JPH10511693A

JPH10511693A - ４−フェニルアミノチアゾール誘導体、その製造方法、および該誘導体を含有してなる医薬組成物

Info

Publication number: JPH10511693A
Application number: JP9503616A
Authority: JP
Inventors: ギュリー，ダニエル; ロジェ，ピエール; ヴェルミュト，カミーユ・ジョルジュ
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1995-06-21
Filing date: 1996-06-18
Publication date: 1998-11-10
Anticipated expiration: 2016-06-18
Also published as: FR2735777A1; SK171197A3; US5880135A; EP0833822A1; IL122293A0; HUP9900056A2; NO975987D0; PL324202A1; JP3067807B2; NO975987L; EE9700333A; CA2222266A1; CZ410397A3; WO1997000868A1; AU710300B2; KR19990028325A; BR9609420A; ZA965294B; FR2735777B1; TW416952B

Abstract

(57)【要約】式(Ｉ)［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、各々独立して、ハロゲン原子；Ｃ_1-5ヒドロキシアルキル基；Ｃ_1-5アルキル；Ｃ_7-10アラルキル；Ｃ_1-5アルコキシ；トリフルオロメチル；ニトロ；ニトリル；−ＳＲ基（ここで、Ｒは、水素、Ｃ_1-5アルキル基またはＣ_7-10アラルキル基を表す）；Ｓ−ＣＯ−Ｒ基（ここで、Ｒは、Ｃ_1-5アルキル基またはアラルキル基（ここで、アリール部分は、Ｃ_6-8であり、アルキル部分は、Ｃ_1-4である）；−ＣＯＯＲ'基（ここで、Ｒ'は、水素またはＣ_1-5アルキルを表す）；−ＣＯＮＲ'Ｒ"基（ここで、Ｒ'およびＲ"は、Ｒ'について前記した定義と同じである）；−ＮＲ'Ｒ"基（ここで、Ｒ'およびＲ"は、Ｒ'について前記した定義と同じである）；−ＣＯＮＲ_aＲ_bまたは−ＮＲ_aＲ_b基（ここで、Ｒ_aおよびＲ_bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員〜７員の複素環式環を形成する）；または−ＮＨＣＯ−ＮＲ'Ｒ"基（ここで、Ｒ'およびＲ"は、Ｒ'について前記した定義と同じである）を表し；Ｒ₃は、水素を表すか、または、Ｒ₁およびＲ₂について前記した定義と同じであり；Ｒ₄は、水素原子；Ｃ_1-5アルキル；ハロゲン；ヒドロキシメチル基；またはホルミル基を表し；Ｒ₅は、Ｃ_1-5アルキル；Ｃ_3-7シクロアルキル基；シクロアルキルアルキル基(ここで、シクロアルキル部分は、Ｃ_3-7であり、アルキル部分は、Ｃ_1-5である)；またはＣ_5-6アルケニルを表し；ｎは、０または１であり；Ｒ₆は、Ｃ_1-5アルキル；アルコキシアルキル（ここで、アルキル部分は、Ｃ_1-5である）；Ｃ_3-7シクロアルキル；シクロアルキルアルキル基（ここで、シクロアルキル部分は、Ｃ_3-7であり、アルキル部分は、Ｃ_1-5である）；シクロアルキルオキシアルキル基（ここで、シクロアルキルは、Ｃ_3-7であり、アルキル部分は、Ｃ_1-4である）；ヒドロキシアルキルオキシアルキル基（ここで、アルキルは、Ｃ_2-10である）；またはアルコキシアルキルオキシアルキル基（ここで、アルキルは、Ｃ_3-12である）を表し；Ｚは、所望により置換されていてもよい二環式または三環式芳香族またはヘテロ芳香族基を表す］で示される化合物；およびその立体異性体および／または付加塩。

Description

【発明の詳細な説明】４−フェニルアミノチアゾール誘導体、その製造方法、および該誘導体を含有してなる医薬組成物本発明の課題は、新規置換分枝鎖状アミノチアゾールおよびその製造方法である。これらの新規置換化合物は、一般に、ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）に関するアンタゴニスト活性を有し、したがって、医薬組成物の活性成分を構成することができる。副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）は、４１個のアミノ酸の配列がVale W.ら，in 1981（Science，1981，213，1394-1397）によって特徴付けられたペプチドである。ＣＲＦは、視床下部下垂体副腎軸の調節（副腎皮質刺激ホルモン：ＡＣＴＨの放出）およびその病状ならびにそれにより生じる鬱病症候群に関係する主要内因性因子である。ＣＲＦは、また、β−エンドロフィン、β−リポトロピンおよびコルチコステロンの分泌を生じる。したがって、ＣＲＦは、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、および、より一般的にはプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）から誘導されたペプチドの分泌の生理学的調節剤である。ＣＲＦは、視床下部に位置するが、中枢神経系（辺縁野（limbic area））にも広範囲に分布されており、該中枢神経系では、視床下部下垂体副腎軸に対するその効果に関係なく神経伝達物質および／または神経修飾物質の役割を果たす。多くの動物実験は、ＣＲＦの中枢投与が、一般に行動の変化などの様々な不安誘発効果：例えば、ラットにおける新奇恐怖症、性的感受性の低下および摂食量の減少ならびに徐波睡眠を生じることを示した。ＣＲＦの脳室内注射は、また、しばしば不安の状態を有する動物に関連する青斑のノルアドレナリン作動性ニューロンの興奮を増加させる。ラットにおいて、ＣＲＦの中枢または末梢投与は、胃ダンピング、腸循環時間、排便および酸分泌の変化ならびに緊張効果を生じる。これらの効果におけるＣＲＦの特異的な掛かり合いは、ペプチドアンタゴニスト、 α−ヘリカルＣＲＦ（９−４１）（ａｈ−ＣＲＦ）、または特異的抗体（Rivier J.ら，Science，1984，224，889-891）の使用によって示され、これは、ストレスに関する内分泌障害および行動障害の発生におけるこのペプチドの役割を確認することができる。実際、これらの実験は、ＣＲＦが、神経内分泌レベル、内臓レベルおよび行動レベルで、同時に、生理学的、心理的または免疫学的ストレスの間に観察された複雑な応答の統合においてヒトにおいて重要な役割を果たすことを示す（Morley J．E.ら，Endocrine Review，1987，8，3，256-287; Smith M．A.ら，Horm．Re s.，1989，31，66-71）。さらに、臨床データは、ストレスの症状により生じる多くの障害においてＣＲＦの有効な掛かり合いのために影響する（Gulley L．R. ら，J．Clin．Psychiatry，1993，54，1，(suppl.)，16-19）、例えば： − ヒトにおけるＣＲＦ試験（静脈内投与）の存在は、鬱病患者におけるＡＣＴＨ応答の変化を示すことができた（Breier A.ら，Am．J．Psychiatry，1987， 144，1419-1425）。 − ある種の病状における内因性ＣＲＦ分泌過多、例えばアルツハイマー病タイプの痴呆症によって衰えさせられたかまたは該痴呆症に冒されている非薬物治療患者における頭脊柱液中の高レベルのＣＲＦ（Nemeroff C．B．ら，Science 1 984，226，4680，1342-1343; Regul．Pept.，1989，25，123-130）または自殺者の皮質における低下した密度のＣＲＦレセプタ（Nemeroff C．B．ら，Arch．Gen ．Psychiatry，1988，45，577-579）の発見。 − ＣＲＦ依存性ニューロンの機能不全は、アルツハイマー病およびパーキンソン病、ハンティングトン舞踏病および筋萎縮性側索硬化症の重篤な病状において示唆される（De Souza E．B.，Hospital Practive，1988，23，59）。多くの動物種におけるＣＲＦの中枢投与は、ストレス状態のヒトにおいて得られるものと同様の行動効果を生じる。それらが経時的に繰り返されると、これらの効果は、種々の病状：疲労症候群、高血圧症、心臓障害、胃ダンピングおよび排便の変化（大腸炎、過敏性腸症候群）、酸分泌の変化、高血糖症、遅延成長、食欲不振、新奇恐怖症、生殖障害、免疫抑制（炎症性障害、多重感染および癌）および様々な神経精神医学的障害（鬱病、神経性食欲不振および不安）を生じることができる。参照ペプチドアンタゴニスト、ａｈ−ＣＲＦの脳室内経路を介する注射は、外因性ＣＲＦの投与または自体により内因性ＣＲＦのレベルの増加を誘発することが可能なストレス誘発因子（エーテル、抑制、電気ショック、エタノール禁断症状または手術）の使用によって得られる効果を防止する。これらの結果は、ＣＲＦに構造的に関係し、ａｈ−ＣＲＦに関する作用の延期期間を有する多くのアンタゴニスト分子の研究によって確認される（Rivier J.ら，J．Med．Chem.，1993 ，36，2851-2859; Menzaghi F.ら，J．Pharmacol．Exp．Ther.，1994，269，2， 564-572; Hernansez J．F.ら，J．Med．Chem.，1993，36，2860-2867）。さらに、予備研究は、三環式抗鬱薬がＣＲＦのレベルおよび脳中のＣＲＦレセプタの数を調節することができたことを示した（Grigoriadis D．E.ら，Neuropsycho-pha rmacology，1989，2，53-60）。同様に、ベンゾジアゼピン抗不安薬は、これらの物質の作用機序が完全に解明されずに、ＣＲＦの効果を逆転することが可能である（Britton K．T.ら，Psychopharmacology，1988，94，306）。これらの結果は、必要な場合、成長がＣＲＦレセプタに対する非ペプチドアンタゴニスト分子のために必要とすることを確認する。免疫抑制、生殖障害および糖尿病の発生である慢性ストレスの症状の３つの起こり得る結果を指摘するのも重要である。多数の置換２−アミノチアゾールがすでに知られている。特許出願EP 462,264 には、２位の第三級アミンが２つの置換基（ここで、各々少なくとも１つのヘテロ原子を有しており、一方の置換基が置換アミンである）を含有している置換２ −アミノチアゾールが開示されている。これらの化合物は、ＰＡＦ−acetherのアンタゴニストであり、喘息、いくつかのアレルギー性または炎症性症状、心臓血管疾患、高血圧症および種々の腎臓病の治療に、または避妊薬として適用される。出願GB 2,022,285には、免疫応答に対する調節活性を有し、かつ、抗炎症特性を有する化合物が開示されている。それらは、第二級アミン基によって２位で置換されている置換チアゾールである。いくつかの複素環式置換２−アシルアミノチアゾールは、特許出願EP 432,040 に開示されていた。これらの化合物は、コレシストキニンおよびガストリンのアンタゴニストである。抗炎症特性を有する置換２−アミノ−４,５−ジフェニルチアゾールもまた知られている（特許出願JP-01 75 475）。置換２,２−ジアリールクロメノチアゾールの製造における合成中間体として有用である置換２−アミノ−４−(４−ヒドロキシフェニル)チアゾールもまた知られている（特許出願 EP 205,069）。置換２−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ)チアゾールはまた、 J．Chem．Soc．Perkin，Trans 1，1984，2，147-153 および J．Chem．Soc．Per kin，Trans 1，1983，2，341-347に開示されている。特許出願EP 283,390には、他の置換チアゾールのうち、式：で示される置換２−(Ｎ−アルキル−Ｎ−ピリジルアルキルアミノ)チアゾールが開示されている。２位のアミンが非分枝鎖状ピリジルアルキル基によって置換されているこれらの置換化合物は、特に、中枢コリン作動性伝達を刺激する活性を有する。したがって、それらは、ムスカリン様レセプタに対するアンタゴニストとして用いられ、記憶障害および老人性痴呆の治療に適用される。２位のアミンが分枝鎖状アルキルまたはアラルキル置換基を有する第三級アミンである置換２−アミノチアゾールは、ＣＲＦレセプタに対する親和性を有するとしてEP 576,350に開示されていた。特許US 5,063,245には、in vitroでマイクロモルの効力を有するＣＲＦアンタゴニストが開示されている。次いで、非ペプチド分子に関する多くの特許出願が公開された。例えば、出願WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/136 76、WO 94/13677、WO 94/10333、WO 95/00640、WO 95/10506、WO 95/13372、WO 95/33727、WO 95/33750、WO 95/34563またはEP 691 128。本発明の課題であるいくつかの置換分枝鎖状アミノチアゾールがＣＲＦに対して特異的であるレセプタに関して優れた親和性を有することが見いだされた。さらにまた、それらの構造を考慮すると、これらの分子は、一般に治療に用いられる溶媒または溶液中における良好な分散性および／または溶解性を有しており、改良された薬理活性を提供し、経口および非経口医薬投与形態の容易な調製を可能にする。本発明の課題は、式：［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同一または異なっており、各々独立して、ハロゲン原子；( Ｃ₁−Ｃ₅)ヒドロキシアルキル基；(Ｃ₁−Ｃ₅)アルキル；(Ｃ₇−Ｃ₁₀)アラルキル；(Ｃ₁−Ｃ₅)アルコキシ；トリフルオロメチル；ニトロ；ニトリル；−ＳＲ基（ここで、Ｒは、水素、(Ｃ₁−Ｃ₅)アルキル基または(Ｃ₇−Ｃ₁₀)アラルキル基を表す）；−Ｓ−ＣＯ−Ｒ基（ここで、Ｒは、(Ｃ₁−Ｃ₅)アルキル基またはアラルキル基（ここで、アリール部分は、(Ｃ₆−Ｃ₈)であり、アルキル部分は、(Ｃ₁− Ｃ₄)である）；−ＣＯＯＲ'基（ここで、Ｒ'は、水素または(Ｃ₁−Ｃ₅)アルキルを表す）；−ＣＯＮＲ'Ｒ"基（ここで、Ｒ'およびＲ"は、Ｒ'について前記した定義と同じである）；−ＮＲ'Ｒ"基（ここで、Ｒ'およびＲ"は、Ｒ'について前記した定義と同じである）；−ＣＯＮＲ_aＲ_bまたは−ＮＲ_aＲ_b基（ここで、Ｒ_a およびＲ_bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員〜７員の複素環を形成する）；または−ＮＨＣＯ−ＮＲ'Ｒ"基（ここで、Ｒ'およびＲ"は、Ｒ 'について前記した定義と同じである）を表し；Ｒ₃は、水素を表すか、または、Ｒ₁およびＲ₂について前記した定義と同じであり；Ｒ₄は、水素原子；(Ｃ₁−Ｃ₅)アルキル；ハロゲン；ヒドロキシメチル基；またはホルミル基を表し；Ｒ₅は、(Ｃ₁−Ｃ₅)アルキル；(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキル基；シクロアルキルアルキル基（ここで、シクロアルキルは、(Ｃ₃−Ｃ₇)であり、アルキルは、(Ｃ₁ −Ｃ₅)である）；または炭素原子５〜６個を含有するアルケニルを表し；ｎは、０または１を表し；Ｒ₆は、(Ｃ₁−Ｃ₅)アルキル；アルコキシアルキル（ここで、アルキルは、(Ｃ₁ −Ｃ₅)である）；(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキル；シクロアルキルアルキル基（ここで、シクロアルキルは、(Ｃ₃−Ｃ₇)であり、アルキルは、(Ｃ₁−Ｃ₅)である）；シクロアルキルオキシアルキル基（ここで、シクロアルキルは、(Ｃ₃−Ｃ₇)であり、アルキルは、(Ｃ₁−Ｃ₄)である）；ヒドロキシアルキルオキシアルキル基（ここで、アルキルは、(Ｃ₂−Ｃ₁₀)である）；またはアルコキシアルキルオキシアルキル基（ここで、アルキルは、(Ｃ₃−Ｃ₁₂)である）を表し；Ｚは、所望により置換されていてもよい二環式または三環式芳香族またはヘテロ芳香族基を表す］で示される化合物；それらの立体異性体および／またはそれらの付加塩である。二環式または三環式の芳香族またはヘテロ芳香族基は、特に、(Ｃ₁₀−Ｃ₁₄)の二環式もしくは三環式アリール基、またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を含有してなる(Ｃ₅−Ｃ₁₃)の二環式もしくは三環式ヘテロアリール基を意味すると解される；かかる基は、好ましくは、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、キノキサリンキナゾリン、シンノリン、フタルアジン、１,５ −ナフチリジン、１,７−ナフチリジン、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、インダン、インダゾール、キノリジン、ピリドピリミジン、ピロロピリミジンまたはピラゾロピリミジンから選択される；該基は、所望により置換されることができる。Ｚ基の置換基は、好ましくは、ハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＮＲ_dＲ_e（ここで、Ｒ_dおよびＲ_eは、独立して、水素または(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルを表す）、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、モルホリノカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキルまたはアルコキシアルコキシ（ここで、アルキルは、(Ｃ₁−Ｃ₃)である）から選択される。本明細書では、アルキル基またはアルコキシ基は、直鎖状または分枝鎖状である。本発明の好都合な化合物は、Ｚがナフチル基、またはキノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリン、インドリルまたはインダゾリルから選択されるヘテロ芳香族基を表し、該基が所望により置換されていてもよく、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃ 、Ｒ₄、Ｒ₅、ｎおよびＲ₆が(Ｉ)についての定義と同じである化合物、それらの立体異性体のうちの１つおよび／またはそれらの塩のうち１つである。好ましくは、Ｒ₃が水素を表し、Ｒ₄がメチルを表し、Ｒ₅がプロピルを表し、ｎが０であり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＺが(Ｉ)についての定義と同じである化合物、それらの立体異性体のうちの１つおよび／またはそれらの塩のうちの１つが挙げられる。