BR112016005768B1

BR112016005768B1 - Películas de polímero

Info

Publication number: BR112016005768B1
Application number: BR112016005768-6A
Authority: BR
Inventors: Gregory M. Cruise; Gloria Hincapie; Clayton Harris; Yue Wu
Original assignee: Microvention, Inc
Priority date: 2013-09-19
Filing date: 2014-09-19
Publication date: 2021-09-21
Also published as: CN105555847A; CA2923741A1; BR112016005768A2; KR102505172B1; CA2923741C; JP2016531955A; US20190194406A1; EP3046956A1; KR20210156300A; US9408916B2; AU2014321278B2; JP2020097740A; US11104772B2; EP3046956A4; KR20160060051A; WO2015042462A1; CN105555847B; AU2014321278A1; EP3046956B1; US10227463B2

Abstract

películas de polímero descrevem-se películas de polímero, biodegradáveis, reticuladas e métodos para a sua preparação. as películas de polímero podem ser utilizadas para prevenção de adesões após cirurgia e/ou administração de agentes terapêuticos.

Description

[0001] Este pedido reivindica o benefício da patente provisória norte-americana de número de pedido 61/880.029, depositada em 19 de setembro de 2013, cuja inteira divulgação é incorporada, por referência, no presente pedido de patente.

DOMÍNIO DA INVENÇÃO

[0002] Descrevem-se películas de polímero biodegradável para a prevenção de adesões dos tecidos após cirurgia e/ou para a administração de agentes terapêuticos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0003] São descritos no presente pedido de patente de modo geral filmes biodegradáveis, reticulados. As películas podem ser biodegradáveis. As películas podem ser utilizadas para a prevenção de contaminação após a cirurgia e/ou para a administração de agentes terapêuticos.

[0004] Essas películas também podem ser utilizadas durante ou após a cirurgia, para cobrir uma ferida/abrasão, para selar um vaso, ou procedimentos similares. As películas podem ser poliméricas e incluírem e/ou serem formadas por um ou mais monômeros e um agente de reticulação susceptíveis de hidrólise química ou ação enzimática. As películas de polímero podem ser utilizadas para prevenção de adesões após cirurgia e/ou administração de agentes terapêuticos.

[0005] As películas podem incluir um polímero, inclusive um produto da reação de pelo menos um monômero e pelo menos um agente de reticulação; em que o polímero seja suscetível de degradação por meio de hidrólise quimica ou ação enzimática. Peliculas como descritas neste pedido de patente podem ter várias espessuras, dependendo da utilização particular, mas geralmente pode ter espessura entre cerca de 5 μm e cerca de 1.200 μm.

[0006] São também descritos os métodos para a preparação de pelicula de polimero tal como descritos neste pedido de patente. Estes métodos compreendem: preparar uma solução aquosa de pré-polimero que inclua pelo menos um monômero, pelo menos um agente de reticulação susceptível de degradação por meio de hidrólise quimica ou ação enzimática e um iniciador; e dispersar a solução de aquosa de pré-polimero formando desse modo a pelicula de polimero por meio de polimerização.

[0007] Outros métodos podem incluir a etapa de fazer reagir uma solução pré-polimérica para formar uma pelicula de polimero. A solução pré-polimérica pode incluir pelo menos um monômero que compreenda pelo menos um grupo funcional, pelo menos um agente de reticulação susceptível de degradação e um iniciador.

[0008] Agentes de reticulação usados para formar peliculas de polimero podem transmitir biodegradabilidade às peliculas. Por exemplo, o agente de reticulação pode incluir pelo menos uma ligação susceptível de degradação por meio de hidrólise quimica ou por ação enzimática. 0 agente de reticulação pode ser baseado em glicidil, amino glicidil, ou proteina. Um agente de reticulação baseado em glicidil pode ser aminoálcool bis- glicidil. Um agente de reticulação à base de proteina pode ser metacriloila-Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-metacrilato bifuncionalizado.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0009] A Figura 1 é um gráfico que mostra várias características de diferentes peliculas de polimero.

[0010] A Figura 2 é um gráfico que mostra a progressão da degradação para diferentes peliculas de polimeros.

[0011] A Figura 3 é um gráfico que mostra o tempo para a degradação total de diferentes peliculas de polimero.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0012] Descreve-se neste pedido de patente de modo geral peliculas polímeras formadas de, ou que incluem, material de polimero que compreende um produto da reação de um ou mais monômeros e um agente de reticulação. As peliculas poliméricas aqui descritas podem ser susceptíveis à clivagem por hidrólise, oxidação, ou por redução; por meios enzimáticos ou não enzimáticos. As peliculas podem também ser compressiveis e/ou biodegradáveis, para facilidade de utilização.

[0013] O polimero, ou peliculas poliméricas, pode ser formado a partir de uma mistura ou solução de pré-polimero. A solução pré-polimérica pode compreender: (i) um ou mais monômeros que contenham um grupo funcional singular passivel de polimerização e (ii) um ou mais agentes de reticulação. Em algumas concretizações, um iniciador de polimerização pode ser utilizado.

[0014] Em algumas concretizações, se um dos monômero(s) e/ou agente(s) de reticulação for um sólido, pode-se utilizar um solvente na preparação das peliculas. Se monômeros liquidos e agentes de reticulação forem utilizados, pode não ser necessário usar solvente. Em algumas concretizações, mesmo quando se utiliza monômeros liquidos e agentes de reticulação, pode-se utilizar solvente. Os solventes podem incluir qualquer liquido que possa dissolver ou dissolver substancialmente monômero, mistura de monômeros, e/ou agente de reticulação. Qualquer solvente aquoso ou orgânico, que dissolva os monômeros, agentes de reticulação e/ou iniciadores de polimerização desejados, pode ser utilizado. Numa concretização, o solvente pode ser água. Além disso, solutos, por exemplo, cloreto de sódio, podem ser adicionados ao solvente para aumentar a velocidade de polimerização.

[0015] As concentrações de solvente nas soluções de pré- polimero podem ser de cerca de 10% p/p, de cerca de 20% p/p, de cerca de 30% p/p, de cerca de 40% p/p, de cerca de 50% p/p, de cerca de 60% p/p, cerca de 70% p/p, de cerca de 80% p/p, de cerca de 90% p/p, entre cerca de 20% p/p e cerca de 80% p/p, entre cerca de 50% p/p e cerca de 80% p/p, ou entre cerca de 30% p/p e cerca de 60% p/p da solução.

[0016] Qualquer tipo de quimica reticulação pode ser usada para preparar as peliculas de polimero descritas. Em algumas concretizações, por exemplo, quimicas de reticulação tais como, entre outras, nucleófilo/ésteres de N-hidroxisuccinimida, nucleófilo/halogeneto, sulfona de vinila/acrilato ou maleimida/acrilato podem ser utilizadas, em uma concretização exemplificativa, a polimerização de radical livre pode ser usada. Assim, os monômeros com um grupo etilenicamente singular insaturado, tais como acrilato, acrilamida, metacrilato, metacrilamida, e vinila, podem ser utilizados quando se emprega polimerização de radical livre.

