射線受容体結合アッセイは、既に公表されているプロ
トコル［Ｄ.Ｇ.Ｐayanら，Ｊournal of Ｉmmunology，
１３３：３２６０−３２６５（１９８４）］の誘導方法
を利用して行った。このアッセイでは、高濃度の競合物
質の存在下、ＩＭ９細胞(１×１０6細胞／チューブ：こ
のチューブは１０％のウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ
１６０４培地を含む)を２０pＭの125Ｉ−標識化サブス
タンスＰと共に４℃で４５分間インキュベートした。
【０３９２】ＩＭ９セルラインは、十分に特性化された
セルラインであり、一般には容易に入手できる［例え
ば、Ａnnals of the Ｎew Ｙork Ａcademy of Ｓcienc
e，１９０：２２１−２３４（１９７２）；Ｎature(ロ
ンドン)，２５１：４４３−４４４（１９７４）；Ｐroc
eedings of the Ｎational Ａcademy of Ｓciences(米
国)，７１：８４−８８（１９７４）］。これらの細胞
は、５０μg／mlの硫酸ゲンタマイシンと１０％のウシ
胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０で慣例的に培養し
た。
【０３９３】あらかじめ０.１％のポリエチレンイミン
に２０分間浸しておいたフィルターを使用するガラスフ
ァイバーフィルター採取システム(glass fiber filter
harvesting system)を通して濾過することにより、反応
を終結した。２０nＭの標識していないリガンドの存在
下、標識化サブスタンスＰの特異的結合を測定した。
【０３９４】以下の表１では、そのような幾つかのサブ
スタンスＰ結合アッセイの結果を示す。第１欄には、拮
抗物質である試験化合物の実施例番号を記載する。次の
欄では、試験化合物の置換形式を詳述する。最後の欄で
は、競合アッセイの結果を示しており、ここでは、ある
特定濃度（以下に示す通り、マイクロモル濃度で)の拮
抗物質が存在する場合のＮＫ−１受容体に対するサブス
タンスＰの結合阻害パーセントを詳述し、さらには、サ
ブスタンスＰの結合を５０％阻害する試験化合物の濃度
を(マイクロモル量で)記載する。ある値は、１回以上の
実験平均値を表す。
【０３９５】
【表１】
【０３９６】
【表２】
【０３９７】
【表３】
【０３９８】
【表４】
【０３９９】
【表５】
【０４００】
【表６】
【０４０１】本発明の方法で使用する化合物の多くはま
た、ＮＫ−２受容体の有効な拮抗物質でもある。
【０４０２】ＮＫ−２受容体結合アッセイ ＣＨＯ−ｈＮＫ−２Ｒ細胞、すなわちヒトＮＫ−２受容
体で形質転換した、１細胞につきそのような受容体を約
４００,０００個発現するＣＨＯ−誘導化セルライン
を、１０％のウシ胎児血清を添加した最少必須培地(α
改変)を含む７５cm2のフラスコまたは回転瓶中で増殖さ
せた。ヒトＮＫ−２受容体の遺伝子配列は、Ｎ.Ｐ.Ｇer
ardらのＪournal of Ｂiological Ｃhemistry［２６
５：２０４５５−２０４６２（１９９０）］に記載され
ている。
【０４０３】膜を製造するために、回転瓶を各々、カル
シウムとマグネシウムを含んでいないダルベッコのリン
酸緩衝溶液(ＰＢＳ)１０mlで洗浄した後、酵素を含んで
いない細胞解離溶液［ＰＢＳを基礎とする、Ｓpecialty
Ｍedia,Ｉnc.製］１０mlを添加することにより、３０
個の全面成長回転瓶瓶培養細胞を解離した。さらに１５
分後、解離した細胞を集めて臨床用遠心分離機に入れ、
１,０００ＲＰＭで１０分間遠心分離した。Ｔekmar(商
標)のホモジナイザーを用い、５０mＭのトリス緩衝液(p
Ｈ７.４)３００mlに細胞ペレットを１０〜１５秒間で均
質化した後、Ｂeckman ＪＡ−１４(商標)のローターを
用い、１２,０００ＲＰＭ(２０,０００×ｇ)で３０分間
遠心分離することにより、膜を製造した。そのペレット
を上記手順で一回洗浄し、最終的に得られたペレット
を、５０mＭのトリス緩衝液(pＨ７.４)１００〜１２０m
l、および−７０℃で凍結保存しておいたアリコート４m
lに再び懸濁した。この製造物のプロテイン濃度は２mg
／mlであった。
【０４０４】受容体結合アッセイを行うためには、ＣＨ
Ｏ−ｈＮＫ−２Ｒの膜製造に関する一つのアリコート４
mlを、５０mＭのトリス緩衝液(pＨ７.４)、３mＭの塩化
マンガン、０.０２％のウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)お
よび４μg／mlのキモスタチンを含むアッセイ用緩衝液
４０mlに懸濁した。１試料につき２００μl量(タンパク
４０μg)のホモジネートを使用した。放射性リガンド
は、［125Ｉ］ヨードヒスチジル−ニューロキニンＡ
［Ｎew Ｅngland Ｎuclear，ＮＥＸ−２５２，２２００
Ｃi／mmol］であった。アッセイ用緩衝液中、１００μl
につき２０nＣiの割合でリガンドを調製すると、アッセ
イで最終的に得られる濃度は２０pＭであった。非特異
的結合は、１μＭのエレドイシンを用いて測定した。
０.１〜１０００nＭまで、１０段階濃度のエレドイシン
を標準濃度−応答曲線に使用した。
【０４０５】インキュベーションを行うために、全ての
試料および標準品をスクリーニング用のジメチルスルホ
キシド(ＤＭＳＯ)１０μl(１回量)、もしくはＩＣ50測
定用のＤＭＳＯ５μlに添加した。インキュベーション
を行うための添加順序は、アッセイ用緩衝液１９０また
は１９５μl、ホモジネート２００μl、試料を含むＤＭ
ＳＯ１０または５μl、放射性リガンド１００μlであっ
た。試料を室温で１時間インキュベートした後、０.５
％のＢＳＡを含む５０mＭのトリス緩衝液(pＨ７.７)に