特に好ましくは、Ｒ₃が水素を表し、Ｒ₄がメチルを表し、Ｒ₅がプロピルを表し、ｎが１であり、Ｒ₆がシクロプロピルを表し、Ｒ₁、Ｒ₂およびＺが(Ｉ)についての定義と同じである化合物、それらの立体異性体のうちの１つおよび／またはそれらの塩のうちの１つが挙げられる。特に好ましくは、Ｒ₃が水素を表し、Ｒ₄がメチルを表し、Ｒ₅がプロピルを表し、ｎが１であり、Ｒ₆がメトキシメチル基を表し、Ｒ₁、Ｒ₂およびＺが(Ｉ)についての定義と同じである化合物、それらの立体異性体のうちの１つおよび／またはそれらの塩のうちの１つが挙げられる。さらに特に好ましくは、Ｒ₃が水素を表し、Ｒ₄がメチルを表し、Ｒ₅がプロピルを表し、Ｒ₁またはＲ₂が水素または(Ｃ₁−Ｃ₅)アルキルまたはアルコキシを表し、ｎ、Ｒ₆およびＺが(Ｉ)についての定義と同じである化合物(Ｉ)、それらの立体異性体のうちの１つおよび／またはそれらの塩のうちの１つが挙げられる。さらに特に好ましくは、以下の化合物が挙げられる：４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(１−(メトキシメチル)−１−(ナフタ−２−イル)メチル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール（実施例３）、４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(６−メトキシイソキノール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・シュウ酸塩(実施例４) 、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(６−メチルイソキノール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・シュウ酸塩（実施例５）、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(１−メトキシカルボニルメチルインドール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール（実施例９）、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(６−メトキシイソキノール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・シュウ酸塩（実施例２７）、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(６−クロロイソキノール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・シュウ酸塩（実施例２９）、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(６−メトキシイソキノール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・シュウ酸塩（実施例３１）、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(１−メトキシナフタ−２−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール（実施例３４）、４−(２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ −(６−メトキシイソキノール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・シュウ酸塩（実施例３７）、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−エトキシナフタ−１−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・塩酸塩(実施例４０) 、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２,３− ジメチルナフタ−１−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・塩酸塩（実施例４４）、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(６−ブロモ−２−メトキシナフタ−１−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・塩酸塩（実施例４５）、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２,６− ジメチルナフタ−１−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・塩酸塩（実施例４６）、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(１−(メトキシメチル)−１−(ナフタ−２−イル)メチル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・塩酸塩（実施例５３）、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(１−(シクロプロピル)−１−(ナフタ−２−イル)メチル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・塩酸塩（実施例６１）、それらの立体異性体のうちの１つおよび／またはそれらの塩のうちの１つ。遊離形態の本発明化合物は、一般に、塩基性特性を示す。しかしながら、置換基の性質に依存して、酸性特性を示すものもある。式(Ｉ)で示される化合物の医薬的に許容される酸または塩基との塩（これが可能な場合）は、好ましい塩であるが、特にそれらを精製するかまたは純粋な異性体を得るために式(Ｉ)で示される化合物を単離することができるものもまた本発明の範囲内である。式(Ｉ)で示される化合物との付加塩の製造のために医薬的に許容される酸のうち、塩酸、リン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、硫酸、アスコルビン酸、酒石酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルカル酸、スクシニルスルホン酸およびヒドロキシプロパンスルホン酸などが挙げられる。式(Ｉ)で示される化合物が酸性特性を有する場合、式(Ｉ)で示される化合物との付加塩の製造のために医薬的に許容される塩基のうち、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムなどが挙げられる。本発明化合物および中間体は、当業者によく知られている方法に従って、特に EP 576,350に従って製造される。以下の反応スキームは、化合物(Ｉ)の合成のために用いられる製造プロセスを説明する。反応スキーム２、３および４は、例えば、経路Ａ、ＢおよびＣを経由する式( Ｉ)で示される特定化合物の合成を説明する。中間体の合成は、製造例に詳述する；本発明化合物(Ｉ)の合成は、実施例および表に記載する。式(II)：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ＨalおよびＲ₄は、(Ｉ)についてと同じ定義である］で示される置換されたα−ハロゲン化化合物、好ましくはα−臭素化化合物またはα−塩素化化合物を、式：［式中、Ｒ₆およびＺは、(Ｉ)についての定義と同じである］で示されるチオ尿素と反応させて（経路Ｂ）、式(IV)：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、ｎ、Ｒ₆およびＺは、(Ｉ)についての定義と同じである］で示される化合物を得、次いで、アルキル化反応に付して、化合物(Ｉ)を得、特にＺがインドールまたはインダゾールなどの窒素含有複素環を表す場合、環の反応性窒素をまず好ましくはテトラヒドロピラニル型の保護基によって置換してモノアルキル化化合物を得るか、または、得られたモノアルキル化化合物の環の脱保護の後に遊離反応性窒素をアルキル化してジアルキル化化合物を得、第２のアルキル基の性質に依存して、これらのジアルキル化化合物について異なるアルキル基または同一のアルキル基を有するジアルキル化生成物を得ることができ、後者の場合、これらの化合物について複素環の反応性窒素が保護されない化合物(I V)からジアルキル化によって直接得られることもできるか、または式：［式中、Ｒ₅、ｎ、Ｒ₆およびＺは、(Ｉ)についての定義と同じである］で示されるチオ尿素と反応させて（経路Ａ）、直接化合物(Ｉ)を得るか、またはチオ尿素と反応させて（経路Ｃ）、式：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、(Ｉ)についての定義と同じである］で示されるアミノチアゾールを得、次いで、所望により、式ＨＣＯ−Ｚで示されるアルデヒドと反応させて、イミンを得、式Ｒ₆ＬiまたはＲ₆ＭgＸ（ここで、Ｘは、ハロゲン化物である）で示される有機マグネシウム化合物または有機リチウム化合物との反応によって式(IV)で示される化合物を得、例えば式Ｒ₅Ｘ（ここで、Ｘは、ハロゲン化物などの離脱基である）で示される化合物との反応によってアルキル化して、化合物(Ｉ)を得、所望により、次いで、得られた式(Ｉ)で示される化合物をそれらの起こり得る立体異性体に分離し、および／または塩化して対応する塩を形成する式(Ｉ)で示される化合物の製造のためのプロセスは、本発明の範囲内である。前記プロセスで用いたアルキル化反応は、例えばハロゲン化アルキルなどの適切なアルキル化剤を用いて、当業者に知られている条件下で行われる。式(II)で示される置換化合物は、式：で示される対応する非ハロゲン化ケトンから、酢酸、四塩化炭素またはジエチルエーテルなどの適切な有機溶媒中、臭素と反応させることによって、または、Bu ll．Chem．Soc．Japan，1987，60，1159-1160および2667-2668に開示されている方法に従って第四級アンモニウム三臭化物と反応させることによって、別法として、J．Org．Chem.，1964，29，3451-3461に従ってクロロホルムおよび酢酸エチルの混合物などの有機溶媒中、臭化第二銅と反応させることによって得ることができる。別法としては、式(II)で示される化合物は、フリーデル−クラフツ反応によって、２−ブロモプロピオニルブロミドを式：で示される置換ベンゼンと反応させることによって得ることができる。ケトンは、一般に、知られている生成物または市販の生成物である。これらの化合物は、当業者によく知られている方法に従って、ルイス酸の存在下、フリーデル−クラフツ反応によって製造することができる。置換チオ尿素(IIIａ)および(IIIｂ)は、式：［式中、Ｐrotは、保護基、例えば、ベンゾイル、ピバロイルまたはテトラヒドロピラニルを表し、Ｒ₅、Ｒ₆、ｎおよびＺは、(Ｉ)について前記した定義と同じである］で示される化合物から、塩基性処理によって、好ましくは、室温から反応混合物の還流温度までの範囲の温度でアンモニア、水酸化ナトリウムまたはヒドラジンを用いることによって、または酸性処理によって、好ましくは、塩酸を用いることによって得られる。式(VIａ)および(VIｂ)で示される化合物は、公知の方法に従って、イソチオシアナート、例えば、ベンゾイルイソチオシアナートまたはピバロイルイソチオシアナートを、式(VIIａ)および(VIIｂ)：で示される対応するアミンＨＮＸＹ［ここで、Ｙは、で示される基を表し、ｎ、Ｒ₆およびＺは、(Ｉ)についての定義と同じであり、Ｘは、ハロゲンまたは(Ｉ)についての定義と同じＲ₅を表す］と反応させることによって製造される。Ｚがインドールまたはインダゾール型の窒素含有複素環式基である場合、経路Ｂが用いられ、テトラヒドロピラニル型の保護基によって置換することによって反応性環窒素の反応性を遮断するという予防措置が取られる。置換２−アミノチアゾールの外部窒素のアルキル化後、複素環の保護窒素は、好ましくは塩酸での、酸性処理によって脱保護される。次いで、得られた化合物を、臭化アルキルまたはヨウ化アルキルなどの置換ハロゲン化化合物との求核反応によって置換して、式(Ｉ)で示される化合物を得る。次いで、いくつかの置換化合物は、例えば、酸を得るためにエステルまたはニトリル基の加水分解または対応するケトンを得るためにマグネシウム化合物のニトリルとの反応などの慣用的な反応を生じさせる。酸塩化物形態または活性化エステル形態で、酸性基の活性化は、モルホリンなどの窒素含有塩基と反応させて、対応するアミドを得ることによって可能である。第二級アミン(VIIａ)は、式：で示される第一級アミンから、式：［ここで、Ｒ'₅−ＣＨ₂は、Ｒ₅を表す］で示されるアルデヒドと反応させ、次いで、例えば、好ましくは室温でエタノールまたはメタノール中、ＮaＢＨ₄によるなどのイミンの還元によって、またはプロトン受容体、好ましくはトリエチルアミンの存在下、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素から選択される有機溶媒中、酸ハロゲン化物または酸無水物と反応させることによって、製造される。次いで、この反応により得られるアミドを、ジエチルエーテル型の有機溶媒中、ＬiＡlＨ₄などの水素化物によって還元する。前記した２つの方法は、好ましくは、光学的に純粋な第一級アミンから純粋な鏡像異性体の形態で式(VIIａ)で示される化合物を製造するために用いられる。式(VIIａ)で示される化合物の別の製造方法は、脱水化媒体中、式：［式中、ＺおよびＲ₆は、式(Ｉ)についてと同じ定義を有する］で示されるケトンをアミンＲ₅ＮＨ₂［ここで、Ｒ₅は、(Ｉ)についての定義と同じである］とカップリング反応させて、対応するイミンを形成し、次いで、水素化金属、好ましくはホウ水素化ナトリウムによって、または、適切な触媒の存在下水素によって、慣用的に還元することからなる。脱水化媒体中での第一級アミンのケトンとの反応の間、好ましくは、塩化チタン(IV)（ＴiＣl₄）またはパラ −トルエンスルホン酸による触媒化が用いられる。前記式(Ｉ)で示される化合物は、１または多くの水素原子または炭素原子、例えば、特にメチル基を表す場合にＲ₄の上にあるものが、それらの放射性同位体、例えばトリチウムまたは炭素−１４によって置換されたものからもなる。かかる標識化合物は、調査、代謝もしくは薬物動態学研究において、またはレセプタリガンドとして生化学的アッセイにおいて有用である。本発明化合物は、生化学的研究および薬物動態学的研究の課題を形成した。それらは、非常に好都合な薬物動態学的性質を有する。本発明の化合物は、特に、１０μＭ未満（０.０１〜１０μＭ）の濃度で、De Souza E．B.（J．Neurosci. ，1987，7(1)，第88-100頁）によって開示された方法に従って、¹²⁵Ｉ−ＣＲＦの、ヒト脳膜（またはクローン化ヒト脳レセプタを発現するトランスフェクトＣＨＯ細胞の膜）および／または動物脳膜（ラット、マウス）に存在する特異的レセプタへの結合を示す。本発明化合物の構造に近い構造を有する化合物は、¹²⁵Ｉ−ＣＲＦ結合を有意に示さないので、これは、驚くべきことであり、予想されないことである。ＣＲＦは、視床下部下垂体副腎軸の活性を制御する神経ペプチドである。この因子は、ストレスに関する内分泌性応答および行動応答の原因となる。実際、ＣＲＦは、行動および自律神経系のいくつかの機能を調節することができる（G．F．Koob，F．E．Bloom，Fed．Proc.，1985，44，第259頁；M．R．Brow n，L．A．Fisher，Fed．Proc.，1985，44，第243頁）。さらに詳しくは、ＣＲＦは、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、ベータエンドルフィン、およびプロオピオメラノコルチンから誘導された他のペプチドの分泌を誘発する（A．Taziら，Reg ul．Peptides，1987，18，第37頁；M．R．Brownら，Regul．Peptides，1986，16 ，第321頁；C．L．Williamsら，Am．J．Physiol.，1987，G582，第253頁）。したがって、本発明は、これらの内因性物質の分泌を調節するのに有用である。それらは、特に、ストレス（行動、情動状態、胃腸障害および心臓血管障害または免疫系の障害）に対する応答を減少させるための医薬における活性成分として、ならびに、より一般には、例えば精神医学的障害、不安、鬱病、神経性食欲不振、性的活動および受胎能の障害、アルツハイマー病などのＣＲＦを含む病状において適用される。本発明の生成物を用いて行われた種々の薬物動態学研究の間に得られた結果は、本発明生成物が非常によく吸収されることを示した。これらの研究は、本発明の課題である式(Ｉ)で示される生成物を用いて調製された医薬組成物が、ヒト治療における使用を妨げるような投与量を用いずに消化管を介して吸収され得ることも示した。したがって、本発明化合物は、非経口および経口の両方で投与される医薬組成物の調製に有用である。本発明化合物は、非常に安定であり、したがって、医薬の活性成分を形成するのに特に適切である。本発明は、また、活性成分として式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩のうちの１つを、多くの適切な不活性成分と合わせて含有してなる医薬組成物に適用する。各投与単位では、式(Ｉ)で示される活性成分は、認識される日用量に適している量で存在する。一般に、各投与単位は、予想される投与量および投与のタイプ、例えば、錠剤、ゼラチンカプセル剤など、サシェ剤、アンプル剤、シロップ剤など、点滴剤または経皮もしくは経粘膜パッチ剤に従って適切に調節され、その結果、かかる投与単位は、活性成分０.５〜２００mgを含有し、好ましくは毎日０.５〜８００mgを投与されなければならない。本発明化合物は、例えば抗不安薬、抗鬱薬または食欲減退薬などの、所望の治療に有用である別の活性成分と合わせて用いることもできる。式(Ｉ)で示される化合物は、あまり毒性を有しない；該化合物の毒性は、上記障害および疾患の治療薬としての使用に適している。式(Ｉ)で示される化合物は、上記疾患の治療のために、ヒトを含む哺乳動物への投与のための医薬組成物に製剤化することができる。得られた医薬組成物は、好都合には、例えば注射用溶液または経口投与される溶液、糖衣丸、錠剤またはゼラチンカプセルなどの種々の形態で提供される。