JP3011768B2 - 組織接触材料および制御放出キャリアとしての光重合性生分解性親水ゲル - Google Patents

組織接触材料および制御放出キャリアとしての光重合性生分解性親水ゲル

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、組織接着剤として、および制御された薬物
送達において用いるための光重合性生分解性親水ゲルに
関する。
発明の背景 本願は、Jeffrey A.Hubbell、Chandrashekhar P.Path
ak、およびAmarpret S.Sawhneyによる、「組織接触材料
および制御放出キャリアとしての光重合性生分解性親水
ゲル」という名称の、1992年２月28日に出願された米国
特許出願第07/843,485号の一部継続出願である。
放出制御キャリアとしての親水ゲル 生体分解可能な親水ゲルは、例えば、ホルモン、酵
素、抗生物質、抗腫瘍剤、および細胞懸濁液などの生物
学的に活性な物質のためのキャリアであり得る。輸送さ
れた種の機能的特性の一時的保存、および局所組織また
は全身循環内へのその種の制御放出が、可能である。親
水ゲルマクロマーの適切な選択は、手術、医療診断およ
び治療における種々の適用に適する浸透性、孔サイズお
よび分解速度の範囲を有する膜を生成し得る。
接着剤および密封材 フィブリンゲルは、手術において密封材および接着剤
としてヨーロッパで広く用いられてきた（Thompsonら、
1988、「フィブリン接着剤：局所的な止血物質としての
その調製、効力および副作用の総説」、Drug Intell.an
d Clin.Pharm.,22:946;Gibbleら、1990、（1990）、
「フィブリン接着剤：完全な手術用密封材とは？」Tran
sfusion、30（８）:741）。しかし、それらは血液製剤
からの病気の感染に関する懸念により米国ではあまり広
く用いられていなかった。合成ポリマーが、接着剤とし
て探索されてきた（Lipatova、1986、「医療用ポリマー
接着剤」、Advances in Polymer science 79:65−9
3）、しかしこれらの材料は、局所的炎症、細胞毒性、
および不十分な生体適合性に関係している。
手術後の付着の防止 腹膜腔および腹膜壁の器官を包む、手術後の付着の形
成は、腹部手術の、頻繁に起こる望ましくない結果であ
る。手技および乾燥によって引き起こされる組織への手
術上の外傷は、骨盤腔に集まろうとする漿液血液性（タ
ンパク様）の滲出物の放出を起こす（Holtz,G.,198
4）。滲出物が、この期間内に吸収または溶解されない
場合、この滲出物は、線維芽細胞と共に内部成長し、そ
してその後のコラーゲンの沈着が付着形成に通じる。
付着形成を取り除くための多数の方法が試みられ、大
抵の場合では、不十分な成功を納めているにすぎない。
方法には、腹膜腔の洗浄、薬理学的作用剤の投与、およ
び組織を機械的に分離するためのバリアの適用が含まれ
る。例えば、Boyersら、（1988）「ゴアテックス（Gore
−Tex）手術用膜を用いたウサギの手術後の骨盤付着の
低減」、Fertil.Steril.,49:1066では、付着の防止にお
いてゴアテックス手術用膜を試験した。付着防止の総説
に対しては、Holtz（1984）「腹膜付着の防止および管
理」、Fertil.Steril.、41:497−507を参照のこと。し
かし、これらの方法のうち、コスト的に有効であり、そ
してインビボでの研究において有効であるものはない。
Poloxamer407の溶液は、付着の治療のために用いら
れ、一定の成功を納めている。Poloxamerは、エチレン
オキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーであり、
そして水に可溶である；その溶液は、室温で液体であ
る。Steinleitnerら（1991）「再建手術のためのげっ歯
類モデルにおける手術後の付着の形成および再形成の防
止のための腹腔内のバリア材料としてのPoloxamer40
7」、Obstetrics and Gynecology、77（１）:48、およ
び、Leachら、（1990）「Poloxamer407を用いたラット
子宮角モデルにおける手術後付着の低減」、Am.J.Obste
t.Gynecol.、162（５）:1317は、腹膜の付着モデルにお
いてPoloxamer溶液を試験し、そして統計学的に有意な
減少を付着部内に認めた；しかし、それらは、おそらく
損傷部位上の限定された付着および保持のために、付着
を取り除くことができなかった。
酸化再生セルロースは、付着を防止するために広く用
いられ、そしてそれは認可された臨床用製品、すなわち
商品名Interceed TC7である。このバリア材料は、ウサ
ギにおいて（Linskyら、1987「TC−７を用いるウサギ子
宮角モデルにおける付着の低減」、J.Reprod.Med.、32:
17;Diamondら、1987「付着の形成／再形成の病因：再建
手術への適用」、Microsurgery、8:103）、およびヒト
において（Interceed（TC7）Adhesion Barrier Study G
roup、1989）、幾分有効であることが示されている。ヘ
パリンで予備処理すれば、より効果的であることが示さ
れたが、まだ完全には付着を取り除き得なかった（Diam
ondら、1991「ウサギ子宮角モデルにおける付着形成を
低減する際のINTERCEED（TC7）とヘパリンの相乗効
果」、Fertility and Sterility、55（２）:389）。
要するに、いくつかの洗浄／薬物／材料の方法が、探
索されているが、これらの方法のうち、付着を取り除き
得るものはない。理想的な材料バリアは、それ自信、付
着応答を引き起こさず、縫合せずに所定の位置にとどま
り（Holtzら、1982「様々な組織反応性と直径を有する
縫合糸による付着誘導」、Int.J.Fert.、27:134）、数
週間にわたって分解し、非常に低い程度まで付着を効果
的に低減し、そして、数日間適用した局所的な部位に薬
物を送達し得る。今日までに開発され、記載された方法
のうち、これらの必要性を満たしているものはない。
合成生分解性ポリマー ポリ乳酸の合成および生分解性が、Kulkarniら、1966
「手術用移植片のためのポリ乳酸」、Arch.Surg.、93:8
39によって最初に報告されて以来、生分解性ポリマーの
分野は急速に発展した。いくつかの他のポリマーは、生
分解をすることが知られており、例えば、ポリ無水物お
よびポリオルトエステルであり、不安定な骨格連結を利
用する。これらは、Dombら、1989Macromolecules、22:3
200;Hellerら、1990 Biodegradable Polymers as Drug
Delivery Systems、Chasin,M.およびLanger,R.編、Dekk
er、New York、121−161によって報告されている。天然
由来物質に分解するポリマーを有することが望ましいの
で、ポリアミノ酸が、Miyakeら、1974により報告された
ように、インビボでの使用のために合成された。これ
は、α−ヒドロキシ酸（すなわち、乳酸、グリコール
酸）のポリエステル（Hollandら、1986 Controlled Rel
ease、4:155−180）を用いることを基本とし、閉鎖用具
（縫合糸およびステープル）から薬物送達システムへの
範囲の適用のために、その生分解性材料が依然として最
も広く用いられている（Smithら、米国特許第4,741,337
号;Spilizewskiら、1985「炎症応答におけるヒドロコル
チゾン装填ポリ（dl−ラクチド）フィルムの効果」、J.
Control.Rel.2:197−203）。
ポリマーが分解するのに要する時間は、適切なモノマ
ーを選択することにより合わせられ得る。結晶性の差に
より、分解速度もまた様々である。これらのポリマーの
比較的疎水性の性質によれば、オリゴマーフラグメント
が、水溶性であるために充分小さい場合、実際の重量の
損失のみが起こる。このため、最初のポリマー分子量
が、分解速度に影響する。
分解性ポリマー含有水溶性ポリマー構成要素が、記載
されている。Sawhneyら、（1990）「ポリエーテルとの
共重合によって親水性が増大したdl−ラクチド、グリコ
リド、およびε−カプロラクトンの、急速に分解したタ
ーポリマー」、J.Biomed.Mater.Res.24:1397−1411は、
ラクチド、グリコリドおよびε−カプロラクトンをPEG
と共重合させて、その親水性と分解速度を増大させた。
Caseyら（1987）の米国特許第4,716,203号では、５〜25
重量％の範囲のPEG含有量を用いて、PGA−PEG−PGAブロ
ックコポリマーが合成された。Caseyら（1987）の米国
特許第4,716,203号ではまた、再び５〜25％の範囲のPEG
を用いて、PGA−PEGジブロックコポリマーの合成が報告
されている。Churchillら（1985）の米国特許第4,526,9
38号では、PEGを有する類似の組成物に基づいて、5,000
以上の分子量を有する非架橋化材料が記載された；しか
し、これらの材料は、水溶性ではない。Cohnら（1988）
J.Biomed.Mater.Res.22:993−1009では、水中で60％ま
で膨張するPLA−PEGコポリマーが記載された；これらの
ポリマーはまた、水に可溶でなく、架橋されていない。
これらの材料に共通の特徴は、それらが、水溶性ポリマ
ーと分解性ポリマーを両方用いることであり、そしてそ
れらが、水に不溶であり、集めて約60％まで膨張するこ
とである。
生物学的起源を有する分解性材料は、周知であり、例
えば、架橋ゼラチンがある。ヒアルロン酸は、生体医学
的適用に対して分解性膨張ポリマーとして、架橋され、
そして用いられた（della Valleらの、米国特許第4,98
7,744号、Della Valleら（1991）の、米国特許第4,957,
744号「トロンボゲン形成性を減少するためのポリマー
性生体材料の表面修飾」、Polym.Mater.Sci.Eng、62:73
1−735）。
制御され薬物放出のための生分解性材料の使用 ほとんどの親水性薬物は、有機溶媒中に生分解性ポリ
マーを含む溶液内で懸濁液として機械的に分散される。
タンパク質分子および酵素分子のコンホメーションは、
水性媒体中に存在するよりもこれらの環境下でしばしば
異なっている。そのような疎水性マトリックス中に分散
した酵素は、酵素が周りの水性環境下に放出されて、続
いてポリマーが分解されるまで、通常、不活性なコンホ
メーションで存在する。さらに、ある種のタンパク質
は、そのポリマー内にタンパク質を分散する際に用いら
れた有機溶媒と接触することによって、不可逆的に変性
され得る。
ポリマーの合成、分解および局所合成 短期間の巨大分子薬物放出を一般に示唆する急速分解
ポリマーは、局所的濃度の潜在的に危険な酸性の分解副
産物を生じ得る。さらに、今まで報告された全ての生分
解性合成ポリマーは、有機溶媒中で製造されるのみであ
り得、そして全ての生分解性ポリマーは、インビボで重
合されにくい条件下で合成される。従って、精密に適合
したバリア、成形品、または局所組織に生物活性材料を
送達し得る膜のような移植可能な材料を製造することは
不可能である。
従って、本発明の目的は、生体適合性、生分解性であ
り、そしてインビボでの重合によって急速に形成され得
る親水ゲルを提供することである。
本発明のさらなる目的は、手術または外来患者の処置
の間に投与され得、そして組織接着剤、組織被包媒体、
組織支持体、または薬物送達媒体として重合され得るマ
クロマー溶液を提供することである。
本発明のよりさらなる目的は、非常に短時間で、そし
て非常に薄い、すなわち極薄の層で、インビボで重合さ
れ得るマクロマー溶液を提供することである。
発明の要旨 本明細書において、インビボで種々の用途を有し、生
体適合性、生分解性、重合性であり、かつ少なくとも実
質的に水溶性のマクロマーを開示する。このマクロマー
は、少なくとも１つの水溶性部分、少なくとも１つの生
分解性部分（通常は、加水分解による）、および少なく
とも２つのフリーラジカル重合性部分を含む。上記部分
は、いくつかの実施態様では、水溶性であり、かつ生分
解性であり得る。このマクロマーは、例えば、光感応性
化学薬品または染料により生じたフリーラジカルに対し
て、上記重合性部分を曝すことによって重合される。
このマクロマーの重要な性状は、上記重合性部分が、
少なくとも１つの分解性部分によって分離されて、イン
ビボで均一な分解を促進することである。いくつかの変
形例が、これらポリマーに存在する。例えば、上記重合
性部分は、重合性部分が分解性区域により分離される限
り、直接的に、または、水溶性非分解性区域を介して間
接的に、分解性伸長部に連結し得る。例えば、このマク
ロマーが、分解性部分に結合した単一の水溶性部分を含
む場合、一方の重合性部分は、この水溶性部分に連結さ
れ得、そして他方の重合性部分は、分解性伸長部または
部分に連結し得る。別の実施態様において、上記水溶性
部分は、このマクロマーの中心コアを形成し、そしてコ
アに連結する少なくとも２つの分解性部分を有する。少
なくとも２つの重合性部分が上記分解性部分に連結し、
その結果、分解時にこれる重合性部分（特に、重合化ゲ
ル形内の重合性部分）は、分離される。逆に、このマク
ロマーの中心コアが分解性部分により形成される場合、
少なくとも２つの水溶性部分は、このコアに連結され
得、そして重合性部分は、各水溶性部分に連結され得
る。ゲル形成させ、そしてインビボでの分解条件に曝し
た後の最終的な結果は同じである。さらに別の実施態様
において、このマクロマーは、水溶性骨格部分およびこ