あらかじめ２時間浸しておいたフィルターを通して、細
胞採取機(cell harvester)で濾過した。フィルターを５
０mＭの冷トリス緩衝液(pＨ７.７)約３mlで３回洗浄し
た。次いで、１２×７５mmのポリスチレンチューブにフ
ィルター環をあけ、γ−カウンターで計数した。
【０４０６】以下の表２では、式（Ｉ）で示される多く
の化合物のうち、ＮＫ−２受容体拮抗物質として有効で
ある典型的なサンプルを示す。第１欄では、試験化合物
の実施例番号を示す。第２欄では、化合物が１０マイク
ロモル濃度で存在する場合のニューロキニンＡ結合阻害
パーセント、もしくはニューロキニンＡの結合を５０％
阻害するのに必要な化合物の量(マイクロモル量で)のい
ずれかを示す。ＩＣ50値を示す値は括弧で示す。
【０４０７】
【表７】
【０４０８】
【表８】
【０４０９】式（Ｉ）で示される化合物は、有効なタキ
キニン受容体拮抗物質であるので、これらの化合物は、
過剰のタキキニンが存在することを特徴とする、広範囲
にわたる種々の臨床的病態を処置する際に重要な化合物
である。従って、本発明は、過剰のタキキニンが関与す
る生理的障害を処置する、または予防するための方法で
あって、式（Ｉ）で示される化合物または製薬的に許容
し得るそれらの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの有
効量を、過剰のタキキニンが関与する生理的障害の処置
を必要とする哺乳動物に投与することから成る方法を提
供する。「過剰のタキキニンが関与する生理的障害」と
いう用語には、実際局部に存在するタキキニン量には関
係なく、タキキニン受容体の不適当な刺激が関与する障
害が包含される。
【０４１０】これらの生理的障害には、不安、うつ病、
精神病、および精神***病といったような中枢神経系障
害、アルツハイマー型の老人性痴呆、アルツハイマー
病、エイズ(ＡＩＤＳ)関連痴呆、およびダウン症候群を
含む痴呆といったような神経変性障害、多発性硬化症お
よび筋萎縮性側索硬化症といったような脱髄疾患並びに
末梢神経障害、糖尿病および化学療法により誘発される
神経障害、並びに疱疹後神経病および他の神経病といっ
たような他の神経病理学的障害、成人呼吸障害症候群、
気管支肺炎、気管支痙攣、慢性気管支炎、ドライバーカ
フ(drivercough)、および喘息といったような急性およ
び慢性の閉塞性気道疾患、炎症性腸疾患、乾癬、結合組
織炎、変形性関節症および慢性関節リウマチといったよ
うな炎症性疾患、骨粗鬆症といったような筋骨格系障
害、湿疹および鼻炎といったようなアレルギー、毒ヅタ
といったような過敏症障害、結膜炎、春季カタル等とい
ったような眼疾患、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じ
んま疹、および他の湿疹様皮膚炎といったような皮膚疾
患、アルコール中毒症といったような嗜癖障害、ストレ
スが関係する身体障害、肩手症候群といったような交感
神経反射性異常行動、気分変調障害、移植組織の拒絶反
応といったような免疫学的有害反応および全身性エリテ
マトーデスといったような免疫増強または抑制が関与す
る障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、嘔吐および過敏腸
症候群といったような臓器神経細胞調節が関与する胃腸
障害または疾患、膀胱排尿筋反射亢進および失禁といっ
たような膀胱機能障害、動脈硬化症、強皮症および好酸
性肝蛭症といったような繊維化並びに膠原疾患、良性前
立腺肥大の刺激性症状、アンギナ、片頭痛、およびレイ
ノー病といったような血管拡張および血管痙攣疾患が原
因で起こる血流障害、また例えば、前述の幾つかの病
態、特に片頭痛における痛みの伝播が原因となる、もし
くは関与する痛みまたは痛覚が包含され得る。例えば、
式（Ｉ）で示される化合物は、不安、精神病、および精
神***病といったような中枢神経系障害、アルツハイマ
ー病およびダウン症候群といったような神経変性障害、
気管支痙攣および喘息といったような呼吸性疾患、炎症
性腸疾患、変形性関節症および慢性関節リウマチといっ
たような炎症性疾患、移植組織の拒絶反応といったよう
な有害な免疫学的障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、嘔
吐および過敏腸症候群といったような臓器神経細胞調節
が関与する胃腸障害および疾患、失禁、血管拡張が原因
で起こる血流障害、また例えば、前述の幾つかの病態、
または片頭痛における痛みの伝播が原因となる、もしく
は関与する痛みまたは痛覚を処置する際に使用するのが
適当であろう。
【０４１１】幾つかの実験結果より、式（Ｉ）で示され
る化合物の多くは選択的タキキニン受容体拮抗物質であ
ることが証明されている。これらの化合物は、他のその
ような受容体に比べて、あるタキキニン受容体サブタイ
プを優先的に結合する。そのような化合物が特に好まし
い。
【０４１２】例えば、ＮＫ−１拮抗物質は、痛み、特に
神経障害痛、術後痛、および片頭痛といったような慢性
痛、関節痛に伴う痛み、癌関連痛、慢性下部背痛、群発
頭痛、ヘルペス性神経痛、幻想肢痛、中枢性疼痛、歯
痛、神経障害痛、オピオイド耐性痛、内臓痛、外科手術
痛、骨損傷痛、分娩時および出産時の痛み、火傷によっ
て起こる痛み、分娩後の痛み、アンギナ痛、並びに膀胱
炎を含む尿生殖路が関係する痛みを処置する際、特に最
も好ましい。
【０４１３】痛みの他に、ＮＫ−１拮抗物質は、尿失
禁、良性前立腺肥大の刺激性症状、過敏腸症候群といっ
たような胃腸管運動性障害、気管支痙攣、気管支肺炎、
および成人呼吸障害症候群といったような急性および慢
性の閉塞性気道疾患、動脈硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍
性大腸炎、クローン病、慢性関節リウマチ、変形性関節
症、神経性炎症、アレルギー、鼻炎、咳、皮膚炎、じん
ま疹、乾癬、結膜炎、刺激誘発性縮瞳といったような炎
症性病態、移植組織拒絶反応、サイトカイニン化学療法
等によって起こる血漿の血管外遊出、脊髄外傷、発作、
脳卒中(虚血)、アルツハイマー病、パーキンソン病、多
発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、精神***病、不安、
およびうつ病を処置する、また予防する際、特に好まし
い。
【０４１４】ＮＫ−２拮抗物質は、尿失禁、気管支痙
攣、喘息、成人呼吸障害症候群、過敏腸症候群といった
ような胃腸管運動性障害、および痛みを処置する際、特
に好ましい。
【０４１５】式（Ｉ）で示される化合物は、通常、医薬
組成物の形で投与する。これらの化合物は、経口、直
腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含
め、種々の経路により投与することができる。これらの
化合物は、注射用組成物としても、また経口組成物とし
ても有効である。そのような組成物は、医薬業界におい
て周知の方法で製造され、少なくとも一つの活性化合物
を含む。
【０４１６】本発明はまた、活性成分として、製薬的に
許容し得る担体に加え、式（II）で示される化合物を含
有する医薬組成物をも包含する。本発明の組成物を製造
する際は、通常、活性成分を賦形剤と混合して、賦形剤
により希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙または
他の容器の形態にすることのできる担体内に充填する。
賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は、固体、半固
体、または液体の物質であってよく、活性成分に対して
はビヒクル、担体または媒質として働く。従って、配合
物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カ
シェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロッ
プ剤、エアゾール剤(固体として、または液体媒質中
に)、例えば、活性化合物を１０重量％まで含有する軟
膏剤、軟カプセル剤および硬カプセル剤、坐剤、滅菌注
射用溶液剤、および滅菌密封粉末剤の形にすることがで
きる。
【０４１７】製剤を製造する際は、他の成分と組み合わ
せる前に、活性化合物を粉砕して適当な粒子径とするこ
とが必要である。活性成分が実質的には不溶性であるな
らば、通常、粒子径が２００メッシュ未満となるまで粉
砕する。活性成分が実質的には水溶性であるならば、通
常、粉砕することにより調節して、実質的には、製剤中
での分布が均一(例えば、約４０メッシュ)となるように
する。
【０４１８】適当な賦形剤の幾つかの例には、ラクトー
ス、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マン
ニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウ
ム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カル
シウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セ
ルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが包含
される。製剤はさらに以下のものを包含し得る：タル
ク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油といったよう
な減摩剤、湿潤剤、乳化剤並びに懸濁剤、メチルおよび
プロピルヒドロキシ安息香酸塩といったような保存剤、
甘味料および香料。当業界で既知の製法を利用すること
により、患者に投与した後、活性成分を即座に、持続的
に、または遅延して放出するよう、本発明の組成物を製
剤化することができる。
【０４１９】組成物は、単位用量形態で製剤化するのが
好ましく、各々の用量に、活性成分を約０.０５〜約１
００mg、さらに通常は約１.０〜約３０mg含有する。
「単位用量形態」という用語は、対象となるヒトや他の
哺乳動物に対する単位的用量として適当な、物理的に独
立した単位を示し、各々の単位は、所望の治療効果が得
られるよう、適当な製薬的賦形剤と共に、あらかじめ決
定された量の活性物質を含有する。
【０４２０】活性化合物は、広い用量範囲にわたって有
効である。例えば、１日の用量は、通常、約０.０１〜
約３０mg／kg(体重)の範囲内である。成人を処置する際
は、１回の服用量または分割する服用量が、約０.１〜
約１５mg／kg／日の範囲であるのが特に好ましい。しか
し、実際に投与される化合物の量は、処置すべき病態、
選択された投与経路、実際に投与される化合物、個々の
患者の年令、体重および反応、並びに患者の症状の重篤
度を含め、関連事情を考慮した上で、医者により決定さ
れるであろうから、上記用量範囲は、本発明の範囲を何
ら制限するものではないということが分かるであろう。
ある場合には、前記範囲の下限より低い用量レベルがも
っと適していることがある一方で、他の場合には、有害
な副作用を何ら起こすことなく、もっと多い用量を使用
することがある(ただし、そのような多い用量は、１日
かけて投与するため、最初に幾つかの少ない用量に分け
る)。
【０４２１】製剤例 １ 以下の成分を含む硬ゼラチンカプセル剤を製造する。 成 分 量（mg／カプセル剤） 活性成分 ３０.０ デンプン ３０５.０ ステアリン酸マグネシウム ５.０ 上記成分を混合して、硬ゼラチンカプセルに３４０mg量