[0017] Pode ser usada qualquer quantidade de monômero que permita a pelicula final desejada com as propriedades desejadas. A concentração de monómero no solvente na solução de pré-polímero pode ser de cerca de 1% p/p, de cerca de 2% p/p, de cerca de 3% p/p, de cerca de 4% p/p, de cerca de 5% p/p, de cerca de 10% p/p, de cerca de 15% p/p, de cerca de 20% p/p, de cerca de 30% p/p, de cerca de 40% p/p, de cerca de 50% p/p, de cerca de 80% p/p, de cerca de 70% p/p, cerca de 80% p/p, de cerca de 90% p/p, de cerca de 100% p/p, entre cerca de 1% p/p e cerca de 100% p/p, entre cerca de 40% p/p e cerca de 60% p/p, entre cerca de 50% p/p e cerca de 60% p/p, ou entre cerca de 40% p/p e cerca de 50% p/p.

[0018] Os monômeros podem ser selecionados com base na transmissão das propriedades químicas e/ou mecânicas desejadas para a película de polímero. Se desejado, porções reativas, não carregadas podem ser introduzidas na película. Por exemplo, grupos hidroxila podem ser introduzidos nas películas com a adição de acrilato de 2-hidroxietila, 2-hidroximetacrilato, seus derivados, ou suas combinações a um monómero. Alternativamente, porções não carregadas relativamente não reativas podem ser introduzidas nas películas. Por exemplo, acrilamida, metacrilamida, metacrilato de metila, seus derivados, ou suas combinações podem ser adicionados.

[0019] Numa concretização, as películas podem ser preparadas a partir de monômeros que tenham um único grupo funcional adequado à polimerização. Os grupos funcionais podem incluir aqueles adequados à polimerização por radicais livres, tais como acrilato, acrilamida, metacrilato e metacrilamida. Outros esquemas de polimerização podem incluir, entre outros, nucleófilo/ésteres de N-hidroxisuccinimida, nucleófilo/halogeneto de vinila, sulfona/acrilato ou maleimida/acrilato. A seleção dos monômeros é governada pelas propriedades mecânicas desejadas do filme resultante e pela minimização dos efeitos biológicos dos produtos de degradação.

[0020] Em algumas concretizações, o monômero pode, adicionalmente, conter um grupo funcional ionizável que seja básico (por exemplo, aminas, seus derivados, ou suas combinações). O grupo amina pode ser protonado a valores de pH menores do que o valor pKa da amina, e desprotonados a valores de pH maiores do que o pKa da amina. Em outras concretizações, o monômero pode conter, adicionalmente, um grupo funcional ionizável que seja ácido (por exemplo, ácidos carboxilicos, ácidos sulfônicos, seus derivados, ou suas combinações). O grupo ácido pode ser desprotonado com pHs maiores do que o pKa do ácido, e protonado a pH menores do que o pKa do ácido.

[0021] Se a ligação a fármacos carregados positivamente for desejada, os monômeros com porções carregadas negativamente, por exemplo, ácidos carboxilicos, ou outras porções ácidas podem ser polimerizados nas peliculas. Monômeros ácidos, ionizáveis, etilenicamente insaturados podem incluir, entre outros, ácido acrilico, ácido metacrilico, acrilato de 3- sulfopropila, metacrilato 3-sulfopropila, seus derivados, suas combinações e seus sais. Por outro lado, se a ligação a fármacos carregados negativamente for desejada, monômeros com porções carregadas positivamente, por exemplo aminas, ou outras porções básicas podem ser incluidos. Monômeros básicos, ionizáveis, etilenicamente insaturados podem incluir, entre outros, metacrilato de etila amina, metacrilato de aminopropila, seus derivados, suas combinações e seus sais.

[0022] Outro fator na seleção de monômero pode ser o desejo que produtos da degradação das películas provoquem resposta negligenciável do hospedeiro. Em outras concretizações, pode haver o desejo que produtos de degradação das películas provoquem, substancialmente, nenhuma resposta do hospedeiro

[0023] Um agente de reticulação pode incluir um ou mais grupos polimerizáveis, pode unir cadeias de monômeros, e permitir a formação de películas. A biodegradação pode ser transmitida para as películas pelo uso de agente de reticulação com ligações susceptíveis à degradação em ambiente fisiológico. Ao longo do tempo in vivo, ligações podem se quebrar e as cadeias de polímero podem não estar mais ligadas entre si. A seleção judiciosa de monômeros permite a formação de produtos de degradação solúveis em água que se difundem para longe da zona de tratamento e são eliminados pelo hospedeiro. As ligações susceptíveis de hidrólise, tais como ésteres, tioésteres, carbamatos e carbonatos, ou peptídeos degradadas por enzimas podem ser utilizadas em películas biodegradáveis.

[0024] Numa concretização, um ou mais agentes de reticulação pode conter pelo menos dois grupos funcionais adequados para a polimerização e pelo menos uma ligação susceptível a quebras para conferir biodegradação para às películas. As ligações susceptíveis à quebra em um ambiente fisiológico ou in vivo podem incluir, entre outros, aquelas susceptíveis à hidrólise, que incluem ésteres, tioésteres, carbamatos e carbonatos, e aquelas suscetíveis à ação enzimática, que incluem peptídeos que sejam clivados por metaloproteinases, colagenases, elastases e catepsinas matriciais. Em algumas concretizações, múltiplos agentes de reticulação podem ser utilizados para controlar a taxa de degradação de forma não possível com apenas um agente de reticulação. Numa concretização, pelo menos um agente de reticulação é susceptível a hidrólise e, pelo menos, um agente de reticulação é susceptível a degradação enzimática.

[0025] Em algumas concretizações, a pelo menos uma ligação é um peptídeo clivável por metaloproteinases matriciais, um peptídeo clivável por colagenases matriciais, um peptídeo clivável por elastases matriciais, um peptídeo clivável por catepsinas matriciais, ou combinação deles.

[0026] Em algumas concretizações, os polímeros utilizados para formar as películas podem incluir um segundo agente de reticulação, incluindo uma segunda ligação selecionada dentre éster, tioéster, carbonato, carbamato, peptídeo clivável por metaloproteinases matriciais, peptídeo clivável por colagenases matriciais, peptídeo clivável por elastases matriciais e peptídeo clivável por catepsinas matriciais.

[0027] Ainda em outras concretizações, os polímeros utilizados para formar ás películas podem incluir um terceiro, quarto, quinto ou mais agentes de reticulação, cada um incluindo a mesma ou diferente ligação.

