JP2018507908A - 分解性チオール−エンポリマー及びそれを製造する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
P−[Ct−S−C−C−Q]x
(式中、Pはポリペプチドであり、t≧2であり、Ctは、少なくとも2つの炭素原子を含むリンカーであり[即ち、Pは炭素原子2個又はそれ以上の長さのリンカーを介して1又は2以上のチオエーテル部分に連結されてなる]、xは1又は1よりも大きい整数[例えば2、3、4又はそれ以上]であり、Qは、生物活性成分[例えば薬物、毒素、又は殺虫剤]、ポリマー[例えばPEG]、捕捉部分[例えばビオチン]、標識[例えば蛍光標識]、炭水和物、核酸、又は第二のポリペプチドである)が開示される。
[P−Ct−S−C−C]y−Q
(式中、Pはポリペプチドであり、t≧2であり、Ctは、少なくとも2つの炭素原子を含むリンカーであり[即ち、Pはチオエーテル部分に対して、炭素原子2個又はそれ以上の長さのリンカーを介して連結されてなる]、yは1又は1よりも大きい整数であり[例えば2、3、4又はそれ以上]、Qは、ポリ(乳酸)(PLA);ポリグリコリド(PGA);PLAとPGAとのコポリマー(PLGA);ポリ(ビニルアルコール)(PVA);ポリ(エチレングリコール)(PEG);ポリ(エチレンオキシド);ポリ(エチレンオキシド)−コ−ポリ(プロピレンオキシド)ブロックコポリマー;ポロキサミン;ポリ無水物;ポリオルトエステル;ポリ(ヒドロキシ酸);ポリジオキサノン;ポリカーボネート;ポリアミノカーボネート;ポリ(ビニルピロリドン);ポリ(エチルオキサゾリン);ポリウレタン;カルボキシメチルセルロース;ヒドロキシアルキル化セルロース;ポリペプチド;核酸;修飾核酸;ロックド核酸;多糖類;炭水和物;ヘパリン硫酸;コンドロイチン硫酸;ヘパリン、アルギン酸;及びそれらの組合せからなる群より選択される)である。
本発明の一側面は、ラジカル媒介性チオール−エン又はチオール−イン化学を用いて、ポリペプチドを連結するための方法を提供する。現在の科学文献及び特許文献、例えば本明細書で参照する文献等では、システインチオール基を用いたチオール−エン反応を、複数のポリペプチドを連結するための「バイオ直交性」(bioorthogonal)の方法であるとみなしてきた。しかし、これらの教示とは反対に、本発明者等は予想外にも、システイン隣接MMP分解性ペプチドにより架橋されたノルボルネン官能化四アーム型(4-arm)PEGマクロマーから形成されたチオール−エンヒドロゲルに封入されたタンパク質が、ヒドロゲルを重合させるのに必要とされる最少量のラジカル開始剤及び暴露時間を用いた場合であっても、この反応により実質的に修飾されることを見いだした。更に、これらの同一のタンパク質が、PEG−ジチオールで架橋されたノルボルネン(例えばノルボルン−2−エン−5−イル)官能化四アーム型(4-arm)PEGマクロマーによって形成されたチオール−エンヒドロゲルに封入された場合には、修飾されないことを見いだした。これら2つの実験の主な相違点は、第二の事例では、第一の事例において用いられた開始剤の量の僅か10分の1(1/10)の量で、ヒドロゲルを十分に重合させることが可能であったという点にある。この結果は、これらのペプチド内に存在するシステインチオールが、PEGチオールよりも反応性が低いことを示している。
本発明の方法に適した前記ポリペプチドの反応性チオール基は、ラジカル媒介性チオール−エン反応について、ペプチド骨格から炭素原子一つにより隔てられているシステインチオール基よりも高い反応性を有する。ある態様によれば、前記ポリペプチドの反応性チオール基は、前記ポリペプチドのペプチド骨格から2以上の炭素原子により隔てられている。ある態様によれば、前記ポリペプチドは、1又は2以上の反応性チオール基を含む。ある態様によれば、ポリペプチドは、本発明の方法に適した1又は2以上の反応性チオール基を導入するように修飾されてなる。ある態様によれば、ポリペプチドのシステイン残基が、稀少アミノ酸、非天然アミノ酸、アミノ酸類似体又はアミノ酸模倣体で置換されてなる。ポリペプチドに導入可能な反応性チオール基の限定されない例を下記表1に示す。表1の側鎖修飾アミノ酸残基は、ポリペプチドへの導入又はポリペプチド内での存在に適したアミノ酸残基であって、ラジカル媒介性チオール−エン反応において反応性エン基と反応しうるアミノ酸残基である。斯かる側鎖修飾アミノ酸残基は、ポリペプチド骨格とチオール基との間のアルカンジイル部分が、システインに比べて延長されてなる(1又は2以上の追加のリンカー基、例えば非限定的な例としてアミド及び/又はPEG部分等を含んでいてもよい)という所望の特性を有する。如何なる理論にも縛られるものではないが、延長されたアルカンジイル部分は、システインチオールにより形成されるラジカルと比較してチオールラジカルを不安定化する結果、システインチオールを用いた場合と比較して遊離ラジカル媒介性チオール−エン反応速度を増加させるものと考えられる。こうした反応速度の増加は有益であり、重要な効果をもたらす。斯かる効果としては、例えばラジカル媒介性副反応の量や程度の低減、組織や他の生物学的生成物への損傷の低減、(内因性システインの修飾の発生率の低減による)修飾が所望されるペプチドの選択性の向上、患者臨床時の処置プロトコールの迅速化(例えば、反応完了までの時間を約5〜50分の1に短縮、例えばシステイン系チオールでは90秒のところを、側鎖修飾アミノ酸では2〜10秒に低減)等が挙げられる。表1の骨格修飾アミノ酸残基(例えばβ−アミノ酸残基、γ−アミノ酸残基、アミノ酸類似体、及びアミノ酸模倣体等)とは、ラジカル媒介性チオール−エン反応時に反応性エン基と反応しうるチオール部分を有し、ポリペプチドへの導入に適したアミノ酸残基を指す。斯かる骨格修飾アミノ酸残基は、非修飾ポリペプチド骨格と比べてチオール−エン反応の総反応速度を増加させるのに有用であると考えられ、例えば副反応低減、選択性向上、及び処置プロトコールの迅速化等、側鎖修飾アミノ酸残基と同じ有益な特性を有すると予想される。
本発明の方法において有用なエン化合物又はイン化合物は、ラジカル媒介性チオール−エン又はチオール−イン化学に適したエン化合物又はイン化合物、例えばラジカルチオール−エン又はチオール−イン条件下で反応性を有するアルケン又はアルキン基(「反応性エン基」又は「反応性イン基」)を含む化合物であれば、その種類は任意である。エン化合物(又はエン含有化合物)は、反応性エン基と、反応性エン基を担持する足場を構成するエン担持部分とを含む。適切なエン化合物のリスト、並びにそれらの相対反応速度の表示は、Hoyle等(2004)、“Thiol-enes: Chemistry of the past with promise for the future”に記載されている。本文献は引用により本明細書に組み込まれる。イン化合物(又はイン含有化合物)は、を含む the 反応性イン基と、反応性イン基を担持する足場を構成するイン担持部分とを含む。