を充填する。
【０４２２】製剤例 ２ 以下の成分を用いて、錠剤を製造する。 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ２５.０ セルロース，微晶質 ２００.０ コロイド二酸化ケイ素 １０.０ ステアリン酸 ５.０ 各成分を混合し、圧縮して、各々の重量が２４０mgであ
る錠剤を成形する。
【０４２３】製剤例 ３ 以下の成分を含む乾燥粉末吸入剤を製造する。 成 分 重 量 ％ 活性成分 ５ ラクトース ９５ 活性混合物をラクトースと混合し、その混合物を乾燥粉
末吸入器に入れた。
【０４２４】製剤例 ４ 活性成分を各々３０mg含む錠剤を以下のようにして製造
する。 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ３０.０mg デンプン ４５.０mg 微晶質セルロース ３５.０mg ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４.０mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.５mg タルク １.０mg 合 計 １２０ mg 活性成分、デンプンおよびセルロースを米国Ｎo.２０メ
ッシュの篩にかけて、完全に混合する。その結果得られ
た粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、こ
れを米国Ｎo.１６メッシュの篩にかける。このようにし
て製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、米国Ｎo.１６
メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ米国Ｎo.３
０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタ
ルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮し
て、各々の重量が１２０mgの錠剤を得る。
【０４２５】製剤例 ５ 薬物を各々４０mg含むカプセル剤を以下のようにして製
造する。 成 分 量（mg／カプセル剤） 活性成分 ４０.０mg デンプン １０９.０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０mg 合 計 １５０.０mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、米国Ｎo.２０メッシュの篩にかけ
て、硬ゼラチンカプセルに１５０mg量を充填する。
【０４２６】製剤例 ６ 活性成分を各々２５mg含む坐薬を以下のようにして製造
する。 成 分 量 活性成分 ２５mg 飽和脂肪酸グリセリドを加えて２,０００mgとする。活
性成分を米国Ｎo.６０メッシュの篩にかけ、必要最小限
の熱を用い、あらかじめ溶融しておいた飽和脂肪酸グリ
セリドに懸濁させる。次いで、その混合物を容量２.０
ｇの坐薬型に注入して放冷した。
【０４２７】製剤例 ７ ５ml用量につき、薬物を各々５０mg含有する懸濁液剤を
以下のようにして製造する。 成 分 量 活性成分 ５０.０ mg キサンテンゴム ４.０ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％） ５０.０ mg 微晶質セルロース（８９％） スクロース １.７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０.０mg 香料および着色料 適量 精製水を加えて５.０mlとする 薬物、スクロースおよびキサンテンゴムを混合して、米
国Ｎo.１０メッシュの篩にかけた後、あらかじめ製造し
ておいた、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセ
ルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナト
リウム、香料および着色料を少量の水で希釈して、撹拌
しながら加える。次いで、水を加え、所望の容量とす
る。
【０４２８】製剤例 ８ 薬物を各々１５mg含むカプセル剤を以下のようにして製
造する。 成 分 量（mg／カプセル剤） 活性成分 １５.０mg デンプン ４０７.０mg ステアリン酸マグネシウム ３.０mg 合 計 ４２５.０mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、米国Ｎo.２０メッシュの篩にかけ
て、硬ゼラチンカプセルに４２５mg量を充填する。
【０４２９】製剤例 ９ 静脈注射用製剤を以下のようにして製造する。 成 分 量 活性成分 ２５０.０mg 等張食塩水 １０００ ml
【０４３０】製剤例 １０ 局所製剤を以下のようにして製造する。 成 分 量 活性成分 １〜１０ｇ 乳化ワックス ３０ｇ 液体パラフィン ２０ｇ 白色ソフトパラフィンを加えて１００ｇとする。白色ソ
フトパラフィンが溶融するまで加熱する。その液体パラ
フィンと乳化ワックスとを組み合わせて、溶解するまで
撹拌する。活性成分を添加して、分散するまで撹拌し続
ける。次いで、その混合物が固体となるまで冷却する。
【０４３１】実施例 １１ 活性成分を各々約１０mg含む舌下錠またはバッカル錠は
以下のようにして製造することができる。 成 分 一錠中の量 活性成分 １０.０mg グリセロール ２１０.５mg 水 １４３.０mg クエン酸ナトリウム ４.５mg ポリビニルアルコール ２６.５mg ポリビニルピロリドン １５.５mg 合 計 ４１０.０mg 連続的に撹拌して、温度を約９０℃で維持することによ