活性成分として少なくとも１つの式(Ｉ)で示される化合物またはその塩のうちの１つを含有してなる医薬組成物は、特に、ストレスに関する疾患の予防的または治療的処置において、および、より一般的には、例えば下記のようなＣＲＦを含む全ての病状の治療において有用である：不安、パニック、恐怖症、気分障害、行動障害、食欲不振、病的飢餓、高血糖症、遅延成長、睡眠障害および全てのタイプの鬱病などの神経精神病学的障害；アルツハイマー病またはパーキンソン病；ハンティングトン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；心臓血管障害；性的活動および受胎能の障害；免疫抑制（immunodepression）、免疫抑制（immunosuppression ）ならびに、炎症性障害、多重感染症、癌、慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬および糖尿病などのそれに関連する疾患；胃腸障害およびその結果生じる炎症（過敏性腸症候群、下痢）；痛覚の障害、睡眠障害に関係するかもしくは無関係の線維筋痛、疲労または片頭痛；あるいは薬物嗜癖または薬物禁断症状。薬量学は、患者の年齢、体重および健康状態、ならびに病気の性質および重篤度、ならびに投与経路の関数として非常に広範囲に変化することができる。この薬量学は、１日当たり約０.５mg〜２００mgの用量の１回以上、好ましくは１日当たり約０.５〜８００mgの投与からなる。本発明の経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、経粘膜、局所または直腸投与のための医薬組成物において、活性成分は、慣用的な医薬的ビヒクルと混合した投与の単位形態で動物およびヒトに投与することができる。投与の適切な単位形態としては、錠剤、ゼラチンカプセル剤、粉末剤、顆粒剤および経口摂取される溶液剤または懸濁液剤などの経口投与用形態、舌下および口腔内投与用形態、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内または眼内投与用形態、ならびに直腸投与用形態が挙げられる。錠剤の形態の固体組成物を調製する場合、主活性成分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガムなどの医薬的ビヒクルと混合する。錠剤は、スクロースまたは他の適切な物質で被覆することができるか、または、それらは延長または遅延される活性を有するように、かつ、予め決定された量の活性成分を連続的に放出するように処理することもできる。ゼラチンカプセルの形態の調製物は、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物をゼラチン硬カプセルまたはゼラチン軟カプセル中に注ぐことによって得られる。シロップ剤またはエリキシル剤の形態の調製物は、活性成分を、好ましくは無カロリーの甘味料、ならびに防腐薬としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびにフレーバーリングおよび適切な着色料と合わせて含有することができる。水分散性顆粒剤または粉末剤は、分散化剤もしくは湿潤剤と、またはポリビニルピロリドンなどの懸濁化剤と、および甘味料もしくは矯味剤と混合した活性成分を含有することができる。直腸投与は、直腸温度で溶融する結合剤、例えば、カカオ脂またはポリエチレングリコールで調製される坐剤を用いて行われる。非経口、鼻腔内または眼内投与は、医薬的に適している分散化剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有する水性懸濁液、等張性生理食塩水溶液または無菌および注射用溶液を用いて行われる。経粘膜投与については、活性成分は、胆汁酸塩などの促進剤、または例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ペクチン、デンプン、ゼラチン、カゼイン、アクリル酸、アクリル酸エステルおよびそれらのコポリマー、ビニルポリマーまたはコポリマー、ビニルアルコール、アルコキシポリマー、ポリ(エチレンオキシド)のポリマー、ポリエチレンまたはその混合物などの親水性ポリマーの存在下で製剤化することができる。活性成分は、マイクロカプセルの形態で、所望により１または多くのビヒクルまたは添加剤と一緒に製剤化することもできる。活性成分は、シクロデキストリン、例えば、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはメチル− β−シクロデキストリンとの複合体の形態で提供することもできる。以下の実施例は、本発明を限定しようとするものではなく、説明するものである。本発明化合物を得ることができる種々の中間体の合成方法は、種々の製造例で説明する。これらの中間体は、全て、当業者によく知られている方法に従って得られる。融点は、マイクロ−ケフラー（Ｍicro−Ｋoefler）法に従って測定され、摂氏で表される。式(Ｉ)で示される化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトル（¹ＨＮＭＲ）は、記載している場合は、２００ＭＨzまたは１００ＭＨzで記録した。化学シフトは、ppmで表し、結合定数は、ヘルツで表した。本発明化合物は、理論と一致した元素分析を有する。表Ｉ〜IVに記載した本発明化合物は、また、それらの構造と一致したＮＭＲスペクトルを有する。製造例式IIで示されるケトンの製造製造例Ｉ２−ブロモ−１−(２,４−ジクロロフェニル)プロパン−１−オン（化合物１）塩化メチレン４２０mlおよびメタノール１４０mlの混合物中の１−(２,４−ジクロロフェニル)プロパン−１−オン７gの溶液にテトラ−ブチルアンモニウム三臭化物１７.４gを室温で添加した。２４時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を水に取り、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、次いで、残留物を、溶離液としてシクロヘキサンおよび酢酸エチルの２０／１（ｖ／ｖ）混合物を用いてシリカゲルのカラム上で精製して、油状物を得た。適切なケトンを用いることにより、同様の方法で以下の化合物を得ることができる：２−ブロモ−１−(４−クロロ−２−メトキシフェニル)プロパン−１−オン（化合物２）、２−ブロモ−１−(４−ブロモ−２−メトキシフェニル)プロパン−１−オン（化合物３）、２−(ブロモ−１−(２−ブロモ−４−メトキシフェニル)プロパン−１−オン（化合物４）、２−ブロモ−１−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)プロパン−１−オン（化合物５）、２−ブロモ−１−(２−クロロ−４−メチルフェニル)プロパン−１−オン（化合物６）、２−ブロモ−１−(４−クロロ−２−メチルフェニル)プロパン−１−オン（化合物７）。製造例II ２−ブロモ−１−(２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル)プロパン− １−オン（化合物８）段階１：１５℃で、亜硝酸ナトリウム３.５７gの水７ml中溶液に２−クロロ −４−トリフルオロメチルアニリン１０gの９５％硫酸１８gおよび水６５ml中懸濁液をゆっくり添加する。該反応混合物を４０−４５℃で２時間撹拌し、次いで、９５℃に維持した以下の混合物に注意深く注ぐ：水３０ml中のシアン化ナトリウム１０.７７g、シアン化銅０.５１g、炭酸水素ナトリウム２５.８gおよび硫酸ニッケル・水和物０.４６g。該反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで、冷却した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液３０mlを添加し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をセライトを介して濾過し、次いで、水、塩化水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルのカラム上で精製し（溶離液：２０／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル）、褐色油状物の形態で２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゾニトリル３.５５g を得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.４〜７.８(ｍ,３Ｈ)。段階２：前記で製造した生成物３.６gのベンゼン５０ml中溶液を２０℃で撹拌し、臭化エチルマグネシウムのジエチルエーテル中３Ｍ溶液１１.７mlを添加する。該反応混合物を還流させながら２時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、６Ｎ塩酸１７.５mlをゆっくりと添加する。還流させながら３時間撹拌し、次いで、冷却した後、反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。抽出物を塩化水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。蒸発残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：２０／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル）、１−(２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル)プロパン−１−オン８３.２gを得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：１.２(ｍ, ３Ｈ)、２.９(ｍ,２Ｈ)、７.４５〜７.６２(ｍ,３Ｈ)。段階３：上記で製造した生成物３.５gのジクロロメタン１５０ml中溶液にテトラブチルアンモニウム三臭化物７.６５gを添加する。該反応混合物を３５℃で４時間３０分間撹拌し、次いで、冷却した後、水で３回洗浄して中和する。有機相を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルに取る。エーテル相を、水および塩化水で連続して洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、２ −ブロモ−１−(２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル)プロパン−１− オン４.６gを得る。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：１.９(ｄ,３Ｈ)、５.２(ｑ,１Ｈ)、７.５〜７.７( ｍ,３Ｈ)。アミンの製造製造例III Ｎ−ナフタ−１−イル−Ｎ−プロピルアミン（化合物９）段階１：１−ナフチルアミン４.０gをテトラヒドロフラン４０mlに溶解させ、次いで、塩化プロパノイル２.６gを滴下し、反応混合物を２時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させる。得られた残留物をジクロロメタンに取り、塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、１２７℃で溶融するＮ−プロピオニル−１−ナフチルアミンの白色結晶５.５gを得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：１.２８(ｔ,Ｊ＝７.３,３Ｈ,−ＣＨ₂−ＣＨ₃)、２. ５１(ｑ,Ｊ＝７.３,２Ｈ,−ＣＨ₂−ＣＨ₃)、７.３０−７.５０(ｍ,３Ｈ,Ｈ₂,Ｈ₃ およびＨ₈)、７.５５−７.８５(ｍ,４Ｈ,Ｈ₆,Ｈ₇,Ｈ₄およびＨ₅)。段階２：アルゴン下に維持した滴下漏斗を装着した３つ口フラスコ中、上記で製造したアミド５.５gを無水テトラヒドロフラン５０mlに溶解させ、次いで、該反応混合物を５０℃に加熱し、２Ｍボラン−硫化ジメチル４２mlを滴下し、該反応混合物を３時間還流下に放置し、次いで、室温で一晩放置する。該混合物を氷浴中で冷却する；次いで、６Ｎ塩酸１００mlを添加し、次いで、該混合物を還流させながら３時間加熱する。テトラヒドロフランを蒸発させ、次いで、連続して、残留物を塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、無色の油状物３.９gを得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：１.１０(ｔ,Ｊ＝７.３,３Ｈ,ＣＨ₂−ＣＨ₃)、２.５１(sex,Ｊ＝７.３,２Ｈ,−ＣＨ₂−ＣＨ₃)、３.２６(ｔ,Ｊ＝７.３,２Ｈ,−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃)、４.３３( ｍ,１Ｈ,ＮＨ)；６.６１(ｄ,Ｊ＝７.３,１Ｈ,Ｈ₂)、７.２３(ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ ,Ｈ₃)、７.３４(ｄ,Ｊ＝１Ｈ,Ｈ₈)、７.４０−７.５０(ｍ,２Ｈ,Ｈ₆およびＨ₇) 、７.７５−７.９０(ｍ,２Ｈ,Ｈ₄およびＨ₅)。製造例IV Ｎ−プロピル−Ｎ−キノール−５−イルアミン（化合物１０）２５０mlの丸底フラスコ中、５−アミノキノリン５g、プロピオンアルデヒド３mlおよびパラ−チオクレゾール４.７gをエタノール１００mlに溶解させる。該反応混合物を還流させながら２時間加熱し、次いで、蒸発乾固させる。残留物をエタノール１００mlに溶解させ、氷浴中で冷却し、次いで、ホウ水素化ナトリウム６.５gを滴下する。添加終了後、該反応混合物を還流させながら２時間加熱し、次いで、連続して、水３０mlを添加し、該混合物を濃水酸化ナトリウム２０ml で塩基性化し、１５分間撹拌し、有機溶媒を蒸発させる。ジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機相を蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルのカラム上で精製して（溶離液：酢酸エチル）、油状物４gを得、これを結晶化させる。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：１.０５(ｔ,Ｊ＝３Ｈ,−ＣＨ₃)、１.８２−１.７１(ｍ,２Ｈ.−ＣＨ₂−ＣＨ₃)、３.１５−３. ２６(ｍ,２Ｈ,−ＮＨ−ＣＨ₂−)、４.３７(ｓｌ,１Ｈ,−ＮＨ−)、６.６１(ｄｄ ,Ｊ＝１.０,Ｊ＝８.６,１Ｈ,Ｈ₄)、７.２６(ｄｄ,Ｊ＝４.２,Ｊ＝８.６,１Ｈ,Ｈ₆) 、７.４４−７.５９(ｍ,２Ｈ,Ｈ₃,Ｈ₂)、８.１２(ｄｄ,Ｊ＝０.９５,Ｊ＝８.６, １Ｈ,Ｈ₈)、８.８４(ｄｄ,Ｊ＝１.５,Ｊ＝４.２,Ｈ₂)。同様の方法で製造を行うことによって、Ｎ−プロピル−Ｎ−キノール−６−イルアミン（化合物１１）を製造する。製造例ＶＮ−(１−ナフタ−１−イル−２−メトキシエチル)−Ｎ−プロピルアミン（化合物１２）段階１：ジエチルエーテル５０ml中１−ブロモナフタレン２５gおよびマグネシウム３.５gから１−ブロモナフタレンのマグネシウム化合物を製造し、次いで、該溶液を氷上で冷却し、メトキシアセトニトリル９mlのジエチルエーテル２０ml中溶液を滴下した。次いで、該反応混合物を室温て２時間撹拌し、０℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液１００mlを添加し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を連続して塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、メトキシメチル１−ナフチルケトンの油状残留物２９gを得る。段階２：上記で得たケトンをジクロロメタン３５０mlに溶解させ、次いで、プロピルアミン５０mlに溶解させ、次いで、５℃で、ＴiＣl₄のジクロロメタン中１Ｍ溶液１２０mlを滴下する。該反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、メタノール２００mlを添加する。該溶液を氷浴中で冷却し、次いで、ＮaＢＨ₄ ４.６gを滴下し、該混合物を徐々に室温に戻す。３時間撹拌した後、該反応混合物をセライトを介して濾過し、濾液を蒸発乾固させる。残留物をジクロロメタンに取る。該溶液を１Ｎ塩酸で洗浄する。合わせた水性相を塩基性化し、生成物をジクロロメタン４００mlで４回抽出して、予想されるアミン５.１gを得る。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０.７７(ｍ,３Ｈ)、１.２７−１.４４(ｍ,２Ｈ)、２.００ −２.４７(ｍ,２Ｈ)、３.２５(ｓ,３Ｈ)、３.２８−３.４９(ｍ,２Ｈ)、４.６４ −４.７０(ｍ,１Ｈ)、７.１９−８.２９(ｍ,８Ｈ)。製造例Ｖについて示したように製造を行うことによって、Ｎ−(１−ナフタ− ２−イル−２−メトキシエチル)−Ｎ−プロピルアミン（化合物１３）を製造する。製造例VI ５−アミノ−６−メトキシキノリン（化合物１４）段階１：６−メトキシキノリン４.０gを酢酸７０mlに溶解させ、次いで、該溶液を０℃に冷却し、ＫＮＯ₃５.５gを添加する。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、１０Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化する。得られた黄色沈殿物を濾過し、水で充分に洗浄して、６−メトキシ−５−ニトロキノリンの黄色粉末４ .９gを得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：４.０７(ｓ,３Ｈ,−ＯＣＨ₃)、７.４８ −７.５４(ｍ,１Ｈ,Ｈ₃)、７.５８(ｄ,Ｊ＝９.５,１Ｈ,Ｈ₇)、８.０４(ｄ,Ｊ＝８.８,１Ｈ,Ｈ₄)、８.２５(ｄ,Ｊ＝９.５,１Ｈ,Ｈ₈)、８.８６(ｄｄ,Ｊ＝１.５, Ｊ＝４.２,１Ｈ,Ｈ₂)。段階２：６−メトキシ−５−ニトロキノリン４.９gを酢酸１００mlおよび３７％塩酸６０mlに溶解させ、次いで、ＳnＣl₂ ５１gを添加し、該反応混合物を還流させながら３時間加熱し、次いで、室温で１２時間加熱する。該反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を水に取り、ＮaＨＣＯ₃飽和溶液で塩基性化する。酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、蒸発乾固させて、６−メトキシ−５−キノリルアミンの黄色粉末２.９gを得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：４.００(ｓ,３Ｈ,−ＯＣＨ₃)、４.２８(ｍ,２Ｈ,−ＮＨ₂)、７.２８ −７.３４(ｍ,１Ｈ,Ｈ₃)、７.