ある態様によれば、ラジカル媒介性チオール−エン反応により、ポリペプチドに別の部分(第二の部分)を連結して、ポリペプチドを修飾することができる。ある態様によれば、ペプチドは、1又は2以上の反応性チオール基を有する。前記の反応性チオール基は、前記ペプチド骨格から2以上の炭素原子により隔てられていてもよい。前記第二の部分は、1又は2以上の反応性エン基を含む。好ましい態様によれば、ペプチドは斯かる反応性チオール基を1つのみ有し、第二の部分は反応性エン基を1つのみ有する(図4D)。
ラジカル媒介性チオール−エン化学を用いてポリペプチドを連結するための方法のある態様によれば、前記ポリペプチドは、本明細書に記載の2つの反応性チオール基を含み、前記エン化合物が、本明細書に記載の2つの反応性エン基を含む。斯かる例では、ラジカル媒介性チオール−エン反応により誘導されたチオエーテル結合を介してエン担持部分に連結された前記ポリペプチドを含む繰り返し単位を有する直鎖ポリマーが形成される。
一つの側面によれば、ポリペプチド架橋剤を含むチオールを用いてエン化合物を架橋することにより、生体適合性ポリマーが作製される(例えば図3A又は図4A)。前記ポリペプチドは、2又はそれ以上の反応性チオール基を含むように合成され、或いはそのように修飾される。前記の反応性チオール基は、前記ポリペプチド骨格から、2又はそれ以上の炭素原子によって隔てられていてもよい。特定の態様によれば、2又はそれ以上のホモシステイン残基を前記ポリペプチド内に組み込むことにより、2又はそれ以上のチオールが提供される。
ラジカル媒介性チオール−エン反応を促進する条件下(例えばラジカル開始剤の存在下)で、ポリペプチドの反応性チオール基(例えばペプチド骨格から少なくとも2つの炭素原子により隔てられているチオール基)を、オレフィン含有化合物(エン化合物)と反応させる本明細書に記載の方法を用いることにより、反応性チオール基とオレフィン含有化合物のエン基との間のフリーラジカル反応により形成されるチオエーテル結合を介して別の部分に共有結合されているポリペプチド(例えばペプチド又はタンパク質);反応性チオール基とオレフィン含有化合物のエン基との間のフリーラジカル反応で形成された生体適合性の架橋された分解性ヒドロゲルポリマー;及び、反応性チオール基とオレフィン含有化合物のエン基との間のフリーラジカル反応により形成された生体適合性の架橋された分解性ヒドロゲルポリマーのポリマーマトリックスと組み合わされ[例えば封入又は共有結合されて(導入又は連結され)]た生物活性成分を更に含む生体適合性の架橋された分解性ヒドロゲルポリマー等の、数々の化合物や組成物が製造される。前記チオール含有ポリペプチドの各分子が有する反応性チオール基の数と、前記エン化合物が有する反応性エン基の数とに応じて、種々の化合物や組成物を製造することができる。当業者であれば理解するように、生体適合性又は非生体適合性の化合物及び組成物は、前記エン化合物及び1又は2以上のチオール化合物の生体適合性又は非生体適合性に応じて、本明細書に記載の方法を用いて製造することができる。これも当業者であれば理解するように、分解性又は非分解性の化合物及び組成物は、前記エン化合物及び1又は2以上のチオール化合物の分解性又は非分解性に応じて、本明細書に記載の方法を用いて製造することができる。これも当業者であれば理解するように、本明細書に記載の方法を用いて製造される化合物及び組成物を、分解性部分と非分解性部分の双方を含むように改変してもよい。非限定的な例としては、分解性ポリペプチドを非分解性ポリマーマトリックスに連結してもよい。分解性の化合物及び組成物は、酵素的、生物学的、化学的、又は物理的手法の何れにより分解される物であってもよい。
P−[Ct−S−C−C−Q]x
式中、Pはポリペプチドであり、Ctは少なくとも2つの炭素原子を含むリンカーであり(t≧2であり)、xは1又は1よりも大きい整数であり、Qは生物活性成分(例えば、薬物、毒素、又は殺虫剤)、ポリマー部分(例えばPEG)、捕捉部分(例えばビオチン)、標識(例えば蛍光標識、発色団、又は蛍光団)、糖又は炭水和物、核酸、又は第二のポリペプチドである。ある態様によれば、Ctは、(C2−C6)アルカンジイル−、−C(=O)−(C1−C6)−アルカンジイル−、及び−C(=O)−(C1−C6)−アルカンジイル−(O−CH2CH2)z−(ここでzは1〜10,000の整数である。)からなる群より選択される。ある態様によれば、Ctは更に、ハロ、アルキル、及びアルコキシから選択される1又は2以上の置換基により置換されていてもよい。当業者であれば理解するように、硫黄原子とQとの間のC−C部分は、反応性チオール基と反応性エン基とのチオール−エン反応により得られる部分である。この反応性エン基は、例えば、ビニルアセチル、ビニルエステル、ビニルスルホニル、ビニルエーテル、アリル、アクリレートエステル、メタクリレートエステル、アクリルアミド、マレイミド、プロペニルエーテル、アリルエーテル、アルケニル、不飽和エステル、ジエニル、N−ビニルカルバモイル及びノルボルン−2−エン−5−イルからなる群より選択される反応性エン基である。ある態様によれば、前記の硫黄原子とQとの間のC−C部分は、反応性チオール基と反応性エン基とのチオール−エン反応により得られる部分であって、前記反応性エン基はノルボルン−2−エン−5−イルである。当業者であれば理解するように、前記エチレン性不飽和基は、1又は2以上の適切な置換基により更に置換されていてもよい。置換基の非限定的な例としては、ハロ、アルキル、アルコキシ又はオキソが挙げられる。当業者であれば理解するように、C−C部分をQ基に付加する手法は数々存在する。これらの方法により、前記エン/イン担持部分と前記エン/イン官能基との間にリンカー基が形成されてもよい。前記エン/イン官能基の非限定的な例としては、アミド官能基、エステル官能基、又はそれらの組合せが挙げられる。一態様によれば、PEGを5−ノルボルネン−2−カルボン酸で修飾することにより、1又は2以上の末端ノルボルネン部分(ノルボルン−2−エン−5−イル)がPEGに対してエステル結合を介して結合される。別の態様によれば、PEGアミンをNHS−ノルボルネンで修飾することにより、1又は2以上の末端ノルボルネン部分(ノルボルン−2−エン−5−イル)がPEGにアミド結合を介して付加される。ある態様によれば、前記の硫黄原子とQとの間のC−C部分は、−CH2−CH2−CH2−C(=O)−、−CH2−CH2−OC(=O)−、−CH2−CH2−S(=O)2−、−CH2−CH2−O−、−(C2−C6)−アルカンジイル−、−CH2−CH2−C(=O)O−、−CH2−CH(CH3)−C(=O)O−、−CH2−CH2−C(=O)NH−、−CH(CH3)−CH2−O−、−CH2−CH2−CH2−O−、−CH2−CH2−NHC(=O)−、
[P−Ct−S−C−C]y−Q