り、グリセロール、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニ
ルアルコールおよびポリビニルピロリドンを一緒に混合
する。ポリマーが溶液となったら、その溶液を約５０〜
５５℃まで冷却して、薬物を少しずつ添加する。その均
質な混合物を不活性材料で作られた型へ流し込んで、厚
さ約２〜４mmの薬物含有拡散マトリックスを製造する。
次いで、この拡散マトリックスを切断して、各々適当な
大きさの錠剤を成形する。
【０４３２】本発明の方法で使用する他の好ましい製剤
は、経皮吸収形態(「パッチ」)を利用する。調節された
量の本発明の化合物が連続的に、または不連続的に浸出
されるよう、そのような経皮パッチを使用することがで
きる。薬剤吸収のための経皮パッチの構成と使用法は、
当業界において周知である［米国特許第５,０２３,２５
２号、１９９１年６月１１日発行を参照］［この米国特
許に記載された内容は本明細書の一部を成す］。そのよ
うなパッチは、薬剤が連続的に、一定に、または要求あ
り次第吸収されるよう構成することができる。
【０４３３】医薬組成物を脳へ直接、または間接的に取
り入れることが望ましく、または必要であることが多
い。直接法では、通常、血液脳関門を迂回させるため
に、薬物導入カテーテルを患者の脳室系へ配置する必要
がある。身体の特異的解剖部位へ生理学的因子を輸送す
るのに利用される、そのような移植可能な導入系の１つ
は、米国特許第５,０１１,４７２号［１９９１年４月３
０日発行］に記載されている［この米国特許に記載され
た内容は本明細書の一部を成す］。
【０４３４】一般に好ましいとされる間接法では、通
常、親水性薬物を脂溶性薬物またはプロドラッグへと転
換することで薬物潜在性が得られるように、組成物を製
剤化する必要がある。一般に潜在性は一般に、薬物上に
存在するヒドロキシ、カルボニル、スルフェート、およ
び第一アミン基を遮断し、薬物をより脂溶性として、血
液脳関門を介して輸送しやすいようにすることにより得
られる。あるいはまた、血液脳関門を一時的に開放する
ことのできる高張溶液の動脈内潅流により、親水性薬物
の導入を高めることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブルース・ドナルド・ギッター アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、ウッドゲイト・ドライブ1223番 (72)発明者 ジェイムズ・アレン・モン アメリカ合衆国46268インディアナ州イン ディアナポリス、アレンウッド・コート 7518番 (72)発明者 デニス・マイケル・ジンマーマン アメリカ合衆国46158インディアナ州ムー レスビル、マックスウェルトン・ドライブ 239番

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 過剰のタキキニンが関与する生理的障害
    を処置する、または予防するための医薬組成物であっ
    て、式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、
    フェニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ナフチル、複素
    環、不飽和複素環、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニ
    ル)−、ナフチル−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、複素
    環−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、不飽和複素環−(Ｃ1
    −Ｃ6アルキリデニル)−、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6アルコ
    キシ)−、ナフチル−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−、複素環
    −(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−、または不飽和複素環−(Ｃ1
    −Ｃ6アルコキシ)−であり｛これらフェニル、ナフチ
    ル、複素環、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、または不飽和複
    素環基のうちいずれか１つは、複素環−(Ｃ1−Ｃ6アル
    キリデニル)−、不飽和複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニ
    ル)−、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ
    6アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、
    シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、およびＣ1−Ｃ6アル
    キルチオより成る群から独立して選択される１つ、２
    つ、または３つの基で置換されていることがある｝、 Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、
    フェニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ナフチル、複素
    環、不飽和複素環、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニ
    ル)−、ナフチル−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、複素
    環−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、不飽和複素環−(Ｃ1
    −Ｃ6アルキリデニル)−、フェニル−(Ｃ1-C6アルコキ
    シ)−、ナフチル−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−、複素環−
    (Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−、または不飽和複素環−(Ｃ1−
    Ｃ6アルコキシ)−であり｛これらフェニル、ナフチル、
    複素環、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、または不飽和複素環
    基のうちいずれか１つは、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6アルキ
    リデニル)−、ナフチル−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)
    −、複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、不飽和複素
    環−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、フェニル−(Ｃ1−Ｃ
    6アルコキシ)−、ナフチル−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−、
    複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−、または不飽和複素環
    −(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−
    Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、トリフルオロメチ
    ル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミ
    ノ、およびＣ1−Ｃ6アルキルチオより成る群から独立し
    て選択される１つ、２つ、または３つの基で置換されて
    いることがある｝、 Ｒ3は水素、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、アミノ、
    Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シク
    ロアルキル、複素環、不飽和複素環、ハロ、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキルチオ、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)
    −、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)アミノ−、
    Ｒ4Ｒ5Ｎ−、Ｒ4Ｒ5Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、
    Ｒ4Ｒ5Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−、ヒドロキシ−(Ｃ1
    −Ｃ6アルキル)−、複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−、
    不飽和複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−、アミノ−(Ｃ1
    −Ｃ6アルキリデニル)−、またはトリフルオロメチルで
    ある［式中、Ｒ4およびＲ5は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1
    −Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、アリール、
    複素環、不飽和複素環、アリール−(Ｃ1−Ｃ6アルキリ
    デニル)−、複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、不
    飽和複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、および水素
    より成る群から独立して選択されるか、またはＲ4とＲ5
    は結合してＣ3−Ｃ8シクロアルキルを形成する］｛これ
    らアルキルまたはアルコキシ基のうちいずれか１つは、
    １つまたはそれ以上のハロ、アミノ、あるいはニトロで
    置換されていることがあり、またこれらアリール、不飽
    和複素環、または複素環基のうちいずれか１つは、ヒド
    ロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキ
    シ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ
    3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、およ
    びＣ1−Ｃ6アルキルチオより成る群から独立して選択さ
    れる１つ、２つ、または３つの基で置換されていること
    がある｝］（ただし、Ｒ1およびＲ2のうち、水素であり
    得るのは、多くともいずれか１つである）で示される化
    合物または製薬的に許容し得るそれらの塩もしくは溶媒