４４(ｄ,Ｊ＝９.１,１Ｈ,Ｈ７)、７.６０(ｄ,Ｊ＝９.１,１Ｈ,Ｈ₄)、８.１４(ｄｄ,Ｊ＝０.７,Ｊ＝９.５,１Ｈ,Ｈ₈)、８.７８(ｄｄ,Ｊ＝１.８,Ｊ＝４.２,１Ｈ,Ｈ₂)。上記製造例VIについて示したように製造を行うことによって、５−アミノ−６ −クロロ−２−メチルキノリン（化合物１５）を製造する。製造例VII ２−アミノ−１−メトキシナフタレン（化合物１６）段階１：１−メトキシナフタレン１０gを無水酢酸１００mlに溶解させ、次いで、無水酢酸１５mlに溶解した濃ＨＮＯ₃２.６mlを滴下する。該反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ＮaＨＣＯ₃飽和水溶液で塩基性化する。形成された褐色の沈殿物を濾過し、酢酸エチルに取り、次いで、有機相を連続してＮ aＣl飽和水溶液で充分に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。得られた残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製する（まず、第１異性体のために５／９５（ｖ／ｖ）の酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶離、次いで、第２異性体のために１０／９０（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサンで溶離）。したがって、所望の生成物２.４５gを得る(Ｙ=１９％) 。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：４.１５(ｓ,３Ｈ,−ＯＣＨ₃)、７.６４−７.７１( ｍ,５Ｈ,Ｈ₃,Ｈ₄,Ｈ₆,Ｈ₇,Ｈ₈)、８.３０−８.３４(ｍ,１Ｈ,Ｈ₅)。段階２：上記で得られた生成物２.４５gを酢酸５０mlおよび濃ＨＣlに溶解させる。ＳnＣl₂・Ｈ₂Ｏ８.２gを添加し、該反応混合物を還流させながら３時間加熱し、次いで、室温て１２時間撹拌する。沈殿物を濾過し、次いで、ＮaＨＣＯ₃飽和水溶液に取り、酢酸エチルで抽出する。濾液を蒸発させ、残留物をＮa ＨＣＯ₃飽和水溶液で塩基性化し、次いで、酢酸エチルで抽出する。２つの酢酸エチル溶液を合わせ、次いで、乾燥させ、蒸発乾固させる。得られた残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製する（溶離液：５０／５０（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサン混合物）。所望の生成物１.７５g を油状物の形態で得る（Ｙ＝８４％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：３.９１(ｓ, ３Ｈ,−ＯＣＨ₃)、３.９８(ｍ,２Ｈ,−ＮＨ₂)、７.０３(ｄ,Ｊ＝８.８,１Ｈ,Ｈ₃ )、７.２７(ｔ,Ｊ＝７.７,１Ｈ,Ｈ₇)、７.４７−７.５２(ｍ,２Ｈ,Ｈ₄,Ｈ₆)、７ .７３(ｄ,Ｊ＝８.０,１Ｈ,Ｈ₈)、７.９４(ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ,Ｈ₅)。上記製造例VIIについて示したように製造を行うことによって、以下の化合物を製造する：１−アミノ−４−メトキシナフタレン（化合物１７）、５−アミノ−６−メトキシキノキサリン（化合物１８）、ＳnＣl₂の代わりにＴiＣl₃を用いる、１−アミノ−２−エトキシナフタレン（化合物１９）、１−アミノ−２−プロポキシナフタレン（化合物２０）、１−アミノ−２,３−ジメチルナフタレン（化合物２１）、１−アミノ−２−メトキシ−６−ブロモナフタレン（化合物２２）、１−アミノ−２,６−ジメチルナフタレン（化合物２３）、１−アミノ−２−(２−メトキシエトキシ)ナフタレン（化合物２４）。製造例VIII １−アミノ−２−メトキシ−４−エチルナフタレン（化合物２５）段階１：２−メトキシナフタレン７.５gを酢酸８０mlに溶解させる。該溶液を０℃に冷却し、次いで、濃ＨＮＯ₃ ２.２mlを添加し、該混合物を０℃で１時間撹拌する。該反応混合物を室温で１２時間放置する。黄色沈殿物を濾過し、次いで、水で洗浄する。濾液を水に取り、次いで、酢酸エチルで抽出し、所望の生成物４gを黄色粉末の形態で得る（Ｙ＝４２％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：４. ０２(ｓ,３Ｈ,−ＯＣＨ₃)、７.３３(ｄ,Ｊ＝９.１,１Ｈ,Ｈ₃)、７.４５(ｔ,Ｊ＝７.３,１Ｈ,Ｈ₇)、７.７０−７.５５(ｍ,２Ｈ,Ｈ₆,Ｈ₈)、７.８３(ｄ,Ｊ＝７.７ ,１Ｈ,Ｈ₅)、７.９５(ｄ,Ｈ＝９.１,１Ｈ,Ｈ₄)。段階２：０℃で、上記で得られた生成物４gを無水ＴＨＦ８０mlに溶解させ、次いで、マグネシウム化合物の溶液（無水ＴＨＦ５０ml中のマグネシウム０. ９６gに臭化エチル２.９mlおよび少量のヨウ素結晶を添加する）を添加する。該反応混合物を０℃で１分間撹拌し、次いで、ＮＨ₄Ｃl飽和溶液５０mlを添加する。酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、蒸発乾固させる。残留物を無水ＴＨＦ５０mlに取り、次いで、２,３−ジシアノ−５,６ −ジクロロ−１,４−ベンゾキノン５.３gを添加する。反応混合物を還流させながら４時間加熱し、次いで、蒸発乾固させる。得られた残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製する（溶離液：２５／７５（ｖ／ｖ）の酢酸エチル／ヘキサン混合物）。所望の生成物１.８gを白色粉末の形態で得る（Ｙ＝４０％）。融点＝８０℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：１.４１( ｔ,Ｊ＝７.５,３Ｈ,−ＣＨ₂−ＣＨ₃)、(ｑ,Ｊ＝７.５,２Ｈ,−ＣＨ₂−ＣＨ₃)、４.０４(ｓ,３Ｈ,−ＯＣＨ₃)、７.２０(ｓ,１Ｈ,Ｈ₃)、７.４６−８.０１(ｍ,４Ｈ,Ｈ₅,Ｈ₆,Ｈ₇,Ｈ₈)。段階３：上記で得られた生成物１.８gを酢酸４０mlおよび３７％ＨＣl ２０ mlに溶解させる。ＳnＣl₂・Ｈ₂Ｏ５.３gを添加し、該反応混合物を還流させながら２時間加熱する。得られた沈殿物を濾過し、次いで、水に取り、ＮaＨＣＯ₃ 飽和溶液で塩基性化する。酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させ、所望の生成物１.４gを黄色粉末の形態で得る(Ｙ=９０％) 。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：１.３７(ｔ,Ｊ＝７.５,３Ｈ,−ＣＨ₂−ＣＨ₃)、３. ０６(ｑ,Ｊ＝７.５,２Ｈ,−ＣＨ₂−ＣＨ₃)、３.９８(ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ₃)、７.１３(ｓ,１Ｈ,Ｈ₃)、７.３４−７.５０(ｎ,２Ｈ,Ｈ₆,Ｈ₇)、７.８２(ｄ,Ｊ＝８.２ ,１Ｈ,Ｈ₅)、７.８８(ｄ,Ｊ＝８.２,１Ｈ,Ｈ₈)。上記製造例VIIIについて示したように製造を行うことによって、１−アミノ− ２−メトキシ−４−イソプロピルナフタレン（化合物２６）を製造する。製造例IX ５−アミノ−６−メトキシイソキノリン（化合物２７）段階１：ベンゼン５０mlで希釈した４−メトキシベンズアルデヒド９.５gおよびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール７.８gを、ディーン・スターク装置を装着した装置に導入する。該反応混合物を１２時間加熱還流する。該溶液を蒸発乾固させ、ベンゼンに２回取り、蒸発乾固させる。得られた油状物を無水テトラヒドロフランに溶解させ、−１０℃に維持し、迅速に撹拌しつつ１当量のクロロギ酸エチルを添加し、該反応混合物をさらに５分間撹拌し、氷浴を外す（黄色の沈殿物が出現する）。亜リン酸トリメチル１０.５mlを室温で添加する。撹拌を１５分間維持し、反応混合物を蒸発乾固させる。亜リン酸トリメチルの全ての痕跡量を除去するために、油状物をトルエンに取り、蒸発乾固する；この操作を２回行う。油状物を無水ジクロロメタンに溶解させる；６当量の四塩化チタンを添加し、該溶液を無水条件下で還流させながら３６時間加熱する。該溶液を冷却し、１当量の水酸化ナトリウム水溶液を撹拌しつつ添加して中和する。Ｔi Ｏ₂は、白色固体の形態で沈殿する。濾過を行い、溶液を３Ｎ塩酸溶液で抽出し、水性相をジクロロメタンで洗浄し、強塩基で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、６−メトキシイソキノリンの淡い橙色の油状物６.２gを得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：３.９５(ｓ,３Ｈ,−ＯＣＨ₃)、７.０６(ｄ,Ｊ＝２.２,１Ｈ,Ｈ₅)、７.２１(ｄｄ,Ｊ＝８.７,Ｊ＝２.２,１Ｈ,Ｈ₇)、７.５５(ｄ,Ｊ＝５.８,１Ｈ,Ｈ₄)、７.８５(ｄ,Ｊ＝８.７,１Ｈ,Ｈ₈)、８.４４(ｄ,Ｊ＝５.８,１Ｈ,Ｈ₃)、９.１１(ｓ,１Ｈ,Ｈ₁) 。段階２：上記で製造した６−メトキシイソキノリン１.０gの濃硫酸２０ml中溶液に硝酸カリウム１.２gを添加し、全混合物を氷浴中に維持する。１時間撹拌した後、蒸留水を添加し、次いで、連続して、該混合物を塩基性化し、沈殿物を濾過し、乾燥させて、６−メトキシ−５−ニトロイソキノリンの黄色結晶１.２g を得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：４.０８(ｓ,３Ｈ,−ＯＣＨ₃)、７.４４(ｄ, Ｊ＝９.１,１Ｈ,Ｈ₇)、７.５２(ｄ,Ｊ＝６.２,１Ｈ,Ｈ₄)、８.１２(ｄ,Ｊ＝９. １,１Ｈ,Ｈ₈)、８.５７(ｄ,Ｊ＝６.２,１Ｈ,Ｈ₃)、９.２０(ｄ,Ｊ＝０.７,１Ｈ, Ｈ₁)。段階３：上記で製造した置換ニトロ化合物０.９gを酢酸４０mlおよび濃塩酸２２mlに溶解させ、次いで、塩化スズ１０.２gを添加し、反応混合物を還流させながら３時間加熱し、次いで、室温で１２時間加熱する。該混合物を塩基性化し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発乾固させて、所望のアミンの黄色結晶０.７gを得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：３.９６(ｓ,３Ｈ,−ＯＣＨ₃ )、４.２６(Ｄ₂Ｏと交換可能な幅広いｓ,２Ｈ,−ＮＨ₂)、７.２５(ｄ,Ｊ＝９. １,１Ｈ,Ｈ₇)、７.４０(ｄ,Ｊ＝９.１,１Ｈ,Ｈ₈)、７.４８(ｄ,Ｊ＝５.８,１Ｈ, Ｈ₄)、８.３５(ｄ,Ｊ＝６.２,１Ｈ,Ｈ₃)、９.０７(ｓ,１Ｈ,Ｈ₁)。製造例Ｘ５−アミノ−６−メチルイソキノリン（化合物２８）上記製造例IXの段階１および２に従って製造を行うことによって、および、出発反応物として４−メチルベンズアルデヒドを用いることによって、６−メチル −５−ニトロイソキノリンを製造する。６−メチル−５−ニトロイソキノリン４ .０gを酢酸８０mlおよび濃塩酸４０mlの溶液に溶解させ、次いで、塩化スズ４０ .０gを添加し、反応混合物を還流させながら３時間加熱し、次いで、室温で１２時間放置する。形成された結晶を濾過し、水に取り、１０Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化する。ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発乾固させて、黄色結晶０.５２gを得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：２.３７(ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃) 、４.１８(Ｄ₂Ｏと交換可能な幅広いｓ,２Ｈ,−ＮＨ₂)、７.２９(ｄ,Ｊ＝８.８, １Ｈ,Ｈ₇)、７.４４(ｄ,Ｊ＝８.８,１Ｈ,Ｈ₄)、７.５３(ｄ,Ｊ＝６.２,１Ｈ,Ｈ₈ )、８.４９(ｄ,Ｊ＝５.８,１Ｈ,Ｈ₃)、９.１３(ｓ,１Ｈ,Ｈ₁)。製造例XI ５−アミノ−１−テトラヒドロピラン−２−イルインドール（化合物２９）段階１：アルゴン雰囲気下、０℃で、５５％ＮaＨ６.３gを、５−ニトロインドール２０gのジメチルホルムアミド２００ml中溶液に添加する。０℃で１５分間撹拌した後、該反応混合物に塩化テトラヒドロピラニル２７.１gを添加する。室温で２４時間撹拌した後、該反応混合物を氷冷水１２００mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製して（溶離液：４／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）、５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イルインドール１９gを得る。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１.３４−２.１２(ｍ,６Ｈ)、３.６７−４.４８(ｍ,２Ｈ)、５. ７０(ｄｄ,Ｊ＝２.０,１０.２,１Ｈ)、６.７５(ｄ,Ｊ＝３.４,１Ｈ)、７.７２− ７.７６(ｍ,２Ｈ)、８.０２(ｄｄ,Ｊ＝２.２,９.２,１Ｈ)、８.５４(ｄ,Ｊ＝２. ２,１Ｈ)。段階２：５−ニトロ−１−テトラヒドロピラン−２−イルインドール１７g をメタノール１７０mlおよび１０％Ｐd−炭３gに溶解させ、次いで、０℃でギ酸アンモニウム２０.６gを滴下する。室温で１時間３０分、撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させる。残留物を酢酸エチル３００mlに取る。該溶液を水８００mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。５−アミノ−１−テトラヒドロピラン−２−イルインドール１４.２gを固体形態で得る。試料を、シリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製して（溶離液：３／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）得る（化合物２９）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１.３０−２.２０(ｍ,６Ｈ)、３.５９− ３. ９３(ｍ,２Ｈ)、４.７２(ｍ,２Ｈ)、５.４１(ｄｄ,Ｊ＝１.８,１２.０,１Ｈ)、６.１６(ｄ,Ｊ＝３.２,１Ｈ)、６.５２(ｄｄ,Ｊ＝２.０,８.６,１Ｈ)、６.６６( ｄ,Ｊ＝２.０,１Ｈ)、７.２０(ｄ,Ｊ＝８.６,１Ｈ)、７.２７(ｄ,Ｊ＝３.２,１Ｈ)。チオ尿素の製造製造例XII Ｎ−ナフタ−１−イル−Ｎ−プロピルチオ尿素（化合物３０）アルゴン下、０〜５℃に維持した３つ口フラスコ中、塩化ベンゾイル３.９gおよびチオシアン酸アンモニウム２.１gを無水アセトンに導入し、該反応混合物を１５分間撹拌し、次いで、アセトンに溶解したＮ−ナフタ−１−イル−Ｎ−プロピルアミン３.９gを滴下する。次いで、反応混合物を還流させながら１時間加熱し、蒸発乾固させ、残留物を濃塩酸に取り、還流させながら３時間加熱し、室温に戻す。有機生成物をジエチルエーテルで抽出し、次いで、連続して、３３％水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、有機相を蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルのカラム上で精製して（溶離液：７５／２５（ｖ／ｖ）ヘキサン／酢酸エチル混合物）、１７０−１７１℃で溶融する白色結晶３.２gを得る。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：０.８６(ｔ,Ｊ＝７.３,３Ｈ,−ＣＨ₂−ＣＨ₃)、１.６８(ｍ,２Ｈ,−ＣＨ₂−ＣＨ₃)、３.７２(ｍ,２Ｈ,−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃)、５. ５８(ｍ,２Ｈ,−ＮＨ₂)、７.３７(ｄ,Ｊ＝７.３,１Ｈ,Ｈ₂)、７.２３(ｍ,２Ｈ, Ｈ₃およびＨ₈)、７.７５−７.８０(ｍ,２Ｈ,Ｈ₆およびＨ₇)、７.８５−７.９５( ｍ,２Ｈ,Ｈ₄およびＨ₅)。製造例ＸIII Ｎ−プロピル−Ｎ−キノール−５−イルチオ尿素（化合物３１）滴下漏斗を装着した３つ口フラスコ中、アルゴン下、チオシアン酸アンモニウム１.５４gをアセトン５０mlに溶解させ、次いで、塩化ベンゾイル２.５mlを滴下し、白色沈殿物の形成を観察する。添加終了後、６０℃で（穏やかな還流）１５分間加熱を行い、次いで、反応混合物を室温に戻し、アセトン１０mlに溶解したＮ−プロピル−Ｎ−キノール−５−イルアミン（化合物１０）３.６gを滴下する。反応混合物を還流させながら３時間加熱し、次いで、連続して、蒸発乾固させ、水を添加し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を蒸発乾固させる。得られた化合物を、還流させながら一晩、アンモニアのエタノール中１５％溶液３０mlで処理することによって脱保護し、連続して、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルのカラム上で精製する（溶離液：６／４（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサン）。ｄ）ｍ４のチオ尿素の黄色粉末１.５gを単離する。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：０.９１(ｔ,Ｊ＝３Ｈ,−ＣＨ₃)、１.６４−１.７９(ｍ,２Ｈ ,−ＣＨ₂−ＣＨ₃)、４.１９−３.２４(ｍ,２Ｈ,＞Ｎ−ＣＨ₂−)、５.７３(ｓｌ, ２Ｈ,−ＮＨ₂)、７.４７(ｄｄ,Ｊ−４.２,Ｊ＝８.３,１Ｈ,Ｈ₄)、７.５５(ｄｄ, Ｊ＝２.３,Ｊ＝８.９,１Ｈ,Ｈ₇)、７.７１(ｄ,Ｊ＝２.３,１Ｈ,Ｈ₅)、８.１４− ８.２２(ｍ,２Ｈ,Ｈ₃,Ｈ₈)、８.９７(ｄｄ,Ｊ＝１.７,Ｊ＝４.２,Ｈ₂)。上記製造例ＸIIIに従って製造を行うことによって、Ｎ−プロピル−Ｎ−キノール−６−イルチオ尿素（化合物３２）を製造する。製造例ＸIV Ｎ−(１−ナフタ−１−イル−２−メトキシエチル)−Ｎ−プロピルチオ尿素（化合物３３）段階１：チオシアン酸アンモニウム１.６８gをアセトン６５mlに懸濁させる。該反応混合物を氷中で冷却させ、塩化ベンゾイル２.５mlのアセトン５ml中溶液を添加する。５℃で１５分間撹拌した後、Ｎ−(１−ナフタ−１−イル−２− メトキシエチル)−Ｎ−プロピルアミン５.１gのアセトン６０ml中溶液を滴下する。５〜２５℃で３時間撹拌した後、アセトンを蒸発乾固させ、残留物をジクロロメタンに取り、該溶液を水で洗浄する。