式中、Pはポリペプチドであり、t≧2であり、Ctは、少なくとも2つの炭素原子を含むリンカーであり(即ち、Pは、チオエーテル部分に対して、炭素原子2個又はそれ以上の長さのリンカーを介して連結されてなる)、yは1又は1よりも大きい整数(例えば2、3、4又はそれ以上)であり、Qは、ポリ(乳酸)(PLA);ポリグリコリド(PGA);PLAとPGAとのコポリマー(PLGA);ポリ(ビニルアルコール)(PVA);ポリ(エチレングリコール)(PEG);ポリ(エチレンオキシド);ポリ(エチレンオキシド)−コ−ポリ(プロピレンオキシド)ブロックコポリマー;ポロキサミン;ポリ無水物;ポリオルトエステル;ポリ(ヒドロキシ酸);ポリジオキサノン;ポリカーボネート;ポリアミノカーボネート;ポリ(ビニルピロリドン);ポリ(エチルオキサゾリン);ポリウレタン;カルボキシメチルセルロース;ヒドロキシアルキル化セルロース;ポリペプチド;核酸;修飾核酸;ロックド核酸;多糖類;炭水和物;ヘパリン硫酸;コンドロイチン硫酸;ヘパリン、アルギン酸;及びそれらの組合せからなる群より選択される。式(A)について記載したP、Ct、t及びQの全ての選択肢が、式(B)に対しても同様に適用可能であり、式(B)についても同様に、各記載、選択肢、側面又は態様を個別具体的に列挙しているように記載されているものとする。即ち、当然ではあるが、式(A)は、2以上の−Ct−S−C−C−Qが所与のPに付着していてもよい物質を記載し、式(B)は、2以上のP−Ct−S−C−C−が所与のQに付着していてもよい物質を記載するが、それらのP、Ct、t及びQの定義は何れの式でも同様である。
P−[Ct−S−C−C−Q]x
(式中、Pはポリペプチドであり、Ctは、少なくとも1つの炭素原子を含むリンカーであり、t≧1であり、xは1又は1よりも大きい整数であり、Qは生物活性成分(例えば、薬物、毒素、又は殺虫剤)、ポリマー部分(例えばPEG)、捕捉部分(例えばビオチン)、標識(例えば蛍光標識、発色団、又は蛍光団)、糖又は炭水和物、核酸、又は第二のポリペプチドであり、ここでCtリンカーを含むPの残基の各々は、天然アミノ酸残基、稀少アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、アミノ酸類似体残基、又はアミノ酸模倣体残基からなる群より選択されうる(但し、前記Ctリンカーを含む天然アミノ酸残基は、システイン残基ではない)。ある態様によれば、前記非天然アミノ酸残基は、チオール置換βアミノ酸残基、チオール置換γアミノ酸残基、チオール置換δアミノ酸残基、又はチオール置換εアミノ酸残基。ある態様によれば、前記アミノ酸類似体残基又はアミノ酸模倣体残基は、カルボニル官能基がメチレン部分により置換されてなる天然アミノ酸残基又は非天然アミノ酸残基から誘導される。ある態様によれば、前記アミノ酸類似体残基又はアミノ酸模倣体残基は、アミノ官能基がメチレン部分により置換されてなる天然アミノ酸残基又は非天然アミノ酸残基から誘導される。ある態様によれば、Ctは、(C2−C6)アルカンジイル−、−C(=O)−(C1−C6)−アルカンジイル−、及び−C(=O)−(C1−C6)−アルカンジイル−(O−CH2CH2)z−(ここでzは1〜10,000の整数である)からなる群より選択される。ある態様によれば、Ctは更に、ハロ、アルキル、及びアルコキシから選択される1又は2以上の置換基で置換されていてもよい。当業者であれば理解するように、前記硫黄原子とQとの間のC−C部分は、反応性チオール基と反応性エン基とのチオール−エン反応により形成される部分である。その例としては、ビニルアセチル、ビニルエステル、ビニルスルホニル、ビニルエーテル、アリル、アクリレートエステル、メタクリレートエステル、アクリルアミド、マレイミド、プロペニルエーテル、アリルエーテル、アルケニル、不飽和エステル、ジエニル、N−ビニルカルバモイル及びノルボルン−2−エン−5−イルからなる群より選択される反応性エン基である。ある態様によれば、前記硫黄原子とQとの間のC−C部分は、反応性チオール基と反応性エン基とのチオール−エン反応により形成される部分である。ここで、前記反応性エン基はノルボルン−2−エン−5−イルである。当業者であれば理解するように、C−C部分をQ基に付加する手法は数々存在する。これらの方法により、前記エン/イン担持部分と前記エン/イン官能基との間にリンカー基が形成されてもよい。その非限定的な例としては、アミド官能基、エステル官能基、又はそれらの組合せが挙げられる。一態様によれば、PEGを5−ノルボルネン−2−カルボン酸で修飾することにより、1又は2以上の末端ノルボルネン部分(ノルボルン−2−エン−5−イル)がPEGに対してエステル結合を介して結合される。別の態様によれば、PEGアミンをNHS−ノルボルネンで修飾することにより、1又は2以上の末端ノルボルネン部分(ノルボルン−2−エン−5−イル)がPEGにアミド結合を介して付加される。ある態様によれば、前記硫黄原子とQとの間のC−C部分は、−CH2−CH2−CH2−C(=O)−、−CH2−CH2−OC(=O)−、−CH2−CH2−S(=O)2−、−CH2−CH2−O−、−(C2−C6)−アルカンジイル−、−CH2−CH2−C(=O)O−、−CH2−CH(CH3)−C(=O)O−、−CH2−CH2−C(=O)NH−、−CH(CH3)−CH2−O−、−CH2−CH2−CH2−O−、−CH2−CH2−NHC(=O)−,
[P−Ct−S−C−C]y−Q
式中、Pはポリペプチドであり、Ctは、少なくとも1つの炭素原子を含むリンカーであり、t≧1であり、ここでCtリンカーを含むPの残基の各々は、天然アミノ酸残基、稀少アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、アミノ酸類似体残基、又はアミノ酸模倣体残基からなる群より選択されうる(但し、前記Ctリンカーを含む天然アミノ酸残基は、システイン残基ではない);yは1又は1よりも大きい整数(例えば2、3、4又はそれ以上)であり、Qは、ポリ(乳酸)(PLA);ポリグリコリド(PGA);PLAとPGAとのコポリマー(PLGA);ポリ(ビニルアルコール)(PVA);ポリ(エチレングリコール)(PEG);ポリ(エチレンオキシド);ポリ(エチレンオキシド)−コ−ポリ(プロピレンオキシド)ブロックコポリマー;ポロキサミン;ポリ無水物;ポリオルトエステル;ポリ(ヒドロキシ酸);ポリジオキサノン;ポリカーボネート;ポリアミノカーボネート;ポリ(ビニルピロリドン);ポリ(エチルオキサゾリン);ポリウレタン;カルボキシメチルセルロース;ヒドロキシアルキル化セルロース;ポリペプチド;核酸;修飾核酸;ロックド核酸;多糖類;炭水和物;ヘパリン硫酸;コンドロイチン硫酸;ヘパリン、アルギン酸;及びそれらの組合せからなる群より選択される。式(C)について記載されたP、Ct、t及びQの全ての選択肢が、式(D)に対しても同様に適用可能であり、また、各記載、選択肢、側面又は態様を個別具体的に列挙しているように、式(D)についても記載されるものとする。即ち、当然ではあるが、式(C)は、2以上の−Ct−S−C−C−Qが所与のPに付着していてもよい物質を記載し、式(D)は、2以上のP−Ct−S−C−C−が所与のQに付着していてもよい物質を記載するが、それらのP、Ct、t及びQの定義は何れの式でも同様である。