のマクロマー骨格に結合した分解性部分を有する。少な
くとも２つの重合性部分が上記分解性部分に連結され、
その結果、分解時にそれらは分解され、ゲル生成物の溶
解を生じる。さらなる実施態様において、このマクロマ
ー骨格は、分解性骨格に連結する、分枝またはグラフト
としての水溶性部分を有する非分解性骨格から形成され
る。２つまたはそれ以上の重合性部分は、上記水溶性分
枝またはグラフトに連結される。別の変形例において、
上記骨格は、星形に形成され得、水溶性部分、生分解性
部分またはさらに生分解性である水溶性部分を含み得
る。この一般的な実施態様において、上記星形部分は、
水溶性または生分解性の分枝またはグラフトであって、
重合性部分が連結したもののいずれかを含む。さらに、
上記重合性部分は、分解性部分によりいくつかのポイン
トで分離される。
これのマクロマーの実施例は、PEG−オリゴグリコリ
ル−アクリレートである。適切なエンドキャップの選択
は、急速な重合化およびゲル化を可能にする；アクリレ
ートはいくつかの開始システム、例えば、エオシン染料
を用いて、紫外線または可視光への短時間の露光により
重合され得るので、アクリレートが選択された。ポリ
（エチレングリコール）またはPEGの中心構造単位（コ
ア）は、優れた生体適合性に加えて、その高い親水性お
よび水溶性により選択された。短いオリゴまたはポリ
（α−ヒドロキシ酸）、例えば、ポリグリコール酸は、
それがエステル結合の加水分解によりグリコール酸（無
害の代謝産物）に急速に分解されるので、好ましい鎖伸
長部（chain extension）として選択された。高結晶性
ポリグリコール酸は、水および大部分の一般的な有機溶
媒には不溶性であるが、マクロマー全体は水溶性であ
り、そして水性組織液と接触しながら、生分解性網目構
造に急速にゲル化され得る。このような網目構造は、水
溶性薬物および酵素をトラップし、均質に分散させるの
に用いられ得、そしてこれらを制御された速度で送達す
るのに用いられ得る。この網目構造は、不溶性薬物の微
粒子懸濁物をトラップするのに用いられ得る。他の好ま
しい鎖伸長部は、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリ
オルトエステルおよびポリ無水物である。ポリペプチド
もまた用いられ得る。このような「ポリマー性」ブロッ
クには、ダイマー性、トリマー性、およびオリゴマー性
ブロックが包含されると理解されるべきである。
ポリマーの水溶性部分は、水の、ポリマー内にトラッ
プされた材料へのアクセスを可能にするので、これらの
材料は、制御された薬物送達（特に、親水性材料の薬物
送達）に特に有用である。さらに、材料を含むマクロマ
ーを重合させて、材料を有機溶媒に曝さずにトラップす
ることが可能である。放出は、分解前にポリマーからの
材料の拡散により、および／または、分解時に、ポリマ
ーからの材料の拡散により、ポリマー内の特徴的な孔サ
イズに依存して起こり得る。これは、架橋間の分子量お
よび架橋密度により制御される。トラップされた材料の
不活性化は、ゲルの固定化および保護化効果によって減
少し、そして他の制御された排出システムに関係するカ
タストロフィ破裂の影響は回避される。トロップされた
材料が酵素の場合、酵素は、トラップされている間に基
質に対し曝され得る。ただし、ゲルの比率は、基質がゲ
ルを透過し得るように選択される。ポリマーの分解は、
インビボでの遊離巨大分子の最終的な制御された放出
を、末端エステル結合を徐々に加水分解することによっ
て促進する。
これらマクロマーの利点は、マクロマーが水性環境下
で急速に重合し得ることである。従って、精密に適合
し、半透過性で生分解性のフィルムまたは膜は、組織上
でインサイチュ（in situ）に形成され得、生分解性の
バリヤとして、生細胞または他の生物学的に活性な物質
のキャリアとして、および手術用接着剤として役立つ。
特に好ましい実施態様において、マクロマーは、開始剤
を結合して組織に適用し、そして重合せて、極薄のコー
ティングを形成させる。これは、再狭窄の心配のある血
管などの組織管腔の内側にコーティングを形成するのに
特に有用であり、そして手術中に組織バリヤーを形成し
て、これにより付着の形成を防止するのに特に有用であ
る。
実施例は、ラット盲腸およびウサギ子宮角のモデルに
おける手術後の手術上の付着を防止するために、これら
マクロマーおよびポリマーの使用を実証している。この
ポリマーは、移植されたサンプル上で最少の線維性過形
成により見られるように、優れた生体適合性を示す。モ
デルに対する親水ゲルは、長波長の紫外線（LWUV）に対
する短時間の露光により、水溶性前駆体からインサイチ
ュにゲル化され、組織のタンパク質およびグリコサミノ
グリカン成分と親水ゲルとの相互浸透性網目構造を形成
する。この分解性親水ゲルは、それ自身によりまたはtP
Aと組み合わせて、付着を防止するのに非常に有効であ
る。
図面の簡単な説明 図１は、図式的に例示した本発明のマクロマーを示
し、ここで、 はPEGのような可溶性コアである； はポリグリコリドのような加水分解性伸長部である； はアクリレートのような重合性エンドキャップまたは側
鎖である；および はヒアルロネートのような水溶性および加水分解性部分
である。
図1Aは、NMRにより計算され、見出された光重合度（d
p）を示す。
図2Aは、PEG18.5K−グリコリドジアクリレート（18.5
KG）でコートされたカバーガラス上で６時間培養したヒ
ト***線維芽細胞を示す。
図2Bは、PEGでコートされていないカバーガラス上で
６時間培養したヒト***線維芽細胞を示す。
図3Aは、グリコリド伸長部（1KG）親水ゲルを有す
る、PEG1K（1000分子量PEG）グリコリドジアクリレート
からPBSへのBSAの放出を示す。
図3Bは、PEG18.5K−DL−ラクチドテトラアクリレート
からPBSへのリゾチームの放出を示す。
図4Aは、PEG1Kラクチドジアクリレート（1KL）親水ゲ
ルからの活性組換えtPAの放出を示す。
図4Bは、PEG4Kグリコリドジアクリレート（4KG）親水
ゲルからの活性組換えtPAの放出を示す。
図4Cは、PEG18.5K−グリコリドジアクリレート（18.5
KG）親水ゲルからPBSへの活性組換えtPAの放出を示す。
図5Aは、コントロールとして用いたウサギ子宮角の上
方図である。66％の付着を有する曲がった角の解剖構造
がはっきりしている。これらの角は、それら自身の上に
折りたたまれている。
図5Bは、光重合した生分解性親水ゲルであるPEG18.5K
Lで処置されたウサギ子宮角の上方図である。角の解剖
構造は正常であり、肉眼で見える付着バンドはない。
図6Aは、外傷後、未処置の血管の環境走査電子顕微鏡
写真（ESEM）である。
図6Bは、外傷後、ポリマーでコートした血管のESEMで
ある。
好ましい実施態様の説明 本明細書において、水溶性含分および生分解性部分の
両方、および、フリーラジカル開始によって、好ましく
は、可視光または長波長の紫外線の照射を用いる光重合
によって、重合される少なくとも２つの部分を含むマク
ロマーから形成される水溶性生分解性ポリマーが開示さ
れる。
マクロマー 一般的な用語として、マクロマーは、水溶性、または
ジメチルスルホキシドを添加した水のような水溶液に近
いものに溶解するポリマーである。それらは、生分解性
部分（好ましくは、インビボ条件下で加水分解性である
もの）、水溶性部分および少なくとも２つの重合性部分
を含む３つの成分を有する。これらの構造の例を図１に
示す。
図１の構造Ａは、水溶性部分 、互いに付加した水溶性および分解性成分 を有するマクロマーを示す。各々は、重合性エンドキャ
ップ を有する。構造Ｂは、主要な水溶性成分、またはコア部
分 を示し、それは、分解性または加水分解性成分 によりどちらかの末端で伸長し、そして重合性成分 によりどちらかの末端で終結される。構造Ｃは、どちら
かの末端で重合性成分 によってキャップ化された水溶性成分 に結合した中心となる分解性または加水分解性成分 を示す。構造Ｄは、加水分解性成分 の多数の分枝を有する中心となる水溶性成分 を示し、ここで、各加水分解性成分は、重合性成分 でキャップ化されている。構造Ｅは、３つの水溶性分枝 を有する中心となる生分解性加水分解性成分 を示し、ここで、各水溶性分枝は、重合性成分 によりキャップ化されている。構造Ｆは長い中心となる
水溶性および加水分解性成分 を示し、ここで、各末端は重合性成分 によりキャップ化されている。構造Ｇは、両末端を加水
分解性成分 によってキャップ化されている中心となる水溶性および
加水分解性成分 を示し、ここで、各加水分解性成分は重合性成分 によりキャップ化されている。構造Ｈは、重合性成分 のエンドキャップまたは分枝を有する中心となる水溶性
および分解性または化分解性成分 を示す。構造Ｉは、重合性成分 によりキャップ化された加水分解性成分 により伸長した水溶性分枝を有する、円形状の中心とな
る水溶性成分 を示す。最後に、図１の構造Ｊは、分解性分枝 を有する円形状の水溶性コア成分 を示し、ここで、各分枝は重合性成分 によりキャップ化されている。
図１に示した種々の構造は、典型例のみである。当業
者は、本発明の目的に対して利用され得る、他の多くの
可能な組合せを理解する。
「少なくとも実質的に水溶性の」という用語が本明細
書中で用いられる。これは、少なくとも約1g/100ml水溶
液の溶解性、またはジメチルスルホキシドのような有機
溶媒を小量含有する水溶液での溶解性を指す。「重合性
の」という用語は、その部分が、付加的な共有結合を形
成する能力を有し、マクロマーの相互架橋（例えば、ア
クリレート型分子の炭素−炭素二重結合）を生じること
を意味する。このような重合は、その特色として、フリ
ーラジカル形成（例えば、最終的にフリーラジカルを生
成するある種の染料および化学化合物の光子吸収を生じ
る）によって開始される。
好ましい実施態様において、親水ゲルは生分解性、重
合性マクロマーで始まり、マクロマーには、コア、コア
の各末端上の伸長部、および、各伸長部上のエンドキャ
ップが含まれる。コアは、親水性ポリマーまたはオリゴ
マーである；各伸長部は、生分解性ポリマーまたはオリ
ゴマーである；および各エンドキャップは、オリゴマ
ー、ダイマーまたはモノマーであり、マクロマーと架橋
し得る。特に好ましい実施態様において、コアは、約40
0Daと約30,000Daとの間の分子量を有する親水性ポリ
（エチレングリコール）オリゴマーを含む；各伸長部
は、約200Daと約1200Daとの間の分子量を有する生分解
性ポリ（α−ヒドロキシ酸）オリゴマーを含む；および
各エンドキャップは、コポリマー間で架橋および重合し
得る、約50Daと約200Daとの間の分子量を有するアクリ
レート型モノマーまたはオリゴマー（すなわち、炭素−
炭素二重結合を含む）を含む。さらに詳細には、好まし
い実施態様には、約8,000Daと約10,000Daとの間の分子
量を有するポリ（エチレングリコール）オリゴマーから
成るコア；約250Daの分子量を有するポリ（乳酸）オリ
ゴマーから成る伸長部；および約100Daの分子量を有す
るアクリレート部分から成るエンドキャップ、が組み入
れられる。
コア、伸長部およびエンドキャップのオリゴマーは、
均一な組成を有し得るか、または相対的に短い鎖の組合
せであること、またはマクロマーの各区域の特定の全体
の特徴を保持しながら、最終的な親水ゲル上で所望の性
質を特異的に与える相対的に短い鎖または個々の種の組
合せであり得ることを、当業者は、理解するだろう。本
明細書中で言及したオリゴマーの長さは、２マーから多
数のマーまでさまざまであり、用語は、完全体からマク
ロマーのサブ区域または成分を区別するために用いられ
る。
水溶性部分 好ましい実施態様において、コア水溶性部分は、ポリ
（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、
ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリド
ン）、ポリ（エチルオキサゾリン）、ポリ（エチレンオ
キシド）−コ−ポリ（プロピレンオキシド）ブロックコ
ポリマー、ポリサッカライドまたは炭水化物（ヒアルロ
ン酸、デキストラン、ヘパリン硫酸、コンドロイチン硫
酸、ヘパリン、またはアルギネートなど）、タンパク質
（ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、オボバルブミン
など）、またはポリアミノ酸から成る。
生分解性部分 生分解性部分は、好ましくは、インビボ条件下で加水
分解性である。例えば、加水分解性基は、グリコリド、
ラクチド、ε−カプロラクトン、他のヒドロキシ酸のポ
リマーおよびオリゴマー、そして無毒なまたは体内に正
常な代謝産物として存在する物質を生じる他の生物学的
分解性ポリマーであり得る。好ましいポリ（α−ヒドロ
キシ酸）は、ポリ（グリコール酸）、ポリ（DL−乳酸）
およびポリ（Ｌ−乳酸）である。他の有用な材料として
は、ポリ（アミノ酸）、ポリ（無水物）、ポリ（オルト
エステル）、ポリ（オフファジン）およびポリ（ホスホ
エステル）が挙げられる。例えば、ポリ（ε−カプロラ
クトン）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（δ−バ
レロラクトン）およびポリ（ガンマ−ブチロラクトン）
のようなポリラクトンもまた有用である。生分解性部分
は、１から実質的に水溶性でない生成物を生じる値まで
の範囲の重合度を有する。従って、モノマー部分、ダイ
マー部分、トリマー部分、オリゴマー部分、およびポリ
マー部分が使用され得る。
生分解性部分は、エステル、ペプチド、無水物、オル
トエステル、ホスファジンおよびホスホエステルの結合
などの生分解され易い結合を用いて、ポリマーまたはモ