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付すことによって精製して(溶離液：９／１（ｖ/ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル混合物)、Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−(１−ナフタ−１−イル−２−メトキシエチル)−Ｎ −プロピルアミン５.５０gを得る。段階２：上記で製造した化合物５.５０gをメタノール１００mlに溶解させ、次いで、ヒドラジン・水和物０.６０mlを添加する。該反応混合物を室温で２０時間撹拌する。メタノールを蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付すことによって精製して（溶離液：３／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）、黄色固体の形態でチオ尿素２.１９gを得る。製造例ＸＶＮ−[６−メトキシキノール−５−イル]チオ尿素（化合物３４）チオシアン酸アンモニウム１.７gをアセトン５０mlに溶解させ、次いで、塩化ベンゾイル２.５mlを添加し、反応混合物を還流させながら１５分間加熱する。アセトン２０mlに溶解したアミン（化合物１４）２.９gを添加し、該反応混合物を３０分間加熱還流させる。蒸発乾固させ、残留物を水に取り、次いで、酢酸エチルで抽出する。残留物を、還流させながら２時間、エタノール１０ml中３３％アンモニア５mlで処理することによって脱保護する。形成された沈殿物を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物を７５／２５（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサン混合物と一緒に粉砕して、白色粉末３.５gを得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：３.９３( ｓ,３Ｈ,−ＯＣＨ₃)、７.５０−７.５３(ｍ,１Ｈ,Ｈ₃)、７.７０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.５,１Ｈ,Ｈ₇)、８.００(ｄ,Ｊ＝９.５,１Ｈ,Ｈ₄)、８.０８(ｄ,１Ｈ,Ｈ₈)、８.７５(ｄ,Ｊ＝２.５,１Ｈ,Ｈ₂)。製造例ＸVI Ｎ−[６−メトキシイソキノール−５−イル]チオ尿素（化合物３５）通常の条件下、無水アセトン中、上記で得られたアミン（化合物２７）３.８g 、チオシアン酸アンモニウム１.８gおよび塩化ベンゾイル４.８mlを用いて、該チオ尿素を製造する。３３％アンモニア中、塩基性媒体中で脱保護し、シリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーに付すことによって精製した後（溶離液：酢酸エチル）、１８６℃で溶融する白色結晶３.２４gを得る。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：３.９６(ｓ,３Ｈ,−ＯＣＨ₃)、７.５５(ｍ,４Ｈ,ここで、(ｄ,Ｊ＝６. ６,１Ｈ,Ｈ₄)は、７.５０で認識され、(ｄ,Ｊ＝９.１,１Ｈ,Ｈ₇)は、７.６１で認識される,２Ｈ,−ＮＨ₂)、８.１２(ｄ,９.１,１Ｈ,Ｈ₈)、８.４２(ｄ,Ｊ＝５. ８,１Ｈ,Ｈ₃)、９.２０(ｍ,２Ｈ,ここで、(ｓ,１Ｈ,Ｈ₁)は、９.１９で認識される，１Ｈ,−ＮＨ)。製造例ＸVII Ｎ−[６−メチルイソキノール−５−イル]チオ尿素（化合物３６）チオシアン酸アンモニウム１.７gをアセトン３０mlに溶解させ、次いで、塩化ベンゾイル２.６mlを添加し、該反応混合物を還流させながら１５分間加熱する。アセトン２０mlに溶解させた６−メチル−５−イソキノリルアミン（化合物２８）２.７gを添加する。該反応混合物を３０分間加熱し、次いで、蒸発乾固させる。残留物を水に取り、残存する沈殿物を濾過する。得られた化合物を３０％アンモニア溶液１０mlおよびエタノール２０mlで還流しながら２時間脱保護する。蒸発乾固させ、残留物を７５／２５（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサン混合物中で粉砕して、白色粉末３.５gを得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：２.３８(ｓ,３Ｈ, −ＣＨ₃)、３.３６(ｓ,２Ｈ,−ＮＨ₂)、６.５８(ｓ,１Ｈ,−ＮＨ−)、７.４７− ７.６０(ｍ,２Ｈ,Ｈ７,Ｈ₄)、７.９８(ｍ,１Ｈ,Ｈ₈)、８.５０(ｍ,１Ｈ,Ｈ₃)、９.２６(ｓ,１Ｈ,Ｈ₁)。適切な出発物質を用い、上記製造例Ｉ〜ＸVIIに従って製造を行うことによって、本発明の式(Ｉ)で示される化合物を合成することができる中間体を製造する。実施例１４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−(Ｎ−ナフタ− １−イル−Ｎ−プロピルアミノ)チアゾール (Ｉ)：Ｒ₁＝Ｃl；Ｒ₂＝ＯＣＨ₃；Ｒ₃＝Ｈ；Ｒ₄＝ＣＨ₃；Ｒ5＝−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃；ｎ＝０；メタノール１５mlにＮ−ナフタ−１−イル−Ｎ−プロピルチオ尿素０.５gおよび２−ブロモ−１−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)プロパン−１−オン０ .５gを含有する溶液を還流させながら６時間加熱する。次いで、該反応混合物を蒸発乾固させ、次いで、連続して、残留物を水に取り、３３％水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、濾過し、真空濃縮する。次いで、残留物をシリカゲルのカラム上で精製して（溶離液：酢酸エチル）、黄色油状物０.５６g を得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：０.９７(ｔ,Ｊ＝７.７,３Ｈ,−ＣＨ₂-ＣＨ₃) 、１.７３(sex,２Ｈ,−ＣＨ₂−ＣＨ₃)、２.０４(ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃)、３.８２(ｓ ,３Ｈ,−ＯＣＨ₃)、３.９０(ｍ,２Ｈ,−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃)、６.８９(ｄｄ, Ｊ＝１.８,Ｊ＝８.０,１Ｈ,Ｈ_5arom)、７.０２(ｄ,Ｊ＝１.８,１Ｈ,Ｈ_3arom)、７.５０−７.７０(ｍ,４Ｈ,Ｈ₂,Ｈ₃,Ｈ₈およびＨ_6arom)、７.８５−８.１０(ｍ, Ｈ,Ｈ₆,Ｈ₇,Ｈ₄およびＨ₅)。実施例２４−(４−クロロ−２−メトキシフェニル)−５−メチル−２−(Ｎ−プロピル −Ｎ−キノール−５−イルアミノ)チアゾール・塩酸塩 (Ｉ)：Ｒ₁＝ＯＣＨ₃；Ｒ₂＝Ｃl；Ｒ₃＝Ｈ；Ｒ₄＝ＣＨ₃；Ｒ₅＝−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃；ｎ＝０；エタノール１５mlにＮ−プロピル−Ｎ−キノール−５−イルチオ尿素（化合物３１）０.４gおよび２−ブロモ−１−(４−クロロ−２−メトキシフェニル)プロパン−１−オン０.５gを含有する溶液を還流させながら６時間加熱する。該反応混合物を蒸発乾固させ、次いで、連続して、残留物を水に取り、３３％水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。残留物をシリカゲルのカラム上で精製して（溶離液：１／１（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサン混合物）、黄色油状物０.４６gを得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：０.９１(ｔ,Ｊ＝７.３,３Ｈ,− ＣＨ₃)、１.６１−１.７８(ｍ,２Ｈ,−ＣＨ₂−ＣＨ₃)、２.０２(ｓ,３Ｈ,複素環 −ＣＨ₃)、３.８３(ｓ,３Ｈ,−ＯＣＨ₃)、３.９７(ｔ,Ｊ＝７.５,２Ｈ,−ＣＨ₂ −Ｎ＜)、６.８８(ｄｄ,Ｊ＝２.５,Ｊ＝８.４,１Ｈ,Ｈ₅)、７.０(ｄ,Ｊ＝２.５, １Ｈ,Ｈ₃)、７.３６(ｄ,Ｊ＝８.５,１Ｈ,Ｈ₆)、７.４６(ｄｄ,Ｊ＝４.２,Ｊ＝８ .６,１Ｈ,Ｈ₃)、７.６３(ｄ,Ｊ＝７.２,１Ｈ,Ｈ₄)、７.８０(ｔ,Ｊ＝７.９,１Ｈ ,Ｈ₇)、８.１７(ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ,Ｈ₆)、８.３３(ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ,Ｈ₈)、８.９６−８.９９(ｍ,１Ｈ,Ｈ₂')。塩酸塩の形成：塩酸ガスのジエチルエーテル中飽和溶液を、上記で製造した化合物０.４６gのエタノール溶液に添加する。橙色の粉末を濾過により分離し、次いで、イソプロパノールから再結晶させて、１４２℃で溶融する所望の塩酸塩を得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：０.８５(ｔ,Ｊ＝７.２,３Ｈ,−ＣＨ₂−ＣＨ₃)、１.６２(sex, Ｊ＝７.２,２Ｈ,−ＣＨ₂−ＣＨ₃)、１.９９(ｓ,−ＣＨ₃)、３.７８(ｓ,３Ｈ,− ＯＣＨ₃)、３.９２(ｔ,Ｊ＝７.２,２Ｈ,−Ｎ−ＣＨ₂−ＣＨ₂)、６.９５(ｄｄ,Ｊ＝８.４,Ｊ＝２.２,１Ｈ,Ｈ_5ph)、７.０８(ｄ,Ｊ＝２.２,１Ｈ,Ｈ_3ph)、７.３０ (ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ,Ｈ_6ph)、７.８０−８.００(ｍ,２Ｈ,Ｈ₃'およびＨ₄')、８. ０９(ｔ,Ｊ＝７.８,１Ｈ,Ｈ₇')、８.３６(ｄ,Ｊ＝８.１,１Ｈ,Ｈ₆)、８.７０(ｄ ,Ｊ＝８.４,１Ｈ,Ｈ₈')、９.２０(ｄ,Ｊ＝４.４,１Ｈ,Ｈ₂)。実施例３４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(１−(メトキシメチル)−１−(ナフタ−２−イル)メチル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール (Ｉ)：Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｃl；Ｒ₃＝Ｈ；Ｒ₄＝ＣＨ₃；Ｒ₅＝−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃；ｎ＝１；Ｒ₆＝−ＣＨ₂ＯＣＨ₃；２−ブロモ−１−(２,４−ジクロロフェニル)プロパン−１−オン０.９３g、Ｎ−(１−ナフタ−２−イル−２−メトキシエチル)−Ｎ−プロピル−チオ尿素１ gおよびトリエチルアミン０.４７mlをエタノール２０mlに溶解させ、該反応混合物を７０℃で３時間加熱する。エタノールを蒸発により除去し、次いで、連続して、水を添加し、塩化メチレンで抽出し、有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残留物を、溶離液として９／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルのカラム上で精製して、所望の生成物０.９gを得、その塩酸塩を製造する；融点＝５０℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０.７３(ｍ,３Ｈ)、１.１２−１.５９(ｍ,２Ｈ)、２.０９(ｓ,３Ｈ)、３.３５(ｓ,３Ｈ)、３.３１−３.４６(ｍ,２Ｈ)、３.９７−４.２３(ｍ,２Ｈ)、５.４８−５.６０(ｍ,１Ｈ)、７.４８−７.９５(ｍ,１０Ｈ)。実施例４４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(６−メトキシイソキノール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・シュウ酸塩 (Ｉ)：Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｃl；Ｒ₃＝Ｈ；Ｒ₄＝ＣＨ₃；Ｒ₅＝−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃；ｎ＝０；段階１：Ｎ−[６−メチルイソキノール−５−イル]チオ尿素（化合物３５）０.５gおよび２−ブロモ−１−(２,４−ジクロロフェニル)プロパン−１−オン０.６gを含有するメタノール溶液を還流させながら加熱する。該混合物を蒸発乾固させ、残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液に取り、次いで、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、１８７−１８８ ℃で溶融する薄黄色結晶０.３gを得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：１.９９(ｓ, ３Ｈ,−ＣＨ₃)、４.０２(ｓ,３Ｈ,−ＯＣＨ₃)、６.５２(ｄｄ,Ｊ＝８.４,Ｊ＝１ .８,１Ｈ,Ｈ_b)、６.８７(ｄ,Ｊ＝１.８,１Ｈ,Ｈ_a)、７.０３(ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ ,Ｈ_c)、７.３９(ｄ,Ｊ＝９.１,１Ｈ,Ｈ₇')、７.７１(ｄ,Ｊ＝５.８,１Ｈ,Ｈ₄') 、７.９４(ｄ,Ｊ＝９.１,１Ｈ,Ｈ₈')、８.４０(ｄ,Ｊ＝６.２,１Ｈ,Ｈ₃')、９. １５(ｓ,１Ｈ,Ｈ₁')。段階２：段階１に従って上記で製造したアミン０.３gの無水ジメチルホルムアミド５０ml中溶液に５５％ＮaＨ０.０５gを添加し、反応混合物をアルゴン下で１５分間撹拌した後、１−ブロモプロパン０.３mlを添加する。次いで、該混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで、１当量のＮaＨおよび１当量のブロモプロパンを添加し、該反応混合物を室温で１２時間撹拌する。蒸発乾固させ、残留物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液に取り、ジクロロメタンで抽出する。有機相を蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルのカラム上で精製して（溶離液：９／１（ｖ／ｖ）酢酸エチル／メタノール混合物）、粘性油状物０.３gを得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：０.８６(ｔ,Ｊ＝７.３,３Ｈ,−ＣＨ₂−ＣＨ₃)、１.６１(sex,Ｊ＝７.３,２Ｈ,−ＣＨ₂−ＣＨ₃)、１.９９(ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃)、３.８０(ｍ,２Ｈ, −Ｎ−ＣＨ₂)、４.０２(ｓ,３Ｈ,−ＯＣＨ₃)、７.２５(ｄｄ,Ｊ＝８.４,Ｊ＝２. １,１Ｈ,Ｈ_b)、７.４０(ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ,Ｈ_c)、７.４３(ｄ,Ｊ＝２.１,１Ｈ, Ｈ_a)、７.４４(ｄ,Ｊ＝９.１,１Ｈ,Ｈ₇)、７.６８(ｄ,Ｊ＝５.８,１Ｈ,Ｈ₄)、８ .０３(ｄ,Ｊ＝９.１,１Ｈ,Ｈ₈)、８.４６(ｄ,Ｊ＝５.８,１Ｈ,Ｈ₃)。シュウ酸塩の形成最少量のイソプロパノールに溶解したシュウ酸０.０６gを、段階２に従って上記で製造したアミノチアゾール０.３gのエーテル溶液に添加する。得られた沈殿物をイソプロパノールから再結晶して、１６２−１６３℃で溶融する薄黄色結晶を得る。¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ):０.８２(ｔ,Ｊ＝７.３,３Ｈ,−ＣＨ₂−ＣＨ₃)、１.５７(sex,Ｊ＝７.３,２Ｈ,−ＣＨ₂−ＣＨ₃)、１.９６(ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃)、３ .７５(ｍ,２Ｈ,−Ｎ−ＣＨ₂)、４.００(ｓ,３Ｈ,−ＯＣＨ₃)、７.４６(ｍ,２Ｈ, Ｈ_bおよびＨ_c)、７.５７(ｄ,Ｊ＝６.２,１Ｈ,Ｈ₄)、７.６６(ｄ,Ｊ＝１.１,１Ｈ ,Ｈ_a)、７.７８(ｄ,Ｊ＝８.７,１Ｈ,Ｈ₇)、８.３０(ｄ,Ｊ＝９.１,１Ｈ,Ｈ_ε)、８.４５(ｄ,Ｊ＝５.５,１Ｈ,Ｈ₃)、９.３１(ｓ,１Ｈ,Ｈ₁)。実施例５４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(６−メチルイソキノール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・シュウ酸塩 (Ｉ)：Ｒ₁＝Ｃl；Ｒ₂＝ＯＣＨ₃；Ｒ₃＝Ｈ；Ｒ₄＝ＣＨ₃；Ｒ₅＝−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃；ｍ＝０；段階１：Ｎ−[６−メチルイソキノール−５−イル]チオ尿素（化合物３６）１.５gをメタノール４０mlに溶解させ、次いで、２−ブロモ−１−(２−クロロ −４−メトキシフェニル)プロパン−１−オン２.１gを添加し、該反応混合物を還流させながら１２時間加熱する。蒸発乾固させ、残留物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液に取り、次いで、連続して、残留物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮する。残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製し（溶離液は、７５／２５（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサン混合物で行う）、純粋なフラクションを濃縮した後、４−( ２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(６−メチルイソキノール−５−イル)アミノ]チアゾールの黄色粉末１.３gを得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：１.９５(ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃)、２.５２(ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃)、３.５７( ｓ,３Ｈ,−ＯＣＨ₃)、５.９６(ｄｄ,Ｊ＝８.４,Ｊ＝１.８,１Ｈ,Ｈ₄)、６.２３( ｄ,Ｊ＝１.８,１Ｈ,Ｈ₂)、６.８６(ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ,Ｈ₅)、７.