本明細書に記載のペプチド:ポリマー組成物、又は、本明細書に記載の方法により製造されるペプチド:ポリマー組成物は、ヒト及び動物の治療において数々の用途を有する。一態様(薬物送達)によれば、生物活性化合物はヒドロゲルに封入され、連結され、或いは組み込まれ、当該ヒドロゲルが組織と接触されると、生物活性成分が組織内に放出される。組織内への放出の機序は上述の何れの機序であってもよく、例としてはヒドロゲルからの拡散、ヒドロゲルの分解、又は分解性リンカーを介した放出が挙げられる。別の態様(組織再生)によれば、ヒドロゲルが組織再生の足場として機能する。斯かる態様の一つによれば、細胞又は組織が足場内に封入され、当該足場が組織欠損内に配置される。斯かるヒドロゲルは予め製造してもよく、使用時に予め重合してもよく、或いは欠損部位において原位置(in situ)重合してもよい。別の態様によれば、ヒドロゲルが周辺組織から組織内に遊走する際の足場として機能する。
本発明において提供される化合物又は組成物(例えば、式(A)の化合物−(D)又は(I)−(VI)、又は斯かる化合物の一又は二以上の前駆体、及び任意により更なる剤、例えば更なる生物活性成分)を含むキットが提供される。一つの側面によれば、当該キットは更に、創傷等の損傷の処置に使用するための指示書を含む。
本発明において提供される化合物又は組成物(例えば、式(A)の化合物−(D)又は(I)−(VI)、又は斯かる化合物の一又は二以上の前駆体、及び任意により更なる剤、例えば更なる生物活性成分)を含有する容器を含む製品も提供される。斯かる製品は、瓶、バイアル(例えば封止済又は封止可能なチューブ)、アンプル、単回使用の使い捨てアプリケーター、シリンジ等の何れであってもよい。斯かる容器は、種々の材料、例えばガラス又はプラスチック等から形成することができ、一側面によれば、斯かる容器に貼付され、或いは斯かる容器と同封された、所望の適応の治療(例えば創傷治癒)に用いるための指示を更に含んでなる。
本発明は更に以下の態様として記載される。各態様の特徴は適切且つ実用可能な限りにおいて、各々他の態様の特徴と組み合わせることも可能である。
P−[Ct−S−C−C−Q]x
(式中、Pはポリペプチドであり、t≧2であり、Ctは少なくとも2つの炭素原子を含むリンカーであり、xは1又は1よりも大きい整数であり、Qは生物活性成分、ポリマー、捕捉部分、標識、炭水和物、核酸、又は第二のポリペプチドである)。
[P−Ct−S−C−C]y−Q
(式中、Pはポリペプチドであり、t≧2であり、Ctは少なくとも2つの炭素原子を含むリンカーであり、yは1又は1よりも大きい整数であり、Qは、ポリ(乳酸)(PLA);ポリグリコリド(PGA);PLAとPGAとのコポリマー(PLGA);ポリ(ビニルアルコール)(PVA);ポリ(エチレングリコール)(PEG);ポリ(エチレンオキシド);ポリ(エチレンオキシド)−コ−ポリ(プロピレンオキシド)ブロックコポリマー;ポロキサミン;ポリ無水物;ポリオルトエステル;ポリ(ヒドロキシ酸);ポリジオキサノン;ポリカーボネート;ポリアミノカーボネート;ポリ(ビニルピロリドン);a ポリ(エチルオキサゾリン);ポリウレタン;カルボキシメチルセルロース;ヒドロキシアルキル化セルロース;ポリペプチド;核酸;修飾核酸;ロックド核酸;多糖類;炭水和物;ヘパリン硫酸;コンドロイチン硫酸;ヘパリン、アルギン酸;及びそれらの組合せからなる群より選択される)。
P−[Ct−S−C−C−Q]x
(式中、Pはポリペプチドであり、Ctは、少なくとも1つの炭素原子を含むリンカーであり、t≧1であり、xは1又は1よりも大きい整数であり、Qは生物活性成分(例えば、薬物、毒素、又は殺虫剤)、ポリマー部分(例えばPEG)、捕捉部分(例えばビオチン)、標識(例えば蛍光標識、発色団、又は蛍光団)、糖又は炭水和物、核酸、又は第二のポリペプチドであり、ここでCtリンカーを含むPの残基の各々は、天然アミノ酸残基、稀少アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、アミノ酸類似体残基、又はアミノ酸模倣体残基からなる群より選択されうる(但し、前記Ctリンカーを含む天然アミノ酸残基は、システイン残基ではない)。
[P−Ct−S−C−C]y−Q
(式中、Pはポリペプチドであり、Ctは、少なくとも1つの炭素原子を含むリンカーであり、t≧1であり、ここでCtリンカーを含むPの残基の各々は、天然アミノ酸残基、稀少アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、アミノ酸類似体残基、又はアミノ酸模倣体残基からなる群より選択されうる(但し、前記Ctリンカーを含む天然アミノ酸残基は、システイン残基ではない; yは1又は1よりも大きい整数(例えば2、3、4又はそれ以上)であり、Qは、ポリ(乳酸)(PLA);ポリグリコリド(PGA);PLAとPGAとのコポリマー(PLGA);ポリ(ビニルアルコール)(PVA);ポリ(エチレングリコール)(PEG);ポリ(エチレンオキシド);ポリ(エチレンオキシド)−コ−ポリ(プロピレンオキシド)ブロックコポリマー;ポロキサミン;ポリ無水物;ポリオルトエステル;ポリ(ヒドロキシ酸);ポリジオキサノン;ポリカーボネート;ポリアミノカーボネート;ポリ(ビニルピロリドン);ポリ(エチルオキサゾリン);ポリウレタン;カルボキシメチルセルロース;ヒドロキシアルキル化セルロース;ポリペプチド;核酸;修飾核酸;ロックド核酸;多糖類;炭水和物;ヘパリン硫酸;コンドロイチン硫酸;ヘパリン、アルギン酸;及びそれらの組合せからなる群より選択される)。
本技術分野において確立された方法に従って、配列KCGPQGIAGQCK(「MMPA」)及びCALKVLKGC(「C2xPC」)のシステイン含有オリゴペプチドを、Rink-アミド樹脂での固相Fmoc合成手順により合成した(Chan W.C. and White P.D. 2000参照)。
手順1:NHS−PEG−チオールによるペプチドの樹脂選択的チオール化
2つのシステインアミノ酸の組み込みのないジチオールペプチド架橋剤を生成するために、自動固相ペプチドシンセサイザーを用い、標準的なFmoc化学に従って、以下のペプチドを0.5mmolのスケールで合成した(Tribute, Protein Technologies): GPQ(trt)GIWGQ(trt)GK(Dde)G−樹脂。最後に脱保護工程を追加し、N−末端Fmocをペプチドから除去し、遊離末端アミンを生成した:NH2−GPQ(trt)GIWGQ(trt)GK(Dde)G−樹脂。続いて、ペプチド−樹脂を20ml DMF + 2% ヒドラジンと共に室温で10分間インキュベートし(この脱保護工程を3回繰り返し)、K(Dde)のDde保護基を除去することにより、NH2−GPQ(trt)GIWGQ(trt)GK(NH2)G−樹脂を生成した。次に、ペプチド−樹脂をDMFで洗浄してヒドラジンを除去してから、秤量した(5.5gのペプチド−樹脂が回収された)。
2つのシステインアミノ酸の組み込みを含まないジチオールペプチド架橋剤を生成するために、自動固相ペプチドシンセサイザー(Tribute, Protein Technologies)を用い、標準的なFmoc化学に従って、以下のペプチドを0.5mmolスケールで合成する:GK(Boc)K(Dde)Q(trt)GIWGQ(trt)GK(Dde)K(Boc)G−樹脂。最後に脱保護及びキャッピング工程を加え、N−末端Fmocをペプチドから除去すると共に、遊離末端アミンにキャップを付す。次に、ペプチド−樹脂を20ml DMF + 2% ヒドラジンと共に室温で10分間インキュベートする(この脱保護工程を3回繰り返す)ことにより、K(Dde)のDde保護基を除去し、GK(Boc)K(NH2)Q(trt)GIWGQ(trt)GK(NH2)K(Boc)G−樹脂を産生する。このペプチド樹脂をDCMで複数回洗浄して残留ヒドラジンを除去し、10mlの無水DCMを含む反応ガラス容器内に移す。
