JP2004518664A - 抗不整脈剤の調節された放出 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
発明の背景
本発明は、一般に、調節された薬物送達の領域にあり、特に心臓及びその関連組織の表面への抗不整脈剤の直接送達の分野にある。
【0002】
冠状動脈バイパスグラフト(CABG)術は、うっ滞又は分解した心臓動脈を交換する標準的な手術手技である。しかしながら、心臓における手術行為は、心拍の制御を妨害する場合がある。この妨害に起因する術後不整脈は、回復過程を複雑にし、致命的となる場合がある。
【0003】
心房細動は、開心術後の最も一般的な術後不整脈イベントである。術後心房細動は、全てのCABG及びバルブ手技のおよそ20〜30%の後に起こることが見出されており、通常、術後10日以内に起こる。典型的には、心房細動が生じた場合にそれを治療するため、又は予防的療法として、抗不整脈薬が、経口又はIVによって投与される。しかしながら、抗不整脈剤の全身投与は、必ずしも望ましい又は実用的であるとは限らない。
【0004】
直接的な又はペースメーカー・リードを介した心臓組織への抗不整脈剤の投与が、Levy及びSintovの米国特許第5,387,419号及び国際公開公報第94/21237号において提唱された。米国特許第5,387,419号は、担体中の抗不整脈剤の直接適用を記載している。しかしながら、この適用は、担体が組織接着性でなく生体に再吸収されないため、非実用的であることが判明している。例えば、米国特許第5,387,419号は、ポリウレタンの中にリドカインを置くことを記載しているが、それは体外で60℃で調製され、次いで心臓へと縫合されなければならない。
【0005】
より実用的な不整脈剤の投与の方法が、必要とされている。
【0006】
従って、組織接着性重合体ヒドロゲル・マトリックスの直接適用を通じて抗不整脈薬の調節された送達を提供することが、本発明の目的である。
【発明の開示】
【0007】
発明の概要
特に心臓バイパス又はその他の心臓手術と関連した、心臓又は血管の組織への選択された抗不整脈薬の単純な信頼性のある適用及び局所的な調節された放出のための方法が、開発された。抗不整脈薬は、抗不整脈薬が送達され次いで生分解されるべき組織と接着するヒドロゲルに組み込まれる。抗不整脈薬を含有しているヒドロゲル組成物及びパッチは、インビトロ又はインビボで形成されうる。ヒドロゲルは、アミオダロンのような難溶性薬物の送達に特に適している。好ましいヒドロゲルは、組織接着性であり、適用後7〜10日以内に生分解可能なものである。最も好ましいヒドロゲルは、最小限の炎症又は線維症を惹起する合成ポリマーから形成される。ヒドロゲルは、ゲルを組織へと噴霧もしくは塗布することにより、又は適用部位における放出のための明確な薬用量の薬物を提供する「パッチ」の形態で、薬物送達が望まれる組織へと直接適用されうる。
【0008】
実施例によって証明されるように、好ましい態様において、加水分解可能結合を含有しているジアクリレート化ポリエチレングリコール・マクロマーの光重合によって形成されるヒドロゲル(FOCALSEAL(商標))は、心房有効不応期(「AERP」)を増加させるためイヌ及びブタを含む動物モデルの心房に直接適用されたアミオダロンのような抗不整脈薬の効率的な送達を提供する。加水分解可能結合は、適用後、加水分解により切断され無毒の単純な代謝物へと分解されるラクチド―トリメチレンカーボネート・オリゴマー又はトリメチレンカーボネート・オリゴマーのいずれかである。
【0009】
発明の詳細な説明
I.組成物
組成物は、組織接着性であり、好ましくは組織炎症を最小限に抑える期間、例えば7〜10日未満で分解される生体適合性の重合体ヒドロゲル・マトリックスと、抗不整脈剤、好ましくは心房有効不応期(「AERP」)の延長に有効な量の抗不整脈剤とを含有している。
【0010】
A.ヒドロゲル・マトリックス
前記の特性を達成するため、ヒドロゲルは重合したマクロマーから主として形成される。マクロマーとは、それ自体、生分解性及び重合のための再吸収可能結合及び重合可能部位を提供する反応基を有する1個以上のモノマーのポリマー又はコポリマーである。マクロマーは、組織接着を最大限にするため、吸水性の重合したゲル構造を形成するために十分な親水性の性質を有しており、実質的に水性の溶液に少なくとも分散可能であり、好ましくは水溶性である。マクロマーは、好ましくは、合成材料から主に作成される。得られたヒドロゲルは、好ましくは、心収縮の過程の妨げとならないよう、高度にコンプライアント(compliant)である。ヒドロゲルは、好ましくは、ヒドロゲルが分解されるまで適用部位に保持されることを保証するため、共有結合的に架橋されている。
【0011】
ヒドロゲルのモノマー成分及びマクロマー成分
ヒドロゲルの形成に適したモノマー及びマクロマー(このセクションにおいては、集合的に「モノマー」と呼ぶ)は、水溶性、部分的なマクロマー性、親水基の含有、及び共有結合反応性という特性のうちの1個以上を有している。ゲルを形成するよう架橋された場合、得られたゲルは、組織接着性であり、弾性であり、かつ柔軟である。モノマーは、好ましくは水溶性である。水溶性材料とは、実質的に水性の溶媒1リットルに少なくとも約0.1グラム、溶解しうる。実質的に水性の溶媒とは、少なくとも約50重量%の水、及び約50重量%未満の非水性水混和性溶媒を含むものである。ポリマーが完全には水溶性ではない場合、それらは、水に分散可能であり、典型的には非水性水混和性溶媒の補助によりミセルを形成するべきである。非水性溶媒は、組織に傷害を与えない量で存在しなければならない。従って、組織過敏を最小限に抑えるため、少量の非水性水混和性溶媒のみが、予めゲル化された組成物の中に存在するべきである。溶液の最大約10重量%が、非水性水混和性溶媒であり得る。非水性水混和性溶媒の例には、エタノール、イソプロパノール、N―メチルピロリドン、プロピレングリコール、グリセロール、低分子量ポリエチレングリコール、DMSO、ベンジルアルコール、及び安息香酸ベンジルが含まれる。ポロキサマー(例えば、PLURONIC(商標)界面活性剤)及びいくつかのポリエチレングリコール誘導体(例えば、いくつかのTWEEN(商標)界面活性剤)のような液体界面活性剤も、非水性水混和性溶媒として使用されうる。
【0012】
モノマーは、好ましくは、部分的にマクロマーであり、より好ましくは実質的乃至完全にマクロマーである。マクロマーは、細胞内へと容易には拡散又は浸透しないであろうため、組織にとって無害である傾向を有する。マクロマーとは、約500ダルトン以上の数平均分子量又は重量平均分子量、及び少なくとも1個の反応基を有する重合体材料からなる反応性モノマーである。連鎖成長重合により架橋ゲルを形成させるためには、溶液中のマクロマーは、他のより小さなモノマーと共に、平均して複数個の反応基(共有結合反応基、又は他のマクロマーと非共有結合的に結合する基であり得る)を含有していなければならない。段階成長重合を含む重合の場合、マクロマーは、平均して2個超の反応基を含有していなければならず、溶液は、典型的には、二つの異なる型の反応基をほぼ等しい数、含有している。段階成長重合の例は、イソシアネートのヒドロキシル基との反応からのウレタン結合の形成によるゲル化である。不飽和材料のフリーラジカル重合(連鎖成長重合)の場合、モノマーは、架橋のの反応基を平均して複数個含有していなければならない。
【0013】
マクロマーは、吸水性ゲル構造を形成するために重要な親水性の性質を有している。マクロマーのうちの少なくともいくつか、好ましくはマクロマーの大部分が、親水性ドメインを含有している。マクロマー内の親水性ドメインは、マクロマーに組み込まれずに独立した分子として調製された場合に水溶性であろう、マクロマーの親水性の基、ブロック、又は領域である。親水性基は、水分散性又は水溶性のため、そしてゲル化後の、又は乾燥後の再水和時のゲルによる水の保持のために必要とされる。マクロマーの親水性基は、好ましくは、主に又は完全に合成材料から作成される。調節された組成及び結合の合成材料は、典型的には、より確実な分解及び放出の特性のため、天然材料よりも好ましい。有用な合成材料の例には、ポリ(エチレンオキシド)、部分的又は完全に加水分解されたポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(エチレンオキシド)―コ―ポリ(プロピレンオキシド)ブロック・コポリマー(ポロキサマー及びメロキサポール(meroxapols))、及びポロキサミンから調製されたものが含まれる。好ましくは、水溶性重合体ブロックは、ポリ(エチレンオキシド)から作成される。好ましくは、マクロマーの少なくとも50%が、合成材料から作成される。
【0014】
マクロマーの親水性基は、天然材料に由来してもよい。有用な天然材料及び修飾された天然材料には、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びメチルヒドロキシプロピルセルロースのようなヒドロキシアルキル化セルロース、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、Ficoll(商標)ポリショ糖(polysucrose)、ヒアルロン酸及びその誘導体、デキストラン、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、又はアルギネートのような多糖又は炭水化物、並びにゼラチン、コラーゲン、アルブミン、又はオボアルブミンのようなタンパク質が含まれる。好ましくは、天然材料の割合は、約50%パーセントを超えない。
【0015】
モノマーは、好ましくは、共有結合反応性であり、従って共有結合的に架橋されたゲルを形成する。架橋ゲルは、弾性であり、さらに低いポリマー濃度においては弾性であり、かつ軟組織とコンプライアントでもある。
【0016】