    和物を必須成分とする組成物。
  2. 【請求項２】 式（II）： 【化２】 ［式中、 Ａは−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、または結合であり、
    Ｒc、ＲdおよびＲeは水素、複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルキリ
    デニル)−、不飽和複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)
    −、ヒドロキシ、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)
    −、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ト
    リフルオロメチル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6
    アルキルアミノ、およびＣ1−Ｃ6アルキルチオより成る
    群から独立して選択され、 Ｒbはフェニル−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、ナフチ
    ル−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、複素環−(Ｃ1−Ｃ6
    アルキリデニル)−、不飽和複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルキリ
    デニル)−、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−、ナフ
    チル−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−、複素環−(Ｃ1−Ｃ6ア
    ルコキシ)−、または不飽和複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルコキ
    シ)−、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ
    6アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、
    シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、およびＣ1−Ｃ6アル
    キルチオであり、 Ｒaは水素、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、アミノ、
    Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シク
    ロアルキル、複素環、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、ヒ
    ドロキシ−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、ヒドロキシ−
    (Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)アミノ−、ＲfＲgＮ−、Ｒf
    ＲgＮ−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、ＲfＲgＮ−(Ｃ1
    −Ｃ6アルコキシ)−、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)
    −、複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルコキシ)−、アミノ−(Ｃ1−
    Ｃ6アルキリデニル)−、またはトリフルオロメチルであ
    る［式中、ＲfおよびＲgは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−
    Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、アリール、複
    素環、不飽和複素環、アリール−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデ
    ニル)−、複素環−(Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル)−、およ
    び水素より成る群から独立して選択されるか、またはＲ
    fとＲgは結合してＣ3−Ｃ8シクロアルキルを形成する］
    ｛これらアルキルまたはアルコキシ基のうちいずれか１
    つは、１つまたはそれ以上のハロ、アミノ、あるいはニ
    トロで置換されていることがあり、またこれらアリー
    ル、不飽和複素環、または複素環基のうちいずれか１つ
    は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、シア
    ノ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミ
    ノ、およびＣ1−Ｃ6アルキルチオより成る群から独立し
    て選択される１つ、２つ、または３つの基で置換されて
    いることがある｝］（ただし、Ｒaが水素であるなら
    ば、Ｒb、Ｒc、ＲdおよびＲeのうち、少なくとも２つは
    水素ではない）で示される請求項１に記載の化合物また
    はそれらの塩もしくは溶媒和物。
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