20mM 酢酸(Corning)に〜3mg/mL濃度で溶解したラット尾部コラーゲンを、pH8.0のリン酸緩衝剤中6M 尿素溶液に対して、+4℃で一晩透析する。その後、透析された変性コラーゲンに対し、ジメチルスルホキシド中N−スクシンイミジル−S−アセチルチオプロピオネート(SATP)の55mM 溶液を1:100(体積:体積)で加え、常温で2時間処理する。リン酸緩衝剤(pH7.4)中6M 尿素溶液に対して+4℃で一晩透析することにより、未反応のSATP及びジメチルスルホキシドを除去する。このタンパク質溶液に対し、0.5M ヒドロキシルアミン及び25mM EDTAを含むリン酸緩衝剤(pH7.4)を、1:10(体積:体積)の比率で加え、常温で2時間処理することにより、変性コラーゲンに連結されたチオール基を脱アセチル化し、20mM 酢酸に対して+4℃で更に透析することにより、脱アシル化工程の尿素、緩衝剤、及び低分子量生成物を除去する。
6%(wt/vol)の4アーム型20kDa PEGテトラノルボルネン(Fairbanks)、0.01%(wt/vol)のフェニル−2,4,6−トリメチルベンゾイルホスフィン酸ナトリウム(又はNAP)(Fairbanks 2)、50mM 酢酸ナトリウム緩衝剤(pH5.0)、及び、6mMのジチオール架橋剤 (ノルボルネンはチオールに対して化学量論比)を含む100μlの試料を調製した。ジチオール架橋剤としては、直鎖PEG−ジチオール、3.5kDa(JenKem USA)、又は、合成ジシステイン含有オリゴペプチドであるペプチド「MMPA」(アミノ酸配列KCGPQGIAGQCK)の何れかを含む物を使用した。何れの試料も二連で調製及び分析した。
光開始チオール−エン反応における種々のチオール担持化合物の相対反応性を比較するために、6mM 直鎖PEGジノルボルネン(MW3.8kDa)、0.01%(重量/体積)NAP、50mM 酢酸ナトリウム(pH5.0)、及びチオール担持化合物をチオール換算で12mMの濃度(ノルボルネンの濃度は化学量論比)を含む溶液200μlを調製し、これを平底96ウェル組織培養プレートに入れて、385nmの光を19mW/cm2で照射した。試験したチオール担持化合物は、β−メルカプトエタノール、メトキシPEGチオール(MW5kDa、「MME−PEG5K−SH」)、塩酸システイン、及び合成ジシステイン含有オリゴペプチド「C2xPC」(アミノ酸配列CALKVLKGC)を含む。
1.4 mg/mL 鶏卵リゾチーム、6mM 直鎖PEGジノルボルネン(MW3.8kDa)、0.01%(重量/体積) NAP、50mM 酢酸ナトリウム(pH5.0)と、及びチオール担持化合物をチオール換算で12mMの濃度(ノルボルネンの濃度は化学量論比)を含む溶液50μlを調製し、開放1.5 mL エッペンドルフチューブに入れて上方から385nmの光を19mW/cm2で照射した。チオール担持化合物としては、システイン(遅反応)又はメトキシPEGチオール (速反応)を含むものを用いた。照射時間は、遅反応については90秒、速反応については10秒とした。選択された条件下でこれらの照射時間結果を適用した結果、実施例4で使用したのと同様の多アーム型ノルボルネン−及びチオール−担持モノマーを使用した場合、遅反応及び速反応の双方でチオールが完全に消費され(図6;実施例5)、共有結合により架橋されたネットワークの形成が十分に誘導された。
光開始チオール−エン反応におけるシステイン系チオールとホモシステイン系チオールとの相対反応性を比較するために、6mM 直鎖PEGジノルボルネン(MW3.8kDa)、0.01%(重量/体積) NAP、50mM 酢酸ナトリウム(pH5.0)、及びチオール担持化合物をチオール換算で12mMの濃度(ノルボルネンの濃度は化学量論比)で含む溶液200μlを調製し、平底96ウェル組織培養プレートに入れて385nmの光を19mW/cm2で照射した。試験されたチオール担持化合物としては、遊離アミノ酸であるシステイン及びホモシステインに加えて、合成ジシステイン含有ペプチド「MMPA」及び「C2xPC」(アミノ酸配列KCGPQGIAGQCK及びCALKVLKGC)並びにシステインを含むホモシステインを含むそれらの類似体「hC MMPA」及び「hC2xPhC」を用いた。特定の時点において、反応系から10μlのアリコートを抜き出し、脱イオン水で12倍に希釈し、上記実施例で説明したように、残存する遊離チオールの濃度をエルマンアッセイにより測定した。
6%(wt/vol)の4アーム型20kDaPEG テトラノルボルネン(Fairbanks)、0.01%(wt/vol)のフェニル−2,4,6−トリメチルベンゾイルホスフィン酸ナトリウム(又はNAP)(Fairbanks 2)、50mM 酢酸ナトリウム緩衝剤 pH5.0、及び6mMのジチオール架橋剤(ノルボルネンはチオールに対して化学量論比)を含む試料100μlを調製した。ジチオール架橋剤としては、合成ジシステイン含有オリゴペプチドであるペプチド「MMPA」(アミノ酸配列KCGPQGIAGQCK)、又は、各システイン残基がホモシステインで置換されてなる他は同一の配列を有するジホモシステイン類似体「hCMMPA」の何れかを用いた。全ての試料の調製及び分析は二連で行った。
1.4mg/mL 鶏卵リゾチーム、6mM 直鎖PEGジノルボルネン(MW3.8kDa)、0.01%(重量/体積) NAP、50mM 酢酸ナトリウム(pH5.0)、及びチオール担持化合物をチオール換算で12mMの濃度(ノルボルネンの濃度は化学量論比)含む溶液50μlを調製し、開放1.5mL エッペンドルフチューブに入れて、上方から385nmの光を19mW/cm2で照射した。チオール担持化合物としては、システイン(遅反応)又はホモシステイン(速反応)を用いた。照射時間は、システインについては90秒、ホモシステインについては20秒とした。選択された反応条件下でこれらの照射時間を適用した結果、実施例8と同様の多アーム型ノルボルネン−及びチオール−担持モノマーを用いた場合、遅反応及び速反応の何れでもチオールが完全に消費され(図8;実施例7)、光重合を完了させるのに十分であった。更に、上述の実施例8で議論したように、システイン媒介性光重合の過程において、ネットワークを完全に形成させる条件への暴露によりカーゴ(cargo)タンパク質の損傷の可能性を調べるべく、10倍濃度の開始剤(0.1% NAP)を用いて、10秒の照射でシステイン媒介性反応を繰り返した。