共有結合的重合の任意の方法が、ゲルの形成において潜在的に有用である。反応基には、これらに制限はされないが、エチレン性不飽和基、イソシアネート、ヒドロキシル及びその他のウレタン形成基、エポキシド又はオキシラン、スルフヒドリル、スクシンイミド、マレイミド、アミン、チオール、カルボン酸、及び活性化されたカルボキシル基、スルホン酸、及びリン酸基が含まれうる。エチレン性不飽和基には、アクリレート及びその他の不飽和カルボン酸、ビニル基及びアリル基、シナメート、及びスチレンが含まれる。活性化されたカルボキシル基には、無水物、カルボニルイミダゾール、スクシンイミド、カルボニルニトロフェノール、チオエステル、O―アシル尿素、及びその他の共役カルボニルが含まれる。一般に、第二の基と結合するであろう、そして沈着及び反応を可能にするために十分な時間、水に曝された場合に流動性を維持することができる任意の反応基が、適当な反応性マクロマーの作成において有用である。水性溶液中での優れた安定性及び遅い反応性のため、エチレン性不飽和反応基が好ましい。
【0017】
重合反応は、共有結合をもたらさなくてもよい。媒体のイオン条件を変化させることにより(例えば、アルギネート)、又は媒体の温度を変化させることにより(例えば、アガロース、ある種のポロキサマー)、ゲル構造を形成しうる多数の材料が知られている。多糖は、これらの材料の典型である。ゲル様構造は、ゼラチン又はフィブリンのようなタンパク質から形成されうる。これらの材料は、組織に強く接着させることは比較的困難であるかもしれないが、特に薬物の貯蔵所として、ヒドロゲルにおいて潜在的に有用である。
【0018】
ゲル形成は、より大きな重合体マクロマーの連結を補助することができる小さな(非マクロマー)重合可能分子の包含により加速されうる。これらは、典型的には、約100Da未満、より好ましくは500Da未満の分子量を有している。フリーラジカル重合の場合、一般的なエチレン性不飽和分子のうちのいずれかが使用されうる。これらには、アクリルアミド、ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)、ジアクリレート化(diacrylated)又はポリアクリレート化(polyacrylated)されたグリコール及びオリゴグリコールのようなアクリル酸及びメタクリル酸の誘導体が含まれる。アリル基(例えば、アリルグリシジルエーテル)及びビニル基(例えば、N―ビニルカプロラクタム及びN―ビニルピロリドン)も有用である。その他の不飽和化合物には、ケイ皮酸及びそのエステル、並びにマレイン酸、フマル酸、及びイタコン酸、並びにそれらの誘導体が含まれる。
【0019】
同様の低分子も、小さいポリアミン、ポリオール、及びポリチオール、ポリイソシアネート、及びポリスクシンイミデートのような求電子/求核反応を加速するために使用されうる。
【0020】
好ましい態様において、ゲルは、米国特許第5,410,016号(参照として完全に本明細書に組み込まれる)に記載されたような「FOCALGEL(商標)」、即ち少なくとも1個の水溶性領域、少なくとも1個のインビボ条件下で加水分解可能な分解可能領域、及びマクロマー相互連結をもたらす付加的な共有結合的結合を形成する能力を有するフリーラジカル重合可能末端基(重合可能末端基は、少なくとも1個の分解可能領域によって相互に隔離されている)を含む、少なくとも水性溶液100ml当たり約1gという可溶性を有している生分解性の重合可能なマクロマーである。個々の重合体ブロックは、ジブロック・コポリマー、トリブロック・コポリマー、及びマルチブロック・コポリマーを含む種々の型のブロック・コポリマーを形成するよう編成されうる。最も好ましい態様は、両端が重合可能基でキャッピングされている、生分解性ブロック(生分解性ブロックは、ラクチド・モノマー又はオリゴマーのようなカーボネート又はヒドロキシ酸モノマーである)と連結された水溶性ブロックを含むジブロック・コポリマーである。
【0021】
生分解性領域は、好ましくは、インビボ条件下で加水分解可能である。例えば、加水分解可能基は、無毒であるか、又は体内に正常な代謝物として存在する材料を与えるグリコリド、ラクチド、ε―カプロラクトン、その他のα―ヒドロキシ酸のポリマー及びオリゴマー、並びにその他の生物学的に分解可能なポリマーであり得る。好ましいポリ(α―ヒドロキシ酸)は、ポリ(グリコール酸)、ポリ(DL―乳酸)、及びポリ(L―乳酸)である。その他の有用な材料には、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリ(オルトエステル)、及びポリ(ホスホエステル)が含まれる。例えば、ポリ(ε―カプロラクトン)、ポリ(ε―カプロラクトン)、ポリ(δ―バレロラクトン)、及びポリ(ガンマ―ブチロラクトン)のようなポリラクトンも、有用である。
【0022】
本明細書において使用されるように、カーボネートとは、構造――O――C(O)――O――を有する官能基である。カーボネート出発材料は、トリメチレンカーボネート(TMC)のように環式であってもよいし、又はジメチルカーボネート(CH3O――C(O)――OCH3)のように直鎖式であってもよい。重合可能マクロマーへの組み込み後、カーボネートは、少なくとも一部はR――O――C(O)――O――R´[式中、R及びR´は、マクロマーの他の成分である]として存在すると考えられる。より好ましいカーボネートは、水を放出することなく、ヒドロキシ末端ポリマーと反応することができる環式カーボネートである。適当な環式カーボネートには、エチレンカーボネート(1,3―ジオキソラン―2―オン)、プロピレンカーボネート(4―メチル―1,3―ジオキソラン―2―オン)、トリメチレンカーボネート(1,3―ジオキサン―2―オン)、及びテトラメチレンカーボネート(1,3―ジオキセパン―2―オン)が含まれる。
【0023】
最も好ましい態様において、マクロマーは、約0.3〜20重量%のカーボネート残基、より好ましくは約0.5〜15%のカーボネート残基、最も好ましくは約1〜5%のカーボネート残基を含有している。ヒドロキシ酸残基が望まれる態様においては、マクロマーは、マクロマー残基1個当たり約0.1〜10個の残基、より好ましくは約0.2〜5個、最も好ましくは1個以上のそのような残基を含有している。この好ましい態様において、マクロマーは、約400〜40,000Da、最も好ましくは25,000Daの分子量を有する親水性ポリ(エチレンオキシド)オリゴマー(別名、ポリ(エチレングリコール)又はPEG)のコア;約50〜300Daの分子量を有する、1〜10個のカーボネート残基を含み、場合により1〜5個のヒドロキシ酸残基、好ましくはアルファ―ヒドロキシ酸残基、最も好ましくは乳酸残基を含むコアの両端の伸長部(伸長部の全ての残基の合計は、マクロマーの水溶性を保存するために十分小さく、典型的にはマクロマーの約20重量%未満、より好ましくは10%以下である)を含む。末端は、好ましくは約50〜300Daの分子量を有するエチレン性不飽和(即ち、炭素―炭素二重結合を含有している)キャップ、最も好ましくは55Daの分子量を有するアクリレート基により、キャッピングされている。これらの材料は、Sawhneyらの米国特許第6,177,095号(参照として完全に本明細書に組み込まれる)に記載されている。Sawhneyらの米国特許第5,900,245号(参照として完全に本明細書に組み込まれる)も、参照されたい。
【0024】
マクロマーは、当業者に周知の手段を使用して合成されうる。一般的な合成方法は、文献、例えばHubbellらの米国特許第5,410,016号、Rosensaftらの米国特許第4,243,775号、及びChurchillらの米国特許第4,526,938号(参照として完全に本明細書に組み込まれる)に見い出される。例えば、ポリエチレングリコール骨格は、TMC―ポリエチレングリコール・テルポリマー(terpolymer)を形成するよう、オクチル酸第一スズのようなルイス酸触媒の存在下で、トリメチレンカーボネート(TMC)又は類似のカーボネートと反応させられうる。TMC―PEGポリマーは、場合により、さらに、ラクテート基のような付加的な分解可能基により誘導体化されうる。次いで、末端ヒドロキシル基が、アクリレート末端基で重合体を末端キャッピングするため、第三級アミンの存在下で塩化アクリロイルと反応させられうる。類似のカップリング化学が、その他の水溶性ブロック、生分解性ブロック、及び重合可能基を含有しているマクロマー、特にヒドロキシル基を含有しているもののために利用されうる。
【0025】
ポリエチレングリコールが酸性触媒の存在下でTMC及びヒドロキシ酸と反応させられる場合、反応は同時であってもよいし又は連続的であってもよい。同時反応は、三つの成分の少なくとも部分的にランダムなコポリマーを生成させる。PEGのTMCとの反応の後、続いてヒドロキシ酸を添加した場合には、大部分のヒドロキシ酸が(TMC、PEG)領域の末端にある、統計的にはTMCに由来する結合によって連結された複数個のPEG残基を含有しているであろう、TMC及び1個以上のPEGの内部コポリマーが生成する傾向がある。乳酸のように、ヒドロキシ酸が第二のヒドロキシルを含有している場合には、再編成の傾向が減少する。例えばトリメチレンカーボネート(TMC)のポリエチレングリコール(PEG)との反応において、得られたコポリマーの中のTMC結合は、PEGの末端連結種を形成し、セグメント化(segmented)コポリマー、即ち1個以上の隣接TMC結合によってカップリングされたPEGユニットをもたらすことが示された。TMCセグメントの長さは変動しうる。カップリングは、TMCのカーボネート・サブユニットによっても達成されうる。これらのセグメント化PEG/TMCコポリマーは、PEGジオールが開始剤として使用された場合、TMC重合過程におけるTMCセグメントのカーボネート結合を含むエステル転移反応の結果として形成される。次いで、この第一反応工程の生成物が、塩化アクロイルのような反応性末端キャッピング材料と反応させられる場合、マクロマー末端基の相当の割合は、非生分解性PEG分子の一端への反応基の直接的な付加をもたらすPEGヒドロキシルであり得る。PEG/TMCセグメント化コポリマーのそのような反応は、PEG/TMCセグメント化コポリマーの一端に、他の加水分解可能コモノマー(例えば、ラクテート、グリコレート、1,4―ジオキサノン、ジオキセパノン、カプロラクトン)の付加的なセグメントを追加することによって防止されうる。基本PEG/TMCセグメント化コポリマー、又はさらに反応したPEG/TMC/コモノマー・セグメント化テルポリマーは、次いで、マクロマーに反応官能性を供給するために(アクリレートのような)反応性末端基を追加することにより、架橋可能マクロマーを形成するよう反応させられる。その後、水性環境における末端基の反応が、生体吸収可能なヒドロゲルをもたらす。