[0028] Agentes de reticulação podem incluir agentes de reticulação à base de peptídeo, agentes de reticulação à base de carbonato, agentes de reticulação por aminas bis-glicidil, agentes de reticulação por Gly éster TMP, agentes de reticulação por ditioéster ou agentes de reticulação por amina glicidil Jeffamina. As concentrações preferenciais dos agentes de reticulação no produto final podem ser de cerca de 0,05% p/p, de cerca de 0,1% p/p, de cerca de 0,5% p/p, de cerca de 1,0% p/p, de cerca de 2,0% p/p, de cerca de 3,0% p/p, cerca de 4,0% p/p, entre cerca de 0,1% p/p e cerca de 4,0% p/p, entre cerca de 0,5% p/p e cerca de 2% p/p, ou entre cerca de 1% p/p e cerca de 1,5% p/p. Um perito na técnica entende a forma de calcular as concentrações finais com base na quantidade de solvente utilizado na solução de pré-polimero.

[0029] Numa concretização, os compostos podem ser agentes de reticulação baseados em peptideos. Numa concretização, um agente de reticulação baseado em peptideo pode ser

ou um seu derivado, em outra concretização, o agente de reticulação baseado em peptideo pode ser

ou um seu derivado. Em algumas concretizações, um agente de reticulação baseado em peptideo pode ser metacriloila-Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-metacrilato bifuncionalizado.

[0030] Noutra concretização, agentes de reticulação podem ter a estrutura

em que o valor de n é de 1 a 20; o valor de m é de 1 a 20; e X é O ou S.

[0031] Em outra concretização, o agente de reticulação pode

[0032] Em outra concretização, o agente de reticulação pode ter a estrutura

[0033] Em outra concretização, o agente de reticulação pode ter a estrutura

o agente de reticulação pode também ter a estrutura

em que o valor de o é de 1 a 20; e o valor de p é de 1 a 20.

[0034] Em uma concretização, a estrutura pode ser

[0035] Um agente de reticulação ainda pode ter a estrutura

em que o valor de q é de 1 a 20;

[0036] Numa concretização, q é 1.

[0037] Um agente de reticulação pode também ter a estrutura

em que o valor de r é de 1 a 20; e Y e Z são cada um, independentemente, selecionados dentre 0, S e NH.

[0038] Em uma concretização, o agente de reticulação pode ter a estrutura

[0039] Além disso, noutra concretização, o agente de reticulação pode ter a estrutura

em que G, H e J são cada um, independentemente, CH2, O, S, NH, ou não estão presentes, a, b, e c têm, cada um, independentemente, o valor de 1 a 20; e o valor de g é de 1 a 20.

[0040] Em outra concretização, a, b, e c são cada um, independentemente, 1 a 10. Em ainda outra concretização, G, H e J são cada um, independentemente, O ou NH.

[0041] Em uma concretização, o agente de reticulação tem uma estrutura

em que a, b, e c são cada um, independentemente, 1 a 20.

[0042] Além disso, em outra concretização, o agente de reticulação pode ter a estrutura

em que L, M e N são cada um, independentemente, CH2, 0, S, NH, ou não estão presentes, d, e, e f são cada um, independentemente, 1 a 20; e o valor de h é de 1 a 20.

[0043] Em outra concretização, d, e, e f são cada um, independentemente, 1 a 10. Em ainda outra concretização, L, M e N são cada um, independentemente, O ou NH.

[0044] Numa concretização, o agente de reticulação tem a estrutura

em que d, e, e f são cada um, independentemente, 1 a 20.

[0045] Um agente de reticulação pode também ter a estrutura

em que o valor de s é de 1 a 20; em que o valor de t é de 1 a 20; e X1, X2, X3 e X4 são cada um, independentemente, O ou S.

[0046] Numa concretização a estrutura pode ser

[0047) Um agente de reticulação pode também ter a estrutura

[0048] Em algumas concretizações, o agente de reticulação pode ser um tetra-éster, um tetra-tioéster ou um ditioéster. Em outras concretizações, o agente de reticulação pode ser um agente de reticulação peptideo ou um agente de reticulação carbonato. Um agente de reticulação baseado em glicidil pode ser o aminoálcool bis-glicidil.

[0049] A polimerização da solução de pré-polimero pode ser feita por redução-oxidação, radiação, calor, ou qualquer outro método conhecido na técnica. Reticulação por radiação da solução de pré-polimero pode ser conseguida com luz ultravioleta ou luz visivel com iniciadores adequados ou por radiação ionizante (por exemplo, feixe de elétrons ou raios gama) sem iniciadores. A reticulação pode ser conseguida por aplicação de calor, quer pelo aquecimento convencional da solução usando uma fonte de calor tal como um poço de aquecimento, ou pela aplicação de luz infravermelha à solução de monômero. A polimerização de radical livre dos monômero(s) e agente(s) reticulante(s) é preferencial e requer um iniciador para começar a reação. Numa concretização preferencial, o método de reticulação utiliza azobisisobutironitrila (AIBN) ou outro derivado de AIBN solúvel em água tal como (2,2 ' -azobis (2- metilpropionamidina)dicloridrato). Outros agentes de reticulação ou iniciadores podem incluir, mas não estão limitados a N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina, persulfato de amónio, peróxidos de benzoila, e suas combinações, incluindo azobisisobutironitrilas. Um iniciador preferencial pode ser a combinação de N,N,N1,N'-tetrametiletilenodiamina e persulfato de amónio.

[0050] Peliculas de polimeros podem ser produzidas ou formadas por meio de métodos que compreendam: reagir uma solução de pré-polimero que inclua pelo menos um monômero que inclua, pelo menos, um grupo funcional, pelo menos, um agente de reticulação susceptível de'degradação, e um iniciador; e formar a pelicula de polimero.

[0051] Após a preparação das peliculas, elas podem ser opcionalmente coloridas para permitir a visualização durante a preparação pelo médico. Qualquer dos corantes da familia de corantes reativos que se liguem covalentemente às peliculas podem ser usadas. Os corantes podem incluir, mas não estão limitados a, azul reativo 21, alaranjado reativo 78, amarelo reativo 15, azul reativo No. 19, azul reativo No.4, vermelho reativo 11 C.I., amarelo reativo 86 C.I., azul reativo 163 C.I., vermelho reativo 180 C.I., preto reativo 5 C.I., alaranjado reativo 78 C.I., amarelo reativo 15 C.I., azul reativo No. 19 C.I., azul reativo 21 C.I., ou qualquer um dos aditivos de cor. Alguns aditivos de cor são aprovados para uso pela parte 73 da FDA, subparte D. Em outras concretizações, pode ser utilizado um corante que possa se ligar irreversivelmente ai polimero matricial das peliculas embólica.

[0052] Se a pelicula não se liga adequadamente a qualquer dos corantes reativos acima, um monómero que contenha uma amina pode ser adicionado à solução de monômeros numa quantidade que proporcione a coloração desejada, em algumas concretizações, mesmo se os corantes descritos se liguem adequadamente às peliculas, um monómero que contenha uma amina pode ainda ser adicionado à solução de monómero. Exemplos de monômeros adequados que contém uma amina incluem metacrilato de aminopropila metacrilato de aminoetila, acrilato de aminopropila, acrilato de aminoetila, seus derivados, suas combinações e seus sais. As concentrações preferenciais da amina que contém os monômeros presentes no produto final'podem ser menores do que ou igual a cerca de 1% p/p.