光開始チオール−エン反応においてチオールの反応性に溶存酸素が与える影響を調べるため、濃度6mMの直鎖PEG−ジノルボルネン(MW3.5kDa)、0.01%(重量/体積)のNAP、及び濃度6mMのPEG−ジチオール(MW3.5kDa)を含む(即ちチオール基及びノルボルネン基が化学量論比で存在する)溶液4mLを調製した。この溶液を2mLのアリコート2つに分割し、その一方の溶液にアルゴンの低圧流を20分間バブリングして酸素を除去した(脱気)。第二の2mLのアリコートは脱気せずに用いた。各溶液の40μLのアリコートを円錐底96ウェルポリプロピレンプレートに入れ、385nmの光を19mW/cm2で表示の時間照射した。その後、照射試料から10μLのアリコートを抜き出し、脱イオン水で11倍に希釈し、残存する遊離チオール基の濃度を、実施例5で説明したようにエルマンアッセイで測定した。全てのデータ点は二連で収集し、標準的な統計技術に従って平均値及び標準偏差を計算した。
前記の実施例では、側鎖長を延長する(例えば、システインに炭素を付加してホモシステインとする)ことで、ラジカルチオール−エン化学に関するチオール基の活性を増強できることを示した(図8A及び8B参照)。光開始チオール−エン反応においてシステイン骨格(即ち側鎖よりもα−アミノ酸部分)の修飾がチオールの反応性に与える影響を調べるために、濃度6mMの直鎖PEG−ジノルボルネン(MW3.5kDa)、0.01%(重量/体積)のNAP、及び、4つの異なるチオールの何れかを濃度12mMで含む(即ち、チオール基及びノルボルネン基は化学量論比で存在する)溶液4mLを調製した。試験対象のチオールとしては、システイン、ホモシステイン、3−メルカプトプロピオン酸、及びシステアミンを用いた(図12A参照)。各溶液の40μLのアリコートを円錐底96ウェルポリプロピレンプレートに入れ、385nmの光を19mW/cm2で、表示された時間に亘って照射した。その後、照射試料から10μlのアリコートを抜き出し、脱イオン水で11倍に希釈し、上記の実施例5で説明したように、残存する遊離チオールの濃度をエルマンアッセイにより測定した。全てのデータ点は二連で収集し、標準的な統計技術によって平均値及び標準偏差を求めた。
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Claims (72)
- ポリペプチドを連結するための方法であって、前記ポリペプチドがペプチド骨格と1又は2以上の反応性チオール基とを含むと共に、前記方法が、ラジカル媒介性チオール−エン反応を促進する条件下で、前記ポリペプチドの反応性チオール基を1又は2以上の反応性エン基を含むエン化合物と反応させることを含み、ここで、前記ポリペプチドの反応性チオール基の前記ラジカル媒介性チオール−エン反応に関する反応性が、システインチオール基の反応性の少なくとも2倍である、方法。
- 前記方法が、前記ポリペプチドの反応性チオール基を、ラジカル開始剤及び前記エン化合物と反応させることを含む、請求項1に係る方法。
- 前記ポリペプチドの反応性チオール基が、前記ポリペプチドのペプチド骨格から2以上の炭素原子により隔てられている、請求項1又は2に係る方法。
- 前記ポリペプチドの反応性チオール基が、前記ポリペプチドのホモシステイン残基のチオール基、又は、前記ポリペプチドの2−アミノ−5−メルカプトペンタン酸残基のチオール基である、請求項3に係る方法。
- 前記ポリペプチドの反応性チオールが、リシン残基の側鎖アミノ基にリンカーを介して連結されたチオール基である、請求項3に係る方法。
- 前記ラジカル開始剤が、フェニル−2,4,6−トリメチルベンゾイルホスフィン酸リチウム(LAP)、フェニル−2,4,6−トリメチルベンゾイルホスフィン酸ナトリウム(NAP)、2−ヒドロキシ−1−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−メチル−1−プロパノン、1−ヒドロキシ−シクロヘキシル−フェニル−ケトン、及び2,2−ジメトキシ−1,2−ジフェニルエタン−1−オンからなる群より選択される光開始剤である、請求項2〜5の何れか一項に係る方法。
- チオール−エン反応が、前記光開始剤を、前記光開始剤の励起波長に合致する波長を有する光に暴露することにより開始される、請求項6に係る方法。
- 前記方法が更に、前記光開始剤の量、前記光の強度、及び/又は、前記光開始剤が前記光に暴露される時間を制御することを含む、請求項6又は7に係る方法。
- 前記チオール−エン反応が、完了率約70%〜約95%に達する、請求項8に係る方法。
- 前記ポリペプチドが2以上の反応性チオール基を含み、前記反応性チオール基が各々、前記ポリペプチドのペプチド骨格から2以上の炭素原子により隔てられている、請求項1〜9の何れか一項の方法。
- 前記エン化合物が、2以上の反応性エン基を含む、請求項10に係る方法。
- 前記ポリペプチドが、n個の反応性チオール基を含み、前記エン化合物が、m個の反応性エン基を含み、ここでn及びmが独立に2以上の整数であり、n+m≧5である、請求項11に係る方法。
- 前記エン化合物が、エン修飾生体適合性モノマーである、請求項12に係る方法。
- 前記エン化合物が、ノルボルネン修飾ポリエチレングリコール(PEG)である、請求項13に係る方法。
- 前記ポリペプチドが更に、プロテアーゼに対して感受性であることが既知のペプチド配列を含む、請求項13又は14に係る方法。
- 前記チオール−エン反応が、生体適合性の架橋された分解性ヒドロゲルポリマーを提供する、請求項15に係る方法。
- 前記エン化合物が、1個の反応性エン基を含む、請求項1〜9の何れか一項の方法。
- 前記エン化合物が、ポリマー、捕捉部分、標識、炭水和物、核酸、又は第二のポリペプチドを含む、請求項17に係る方法。
- 前記エン化合物が、生物活性成分を含む、請求項17に係る方法。
- 前記ポリペプチドが、前記ポリペプチドのペプチド骨格から2以上の炭素原子により隔てられている1個の反応性チオール基を含む、請求項17〜19の何れか一項に係る方法。
- 前記ポリペプチドが、ペプチド又はタンパク質ホルモン、成長因子、サイトカイン、インターロイキン、受容体、可溶化受容体、治療用タンパク質、酵素、及び構造タンパク質から選択される、請求項17〜20の何れか一項に係る方法。
- 前記ポリペプチドが、前記ポリペプチドのペプチド骨格から2以上の炭素原子により隔てられている1個の反応性チオール基を含み、前記エン化合物が、2以上の反応性エン基を含む、請求項1〜9の何れか一項に係る方法。
- 前記エン化合物が、2以上の反応性エン基を含む、請求項22に係る方法。
- 前記方法が更に、第二のチオール化合物を、2以上の反応性エン基を含むエン化合物と反応させることを含むと共に、前記第二のチオール化合物が、2以上の反応性チオール基を含む、請求項22に係る方法。
- 前記第二のチオール化合物がj個の反応性チオール基を含み、前記エン化合物がk個の反応性エン基を含み、ここでj及びkは独立に2以上の整数であり、j+k≧5である、請求項24に係る方法。
- 前記第二のチオール化合物が、ポリ(乳酸)(PLA);ポリグリコリド(PGA);PLAとPGAとのコポリマー(PLGA);ポリ(ビニルアルコール)(PVA);ポリ(エチレングリコール)(PEG);ポリ(エチレンオキシド);ポリ(エチレンオキシド)−コ−ポリ(プロピレンオキシド)ブロックコポリマー;ポロキサミン;ポリ無水物;ポリオルトエステル;ポリ(ヒドロキシ酸);ポリジオキサノン;ポリカーボネート;ポリアミノカーボネート;ポリ(ビニルピロリドン);ポリ(エチルオキサゾリン);ポリウレタン;カルボキシメチルセルロース;ヒドロキシアルキル化セルロース;ポリペプチド;核酸;修飾核酸;ロックド核酸;多糖類;炭水和物;ヘパリン硫酸;コンドロイチン硫酸;ヘパリン、アルギン酸;及びそれらの組合せからなる群より選択されるポリマー部分を含む、請求項24又は25に係る方法。