【0026】
重合は、光重合、化学的フリーラジカル重合又は熱フリーラジカル重合、酸化還元反応、カチオン重合、及び(例えばイソシアネートのような)活性基の化学反応を含む任意の便利な反応によって開始させられる。重合は、好ましくは、光開始剤を使用して開始させられる。UV光曝露によりフリーラジカル又はカチオンを生成させる光開始剤は、当業者に周知である。フリーラジカルは、比較的穏和に、ある種の染料及び化学化合物の光子吸収からも形成されうる。重合可能基は、好ましくはフリーラジカル重合によって重合可能なものである。好ましい重合可能基は、アクリレート、ジアクリレート、オリゴアクリレート、メタクリレート、ジメタクリレート、オリゴメタクリレート、シナメート、ジシナメート、オリゴシナメート、及びその他の生物学的に許容される光重合可能基である。
【0027】
これらの基は、UV(紫外)及びIR(赤外)光、好ましくは長波長紫外光(LWUV)、又は可視光を含む光の曝露によりフリーラジカルを生成させる光開始剤を使用して重合させられうる。LWUV及び可視光は、短波UV光より、組織及びその他の生物学的材料に対する傷害が少ないため、好ましい。有用な光開始剤は、細胞毒性なしに、短時間、高々数分、最も好ましくは数秒のうちにマクロマーの重合を開始させるために使用されうるものである。染料、好ましくはアミンのような共触媒と組み合わされた染料の、光、好ましくは可視光又はLWUV光の曝露は、フリーラジカルを生成させることができる。染料による光吸収は、染料が三重項状態をとることを引き起こし、その後、三重項状態は、アミンと反応して、直接的に、又はアミンのような適当な電子転移試薬もしくは共触媒を介して、重合を開始させるフリーラジカルを形成させる。重合は、約200〜1200nmの波長、最も好ましくは長波長紫外域又は可視域、320nm以上、最も好ましくは約365〜550nmの光の照射により開始させられうる。
【0028】
多数の染料が、光重合のために使用されうる。適当な染料は、当業者に周知である。好ましい染料には、エリトロシン、フロキシム(phloxime)、バラベンガル、チオニン、ショウノウキノン、エチルエオシン、エオシン、メチレンブルー、リボフラビン、2,2―ジメチル―2―フェニルアセトフェノン、2―メトキシ―2―フェニルアセトフェノン、2,2―ジメトキシ―2―フェニルアセトフェノン、その他のアセトフェノン誘導体、及びショウノウキノンが含まれる。適当な共触媒には、N―メチルジエタノールアミン、N,N―ジメチルベンジルアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、N―ベンジルエタノールアミン、N―イソプロピルベンジルアミンのようなアミンが含まれる。トリエタノールアミンが、好ましい共触媒である。
【0029】
適当な化学系、熱系、及び酸化還元系は、開始剤分子内のフリーラジカルの生成、それに続く、連鎖反応を開始させる不飽和基へのこれらのフリーラジカルの転移により、不飽和基の重合を開始させることができるものである。過酸化物及びその他のペルオキシゲン(peroxygen)化合物は、これに関して周知であり、化学的開始剤又は熱開始剤と見なされうる。アゾビスブチロニトリルは、化学的開始剤である。遷移金属、特に鉄の、ペルオキシゲン、及び好ましくはグルクロン酸のような安定化剤との組み合わせは、フリーラジカルの生成が、循環する酸化還元反応によって重合を開始させることを可能にする。
【0030】
他の型の連結反応によりマクロマーを使用することも可能である。例えば、アミン末端を有するマクロマーが構築されてもよいし(アミンが活性基と見なされる);イソシアネート末端を有するマクロマーが構築されてもよい(イソシアネートが活性基と見なされる)。混合により、材料は、自発的に、ゲルが形成するよう反応する。又は、イソシアネート末端マクロマーは、ジアミン及びトリアミンの混合物により重合され架橋されうる。その他の反応体の対には、マレイミドとアミンもしくはスルフヒドリル、又はオキシランとアミン、スルフヒドリル、もしくはヒドロキシルが含まれる。
【0031】
コポリマー及びマクロマーは、調整可能な可溶性及び溶液粘性特性を有しうる。ヒドロゲルは、調整可能な係数及び分解速度を有しうる。ある水中溶液濃度において、粘性は、末端連結の程度、TMC(及びその他の疎水性種)セグメントの長さ、及び出発PEGの分子量によって影響を受ける。ヒドロゲルの係数は、架橋間の分子量によって影響を受ける。ヒドロゲル分解速度は、マクロマーを形成させるための架橋可能末端基を追加する前に、より容易に加水分解されるコモノマー(例えば、ラクテート、グリコレート、1,4―ジオキサン)を基本PAG/TMCコポリマーの末端にセグメントとして追加することにより修飾されうる。
【0032】
いくつかの場合には、マクロマーがより強固に適用部位に残留するよう、組織への適用時にマクロマー溶液の粘性を増加させることが望ましい。マクロマー溶液の粘性を増加させるために使用されうるポリマーには、ヒアルロン酸(HA)のようなグリコサミノグリカン(GAG)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、デキストラン、デキストラン硫酸、及びポリビニルピロリドン(PVP)が含まれる。これらは、典型的には、組織への適用の直前にマクロマー溶液に添加される。
【0033】
本明細書において使用されるように、「生分解性」材料とは、正常なインビボの生理学的条件の下で、代謝又は***されうる成分へと分解されるものである。分解可能又は再吸収可能な結合を有する官能基は、経時的に再吸収を提供するため、ヒドロゲル・マトリックスの構造へと組み込まれる。これらの官能基は、ポリマーの骨格の一部を形成するよう、又はポリマー鎖間の架橋として、マクロマー内に組み込まれうる。分解可能なユニットの例には、これらに制限はされないが、エステル、カーボネート、カルバメート等が含まれる。
【0034】
ヒドロゲルの生分解に要する時間の長さは、術後約2日目から術後約7日目まで、又は好ましくは術後約1日目又は2日目から約10日目又は14日目までに及ぶ重要期間に、必要とされる薬物の組織レベルを生ずるために十分に長く持続するヒドロゲルが提供されるよう調整されうる。この目的が達成されたなら、約3ヶ月未満のような、より短い分解又は再吸収の時間が、一般的には好ましい。約15日未満の分解又は再吸収の時間が、特に好ましい。
【0035】
本明細書において使用されるように、「生体適合性」材料とは、重度の又は増悪化する応答に対立するものとして、穏和な、しばしば一過性の、移植応答のみを刺激するものである。生体適合性は、移植後の様々な時点での移植部位の組織学的検査によって決定されうる。不充分な生体適合性の一つの徴候は、部位における重度の、慢性の、未回復の貪食応答であり得る。不充分な生体適合性のもう一つの徴候は、部位における組織の壊死又は退行であり得る。好ましい態様において、生体適合性材料は、線維症又は炎症を最小限にしか誘発しないか、又は全く誘発しない。これは、ヒドロゲル組成物の選択により、特に、約2週間未満、より好ましくは7〜10日のうちにインビボでヒドロゲルの分解をもたらすヒドロゲル成分の使用により、達成されうる。
【0036】
組織から材料を除去するために力を必要とする場合、その材料は組織接着性である。従って、一般的な実際に有用な接着の尺度は、ゲルが、組織に適用された場合に、少なくとも薬物の治療効果を得るために必要とされる期間、組織に付着し続けることである。典型的には、この期間は、ゲルの脱離又は分解の前に、薬物の少なくとも約10%の溶出、好ましくは20%以上の溶出を観察するために十分な程度に長い。
【0037】
材料の潜在的な接着を決定するため、エクスビボ試験が使用されうる。材料の潜在的な接着の評価においては、所望の組織表面への接着の程度を有する可能性が高い製剤を決定するためのインビトロ試験を有することが有用である。接着を判定する一つの方法は、脱離力を徐々に増加させた際、組織からゲルを除去するのに必要とされる力が、ゲル(又はより低い場合には組織)の粘着失敗を引き起こすのに必要とされる力より大きいか又はほぼ等しいことを必要とすることである。従って、材料を除去することを試みた際、材料又は組織のいずれかが、材料と組織との結合が接着失敗を起こす力より弱いか又はほぼ同じ力で、粘着失敗を起こす。組織から除去するために約20ダイン/cm2の力を必要とする材料は、抗不整脈剤の送達にとって十分に粘着性である。
【0038】
表面からの除去のために粘着失敗が必要とされる場合、その接着は定性的に「優秀」と記載され、失敗が部分的に粘着であり、部分的に接着である場合には、「良好」、除去が接着失敗(即ち、表面からのゲルの脱離)のみを必要とする場合、及び20ダイン/cm2超が接着失敗を生ずるために必要とされる場合には「可」、これらの基準のいずれも満たさない場合には「不可」と呼ばれる。力は、Instron(商標)試験装置又はその他の装置のような機械的特性試験装置を使用して測定されうる。
【0039】
「良好」、「優秀」、又は多くの場合に「可」であるインビトロの接着は、一般に、インビボ使用にとって十分であることが観察されている。しかしながら、これらのインビトロの測定は、便宜のためのものであり、製剤は脱離の前の薬物のインビボ放出に基づき最適化される必要があるかもしれない。
【0040】
ヒドロゲルは、好ましくは、それらが接着する組織と高度にコンプリアントである。従って、ゲルは組織と共に伸長し屈曲する。心臓組織は、常に運動しており、ヒドロゲルはこの運動を有意に妨害するべきではない。これらの限度内のストレスに対する応答は、実質的に弾性、即ち可逆性であることが好ましい。従って、ヒドロゲルは、少なくとも抗不整脈剤の送達のために必要とされる期間、粘着性材料として維持されるべきである。