４５(ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ,Ｈ₇)、７.７９(ｍ，２Ｈ,Ｈ₄,Ｈ₈)、８.４４(ｄ,Ｊ＝５.８,１Ｈ,Ｈ₃ )、９.１６(ｓ,１Ｈ,Ｈ₁)。段階２：５５％ＮaＨ０.２gの無水ジメチルホルムアミド２０ml中溶液に段階１に従って上記で製造したアミン１.３gを添加し、該反応混合物をアルゴン下で１５分間撹拌した後、１−ブロモプロパン０.６mlを添加する。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＮＨ₄Ｃl飽和溶液１００mlを添加し、連続して、酢酸エチルで抽出し、この相をＮaＣl飽和溶液で洗浄し、蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルのカラム上で精製して（溶離液：２５／７５（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサン混合物）、純粋なフラクションを濃縮した後、黄色油状物０.８gを得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：０.８８(ｔ,Ｊ＝７.３,３Ｈ,−ＣＨ₂−ＣＨ₃) 、１.６６−１.７８(ｍ,２Ｈ,−ＣＨ₂,−ＣＨ₃)、２.０３(ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃)、２.５２(ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃)、３.８７−３.９０(ｍ,２Ｈ,−Ｎ−ＣＨ₂−)、４.８６(ｓ,３Ｈ,−ＯＣＨ₃)、６.８６(ｄｄ,Ｊ＝８.４,Ｊ＝２.５,１Ｈ,Ｈ₅)、７.００(ｄ,＝２.５,１Ｈ,Ｈ₃)、７.３９(ｄ,Ｊ＝８.８,１Ｈ,Ｈ₆)、７.５７(ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ,Ｈ₇)、７.７０(ｄ,Ｊ＝５.８,１Ｈ,Ｈ₄)、７.９４(ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ, Ｈ₈)、８.５４(ｄ,Ｊ＝５.８,１Ｈ,Ｈ₃)、９.２７(ｓ,１Ｈ,Ｈ₁)。シュウ酸塩の形成最少量のイソプロパノールに溶解したシュウ酸０.１６gを、段階２に従って上記で製造したアミノチアゾール０.８gの最少量のエーテルおよび石油エーテル中溶液に添加して、所望の生成物の黄色結晶を得る。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０ .８２(ｔ,Ｊ＝７.３,３Ｈ,−ＣＨ₂−ＣＨ₃)、１.６４(ｍ,２Ｈ,−ＣＨ₂−ＣＨ₃) 、１.９６(ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃)、２.４４(ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃)、３.７６−３.７９( ｍ,２Ｈ,−Ｎ−ＣＨ₂)、３.７９(ｓ,３Ｈ,−ＯＣＨ₃)、６.９４(ｄｄ,Ｊ＝２.５ ,Ｊ＝８.４,１Ｈ,Ｈ₅)、７.０８(ｄ,Ｊ＝２.５,１Ｈ,Ｈ₃)、７.３３(ｄ,Ｊ＝８. ８,１Ｈ,Ｈ₆)、７.６２(ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ,Ｈ₇)、７.７２(ｄ,Ｊ=５.８,１Ｈ, Ｈ₄)、８.１５(ｄ,Ｊ＝９.１,１Ｈ,Ｈ₈)、８.５３(ｄ,Ｊ＝５.５,１Ｈ,Ｈ３)、９.３８(ｓ,１Ｈ,Ｈ₁)。実施例６４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(１−(シクロプロピル)−１−(キノール−４−イル)メチル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・シュウ酸塩 (Ｉ)：Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｃl；Ｒ₃＝Ｈ；Ｒ₄＝ＣＨ₃；Ｒ₅＝−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃；ｎ＝１；段階１：ディーン・スターク装置を装着した丸底フラスコ中、４−キノリンカルボキシアルデヒド３.０gおよび２−アミノ−４−(２,４−ジクロロフェニル )−５−メチルチアゾール５.０gをベンゼン５０mlに溶解させる。該反応混合物を還流させながら２４時間維持する。蒸発乾固させ、残留物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液に取り、ジクロロメタンで抽出する。蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製する（溶離液：酢酸エチル＋２％トリエチルアミン）。純粋なフラクションを濃縮して、１４０− １４１℃で溶融する４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−( キノール−４−イルメチル)イミノ]チアゾールの鮮明な黄色結晶８.２gを得る。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：２.２７(ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃)、７.２３(ｄｄ,Ｊ＝７.６, Ｊ＝１.８,１Ｈ,Ｈ_b)、７.２９(ｄ,Ｊ＝７.６,１Ｈ,Ｈ_c)、７.４３(ｄ,Ｊ＝１. ８,１Ｈ,Ｈ_a)、７.５３(ｔｄ,Ｊ＝８.４,Ｊ＝１.４,１Ｈ,Ｈ₅)、７.６５(ｔｄ, Ｊ＝８.４,Ｊ＝１.４,１Ｈ,Ｈ₄)、７.８４(ｄ,Ｊ＝４.４,１Ｈ,Ｈ₂)、８.０７( ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ,Ｈ₃)、８.７５(ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ,Ｈ₆)、８.９２(ｄ,Ｊ＝４.４,１Ｈ,Ｈ₁)、９.５１(ｓ,１Ｈ,−Ｎ＝ＣＨ−)。段階２：アルゴン下に維持した３つ口フラスコ中、無水テトラヒドロフラン中で希釈した段階１に従って上記で製造したイミン８.５gを、マグネシウム１. ０gおよび臭化シクロプロピル４.８gから得られた有機マグネシウム化合物を含有する溶液にゆっくりと添加する。塩化アンモニウム飽和溶液の添加により過剰のマグネシウム化合物を分解し、ジエチルエーテルで抽出する。蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製して（溶離液：酢酸エチル）、純粋なフラクションを濃縮した後、４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(１−(シクロプロピル)−１−(キノール−４−イル)メチル)アミノ]チアゾールの非常に粘性の黄色油状物５.１gを得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：０.４０−０.６５(ｍ,４Ｈ,−ＣＨ₂−ＣＨ₃)、１ .１５−１.３５(ｍ,１Ｈ,−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ₂)、２.０３(ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃)、４.３９(ｄｄ,Ｊ＝８.１,Ｊ＝３.９,１Ｈ,−ＮＨ−ＣＨ−)、６.３１(ｄ,Ｊ＝４ .０,１Ｈ,−ＮＨ−ＣＨ−)、７.２３(ｄｄ,Ｊ＝７.６,Ｊ＝１.８,１Ｈ,Ｈ_b)、７ .２９(ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ,Ｈ_c)、７.４３(ｄ,Ｊ＝１.８,１Ｈ,Ｈ_a)、７.５３(Ｊ＝８.４,Ｊ＝１.４,１Ｈ,Ｈ₅)、７.６５(ｔｄ,Ｊ＝８.４,Ｊ＝１.４,１Ｈ,Ｈ₄)、７.８４(ｄ,Ｊ＝４.４,１Ｈ,Ｈ₂)、８.０７(ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ,Ｈ₃)、８.７５( ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ,Ｈ₆)、８.９２(ｄ,Ｊ＝４.４,１Ｈ,Ｈ₁)。段階３：段階２に従って製造したアミン５.４６gの無水ジメチルホルムアミド５０ml中溶液に５５％ＮaＨ０.６gを添加し、該反応混合物を、アルゴン下で１５分間撹拌した後、１−ブロモプロパン１.８gを添加する。該反応混合物を８０℃で２時間加熱し、１当量のＮaＨおよび１当量のブロモプロパンを添加し、該反応混合物を室温で１２時間撹拌する。蒸発乾固させ、残留物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液に取り、ジクロロメタンで抽出する。蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製して（溶離液：酢酸エチル）、所望の生成物の無色油状物０.７９gを得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：０.３５−０.７５(ｍ,７Ｈ,ここで、(ｔ,Ｊ＝７.６,３Ｈ,−ＣＨ₂−ＣＨ₃)は、０.７１で認識される,−ＣＨ₂−ＣＨ₂)、１.１５−１.３５(ｍ,１Ｈ,ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂)、１.６８(sex,Ｊ＝７.６,２Ｈ,−ＣＨ₂−ＣＨ₃)、２.１０( ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃)、３.１４(ｍ,Ｊ＝７.６,２Ｈ,−Ｎ−ＣＨ₂)、５.５８(ｄ,Ｊ＝９.９,１Ｈ,−Ｎ−ＣＨ−)、７.２０(ｄｄ,Ｊ＝８.４,Ｊ＝１.４,１Ｈ,Ｈ₅)、７.４０(ｄ,Ｊ＝１.８,１Ｈ,Ｈ_a)、７.５５(ｔｄ,Ｊ＝８.４,Ｊ＝１.４,１Ｈ,Ｈ )、７.６５(ｄ,Ｊ＝４.４,１Ｈ,Ｈ)、８.０１(ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ,Ｈ)、８.１５ (ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ,Ｈ₆)、８.８４(ｄ,Ｊ＝４.４,１Ｈ,Ｈ₁)。シュウ酸塩の製造最少量のイソプロパノール中で希釈したシュウ酸０.１gを、段階３に従って上記で製造したアミノチアゾール０.８gを含有しているジエチルエーテル溶液に添加し、次いで、得られた沈殿物をイソプロパノールから再結晶して、１６４−１６５℃で溶融する黄色結晶を得る。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：０.３５−０.７５(ｍ,７Ｈ,ここで、(ｔ,Ｊ＝７.６,３Ｈ,−ＣＨ₃−ＣＨ₃)は、０.７１で認識される,−ＣＨ₂−ＣＨ₂)、１.１５−１.３５(ｍ,１Ｈ,ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ₂)、１.６８(sex,Ｊ＝７.６,２Ｈ,−ＣＨ₂−ＣＨ₃)、２.１０(ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃)、３.１４ (ｍ,Ｊ＝７.６,２Ｈ,−Ｎ−ＣＨ₂)、５.４６(ｄ,Ｊ＝１０.２,１Ｈ, −Ｎ−ＣＨ−)、７.３０−７.５０(ｍ,３Ｈ,Ｈ_a,Ｈ_bおよびＨ_c)、７.６５−７. ８０(ｍ,２Ｈ,Ｈ₅およびＨ₄)、７.９２(ｄ,Ｊ＝３.６,１Ｈ,Ｈ₂)、８.０２(ｄ, Ｊ＝７.７,１Ｈ,Ｈ₃)、８.２１(ｄ,Ｊ＝８.４,１Ｈ,Ｈ₆)、８.９５(ｄ,Ｊ＝３. ６,１Ｈ,Ｈ₁)。実施例７４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(インドール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール (Ｉ)：Ｒ₁＝Ｃ₁；Ｒ₂＝ＯＣＨ₃：Ｒ₃＝Ｈ；Ｒ₄＝ＣＨ₃；Ｒ₅＝−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃；ｎ＝０；段階１：４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ −(１−(テトラヒドロピラン−２−イル)インドール−５−イル)アミノ]チアゾール１０.９gをジメチルホルムアミド１１０mlに溶解させる。０℃で、油中６０％水素化ナトリウム１.０６g、次いで、臭化プロピル３.２mlを添加する。室温で１６時間撹拌した後、該反応混合物を水５００mlに注ぎ、酢酸エチル２５０ml で３回抽出する。有機相を水２００mlで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付すことによって精製する（溶離液：３／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）。所望の生成物１０.１７gを得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：０.９０(ｍ,３Ｈ)、１.５７−１.７５(ｍ,６Ｈ)、２.０２(ｓ,３Ｈ)、１.９５−２.２５(ｍ,２Ｈ)、３.７０−４.１７(ｍ,７Ｈ)、５.５０(ｄｄ,Ｊ＝２.６,１０.０, １Ｈ)、６.５４−７.６１(ｍ,８Ｈ)。段階２：３５％塩酸溶液８mlを４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)− ５−メチル−２−[Ｎ−(１−(テトラヒドロピラン−２−イル)インドール−５− イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール６.６gのメタノール５０ml中溶液に添加する。該反応混合物を２４時間撹拌し、次いで、水で希釈し、３０％水酸化ナトリウム溶液で中和する。該混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製する（溶離液：シクロヘキサン中１０〜５０％酢酸の段階的勾配液）。保護生成物３.５gを単離し、所望の生成物０.８５gを白色固体の形態で単離する；融点＝１５４℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０.８３(ｍ,３Ｈ)、１.４２−１.６５(ｍ,２Ｈ)、１.９６( ｓ,３Ｈ)、３.７４(ｓ,３Ｈ)、３.５９−３.８９(ｍ,２Ｈ)、６.３５(ｄ,Ｊ＝３ .２,１Ｈ)、６.９４(ｄｄ,Ｊ＝２.６,８.６,１Ｈ)、７.０２−７.０８(ｍ,２Ｈ) 、７.３１(ｄ,Ｊ＝８.５,１Ｈ)、７.３８−７.４２(ｍ,１Ｈ)、７.４３(ｄ,Ｊ＝８.６,１Ｈ)、７.５５(ｄ,Ｊ＝２.０,１Ｈ)。実施例８４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(１−メチルインドール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール (Ｉ)：Ｒ₁＝Ｃl；Ｒ₂＝ＯＣＨ₃；Ｒ₃＝Ｈ；Ｒ₄＝ＣＨ₃；Ｒ₅＝−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃；ｎ＝０；上記で得た４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ −(インドール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール（実施例７）０.３９gのジメチルホルムアミド５ml中溶液に油中５５％水素化ナトリウム０.０４５ g、次いで、ヨウ化メチル０.１２mlを添加する。室温で５時間撹拌した後、該反応混合物を氷冷水に注ぐ。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で多数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製する（溶離液：９／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）。所望の生成物を白色固体の形態で単離する；融点＝１４６℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：０.９２(ｍ,３Ｈ)、１. ５８−１.７３(ｍ,２Ｈ)、２.０１(ｓ,３Ｈ)、３.８１−４.０(ｍ,８Ｈ)、６.５１(ｄ,Ｊ＝２.８,１Ｈ)、６.８５(ｄｄ,Ｊ＝２.２,８.４,１Ｈ)、６.９９(ｄ,Ｊ＝２.０,１Ｈ)、７.０９−７.２０(ｍ,２Ｈ)、７.３５−７.４０(ｍ,２Ｈ)、７. ６２(ｓ,１Ｈ)。実施例９４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(１−メトキシカルボニルメチルインドール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール (Ｉ)：Ｒ₁＝Ｃl；Ｒ₂＝ＯＣＨ₃；Ｒ₃＝Ｈ；Ｒ₄＝ＣＨ₃；Ｒ₅＝−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃；ｎ＝０；０℃で、上記で得た４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル− ２−[Ｎ−(インドール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール（実施例７）０.８gのジメルホルムアミド２０ml中溶液に油中５５％水素化ナトリウム０. ０９３g、次いで、ブロモ酢酸メチル０.９５mlを添加する。室温で１２時間撹拌した後、該反応混合物を氷水に注ぐ。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で多数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製する（溶離液：９／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）。所望の生成物を白色固体の形態で単離する（Ｙ＝９５％）；融点＝８０℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０.８４(ｔ,３Ｈ)、１.５１−１.６２(ｍ,２Ｈ)、１.９４(ｓ,３Ｈ)、３.６８( ｓ,３Ｈ)、３.７９(ｓ,３Ｈ)、３.７５−３.８２(ｍ,２Ｈ)、５.１７(ｓ,２Ｈ) 、６.５０(ｄ,１Ｈ)、６.９１−７.５８(ｍ,７Ｈ)。