- 前記第二のチオール化合物が、ペプチド骨格と、分解性ペプチドと、前記ペプチド骨格から各々2以上の炭素原子により隔てられている2以上の反応性チオール基とを含む、請求項24又は25に係る方法。
- 前記第二のチオール化合物が、プロテアーゼに対して感受性であることが既知のペプチド配列と、前記ペプチド配列の両側に存在する2個のホモシステイン残基とを含む、請求項27に係る方法。
- 前記第二のチオール化合物が、ポリエチレングリコールと、前記ポリエチレングリコールに付着された2つの末端チオール基とを含む、請求項24又は25に係る方法。
- 前記エン化合物が、ポリ(乳酸)(PLA);ポリグリコリド(PGA);PLAとPGAとのコポリマー(PLGA);ポリ(ビニルアルコール)(PVA);ポリ(エチレングリコール)(PEG);ポリ(エチレンオキシド);ポリ(エチレンオキシド)−コ−ポリ(プロピレンオキシド)ブロックコポリマー;ポロキサミン;ポリ無水物;ポリオルトエステル;ポリ(ヒドロキシ酸);ポリジオキサノン;ポリカーボネート;ポリアミノカーボネート;ポリ(ビニルピロリドン);ポリ(エチルオキサゾリン);ポリウレタン;カルボキシメチルセルロース;ヒドロキシアルキル化セルロース;ポリペプチド;核酸;修飾核酸;ロックド核酸;多糖類;炭水和物;ヘパリン硫酸;コンドロイチン硫酸;ヘパリン、アルギン酸;及びそれらの組合せからなる群より選択されるポリマー部分を含む、請求項22〜29の何れか一項の方法。
- 1又は2以上の反応性チオール基を含む前記ポリペプチドを製造することを更に含む、請求項1〜30の何れか一項の方法、
- 1又は2以上の反応性チオール基を含む前記ポリペプチドの製造が、カルボキシ基に隣接する炭素原子から2以上の炭素原子により隔てられたチオール基を含有する、保護されたチオール含有アミノ酸又はアミノ酸類似体、例えば保護されたホモシステイン又は2−アミノ−5−メルカプトペンタン酸、を用いたポリペプチド合成を含む、請求項31の方法。
- 1又は2以上の反応性チオール基を含む前記ポリペプチドの製造が、チオール化剤を用いてポリペプチドを修飾することを含む、請求項31の方法。
- 1又は2以上の反応性チオール基を含む前記ポリペプチドの製造が、ポリペプチド中のメチオニン残基を、化学的又は酵素的に、ホモシステイン残基に転換することを含む、請求項31の方法。
- 請求項1〜34に係る方法で製造される連結されたポリペプチド。
- 生体適合性の架橋された分解性ヒドロゲルポリマーを製造するための方法であって、反応性チオール化合物をラジカル開始剤及び反応性エン化合物と反応させることを含み、ここで、前記反応性チオール化合物が、ペプチド骨格と、分解性ペプチドと、前記ペプチド骨格から各々2以上の炭素原子により隔てられている2以上の反応性チオール基とを含み、前記反応性エン化合物が、2以上の反応性エン基を含むエン修飾生体適合性モノマーである、方法。
- 前記ポリペプチドが、n個の反応性チオール基を含み、前記エン化合物が、m個の反応性エン基を含み、ここでn及びmが独立に2以上の整数であり、n+m≧5である、請求項36に係る方法。
- 前記反応混合物に生物活性成分を加えることを更に含むと共に、前記生物活性成分が、前記生体適合性の架橋された分解性ヒドロゲルポリマーのポリマーマトリックスと組み合わされる、請求項36に係る方法。
- 前記反応性チオール化合物の反応性チオール基が、前記ポリペプチドのホモシステイン残基のチオール基、前記ポリペプチドの2−アミノ−5−メルカプトペンタン酸残基のチオール、及び、リシン残基の側鎖アミノ基にリンカーを介して連結されたチオール基から独立に選択される、請求項36又は38に係る方法。
- 前記ラジカル開始剤が、フェニル−2,4,6−トリメチルベンゾイルホスフィン酸リチウム(LAP)、フェニル−2,4,6−トリメチルベンゾイルホスフィン酸ナトリウム(NAP)、2−ヒドロキシ−1−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−メチル−1−プロパノン、1−ヒドロキシ−シクロヘキシル−フェニル−ケトン、及び2,2−ジメトキシ−1,2−ジフェニルエタン−1−オンからなる群より選択される光開始剤である、請求項36〜39の何れか一項に係る方法。
- 前記反応性エン化合物が、ポリ(乳酸)(PLA);ポリグリコリド(PGA);PLAとPGAとのコポリマー(PLGA);ポリ(ビニルアルコール)(PVA);ポリ(エチレングリコール)(PEG);ポリ(エチレンオキシド);ポリ(エチレンオキシド)−コ−ポリ(プロピレンオキシド)ブロックコポリマー;ポロキサミン;ポリ無水物;ポリオルトエステル;ポリ(ヒドロキシ酸);ポリジオキサノン;ポリカーボネート;ポリアミノカーボネート;ポリ(ビニルピロリドン);ポリ(エチルオキサゾリン);ポリウレタン;カルボキシメチルセルロース;ヒドロキシアルキル化セルロース;ポリペプチド;核酸;修飾核酸;ロックド核酸;多糖類;炭水和物;ヘパリン硫酸;コンドロイチン硫酸;ヘパリン、アルギン酸;及びそれらの組合せからなる群より選択されるポリマー部分を含む、請求項36〜40の何れか一項に係る方法。
- 前記生物活性成分が、組織、細胞、タンパク質、ペプチド、小分子薬物、核酸、(例えば脂質ナノ粒子に封入された)カプセル化核酸、脂質、炭水和物、又は農業用化合物である、請求項38〜41の何れか一項に係る方法。
- 前記生物活性成分が、前記生体適合性の架橋された分解性ヒドロゲルポリマーのポリマーマトリックス内に封入されている、請求項42に係る方法。
- 前記生物活性成分が、前記生体適合性の架橋された分解性ヒドロゲルポリマーのポリマーマトリックスに共有結合されている、請求項42に係る方法。
- 前記生物活性成分が、前記生物活性ポリペプチドの反応性チオール基をエン基と反応させることにより形成されるチオエーテル結合によって、前記ポリマーマトリックスに共有結合されている生物活性ポリペプチドであり、ここで、前記チオエーテル結合のチオ基が、前記生物活性ポリペプチドの骨格から2以上の炭素原子により隔てられている、請求項44に係る方法。
- 請求項35〜45に係る方法で製造される、生体適合性の架橋された分解性ヒドロゲルポリマー。
- 前記生体適合性の架橋された分解性ヒドロゲルポリマーのポリマーマトリックスと組み合わされた生物活性成分を更に含む、請求項46の生体適合性の架橋された分解性ヒドロゲルポリマー。
- 式(A)の化合物:
P−[Ct−S−C−C−Q]x
(式中、Pはポリペプチドであり、t≧2であり、Ctは少なくとも2つの炭素原子を含むリンカーであり、xは1又は1よりも大きい整数であり、Qは生物活性成分、ポリマー、捕捉部分、標識、炭水和物、核酸、又は第二のポリペプチドである)。 - 前記化合物が、式P−[Ct−SH]xの化合物を、式CH2=CH−Qの化合物及びラジカル開始剤と反応させることにより製造される、請求項48の化合物。
- 式(B)の化合物:
[P−Ct−S−C−C]y−Q