【0041】
好ましい態様において、ヒドロゲル組成物は、許容される線維症又は組織反応のレベルを提供するために選択される。これは、反応性製剤の選択、及び重合体送達装置を利用した薬物送達における当業者に既知の技術により達成されうる。
【0042】
B.抗不整脈剤
抗不整脈剤は、心臓の不整脈の治療又は予防のために使用される。それらは、活動電位の分極―再分極相、その興奮性もしくは不応性、又は心臓繊維内のインパルス伝導もしくは膜応答性に影響を与えうる。Vaughan―Williamsにより提唱された分類システムを修飾したものが、頻用されている抗不整脈剤の分類システムである。この分類システムは、部分的には、抗不整脈剤の、心臓細胞興奮性電流(Na+又はCa2+)、活動電位の持続時間及び自動性を修飾する能力に基づいている。単離された心臓細胞に対する薬剤のこれらの効果は、薬剤の抗不整脈特性の一部を担っていると考えられている(さらなる情報については、Harrison´sPrinciplesofInternalMedicine(第13版)、1032〜1034頁(Mcgraw―HillInc.1994)を参照されたい)。
【0043】
抗不整脈剤は、しばしば作用機序に従い、タイプI(ナトリウム・チャネル遮断);タイプII(ベータ受容体遮断);タイプIII(再分極遅延);及びタイプIV(カルシウム・チャネル遮断)という4つの主要な群へと類別される。タイプI抗不整脈剤には、リドカイン、モリシジン、メキシレチン、トカイニド、プロカインアミド、エンカイニド、フレカニド、トカイニド、フェニトイン、プロパフェノン、キニジン、ジソプラミド、及びフレカイニドが含まれる。タイプII抗不整脈剤には、プロプラノロール及びエスモロールが含まれる。タイプIIIには、アミオダロン、アーチリド、ブレチリウム、クロフィリウム、イソブチリド、ソタロール、アジミリド、ドフェチリド、ドロネダロン、エルセンチリド、イブチリド、テジサミル、及びトレセチリドのような活動電位の持続時間を遅延させることにより作用する薬剤が含まれる。タイプIV抗不整脈剤には、ベラパミル、ジルタイゼム、ジギタリス、アデノシン、塩化ニッケル、及びマグネシウムイオンが含まれる。
【0044】
好ましい抗不整脈剤は、水に難溶性(即ち、疎水性)のものである。米国薬局方(USP24/NF19;2000年1月1日発効;2254頁)の可溶性分類の用語において、好ましい可溶性クラスは、溶解に溶媒100〜1000部を必要とする「溶けにくい(slightlysoluble)」;溶媒1000〜10,000部を必要とする「極めて溶けにくい(veryslightlysoluble)」;及び溶媒10,000部超を必要とする「事実上又は全く溶けない(practicallyinsoluble,orinsoluble)」である。本明細書においては、集合的に、これらのクラスを「難溶性」と定義する。様々なクラスの抗不整脈剤のうち、タイプIIIが好ましい。これらのうち、アミオダロン、ドロネダロン、及びソタロールが好ましく、アミオダロンが、ヒドロゲルによる送達のための最も好ましい抗不整脈剤である。ドロネダロンは、アミオダロンと類似しており、少なくとも水に不溶性であると考えられている。
【0045】
塩酸アミオダロン(アミオダロン)は、認可されているクラスIII抗不整脈薬である。アミオダロンは、全ての心臓繊維の活動電位持続時間及び不応期を遅延させるカリウム・チャネル遮断剤である(Dorland´sIllustratedMedicalDictionary第28版(W.B.SaundersCo.1994)を参照されたい)。アミオダロンは、典型的には、心房細動の危険を減少させるため、長期にわたり複数回、経口投与される。それは、減少したクリアランス速度及び極めて長い半減期を有しており、従来の治療用量においては多数の副作用と関連している。より低い必要用量が予測されるため、単回適用で心臓へと直接適用されるアミオダロンは、類似の効果を有しつつ、副作用は減少する可能性があると予想される。
【0046】
C.製剤
難溶性抗不整脈剤の遅い溶解速度は、ゲルからの流出速度を調節する。そのような不整脈剤の流出速度は、重合前にマクロマー溶液に懸濁している薬物粒子の粒子サイズを選択することによっても調節されうる。特定のサイズの粒子は、破砕、粉砕、凍結割断(cryofracture)、沈殿、噴霧、噴霧乾燥、及び/又は分級を含む任意の既知の方法により作成されうる。マクロマー溶液内の粒子の分散及び安定化は、これに制限はされないがPLURONICのような界面活性剤の使用により達成されうる。
【0047】
実施例3において証明されるように、沈殿ナノ粒子形態は、アミオダロンにとって好ましい製剤であることが見出された。微細な沈殿物は、合成ヒドロゲル形成ポリマーの水性溶液によるアミオダロンの安定な水性溶液の希釈によって、容易にかつ再現可能に達成されうる。界面活性剤及びアルコールが、アミオダロンを水性溶液に可溶性にするために使用される。
【0048】
実施例において使用された両親媒性マクロマーにおいては、疎水性基が、水性溶液中でミセルを形成する。これらのミセルは、アミオダロンの沈殿中に核生成部位として作用し、次いで沈殿物の癒着を防止するようはたらくことができる。これが正確である場合、薬物の粒子サイズは、核生成部位の濃度を変動させることにより調節されうる。単位容量当たりの核生成部位が少ないほど、粒子はより少なく、しかしより大きくなり、それは抗不整脈剤の送達速度を遅くしうる。
【0049】
より可溶性の抗不整脈剤も使用されうるが、通常、必要な送達速度を達成するためには、ゲルからのそれらの流出速度が改変されなければならない。そのような可溶性抗不整脈剤には、米国薬局方のクラス「極めて溶けやすい(verysoluble)」、「溶けやすい(freelysoluble)」、「やや溶けやすい(soluble)」、及び「やや溶けにくい(sparinglysoluble)」に分類されるものが含まれる。放出速度を改変する典型的な手段には、ミクロ粒子又はリポソームへの薬剤の封入、及び薬剤の巨大分子とのコンジュゲーションが含まれる。それらの可溶性は、塩を改変すること、又は遊離の酸/塩基型の薬剤を使用することにより、低下させられうる。
【0050】
予備封入は、これらの薬物の放出速度を減少させるため、ヒドロゲルに組み込まれる小さい水溶性の薬物(典型的には1000Da未満の分子量)のために使用される。封入は、任意の従来の手段による。一つの手段は、分解可能な水に不溶性のポリマーのミクロ粒子への捕捉である。典型的な材料は、乳酸、グリコール酸のポリマー及びコポリマー、並びにそれらのコポリマー(例えば、PLGA)である。適当なミクロ粒子を形成させるために使用されるその他の材料は、エチレンと酢酸ビニルとのコポリマー(EVAC)、及びポリ無水セバシン酸のような無水物のポリマーである。薬物の粒子は、EVAC及びPLGAのようなポリマーを用いて予備封入されてもよいし、又はインビボで溶解する材料の薄層、例えば腸溶性コーティング又はゼラチンのような経口送達のため典型的に使用されるその他のコーティングを用いて予備封入されてもよい。
【0051】
より可溶性の抗不整脈剤の放出は、分解可能又は可逆的な結合によって低分子をポリマーとコンジュゲートさせることにより遅くさせることができる。そのような系は、当技術分野において多く記載されている。一つの態様において、そのような系は、薬物が飽和している抗体又はレクチンのような薬物に対する結合分子又はターゲティング分子を、ゲル中に固定化することにより生成させられる。もう一つの典型的な態様において、薬物は、無水物、エステル、カルボネート、又はカルバメート結合を介して、ポリビニルアルコールのヒドロキシル、多糖のカルボキシル、スルホネート、もしくはアミン基、又はアルファ―ヒドロキシ酸(例えば、乳酸又はグリコール酸)のヒドロキシルもしくはカルボキシル、又はポリマー上のカルボン酸基(例えば、アルギネート、ポリアクリル酸)のような反応基を保持しているポリマーに付着させられる。類似の方法は、当技術分野において多く記載されている。
【0052】
いくつかの薬物、特にアミンの可溶性は、中性(「遊離塩基」)の形態でそれらを調製することにより減少させられうる。そのような薬物は、しばしば、通常は界面活性安定化剤を用いて、油に懸濁させ、それを水に分散させたものとして投与されうる。
【0053】
D.薬物負荷のレベル
ゲル形成溶液への薬物の負荷のレベルは、通常、未熟な沈殿もしくは凝集、又はゲル形成の阻害を防止するための負荷の余地を残しつつ、可能な限り高い。入手可能なレベルは、薬物;封入物が存在するとすればその型;及びゲルの特性に依存すると考えられる。マクロマー溶液は、好ましくは3〜20重量%のFOCALSEAL(商標)であり、5〜7%が最も好ましい。実施例において使用されたアミオダロン濃度は、典型的に0.5〜1重量%であるが、これは、部分的にはアミオダロンの起源及び形態に依存すると考えられる。ゲル重合速度及び最終ゲルは、薬物濃度によって有意に影響を受けるかもしれない。その他のマクロマーの使用は、最適なレベルに影響を与える。幸運にも、特定の系のための許容される負荷範囲は、負荷を変動させ、形成されたゲルの特性を決定することにより、容易に決定される。
【0054】
II.ヒドロゲルの形成方法
治療効果が得られるよう、医師が明確な量のAARを送達するための手段を提供することは重要である。一つの方法において、抗不整脈剤は、インビボでヒドロゲルを形成する製剤の中に提供される。第二の方法において、抗不整脈剤は、予備形成されたヒドロゲル「パッチ」に含まれ患者に提供される。
【0055】
前述のように、ゲルは、実質的に水性の環境において実施可能であり、組織に傷害を与えない任意の反応であり得る重合反応によって形成される。ゲルは、インビボ又はインビトロで重合させられうる。
【0056】
前述のように、エチレン不飽和前駆体の重合によって形成されたゲルのための、Melansonらの米国特許第5,800,373号、Sawlmeyらの米国特許第5,844,016号又は第5,900,245号に記載されたような機能性プライマーを利用した技術により、組織へのゲルの接着は最適化されうる。適当なゲル組成物は、組織との強い結合を形成する。これらの技術は、従来の方法では接着を得ることが困難な組織、例えば軟骨を含む組織への材料の強い接着の作出にも適用可能である。