ノマーから構築され得る。
重合性部分 重合性部分は、好ましくは、フリーラジカル生成によ
る光開始反応により重合可能であり、最も好ましくは、
可視光または長波長の紫外線の照射において行う。好ま
しい重合部分は、アクリレート、ジアクリレート、オリ
ゴアクリレート、メタクリレート、ジメタクリレート、
オリゴメタクリレート（oligomethoacrylates）、また
は他の生物学的に受容可能な光重合性基である。
光開始反応に加えて、他の開始反応化学が用いられ得
る。これらには、例えば、重合部分として使用されるマ
クロマーを含むイソシアネートまたはイソチオシアネー
トと共に構成される水およびアミン開始反応が挙げられ
る。
光開始剤および／または触媒 有用な光開始材は、細胞毒性のないマクロマーを、数
分間という短い時間内で、最上に好ましくは数秒間のフ
リーラジカル生成重合させることによって開始するため
に用いられ得る開始剤である。LWUVまたは可視光による
開始反応に対して選択される開始剤としての好ましい染
料は、エチルエオシン、2,2−ジメトキシ−２−フェニ
ルアセトフェノン、他のアセトフェノン誘導体、および
カンファーキノンである。あらゆる場合において、架橋
および重合は、例えば、2,2−ジメトキシ−２−フェニ
ルアセトフェノン、またはエチルエオシン（10-4〜10-2
M）およびトリエタノールアミン（0.001〜0.1M）の組合
せのような光活性化フリーラジカル重合開始剤によっ
て、マクロマー間で開始される。
光開始剤の選択は、光重合性部分に大きく依存する。
例えば、マクロマーが少なくとも１つの炭素−炭素二重
結合を含むとき、染料による光吸収によって、染料はト
リプレット状態を取り、次いでトリプレット状態はアミ
ンと反応して重合を開始するフリーラジカルを形成す
る。これらの材料と共に使用するのに好ましい染料に
は、エオシン染料、および2,2−ジメチル−２−フェニ
ルアセトフェノン、２−メトキシ−２−フェニルアセト
フェノンおよびカンファーキノンなどの開始剤が挙げら
れる。このような開始剤を用いて、コポリマーは、例え
ば、長波長の紫外線によって、または約514nmのレーザ
ー光によって、インサイチュで重合され得る。
重合の開始は、約200−700nmの間の波長の光の照射に
よって成し遂げられ、最も好ましくは320nm以上の長波
長紫外域または可視域の光であり、最も好ましくは約51
4nmまたは365nmの光である。
重合を開始するのに用いられ得る数種の光酸化性およ
び光還元性染料がある。これらには、アクリジン染料
（例えば、アクリブラリン）、チアジン染料（例えば、
チオニン）、キサンチン染料（例えば、ローズベンガ
ル）、およびフェナジン染料（例えば、メチレンブル
ー）が挙げられる。これらは、アミン（例えばトリエタ
ノールアミン）、硫黄化合物（例えばRSO2R1）、複素環
化合物（例えば、イミダゾール）、エノレート、有機金
属化合物、およびＮ−フェニルグリシンなどの他の化合
物のような共触媒と共に使用される。他の開始剤には、
カンファーキノンおよびアセトフェノン誘導体が挙げら
れる。
熱重合開始剤系もまた使用される。37℃で不安定であ
り、そして生理学的温度でフリーラジカル重合を開始す
るような系としては、例えば、テトラメチルエチレンジ
アミンを伴うまたは欠く過硫酸ナトリウム、トリエタノ
ールアミンを伴うまたは欠く過酸化ベンゾイル、および
亜硫酸水素ナトリウムを伴う過硫酸アンモニウムが挙げ
られる。
マクロマーの適用 外科的付着の防止 好ましい適用は、被験者における手術後の付着の形成
を低減させる方法である。この方法は被験者における損
傷組織表面を、光感応性フリーラジカル重合開始剤の水
溶液および上記のマクロマー溶液でコートする工程を包
含する。コートされた組織表面は、マクロマーを重合さ
せるのに十分な光に曝される。光感応性フリーラジカル
重合開始剤は、単一化合物（例えば、2,2−ジメトキシ
−２−フェニルアセトフェノン）または色素および共触
媒（例えば、エチルエオシンおよびトリエタノールアミ
ン）の組合せであり得る。
制御された薬物送達 第２の好ましい適用は、生物学的に活性な物質を、被
験者の組織表面に局所的に塗布する方法に関する。この
方法は、生物学的に活性な物質と、光感応性フリーラジ
カル重合開始剤および上記のマクロマーを含む水溶液と
を混合して、コーティング混合物を形成する工程を包含
する。組織表面は、このコーティング混合物でコートさ
れ、そしてマクロマーを重合させるのに十分な光に曝さ
れる。生物学的に活性な物質は、タンパク質、炭水化
物、核酸、および、無機および有機の生物学的に活性な
分子を含む種々の物質のいずれでもあり得る。特定の例
としては、酵素、抗生物質、抗腫瘍剤、局所麻酔剤、ホ
ルモン、抗血管形成剤、抗体、神経伝達物質、精神活性
剤、生殖器官に作用する薬物、およびアンチセンスオリ
ゴヌクレオチドなどのオリゴヌクレオチドが挙げられ
る。
制御された薬物送達方法の変形では、マクロマーは、
生物学的に活性な物質と重合し、生物学的に活性な物質
を含む微小球体またはナノ粒子を形成する。マクロマ
ー、光重合開始剤、およびカプセル化される薬剤は、水
性混合物中で混合される。この混合物の粒子は、標準的
な技術を用いて、例えば、エマルジョンを形成するため
にオイル中で混合すること、ノズルを用いてオイル中で
液滴な形成すること、またはノズルを用いて空気中で液
滴を形成することにより形成される。懸濁液または液滴
は、アクロマーの光重合に適した光で照射される。
組織接着剤 ポリマーの別の用途は、被験者における組織表面を接
着するための方法にある。マクロマーは、光開始剤また
は光開始剤／共触媒混合物と混合されて水性混合物を形
成し、そしてこの混合物は、組織接着が望まれる組織表
面に適用される。この組織表面は、粘着が望まれる組織
と接触し、組織結合を形成する。次いで、この組織結合
は、マクロマーが重合するまで照射される。
組織コーティング これらマクロマーの特に好ましい適用において、極薄
コーティングが組織表面に適用され、最も好ましくは、
血管のような組織の管腔に適用される。そのようなコー
ティングのある種の使用は、血管介入後の再狭窄、急性
再閉塞、または血管スパズムの治療または予防にある。
光開始剤は、組織の表面に適用され、反応させ、組織に
吸収または結合させ、未結合の光開始剤は希釈またはす
すぎにより除去され、そしてマクロマー溶液は塗布さ
れ、重合される。以下に示すように、この方法は、厚さ
１ミクロンと500ミクロンの間の、最も好ましくは、薬2
0ミクロンの、均一なポリマー性コーティングを形成し
得る。このコーティングは、血栓症または局所的炎症を
引き起こさない。
組織支持体。
マクロマーはまた、体内で成形品を形成することによ
り組織支持体を形成するのに使用され得、機械的機能を
提供する。そのような支持体としては、例えば、出血し
ている器官に対する密封材、骨欠損に対する密封材およ
び血管動脈瘤に対する充填材（space−filler）が挙げ
られる。さらに、そのような支持体としては、制御され
た時間の間、器官、血管または管を特定の位置に保持す
る構造が挙げられる。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様および有
用性を述べるためにあり、本明細書に添付した請求項の
記載と別様でなければ、本発明を制限するものではな
い。同時に、これらの実施例は、現在理解されている発
明の実行の最良の形態の代表的な例示を示す。
表１は、実施例中で合成または使用された種々のマク
ロマーのコード名を、中心となるPEGセグメントの分子
量および分解性コモノマーの重合度の観点から見たそれ
らの組成と共に示す。
実施例1:光重合された生分解性親水ゲルの合成 PEGベースの親水ゲル PEGベースの生分解性親水ゲルを水溶性マクロマーの
急速レーザーまたはUV光重合により形成した。それに対
し、マクロマーを、PEGの末端基にグリコール酸オリゴ
マーを添加し、次いでアクリル末端基でキャップするこ
とにより合成した。マクロマーのPEG部分は、水溶性の
性質を付与し、そして引き続く重合により、細胞−非付
着性の親水ゲルが得られる。グリコール酸オリゴマー
は、ポリマー網目構造の加水分解性小部分となり、アク
リル末端基は、急速重合およびマクロマーのゲル化を促
進する。
合成のための調製には、グリコリド（Dupont）または
DL−ラクチド（Aldrich）を。エチルアセテートから新
たに再結晶化した。種々の分子量のPEGオリゴマー（Flu
kaまたはPolysciences）を、使用前に110℃で真空下で
乾燥した。アクリロイルクロライド（Aldrich）は、購
入したものを用いた。他のすべての化学品は、試薬グレ
ードのものを使用し、さらに精製することなく使用し
た。
マクロマー合成 250mlの丸底フラスコを、真空および乾燥アルゴンの
繰り返しサイクルにより火炎乾燥（flame dried）し
た。20gmのPEG（分子量10,000）、150mlのキシレン、10
μgmのオクタン酸第二スズ（stannous octoate）をフラ
スコに入れた。このフラスコをアルゴン下、PEGを溶解
するため60℃に加熱し、そして室温まで冷却した。1.16
gmのグリコリドを上記フラスコに添加し、反応混合物を
16時間還流した。コポリマーを冷却時に分離し、濾過に
より回収した。このコポリマー（10K PEG−グリコリ
ド）を、引き続く反応に直接使用した。他のポリマー類
を、グリコリドの代わりにDL−ラクチドまたはε−カプ
ロラクトンを用いてそして異なる分子量のPEGを用いて
同様に合成した。
光感応性オリゴマー（マクロマー）の合成： 19gmの10K PEG−グリコリドコポリマーを、150mlのメ
チレンクロライド中に溶解し、1mlのアクロイルクロラ
イドおよび1.2mlトリエチルアミンと共に、アルゴン環
境下で12時間還流した。固体のトリエチルアミンハイド
ロクロライドを濾過により分離し、濾過液を、大過剰量
のヘキサンに添加することによりポリマーを沈澱させ
た。このポリマー（両端がアクリレートによりキャップ
されている）をさらに、メチレンクロライド溶解および
ヘキサン沈澱の繰り返しにより精製した。
表２は、合成された特定のマクロマーを示す。グリコ
リド鎖伸長の重合度を低く保ち、全てのポリマーが鎖あ
たり約10のエステル基、または鎖末端あたり約５のエス
テル基を有した。これらのポリマーを光重合した時、架
橋した三次元の網目構造が得られる。しかし、得られる
網目構造中の各鎖セグメントは、「分解」するために、
いずれかの末端で、切断されたひとつのエステル結合を
必要とする。これらのエステル切断は、この鎖を、周囲
の生理的流体中に溶解せしめ、それによって、移植部位
から除去される。得られる加水分解産物、PEGおよびグ
リコール酸は、水溶性であり、そしてほとんど毒性を有
していない。
オリゴマー鎖あたりほんの２〜３単位のグリコール酸
が存在するので、光架橋可能なプレポリマーの溶解特性
は、原則的には、中心PEG鎖により決定される。水中お
よびメチレンクロライド中（両者ともPEGの溶剤であ
る）のマクロマーの溶解性は、中心PEGセグメントが、
1,000ダルトンまたはそれ以上の分子量を有する限り、
不利には作用しない。合成されたプリポリマーに対する
溶解性データを表３に示す。
異なる重合度を有するDL−ラクチドのPEG鎖を合成
し、マクロマーの水溶性が保持され得る置換の程度を測
定した。結果を表４に示す。疎水性のDL−ラクトイルま
たはアクリレート末端による、親水性のPEG鎖の約20％
を超える置換により、マクロマーは、メチレンクロライ
ドなどの有機溶媒中にはなお溶解性であるが、水に不溶
性となる。
光重合 マクロマーを、フリーラジカル開始剤を用いて、急速
ゲル化に寄与する、鎖あたり２つのアクリル酸二重結合
の存在下で、光重合によるゲル化した。３μｌの開始剤
溶液（ｎ−ビニルピロリドン中の300mg/mlの2,2−ジメ
トキシ−２−フェニル−アセトフェノン）を含むHEPES
緩衝化された塩溶液中の種々の分解性ポリマーの23％W/
W溶液を使用した。この溶液100μｌをカバーガラス上に
置き、低強度長波長UV（LWUV）ランプ（Blak−Ray,モデ
ル３−100A（フラッド付））で照射した。ゲル化が起こ
るのに必要な時間を注記し以下に示す。これらの時間
は、代表的には10秒の範囲にある。このことは、これら
の反応が空気中で（UVで開始される光重合反応は、不活
性ガス環境下に比べて空気中では遅い）、そしてポータ
ブルの低出力長波長UV（LWUV）光源を用いて実施される
ので極えて重要である。酸素は、伸長を阻害する種を形
成することによりフリーラジカル反応をしばしば阻害す
るが、上記重合をスローダウンするようではなかった。
このような急速な重合は、インサイチュのゲル化を必要
とする応用で特に有用である。この急速なゲル化は、マ
クロマー上の比較的疎水性の重合可能な基間のミセル様
構造の形成によると考えられ、それによって水性溶液中
の重合可能種の局所濃度を増加し、そして重合速度を増
加する。
可視レーザー光がまた、重合に有用である。低強度で
短時間の露光は、照射が固有の発色団の非存在下で強く
吸収されないため、可視レーザー光は実質的に、生細胞
に対して無害である。レーザー光はまた、ファイバー光
学を用いて輸送され得、極めて小さい領域に集中され得
る。このような光は、高度に局所化された領域での急速
重合に使用され得る；選択されたプリポリマーのゲル化
時間を表５に示す。各場合において、0.2mlの23％w/vの
光感応性オリゴマー溶液を、エチルエオシン（10-1M）
およびトリエタノールアミン（0.01〜0.1M）と混合し、
そしてこの溶液をアルゴンイオンレーザー（514nmで発
光するAmerican argon ion laser mod 905）を用いて0.