(式中、Pはポリペプチドであり、t≧2であり、Ctは少なくとも2つの炭素原子を含むリンカーであり、yは1又は1よりも大きい整数であり、Qは、ポリ(乳酸)(PLA);ポリグリコリド(PGA);PLAとPGAとのコポリマー(PLGA);ポリ(ビニルアルコール)(PVA);ポリ(エチレングリコール)(PEG);ポリ(エチレンオキシド);ポリ(エチレンオキシド)−コ−ポリ(プロピレンオキシド)ブロックコポリマー;ポロキサミン;ポリ無水物;ポリオルトエステル;ポリ(ヒドロキシ酸);ポリジオキサノン;ポリカーボネート;ポリアミノカーボネート;ポリ(ビニルピロリドン);ポリ(エチルオキサゾリン);ポリウレタン;カルボキシメチルセルロース;ヒドロキシアルキル化セルロース;ポリペプチド;核酸;修飾核酸;ロックド核酸;多糖類;炭水和物;ヘパリン硫酸;コンドロイチン硫酸;ヘパリン、アルギン酸;及びそれらの組合せからなる群より選択される)。 - 前記化合物が、式P−Ct−SHの化合物を、式[CH2=CH]yQの化合物及びラジカル開始剤と反応させることにより製造される、請求項50の化合物。
- Qが、式(Qa)のポリマー部分である:
- Qが、式(Qb)のポリマー部分である:
- 式(I)の繰り返し単位を含む[例えばチオール−エンヒドロゲルに対する]ポリマー材料:
- 前記ポリマー材料のポリマーマトリックスと組み合わされた生物活性成分を更に含む、請求項54のポリマー材料。
- 式(II)の繰り返し単位を含む[例えばチオール−エンヒドロゲルに対する]ポリマー材料:
- 式(III)の繰り返し単位を含む[例えばチオール−エンヒドロゲルに対する]ポリマー材料:
- 式(C)の化合物:
P−[Ct−S−C−C−Q]x
(式中、Pはポリペプチドであり、Ctは、少なくとも1つの炭素原子を含むリンカーであり、t≧1であり、xは1又は1よりも大きい整数であり、Qは生物活性成分(例えば、薬物、毒素、又は殺虫剤)、ポリマー部分(例えばPEG)、捕捉部分(例えばビオチン)、標識(例えば蛍光標識、発色団、又は蛍光団)、糖又は炭水和物、核酸、又は第二のポリペプチドであり、ここでCtリンカーを含むPの残基の各々は、天然アミノ酸残基、稀少アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、アミノ酸類似体残基、又はアミノ酸模倣体残基からなる群より選択されうる(但し、前記Ctリンカーを含む天然アミノ酸残基は、システイン残基ではない))。 - 前記化合物が、式P−[Ct−SH]xの化合物を、式CH2=CH−Qの化合物及びラジカル開始剤と反応させることにより製造される、請求項58の化合物。
- 式(D)の化合物:
[P−Ct−S−C−C]y−Q
(式中、Pはポリペプチドであり、Ctは、少なくとも1つの炭素原子を含むリンカーであり、t≧1であり、ここでCtリンカーを含むPの残基の各々は、天然アミノ酸残基、稀少アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、アミノ酸類似体残基、又はアミノ酸模倣体残基からなる群より選択されうる(但し、前記Ctリンカーを含む天然アミノ酸残基は、システイン残基ではない)と共に、yは1又は1よりも大きい整数(例えば2、3、4又はそれ以上)であり、Qは、ポリ(乳酸)(PLA);ポリグリコリド(PGA);PLAとPGAとのコポリマー(PLGA);ポリ(ビニルアルコール)(PVA);ポリ(エチレングリコール)(PEG);ポリ(エチレンオキシド);ポリ(エチレンオキシド)−コ−ポリ(プロピレンオキシド)ブロックコポリマー;ポロキサミン;ポリ無水物;ポリオルトエステル;ポリ(ヒドロキシ酸);ポリジオキサノン;ポリカーボネート;ポリアミノカーボネート;ポリ(ビニルピロリドン);ポリ(エチルオキサゾリン);ポリウレタン;カルボキシメチルセルロース;ヒドロキシアルキル化セルロース;ポリペプチド;核酸;修飾核酸;ロックド核酸;多糖類;炭水和物;ヘパリン硫酸;コンドロイチン硫酸;ヘパリン、アルギン酸;及びそれらの組合せからなる群より選択される)。 - 前記化合物が、式P−Ct−SHの化合物を、式[CH2=CH]yQの化合物及びラジカル開始剤と反応させることにより製造される、請求項60の化合物。
- Qが、式(Qc)のポリマー部分:
- Qが、式(Qd)のポリマー部分である:
- 式(IV)の繰り返し単位を含むポリマー材料(例えばチオール−エンヒドロゲル):
- 前記ポリマー材料のポリマーマトリックスと組み合わされた生物活性成分を更に含む、請求項64のポリマー材料。
- 式(V)の繰り返し単位を含む[例えばチオール−エンヒドロゲルに対する]ポリマー材料:
- 式(VI)の繰り返し単位を含む[例えばチオール−エンヒドロゲルに対する]ポリマー材料:
- ある状態又は障害を、それを必要とする対象において治療する方法であって、請求項35の修飾ポリペプチド;請求項46の生体適合性の架橋された分解性ヒドロゲルポリマーと組み合わされた生物活性成分;請求項48の化合物;請求項50の化合物;請求項54のポリマー材料と組み合わされた生物活性成分;請求項56のポリマー材料と組み合わされた生物活性成分;請求項57のポリマー材料と組み合わされた生物活性成分;請求項58の化合物;請求項60の化合物;請求項64のポリマー材料と組み合わされた生物活性成分;請求項66のポリマー材料と組み合わされた生物活性成分;又は請求項67のポリマー材料と組み合わされた生物活性成分を投与することを含む方法。
- 組織を再生する方法であって、請求項46の生体適合性の架橋された分解性ヒドロゲルポリマーに封入された細胞又は組織を、損傷又は欠損を有する組織の部位で放出することを含む方法。
- 生体適合性の架橋された分解性ヒドロゲルポリマーを含む組成物 損傷又は欠損を有する組織の部位で産生することを更に含む、請求項69に係る方法。
- 請求項35の修飾ポリペプチド;請求項46の生体適合性の架橋された分解性ヒドロゲルポリマーと組み合わされた生物活性成分;請求項48の化合物;請求項50の化合物;請求項54のポリマー材料と組み合わされた生物活性成分;請求項56のポリマー材料と組み合わされた生物活性成分;請求項57のポリマー材料と組み合わされた生物活性成分;請求項58の化合物;請求項60の化合物;請求項64のポリマー材料と組み合わされた生物活性成分;請求項66のポリマー材料と組み合わされた生物活性成分;又は請求項67のポリマー材料と組み合わされた生物活性成分を含むキット。
- 請求項35の修飾ポリペプチド;請求項46の生体適合性の架橋された分解性ヒドロゲルポリマーと組み合わされた生物活性成分;請求項48の化合物;請求項50の化合物;請求項54のポリマー材料と組み合わされた生物活性成分;請求項56のポリマー材料と組み合わされた生物活性成分;請求項57のポリマー材料と組み合わされた生物活性成分;請求項58の化合物;請求項60の化合物;請求項64のポリマー材料と組み合わされた生物活性成分;請求項66のポリマー材料と組み合わされた生物活性成分;又は請求項67のポリマー材料と組み合わされた生物活性成分を含む製品。
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