[0053] As peliculas de polimero podem ser preparadas por polimerização entre duas placas separadas por espaços. As placas podem ser formadas de metal, vidro ou plástico. Numa concretização, as placas são formadas de vidro. As placas podem ser planas, curvas ou ter qualquer outra forma adequada, em algumas concretizações, as placas são planas. A solução de monómero é colocada ou injetada sobre uma placa plana, com espaçadores de preposicionados. Os espaçadores podem ter qualquer forma desejada. Uma segunda placa plana é colocada em cima dos espaçadores, criando um espaço delgado para a solução de monômero.

[0054] Após a polimerização estar completa, a placa plana de topo é removida e a pelicula de polimero é recuperada a partir da placa plana de fundo. A pelicula de polimero pode então ser lavada para remover qualquer e/ou todos os monômeros residuais, solvente, ou sal. Soluções de lavagem incluem a acetona, álcoois, água, e suas combinações.

[0055] Pode-se permitir que a polimerização prossiga pelo tempo necessário à produção de peliculas entre as placas com a resiliência desejada. A polimerização pode prosseguir durante cerca de 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, 12 h, 18 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, entre cerca de 1 h e cerca de 12 h, entre cerca de 1 h e cerca de 6 h, entre cerca de 4 h e cerca de 12 h, entre cerca de 8 h e cerca de 24 h, entre cerca de 1 h e cerca de 96 h, entre cerca de 12 h e cerca de 72 h, ou por pelo menos cerca de 6 h,

[0056] A polimerização pode ser realizada em uma temperatura que produza peliculas com a resiliência desejada. A polimerização pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 10 °C, cerca de 20 °C, cerca de 30 °C, cerca de 40 °C, cerca de 50 °C, cerca de 60 °C, cerca de 70 °C, cerca de 80 °C, cerca de 90 °C, cerca de 100 °C, entre cerca de 10 °C e cerca de 100 °C, entre cerca de 10 °C e cerca de 30 °C, pelo menos cerca de 20 °C, no máximo cerca de 100 °C, ou cerca da temperatura ambiente. Numa concretização, a polimerização ocorre à temperatura ambiente.

[0057] Além disso, pode-se permitir que as peliculas de polimero sejam incubadas durante um determinado periodo de tempo para produzir a elasticidade desejada. A incubação pode continuar durante cerca de 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, 12 h, 18 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, entre cerca de 1 h e cerca de 12 h, entre cerca de 1 h e cerca de 6 h, entre cerca de 4 h e cerca de 12 h, entre cerca de 6 h e cerca de 24 h, entre cerca de 1 h e cerca de 96 h, entre cerca de 12 h e cerca de 72 h, ou pelo menos cerca de 6 h.

[0058] A incubação pode se processar em qualquer temperatura que produza uma película com a elasticidade desejada. A incubação pode ser realizada à temperatura de cerca de 10 °C, cerca de 20 °C, cerca de 30 °C, cerca de 35 °C, cerca de 37 °C, cerca de 40 °C, cerca de 50 °C, cerca de 60 °C, cerca de 70 °C, cerca de 80 °C, cerca de 90 °C, cerca de 100 °C, entre cerca de 10 °C e cerca de 100 °C, entre cerca de 10 °C e cerca de 30 °C, pelo menos cerca de 20 °C, no máximo cerca de 100 °C, ou cerca de temperatura ambiente.

[0059] Numa concretização, permite-se que a polimerização prossiga por pelo menos 2 horas à temperatura ambiente, seguida por incubação durante a noite a 37 °C.

[0060] Depois de a polimerização se concluir, as películas podem ser lavadas para remover qualquer soluto, monómero(s) não reagido(s) e/ou oligômeros livres. Qualquer solvente pode ser utilizado, mas deve-se tomar cuidado se forem usadas na lavagem das películas soluções aquosas que incluam polímeros com ligações susceptíveis de hidrólise. Soluções de lavagem preferenciais podem incluir, entre outros, acetona, álcoois, água, solução salina e suas combinações.

[0061] Opcionalmente, as películas lavadas podem então ser coloridas para permitir a visualização antes da injeção em um microcateter. Um banho de corante pode ser preparado por dissolução de carbonato de sódio e o corante desejado em água. As peliculas são adicionadas ao banho de tingimento e agitadas. Após o processo de coloração, qualquer corante não ligado é removido por lavagem. Após a coloração e lavagem, as peliculas podem ser embaladas em frascos ou bolsas e esterilizadas.

[0062] A espessura desejada da película pode ser de cerca de 1 μm, de cerca de 2 μm, de cerca de 3 μm, de cerca de 4 μm, de cerca de 5 μm, de cerca de 6 μm, de cerca de 7 μm, de cerca de 8 μm, de cerca de 9 μm, de cerca de 10 μm, de cerca de 15 μm, de cerca de 20 μm, de cerca de 30 μm, de cerca de 40 μm, de cerca de 50 μm, de cerca de 100 μm, de cerca de 200 μm, de cerca de 300 μm, de cerca de 400 μm, de cerca de 500 μm, de cerca de 600 μm, de cerca de 700 μm, de cerca de 800 μm, de cerca de 900 μm, de cerca de 1.000 μm, cerca de 1.100 μm, cerca de 1.200 μm, cerca de 1.300 μm, 1.400 μm, cerca de 1.500 μm, cerca de 1.600 μm, entre cerca de 5 μm e cerca de 1.500 μm, entre cerca de 10 μm e cerca de 500 μm, entre cerca de 100 μm e cerca de 1,000 μm, pelo menos cerca de 1 μm, pelo menos cerca de 5 μm, pelo menos cerca de 50 μm, pelo menos cerca de 80 μm, no máximo cerca de 1.500 μm, ou, no máximo cerca de 1.200 μm.

[0063] As películas podem ter qualquer forma necessária para servir a um propósito biológico necessário. As formas podem ser pré-fabricados, incluindo, entre outras, círculos, quadrados, triângulos, pentágonos, elipses e similares. Em algumas concretizações, uma forma película pode ser feita e, em seguida, cortada adequadamente para se ajustar de uma localização desejada.

[0064] As peliculas descritas neste pedido de patente podem ser esterilizadas sem degradar substancialmente o polimero. Após a esterilização, pelo menos cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 99%, ou cerca de 100% da pelicula pode permanecer intacta. Numa concretização, o método de esterilização pode ser autoclavagem, radiação gama ou óxido de etileno e pode ser utilizado antes da administração.

[0065] Em concretizações, pode ser desejável que as peliculas degradem ao longo do tempo, ou em outras palavras sejam biodegradáveis. Em tais concretizações, as peliculas podem degradar a menos do que cerca de 40%, cerca de 30%, cerca de 20%, cerca de 10%, cerca de 5% ou cerca de 1% intacta após cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 5 dias, cerca de 2 semanas, cerca de 1 mês, cerca de 2 meses, cerca de 6 meses, cerca de 9 meses, cerca de um ano, cerca de 2 anos, cerca de 5 anos, ou cerca de 10 anos. Numa concretização, as peliculas podem ser substancialmente degradadas em menos do que cerca de 1 mês. Em outra concretização, as peliculas podem ser substancialmente degradadas em menos do que cerca de 6 meses.