2〜0.5W/cm2のパワーで照射する。ビームを直径3mmまで
広げ、そして試料をゆっくりとゲル化が起こるまでスキ
ャンした。
生分解能 得られたポリマー網目構造の生分解は、多くの生物医
学的な適用において重要に基準となる。ポリ（グリコー
ル酸）およびポリ（DL−乳酸）の分解は、文献に充分記
載されている。この分解は主にエステル結合の加水分解
により行われる；反応は２次反応であり、pHにかなり依
存する。pH10での速度定数は、pH7.2での速度定数より
７倍速い。
ポリ（α−ヒドロキシ酸エステル）は、疎水性で、水
に難溶なため、そのような容易に生分解されることは特
筆すべき点である。従って、ポリマーマトリックスの水
性環境での利用性は限定される。しかし、上記網目構造
は、親水ゲルであり、水で膨らむので、網目構造中の全
てのエステル結合は、周囲の水性溶媒と一定の触媒を有
する。これは、これらのゲルの表面分解よりむしろ一様
なバルク分解を生じる。
表６に、これらの網目構造のいくつかに関する加水分
解データを示す；表に挙げた時間は、pH7.2およびpH9.2
において60mgのゲルが完全に分解された時間である。記
載のように、ほとんどのゲルが、pH9.6で12時間以内に
分解する。18.6kゲルは、pH9.6で2.5時間以内に分解さ
れるが、18.5KCOゲルは、３日間では分解されず、ラク
トイルエステル、グリコロイル（glycoloyl）エステル
あるいはε−カプロラクトイルエステル部分が、これら
の網目構造の分解に関与することが示唆される。18.5KG
ゲルはまた、4KGゲルよりさらに速く加水分解されるこ
とが観察され得る。このことは、後者のゲルの親水性が
少ないこと、および架橋密度が高いことに帰結され得
る。
マクロマーの特徴付け プレポリマーのFTIRスペクトルは、DIGILABモデルFTS
15/90で記録した。1110cm-1（PEGのＣ−Ｏ−Ｃ吸収に特
有）の吸収は、PEGセグメントの存在を示す。強い1760c
m-1の吸収は、グリコール酸エステルの存在を示す。340
0cm-1付近の水酸基の吸収がなく、1590cm-1付近の弱い
アクリル２重結合の吸収が極めて低いことは、末端基で
のアクリル２重結合の存在を示す。
500MHzプロトンおよび125MHzカーボン−13スペクトル
は、GE500機器で記録された。4.9ppmでの非常に強いピ
ークの存在は、PEGセグメント由来のCH2メチレンに起因
し、5.09ppmのピークは、グリコールエステルセグメン
トに起因し、そして5.8ppmのアクリルプロトンシングレ
ットは、プロトンNMRから容易に観察され得る。異なっ
たコポリマーに関するPEGセグメントおよびグリコール
酸セグメントの推定分子量を、表２に示す。カーボン−
13NMRでのグリコール酸由来の169.39ppmのカルボニルピ
ーク、およびPEGのメチレン炭素由来の36.5ppmのピーク
は、これらコポリマーの報告されている化学構造に一致
する。
示差走査熱量計（Perkin Elmer DSC−７）が、熱遷移
に関してオリゴマーを特徴付けるために用いられた。オ
リゴマーを、おそらく重合がおこように、40℃から200
℃まで20℃／分の速度で熱した。次いでポリマーを60℃
／分の速度で−40℃に冷却し、再び20℃／分の速度で20
0℃に熱した。生分解性18.5K PEGグリコリドテトラアク
リレート（18.5KG）オリゴマーの最初の走査を、非生分
解性18.5K PEGテトラアクリレート（18.5KCO）の走査と
比較した。18.5KGには−２℃でガラス転移が現れ、18.5
KCOにはそのような転移は存在しないことが観察され
た。140℃での小さい融解ピークはまた、限定された範
囲で結晶化し得る、極僅かなグリコール酸多量体に起因
することが明らかである。PEGに関する融解ピークは、1
8.5KG中では60.7℃（18.5KCOに関する）から57℃に下方
シフトする。このことはおそらく、グリコール酸結合の
存在によるPEO結晶構造の妨害に起因する。上記第３サ
イクル（おそらくそのときまでにオリゴマーは重合して
いる）では、グリコリドセグメントのTg転移およびTm転
移はもはや観察されず、架橋された網目構造が形成さ
れ、グリコール酸セグメントはもはや可動し得ない。
中心に水溶性PEG鎖に加えられ分解性セグメントの重
合度（D.P）は、1H NMRを用いる種々の場合で啓呈し
た。実験的に測定したD.P.は、図1Aに示すように、計算
値によく一致することが示された。従って、PEG水酸化
物により開始する開環反応は完了へと進み、定量的な収
率が得られる。
総含水、自由水、係合水の測定 種々の分解性マクロマー溶液は、上記のように作製し
た。ディスク形状のゲルは、型を用いて作製した。各々
のディスクに400μｌの溶液を使用した。充分なゲル化
を保証するために、上記溶液に２分間、照射した。ディ
スク型ゲルを移し、60℃で２日間減圧乾燥した。ディス
ク型を重量測定（W1）し、次いで１日間クロロホルムで
繰り返し抽出した。ディスク型を再び乾燥し、重量測定
（W2）した。ゲル画分は、W2/W1で算出した。データを
表７に示す。
抽出に次いで、ディスクを６時間、PBSで平衡化し、
重量測定した（W3、過剰の水を注意深く拭き取り後）。
総含水率は、（W3−W2）x100/W3で算出した。示差走査
熱量計（DSC）を、ゲル中で利用され得る自由水の量を
決定するために使用した。20℃／分の走査速度を用い、
水溶融のために吸熱した熱容量を測定した（H1）。HBS
の熱容量もまた測定した（H2）。自由水の画分は、H1/H
2で算出した。残留水は水素結合により、PEOセグメント
に結合すると仮定した。ゲル中の自由水の存在が示され
た。この自由水は、タンパク質および酵素の天然の構造
を維持し、不活化を減少させるそのようなゲル中へタン
パク質および酵素がトラップされるのに役立つことが予
期され得る。従って、これらのゲルは、生物学的な微小
分子の放出をを制御するのに適していることが明らかで
あった。ゲル含水率のデータを表７にまとめる。
実施例2:多機能性マクロマーの利用 ４種の機能性水溶性PEG（MW18,500）（PEG18.5K）の3
0gを、ベンゼン中に溶解することにより乾燥し、水ベン
ゼン共沸混合物を蒸留して取り除いた。グローブバッグ
（glove bag）中で、PEG18.5K20g、グリコリド1.881gお
よび、オクタン酸第二スズ15mgを100ml容丸底フラスコ
に添加した。このフラスコを真空コックでキャップし、
シリコンオイルバスに入れ、真空ラインにつないだ。バ
ス温度は200℃に上げた。反応を200℃で４時間、および
160℃で２時間行なった。反応混合物を冷却し、ジクロ
ロメタンに溶解した。そしてコポリマーを、過剰量の乾
燥エチルエーテルに注いで沈澱させ、０℃に冷却した50
0ml容丸底フラスコ中のジクロロメタン200ml中に再溶解
した。このフラスコに、トリエチルアミン0.854gおよび
アクリロイルクロライド0.514mlを窒素環境下で加え、
そして反応混合物を０℃で12時間攪拌した。トリエチル
アミンハイドロクロライドを濾過して分離し、コポリマ
ーをジエチルエーテルに沈澱させることにより濾液から
回収した。ポリマーを真空下50℃で１日間乾燥した。
実施例3:DL−ラクチドを含む光感応性マクロマーの合成 PEG（MW20,000）（PEG20k）をベンゼン中に溶解する
ことにより乾燥し、水ベンゼン共沸混合物を蒸留して取
り除いた。グローブバッグ中で、PEG20k32.43g、DL−ラ
クチド2.335gおよびオクタン酸第二スズ15mgを100ml容
丸底フラスコに添加した。このフラスコを真空コックで
キャップし、シリコンオイルバスに入れ、真空ラインに
つないだ。バス温度は200℃に上げた。反応を200℃で４
時間行なった。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンに
溶解した。そしてコポリマーを、過剰量の乾燥エチルエ
ーテルに注いで沈澱させ、０℃に冷却した500ml容丸底
フラスコ中のジクロロメタン200ml中に再溶解した。こ
のフラスコに、トリエチルアミン0.854gおよびアクリロ
イルクロライド0.514mlを窒素環境下で加え、反応混合
物を０℃で12時間攪拌した。トリエチルアミンハイドロ
クロライドを濾過して分離し、コポリマーをジエチルエ
ーテルに沈澱させることにより濾液から回収した。ポリ
マーを真空下50℃で１日間乾燥した。
実施例4:DL−ラクチドおよびε−カプロラクトンを含む
光感応性前駆体の合成 PEG（MW600）（PEG0.6k）をベンゼン中に溶解するこ
とにより乾燥し、水ベンゼン共沸混合物を蒸留して取り
除いた。グローブバッグ中で、PEG0.6k0.973g、ε−カ
プロラクトン0.185gと一緒にDL−ラクチド0.467g、およ
びオクタン酸第二スズ15mgを50ml容丸底フラスコに添加
した。このフラスコを真空コックでキャップし、シリコ
ンオイルバスに入れ、真空ラインにつないだ。バス温度
は200℃に上げた。反応を200℃で４時間、そして160℃
で２時間行なった。反応混合物を冷却し、ジクロロメタ
ンに溶解した。そしてコポリマーを、過剰量の乾燥エチ
ルエーテルに注いで沈澱させ、０℃に冷却した250ml容
丸底フラスコ中のジクロロメタン50ml中に再溶解した。
このフラスコに、トリエチルアミン0.854gおよびアクリ
ロイルクロライド0.514mlを窒素環境下で加え、反応混
合物を０℃で12時間攪拌した。トリエチルアミンハイド
ロクロライドを濾過して分離し、コポリマーをジエチル
エーテルに沈澱させることにより濾液から回収した。ポ
リマーを真空下50℃で１日間乾燥し、室温で液体とし
た。
実施例5:光重合に用いる染料の選択 開始剤として多様な染料、および効果的な共触媒とし
て多くの電子供与体を用いて光重合を開始することがで
きる。表８に、異なる広範囲の波長で吸収のある発色団
を有する、幾多の染料により開始される光重合を例示す
る。ゲル化はすべて、HEPESで緩衝化された塩溶液中の1
8.5KGの23％w/w溶液を用いて行われた。表８から理解さ
れ得るように、これらの開始システムは従来の熱開始シ
ステムに比較して有利である。特に有用であり得る光重
合開始剤は、２−メトキシ−２−フェニルアセトフェノ
ンおよびカンファーキノンである。
非常に多くの他の染料も、光重合に用いられ得る。こ
れらの染料は以下を含むが、これらに限定されない：エ
リスロシン、フロキシン（phloxine）、ローズベンガ
ル、チオネイン、カンファーキノン、エチルエオシン、
エオシン、メチレンブルー、およびリボフラビン。使用
し得る多くのの共触媒は、以下を含むが、これらに限定
されない:N−メチルジエタノールアミン、N,N′−ジメ
チルベンジルアミン、トリエタノールアミン、トリエチ
ルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジルエタノール
アミン、Ｎ−イソプロピルベンジルアミン、およびＮ−
ビニルピロリジノン。
実施例6:N−イソプロピルアクリルアミドから得られる
感熱性の生分解性ゲル 低分子量ポリイソプロピルアクリルアミドの合成 Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（NIPAAm）を、65:3
5ヘキサンベンゼン混合液から再結晶した。アゾビスイ
ソブチロニトリル（AIBN）を、メタノールから再結晶し
た。1:1アセトン水混合液中で、3mgのAIBNおよび150mg
のメルカプトエタノールを用いて1.5gのNIPAAmを重合し
た（65℃で24時間）。重合後、粘調な液体を、アセトン
に溶解し、ジエチルエーテル中で沈殿させて精製した。
収率は80％。
このヒドロキシ末端を有する低分子量ポリ（NIPAAm）
を、グリコリドを用いて鎖伸長反応に、続いて他の実施
例に記載の通り、アクリロイルクロライドを用いてエン
ドキャッピング反応に用いた。
改変ポリ（NIPAAm）ベースのオリゴマー1gおよび1KL
0.2gを、０℃で水の溶かし、そして２−２−ジメトキシ
−２−フェニルアセトフェノン（900ppm）を用いて０℃
で重合した。
実施例7:インビトロでの分解 ゲルを実施例１に記載のようにして抽出して、重合し
なかったマクロマーフラクションを除き、次いで、37
℃、pH7.4の50mM HEPESで緩衝化された塩溶液（0.9％Na
Cl）中にゲルを置いた。２重のサンプルを定期的に取り
出し、これを新鮮なHBSで洗浄し、100℃で１日間乾燥
し、そして重量を測定してゲルの重量損失を決定した。
使用した種々のゲルの組成は、先の実施例で記載したの
と同じであった。表９にこれらのゲルの分解程度を、時
間あたりの重量損失パーセントとして示す。各時間を、
重量損失データと共に括弧中に示す。
表9:ゲルの分解 1KG 20.1％（１日）,20.36±0.6（２日）,21.7±
（６日）， 28.8±16.6（10日）算出全分解時間は45日。
4KG 38.9（１日）,60.3±4.2（２日）,78.9（３
日）， 99.3±4.7（６日）算出全分解時間は5.5日。
6KG 18.3±6.8（１日）,27.4±1.0（２日）,32.8±
11.3（３日）,104.8±3.2（５日）算出全分解時間は4.5
日 10KG0.6±0.8（８時間）,100（１日）全分解時間は１
日。