実施例１０４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(１−(１ −(メトキシカルボニル)エチル)インドール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ] チアゾール・塩酸塩 (Ｉ)：Ｒ₁＝Ｃl；Ｒ₂＝ＯＣＨ₃；Ｒ₃＝Ｈ；Ｒ₄＝ＣＨ₃；Ｒ₅＝−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃；ｎ＝０；段階１：アルゴン下、０℃で、上記で得られた４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(インドール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール（実施例７）１.２gのメタノール２０ml中溶液に油中水素化ナトリウム０.１４g、次いで、２−ブロモプロピオン酸メチル１.６mlを添加する。２４時間撹拌した後、該反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。乾燥させ、真空中で蒸発乾固させた後、残留物をメタノール２０mlに取る。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.１mlを添加した後、該混合物を２４時間撹拌し、次いで、エタノールを蒸発させ、残留物をＨ₂Ｏに取り、２ＮＨＣl溶液を添加してpＨ＝６にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を多数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。固体残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製する（溶離液：９８／２（ｖ／ｖ）ＣＨ₂Ｃl₂／ＣＨ₃ＯＨ混合物）。対応する酸０.８０gを得る。段階２：上記で得た生成物０.８gのジメルホルムアミド１５ml中溶液にＣs₂ ＣＯ₃ ０.２９４g、次いで、ヨウ化メチル０.３１mlを添加する。３時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウムで飽和させた水で多数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下、蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製する（５／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）。所望の生成物を無色油状物の形態で単離する（０.６６g）。ＨＣlのイソプロパノール中０.１Ｎ溶液の添加によって、塩酸塩・一水和物を白色固体の形態で得る；融点＝８０℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：０.９２(ｔ,３Ｈ)、１.６２−１.７４(ｍ,２Ｈ)、１. ８３(ｄ,３Ｈ)、２.０２(ｓ,３Ｈ)、３.７４(ｓ,３Ｈ)、３.８１(ｓ,３Ｈ)、３. ８８−３.９８(ｍ,２Ｈ)、５.１３−５.２０(ｍ,１Ｈ)、６.５９(ｄ,１Ｈ)、６. ８２−７.６２(ｍ,７Ｈ)。実施例１１４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(１−カルボキシメチルインドール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール (Ｉ)：Ｒ₁＝Ｃl；Ｒ₂＝ＯＣＨ₃；Ｒ₃＝Ｈ；Ｒ₄＝ＣＨ₃；Ｒ₅＝−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃；ｎ＝０；上記で得た生成物０.５２gのエタノール１０ml中溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１.１mlを添加する。室温で１８時間撹拌した後、エタノールを蒸発させ、残留物を水に取り、２ＮＨＣl溶液の添加によってpＨ＝６にし、次いで、ジクロロメタンで抽出する。有機相をＮaＣlで飽和させた溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。固体残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製する（溶離液：９２／８（ｖ／ｖ）ＣＨ₂Ｃl₂ ／ＣＨ₃ＯＨ混合物）。所望の生成物を白色固体の形態で単離する（半水和物）；融点＝１２０℃。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０.８８(ｔ,３Ｈ)、１.５１−１. ６２(ｍ,２Ｈ)、１.９３(ｓ,３Ｈ)、３.７８(ｓ,３Ｈ)、３.７４−３.８２(ｍ, ２Ｈ)、４.４８(ｓ,２Ｈ)、６.３８(ｄ,１Ｈ)、６.９１−７.５１(ｍ,７Ｈ)。実施例１２４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(１−モルホリノカルボニルメチルインドール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・塩酸塩 (Ｉ)：Ｒ₁＝Ｃl；Ｒ₂＝ＯＣＨ₃；Ｒ₃＝Ｈ；Ｒ₄＝ＣＨ₃；Ｒ₅＝−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃；ｎ＝０；アルゴン下、−１０℃で、上記で得た生成物（実施例１１）１.１gのジメチルホルムアミド２０ml中溶液にトリエチルアミン０.３６ml、次いで、クロロギ酸イソブチル０.３４mlを添加する。−１０℃で１０分間撹拌した後、新しく蒸留したモルホリン０.７４mlを添加する。−１０℃で２時間後、反応混合物を室温に戻し、有機相を水で多数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製する（溶離液：９８／２（ｖ／ｖ）ＣＨ₂Ｃl₂／ＣＨ₃ＯＨ混合物）。ＨＣlのイソプロパノール中０.１Ｎ溶液を用いることによって、水和物形態（二水和物）で得た塩酸塩を製造する；融点＝１３４℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：０.９３(ｔ ,３Ｈ)、１.５９−１.７７(ｍ,２Ｈ)、１.９９(ｓ,３Ｈ)、２.８５−２.９３(ｍ ,４Ｈ)、３.４３−３.４７(ｍ,４Ｈ)、３.８０(ｓ,３Ｈ)、３.８８−４.１５(ｍ ,２Ｈ)、４.９３(ｓ,２Ｈ)、６.５９(ｄ,１Ｈ)、６.８１−７.６０(ｍ,７Ｈ)。実施例１３４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(１−(メチルカルボニルメチル)インドール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・塩酸塩 (Ｉ)：Ｒ₁＝Ｃl；Ｒ₂＝ＯＣＨ₃；Ｒ₃＝Ｈ；Ｒ₄＝ＣＨ₃；Ｒ₅＝−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃；ｎ＝０；段階１：アルゴン下、０℃で、上記で得た４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(インドール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール（実施例７）１.１gのジメルホルムアミド１０ml中溶液に油中５５％水素化ナトリウム０.３５g、次いで、ブロモアセトニトリル１mlを添加する。室温て１８時間撹拌した後、反応混合物を氷冷水に注ぐ。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で多数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固する。残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製する（溶離液：９／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）。段階２：０℃で、前段階で得た生成物０.６６gの無水ジエチルエーテル１０ ml中溶液に臭化メチルマグネシウムの１.４Ｍ溶液１.３mlを添加する。室温で５時間後、該反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液を添加することによって加水分解する。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で多数回洗浄し、乾燥させ、次いで、蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製する（溶離液：９８／２（ｖ／ｖ）ＣＨ₂Ｃl₂／ＣＨ₃ＯＨ混合物）。所望の生成物を油状物の形態で単離する。ＨＣlのイソプロパノール中０.１Ｍ溶液を添加することによって、塩酸塩を一水和物の白色固体で得る。融点＝１８９℃。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：０.９０(ｔ,３Ｈ)、１.４１( ｓ,３Ｈ)、１.５７−１.６８(ｍ,２Ｈ)、２.０１(ｓ,３Ｈ)、２.１０(ｓ,２Ｈ) 、３.８１(ｓ,３Ｈ)、３.８５−３.９２(ｍ,２Ｈ)、６.６０−７.６３(ｍ,８Ｈ) 。実施例１４および１５４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(１−プロピルインダゾール−６−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール（実施例１４）４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−プロピルインダゾール−６−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール（実施例１５） (Ｉ)：Ｒ₁＝Ｃl；Ｒ₂＝ＯＣＨ₃；Ｒ₃＝Ｈ；Ｒ₄＝ＣＨ₃；Ｒ₅＝−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃；ｎ＝０：または０℃で、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ− インダゾール−６−イルアミノ]チアゾール０.９４gのジメルホルムアミド２０m l中溶液に油中５５％水素化ナトリウム０.２４gの懸濁液を添加し、次いで、１０分間撹拌した後、臭化プロピル０.５５mlを添加する。室温で１時間３０分間撹拌した後、該反応混合物を氷冷水１００mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水１００mlで４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製する（溶離液：４／１（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）。４− (２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(１−プロピルインダゾール−６−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール０.３４gを油状物の形態で得、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２ −プロピルインダゾール−６−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール０.２８g を油状物の形態で得る。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）実施例１４：０.８８−１.０８(ｍ,６Ｈ)、１.６２− １.８１(ｍ,２Ｈ)、１.９５−２.１４(ｍ,５Ｈ)、３.８１(ｓ,３Ｈ)、３.９０− ３.９８(ｍ,２Ｈ)、４.３６(ｔ,Ｊ＝７.０,２Ｈ)、６.８４(ｄｄ,Ｊ＝２.６,８. ４,１Ｈ)、６.９７(ｄ,Ｊ＝２.４,１Ｈ)、７.１０(ｄｄ,Ｊ＝１.７,８.９,１Ｈ) 、７.３３(ｄ,Ｊ＝８.６,１Ｈ)、７.６９−７.８８(ｍ,２Ｈ)、７.９０(ｓ,１Ｈ )。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃）実施例１５：０.８９−０.９８(ｍ,６Ｈ)、１.６３− １.８２(ｍ,２Ｈ)、１.８３−２.０５(ｍ,Ｊ＝７.０,２Ｈ)、２.０８(ｓ,３Ｈ) 、３.８２(ｓ,３Ｈ)、３.９３−４.００(ｍ,２Ｈ)、４.３２(ｔ,Ｊ＝７.０,２Ｈ )、６.８５(ｄｄ,Ｊ＝２.６,８.４,１Ｈ)、６.９８(ｄ,Ｊ＝２.６,１Ｈ)、７.１４ (ｄｄ,Ｊ＝１.８,８.６,１Ｈ)、７.３４(ｄ,Ｊ=８.６,１Ｈ)、７.４８(ｍ,１Ｈ) 、７.７５(ｄ,Ｊ＝８.６,１Ｈ)、７.９８(ｓ,１Ｈ)。

【手続補正書】【提出日】１９９７年４月２１日【補正内容】補正した請求の範囲１．式：［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同一または異なっており、各々独立して、ハロゲン原子；( Ｃ₁−Ｃ₅)ヒドロキシアルキル基；(Ｃ₁−Ｃ₅)アルキル；(Ｃ₇−Ｃ₁₀)アラルキル；(Ｃ₁−Ｃ₅)アルコキシ；トリフルオロメチル；ニトロ；ニトリル；−ＳＲ基( ここで、Ｒは、水素、(Ｃ₁−Ｃ₅)アルキル基または(Ｃ₇−Ｃ₁₀)アラルキル基を表す)；−Ｓ−ＣＯ−Ｒ基（ここで、Ｒは、(Ｃ₁−Ｃ₅)アルキル基またはアラルキル基(ここで、アリール部分は、(Ｃ₆−Ｃ₈)であり、アルキル部分は、(Ｃ₁− Ｃ₄)である)；−ＣＯＯＲ'基(ここで、Ｒ'は、水素または(Ｃ₁−Ｃ₅)アルキルを表す)；−ＣＯＮＲ'Ｒ"基(ここで、Ｒ'およびＲ"は、Ｒ'について前記した定義と同じである)；−ＮＲ'Ｒ"基(ここで、Ｒ'およびＲ"は、Ｒ'について前記した定義と同じである)；−ＣＯＮＲ_aＲ_bまたは−ＮＲ_aＲ_b基(ここで、Ｒ_aおよびＲ_b は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員〜７貢の複素環を形成する)；または−ＮＨＣＯ−ＮＲ'Ｒ"基（ここで、Ｒ'およびＲ"は、Ｒ'について前記した定義と同じである）を表し；Ｒ₃は、水素を表すか、または、Ｒ₁およびＲ₂について前記した定義と同じであり；Ｒ4は、水素原子；(Ｃ₁−Ｃ₅)アルキル；ハロゲン；ヒドロキシメチル基；またはホルミル基を表し；Ｒ₅は、(Ｃ₁−Ｃ₅)アルキル；(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキル基；シクロアルキルアルキル基(ここで、シクロアルキル部分は、(Ｃ₃−Ｃ₇)であり、アルキル部分は、(Ｃ₁−Ｃ₅)である)；または炭素原子５〜６個を含有するアルケニルを表し；ｎは、０または１を表し；Ｒ₆は、(Ｃ₁−Ｃ₅)アルキル；アルコキシアルキル(ここで、アルキル部分は、 (Ｃ₁−Ｃ₅)である)；(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキル；シクロアルキルアルキル基(ここで、シクロアルキル部分は、(Ｃ₃−Ｃ₇)であり、アルキル部分は、(Ｃ₁−Ｃ₅) である)；シクロアルキルオキシアルキル基(ここで、シクロアルキルは、(Ｃ₃− Ｃ₇)であり、アルキル部分は、(Ｃ₁−Ｃ₄)である)；ヒドロキシアルキルオキシアルキル基(ここで、アルキルは、(Ｃ₂−Ｃ₁₀)である)；またはアルコキシアルキルオキシアルキル基（ここで、アルキルは、(Ｃ₃−Ｃ₁₂)である）を表し；Ｚは、所望により置換されていてもよい二環式または三環式芳香族またはヘテロ芳香族基を表す］で示される化合物；それらの立体異性体および／またはそれらの付加塩。２．Ｚがキノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、インドリルまたはインダゾリルから選択されるナフチル基またはヘテロ芳香族基を表し、該基が所望により置換されていてもよく、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、ｎおよびＲ₆が (Ｉ)についての定義と同じである請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物、その立体異性体のうちの１つおよび／またはその塩のうちの１つ。３．Ｒ₃が水素を表し、Ｒ₄がメチルを表し、Ｒ₅がプロピルを表し、ｎが０であり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＺが(Ｉ)についての定義と同じである請求項１記載の式( Ｉ)で示される化合物、その立体異性体のうちの１つおよび／またはその塩のうちの１つ。４．Ｒ₃が水素を表し、Ｒ₄がメチルを表し、Ｒ₅がプロピルを表し、ｎが１であり、Ｒ₆がシクロプロピルを表し、Ｒ₁、Ｒ₂およびＺが(Ｉ)についての定義と同じである請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物、その立体異性体のうちの１つおよび／またはその塩のうちの１つ。５．Ｒ₃が水素を表し、Ｒ₄がメチルを表し、Ｒ₅がプロピルを表し、ｎが１であり、Ｒ₆が−ＣＨ₂ＯＣＨ₃基を表し、Ｒ₁、Ｒ₂およびＺが(Ｉ)についての定義と同じである請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物、その立体異性体のうちの１つおよび／またはその塩のうちの１つ。６．Ｒ₃が水素を表し、Ｒ₄がメチルを表し、Ｒ₅がプロピルを表し、Ｒ₁またはＲ₂がハロゲンまたは(Ｃ₁−Ｃ₅)アルキルまたアルコキシを表し、ｎ、Ｒ₆およびＺが(Ｉ)についての定義と同じである請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物、その立体異性体のうちの１つおよび／またはその塩のうちの１つ。７．