[0066] As peliculas descritas neste pedido de patente podem ser compressiveis embora duráveis o suficiente para não quebrar ou fragmentar. Substancialmente nenhuma alteração no tamanho ou na espessura das peliculas ocorre durante a administração, ou seja, após a administração, as peliculas descritas neste pedido de patente permanecem intactas após a administração mais do que cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95%, sobre 99%, ou cerca de 100%.

[0067] Além disso, as peliculas podem ser coesas o suficiente para colar-se ao tecido e/ou permanecer no local por atrito com ou entre os tecidos. As peliculas podem ainda ser preparadas com um lado adesivo a fim de acrescentar aderência para colar-se aos tecidos. Exemplo 1 Preparação de um agente de reticulação à base de glicidil

[0068] A 10 g (67,6 mmol) de 2,2'-bisetilenodioxi bisetilamina misturam-se 10 g (70,4 mmol) de metacrilato de glicidil, e 3 g de gel de silica (Aldrich 645524, 60 Angstrom, 200-425 de malha). Depois de se agitar durante 1 h, adicionou- se mais 9 g (63,4 mmol) de metacrilato de glicidil e a suspensão foi agitada durante mais 1,5 h. A mistura foi diluida com 200 ml de clorofórmio e filtrada através de uma frita de vidro de Buchner de 600 mL para remover o gel de silica. Análise LC-MS da solução de clorofórmio resultante mostra uma pequena quantidade de álcool de monoglicidil e principalmente álcool amino de bisglicidil em [M+H]+ m/q 433,2. A solução foi concentrada a cerca de 50 g em vácuo. A calda resultante foi diluida para 100 ml com acetonitrila e armazenada a -80 °C. Exemplo 2 Preparação de um agente de reticulação à base de peptídeo

[0069] Um tetrapeptideo, heterobifuncional (metacriloila- Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-metacrilato) foi fornecido (Bachem, Torrance, CA). 0 peptideo (653 mg, 1 mmol) foi dissolvido em 5 mL de DMF e cloridrato de N-(3-aminopropila)metacrilamida (190 mg, 1,1 mmol) e foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (174 μL, 1 mmol) . Após 2 horas, foram adicionados 20 mg de hidroxitolueno butilado. A mistura de reação foi precipitada com 200 ml de éter etilico. Os sólidos foram recolhidos usando centrifugação. A pelota foi redissolvida em uma solução 90/5/5 de clorofórmio/metanol/metanol+10% de amoniaco aquoso e aplicada a 50 g de gel de silica numa coluna de 5 x 20 cm (Aldrich, 60 Angstrom, 200-425 de malha). A coluna de gel de silica foi revelada com 500 ml de solução de 90/5/5 clorofórmio/metanol/metanol+5% de amoniaco aquoso e o peptideo contendo eluente foi concentrado in vácuo para se obter 110 mg de óleo amarelo pálido. O óleo amarelo pálido foi dissolvido em 10 mL de metanol e armazenado a -80 °C. A análise por LC-MS do produto mostrou o desejado [M+H]+ a m/q 680 e [M+Na]+ a m/q ' 702 . Exemplo 3. Reticulador tetrapeptideo MA-AEEAc-ALAL-AEEAc-MA, ALAL

[0070] A 841 mg (1 mmol) de éster de NHS, MA-AEEAc-ALAL- AEEAc-NHS foram adicionados 179 mg de 3-aminopropil- metacrilato-HCl em frasco seco limpo de 15 mL com uma barra de agitação seca e um septo seco, seguidos por 5 mL de dimetilformamida seca. Após a agitação, resultou uma solução límpida e 200 μL (1 mmol) de di-isopropiletilamina foram adicionados de uma vez. Após uma hora, a mistura de reação foi transferida para um frasco em forma de pera de 250 ml usando 3X5 mL de MeOH e colocado na linha de vácuo durante a noite. No dia seguinte, a mistura de reação foi transferida para um frasco de cintilação com 2 mL de metanol, para se obter aprox. 35% de sólidos, e armazenada a -80 °C. O agente de reticulação em bruto acima dá um único pico de HPLC e produz [M+H]+ a m/q de 869, 9, massa molecular calculada para C41H72N8O12 é 868,5. Exemplo 4 Reticuladores de carbonato

[0071] A 33 g (100 mmol) de carbonato de césio em suspensão em 500 mL de 1:1 de acetonitrila :metanol adicionou-se 17,2 g (200 mmol) de ácido metacrílico, durante uma hora, com boa agitação. Depois de se agitar mais 2 h, o solvente foi removido da mistura de reação e o resíduo foi suspenso em 500 mL de éter seco e recolhido por filtração sobre um funil de Buchner de 600 ml seco com uma frita de vidro. Após lavar cuidadosamente os sólidos num funil com 200 mL de éter seco várias vezes, os sólidos foram secos em forno a vácuo durante a noite para dar 45 g de um pó bege higroscópico (Composto A) que teve de ser rapidamente colocado num ambiente seco.

[0072] Carbonato de HEMA-l-cloroetila: A 24 mL de HEMA (200 mmol) em 1.000 ml de éter seco foram adicionados 16,8 mL (213 mmol) de piridina a 4-10 °C, sob atmosfera de argônio. A essa solução foi adicionado 21,3 mL (200 mmol) de clorocarbonato de 1-cloroetila, gota a gota, com agitação ao longo de 0,5 h. Depois de se agitar 0,5 h a 4-10 °C, o precipitado pesado (Composto B) foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado até um óleo sob vácuo, obtendo-se 44 g (100%) .

[0073] A 4,4 g (20 mmol) do Composto B em 40 mL de dimetil formamida anidra, foram adicionados 0,9 g (4,0 mmol) do Composto A a 100 °C, sob argônio, com boa agitação. Depois de 15 minutos, mais 1,2 g (5,4 mmol) do Composto A foram adicionados a 100 °C, sob argônio, com boa agitação, seguido por 0,9 g final (4,0 mmol), sob as mesmas condições, para um total de 2,9 g do Composto A (13,4 mmol). A mistura de reação castanho amarela foi aquecida a 100 °C durante mais 3 h e após arrefecimento até à temperatura ambiente, o solvente foi removido in vácuo, e o residuo foi deixado na linha de vácuo durante a noite. O residuo foi retomado em 50 ml de 1:1 de clorofórmio:hexano, aplicado a uma coluna de 750 gramas de ouro, e eluido com hexano e em seguida acetato de etila 0-20% em hexano. O seguinte carbonato

saiu a partir de 27 min e o seguinte carbonato

saiu aos 32 min. Exemplo 5 Éster TMP Gly

[0074] TMP-cloro-acetamida: A 13,2 g de etoxilato de triamino trimetilolpropano em 250 mL de tetra-hidrofurano seco (THF) adicionou-se 6,32 g (80 mmol) de piridina e esta solução foi adicionada a 6,44 g de cloreto de cloroacetila em 250 ml de THF sob boa agitação, a 4-10 °C em atmosfera de argônio (Ar). Depois de se agitar durante 15 min, a mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente e o THF e outros materiais voláteis foram removidos in vácuo. Os sólidos resultantes foram dissolvidos em 200 ml de clorofórmio que foi por sua vez lavado com 100 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado, secado sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido in vácuo.