10KL 10.0±4.84（２日）,6.8±1.7（３日）,4.5±
3.1（６日）,8.0±0.2（10日）算出全分解時間は20日． 20KG 68.1±4.2（８時間）,99.7±0.3（１日）算出
全分解時間は15時間。
実施例8:線維芽細胞の付着および広がり ヒト***線維芽細胞（HFF）細胞の光重合ゲルに対す
るインビトロでの応答を、ポリマー網目構造上での細胞
培養により評価した。0.2mlのモノマー溶液を、無菌条
件下で18X18mmのカバーガラス上でUV重合した。HFF細胞
をこれらのゲル上で、10％牛胎児血清を補ったダルベッ
コの改変イーグル培地（DMEM）中、1.8X104細胞／カバ
ーガラスの平方cmの細胞密度で植え付けた。37℃、５％
CO2環境下で、６時間ゲルをインキュベートし、その最
後にリン酸緩衝塩溶液（PBS）で２回洗浄した。PBS中で
付着細胞を、２％グルタルアルデヒド溶液を用いて固定
した。このゲルを、位相差顕微鏡を用いて200Xの倍率で
検査し、そしてカバーガラス上の予め決められた場所の
選択された５領域を検査して、付着および展開細胞数を
求めた。
付着細胞数を、ガラスコントロール表面に対する付着
細胞数と共に表10に示す。細胞付着は、ゲルをコートし
たガラス上では、劇的に低下することがみられた。
表10:細胞付着 表面 付着細胞/cm2 ガラス 13220±3730 18.5KG 250±240 18.5KCL 1170±1020 18.5KCO 390±150 18.5KCLゲル表面上およびコントロールガラス表面上
のこれらの細胞の代表的な写真を、図2Aおよび2Bに示
す。表10から容易に、これらのゲルが高度に細胞増殖に
対して耐性であることが判り得る。18.5KCLでさえ、表
中のガラスの10％に満たない。ガラス表面に付着した細
胞は、平坦でよく広がった形態を示すが、ゲルに付着し
た僅かの細胞は、丸まっていて付着も緩い。これは、水
和PEG鎖が高い運動力を有し、そしてタンパク質の吸着
を最小にすることに効果があることが示されたという事
実に起因し得る。細胞付着が媒介されるメカニズムの１
つは、細胞表面のレセプターと吸着細胞の付着タンパク
質との相互作用であると考えられる。したがって、全体
のタンパク質吸着を減少させると、細胞付着タンパク質
の吸着が最小になり、そして細胞付着が減少する。
実施例9:ポリマーからのタンパク質（ウシ血清アルブミ
ン）の放出 1KGをこの研究に用いた。このマクロマーは、室温で
は液体であり、そのまま用いた。開始剤としての2,2−
ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン0.9mg/mlと共
に、ウシ血清アルブミン（BSA）をモノマー溶液1mlあた
り1mg加えた。このタンパク質をモノマー溶液に溶解
し、そしてマクロマー混合液0.2gをLWUVに１分間さらし
てディスク状のゲルを作製した。このようなディスク２
個を、PBS20mlを有するフラスコに入れ、そして37℃で
インキュベートした。定期的にこれらのフラスコから各
20μｌの分別量を取り出し、そして放出されたBSAの量
を、Bio−Radトータルプロテインアッセイを用いて検定
した。BSAについての放出プロンフィルを、図3Aに示
す。BSAの放出は１カ月間以上にわたって比較的安定し
ていることが認められる。
実施例10:酵素放出アッセイ 水溶性のマクロマーを用いたゲル化は、非毒性環境下
で行い得る。このことは、これらの材料をインサイチュ
でのゲル化を必要とする内的手術用途に適合させる。前
駆体は水溶性なので、ゲルは、水溶性薬物、特に別の方
法では変性して活性を失う酵素のような巨大分子の薬物
送達ベヒクルとして用いられ得る。ポリマーからのリソ
ソームおよびtPAの放出を用いて、生体高分子の放出を
制御するために生分解性親水ゲルを用い得ることを示し
た。
リゾチームの放出 酵素リゾチーム（MW:14,400）は、生分解性ゲルから
の低分子量タンパク質の放出について都合の良いモデル
である。上記Bioradトータルプロテインアッセイを用い
て、放出された酵素を定量した。酵素はPBSに20mg/mlの
濃度で溶解した。モノマーであるPEG−dl−乳酸−ジア
クリレートをPBSに溶解して、40％溶液にした。このリ
ゾチーム溶液をモノマー溶液に加え、24％モノマー溶液
を得た。このモノマー／リゾチーム溶液を、円柱の注型
中で、30μｌの2,2−ジメトキシ−２−フェニルアセト
フェノンの１−ビニル−２−ピロリド（30mg/ml）溶液
を開始剤としてUV下で重合した。ポリマーを10個の等サ
イズの断片に切り分けて、10mlのPBSに浸した。PBSのサ
ンプルをある間隔で取り出し、リゾチームのPBS中への
放出について検定した。リゾチームは、PEG−dl−乳酸
−ジアクリレートゲルから８日間にわたって放出され、
図3Bに示すように最初の２間内の最大の放出速度を示し
た。
組換えｔ−PAの放出 ３つのマクロマーをこれらの研究に用いた:1KL、4K
G、および18.5KG。1KLマクロマーは室温で液体であり、
そのまま用いた。第２のマクロマー、4KG、はPBS中75％
w/w溶液として用いた。第３の組成物は、1KLと18.5KGの
50％w/w溶液とが等しい割合の混合物である。開始剤と
しての2,2−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン
0.9mg/mlと共に、マクロマー溶液1gあたり3.37mg組織プ
ラスミノーゲンアクティベータ（一本鎖、組換え体、M.
W.71,000）をマクロマー溶液に加えた。タンパク質をマ
クロマーで溶解し、そしてマクロマー混合液0.2gをLWUV
に１分間さらしてディスク状のゲルを作製した。このよ
うなディスク２個をPBSで洗浄し、PBS5mlを有するフラ
スコに入れ、そして37℃でインキュベートした。定期的
にこれらのフラスコから各100μｌの分別量を取り出
し、そして放出された活性ｔ−PAの量を、発色基質アッ
セイ（Kabi−vitrum）を用いて検定した。1Kラクチドゲ
ル、4Kグリコリドゲル、および50/501Kグリコリド/18.5
Kグリコリドからの放出プロフィルを図4A〜4Cに示す。
全ての活性ｔ−PAは、少なくとも２カ月間まで放出され
得る。
適切な処方を選択することで、放出速度を個々の適用
に応じて調整し得る。また、放出および機械的特性上の
適切な特質な共働的に達成するように、処方を異なる分
子量と組み合わせ得る。
手術後の付着を防ぐために、ゲルのバリア効果に加え
て、バリア効果をすり抜ける初期薄膜状付着を溶解させ
る線維素溶解剤と共にゲルを導入し得る。このことは、
付着防止において生分解性ゲルの有効性をさらに増進す
る。
実施例11:ポリマーおよび市販の接着剤の毒性 本明細書に記載のマクロマー四液のインサイチュ重合
の毒性を、市販の接着剤と比較して評価するため、100
μｌの18.5KCOプレポリマー溶液を、ラット肝臓右葉上
に置き、そしてLWUVに15秒さらしてゲル化した；同様
に、ｎ−ブチルシアノアクリレートをベースとする接着
剤の数滴を左葉上に置いた。上記肝臓を１週間後に切除
し、10％中性緩衝化ホルマリン中で固定し、バラフィン
でブロックし、薄切片にし、そしてヘマトキシリンおよ
びエオシンを用いて染色した。
生分解性ゲルにさらされた上記葉の表面には、不都合
な組織反応を示す証拠はなかった。重合プロセスの対す
る炎症反応も認められない。上皮は、拒絶反応はなく、
正常にみえる。
これに比べて、シアノアクリレート接着剤にさらされ
た葉は、過度の組織壊死および10〜30細胞深度（cell d
eep）に及び重度の壊死組織を示す。正常組織に近い壊
死部分においては線維組織の増殖が明らかである。
実施例12:光重合生分解性ポリマーを用いた手術後付着
の防止 短いポリグリコリド反復単位（平均グリコリイジル残
基数：各端で10）で両端が鎖伸長され、次いでアクリレ
ート基で終結されたポリエチレングリコール（M.W.18,5
00）の、粘稠な無菌の23％溶液（リン酸緩衝生理食塩水
中（8.0g/l NaCl,0.201g/l KCl,0.611g/l Na2HPO4,0.19
1g/l KH2PO4,pH7.4））を調製した。架橋反応に必要な
開始剤、2,2−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノ
ンを、マクロマー溶液に加えて、開始剤濃度を900ppmに
した。長波長のUVランプ（Blak Ray）に30秒曝すことで
効果的に重合が開始する。
評価した動物モデル 評価した動物モデルは、ラットの盲腸モデルおよびウ
サギ子宮角モデルを含む。ラット盲腸モードにおいて
は、マクロマー溶液で処置された７匹の動物のうち、６
匹は付着を示さなかったが、未処置の動物は、一致して
密な付着形成を示した。ウサギ子宮角モデルでは、付着
形成において有意な（ｐ＜0.01）減少がゲルで処置され
た動物でみられた。ゲル化しない粘稠な前駆体溶液（LW
UVなし）のみを用いたラットによる研究では、付着の形
成を防止できなかった。
ラット盲腸モデル 21匹の平均体重250gのSprague Dawley雌ラットを３群
に分けて、１群は処置用、２群はコントロール用とし
た。腹部の毛を剃り、ベタジン溶液を用いて準備した。
Equithesin麻酔下で中央を切開した。盲腸を露出させ、
盲腸の片側に約２×1cmの領域上に４から５個の擦り傷
を付け、４×４インチのガーゼパッドを用いて漿膜傷お
よび斑点状出血をつくった。これらの動物の腹部の切開
部分を、筋肉層については連続した４−０絹縫糸、上皮
層については7.5mmのステンレス鋼ステープルを用いて
閉じた。抗生物質を局所的に切開部分に適用した。
第１の群は、モデルの有効性を確認するために、処理
をしていないコントロールとして７匹の動物から構成さ
れた。第２の群は、親水ゲル形成のための光重合をして
いない前駆体を塗布したコントロールとした。盲腸に傷
をつけた後、約0.25mlの前駆体溶液を、ピペットを用い
て傷部分に塗布した。次いで腹部の切開部分を上記のよ
うにして閉じた。
第３の群は、ゲル処置群とし、前駆体フィルムを45秒
間LWUVランプに曝してゲル化したこと以外は第２の群と
した。盲腸の表面側および裏側の両方とも、前駆体およ
び光で同様に処置した。組織表面を乾かすこと、血液を
除くこと、あるいは処置前に領域を洗浄することはしな
かった。
２週間目の終わりに、動物をCO2を吸引させて屠殺し
た。切開部分を再び開き、付着を位置、程度、および粘
着度についてスコアした。付着の程度を、近くの器官ま
たは腹膜壁と付着を形成している盲腸の障害領域のパー
セントとして報告した。付着の粘着度を、０から４のス
ケールに基づいてスコアした：接着なし−等級0;しばし
ばそれ自身分離する一時的な透明の付着−等級1;幾分抵
抗するが手ではがれる付着−等級2;分離するために鈍器
による切開が必要な付着−等級3;および、分離するのに
付着面において鋭い器具による切開が必要な付着−等級
４。
ラット盲腸モデルの結果 未処理のコントロール群は、一貫して密で広範囲な付
着を示す。付着で覆われた擦傷領域の程度は、73±21％
（平均値±S.D.、ｎ＝７）まで見られた。付着の重症度
は、等級3.5±0.4であった。大部分の付着は、密で繊維
状であり、盲腸と盲腸自身との付着、盲腸と腹膜壁との
付着、および盲腸と肝臓、小腸および大腸などの他の器
官との付着が見られた。しばしば、腸間膜（nesenter
y）が付着で覆われていることが見られた。前駆体溶液
で処理し、LWUVランプに曝すことによりゲル化していな
いコントロール群では、付着の程度は、60±24％（ｎ＝
７）であり、そして付着の重症度は、等級3.1±0.4であ
った。ゲル処理群では、７匹の動物のうち６匹におい
て、盲腸は全く付着していなかった。ある場合には、等
級２の付着が、腸間膜の10％を越える領域に見られ、そ
して等級2.5の付着は、腸間膜の15％を越える領域に見
られ，それらは盲腸から腹膜壁の切開部位上の縫合部ま
で及んだ。この群の全体の付着の程度は４％であり、そ
して全体の重症度は0.32であった。残留ゲルの形跡は肉
眼では見えなかったが、おそらくゲルはそれ以前２週間
以内に分解したのだろう。コントロール群において、盲
腸は表面上に繊維状の層を有して白っぽく見えたが、組
織は、ゲルで処理された動物においては健常で正常に見
えた。
ウサギ子宮角モデル 2kgおよび3kgの間の体重を有する、８匹の性的に成熟
した雌のニュージーランドウサギを手術に用いた。ロム
パン（Rompun）、ケタミン（Ketamine）およびアセプロ
マジン（Acepromazine）で麻酔して、下腹部領域の中央
線を切開した。子宮角の場所を見つけ出し、そして両方
の角に対する血管系を体系的に焼灼して虚血性損傷を引
き起こした。１匹の動物は、未成熟の子宮角により研究
から除かれた。光重合性親水ゲルのみで処理するため
に、７匹のウサギを選び、そしてフィブリン溶解因子、
すなわち組織性プラスミノ−ゲンアクティベータ（ｔ−
PA）を用いての親水ゲルの複合的効力を評価するため
に、２匹の動物を選んだ。後者の場合には、マクロマー
溶液1ml当り5mgのtPAを用いた。焼灼（cauterization）
した後、マクロマー溶液（0.5ml）を角に沿って塗り、
そして焼灼による損傷が引き起こされた表面を被覆し