【0057】
材料を組織に適用するための一般的な手法は、材料が適用される区域よりも大きい区域に、プライマーを塗布(brushing)又は塗沫(dabbing)することを含む。その後、沈着させられたプライマーの上に材料を塗布又は塗沫する。次いで、大量の材料を、滴下(液体の場合)又は拡散(ペーストの場合)により、処置されたゾーンのさらに小さな区域へと適用する。次いで、光(適切な波長、強度、距離、及び適切な時間)を各ゾーンに適用するか、又は材料を重合するその他の手段を使用する。
【0058】
A.インビボ重合
この態様において、薬物はバイアルにおいて適当な賦形剤(存在する場合)の中に製剤化され、既知の量のヒドロゲル形成材料の中に取り込まれる。この溶液が組織に適用され、組織接着性のゲルが形成されるよう重合が実行される。
【0059】
好ましい態様において、溶液は、溶液中の光開始剤又は光増感剤の照射によって重合される。この場合、適用時の二つの溶液の混合は、必ずしもゲルを形成しないであろうが;Hubbellらの米国特許第5,410,016号(参照として完全に本明細書に組み込まれる)に記載されるように、溶液が適当な周波数の光を照射された後、ゲルが形成される。
【0060】
インビボ重合は、組織表面上で重合された場合に、(表1に定義されるような)「良好」乃至「優秀」の接着を生ずることができるという利点を有する。これは、抗不整脈薬を含有しているマクロマーの適用の前に、組織がまず(当業者に既知の、例えばSawhneyらの米国特許第5,844,016号及びHubbellらの米国特許第5,834,274号(参照として完全に本明細書に組み込まれる)に記載されるような)重合を刺激する薬剤(プライマー)によってプライミング又は前処理された場合、特に当てはまる。米国特許第5,567,435号;第5,844,016号;第5,986,043号;第6,060,582号;及び第6,306,922号(参照として完全に本明細書に組み込まれる)も参照されたい。これらの方法においては、1個以上の光開始剤、光増感剤及び共開始剤、アミン又はアミド電子転移剤、(金属イオン及び過酸化物のような)光開始系のための酸化還元加速系を含む光開始系を含有している水性溶液;及び光重合可能マクロマー溶液が組織に適用され、溶液が室温又は体温でUV又は可視光の曝露によって重合される。
【0061】
B.インビトロ重合
第二の態様においては、抗不整脈薬を含有しているヒドロゲル・パッチが、インビトロで重合され、次いで組織表面へと接着されられる。前記製剤のいずれかに含まれる薬物は、インビトロでヒドロゲルに捕捉され、それが、場合によっては凍結又は乾燥により保存され、その後、心臓組織へと移される。次いで、予備形成されたゲル・パッチ、又は複数個の予備形成されたゲル・パッチを、心臓組織に接着させる。パッチの接着は、予備形成されたゲル・パッチと組織との間に置かれたゲル・パッチを形成させるために使用された材料と同一であってもよいしもしくは異なっていてもよく、又は場合によっては完全な予備形成されたゲルを封入しているヒドロゲル形成材料の重合によって達成されうる。接着は、組織上で部分的に重合されたゲル・パッチの重合を完成させることにより達成されてもよい。部分的に重合されたゲル・パッチは、重合条件への露出時間を短縮することにより、又は重合を停止させることにより調製されうる。
【0062】
インビトロ重合は、正確に定められた用量の薬物を送達する、信頼性のある手段を提供するという利点を有している。予備形成されたゲルは、インビボで形成されたゲルと同じ特性を有しているはずである。
【0063】
この適用法は、組織への接着が、組織においてインサイチューで形成されるヒドロゲルによって提供されるため、封入された薬物の組織への適用のもう一つの形態と見なされうる。組織表面にゲルを付着させる好ましい方法は、予備形成されたゲルを組織へ接着させるために、マクロマー溶液を使用することである。接着は、また、好ましくは「良好」乃至「優秀」の範囲内にある(表1参照)。
【0064】
組織へのゲルの強い接着を生ずるための技術は、重合の開始剤又は促進剤を組織の部位に適用すること;高濃度の重合可能試薬を有しているゲル化溶液の薄層を部位に適用すること;反応対の一方、場合によっては組織とも反応性の反応対のメンバーを保持している材料を部位に適用すること;及び粘液等のような流体の層が組織から重合可能材料を分離させないことを保証するため、(重合前に)組織上の重合可能材料の層に機械的な作用を適用することを含む。
【0065】
III.ヒドロゲルを使用する方法
心臓を露出させるか又は妨害する任意の医学的処置が、不整脈を刺激する可能性を有している。特に心臓バイパス術及びバルブ交換を含む開心手術は、これらの処置の中でも顕著である。抗不整脈剤の適用から利益を得るかもしれないその他の処置には、ペースメーカー及びペースメーカー・リードの埋め込み、心臓整復術、心房瘤修復、及び血管形成術、ステント術(stenting)、並びに冠状動脈閉塞のためのその他の血管内処置が含まれる。
【0066】
従来の抗不整脈剤の投与様式は、全身送達をもたらす経口又は血管内である。典型的には、全身送達においては、より大きな初期用量が与えられ、次いで、より小さな維持レベルが数日間又は最大1週間、継続される。いくつかの研究は、不整脈の危険が最も高い期間が、術後約4〜7日目であることを示している。心臓組織における集積の動力学は、部分的にはアミオダロンのようないくつかの抗不整脈薬の不充分な可溶性及び脂肪組織への蓄積のため、複雑である。
【0067】
しかしながら、本明細書において記載されるように、ゲルは、手術の時点で適用可能であり、薬物は影響を受けた心臓組織に直接送達される。これは、組織への薬物の浸透の動力学を単純化する。インサイチューで重合される場合、ゲルは、任意の方法により開放術に適用されうる。内視鏡術においては、それは、好ましくは、経皮的使用のために設計された装置を使用して組織表面へと塗布又は噴霧されるが、混合装置から滴下させられてもよい。血管内を処置するために使用される場合には、Slepianらの米国特許第5,947,977号又はRothらの米国特許第5,779,673号に記載されたようなカテーテルが、ゲルを適用するために使用されうる。
【0068】
ヒト又は動物において使用するための抗不整脈薬の薬用量、及びその最小持続期間は、下記実施例に提示された動物研究のためのルーチンの実験、並びに半減期、可溶性、及びその他の容易に確認可能な特性を含む既知の薬物動力学のみを用いて決定されうる。有効な薬用量は、ヒドロゲル中の既知の濃度の薬物の適用の後に、動物の心臓組織中の経時的な組織濃度及び生理学的効果より決定されうる。例えば、下記実施例1に記載された製剤に本質的に含まれる約1.5mgのアミオダロンの、ウサギ心臓への投与は、治療範囲にあると考えられる組織1グラム当たり約20〜40マイクログラムという7日目の組織負荷を生じた。そのような動物研究は、任意の薬物のための薬用量の決定においてルーチンである。薬物の薬用量は、心房有効不応期(AERP)を延長するために有効な薬用量を心臓組織に送達するため、ヒドロゲルの分解特徴のみならず、送達を得るべき期間、及びヒドロゲルからの放出速度にも基づき最適化される。
【0069】
アミオダロン
アミオダロンの特定の場合、不溶性とは、心臓組織において平衡化するのが比較的遅く、投与の中止後、外部へ拡散するのが比較的遅いことを意味する。これらの考察のため、アミオダロンの送達の持続時間は、少なくとも1日であるべきである。約2週間を超える送達は、治療結果を有意に改良する可能性が低い。好ましい送達期間は、約2日目から約14日目まで、より好ましくは約4日目から約7日目までに及ぶ術後期間である。
【0070】
術後少なくとも約2日又は3日間、好ましくは少なくとも7日間、より好ましくは少なくとも10日間、アミオダロンの組織レベルが生理学的に有効なレベルに維持されるのであれば、より短い、又はより長い期間にわたる送達も許容される。アミオダロンの有効組織レベルは、好ましくは、術後約1日、又は遅くとも2日もしくは3日のうちに達成される。
【0071】
本発明は、本発明を制限するものではない以下の実施例を参照することにより、さらに理解されると思われる。
【0072】
実施例においては、以下の材料が使用される。
【0073】
PEGに基づく反応性マクロマーを、全て研究において使用した。これらの材料は、GenzymeBiosurgery(OneKendallSquare,Cambridge,MA02139)より、商標「FOCALSEAL(商標)」の下で入手可能である。三つの型:FOCALSEAL(商標)―S、FOCALSEAL(商標)―L、及びFOCALSEAL(商標)―Mが存在する。全て、加水分解可能(生分解性)結合によって連結され、光重合可能アクリレート基で各末端がキャッピングされているモノマーと部分的に鎖状につながれたPEGのコアからなる。これらは、コアPEGの分子量、PEG分子の数、並びに生分解性モノマーの数及び組成に基づき異なっている。FOCALSEAL(商標)―Sは、分子量19,400±4000ダルトンを有するPEGを含み;FOCALSEAL(商標)―L及びFOCALSEAL(商標)―Mは、分子量35,000±5000ダルトンを有するPEGを含む。FOCALSEAL(商標)―Sは、各PEGに対し少なくとも6個又は7個のTMC分子という比率のトリメチレンカーボネート(「TMC」)モノマー、典型的には各PEGに対し12〜13個のTMC分子、及びラクチド・モノマー、典型的には各PEG分子に対し4個のラクチド分子、最大で各PEGに対し5個のラクチド・モノマーを含む。FOCALSEAL(商標)―Mは、PEGの分子量を除きFOCALSEAL(商標)―Sと同一である。FOCALSEAL(商標)―Lは、各PEGに対し10個未満、より典型的には7個未満のTMC分子という比率のTMC分子を含む。米国特許第6,083,524号は、これらの材料の合成を詳細に記載している。