[0075] TMP-NH-Gly-Metacrilato: A aproximadamente 15 g do material acima dissolvido em 75 mL de dimetilformamida anidra adicionou-se 18 g de metacrilato de césio e a suspensão resultante foi aquecida a 40-50 °C durante 2 horas.

[0076] Após a precipitação com 500 ml de clorofórmio, os sais inorgânicos foram recolhidos por filtração e o filtrado foi concentrado até um óleo in vácuo para dar 18 g de um óleo castanho avermelhado. Este óleo pôde ser polimerizado com AIBN a 80 °C, em IPA para uma pelota dura. A cromatografia sobre 6 g desse através de um tampão da silica acima, com 1.200 mL de 2-20% de metanol em clorofórmio, deu 6 g de um material de cor vermelha clara. Exemplo 6 Tioéster Discreto

[0077] A 6, 6 mL (40 mmol) de 2,2'-(etilenodioxi)dietanotiol em 200 mL de tetra-hidrofurano (THF) adicionou-se 20,9 mL de di-isopropiletilamina, e a solução seca resultante foi adicionada a 11,5 ml de cloreto de metacriloila (120 mmol) em 200 mL de THF seco, a -5 °C, com boa agitação ao longo de 1 h. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 h e a 20 °C durante 1 h altura em que 10 mL de álcool isopropilico foram adicionados e o solvente foi removido in vácuo.

[0078] O residuo foi aplicado a uma coluna de 330 g de silica (ouro) num volume mínimo de clorofórmio e a coluna foi eluída com álcool isopropilico a 0-5% em cloreto de metileno a 200 mL/min. A fração eluíu 13-14 minutos quando um único pico foi isolado como 1,3 g de óleo amarelo. A reação AIBN iniciada de 50 mg deste material exibiu uma pelota dura. Exemplo 7 Tioéster Polímero

[0079] A 40 ml de tetra-hidrofurano seco (THF), a 0 °C, que continha 0,4 mL (4 mmol) de cloreto de metacriloila foram adicionados 20 ml de THF seco contendo 2,0 g (1,33 mmol) de poli (etilenoglicol)ditiol 1,500 m/q e 0,7 mL (4,0 mmol) de di- isopropiletilamina, com agitação rápida. Depois de se agitar durante 2 horas, a mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente e o solvente foi removido in vácuo. Em seguida, 100 mL de clorofórmio foi utilizado para dissolver a mistura de reação e esta foi removida in vácuo, para arrastar o cloreto metacriloila.

[0080] A mistura de reação foi colocada na linha de vácuo durante a noite a cerca de 30 microns e um sólido amarelo se formou. Iniciada a reação AIBN de 50 mg desse em 50 microlitros de álcool isopropilico resultou em uma esponja de gel amarelo. Exemplo 8 Amina Glicidil Jeffamina

[0081] A 11 g de Jeffamina (25 mmol) foram adicionados 10,5 g de metacrilato de glicidil (75 mmol) seguido de 4 g de silica gel e 100 mg de hidroxitolueno butilado. A mistura de reação foi agitada a 20 °C. Depois de 2 horas, 50 mL de clorofórmio foram adicionados à mistura de reação em espessamento e a agitação continuou. Após mais 18 h, foram acrescentados um adicional de 200 ml de clorofórmio e a mistura de reação foi filtrada para remover o gel de silica e a maior parte do solvente foi removido in vácuo. O residuo foi dissolvido em 20 ml de álcool isopropilico para se obter 40 mL de cerca de 50% do composto desejado. Exemplo 9 Película preparada com um agente de reticulação à base de glicidil

[0082] A solução de pré-polimero foi preparada por dissolução de 1,4 g de acrilato de 2-hidroxipropila (HPA), 0,4 g de acrilato de sódio e 0,015 g do agente de reticulação à base de glicidil do Exemplo 1, em 4,0 g de água destilada. Esta solução foi desgaseifiçada a vácuo durante 5 minutos e purgada com argônio.

[0083] Uma solução de iniciador foi preparada pela dissolução de 0,25 g de persulfato de amónio em 1,0 g de água destilada. Além disso, duas placas de vidro foram preparadas com 4 pequenas divisórias, tais como uma inserção de vidro, colocadas nos quatro cantos. Esse arranjo foi limpo com isopropanol,

[0084] N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (aproximadamente 50 μL) foi adicionado à solução de pré-polimero e a solução foi misturada. Após um minuto, cerca de 25 μL da solução de iniciador foi adicionada à solução de pré-polimero, enquanto se agitava. Esta foi, em seguida, vertida sobre uma das placas de vidro previamente preparado, coberto com a segunda chapa de vidro e um peso colocado no topo. Este arranjo foi deixado para polimerizar durante 2 horas antes de ser colocado num banho a 37 °C em forno durante a noite. Exemplo 10 Película preparada com um agente de reticulação peptideo

[0085] A solução de pré-polimero foi preparada pela dissolução de 1,9 g de acrilamida, 1,1 g de acrilato de sódio, e 0,1 g do agente de reticulação baseado em peptideo do Exemplo 2 em 10,0 g de água destilada. Esta solução foi desgaseifiçada a vácuo durante 5 minutos e purgada com argônio.

[0086] Uma solução de iniciador foi preparada pela dissolução de 0,25 g de persulfato de amónio em 1,0 g de água destilada. Além disso, duas placas de vidro foram preparadas com 4 pequenas divisórias, tais como uma inserção de vidro, colocadas nos quatro cantos. Esse arranjo foi limpo com isopropanol.