た。その溶液を均一に完全に塗布した後、角をLWUVラン
プに１分間曝してゲル化を誘導した。この手順を角の反
対側で繰り返した。次いで、切開部を、筋腹膜層に対し
ては２−0Vicryl（Ethicon）連続縫合糸を用いて閉じ、
皮膚層に対しては0Vicryl（Ethicon）縫合糸を用いて閉
じた。予防的な抗生物質は投与されなかった。術後の合
併症または感染症は認められなかった。コントロール群
には５匹の動物を用いた。上記の虚血性損傷を作り、切
開部を前駆体を塗らずに閉じた；すべての手術は、治療
群とコントロール群との間では同じであった。
マクロマーを塗らずに手術を行った同じ動物モデルを
コントロールとして用いた；すべての手術技術は、治療
群と病歴コントロールとの間で同じであった。
２週の終わりにウサギをケタミン麻酔して再手術し、
付着形成を評価した；心臓内にKClを注入することによ
りウサギを屠殺した。付着形成をその度および粘着性に
対して評価した。子宮角自身、あるいは、腹膜壁または
他の器官と付着を形成した子宮角の長さを測定すること
により、付着形成の程度を評価した。付着の粘着性をフ
ィルム状または線維状のいずれかに分類した。フィルム
状の付着は、通常、透明であり、あまり強くなく、そし
て手で剥がれ得た。線維状の付着は、密であり、白っぽ
く、そして通常、剥がすためには鋭い器具による切開を
必要とした。単一のフィルム状の付着バンドのみが明瞭
である場合には、５％のスコアを割り当てた。
角の典型的な試料を組織学的に切除し、10％中性緩衝
ホルマリン溶液中に固定した。試料のパラフィン部分を
ヘマトキシリンおよびエオシンを用いて染色した。
ウサギ子宮角モデルの結果 付着スコアは、フィルム状または線維状の各々に等級
化される、付着部により占められる疾患領域％である。
コントロール動物では、曲がった角の解剖構造が認めら
れた。コントロール群の平均スコアは、角の疾患領域の
うち付着部により占められる50±15％であり、その付着
部はそのうち10％がフィルム状で90％が線維状であっ
た。コントロールとして用いられた動物内の子宮角の上
部を表す図5Aのように、曲がった角の解剖構造が認めら
れ、角の表面の66％を越えて付着を示した。光重合化マ
クロマーのみで処理した動物群は、13±11.4％（ｎ＝1
0）の付着スコアを示した。これらのうち４匹の動物
は、時々肉眼で見えるフィルム状バンドのみを有し５％
未満の付着を示した。
tPAを含有する光重合化ゲルで処置した動物は、「ゲ
ルのみ」の動物に比べてさらに改善された結果を示し
た。１匹の動物は、左右の両方の角上にフィルム状のバ
ンドを示した。それらは各５％、総スコア10％として割
り当てた。他の動物は付着を全く示さなかった。このよ
うに、これらの動物に対する総スコアは、５±５％であ
った。
図5Bは、ゲル処理を受けた代表的な角における正常な
角の解剖構造を示す。付着は、すべての場合ではフィル
ム状であり、密なバンドは見られない。残留ゲルの痕跡
が認められなかった。フィルム状の付着を示す角の代表
的試料は、６〜15個の細胞の厚さの、ある種のコラーゲ
ン原線維を示すが密なコラーゲン線維の形成は示さない
線維芽細胞層を有するある種の線維状組織を示した。付
着を示さない角は、時折１〜４個の細胞の厚さの線繊芽
細胞層を示したが、大抵は、炎症性細胞のない正常な上
皮であった。
ラット子宮角モデルを用いて術後の付着を予防するた
めに、ポリマーを用いるより良好な形態として、下記の
ようにこの同じ手順をわずかに改変した。
ペントバルビタール（50mg/kg、腹腔内）により雌の
ラットを麻酔し、そして中央線開腹手術を行った。子宮
角を曝し、そして角に栄養を供給する弧（arcade）内の
血管系を両極性焼灼器を用いて系統的に焼灼した；各々
の角の上の最近位および最遠位の大血管は焼灼しなかっ
た。これに続いて、各々の角の対腸間膜の表面を、各々
角上の２つの1mm直径のスポットで焼灼した。各々は、2
cm間隔で分離され、対は、各角の長さに沿って中心に置
かれた。損傷後、マクロマー溶液0.5mlを各角に対して
塗り、各々前側および後側の表面に対して15秒間、長波
長の紫外線（365nm、約20mW/cm2）を露光することによ
ってゲル化した。子宮を腹膜腔内のもとの場所に置き、
そして筋腹膜層および皮膚層を閉じた。
分子量8,000ダルトンのPEG鎖から成るマクロマーは、
その両側に５個のラクチジル基の平均重合度の乳酸オリ
ゴマーを有して伸長し、そしてさらに、アクリロイルク
ロライドとの反応により両末端をアクリレート化した。
１つのバッチ、すなわちバッチＡでは、アクリレート化
度は、NMRにより測定して約75％であり、そしてもう別
のバッチ、すなわちバッチＢでは、アクリレート化度
は、約95％以上であった。マクロマーを特定の濃度で生
理食塩水に溶かし、そして用いた反応開始糸は、Ｎ−ビ
ニルピロリジノン中のストック溶液からの2,2−ジメト
キシ−２−フェニルアセトフェノンであった。2,2−ジ
メトキシ−２−フェニルアセトフェノンの最終濃度は90
0ppmであり、そしてＮ−ビニルピロリジノンの最終濃度
は0.15％であった。
１組の実験において、バッチＡからのマクロマーを様
々な濃度で塗布し、そして手術後７日目に付着をスコア
化した。スコア化は２つの手段により行った。付着部に
包まれた角の長さを定規で測定し、そして全長に対する
この小部分を計算した。付着部の性質もまた主観的なス
ケールでスコア化した。すなわち、０は付着なしであ
り、１は手で容易に分離されるフィルム状の付着であ
り、そして２は鋭い器具による切開によりのみ分離され
得る密な付着である。さらに、試料のうち１つは、付着
を軽減することが知られている組織由来プラスミノーゲ
ンアクティベータ（ｔ−PA）を、0.5mg/ml（0.5％）の
濃度でマクロマー溶液に含有していた。マクロマーのバ
ッチＡおよびバッチＢに対して、結果を表11に示す。
３番目の組の実験において、上記のように雌のラット
内に付着部を形成させ、そして最初の手術後７日目に付
着部を外科的に溶解した。溶解の間、付着の程度および
等級をスコア化した。動物を２つの群に分け、そして、
１つの群をバッチＢからの10％濃度のマクロマーで処理
した。バッチＢ、10％として、結果を表11に示す。
上記の結果は、光重合化マクロマーが、手術後の付着
を１次付着と付着溶解（adhesiolysis）モデルとの両方
で減少または予防し得ることを示し、さらにゲルが、薬
剤を局所的に放出し、組み合わさった有効作用を奏する
のに用いられ得ることを示す。
実施例13:神経吻合 ラットの坐骨神経を、メスを用いて無菌状態で切断
し、そして引き離した。神経の２つの末端を滅菌鉗子を
用いて再び対向させ、そしてポリマー1KL（ラクチド鎖
伸長部分およびアクリレート終末端を有するPEG1Kから
製造されたマクロマー）の緩衝液中の50％溶液を、0.1
％の2,2−ジメトキシ−２−フェノキシアセトフェノン
と共にその神経断端に塗布した。疾患領域を、100W LWU
Vランプで60秒間照射し、そして付着結合が、近位の神
経断端と遠位の神経断端との間に形成することを観察し
た。
塗布された材料の神経組織との生体適合性を確かめる
ために、マクロマーの同一溶液を、切断していないラッ
トの坐骨神経に塗布し、そして切開領域を標準の小動物
手術を用いて閉じた。その領域を手術後、１時間または
24時間で再び切開し、そして神経の疾患領域を、ブロッ
クに移し、透過型電子顕微鏡用に調製した。たとえ、処
置された神経が、外傷を起こしそして操作されたことに
よるものであったとしても、操作されていないコントロ
ールラットの坐骨神経と比較して、各時点で処置された
神経間に形態的な差異は認められなかった。
実施例14:PEGをベースとした分解性ゲルの組織接着剤と
しての評価 雌のニュージーランド白色ウサギの腹筋弁を切開し、
1cm×5cmの小片にカットした。その弁は、およそ0.5cm
〜0.8cmの厚さであった。２つのそのような小片を用い
て1cm×1cmの重なり接合部（1ap jojnt）を作った。２
つの異なる組成物（0.6KLおよび1KL）をこれらの組織上
で評価した。これらの組成物の両方は、粘性の液体であ
り、さらに希釈することなく用いた。Ｎ−ビニルピロリ
ドン（20mg/ml）中の125μｌのエチルエオシン溶液を、
50μｌのトリエタノールアミンと共に各々のmlの付着溶
液に添加した。100μｌの付着溶液を重ね合わせた各々
の弁に塗布した。次いで、重なり接合部を2Wのアルゴン
イオンレーザーで30秒間、各側面からスキャンすること
により照射した。得られた接合体の強度を、重なり接合
部を剪断するのに必要な力を測定することによって評価
した。重なり接合部の一端をクランプで留め、そして他
端に増加する荷重をかけ、接合部を保持する間クランプ
で留め、接合部を水平に保持しながら増加する荷重をそ
れが壊れるまで他端にかけた。４つの接合部を各々の組
成物で処理した。1KLの接合部は、6.6±1.0KPa（平均±
S.D.）の強度を有し、0.6KLの接合部は、11.4±2.9KPa
の強度を有した。6mm〜8mmの組織の厚さにもかかわら
ず、光重合および適度な接合部強度を達成することが可
能であったことを特に記しておく。514nmの光を用いる
分光光度的評価では、そのような筋組織を介しては１％
未満の伝達しか示さなかった。
実施例15:タンパク質（アルブミン）への光重合性基の
カップリング PEG（M.W.2,000）モノアクリレート（5g）を、20mlの
ジシクロメタンに溶解させた。トリエチルアミン（0.52
3g）および2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルクロ
ライド（トレシルクロライド）（0.017g）を添加し、そ
して反応を、窒素気流下で０℃で３時間進行させた。次
いで、反応混合物を濾過し、そしてジクロロメタンをエ
バポレートして乾燥した。残留物を少量のジクロロメタ
ンで再溶解し、ジエチルエーテル中で沈澱させた。次い
でポリマーを濾過し真空下で10時間乾燥させ、そして引
き続くアルブミンとの反応で直接使用した。
1gのウシ血清アルブミンを、pH9の200mlの炭酸水素ナ
トリウム緩衝液に溶解させた。トレシル活性化PEGモノ
アクリレート（5g）を添加し、そして反応物を25℃で24
時間攪拌した。反応混合物をアセトンに注ぐことにより
アルブミンを分離した。さらに、15,000ダルトンのカッ
トオフ透析膜を用いる透析によって精製した。10％w/v
のPEGアクリル化アルブミン溶液を、開始剤として0.9mg
/mlの2,2ジメトキシ２フェニルアセトフェノンを用いて
長波長のUV照射を用いて光重合し得た。このゲル中の分
解性セグメントは、タンパク質アルブミンである。
実施例16:多糖の修飾（ヒアルロン酸） 乾燥した250mlの丸底フラスコ中で、10gのPEG400モノ
メタクリレートを100mlの乾燥ジオキサン中に溶解させ
た。これに、4.053gのカルボニルジイミダゾール（CD
I）を窒素雰囲気下でゆっくりと導入し、フラスコを６
時間50℃で加熱した。その後、溶媒を減圧下でエバポレ
ートし、CDI活性化PEGモノマーを、ジクロロメタン中へ
の溶解およびエーテル中での沈殿２回により精製した。
1gのヒアルロン酸、5gのCDI活性化PEG400モノアリク
レートを200mlのホウ酸ナトリウム緩衝液（pH8.5）中に
溶解し、この溶液を24時間攪拌した。これを次に、カッ
トオフ値15,000ダルトンの透析膜を用いて透析し、未反
応のPEGを除去した。アクリレート化ヒアルロン酸の10
％w/v溶液を長波長UV照射で、0.9mg/mlの2,2−ジメトキ
シ−２−フェニルアセトフェノンを開始剤として用い
て、光重合させた。このゲル中では、分解性の部分はヒ
アルロン酸である。
実施例17:ポリオルトカーボネートで伸長されウレタン
メタクリレートでキャップされたPEG鎖 3,9−ビス（メチレン）2,4,8,10−テトラオキサスピ
ロ［5,5］ウンデカン（1g）およびポリエチレングリコ
ール（分子量1,000、7.059g）を、グローブバッグ中の
乾燥窒素雰囲気下で、秤量して250mlのシュレンク（Sch
lenk）管に入れた。50mlの乾燥テトラヒドロフランを窒
素雰囲気下で導入し、反応混合物を50％で６時間攪拌し
た。これは、乱された化学量論量（disturbed stoichio
metry）を用いる、代表的な段階成長反応（step growth
reaction）であり、結果として、末端ヒドロキシ基を
有する低分子量ポリオルトカーボネートを生じる。この
オリゴマーは、ヘキサン中での沈殿により分離し、真空
下で乾燥した。5gのオリゴマーを乾燥THF中に再溶解さ
せ、これに、20μｌのジブチル錫ジラウレートをおよび
2mlの２−イソシアナトエチルメタクリレートをゆっく
りと導入し、温度を50℃まで上昇させた。この温度で６
時間保持し、冷却した。生成物をヘキサン中での沈殿に
より分離した。このゲル中では、分解性の部分はポリオ
ルトカーボネートである。
実施例18:動物細胞のミクロカプセル化 HEPES緩衝生理食塩水中の18.5KGの23％w/w溶液（5m
l）を用いて、10℃EM−SS細胞を再懸濁させた。エチル
エオシン（10-1M）を、Ｎ−ビニルピロリドン中の溶液
として、開始剤として用い、トリエタノールアミン（0.