【0074】
これらの材料は、光開始系を含有している溶液を調製することにより重合される。例えば、10gの水性製剤は、1gのFOCALSEAL(商標)―S、54mgのトリエタノールアミン(TEOA)、80mgの第一リン酸カリウム(KPhos)(1.2重量%又は19mM)、40mgのビニルカプロラクタム(VC)(0.5重量%)、及び0.4mgのエオシン―Y(10〜100ppm、好ましくは30〜60ppm)からなる。PLURONIC(商標)F127のような界面活性剤が、好ましくは0〜1重量%、最も好ましくは0.25重量%添加される。次いで、t―ブチルペルオキシドが、典型的には0.0125重量%の濃度で添加される。グルコン酸第一鉄(Fe―グルコネート)も、添加されうる。
【0075】
実施例1.CORDARONE(商標)の放出のための組織上での直接的なアミオダロン負荷FOCALSEAL―L(商標)ヒドロゲル・パッチの調製
CORDARONE(商標)(WyethLaboratoriesInc.,Philadelphia,PA)(0.5g)を、FOCALSEAL―L(商標)マクロマー溶液(GenzymeCorporation,Cambridge,MA)(4.5mL)へと添加し、組み合わせを均質になるまでスパチュラで混合した。経時的に、材料はマクロマー溶液からのアミオダロンの沈殿に起因する相分離を示し、材料はミクロン以下のアミオダロン懸濁物を形成した。
【0076】
心筋にFOCALSEAL―L(商標)プライマー溶液を塗布し、アミオダロンを含有しているFOCALSEAL―L(商標)マクロマー成分を、少量、プライマーと混合し、より多量のアミオダロンを含有しているマクロマー成分を混合物に重層することにより、得られたアミオダロン懸濁物を生存ブタの心筋に適用した。次いで、マクロマーを重合させ、組織上でヒドロゲル・パッチを形成させるため、材料に可視光を40秒間照射した。FOCALSEAL―L(商標)ヒドロゲルの調製及び使用は、使用説明書、及びSawhneyらの米国特許第6,121,341号に、より詳細に記載されている。
【0077】
心臓への投与の20分後、ヒドロゲル・パッチの接着をスコア化した。接着スコア化の方法は、下記表1に詳述される。スケール0から4までの範囲であり、スケールの下限の数は、ゲルがより容易に除去されたことを示し、スケールの上限の数は、ヒドロゲル・パッチを除去するために、より多くの力が必要であったことを示す。ヒドロゲル・パッチは、ブタ心筋への良好な接着を示し、接着スコアは3〜4の範囲であった。
【0078】
(表1) 組織上のゲル・パッチの接着スコア化
【0079】
実施例2.FOCALSEAL―L(商標)の中の固体粒子形態のアミオダロン
アミオダロン(Isochem,SNPENorthAmerica,Princeton,NJ)(11g)を、界面活性剤(600g)として0.3125%PULURONIC(商標)F127を含有している蒸留水の溶液に添加した。5分間500rpmでCaframoオーバーヘッド・ミキサーを使用して、粒子を粗い懸濁物を形成するよう混合した。粒子が水性界面活性剤溶液で完全に湿潤した後、混合物をマイクロフルイダイザー(MicrofluidicsInternationalCorp.,Newton,MA)へと移し、15分間20,000psiでホモジナイズした。
【0080】
微細な懸濁物を2Lフラスコに移し、HPLCにより薬物含量に関してアッセイした。アッセイ結果に基づき、薬物濃度を、蒸留水中の0.25%PLURONIC(商標)F127の溶液を添加することにより、1.43%に調整した。その溶液をよく混合し、溶液の一部(700g)を2Lビーカーに移した。FOCALSEAL―L(商標)マクロマー(200g)をビーカーに添加し、溶解するまで混合した。10×緩衝液製剤化成分を含有している緩衝液を、溶液(95g)に添加し、30分間混合した。ビニルカプロラクタム(5g)を溶液に添加し、さらに30分間混合した。得られたFOCALSEAL―L(商標)マクロマー中のアミオダロンの懸濁物を、シリンジへ移し、使用前に―40℃に凍結させた。
【0081】
実施例1に記載されたものと類似の接着試験スキームを実施した。
【0082】
FOCALSEAL―L(商標)ゲル中の固体粒子形態は、CORDARONE(商標)負荷マクロマー製剤の接着スコアと類似した接着スコアを与えられた。
【0083】
実施例3.ヒドロゲルからのアミオダロンの放出速度
ヒドロゲルからの放出速度に対する粒子サイズの効果を決定するため、アミオダロンの三つの異なる粒子サイズを試験した。アミオダロンは三つの異なる供給元より得た。第一の供給元(Sigma)より購入されたアミオダロンは、MalvernMastersizer2000を使用して、粒子サイズ分析により25ミクロンの平均粒子サイズを有していることが決定された。第二の供給元(Isochem)からのアミオダロンは、19ミクロンの粒子サイズを有していた。第三の粒子サイズは、実施例1に記載されたように、CORDARONE(商標)なる商標のアミオダロンを、ヒドロゲル形成溶液と混合することにより得た。CORDARONE(商標)材料は、TWEEN(商標)界面活性剤及びベンジルアルコールを含有している注射可能なアミオダロン水溶液である。ゲル形成溶液と混合すると、アミオダロンが沈殿し、沈降しない粒子の濁った懸濁物が形成された。顕微鏡検は、これらの粒子がミクロン以下のサイズであることを示した。他の二つの供給元からのアミオダロンは、実施例2に記載された手法に従いゲル中に調製した。三つのアミオダロン型全てについて、ゲル形成溶液は、FOCALSEAL―L(商標)マクロマーであった。
【0084】
ゲル形成溶液へアミオダロンを混合した後、直径1cmのTEFLON(商標)フルオロカーボン・モールド内の製剤0.5mLを、可視光により重合させることにより、ディスクの形のゲル・パッチを形成させた。ゲル・ディスクをフロースルー溶解装置内に置き、経時的にサンプリングした。時間の機能としてゲル・ディスク内の残存薬物を測定することにより、薬物放出動力学を決定した。
【0085】
アミオダロンの溶出曲線を図1に示す。アミオダロンの流出は、より大きな固体粒子(即ち、25ミクロンのシグマ粒子)からが最も遅く、より小さな固体粒子(即ち、19ミクロンのIsochem粒子)からがより速く、ミクロン以下の粒子(即ち、1ミクロン未満のCORDARONE(商標)粒子)からが最も速かったことが分かる。従って、CORDARONE(商標)調製物と共に導入された賦形剤の可能性のある影響を無視したとしても、難溶性アミオダロンの流出速度は粒子サイズの選択によって調節可能である。さらに、心臓組織処置のための適切な流出速度が、この手段によって得られうる。
【0086】
実施例4:FOCALSEAL―L(商標)パッチの係数及びpHに対するCORDARONE(商標)添加の効果
この研究は、0〜20%(w/w)CORDARONE(商標)(ヒドロゲルの重量に対し0〜20%重量のアミオダロン)によるヒドロゲルの希釈後のゲル・パッチ強度及び製剤pHの変化を評価するものであった。この製剤は、既存の市販の製品を使用するという利点を有し、手術室ミックスイン(mix―in)を可能にする。
【0087】
0〜20%CORDARONE(商標)負荷を達成するため、CORDARONE(商標)に既知の容量のFOCALSEAL―L(商標)を添加することにより、FOCALSEAL―L(商標)を調製した。
【0088】
図2Aに示されたグラフは、CORDARONE濃度が増加するにつれ、pH及び係数が減少することを証明している。CORDARONEは、最高15%のレベルでFOCALSEAL―L製剤へと負荷され、許容されるpH及び係数の値を維持することができる。
【0089】
実施例5:FOCALSEAL―L(商標)の係数及びpHに対するアミオダロン(粒子形態)添加の効果
この実験は、0〜10%アミオダロン粒子をマクロマー溶液へ添加し、次いでヒドロゲルを形成するよう重合させた後の、ゲル強度及び製剤pHの変化を評価するために実施された。この製剤は、凍結FOCALSEA―L(商標)シリンジ内のアミオダロン粒子の懸濁物として調製される。
【0090】
界面活性剤溶液へ既知の量のアミオダロン(粒子形態)を分散させ、次いで0〜10%という最終アミオダロン濃度をもたらす適当なFOCALSEAL製剤成分を添加することにより、FOCALSEAL―L(商標)を調製した。その溶液を、pH及び係数の測定の前に3時間混合した。
【0091】
図2Bに示されるグラフは、アミオダロン濃度(粒子形態)が増加するにつれ、pH及び係数が減少することを証明している。アミオダロンは、約1.5%までのレベルでFOCALSEAL―L製剤へと負荷され、許容されるpH及び係数の値を維持することができる。
【0092】
実施例6:ブタ肺膨張モデルを使用したインビトロ重合FOCALSEAL―L(商標)ヒドロゲル・パッチの接着試験
この実験は、ディスクの形でインビトロ重合させた予備形成ヒドロゲルを、膨張する外植されたブタ肺に適用することにより調製されたFOCALSEAL―L(商標)ヒドロゲル・パッチの接着を、24時間にわたり評価するために実施した。
【0093】
マクロマー溶液0.5mLを凸型モールド内に置き、マクロマーに10〜40秒間照射することにより、FOCALSEAL―L(商標)ヒドロゲル・ディスクを調製した。ブタ肺へディスクを適用するため、肺にFOCALSEAL(商標)プライマーを塗布し、1滴のFOCALSEAL(商標)マクロマーをディスクの下側に適用した。次いで、ディスクをプライミングされた組織に置き、次いで、鉄酸化還元及び光重合の化学によって架橋した。肺を、24時間、膨張/萎縮装置に付着させた。次いで、実施例1に詳述された接着スコア化スケールを使用して、ディスクを、相対的な組織接着に関して評価した。
【0094】
実施例7:ブタ心臓組織上のアミオダロン(1%及び4%)を含むFOCALSEAL―S(登録商標)マクロマーの評価
この研究は、拍動しているブタ心臓に沈着させられ重合させられた1%及び4%のアミオダロンが負荷されたFOCALSEAL―S(登録商標)マクロマー溶液(ジェンザイムより入手)を使用した場合の、ヒドロゲル・パッチから心臓組織へと送達されたアミオダロンの量を、7日後に評価し測定するために実施された。