４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(１−(メトキシメチル)−１−(ナフタ−２−イル)メチル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(６−メトキシイソキノール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・シュウ酸塩、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(６−メチルイソキノール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・シュウ酸塩、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(１−メトキシカルボニルメチルインドール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(６−メトキシイソキノール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・シュウ酸塩、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(６−クロロイソキノール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・シュウ酸塩、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(６−メトキシイソキノール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・シュウ酸塩、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(１−メトキシナフタ−２−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、４−(２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ −(６−メトキシイソキノール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・シュウ酸塩、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−エトキシナフタ−１−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・塩酸塩、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２,３− ジメチルナフタ−１−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・塩酸塩、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(６−ブロモ−２−メトキシナフタ−１−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・塩酸塩、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２,６− ジメチルナフタ−１−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・塩酸塩、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(１−(メトキシメチル)−１−(ナフタ−２−イル)メチル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・塩酸塩、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(１−(シクロプロピル)−１−(ナフタ−２−イル)メチル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・塩酸塩、それらの立体異性体のうちの１つおよび／または所望によりそれらの塩のうちの１つである式で示される化合物。８．式(II)：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ＨalおよびＲ₄は、(Ｉ)についての定義と同じである］で示される置換されたα−ハロゲン化化合物、好ましくはα−臭素化化合物またはα−塩素化化合物を、式：［式中、Ｒ₆およびＺは、(Ｉ)についての定義と同じである］で示されるチオ尿素と反応させて(経路Ｂ)、式(IV)：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、ｎ、Ｒ₆およびＺは、(Ｉ)についての定義と同じである］で示される化合物を得、次いで、アルキル化反応に付して、化合物(Ｉ)を得、特にＺがインドールまたはインダゾールなどの窒素含有複素環を表す場合、環の反応性窒素をまず好ましくはテトラヒドロピラニル型の保護基によって置換してモノアルキル化化合物を得るか、または、得られたモノアルキル化化合物の環の脱保護の後に遊離反応性窒素をアルキル化してジアルキル化化合物を得、第２のアルキル基の性質に依存して、これらのジアルキル化化合物について異なるアルキル基または同一のアルキル基を有するジアルキル化生成物を得ることができ、後者の場合、これらの化合物について複素環の反応性窒素が保護されない化合物(I V)からジアルキル化によって直接得られることもできるか、または式：［式中、Ｒ₅、ｎ、Ｒ₆およびＺは、(Ｉ)についての定義と同じである］で示されるチオ尿素と反応させて(経路Ａ)、直接式(Ｉ)で示される化合物を得るか、またはチオ尿素と反応させて(経路Ｃ)、式：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、(Ｉ)についての定義と同じである］で示されるアミノチアゾールを得、次いで、所望により、式ＨＣＯ−Ｚで示されるアルデヒドと反応させて、イミンを得、式Ｒ₆ＬiまたはＲ₆ＭgＸ（ここで、Ｘは、ハロゲン化物である）で示される有機マグネシウム化合物または有機リチウム化合物との反応によって式(IV)で示される化合物を得、例えば式Ｒ₅Ｘ（ここで、Ｘは、ハロゲン化物などの離脱基である）で示される化合物との反応によってアルキル化して、化合物(Ｉ)を得、所望により、次いで、得られた式(Ｉ)で示される化合物をそれらの起こり得る立体異性体に分離し、および／または塩化して対応する塩を形成することを特徴とする請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物の製造方法。９．活性成分として塩基形態または医薬的に許容される無機酸もしくは有機酸との塩の形態の請求項１〜７のいずれか１項記載の少なくとも１つの化合物を、医薬的に許容される非毒性不活性成分と合わせるかまたは医薬的に許容される該非毒性不活性成分との混合物として含有してなる、副腎皮質刺激ホルモン放出因子の効果の調節を必要とする疾患の治療において用いることができる医薬組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/535 Ａ６１Ｋ 31/535 Ｃ０７Ｄ 417/12 ２０９Ｃ０７Ｄ 417/12 ２０９２１５２１５２１７２１７２３１２３１２３９２３９２４１２４１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ヴェルミュト，カミーユ・ジョルジュフランス、エフ−67100ストラスブール、リュ・ドゥ・ラ・コート・ダジュール３番【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】１．式：［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同一または異なっており、各々独立して、ハロゲン原子；( Ｃ₁−Ｃ₅)ヒドロキシアルキル基；(Ｃ₁−Ｃ₅)アルキル；(Ｃ₇−Ｃ₁₀)アラルキル；(Ｃ₁−Ｃ₅)アルコキシ；トリフルオロメチル；ニトロ；ニトリル；−ＳＲ基（ここで、Ｒは、水素、(Ｃ₁−Ｃ₅)アルキル基または(Ｃ₇−Ｃ₁₀)アラルキル基を表す）；−Ｓ−ＣＯ−Ｒ基（ここで、Ｒは、(Ｃ₁−Ｃ₅)アルキル基またはアラルキル基（ここで、アリール部分は、(Ｃ₆−Ｃ₈)であり、アルキル部分は、(Ｃ₁− Ｃ₄)である）；−ＣＯＯＲ'基（ここで、Ｒ'は、水素または(Ｃ₁−Ｃ₅)アルキルを表す）；−ＣＯＮＲ'Ｒ"基（ここで、Ｒ'およびＲ"は、Ｒ'について前記した定義と同じである）；−ＮＲ'Ｒ"基（ここで、Ｒ'およびＲ"は、Ｒ'について前記した定義と同じである）；−ＣＯＮＲ_aＲ_bまたは−ＮＲ_aＲ_b基（ここで、Ｒ_a およびＲ_bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって５員〜７員の複素環を形成する）；または−ＮＨＣＯ−ＮＲ'Ｒ"基（ここで、Ｒ'およびＲ"は、Ｒ 'について前記した定義と同じである）を表し；Ｒ₃は、水素を表すか、または、Ｒ₁およびＲ₂について前記した定義と同じであり；Ｒ₄は、水素原子；(Ｃ₁−Ｃ₅)アルキル；ハロゲン；ヒドロキシメチル基；またはホルミル基を表し；Ｒ₅は、(Ｃ₁−Ｃ₅)アルキル；(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキル基；シクロアルキルアルキル基（ここで、シクロアルキル部分は、(Ｃ₃−Ｃ₇)であり、アルキル部分は、(Ｃ₁−Ｃ₅)である）；または炭素原子５〜６個を含有するアルケニルを表し；ｎは、０または１を表し；Ｒ₆は、(Ｃ₁−Ｃ₅)アルキル；アルコキシアルキル（ここで、アルキル部分は、(Ｃ₁−Ｃ₅)である）；(Ｃ₃−Ｃ₇)シクロアルキル；シクロアルキルアルキル基（ここで、シクロアルキル部分は、(Ｃ₃−Ｃ₇)であり、アルキル部分は、(Ｃ₁− Ｃ₅)である）；シクロアルキルオキシアルキル基（ここで、シクロアルキルは、 (Ｃ₃−Ｃ₇)であり、アルキル部分は、(Ｃ₁−Ｃ₄)である）；ヒドロキシアルキルオキシアルキル基（ここで、アルキルは、(Ｃ₂−Ｃ₁₀)である）；またはアルコキシアルキルオキシアルキル基（ここで、アルキルは、(Ｃ₃−Ｃ₁₂)である）を表し；Ｚは、所望により置換されていてもよい二環式または三環式芳香族またはヘテロ芳香族基を表す］で示される化合物；それらの立体異性体および／またはそれらの付加塩。２．Ｚがキノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、インドリルまたはインダゾリルから選択されるナフチル基またはヘテロ芳香族基を表し、該基が所望により置換されていてもよく、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、ｎおよびＲ₆が (Ｉ)についての定義と同じである請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物、その立体異性体のうちの１つおよび／またはその塩のうちの１つ。３．Ｒ₃が水素を表し、Ｒ₄がメチルを表し、Ｒ₅がプロピルを表し、ｎが０であり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＺが(Ｉ)についての定義と同じである請求項１記載の式( Ｉ)で示される化合物、その立体異性体のうちの１つおよび／またはその塩のうちの１つ。４．Ｒ₃が水素を表し、Ｒ₄がメチルを表し、Ｒ₅がプロピルを表し、ｎが１であり、Ｒ₆がシクロプロピルを表し、Ｒ₁、Ｒ₂およびＺが(Ｉ)についての定義と同じである請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物、その立体異性体のうちの１つおよび／またはその塩のうちの１つ。５．Ｒ₃が水素を表し、Ｒ₄がメチルを表し、Ｒ₅がプロピルを表し、ｎが１であり、Ｒ₆が−ＣＨ₂ＯＣＨ₃基を表し、Ｒ₁、Ｒ₂およびＺが(Ｉ)についての定義と同じである請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物、その立体異性体のうちの１つおよび／またはその塩のうちの１つ。６．Ｒ₃が水素を表し、Ｒ₄がメチルを表し、Ｒ₅がプロピルを表し、Ｒ₁またはＲ₂がハロゲンまたは(Ｃ₁−Ｃ₅)アルキルまたアルコキシを表し、ｎ、Ｒ₆およびＺが(Ｉ)についての定義と同じである請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物、その立体異性体のうちの１つおよび／またはその塩のうちの１つ。７．４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(１−(メトキシメチル)−１−(ナフタ−２−イル)メチル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、４−(２,４−ジクロロフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(６−メトキシイソキノール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・シュウ酸塩、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(６−メチルイソキノール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・シュウ酸塩、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(１−メトキシカルボニルメチルインドール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(６−メトキシイソキノール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・シュウ酸塩、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(６−クロロイソキノール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・シュウ酸塩、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(６−メトキシイソキノール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・シュウ酸塩、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(１−メトキシナフタ−２−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール、４−(２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ −(６−メトキシイソキノール−５−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・シュウ酸塩、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２−エトキシナフタ−１−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・塩酸塩、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２,３− ジメチルナフタ−１−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・塩酸塩、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(６−ブロモ−２−メトキシナフタ−１−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・塩酸塩、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(２,６− ジメチルナフタ−１−イル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・塩酸塩、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(１−(メトキシメチル)−１−(ナフタ−２−イル)メチル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・塩酸塩、４−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−５−メチル−２−[Ｎ−(１−(シクロプロピル)−１−(ナフタ−２−イル)メチル)−Ｎ−プロピルアミノ]チアゾール・塩酸塩、それらの立体異性体のうちの１つおよび／または所望によりそれらの塩のうちの１つである式で示される化合物。８．式(II)：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ＨalおよびＲ₄は、(Ｉ)についての定義と同じである］で示される置換されたα−ハロゲン化化合物、好ましくはα−臭素化化合物またはα−塩素化化合物を、式：［式中、Ｒ₆およびＺは、(Ｉ)についての定義と同じである］で示されるチオ尿素と反応させて（経路Ｂ）、式(IV)：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、ｎ、Ｒ₆およびＺは、(Ｉ)についての定義と同じである］で示される化合物を得、次いで、アルキル化反応に付して、化合物(Ｉ)を得、特にＺがインドールまたはインダゾールなどの窒素含有複素環を表す場合、環の反応性窒素をまず好ましくはテトラヒドロピラニル型の保護基によって置換してモノアルキル化化合物を得るか、または、得られたモノアルキル化化合物の環の脱保護の後に遊離反応性窒素をアルキル化してジアルキル化化合物を得、第２のアルキル基の性質に依存して、これらのジアルキル化化合物について異なるアルキル基または同一のアルキル基を有するジアルキル化生成物を得ることができ、後者の場合、これらの化合物について複素環の反応性窒素が保護されない化合物(I V)からジアルキル化によって直接得られることもできるか、または式：［式中、Ｒ₅、ｎ、Ｒ₆およびＺは、(Ｉ)についての定義と同じである］で示されるチオ尿素と反応させて（経路Ａ）、直接式(Ｉ)で示される化合物を得るか、またはチオ尿素と反応させて（経路Ｃ）、式：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、(Ｉ)についての定義と同じである］で示されるアミノチアゾールを得、次いで、所望により、式ＨＣＯ−Ｚで示されるアルデヒドと反応させて、イミンを得、式Ｒ₆ＬiまたはＲ₆ＭgＸ（ここで、Ｘは、ハロゲン化物である）で示される有機マグネシウム化合物または有機リチウム化合物との反応によって式(IV)で示される化合物を得、例えば式Ｒ₅Ｘ（ここで、Ｘは、ハロゲン化物などの離脱基である）で示される化合物との反応によってアルキル化して、化合物(Ｉ)を得、所望により、次いで、得られた式(Ｉ)で示される化合物をそれらの起こり得る立体異性体に分離し、および／または塩化して対応する塩を形成することを特徴とする請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物の製造方法。９．副腎皮質刺激ホルモン放出因子の効果の調節を必要とする疾患の治療において用いることができる医薬の製造のための請求項１〜７のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物の使用。１０．活性成分として塩基形態または医薬的に許容される無機酸もしくは有機酸との塩の形態の請求項１〜７のいずれか１項記載の少なくとも１つの化合物を、医薬的に許容される非毒性不活性成分と合わせるかまたは医薬的に許容される該非毒性不活性成分との混合物として含有してなる医薬組成物。