[0087] N,N, N',N'-tetrametiletilenodiamina (aproximadamente 50 μL) foi adicionado à solução de pré-polimero e a solução foi misturada. Após um minuto, cerca de 25 μL da solução de iniciador foi adicionada à solução de pré-polimero, enquanto se agitava. Esta foi, em seguida, vertida sobre uma das placas de vidro previamente preparado, coberto com a segunda chapa de vidro e um peso colocado no topo. Este arranjo foi deixado para polimerizar durante 2 horas antes de ser colocado num banho a 37 °C em forno durante a noite. Exemplo 11. Purificação de Peliculas

[0088] Após a polimerização estar completa, as placas foram abertas e as peliculas cortadas no tamanho desejado. Estas foram então colocadas numa proveta de plástico com que continha solução de lavagem. O método preferencial de lavagem é colocar as peliculas através de um gradiente de solução de acetona. Por aproximadamente 2 horas, as peliculas foram suspensas em 75% de solvente, 80% de solvente, 85% de solvente, 90% de solvente, 95% de solvente, e 100% de solvente. Neste momento, permitiu-se que as peliculas permanecessem durante a noite em acetona; no dia seguinte, o liquido foi trocado por solução fresca. Após cerca de 8 horas, as peliculas foram deixadas sem solvente para secar ao ar e/ou colocadas numa estufa de vácuo durante a noite. Subsequentemente, as peliculas foram embaladas e esterilizadas. Exemplo 12 Determinação de adesividade da película ao fígado

[0089] Para simular a utilização de películas de barreira de adesão, preparadas como no Exemplo 9, uma amostra foi colocada em ambos os fígados de porco ou de boi. A película foi aplicada a seco ou pré-hidratada e irrigada uma vez no órgão. As amostras foram testadas para a maneabilidade, flexibilidade, resistência e adesividade ao longo do tempo. A escala de classificação para as amostras foi dividida em três partes e agregadas para chegar a uma pontuação máxima total de 10 pontos. A flexibilidade foi pontuada como se segue: (4) não se quebram facilmente após a reidratação, (2) quebra facilmente reidratada, e (1) rígida, se desintegra sob pressão. A maneabilidade foi pontuada como se segue: (3) facilmente manejável, não pegajoso, para (1) gomoso e adere a si mesmo. A adesividade foi pontuada como se segue: (3) adesividade forte, (2) alguma adesividade, mas facilmente desalojada, e (1) ausência de adesividade. A Figura 1 ilustra dados de uma variedade de monômeros utilizados para a preparação da película de polímero do Exemplo 9. Exemplo 13 Determinação de degradabilidade in vitro

[0090] Uma amostra l"x 1" da película de polímero preparada como no Exemplo 9 foi colocada num tubo cónico de 50 mL com 45 mL de fosfato solução salina tamponada a 0,01 M. As amostras foram colocadas num forno a 37 °C e 55 °C para a monitoração. A análise visual incluiu a transparência da película, a integridade das bordas, a resistência da película, e a viscosidade da película em solução. A escala de classificação para as amostras incluiu (5) película resistente com bordas claras, (3) grande massa gelatinosa que ainda mantém a estrutura da película, e (1) líquido viscoso sem massa sólida aparente. Resultados de classificação são ilustrados na Figura 2 .

[0091] Dependendo das características da película, tais como a quantidade de agente de reticulação usado, a degradação pode levar mais de 160 dias, em alguns casos, e menos de 5 dias em outros. A Figura 3 ilustra o número de dias necessários para as amostras de película de agente de reticulação à base de glicidil se degradarem. Exemplo 14 Agente de Reticulação Tetra Éster

[0092] A um balão em forma de pera de 200 ml, foram adicionados 10 g (84,8 mmol) de ácido succínico, 40 g (0,689 mol) de álcool de alila e 30 μL de H2SO4 a 98%. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 6 h e, em seguida, extinta por meio da adição de 25 mL de solução de carbonato de sódio 1 M. 0 produto, succinato de dialila, foi extraído com acetato de etila, 4 x 50 mL. A fase orgânica foi recolhida e secada com MgSO-j e o solvente foi então removido em vácuo para produzir 9,26 g de succinato de dialila.

[0093] Em balão de fundo redondo de 1 L, 5,2 g (26,3 mmol) de succinato de dialila e 20 g (0,116 mol) de ácido meta- cloroperoxibenzóico (mCPBA) foram dissolvidos em 400 mL de diclorometano. A mistura de reação foi submetida a refluxo a 40 °C durante a noite. A mistura de reação foi, em seguida, passada através de uma coluna Amberlyst livre de base para remover o subproduto, o ácido m-clorobenzóico. 0 solvente foi removido sob vácuo para produzir o produto em bruto. Cromatografia com acetato de etila em hexano de 5% a 20% em 210 nm resultou em succinato de diglicidil puro.

[0094] A um frasco de 20 mL, foram adicionados 1,15 g (5 mmol) de succinato de diglicidil, 950 mg (11 mmol) de ácido metacrilico e 1,5 g (7 mmol) de brometo de l-butil-3- metilimidazólio ([bmim]Br). A mistura de reação foi agitada a 75 °C. Após 1 h, a TLC (Cromatografia de camada delgada, na sigla em inglês) não mostrou a presença do epóxido. A mistura de reação foi suspensa em 50 mL de solução de carbonato de sódio 1 M e o produto foi extraido com acetato de etila, 3 x 50 mL. A camada orgânica foi recolhida e secada sobre MgSO^, e em seguida concentrada sob vácuo. A TLC executada com 50:50 de acetato de etila:diclorometano mostrou apenas um ponto. Dois gramas de agente de reticulação éster tetra foi coletado com 99% de rendimento. Exemplo 15 Agente de Reticulação Tetra Tioéster

[0095] A um balão de 500 mL e 3 pescoços de fundo redondo sob argônio, arrefecido a 0 °C, foram adicionados 100 mL de THF seco. Sob agitação, foram adicionados 20 g (0,11 mol) de 2,2-(etilenodioxi)dietantiol e 18 mL (0,09 mol) de di- isopropiletilamina. 5 mL (0,045 mol) de cloreto de succinila foram dissolvidos em 40 mL de THF seco. Sob atmosfera de argônio, a solução foi adicionada gota a gota à mistura de reação a 0 °C por meio de um funil de adição, com agitação vigorosa. Após a adição, a mistura de reação foi agitada durante 1 h a 0 °C e então deixada a aquecer até à temperatura ambiente para agitação durante a noite. A mistura de reação foi então concentrada sob vácuo. A cromatografia flash com acetato de etila em DCM de 0% a 15% a 254 nm resultou no éster ditiol intermediário.

[0096] A um balão de 250 mL e 3 pescoços de fundo redondo sob argônio, arrefecido a 0 °C, foram adicionados 50 ml de THF seco. Sob agitação, foram adicionados 3,17 g (7,1 mmol) de éster ditiol intermediário e 3,6 mL (20 mmol) de di- isopropiletilamina. 2 mL (20 mmol) de cloreto de metacriloila foram dissolvidos em 50 mL de THF seco. Sob atmosfera de argônio, a solução foi adicionada gota a gota à mistura de reação a 0 °C por meio de um funil de adição, com agitação vigorosa. Após a adição, a mistura de reação foi agitada durante 1 h a 0 °C e então deixada a aquecer até à temperatura ambiente para agitação durante a noite. A mistura de reação foi então concentrada sob vácuo. A cromatografia flash com acetato de etila em diclorometano de 0% a 10% a 254 nm, eluiu o agente de reticulação tetraéster de tiol desejado de 4 min a 12 min. A análise de espectrometria de massa resultou em 605,1 que corresponde a [M+Na]+ da massa calculada de C24H38O8S4.