【0095】
【0096】
表2は、ブタの心房及び心室に適用されたマクロマー溶液の個々及び平均の容量を示している。薬物負荷マクロマー溶液の容量は、0.5±0.1mLであった。
【0097】
(表2) ブタの心房及び心室に適用されたマクロマー溶液の容量
【0098】
ヒドロゲル薬物抽出結果:
表3は、1%及び4%アミオダロン負荷ゲルから放出されたアミオダロンの個々の量を示している。1%及び4%アミオダロン負荷ゲル・パッチは、それぞれ平均39±9%及び19±3%の薬物を放出した。
【0099】
(表3) 1%及び4%薬物負荷FOCALSEAL―S(登録商標)ゲルから放出されたアミオダロン
【0100】
組織分析―薬物含量:
表4及び図4は、1%及び4%負荷FOCALSEAL―S(登録商標)ヒドロゲル・パッチからの7日間の送達の後のアミオダロンの組織レベルを示している。
【0101】
1%及び4%ゲルの下の心房組織は、組織1g当たり84±35μg及び組織1g当たり155±73μgという平均アミオダロン濃度をそれぞれ有していた。1%及び4%ゲル・パッチの下の心室組織は、組織1g当たり24±3μg及び組織1g当たり78±13μgという平均アミオダロン濃度をそれぞれ示した。ゲル処置部位に隣接している肺組織は、組織1g当たり17μgを超えないアミオダロン・レベルを示した。
【0102】
(表4) 対照及び薬物負荷FOCALSEAL―Sの下のアミオダロン組織濃度
N.A.=入手不可であった試料
【0103】
これらの結果は、FOCALSEAL―Sが、7日間にわたり、ブタ心筋に治療的に妥当なレベル(組織1g当たり20μg以上)のアミオダロンを送達することを証明している。1%及び4%アミオダロン負荷ゲルの下の心房組織は、それぞれ組織1g当たり84μg及び155μgを含有していた。1%及び4%ゲルの下の心室心筋は、それぞれ組織1g当たり24μg及び78μgを示した。隣接肺試料はアミオダロンの存在を示したが、レベルはコーティングされた心臓組織で見い出されたものよりはるかに低かった。
【0104】
実施例8:イヌ心臓組織におけるアミオダロンを含むFOCALSEAL―M(登録商標)及びアミオダロンを含むFOCALSEAL―S(登録商標)の評価
この研究は、イヌ心臓における、アミオダロンを含む及び含まないFOCALSEAL―M(登録商標)及びFOCALSEAL―S(登録商標)の接着を評価するために設計された。薬物負荷されたFOCALSEAL―S(登録商標)又はFOCALSEAL―M(登録商標)のマクロマー溶液を、8匹のイヌ(各群N=4匹)の右心房へと適用し、次いでインサイチューで光重合させた。全てのイヌが、対照(0%)及び0.5%アミオダロン負荷ヒドロゲルの両方を受容した。
【0105】
7日目のヒドロゲル接着
ゲル接着を、前述のような5ポイント・スケールを使用してスコア化した。ヒドロゲルについての個々及び平均の接着スコアを、それぞれ表5に列挙する。
【0106】
前記の0〜4接着スケールにおいて、対照ヒドロゲル(薬物なし)は、3.4という平均スコアを与えられ、アミオダロン負荷ヒドロゲルは、3.6という平均スコアを与えられた。FOCALSEAL―S(登録商標)マクロマー溶液及びFOCALSEAL―M(登録商標)マクロマー溶液を使用して形成されたヒドロゲルは、同等の接着を示した。
【0107】
(表5) 平均接着スコア±S.D.
【0108】
薬物分析:
FOCALSEAL FOCALSEAL データは、31±8%のアミオダロンが、FOCALSEAL―S(商標)を用いて調製されたヒドロゲル・パッチからインビボ移植後7日目に放出され、37±10%が、FOCALSEAL―M(商標)マクロマー溶液を用いて調製されたゲル・パッチから放出されたことを示している。
【0109】
この研究は、FOCALSEAL―S処置群及びFOCALSEAL―M処置群における薬物負荷ヒドロゲルの下の各イヌの右心房組織中のアミオダロン濃度を決定した。FOCALSEAL―S薬物負荷ヒドロゲルの下の組織は、組織1g当たり84±81μgという平均アミオダロン濃度を示し;FOCALSEAL―Mヒドロゲルの下の組織は、組織1g当たり34±17μgという平均アミオダロン濃度を示した。対照ヒドロゲルの下、及び未処置区域の心筋組織の分析は、いずれの動物においても検出可能な薬物レベルを示さなかった。さらに、薬物は、遠位の心臓組織試料又は肺組織試料のいずれにも検出されなかった。
【0110】
実施例9:イヌ心臓組織に対するFOCALSEAL―S(商標)+アミオダロン(0.5%及び1%)の効果
実施例8に記載されるようにして、イヌ研究を実施した。表6は、0.5%及び1%アミオダロン負荷FOCALSEAL―S(商標)の下の右心房組織における平均アミオダロン濃度を示している。
【0111】
2匹の0.5%アミオダロン処置イヌは、94±24μMという平均アミオダロン濃度を示した。この結果は、例8に提示された研究において観察された結果とよく一致している。1%アミオダロン負荷ヒドロゲルで処置された2匹のイヌの心臓組織は、337±36μMという平均アミオダロン濃度を有していた。
【0112】
(表6) イヌ心房中のアミオダロン濃度
【0113】
採集された(右心房付属器、右心室、左心房付属器、左心房自由壁、左心室、及び遠位肺を含む)他の組織は、いずれも、組織中の検出可能なアミオダロンのレベルを示さなかった。
【0114】
この研究は、FOCALSEALマクロマー溶液から重合させたヒドロゲルを使用した場合の、治療的に妥当なレベルの薬物アミオダロンのイヌ心臓の右心房への局所送達を確証している。送達された薬物の量は、マクロマー溶液へのアミオダロンの初期負荷を増加させることにより、増加又は減少させることができた。検出可能な、治療的に妥当な薬物レベルが、心臓組織内のヒドロゲル適用部位において確認された。
【0115】
実施例10:イヌ心臓におけるアミオダロン負荷ヒドロゲルの電気生理学的研究
この研究は、イヌ心臓組織の右心房へと適用され光重合させられたFOCALSEAL(商標)マクロマー溶液から調製されたアミオダロン負荷ヒドロゲルの、心房有効不応期(AERP)に対する効果を経時的に評価するために、設計された。0%(対照)、0.5%、及び1%というアミオダロン濃度で、様々な時点(3〜5日目、10〜15日目、及び3週目)において、ヒドロゲルを電気生理学的効果に関して評価した。
【0116】
この研究は、体重17〜30Kgの13匹の雑種イヌを使用して実施した。蛍光顕微鏡の案内の下、四極カテーテルを使用して、右心房、右心室、及び冠状静脈洞に、既に記載されたようにして、プライミング溶液の適用の後、薬物負荷ヒドロゲル・パッチを沈着させ光重合させた。電気生理学的測定は、上記の時間間隔で、開胸術の前及び開胸術閉鎖の後、実施した。
【0117】
表7は、対照群及び処置群におけるヒドロゲルの下のイヌ心臓組織のAERPの変化(%)(0.5%及び1%の結果を合わせたもの)を示している。
【0118】
(表7) 対照イヌ及び処置イヌにおける時間の関数としてのAERPの変化(%)
【0119】
要約すると、この研究は、心房上のアミオダロン負荷パッチが、薬物を含まない対照ヒドロゲルと比較して、心房の有効不応期を増加させることを示している。
【0120】
実施例11:薬物送達のためのインビボ重合マクロマーの粘性を増加させるためのヒアルロン酸の包含
1%HAを含有している溶液を作成するため、50mgの150kDaヒアルロン酸ナトリウム(HA)を、1gのFOCALSEAL(商標)―S、54mgのTEOA、80mgのKPhos、40mgのVC、及び0.4mgのエオシン―Yからなる10gの水性製剤に添加した。同様に、2%、3%、4%、及び5%のHAFOCALSEAL(商標)―Sを調製した。
【0121】
HAは、ヒドロゲルを形成するよう重合させられる組織の適用部位に残留するよう、FOCALSEAL(商標)―S溶液の粘性を修飾するために添加される。図5Aに示されるように、HAを含む製剤の粘性は、HAが添加されていない対応するマクロマー製剤より有意に高かった。溶液の係数及びpHは、図5Bに示されている。
【0122】
次いで、これらの溶液を、組織に適用し重合させることができる。例えば、0.9005gのFOCALSEAL(商標)、0.0302gのHA、0.03gのグルコン酸第一鉄(Fe―グルコネート)、及び25μLのVCを含有している第一の水性5.028g製剤を調製し、0.9005gのFOCALSEAL(商標)、0.0302gのHA、126.3ppmのt―ブチルペルオキシド、及び25μLのVCを含有している第二の水性5.028g製剤を調製され、別々のシリンジに負荷し、二重シリンジ・ホルダーに置く。1インチ長の静止型ミキサーを含有している装置を、シリンジの端部へ付着させる。水性溶液が1:1の比率でシリンジから放出されると、混合ゲルは、ほぼ瞬間的にゲル化する。
【0123】
重合したヒドロゲルを、外植されたブタ肺膨張モデルにおいて接着に関して試験した。二つの製剤を試験した:5重量%HAを含有している5%FOCALSEAL―S(商標)、及び各々0.5重量%又は重量1%のアミオダロンと共に3重量%HAを含有している7%FOCALSEAL―S(商標)。第一の組成物についての40時間目の接着スコアは3であり、第二の組成物については3.5であった。
【0124】
開示された方法及び組成物は、記載された特定の方法論、プロトコル、及び試薬に制限されるものではなく、これらは変動しうることが理解される。本明細書において使用された用語は、特定の態様を記載するためだけのものであり、添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるであろう本発明の範囲を制限するためのものではないことも理解されたい。当業者であれば、ルーチンの実験のみを使用して、本明細書に記載された発明の特定の態様の多くの等価物を認識又は確認することができる。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【0125】