01M）を共開始剤として用いた。この溶液を次に、共押
出し器を通じて、アルゴンイオンレーザ（514nm、２ワ
ット）に曝した。この共押出し器は、前駆体細胞懸濁液
の押出し流（流速0.5ml/min）の周囲を環状に流れる流
体（流速4ml/min）として、鉱物油を有した。微小液滴
は、レーザ光に曝されると急速にゲル化し、PBSを含む
容器に採取された。油は水相から分離し、微小球を下層
のPBSに採取できた。形成された微小球はPBS緩衝液で充
分に洗浄し、未反応のモノマーおよび残留する開始剤を
除去した。微小球の大きさおよび形は、押出し速度およ
び押出しキャピラリーの直径（18Gaより25Ga）に依存し
た。重合時間は、開始剤濃度（エチルエオシン５μＭか
ら0.5mM、ビニルピロリドン（0.001％から0.1％）およ
びトリエタノールアミン（5mMから0.1M）、レーザ出力
（120mMから2W）、およびびモノマー濃度（＞10％w/v）
に依存した。この方法により調製された球は、500μｍ
から1,200μｍの直径を有した。重合は、空気の存在
下、生理的pHで行われた。ラジカル重合は酸素の存在に
より影響され得るので、このことは重要である。カプセ
ル化後の細胞の生存度は、トリパンブルー排除アッセイ
によりチェックされ、カプセル化された細胞はカプセル
化の後95％以上生存していることが見いだされた。
実施例19:手術後付着の予防のための種々の処方 PEG−オリゴ（α−ヒドロキシ酸）ジアクリレートお
よびテトラアクリレートの手術後付着の予防のための有
用性を、ウサギ子宮角モデルにおいて、上記のようにし
て評価した。以下のポリマーを、上記のようにして合成
した:PEG6Kラクチドジアクリレート（6KL）、PEG10Kラ
クチドジアクリレート（10KL）、PEG18.5Kラクチド（1
8.5KL）、PEG20Kラクチド（20KL）。PBS中24％ポリマー
を有し、900ppmの2,2−ジメトキシ−２−フェニルアセ
トフェノンを有する溶液を、上記のようにして調製し
た。この溶液を、血管弧の焼灼の後に子宮角に塗布し、
上記のようにして、365nmLWUVランプで照射した。１つ
の処方、18.5KLにおいては、5mgのｔ−PAを塗布の前に
溶液に混合した。操作され焼灼されたがマクロマー溶液
で処置されていない動物をコントロールとした。測定は
14±１日目におこなった。付着の程度は、付着に関与し
た角の小部分（fraction）から判断し、付着部分の粘着
度を以下のように採点した:0、付着なし;1、切開に対し
て抵抗しないフィルム上の付着;2、手で切開し得る線維
性の付着;3、先の丸い器具で切開し得る線維性の付着;
4、鋭利な器具で切開し得る線維性の付着。結果は以下
の通りであった。付着の程度、および付着部分の粘直度
を示す。
実施例20:血管傷害後の血栓症を低減するための、血管
表面上でのポリマーの超薄膜の重合 血管をラットから採集し、血液を洗い落とした。管の
内皮を、木製の合釘を挿入し管を合釘上で回転させるこ
とにより、取り除いた。１つの管をコントロールとして
用い、さらに修飾することなく、下記のように血流に曝
した。他の管の処置として、まず、生理食塩水で1mMの
エオシンＹに曝し、次に、HEPES緩衝生理食塩水中で洗
浄し、次に、トリエタノールアミン（TEA）（100mM）お
よびＮ−ビニルピロリドン（VP）（0.15％）を含有す
る、PEG−MA、アクリレートでエンドキャップされたDL
ラクチドのオリゴマーを有するPEG10K、の溶液で見た
し、そして次に、0.5W/cm2で15秒間アルゴンイオンレー
ザに曝すことにより照射した。管の内腔の、重合してい
ないプレポリマー混合物は、生理食塩水で洗い流した。
ヒト血液は、肘前静脈から採取し、ヘパリン２ユニット
/mlで抗凝固化した。この血液は、各々の管を通じ、シ
リンジポンプを用いて、約200/sの壁剪断率に相当する
流速で、７分間潅流させた。管はその後、生理食塩水中
で表面を洗浄し、ホルムアルデヒドで固定した。
処置された管には着色は見られず、また潅流前の色と
比較して潅流後の色の違いは見られなかった。一方、未
処置のコントロールの管は血赤色であった。各々の管の
薄いセグメントを切り出し、末端に載せ、環境走査電子
顕微鏡（ESEM）によって調らべた。ESEMは、比較的低真
空で水和したサンプルについて行う。このため、ポリマ
ーフィルムのコーティングを、膨潤し湿った状態で可視
化できる。このことは、容易に解釈し得る測定値を得る
ために重要である。なぜなら、このポリマーフィルムは
約95％が水だからである。コントロールの管では、重度
の血栓症が容易に観察された。この管の内腔は、図6Aに
示すように、血栓の蓄積によって、潅流前の直径の３分
の１未満まで狭くなっていた。これに対して、処置した
管の内腔においては、図6Bに示すように、血栓は観察さ
れなかった。管壁を高倍率にしても、付着した血栓は示
されなかった。より高倍率では、白色構造が示される。
これはポリマーフィルムであり、ESEMの電子ビームのも
とでの異なるチャージにより、組織とはコントラストが
異なる。このフィルムは、管の形状と正確に一致し、約
５−８μｍの厚さであることが観察され得る。
重合された部分は、血管壁表面の近傍に限定された。
光感応性の染料は管壁に吸着された。未結合の染料は洗
い流された。内腔全体がプレポリマーで満たされたが、
照射されたとき、ゲルの形成は、染料とプレポリマーと
が接触する管壁に限定された。この界面重合工程は、７
μｍ未満から500μｍを越えるまでの種々の厚さの表面
付着層を生成させるために行い得る。
上記の手法は、コントロールのラット動脈８つおよび
処置した動脈８つについて行い、光学顕微鏡による等価
な組織学的結果を上記のように得た。本研究によって示
されたように、PEGプレポリマーは血管の内腔表面上で
重合し得る。この修飾の直接の効果は、傷つけられた血
管表面の血栓生成を低減させることである。これは、バ
ルーン拡散により傷つけられた管および病巣の血栓生成
を低減させることにより、バルーン血管形成術の結果を
改善する上で明らかに有用である。この修飾の他の効果
は、平滑筋細胞の過形成を低減することである。これ
は、２つの理由により期待される。第１に、血小板は、
血管形成術後の過形成に関与すると考えられている潜在
的な増殖因子、血小板由来増殖因子（PDGF）を含有す
る。PDGFの送達の遮断自体が、血小板によって送達され
ていたであろう「薬剤」の送達が妨げられるという点
で、薬理学的な介入をもたらす。血栓症の結果としてト
ロンビンが生成するが、これは平滑筋細胞の***促進剤
であることが知られている。トロンビンの生成、および
管壁への送達の遮断もまた、薬理学的な介入をもたら
す。さらに、平滑筋細胞の***促進剤であることが知ら
れている、血漿に可溶性の他の増殖因子がある。ゲル層
は、組織の表面上に透過選択的バリアーを与えることが
知られており、従って、ゲル層は、血管形成術後の過形
成を低減することが合理的に期待され得る。管壁上の血
栓症の阻害はまた、いずれも血管への介入の後に時とし
て起こる、急性の再閉塞および血管痙攣の発生率を低減
し得る。
実施例21:血栓症を予防するための、血管内でのマクロ
マーの界面重合 血栓症を予防するために、インビボで予め傷つけた血
管内で、マクロマー溶液を界面重合させた。頸動脈を露
出させ、ポリエチレンチューブ（PE−10）を用いて、外
側の頸動脈にカニューレとして挿入した。動脈を、内側
／外側の頸動脈の分岐に近くであって、この分岐から約
2cm離れた位置で、細い動脈クランプで、はさんだ。1ml
のツベルクリンシリンジを用いて、隔離されたゾーンの
内腔から、この管のゾーンを満たしそして空にすること
により、血を洗い流した。この管を、血管鉗子を用いて
圧搾することにより傷つけた。隔離されたゾーンにエオ
シンＹの10mM溶液を２分間満たし、その後ゾーンを洗
い、そして、0.1mMトリエタノールアミンおよび0.15％
Ｎ−ビニルピロリジノンを含有する、マクロマーの20％
生理食塩水溶液で満たした。このマクロマーは、MW8,00
0ダルトンのPEG鎖からなり、両側が、平均重合度が５ラ
クチジル基からなる乳酸オリゴマーで伸長され、さら
に、アクリロイルクロライドとの反応により、両端が名
目上アクリル化されていた。この管を、アルゴンイオン
レーザ（514nm）を用いて、約1mW/cm2の強度で５秒間、
経壁的に照射した。この後、カニューレを外側の頸動脈
から取り除き、動脈を分岐において結紮した。動脈クラ
ンプを取り除いて、血流を再開させた。20分間潅流させ
た後、管を再び隔離し、身体から取り外し、穏やかに洗
い、固定し、光学顕微鏡による組織学的分析のために調
製した。裸眼によると、照射されなかったコントロール
の動物の圧搾したセグメントは赤くなり、捕獲された赤
血球を有する内部の血栓を示した。これに対して、処置
された血管の挫傷部位を赤くなっていなかった。組織学
的観察によれば、未処置の管においては、著しい血栓、
フィブリン、および捕獲された赤血球が示された。これ
に対して、処置された管においては、血栓、フィブリ
ン、または捕獲された赤血球のいずれも観察されなかっ
た。この手法は、コントロール動物４個体、および処置
動物３個体について行われた。
本実施例は、生きている動物中でインサイチュで重合
を行い得ること、ポリマーのコーティングが動物の血流
によっても管壁への付着性を保つこと、および、ポリマ
ーのコーティングが抗凝固化されていない動物において
インビボで血栓症を予防し得ることを示す。この処置の
ためのアプローチは、管内への介入をもたらす手法の後
の、突然の再閉塞、血管痙攣、および再狭窄を予防する
上で明らかな利点を有する。さらに、処置されるべき他
の内腔内および表面が露出した器官にも、より一般的に
適用し得る。
マクロマーおよびポリマー性組成物およびそれらの使
用方法を含む本願発明の修飾および変更は、上述の詳細
な説明から、当業者には明らかである。そのような修飾
および変更は、請求の範囲に記載の発明の範囲内にある
ことが意図される。
フロントページの続き (72)発明者 サーニー，アマルプリート エス. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02158，ニュートン，チャーチ ストリ ート 148 (72)発明者 デサイ，ニール ピー. アメリカ合衆国 カリフォルニア 90036，ロサンゼルス，アランデール アベニュー 847 (72)発明者 ヒル，ジェニファー，エル. アメリカ合衆国 テキサス 78741，オ ースティン，ナンバー821，ウィッカー ズハム レーン 2501 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/00 A61K 47/30

Claims (43)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】水溶液中で少なくとも約1g/100mlの溶解度
    を有する、生分解性、重合性のマクロマーであって、少
    なくとも１つの水溶性部分、インビボ条件下で非酵素的
    に加水分解し得る少なくとも１つの分解性部分、および
    付加的な共有結合を形成してマクロマー連結を生じる能
    力を有するフリーラジカル重合性末端基を含有し、該重
    合性末端基が少なくとも１つの該分解性部分によって相
    互に分離され、該水溶性部分が炭水化物、多糖類、また
    はタンパク質ではない、マクロマー。
  2. 【請求項２】前記水溶性部分が分解性部分に連結し、少
    なくとも１つの重合性末端基が該水溶性部分に連結し、
    そして少なくとも１つの重合性末端基が該分解性部分に
    連結する、請求項１に記載のマクロマー。
  3. 【請求項３】前記水溶性部分が中心コアを形成し、少な
    くとも２つの分解性部分が該コアに連結し、そして前記
    重合性末端基が該分解性部分に連結する、請求項１に記
    載のマクロマー。
  4. 【請求項４】前記分解性部分が中心コアであり、少なく
    とも２つの水溶性部分が該コアに連結し、そして１つの