[0097] As revelações precedentes são concretizações ilustrativas, deve ser entendido pelos peritos na técnica que os dispositivos, métodos e técnicas reveladas neste pedido de patente elucidam concretizações representativas que funcionam bem na prática da presente revelação. No entanto, os especialistas na técnica devem, à luz da presente revelação, considerar que muitas alterações podem ser feitas nas concretizações especificas que são reveladas e ainda assim obter um resultado igual ou similar sem se afastar do espirito e âmbito da invenção.

[0098] A menos que de outra forma indicado, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, propriedades, tais como peso molecular, condições de reação, e assim por diante utilizados na especificação e reivindicações, devem ser entendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo "cerca de". Por conseguinte, a menos que indicado em contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos na seguinte especificação e reivindicações anexas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que se procurou obter pela presente invenção. No minimo, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao âmbito das reivindicações, cada parâmetro numérico deve pelo menos ser interpretado à luz do número de algarismos significativos relatados e mediante a aplicação de técnicas de arredondamento comuns. Não obstante os intervalos numéricos e os parâmetros que estabelecem o amplo âmbito da invenção são aproximações, os valores numéricos estabelecidos nos exemplos especificos são apresentados com a maior precisão possivel. Qualquer valor numérico, no entanto, contém inerentemente certos erros necessariamente resultantes do desvio padrão encontrado em suas respectivas medições de teste.

[0099] Os termos "um" e "uma" e "o" e referentes semelhantes utilizados no contexto da descrição do invento (especialmente no contexto das reivindicações que se seguem) devem ser entendidos que cobrem ambos o singular e o plural, salvo indicação em contrário neste pedido de patente ou claramente contradito pelo contexto. Recitação de gamas de valores neste pedido de patente destina-se apenas a servir como um método abreviado de se referir individualmente a cada valor em separado que caia dentro da gama. A menos que de outro modo indicado neste pedido de patente, cada valor individual é incorporado na especificação como se fosse individualmente recitado neste pedido de patente. Todos os métodos descritos neste pedido de patente podem ser realizados em qualquer ordem adequada, a menos que de outro modo indicado neste pedido de patente ou de outro modo claramente contradito pelo contexto. 0 uso de qualquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplificativa (por exemplo, "tal como") proporcionados neste pedido de patente visam apenas esclarecer melhor a invenção e não constituem limitação do âmbito da invenção reivindicada. Nenhuma linguagem na especificação deve ser entendida como indicando qualquer elemento não reivindicado essencial à prática da invenção.

[0100] 0 uso do termo "ou" nas reivindicações é feito para significar "e/ou" a menos que explicitamente indicado para se referir apenas a alternativas ou as alternativas forem mutuamente exclusivas, ainda que a revelação suporte uma definição que se refira apenas a alternativas e "e/ou".

[0101] Os agrupamentos de elementos alternativos ou concretizações da invenção revelados neste pedido de patente não devem ser interpretados como limitações. Cada elemento do grupo pode ser referido e reivindicado individualmente ou em qualquer combinação com outros membros do grupo ou outros elementos encontrados neste pedido de patente. Prevê-se que um ou mais membros de um grupo podem ser incluidos ou excluidos do grupo, por razões de conveniência e/ou patentabilidade. Quando uma tal inserção ou deleção ocorre, a especificação é considerada neste pedido de patente como contendo o grupo como modificado cumprindo assim a descrição escrita de todos os grupos Markush utilizados nas reivindicações anexas.

[0102] Formas de realização preferenciais da presente invenção estão descritas neste pedido de patente, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventores para realizar o invento. É claro que, as variações dessas concretizações preferenciais, serão evidentes àqueles peritos com habilidades comuns na técnica após a leitura da descrição precedente. O inventor espera que aqueles peritos com habilidades comuns na técnica empreguem tais variações, conforme apropriado, e os inventores pretendem que a invenção seja praticada de outra forma do que as especificamente descritas neste pedido de patente. Assim, a presente invenção inclui todas as modificações e equivalentes do assunto recitadas nas reivindicações em anexo, como permitido por lei. Além disso, qualquer combinação dos elementos acima descritos em todas as suas variações possiveis é englobada pelo presente invento, a menos que indicado de outra forma aqui ou de outro modo claramente contradito pelo contexto.

[0103] As concretizações especificas descritas neste pedido de patente podem ser também limitadas nas reivindicações pela utilização do termo formular constituído por, ou consistindo essencialmente em. Quando usado nas reivindicações, seja como depositado ou acrescentado por emenda, o termo formulaico "consiste de" exclui qualquer elemento, etapa ou ingrediente não especificado nas reivindicações. 0 termo formulaico "que consiste essencialmente em" limita o âmbito da reivindicação aos materiais ou etapas especificados e àqueles que não afetam substancialmente a(s) característica (s) básica (s) e as novidade'(s) . Concretizações da invenção reivindicadas deste modo estão inerentemente ou expressamente descritas e habilitadas neste pedido de patente.

[0104] Além disso, numerosas referências foram feitas às patentes e publicações impressas ao longo desta especificação. Cada uma das referências citadas acima e publicações impressas são aqui individualmente incorporadas por referência na sua inteireza.

[0105] Além disso, deve ser entendido que as concretizações da invenção reveladas neste pedido de patente são ilustrativas dos princípios do presente invento. Outras modificações que podem ser empregadas encontram-se dentro do âmbito da invenção. Assim, a titulo de exemplo, mas não de limitação, as configurações alternativas da presente invenção podem ser utilizadas em conformidade com os preceitos aqui explicitados. Consequentemente, a presente invenção não está limitada ao que foi mostrado e descrito precisamente.

Claims

1. Película de polímero caracterizada por compreender: um produto de reação de uma solução de pré-polímero compreendendo pelo menos um monômero, incluindo pelo menos um grupo funcional; e pelo menos um reticulador selecionado a partir de metacriloil-Ala-Pro- Gly-Leu-AEE-metacrilato bi-funcionalizado,

em que a, b, c, d, e, e f são cada um independentemente 1-20; em que o Película de polímero tem uma espessura entre 40 μm e 1.200 μm e é biodegradável.

2. Película de polímero, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a película de polímero ter uma forma selecionada a partir de um círculo, quadrado, retângulo, triângulo, elipse ou pentágono.

3. Película de polímero, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos um grupo funcional é acrilato, acrilamida, metacrilato ou metacrilamida.

4. Película de polímero, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos um monômero inclui um grupo funcional ionizável.

5. Película de polímero, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o grupo funcional ionizável é básico.

6. Película de polímero, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o grupo funcional ionizável é ácido.

7. Película de polímero, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela inclusão de um segundo reticulador, incluindo uma segunda ligação selecionada a partir de um éster, um tioéster, um carbonato, um carbamato, um peptídeo clivável por metaloproteinases matriciais, um peptídeo clivável por colagenases matriciais, um peptídeo clivável por elastases matriciais e um peptídeo clivável por catepsinas matriciais.

8. Película de polímero, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos um monômero é acrilamida e pelo menos um reticulador é metacriloil-Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-metacrilato bi-funcionalizado ou

9. Método para fazer uma película de polímero, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: reagir uma solução de pré-polímero e um iniciador; e formando o filme de polímero.