【図1】ヒドロゲルからのアミオダロンの時間的な放出(経時的(hrの平方根)に放出されたアミオダロンの累積割合(%))のグラフである。三つの異なる粒子サイズ、25μm(黒三角)、19μm(黒四角)、及び1μm未満(黒菱形)のアミオダロンの放出を図示している。
【図2A】増加する濃度のCORDARONE(ヒドロゲルの20%負荷まで)を用いて形成されたFOCALSEAL―L(登録商標)ヒドロゲルの係数(kPa)及びpHのグラフである。
【図2B】FOCALSEAL―L(登録商標)の10%までのアミオダロン負荷の関数としての係数(kPa)及びpHのグラフである。
【図3】40秒までの重合時間(秒)の関数としての、インビトロで重合させられ次いでブタ肺組織に適用されたFOCALSEAL―L(登録商標)ヒドロゲル・パッチに関する接着スコアのグラフである。
【図4】7日間の1%及び4%負荷FOCALSEAL―S(登録商標)ヒドロゲルからの組織への送達の後の、ブタの心房組織及び心室組織における平均アミオダロン濃度のグラフである。
【図5A】単独の、又は1%、2%、3%、もしくは4%HAと組み合わされた7%FOCALSEAL―S(商標)、及び単独の、又は5%HAと組み合わされた5%FOCALSEAL―S(商標)に関する粘性(cp)のグラフある。
【図5B】5%HA単独と組み合わされた、又はさらに0.5%もしくは1%のアミオダロンと組み合わされた5%FOCALSEAL―S(商標)、及び3%HA単独と組み合わされた、又はさらに0.5%もしくは1%のアミオダロンと組み合わされたFOCALSEAL―S(商標)の係数(kPa)及びpHのグラフである。
Claims (42)
- 必要のある患者へ局所送達するための抗不整脈剤を含む組織接着性ヒドロゲルを含む組成物。
- ヒドロゲルが、生体適合性、生分解性、合成、水溶性、かつ共有結合反応性のマクロマーの重合により形成される、請求項1記載の組成物。
- 抗不整脈剤が、ナトリウム・チャネル遮断剤、ベータ―アドレナリン遮断剤、再分極遅延剤、及びカルシウム・チャネル遮断剤からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
- 抗不整脈剤が、リドカイン、モリシジン、メキシレチン、トカイニド、プロカインアミド、エンカイニド、フレカニド、トカイニド、フェニトイン、プロパフェノン、キニジン、ジソピラミド、フレカイニド、プロプラノロール、エスモロール、アミオダロン、アーチリド、ブレチリウム、クロフィリウム、イソブチリド、ソタロール、アジミリド、ドフェチリド、ドロネダロン、エルセンチリド、イブチリド、テジサミル、トレセチリド、ベラパミル、ジルタイゼム、ジギタリス、アデノシン、塩化ニッケル、及びマグネシウムからなる群より選択される、請求項3記載の組成物。
- 抗不整脈剤が再分極遅延剤である、請求項3記載の組成物。
- 抗不整脈剤が、アミオダロン、ソタロール、及びドロネダロンからなる群より選択される、請求項5記載の組成物。
- 抗不整脈剤がアミオダロンである、請求項6記載の組成物。
- 抗不整脈剤が、移植後少なくとも4日間、心臓組織において治療に有効なレベルの薬剤を生ずるために十分な薬用量で存在する、請求項1記載の組成物。
- 抗不整脈剤が水に難溶性である、請求項1記載の組成物。
- 抗不整脈剤が、ヒドロゲル内に沈殿したナノ粒子の形態で存在する、請求項1記載の組成物。
- 抗不整脈剤が、生分解性材料に封入され、ヒドロゲルに懸濁している、請求項1記載の組成物。
- 組織への投与の前に、ヒドロゲルがヒドロゲル・パッチを形成するよう薬物と共にインビトロで重合させられる、請求項1記載の組成物。
- 組織の炎症又は線維症を最小限に抑える組織への適用後の期間に分解するヒドロゲルを形成するよう重合させられたカーボネート及びヒドロキシ酸のモノマー及びオリゴマーからなる群より選択される生分解性結合を含むジアクリレート化ポリエチレンオキシドと、心房有効不応期を延長するために有効な薬用量のアミオダロンとを含む、請求項1記載の組成物。
- ヒドロゲルの組織への接着を増加させるための手段をさらに含むキットの中の請求項1記載の組成物。
- 接着を増加させるための手段が、ヒドロゲルと組織との間の接着を形成させるために重合可能な、生体適合性、生分解性、合成、水溶性、かつ共有結合反応性のマクロマーである、請求項14記載の組成物。
- 粘性修飾剤をさらに含む、請求項1記載の組成物。
- 粘性修飾剤が、グリコサミノグリカン、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、デキストラン硫酸、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される、請求項16記載の組成物。
- 組織への適用後1ヶ月未満の期間に分解する組織接着性ヒドロゲルを形成するよう重合可能な、生体適合性、生分解性、合成、水溶性、かつ共有結合反応性のマクロマーと、心房有効不応期を延長するために有効な薬用量の抗不整脈剤とを含む溶液。
- 組織への適用後約2週間未満の期間に分解する生分解性結合を含むジアクリレート化ポリエチレンオキシドを含む、請求項18記載の溶液。
- 生分解性結合が、カーボネート・モノマー及びヒドロキシ酸からなる群より選択される、請求項19記載の溶液。
- 抗不整脈剤が、リドカイン、モリシジン、メキシレチン、トカイニド、プロカインアミド、エンカイニド、フレカニド、トカイニド、フェニトイン、プロパフェノン、キニジン、ジソピラミド、フレカイニド、プロプラノロール、エスモロール、アミオダロン、アーチリド、ブレチリウム、クロフィリウム、イソブチリド、ソタロール、アジミリド、ドフェチリド、ドロネダロン、エルセンチリド、イブチリド、テジサミル、トレセチリド、ベラパミル、ジルタイゼム、ジギタリス、アデノシン、塩化ニッケル、及びマグネシウムからなる群より選択される、請求項18記載の溶液。
- 抗不整脈剤が、アミオダロン、ソタロール、及びドロネダロンからなる群より選択される、請求項18記載の溶液。
- 組織の炎症又は線維症を最小限に抑える組織への適用後の期間に分解するヒドロゲルを形成するよう重合可能なカーボネート及びヒドロキシ酸のモノマー及びオリゴマーからなる群より選択される生分解性結合を含むジアクリレート化ポリエチレンオキシドと心房有効不応期を延長するために有効な薬用量のアミオダロンとを含むマクロマーを含む、請求項22記載の溶液。
- 溶液を適用すべき組織の表面のプライミング(プライミングはヒドロゲルの組織への接着を増加させる)のための試薬をさらに含むキット内の請求項18記載の溶液。
- 粘性修飾剤をさらに含む、請求項18記載の溶液。
- 粘性修飾剤が、グリコサミノグリカン、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、デキストラン硫酸、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される、請求項25記載の溶液。
- ヒドロゲル、又はヒドロゲルを形成する溶液の中の抗不整脈剤を心臓組織又は血管の表面へと局所適用することを含む、抗不整脈剤を送達するための方法。
- 抗不整脈剤を含む生体適合性、生分解性、合成、水溶性、かつ共有結合反応性のマクロマーの溶液を心臓組織又は血管の表面へと投与すること、及び
組織接着性ヒドロゲルを形成するようマクロマー溶液を重合させることを含む、請求項27記載の方法。 - 送達すべき抗不整脈剤を含む生体適合性、生分解性、合成、水溶性、かつ共有結合反応性のマクロマーから形成されたヒドロゲルを心臓組織又は血管の表面へと投与することを含む、請求項27記載の方法。
- 抗不整脈剤が、ナトリウム・チャネル遮断剤、ベータ―アドレナリン遮断剤、再分極遅延剤、及びカルシウム・チャネル遮断剤からなる群より選択される、請求項27記載の方法。
- 抗不整脈剤が、リドカイン、モリシジン、メキシレチン、トカイニド、プロカインアミド、エンカイニド、フレカニド、トカイニド、フェニトイン、プロパフェノン、キニジン、ジソピラミド、フレカイニド、プロプラノロール、エスモロール、アミオダロン、アーチリド、ブレチリウム、クロフィリウム、イソブチリド、ソタロール、アジミリド、ドフェチリド、ドロネダロン、エルセンチリド、イブチリド、テジサミル、トレセチリド、ベラパミル、ジルタイゼム、ジギタリス、アデノシン、塩化ニッケル、及びマグネシウムからなる群より選択される、請求項30記載の方法。
- 抗不整脈剤が再分極遅延剤である、請求項30記載の方法。
- 抗不整脈剤が、アミオダロン、ソタロール、及びドロネダロンからなる群より選択される、請求項32記載の方法。
- 抗不整脈剤がアミオダロンである、請求項33記載の方法。
- ヒドロゲルが、組織の炎症又は線維症を最小限に抑える組織への適用後の期間に分解するヒドロゲルを形成するよう重合させられたカーボネート及びヒドロキシ酸のモノマー及びオリゴマーからなる群より選択される生分解性結合を含むジアクリレート化ポリエチレンオキシドと、心房有効不応期を延長するために有効な薬用量のアミオダロンとを含む、請求項34記載の方法。
- ヒドロゲルの組織への接着を増加させるための手段を組織へ適用することをさらに含む、請求項27記載の方法。
- 接着を増加させるための手段が、ヒドロゲルと組織との間の接着を形成させるために重合可能な、生体適合性、生分解性、合成、水溶性、かつ共有結合反応性のマクロマーである、請求項36記載の方法。
- 抗不整脈剤が、心房有効不応期を延長するために有効な薬用量で存在する、請求項27記載の方法。
- 治療に有効なレベルが、移植後少なくとも4日間維持される、請求項27記載の方法。
- ヒドロゲルが2週間以下の期間に分解する、請求項27記載の方法。
- ヒドロゲルを形成する溶液の中の粘性修飾剤を投与することをさらに含む、請求項27記載の方法。
- 粘性修飾剤が、グリコサミノグリカン、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、デキストラン硫酸、及びポリビニルピロリドンからなる群より選択される、請求項41記載の方法。
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