    重合性末端基が各水溶性部分に連結する、請求項２に記
    載のマクロマー。
  5. 【請求項５】前記水溶性部分がマクロマー骨格であり、
    前記分解性部分が該マクロマー骨格に連結する分岐また
    はグラフトであり、そして末端基が該分解性部分に連結
    する、請求項１に記載のマクロマー。
  6. 【請求項６】前記分解性部分がマクロマー骨格であり、
    前記水溶性部分が該分解性骨格に連結する分岐またはグ
    ラフトであり、そして重合性末端基が該水溶性の分岐ま
    たはグラフトに連結する、請求項１に記載のマクロマ
    ー。
  7. 【請求項７】前記水溶性部分が星形骨格であり、前記分
    解性部分が該水溶性星型骨格に連結する分岐またはグラ
    フトであり、そして少なくとも２つの重合性末端基が分
    解性の分岐またはグラフトに連結する、請求項１に記載
    のマクロマー。
  8. 【請求項８】前記分解性部分が星形骨格であり、前記水
    溶性部分が該分解性星型骨格に連結する分岐またはグラ
    フトであり、そして２つまたはそれ以上の重合性末端基
    が該水溶性の分岐またはグラフトに連結する、請求項１
    に記載のマクロマー。
  9. 【請求項９】前記水溶性部分がまた、前記分解性部分で
    ある、請求項１に記載のマクロマー。
  10. 【請求項１０】前記水溶性部分がまた、前記分解性部分
    であり、１つまたはそれ以上の付加的な分解性部分が、
    該水溶性部分のグラフトまたは分岐である、請求項１に
    記載のマクロマー。
  11. 【請求項１１】１つの水溶性コア部分、該コア上の少な
    くとも２つの分解性伸長部分、および該少なくとも２つ
    の分解性伸長部分上のエンドキャップを含有する請求項
    １に記載のマクロマーであって、該コアがポリ（エチレ
    ングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビ
    ニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ
    （エチルオキサゾリン）、ポリ（エチレンオキシド）−
    ポリ（プロピレンオキシド）ブロックコポリマー、およ
    びそれらの組み合わせから選択され、 各伸長部分が生分解性のポリ（α−ヒドロキシ酸）また
    はポリラクトンを含有し；そして、各エンドキャップが
    アクリレートオリゴマーまたはモノマーを含有する、マ
    クロマー。
  12. 【請求項１２】前記ポリ（エレチングルコール）が、約
    400と約30,000ダルトンとの間の分子量を有し； 前記ポリ（α−ヒドロキシ酸）オリゴマーが、約200と
    約1200ダルトンとの間の分子量を有し；そして 前記アクリレートオリゴマーまたはモノマーが、約50と
    約200ダルトンとの間の分子量を有する、請求項11に記
    載のマクロマー。
  13. 【請求項１３】前記ポリ（エレチングルコール）オリゴ
    マーが、約10,000ダルトンの分子量を有し；前記ポリ
    （α−ヒドロキシ酸）オリゴマーが、約250ダルトンの
    分子量を有し；そして前記アクリレートオリゴマーが、
    約100ダルトンの分子量を有する、請求項12に記載のマ
    クロマー。
  14. 【請求項１４】前記重合性末端基が、マクロマーを架橋
    および重合し得る、炭素−炭素二重結合を含む、請求項
    １に記載のマクロマー。
  15. 【請求項１５】前記マクロマーの架橋および重合が、共
    触媒の存在下または非存在下で、光感応性フリーラジカ
    ル重合開始剤により開始され得、さらに、フリーラジカ
    ル重合開始剤を含有する、請求項１に記載のマクロマ
    ー。
  16. 【請求項１６】前記開始剤が、アミン、染料、カンファ
    ーキノン、およびアセトフェノンからなる群から選択さ
    れる、請求項15に記載のマクロマー。
  17. 【請求項１７】前記開始剤が、トリエタノールアミンを
    伴うエオシン染料、トリエタノールアミンを伴うエチル
    エオシン染料、2,2−ジメトキシ−２−フェニルアセト
    フェノン、および２−メトキシ−２−フェニルアセトフ
    ェノンからなる群から選択される、請求項16に記載のマ
    クロマー。
  18. 【請求項１８】前記架橋または重合が、320nmまたはそ
    れより長い波長を有する光により、インサイチュで開始
    され得る、請求項１に記載のマクロマー。
  19. 【請求項１９】前記分解性部分が、ポリ（α−ヒドロキ
    シ酸）、ポリ（ラクトン）、ポリ（アミノ酸）、ポリ
    （無水物）、ポリ（オルトエステル）、およびポリ（ホ
    スホエステル）からなる群から選択される、請求項１ま
    たは11に記載のマクロマー。
  20. 【請求項２０】前記ポリ（α−ヒドロキシ酸）が、ポリ
    （グリコール酸）、ポリ（DL−乳酸）およびポリ（Ｌ−
    乳酸）からなる群から選択される、請求項19に記載のマ
    クロマー。
  21. 【請求項２１】前記ポリ（ラクトン）が、ポリ（ε−カ
    プロラクトン）、ポリ（δ−バレロラクトン）またはポ
    リ（λ−ブチロラクトン）からなる群から選択される、
    請求項19に記載のマクロマー。
  22. 【請求項２２】前記水溶性部分が、ポリ（エレレングル
    コール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビニルア
    ルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（エチル
    オキサゾリン）、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プ
    ロピレンオキシド）ブロックコポリマー、およびこれら
    の組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記
    載のマクロマー。
  23. 【請求項２３】タンパク質、炭水化物、核酸、有機分
    子、および無機の生物学的に活性な分子からなる群から
    選択される、生物学的に活性な分子、細胞、組織および
    組織凝集物をさらに含有する、請求項１に記載のマクロ
    マー。
  24. 【請求項２４】被験者の医療状態を処置する方法で使用
    する薬物を調製するための、光感応性フリーラジカル重
    合開始剤、および請求項１に記載の水溶性、生分解性、
    重合性のマクロマーを含む水溶液であって、該方法が、 該溶液で被験者の組織表面をコートする工程；そして コートされた組織表面を該マクロマーを重合するに十分
    な光に曝露する工程を包含する、水溶液。
  25. 【請求項２５】前記水溶性、生分解性、重合性のマクロ
    マーが、１つのコア、該コア上の少なくとも２つの伸長
    部分、および少なくとも２つの伸長部分上のエンドキャ
    ップを含み；該コアが、親水性ポリマーまたはオリゴマ
    ーであり；各伸長部分が、生分解性オリゴマーまたはモ
    ノマーであり；そして各エンドキャップが、マクロマー
    を架橋および重合し得るオリゴマーまたはモノマーであ
    る、請求項24に記載の水溶液。
  26. 【請求項２６】前記水溶性、生分解性、重合性のマクロ
    マーが、炭素−炭素二重結合を有する付加された化合物
    を含有する、請求項24に記載の水溶液。
  27. 【請求項２７】前記医療状態が、再狭窄、組織付着の防
    止、他の組織に付着されるべき組織の必要性、出血組
    織、骨欠損症、動脈瘤、および支持を必要とする器官ま
    たは組織から選択される、請求項24に記載の水溶液。
  28. 【請求項２８】被験者の組織表面に生物学的に活性な物
    質を局所的に適用し、および／または制御可能に放出す
    る方法に用いる薬物を調製するためのコーティング混合
    物を形成する水溶液であって、光感応性フリーラジカル
    重合開始剤および請求項１に記載の水溶性、生分解性、
    重合性のマクロマーを含有し、該方法が、該生物学的に
    活性な物質を該水溶液と混合する工程、および該溶液
    を、該マクロマーを重合するに十分な光に曝露する工程
    を包含する、水溶液。
  29. 【請求項２９】前記生物学的に活性な物質が、酵素、抗
    生物質、抗腫瘍形成剤、神経伝達物質、局部麻酔薬、ホ
    ルモン、抗体、精神活性剤、生殖器官に作用する薬物、
    またはアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項
    28に記載の水溶液。
  30. 【請求項３０】請求項１に記載の、水溶性、生分解性、
    重合性のマクロマー、光開始剤または光開始剤／共触媒
    混合物の水性混合物であって、薬剤の調製に用いられ、
    該薬物が、組織付着が所望される組織表面へ該混合物を
    適用し、該組織表面と付着が所望される組織とを接触さ
    せ、組織接合を形成させ、そして組織接合を光に照射す
    ることにより、被験者の組織表面への組織付着を誘発す
    るかまたは組織表面を覆うための薬物である、水性混合
    物。
  31. 【請求項３１】前記マクロマーが、コラーゲンおよび重
    合性エンドキャップ、またはゼラチンおよび重合性エン
    ドキャップを含有する、請求項30に記載の水性混合物。
  32. 【請求項３２】制御送達または包括のための生物学的に
    活性な物質を被験者の処置のためにカプセル化する方法
    であり、以下の工程； 生物学的に活性な物質と、光感応性フリーラジカル重合
    開始剤および請求項１に記載の水溶性、生分解性、重合
    性のマクロマーを含有する水溶液とを混合する工程；お
    よび 該溶液を、シート、ロッド、スフェアー、マイクロパー
    ティクル、またはナノパーティクルとして該マクロマー
    を重合するに十分な光に曝露する工程、 を包含する、方法。
  33. 【請求項３３】前記マクロマーが、ポリ（エチレングリ
    コール）の親水性コアを有する、請求項32に記載の方
    法。
  34. 【請求項３４】前記マクロマーが、アクリレートまたは
    メタクリレートエンドキャップを有するα−ヒドロキシ
    酸の２つのオリゴマーで伸長される、請求項33に記載の
    方法。
  35. 【請求項３５】組織に付与され、そしてその上で重合し
    て再狭窄または組織粘着を阻害する、請求項24に記載の
    溶液。
  36. 【請求項３６】適用され、そして重合し密封剤を形成す
    る、請求項24に記載の溶液。
  37. 【請求項３７】適用され、そして重合して出血器官また
    は骨欠陥のための密封剤を形成する、請求項24に記載の
    溶液。
  38. 【請求項３８】適用され、そして重合して体内に組織支
    持を形成する、請求項24に記載の溶液。
  39. 【請求項３９】前記重合した溶液が、制御された時間の
    間、固定された位置に、器官、血管または脈管を支持す
    るための支持を形成する、請求項24に記載の溶液。
  40. 【請求項４０】適用され、そして重合して動脈瘤のため
    の空間充填剤を形成する、請求項24に記載の溶液。
  41. 【請求項４１】適用され、そして重合して脈管瘤のため
    の空間充填剤を形成する、請求項24に記載の溶液。
  42. 【請求項４２】適用され、そして重合して付着物を形成
    する、請求項24に記載の溶液。
  43. 【請求項４３】少なくとも２つの組織表面に適用され、
    そして重合して該組織表面を互いに付着させる付着物を
    形成する、請求項24に記載の溶液。
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